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CN1218462A - 晶体(－)－3r,4r－反式－7－甲氧基－2,2－二甲基－3－苯基－4－{4－[2－(吡咯烷－1－基)乙氧基]－苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐 - Google Patents

晶体(－)－3r,4r－反式－7－甲氧基－2,2－二甲基－3－苯基－4－{4－[2－(吡咯烷－1－基)乙氧基]－苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐 Download PDF

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S·特莱潘戴尔
K·S·占森
S·E·麦克格罗
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Novo Nordisk AS
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Abstract

本发明提供了新型的晶体(－)－3R,4R－反式－7－甲氧基－2,2－二甲基－3－苯基－4－{4－[2－(吡咯烷－1－基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐以及包含有该化合物的药物组合物,它可适用于减少或防止骨损失。公开了制备(－)－3R,4R－反式－7－甲氧基－2,2－二甲基－3－苯基－4－{4－[2－(吡咯烷－1－基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐的方法。

Description

晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基 -3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] 苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐
发明领域
本发明涉及到晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐，这里称为Levormeloxifene富马酸盐、其制备方法和作为治疗试剂的用途。
发明背景：
美国专利US No.5,280,040和US No.5,464,862公开了一类3,4-二芳基苯并二氢吡喃和它们的盐类，这些化合物可用于减少骨损失(bone loss)。美国专利US No.5,453,442描述了通过服用下面式(Ⅰ)所示的化合物来降低血清中胆固醇和抑制人体平滑肌细胞增生以及抑制妇女子宫平滑肌瘤和子宫内膜炎的方法。
美国专利US No.3,822,287和药物化学杂志(J.Med.Chem.)19卷，276页(1976年),Suprabhat Ray等描述了3,4-反式-二芳基苯并二氢吡喃类化合物的制备方法，其内容在此引入作为参考。美国专利US No.4,447,622(在此引入作为参考)描述了将(+/-)-3,4-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃拆分成光学对映体。实施例1描述了式(1)所示的左旋异构体的制备方法。(本说明书中，式(Ⅰ)所示的化合物被称为levormeloxifene)
在美国专利US.No.4,447,622的实施例2中得到Levormeloxifene的游离碱和其盐酸盐。
但是，这种游离碱在水中溶解度很低，盐酸盐具有某些在药物上不好的性质。这种盐酸盐是吸湿性的，是严重可溶于水的并形成一种固溶胶的悬浮液。
对于商品化使用，重要是要有一种生理上可接受的盐，这种盐应具有良好的稳定性、非吸湿性、生物药效率，便于处理并且有可重现的晶形。
本发明的概述
一方面，本发明提供了晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，它包含晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐以及可有可无的可药用的载体或者稀释剂。
又一方面，本发明提供了一种制备(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐的方法，它包括将富马酸和(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃溶于一共同溶剂中，和从溶液中结晶析出得到所要的盐。
再一方面，本发明提供了一种利用本发明的化合物来防止或减少骨损失的方法。本发明详述
已经发现晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐具有上述的所需的性质。与其盐酸盐是易吸湿性的相反，这种富马酸氢盐是非吸湿性的。而且这种富马酸氢盐具有很好的稳定性、良好的生物药效率、便于处理并具有可重现的晶形。
相应地，本发明提供了作为新型物质的尤其是药物上可接受的形式的晶体Levormeloxifene富马酸盐。
本发明还提出了制备(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐的方法，这种方法包括将富马酸和(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃溶于一共同溶剂中，和从溶液中结晶出所要的盐。
共同溶剂的例子包括(但不限于此)有机溶剂，尤其是低级脂肪醇如：乙醇、2-丙醇、2-丁醇、1-己醇和如异丁基甲基酮和四氢呋喃的溶剂。优选溶剂是乙醇。组分混和合物通常是在温度为40°～60℃条件下进行的，然后冷却到5℃并且过滤收集结晶。
本发明还提供了一种药物组合物，它包含(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐以及可有可无的可药用的载体或稀释剂。
晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐用作医药和兽药来调节骨骼的新陈代谢。按照本发明的另一个方面，当需要这种治疗或预防时，本发明提供了一种防止或减少骨损失的方法，它包括服用治疗有效量的本发明化合物。Levormeloxifene富马酸盐可用于患有(例如)由于骨质疏松而导致的骨损失(包括绝经后的骨质疏松和与糖皮质类固醇有关的骨质疏松(glucocorticoid-relatedosteoporosis))、佩吉特病(Paget’s disease)、甲状旁腺功能亢进、恶性高钙血症和其它表现为骨质吸收过速和/或骨质形成减速或者骨质易于丢失的病人的治疗。而且，这种化合物对心血管系统还有效果，它能降低血清中胆固醇，抑制脂肪在动脉壁上的积累，用作血管舒张药阻止脂肪的聚集过程，因此它可用于预防和治疗(例如)动脉粥样硬化、高脂血症和凝固性过高等疾病。它还可以用于(例如)治疗女性的子宫内膜异位、功能障碍性出血、子宫内膜癌、多囊卵巢综合症、无排卵性出血和乳腺癌和男性的男子女性型乳房症、前裂腺肥大和前列腺癌。它还可用于在宫内手术之前诱导子宫内膜变薄。而且，它也可用于治疗(例如)更年期症状(menopausal symptoms)以及粘膜和皮肤萎缩。该化合物也可用于(例如)患有肥胖症和阿尔茨海默病(Alzheimer’s diease)的病人的治疗。
为了本发明的用途，晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐可以与可药用的载体或赋形剂进行调配来得到按照通常方法服用的药剂，它包括肠胃外的、口服的、鼻内、直肠(rectal)、皮下或皮内或透皮的服用方式。调配物还可包括一种或多种稀释剂、填充剂、乳化剂、保存剂、缓冲剂、赋形剂等。并且它可以是液体、粉末、乳液、栓剂、脂质体、经皮贴片(transdermal patches)、缓释剂、皮移植剂、药片等的形式。本领域技术人员可以以合适的方式和按照已被接受的实践操作，例如用在Remington药物学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(Gennaro编辑，Mack Publishing Co.m Easton,PA,1990年)中所述的方法调配该化合物。
本发明的组合物通常采用口服，或调配成溶液用作肠胃以外的服用，优选口服方式。
对于口服，晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐被制成合适于口服的形式，例如，药片或胶囊。典型地，该化合物与载体混和并成形为药片。合适的载体包括淀粉、糖、磷酸氢二钙、硬酯酸钙、硬酯酸镁等。该组合物还可进一步包含一种或多种辅助性物质，如：湿润剂、乳化剂、保存剂、稳定剂、色素添加剂等。
药物组合物每天或每周服用一次或多次。该药物组合物的有效量是指能产生临床显著效果的量。该量部分地取决于所治疗的病人的特定条件，年龄、体重和总体健康状况，以及对于本领域技术人员来说是显而易见的其它因素。
该药物组合物可以以每天或每周一次或多次以单位剂量形式来服用。另外，它也可作成控制缓释药剂，适合于皮下植入。调配植入剂使得在所需的一段时间(其可长达几年)内释放活性化合物。控制缓释药剂在例如Sanders et,al.,药物学杂志(J PharmSci)(73(1964).1294-1297、1984)，美国专利US No.4,489,056和US No.4,210,644中已经公开，在此引入作为参考。
本发明组合物通常用作口服的单位剂量的组合物包含0.1-1000mg化合物。治疗(例如)骨质疏松的典型口服剂量为0.1～500mg，优选0.1～280mg，每天一次或分成2或3剂，当每周2或3次或每周一次或每14天一次时。
优选单位药剂形式包括固体形式，药片或胶囊；液体形式，溶液、悬浮液、乳液、酏剂或填充这些同样物质的胶囊；或无菌的注射液，或贴片、阴道塞(Vagitories)、阴道环或长效植入药剂。
本发明组合物也可通过草药(galenic pharmacy)领域的惯用方法进行调配。
惯用的赋形剂是药物上可接受的有机的或无机的载体物质，它适合肠胃以外的或口服的服用，而且其不与活性化合物发生不利的反应。
这种载体的例子有水、盐溶液、醇类、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、糖浆、花生油、橄榄油、胶、乳糖。石膏粉、蔗糖、琼脂、果胶、阿拉伯胶、淀粉糖、硬酯酸镁、滑石、硅酸、硬酯酸、脂肪酸单甘油酯和双甘油酯、脂肪酸季戊四醇酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮和磷酸钙。
如果需要，药物制剂可以掺杂和混和混和辅助性试剂，如粘合剂、润滑剂、保存剂、崩解剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂和/或色素物质等，其均不与活性化合物有害地发生反应。
对于肠胃以外的服用方式，尤其合适的是可注射的溶液或悬浮液，优选活性化合物溶于多羟基化的蓖麻油中的水溶液。
对于口服方式，尤其合适的是包含有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的药片、糖衣丸或胶囊，该载体优选乳糖或磷酸钙和/或玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。当采用甜的载体时，也可利用糖浆、酏剂或类似药剂。
典型的片剂可通过惯用片剂制备技术加以制备，它包括：活性化合物               10mg乳糖                     67.8mg Ph.Eur.Avicel                31.4mg滑石                     1.0mg硬脂酸镁                 0.25mg Ph.Eur
本发明通过下述实施例作进一步阐述，然而，它们不应解释为对保护范围的限制，前面描述的和下述实施例单独的还是任何组合的限制，均是本发明的不同形式的实质性公开内容。
Levormeloxifene的富马酸盐按照如下实施例来合成，纯化和结晶。
实施例1
(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐(Levormeloxifene fumarate)。
在50℃和搅拌条件下，向(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃(1.00kg,2.19mol)于甲醇(10l)的溶液中加入二甲苯酰基酒石酸(464g,1.20mol)。悬浮液于50℃条件搅拌至溶液成均相。
向该溶液中加入甲酸(73g,1.59mol)并使温度降到30～40℃。如果此时还未结晶，可向溶液中加入晶种，并使温度进一步降低至20℃。悬浮液在20℃下搅拌2小时，然后冷却到5～10℃2小时，过滤收集结晶，产量：742克。
用甲醇(26l)回流重结晶，冷却至50-10℃，并过滤得到纯净结晶Levormeloxifene(+)-二甲苯酰基酒石酸盐，产量556克，溶点：136～138℃(分解)。
在室温下将(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的(+)-二甲苯酰基酒石酸盐(500g)加入到甲苯(2.5l)、水(2l)和碳酸钠(157克)的混合物中形成悬浮液。搅拌直至盐溶解。分离水相。甲苯相用水(2l)洗涤并蒸发得到一种油状物。将油状物于40-60℃条件下溶于乙醇(1l)中，并将该溶液加入到甲酸(69克，0.59mol)于乙醇(2l)的溶液中。富马酸盐容易结晶，并且混和物在40～60℃条件下搅拌1个小时，然后冷却到5℃。过滤收集标题化合物，在50℃条件下干燥得到321克(57％)。
熔点225℃(DSC)。
1H-NMR(DMSO-d6,TMS):δ(ppm): 2.90(4H,m),1.75(4H,m),3.10(2H,t),4.06(2H,t),6.69(2H,d),7.01(2H,d),4.50(1H,d),6.44(1H,m),6.33(1H,m),6.38(1H,m),3.28(1H,d),7.31(2H,br.s),7.20(2H,m),7.11(1H,m),1.15(3H,s),1.27(3H,s),3.68(3H,s),6.53(2H,s),10.0(2H,s).MS:457.2632(M+实验值)，457.2617(M+计算值)元素分析：(C30H35NO3,C4H4O4)，计算值：C:71.18％,H:6.85％,N:2.44％,实验值：C:71.23％,N:7.15％,N:2.31％比旋光度：[α]20 D=-153.8(c=0.5 w/v％于乙醇中)。Levormeloxifene的盐酸盐和富马酸盐的吸湿性
    ％相对湿度 Levormeloxifene盐酸盐吸水量％ Levormeloxifene富马酸盐吸水量％
40 0.1 0.4
    60     0.1     0.6
    80     13.7     0.9
    98     18.6     0.9

Claims (10)

1．晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐。
2．一种制备根据权利要求1的晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐的方法，它包括将富马酸和(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃溶解在一共同溶剂中，并从溶液中结晶所得到的盐。
3．一种药物组合物，它包含根据权利要求1的晶体(-)-3R,4R-反式-7-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-4-{4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐，以及可有可无的可药用的载体或稀释剂。
4．根据权利要求3的药物组合物，其单位剂量包含约0.1～280毫克每天。
5．一种用于减少或防止病人骨损失的药物组合物，它包含服用治疗有效量的根据权利要求1的晶体盐和可药用的载体或稀释剂。
6．根据权利要求5的药物组合物，其中骨损失是由于骨质疏松导致的。
7．根据权利要求1的化合物作为药物的用途。
8．根据权利要求1的化合物用于制备减少或防止骨损失药物组合物的用途。
9．一种减少或防止骨损失的方法，它包括对于需要这种治疗或预防的病人服用有效量的根据权利要求1的化合物。
10．根据权利要求9的方法，其中骨损失是由于骨质疏松而导致的。
CN97194453A 1996-05-08 1997-05-07 晶体(－)－3r,4r－反式－7－甲氧基－2,2－二甲基－3－苯基－4－{4－[2－(吡咯烷－1－基)乙氧基]－苯基}苯并二氢吡喃的富马酸氢盐 Pending CN1218462A (zh)

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