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CN101238131A - 用作ccr1拮抗剂的桥连哌嗪和哌啶衍生物 - Google Patents

用作ccr1拮抗剂的桥连哌嗪和哌啶衍生物 Download PDF

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CN101238131A
CN101238131A CNA2005800132391A CN200580013239A CN101238131A CN 101238131 A CN101238131 A CN 101238131A CN A2005800132391 A CNA2005800132391 A CN A2005800132391A CN 200580013239 A CN200580013239 A CN 200580013239A CN 101238131 A CN101238131 A CN 101238131A
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chloro
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phenyl
oxo
fluorobenzyl
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R·亨
L·雷韦斯
A·施拉普巴赫
R·韦尔克利
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Novartis AG
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Abstract

式I化合物或其可药用盐或酯，其中符号具有所定义的含义，其为CCR－1拮抗剂，发现其在药学上可用于治疗其中CCR－1有牵连的疾病和病症，例如炎性疾病。

Description

用作CCR1拮抗剂的桥连哌嗪和哌啶衍生物
本申请涉及趋化因子受体1(CCR-1)拮抗剂双环哌嗪类和哌啶类以及它们在治疗涉及单核细胞和T-细胞的迁移和活化的疾病或紊乱、包括炎性疾病中的用途。
因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐或酯，
Figure A20058001323900091
其中：
R1、R2和R3独立地选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫(sulfur)、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
R4选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
X是-CH＝CHCO-；
Y是其中n是1-6的-(CH2)n-、-CH2OCH2-或-CH2NRCH2-，其与环碳原子中的两个环碳原子键合，键合是与环碳原子a和b或者环碳原子c和d键合；其中R选自H或者任选被取代的下列基团：低级烷基、羰基、酰基、乙酰基或磺酰基；
Z是N或-CH-；
Q是-CH2-、-NH-或-O-；
其中当Z是N时，Q是CH；当Z是-CH-时，Q是-NH-或-O-；
R1-R4上的任选的取代基是一个或多个、例如1-3个独立地选自如下的取代基：氢、氧代、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；其中任选被取代的取代基任选被例如1-6个取代基取代一次或多次，取代基独立地选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基、氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
对本发明的化合物而言，优选R3是卤代。更优选R3是Cl。优选R4是卤代。更优选R4是F。优选n是2或3。
R1优选是任选被取代的氨基、酰氨基、胍基、磺酰基、磺酰氨基或杂环烷基，其中任选的取代基选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环烷基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；其中任选被取代的取代基任选被例如1-6个取代基取代一次或多次，取代基独立地选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基、氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基。
例如，R1可以是脲基。所述脲基可任选被任意的上述任选取代基取代。
最优选R1是乙酰胺。
R2表示一个或多个基团。优选R2是一个基团。优选R2位于苯环上相对于R1而言的4-位。或者R2位于2-位。R2还可以表示两个基团。在这种情况下，两个R2基团优选位于2-位和4-位。
优选R2选自甲氧基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、低级烷基。优选R2是甲氧基。或者优选R2是三氟甲氧基。
本发明还提供了式Ia化合物或其可药用盐或酯，
Figure A20058001323900111
其中：
R1’、R2’和R3’独立地选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
R4’选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
X’是-OCH2CO-或-NHCH2CO-；
Y’是其中n是1-6的-(CH2)n-、-CH2OCH2-或-CH2NRCH2-，其与环碳原子中的两个环碳原子键合，键合是与环碳原子a和b或者环碳原子c和d键合；其中R选自H或者任选被取代的下列基团：低级烷基、羰基、酰基、乙酰基或磺酰基；
Z’是N；
Q’是-CH2-。
R1’-R4’上的任选的取代基是一个或多个、例如1-3个独立地选自如下的取代基：氢、氧代、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；其中任选被取代的取代基任选被例如1-6个取代基取代一次或多次，取代基独立地选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基、氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
对本发明的化合物而言，优选R3’是卤代。更优选R3’是Cl。优选R4’是卤代。更优选R4’是F。优选n是2或3。
R1’优选是任选被取代的氨基、酰氨基、胍基、磺酰基、磺酰氨基或杂环烷基，其中任选的取代基选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环烷基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；其中任选被取代的取代基任选被例如1-6个取代基取代一次或多次，取代基独立地选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基、氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基。
例如，R1’可以是脲基。所述脲基可任选被任意的上述任选取代基取代。
最优选R1’是乙酰胺。
R2’表示一个或多个基团。优选R2’是一个基团。优选R2’位于苯环上相对于R1’而言的4-位。或者R2’位于2-位。R2’还可以表示两个基团。在这种情况下，两个R2’基团优选位于2-位和4-位。
优选R2’选自甲氧基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、低级烷基。优选R2’是甲氧基。或者优选R2’是三氟甲氧基。
优选Y’是-CH2OCH2-或-CH2NRCH2-。
本发明还包括式II化合物：
Figure A20058001323900121
其中R1”、R2”、X”、Y”、Z”和Q”分别如上文式I中相应的基团R1、R2、X、Y、Z和Q中定义。
另外，本发明提供了式Ib化合物或其可药用盐或酯，
Figure A20058001323900131
其中：
R1、R2和R3独立地选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
R4选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
X是-CH＝CHCO-、-OCH2CO-或-NHCH2CO-；
Y是其中n是1-6的-(CH2)n-、-CH2OCH2-或-CH2NRCH2-，其与环碳原子中的两个环碳原子键合，键合是与环碳原子a和b或者环碳原子c和d键合；其中R选自H或者任选被取代的下列基团：低级烷基、羰基、酰基、乙酰基或磺酰基；
Z是N或-CH-；
Q是-CH2-、-NH-或-O-；
其中当Z是N时，Q是CH2；当Z是-CH-时，Q是-NH-或-O-；
条件是，当Y是-(CH2)n-且当Z是N时，X是-CH＝CHCO-；
并且条件是，当Q是NH或O且当X是-OCH2CO-或-NHCH2CO-且当Y是-(CH2)n或-CH2OCH2-时，Y与环碳原子c和d键合。
R1-R4上的任选的取代基是一个或多个、例如1-3个独立地选自如下的取代基：氢、氧代、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；其中任选被取代的取代基任选被例如1-6个取代基取代一次或多次，取代基独立地选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基、氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基。
本发明还包括式IIb化合物：
Figure A20058001323900141
其中R1、R2、X、Y、Z和Q如上文式Ib中定义。
对于化合物Ib和IIb而言，优选R3是卤代。更优选R3是Cl。优选R4是卤代。更优选R4是F。优选n是2或3。
根据本发明的第二方面，提供了式I、Ia、II、Ib或IIb化合物，其中化合物包含选自11C、18F、75Br、76Br、80Br、123I、125I、128I、131I、13N和15O的放射性同位素。
在本说明书的上下文中，下列术语具有下述含义：
与有机基团或化合物联合的术语“低级”指含有至多且包括7个碳原子的支链或直链化合物或基团。
低级烷基是支链或直链的，含有1至7个碳原子，优选含有1至4个碳原子，包括环烷基。低级烷基例如表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、叔丁基、正庚基、环丙基。低级烷基任选被氢、氰基、卤代、硝基、氨基、氧基、烷氧基取代。
低级链烯基是支链或直链的，含有2至7个碳原子，优选含有2至6个碳原子，并且含有至少一条双键。低级链烯基任选被氢、氰基、卤代、硝基、氨基取代。低级链烯基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基或戊-1，4-二烯基。
低级炔基是支链或直链的，含有2至7个碳原子，优选含有2至6个碳原子，并且含有至少一条三键。低级炔基任选被氢、氰基、卤代、硝基、氨基取代。低级炔基表示例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基。
氨基包括基团-NH2和＝NH，可任选被取代；例如被低级烷基、羰基或磺酰基取代。
酰氨基包括基团-N-CO-或-CON-。
芳基表示碳环芳基和杂环芳基。
碳环芳基表示含有6至18个环原子的芳香环烃。碳环芳基是单环、双环或三环的。碳环芳基例如表示苯基、萘基或联苯基。碳环芳基任选被至多4个取代基取代。
羰基指基团-C(O)-。
氰基或腈表示基团-CN。
环烷基表示含有3至12个环原子、优选3至7个环原子的环烃，可以是单环、双环或三环的，并且包括螺环。环烷基表示例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基任选被取代。
卤代表示氯、氟或溴，但也可以是碘。
杂环芳基表示含有5至18个环原子的芳香环烃，其中一个或多个、优选1至3个环原子是选自O、N或S的杂原子。它可以是单环或双环的。杂环芳基任选被取代。杂环芳基表示例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基。
杂环烷基表示含有3至18个环原子、优选3至7个环原子且含有一个或多个、优选1至3个选自O、N或S的杂原子的单环、双环或三环环烃。杂环烷基任选被取代。杂环烷基表示例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氢吲哚基甲基、咪唑啉基甲基和2-氮杂-双环[2.2.2]辛基。
硝基表示基团-NO2。
氧代表示取代基＝O。
氧基表示基团-O-，并且包括-OH。
硫表示基团-S-、和
Figure A20058001323900162
具体而言，本发明包括选自以下的化合物：
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)乙酰胺
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-N’-氰基胍
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺
(E)-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-甲基-脲
3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-乙基-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-丙基-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-异丙基-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-环丙基-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲
3-氧代-哌嗪-1-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-酰胺
2-氧代-噁唑烷-3-磺酸(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
1-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-乙基-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
(E)-N-(5-氯-2-{3-[8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)乙酰胺
3-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-甲基-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基脲
(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-3-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-3-环丙基-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺
3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-脲
5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
N-[5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺
N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-脲
3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基磺酰基-脲
5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-N，N-二甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-甲磺酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基磺酰基-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-3-甲基-脲
3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基-脲
3-氧代-哌嗪-1-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-酰胺
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-3-环丙基-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-叔丁基磺酰基-脲
5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4，N，N-三甲基-苯磺酰胺
N-(3’-氨基-2-氯-5-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-联苯基-4-基)-乙酰胺
N-(3’-乙酰氨基-2-氯-5-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-联苯基-4-基)-乙酰胺
N-(2-氯-5-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-3’-脲基-联苯基-4-基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-3-基-苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺
N-(3-氯-6-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-脲
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-N’-氰基胍
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺
9-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
N-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺
7-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-9-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
N-(5-氯-2-{2-[9-(4-氟-苄基)-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)甲磺酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-脲盐酸盐
(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-脲盐酸盐
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺二盐酸盐
N-(2-{(E)-3-[3-乙酰基-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-5-氯-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
9-[(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲基酰胺
9-[(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸二甲基酰胺
9-[(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯
N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-7-甲磺酰基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲磺酰基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-N，N-二甲基-4-三氟甲氧基苯磺酰胺
N-(2-{(E)-3-[3-乙酰基-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-5-氯-4-氟苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-(2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-乙酰胺盐酸盐
N-(5-氯-(2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
(5-氯-(2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-脲盐酸盐
N-(5-氯-(2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺二盐酸盐
(5-氯-2-{(E)-9-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-甲磺酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-3-氧代丙烯基}-乙酰胺
N-(2-{(E)-3-[3-乙酰基-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-5-氯-4-甲基苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-脲盐酸盐
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-甲磺酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-酰胺盐酸盐
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基磺酰基脲
N-(5-氯-2-{2-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代乙氧基}-苯基)乙酰胺
N-(5-氯-2-{2-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-2-氧代乙氧基}-苯基)乙酰胺
(E)-N-(5-氯-2-{3-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺
(E)-N-(5-氯-2-{3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺
(E)-N-(5-氯-2-{3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-脲
(E)-N-(5-氯-2-{3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-N’氰基胍
(E)-(5-氯-2-{3-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺
5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-3-环丙基-脲
5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
N-(3-氯-6-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
N-(3-氯-6-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}4-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
环丙烷甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
1-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺
5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-N，N-二甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基磺酰基脲
1-(5-氯-4-环丙基甲氧基-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-甲基-脲
N-(5-氯-4-环丙基甲氧基-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，3R，5R)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，3R，5R)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，8S)-8-(4-氟-苯基氨基)-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9S)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9S)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9R)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9R)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9S)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
3-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-脲
5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
6-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
6-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
6-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
或其可药用盐或酯。
式I、Ia、II、Ib和IIb化合物以及上文列出的化合物在下文中称为本发明的物质。
本发明的酸性物质的可药用盐是与碱形成的盐，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐(例如钠、锂、钾、钙、镁)以及铵盐(例如氨、三甲基氨、二乙基氨和三(羟甲基)甲基氨的盐)。
类似地，酸加成盐如无机酸、有机羧酸和有机磺酸(例如盐酸、甲磺酸、马来酸)的盐也是可能的，条件是碱性基团如吡啶基、哌嗪基、哌啶基构成结构的一部分。
本发明的物质还可以以旋光异构体的形式存在；例如如下文实施例中所述。因此，本发明包括单一异构形式及其混合物，例如其外消旋混合物和非对映异构混合物，另有指示除外。本发明合宜地包括纯的异构形式的式I化合物，例如包括至少90％或者优选至少95％的单一异构形式。
当本发明的物质以如前所述的异构形式存在时，单一异构体可以以常规方式获得，例如采用具有旋光活性的原料，或者通过分离最初所得的混合物，例如采用常规色谱技术来分离。
包含游离羟基的本发明的药物还可以以可药用的生理可裂解的酯的形式存在，其也包括在本发明的范围内。该可药用酯优选是前药酯衍生物，其可通过溶剂解或在生理条件下裂解而转化为相应的包含游离羟基的本发明物质。适宜的可药用前药酯是从羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸衍生的那些，有利地是从任选被取代的低级链烷酸或芳基羧酸衍生的酯。
根据本发明的第三方面，提供了用作药物的本发明的物质。
根据本发明的第四方面，提供了用于治疗炎症的本发明的物质。
根据本发明的第五方面，提供了在需要该治疗的哺乳动物中抑制趋化因子受体或减少炎症的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的本发明的物质。
根据本发明的第六方面，提供了用作免疫抑制剂或抗炎剂的药物组合物，其包含本发明的物质和可药用的稀释剂或载体。
根据本发明的第七方面，提供了本发明的物质在制备药物中的用途，所述药物用作免疫抑制剂或抗炎剂，或者用于预防、改善或治疗自身免疫或炎性疾病或病症。
本发明的第八方面提供了本发明的物质的制备方法，该方法包括以下步骤：
(a)当物质为其中X是-CH＝CHCO-的式I或II化合物或者式Ib或IIb化合物时，使式IV化合物与式V化合物在适宜的酰胺偶联剂存在下缩合，并且当Y是N时脱保护，得到所需的式I化合物(或者相应的式II、Ib或IIb化合物)：
Figure A20058001323900291
(b)当物质为其中X是-OCH2CO-或-NCH2CO-的式Ia或II化合物或者式Ib或IIb化合物时，使式X化合物与式IX化合物在强碱存在下在惰性有机溶剂中反应：
Figure A20058001323900292
或者
(c)当物质为其中X是-CH＝CHCO-的式I或II化合物或者式Ib或IIb化合物时，使式X化合物与式XII化合物在适宜的试剂如钯催化剂和碱存在下反应，生成所需的式I化合物：
Figure A20058001323900301
或者
(d)当物质为其中R1、R1’或R1”由下式基团提供的化合物时，
Figure A20058001323900302
或
Figure A20058001323900303
其中W是O或者载有任选的取代基的氮，且W’表示任选的取代基，
使式XII或XIII化合物：
Figure A20058001323900304
其中X＊表示离去基团，例如氯，
与式XV化合反应，
Figure A20058001323900305
生成所需的本发明化合物。
在步骤(a)中，适宜的酰胺偶联剂是EDCI。
在(a)、(b)、(c)和(d)各种情况下，方法可进一步包括如下步骤：临时保护任何有干扰的反应活性基团和/或然后分离出所得的本发明化合物。
更详细而言，本发明的物质可例如通过下述方法来制备：
1)使式IV化合物与式V化合物在适宜试剂如EDCl存在下缩合，然后脱保护，得到所需的化合物VI：
Figure A20058001323900311
2)使式X化合物与式IX化合物在适宜试剂如KN(TMS)2存在下反应，其中式IX化合物通过使式VII化合物与式V化合物如下所述来制备：
Figure A20058001323900321
3)使式X化合物与式XII化合物在适宜试剂如乙酸钯、三芳基膦和碱如三乙胺存在下反应，其中式XII化合物可通过使式VII化合物与式V化合物在碱如三乙胺存在下反应来制备：
Figure A20058001323900331
4)式V化合物(Y＝-CH2OCH2、-CH2NRCH2-)自身可通过如下合成来制备：
其中Y是-(CH2)n-的式V化合物可采用已知方法合成。
实验部分
缩写：
Ac2O：乙酸酐
BOC：叔丁氧羰基
DCC：二环己基-碳二亚胺
DCM：二氯甲烷
DMAP：二甲基-吡啶-4-基-胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
EDCI：(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐
HCl：盐酸
HOBT：苯并三唑-1-醇
NaOH：氢氧化钠
NEt3：三乙胺
TBME 叔丁基-甲基醚
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
实施例：
下述实施例仅用于解释说明目的，而不意欲以任何方式限制本发明所要求的范围。
实施例1：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)乙酰胺
a)(E)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸甲酯
Figure A20058001323900351
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-丙烯酸甲酯(Carling，Robert W.；等人，J.Med.Chem.(1993)，36(22)，3397-408)(3.3g，15.6mmol)的THF(63ml)溶液与(BOC)2O(6.8g，31.2mmol)合并，回流4小时。蒸发THF，加入第二份(BOC)2O(6.8g，31.2mmol)。混合物于100℃加热18小时。从TBME/己烷中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(4.6g；94％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.46(s，9H)；3.72(s，3H)；6.58(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.47(d，1H)；7.72(d，1H)；7.82(d，1H)；9.33(bs，1H，NH).MS(m/z)EI：311(M+，20)；238(10)；255(20)；180(70)；152(65).
b)(E)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900361
将(E)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸甲酯(4.6g，14.7mmol)溶于MeOH(300ml)中，加入2N NaOH(11ml，22mmol)和水(147ml)，于50℃搅拌1小时。将澄清的反应混合物浓缩至～150ml，酸化至pH3，用TBME萃取两次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至于，得到标题中的酸，为无色晶体(3.8g，87％)。
c)3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环 [3.2.1]
Figure A20058001323900362
将3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(MicroChemistry BuildingBlocks，Moscow)(300mg；1.6mmol)、4-氟苄基氯(0.18ml；1.6mmol)和NaHCO3(685mg；8.1mmol)在EtOH(6ml)中回流2.5小时。加入TBME(15ml)，过滤反应混合物，蒸发至干，残余物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH390/15/2)，得到标题化合物的不可分离的混合物，为浅黄色油(160mg；46％)，用于下一步骤。
d)(E)-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-3-氧代丙烯基} 苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A；BL 5334-II)和(E)-(5-氯-2-{3-[8-(4-氟苄 基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-3-氧代丙烯基}苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化 合物B)
Figure A20058001323900371
将来自先前反应物的3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]的混合物(240mg；1.1mmol)、(E)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸(324mg；1.1mmol)和EDCI.HCl(210mg；1.1mmol)溶于CH2Cl2(6ml)中，于室温搅拌18小时。反应混合物经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷15/85)，首先洗脱出B(98mg；18％；无色泡沫)，然后洗脱出A(371mg；68％)，为无色晶体。
化合物A.1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(s，9H)；1.67-2.05(m，4H)；2.18(dd，2H)；2.68(dd，2H)；3.46(s，2H)；4.55(d，1H)；4.68(bd，1H)；7.06(d，1H)；7.16(t，2H)；7.25(dd，1H)；7.35(dd，2H)；7.46(s，1H)；7.66(d，1H)；7.89(d，1H)；9.23(s，1H).
MS(m/z)ES+：500.2(MH+，100).
化合物B.1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.81-0.91(m，1H)；1.48(s，9H)；1.53-1.62(m，1H)；1.95(bs，2H)；2.83(d，1H)；3.18(bs，2H)；3.28(d，1H)；3.51(d，2H)；3.96(d，1H)；4.13(d，1H)；7.11(d，1H)；7.16(t，2H)；7.25(dd，1H)；7.41-7.46(m，3H)；7.63(d，1H)；7.87(d，1H)；9.23(s，1H).
MS(m/z)ES+：500.2(MH+，100).
e)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]- 丙烯酮
Figure A20058001323900381
将(E)-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基-3-氧代丙烯基}苯基)-氨基甲酸叔丁酯(来自上述反应的A；365mg；0.7mmol)溶于EtOH/浓HCl(4ml/4ml)中，搅拌2分钟，倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到黄色泡沫状的标题化合物(292mg；100％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.97(m，4H)；2.18(dd，2H)；2.67(dd，2H)；3.48(s，2H)；4.55(d，1H)；4.63(bd，1H)；5.75(s，2H，NH2)；6.54(dd，1H)；6.73(d，1H)；6.89(d，1H)；7.17(t，2H)；7.35(dd，2H)；7.55(d，1H)；7.68(d，1H).
MS(m/z)ES+：400.2(MH+，100).
f)(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯 基}-苯基)乙酰胺
Figure A20058001323900382
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(50mg；0.12mmol)和NEt3(0.17ml；1.2mmol)溶于THF(4ml)中，用乙酰氯(0.088ml；1.2mmol)处理。反应混合物回流2分钟，于室温放置10分钟，倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干。经色谱法纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓NH397/3/0.3)，得到标题化合物，为无色晶体(31mg；56％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.79(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.09(s，3H)；2.15(dd，2H)；2.68(bt，2H)；3.47(s，2H)；4.55(d，1H)；4.70(s，1H)；7.11(d，1H)；7.17(t，2H)；7.30(dd，1H)；7.36(dd，2H)；7.59(d，1H)；7.68(d，1H)；7.93(d，1H)；9.93(s，1H).
MS(m/z)ES+：442.2(MH+，50).
实施例2：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)-N’-氰基胍
Figure A20058001323900391
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(100mg；0.25mmol)混悬在乙氧基乙醇/水(4ml/2ml)中。将反应混合物加热至回流，用NaN(CN)2(89mg；1mmol)处理，然后用2N HCl(0.5ml；1mmol)处理。回流5分钟后，加入第二份NaN(CN)2(178mg；2mmol)，然后加入2N HCl(1ml；2mmol)，回流5分钟。将反应混合物倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经制备型HPLC纯化(XTerra，RP18，7μm，乙腈/水)，得到标题化合物，为无色晶体(12mg；10％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.71-1.98(m，4H)；2.18(dd，2H)；2.68(dd，2H)；3.48(s，2H)；4.55(d，1H)；4.70(bs，1H)；7.09-7.22(m，4H)；7.30-7.38(m，3H)；7.43(d，1H)；7.58(d，1H)；7.93(d，1H)；9.13(bs，1H).MS(m/z)ES+：467.1(MH+，100).
实施例3：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺
a)(E)-2-氯-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧 代丙烯基}-苯基)乙酰胺盐酸盐
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(50mg；0.12mmol)溶于THF(1ml)中，用氯乙酰氯(0.011ml；0.14mmol)处理，于室温搅拌1小时。将TBME加入反应混合物中，过滤出白色沉淀，洗涤并干燥，得到所需产物(55mg；85％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.83-2.24(m，4H)；3.10-3.35(m，4H)；4.33(bs，2H)；4.36(s，2H)；4.76(bs，1H)；4.94(bs，1H)；7.18(d，1H)；7.30(bt，2H)；7.40(bd，1H)；7.55(d，1H)；7.68-7.78(m，3H)；7.94(d，1H)；10.30(bs，2H).
MS(m/z)ES+：476.1(MH+，100).
b)(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙 烯基}-苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺
Figure A20058001323900401
将(E)-2-氯-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)乙酰胺盐酸盐(50mg；0.1mmol)混悬在THF(2ml)中，用过量二甲胺(～0.5ml)处理。将反应混合物倾至硅胶柱上并纯化(TBME/MeOH/浓NH395/5/0.5)，得到标题化合物，为无色泡沫(48mg；95％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.98(m，4H)；2.18(dd，2H)；2.33(s，6H)；3.18(dd，2H)；3.12(s，2H)；3.48(d，2H)；4.55(d，1H)；4.70(bs，1H)；7.10(d，1H)；7.16(t，2H)；7.30(dd，1H)；7.36(dd，2H)；7.61(d，1H)；7.65(d，1H)；7.92(d，1H)；9.83(s，1H).
MS(m/z)ES+：485.2(MH+，100).
实施例4：(E)-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧 代丙烯基}-苯基)-脲
Figure A20058001323900411
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(50mg；0.12mmol)溶于HOAc(1ml)中。加入水(2ml)，然后加入NaOCN(100mg；1.5mmol)。将反应混合物于室温保存20分钟，然后倾至饱和Na2CO3溶液上。过滤白色沉淀，通过色谱法进一步纯化(SiO2；丙酮/己烷6/4至8/2)，得到目标化合物，为无色晶体(22mg；40％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.58-1.98(m，4H)；2.17(dd，2H)；2.68(dd，2H)；3.46(s，2H)；4.56(d，1H)；4.69(bs，1H)；6.25(s，2H，NH2)；7.04(d，1H)；7.05(d，1H)；7.15(t，2H)；7.35(dd，2H)；7.70(d，1H)；7.78(d，1H)；7.96(d，1H)；8.43(s，1H，NH).
MS(m/z)ES+：443.2(MH+，100).
实施例5：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure A20058001323900412
于室温将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(100mg；0.25mmol)的吡啶(2ml)溶液用甲磺酰氯(0.06ml；0.75mmol)处理1小时。将反应物蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓NH395/4.5/0.5)，得到标题化合物，为无色晶体(20mg；16％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.78(m，1H)；1.82-1.98(m，3H)；2.13(d，1H)；2.20(d，1H)；2.67(dt，2H)；3.04(s，3H)；3.45(s，2H)；4.53(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.10(d，1H)；7.12(t，2H)；7.30-7.40(m，4H)；7.81(d，1H)；7.96(d，1H)；9.70(bs，1H).
MS(m/z)ES+：478(MH+).
实施例6：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺
Figure A20058001323900421
类似于实施例1f)，用甲氧基乙酰氯替换乙酰氯，制备目标化合物。经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷3/7)，得到标题化合物，为无色晶体(67mg；54％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.80-1.97(m，3H)；2.15(bd，2H)；2.65(bd，2H)；3.40(s，3H)；3.45(s，2H)；4.03(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.68(bd，1H)；7.07(d，1H)；7.12(bt，2H)；7.32(m，3H)；7.50(s，1H)；7.57(d，1H)；7.92(d，1H)；9.78(s，1H).
MS(m/z)ES+：472.2(MH+).
实施例7：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-苯基)-3-甲基-脲
Figure A20058001323900422
类似于实施例23f)制备目标化合物，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷3/7)，得到标题化合物，为无色晶体(52mg；57％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.67-1.78(m，1H)；1.82-1.96(m，3H)；2.13(d，1H)；2.18(d，1H)；2.61-2.70(m，5H)；3.44(s，2H)；4.53(bd，1H)；4.65(bd，1H)；6.53(m，1H)；6.98-7.07(m，2H)；7.10-7.16(m，2H)；7.31(m，2H)；7.65(d，1H)；7.73(d，1H)；7.92(d，1H)；8.35(s，1H).
MS(m/z)ES+：457(MH+)；400(35).
实施例8：3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-脲
Figure A20058001323900431
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(80mg；0.20mmol)溶于THF(4ml)中，于室温用KN(TMS)2(0.83M甲苯溶液；0.72ml；0.060mmol)处理1-2分钟。加入二甲基氨基甲酰氯(0.055ml；0.060mmol)，2分钟后将反应混合物倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，所得产物经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷2/8至4/6)，得到标题化合物，为灰白色泡沫(53mg；57％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.69-1.78(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.10-2.20(m，2H)；2.65(bt，2H)；2.92(s，6H)；3.47(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.66(bd，1H)；7.02(d，1H)；7.12(t，2H)；7.21(dd，1H)；7.32(m，3H)；7.55(d，1H)；7.86(d，1H)；8.30(s，1H).
MS(m/z)ES+：471(MH+)；426(15)；400(50).
实施例9：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-苯基)-3-乙基-脲
Figure A20058001323900432
类似于实施例23f)制备目标化合物，用乙胺替换甲胺，从TBME中重结晶纯化，得到标题化合物，为无色晶体(45mg；49％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.08(t，3H)；1.68-1.77(m，1H)；1.81-1.95(m，3H)；2.13(d，1H)；2.20(d，1H)；2.67(bt，2H)；3.11(m，2H)；3.45(s，2H)；4.53(bd，1H)；4.66(bd，1H)；6.67(bt，1H)；7.00(m，1H)；7.05(m，1H)；7.13(t，2H)；7.32(m，2H)；7.66(d，1H)；7.73(d，1H)；7.97(s，1H)；8.27(s，1H).
MS(m/z)ES+：471(MH+)；426(10)；400(90).
实施例10：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-丙基-脲
Figure A20058001323900441
类似于实施例23f)制备目标化合物，用1-丙胺替换甲胺，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷15/85)，得到标题化合物，为无色晶体(84mg；87％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.90(t，3H)；1.41-1.52(m，2H)；1.68-1.78(m，1H)；1.80-1.98(m，3H)；2.13(d，1H)；2.20(d，1H)；2.66(bt，2H)；3.02-3.09(m，2H)；3.46(s，2H)；4.55(bd，1H)；4.66(bd，1H)；6.70(t，1H)；7.00(m，2H)；7.13(t，2H)；7.32(dd，2H)；7.66(d，1H)；7.73(d，1H)；7.98(d，1H)；8.28(s，1H).
MS(m/z)ES+：485(MH+)；426(15)；400(90).
实施例11：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-异丙基-脲
Figure A20058001323900442
类似于实施例23f)制备目标化合物，用异丙胺替换甲胺，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷15/85)，得到标题化合物，为无色晶体(45mg；47％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.12(d，6H)；1.68-1.78(m，1H)；1.80-1.98(m，3H)；2.13(d，1H)；2.20(d，1H)；2.66(bt，2H)；3.45(s，2H)；)；3.70-3.80(m，1H)；4.55(bd，1H)；4.66(bd，1H)；6.64(d，1H)；6.98-7.03(m，2H)；7.13(t，2H)；7.31(dd，2H)；7.65(dd，1H)；7.71(d，1H)；8.02(s，1H)；8.18(s，1H).
MS(m/z)ES+：485(MH+)；400(60).
实施例12：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-环丙基-脲
Figure A20058001323900451
类似于实施例23f)制备目标化合物，用环丙胺替换甲胺，从TBME中重结晶纯化，得到标题化合物，为无色晶体(47mg；47％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.42(m，2H)；0.68(m，2H)；1.68-1.78(m，1H)；1.80-1.98(m，3H)；2.13(d，1H)；2.20(d，1H)；2.50-2.55(m，1H)；2.66(bt，2H)；3.45(s，2H)；)；4.55(bd，1H)；4.66(bd，1H)；6.89(bd，1H)；7.00-7.06(m，2H)；7.13(t，2H)；7.31(dd，2H)；7.63(d，1H)；7.75(d，1H)；7.98(s，1H)；8.18(s，1H).
MS(m/z)ES+：483(MH+)；400(15).
实施例13：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-脲
Figure A20058001323900452
类似于实施例23f)制备目标化合物，用四氢吡喃-4-基胺替换甲胺，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷3/7)，然后进行第二次色谱法(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)纯化，得到标题化合物，为白色无定形粉末(64mg；61％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.32-1.45(m，2H)；1.70-1.95(m，6H)；2.14(d，1H)；2.19(d，1H)；2.67(bt，2H)；3.38(bt，2H)；3.45(s，2H)；3.60-3.70(m，1H)；3.78-3.85(m，2H)；4.55(bd，1H)；4.65(bd，1H)；6.80(d，1H)；7.00-7.05(m，2H)；7.13(t，2H)；7.32(dd，2H)；7.54(d，1H)；7.73(d，1H)；8.00(s，1H)；8.22(s，1H).
MS(m/z)ES+：527(MH+，45)；400(100).
实施例14：3-氧代-哌嗪-1-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双 环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-酰胺
Figure A20058001323900461
类似于实施例23f)制备目标化合物，用哌嗪-2-酮替换甲胺，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷1/1至1/0)，得到标题化合物，为无色晶体(50mg；48％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.78(m，1H)；1.80-1.95(m，3H)；2.10-2.21(m，2H)；2.65(bd，1H)；2.68(bd，1H)；3.27(bs，1H)；3.45(s，2H)；3.62(bt，2H)；4.00(s，2H)；4.50(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.03(d，1H)；7.13(t，1H)；7.25(dd，1H)；7.30-7.50(m，3H)；7.56(d，1H)；7.88(d，1H)；8.08(s，1H).
MS(m/z)ES+：526(MH+).
实施例15：2-氧代-噁唑烷-3-磺酸(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂- 双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-酰胺
将异氰酸氯磺酰基酯(0.022ml；0.25mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液冷却至0℃，于0℃用2-氯乙醇处理1小时。将溶于CH2Cl2(2ml)和NEt3(0.14ml；0.1mmol)中的(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(100mg；0.25mmol)加入反应混合物中，温热至室温，搅拌12小时。将混合物倾至盐水中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到开环的中间体。将后者溶于CH2Cl2(2ml)中，与NEt3(0.5ml)合并，于室温放置过夜，倾至盐水中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到所需产物，为淡黄色晶体(86mg；63％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.80-1.98(m，3H)；2.13(d，1H)；2.20(d，1H)；2.58(bd，1H)；2.65(bd，1H)；3.45(s，2H)；)；3.70(t，2H)；4.12(t，2H)；4.50(bd，1H)；4.60(bd，1H)；6.62(bd，1H)；6.93(d，1H)；7.12(t，2H)；7.27(d，1H)；7.32(dd，2H)；7.52(d，1H)；7.97(d，1H).
MS(m/z)ES+：549(MH+，30)；400(75)；382(100)；221(30).
实施例16：N-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
a)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]- 丙烯酮
Figure A20058001323900471
将(E)-(5-氯-2-{3-[8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-3-氧代丙烯基}苯基)-氨基甲酸叔丁酯(来自实施例1d的化合物B；95mg；0.19mmol)溶于EtOH/浓HCl(2ml/2ml)中，于室温放置2分钟，倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到黄色泡沫状的标题化合物(77mg；97％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.43-1.61(m，2H)；1.95(bs，2H)；2.83(d，1H)；3.16(bs，2H)；3.26(d，1H)；3.50(s，2H)；3.92(d，1H)；4.15(d，1H)；5.74(s，2H，NH2)；6.54(dd，1H)；6.73(d，1H)；6.93(d，1H)；7.17(t，2H)；7.43(dd，2H)；7.52(d，1H)；7.63(d，1H).
MS(m/z)ES+：400.2(MH+，100).
b)N-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代- 丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-丙烯酮如实施例5用甲磺酰氯处理，经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH398/2/0.6至80/20/0.6)，得到黄色泡沫状的标题化合物(40mg；66％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.43-1.70(m，4H)；1.90-2.15(m，2H)；2.80-2.98(bs，1H)；3.03(s，3H)；3.20(bs，1H)；3.43-3.65(m，2H)；4.00(bs，1H)；4.18(bs，1H)；7.08-7.25(m，3H)；7.30-7.55(m，4H)；7.78(d，1H)；7.93(d，1H)；9.73(bs，1H).
MS(m/z)ES+：478(MH+).
实施例17：1-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-乙基-脲
Figure A20058001323900482
类似于实施例23f)，用乙胺替换甲胺，制备目标化合物，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到标题化合物，为白色泡沫(49mg；60％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.07(t，3H)；1.46(m，1H)；1.55(m，1H)；1.93(bs，2H)；2.83(d，1H)；3.11(dd，2H)；3.14(m，2H)；3.28(d，1H)；3.50(bd，2H)；3.93(bd，1H)；4.13(bd，1H)；6.66(bt，1H)；7.02(dd，1H)；7.07(d，1H)；7.15(t，2H)；7.40(dd，2H)；7.62(d，1H)；7.72(d，1H)；7.97(d，1H)；8.26(s，1H).
MS(m/z)ES+：471(MH+).
实施例18：N-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺
Figure A20058001323900491
类似于实施例1f)，用甲氧基乙酰氯替换乙酰氯，制备目标化合物。经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷3/7至8/2)，得到标题化合物，为无色晶体(23mg；38％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(m，1H)；1.55(m，1H)；1.93(bs，2H)；2.81(d，1H)；3.15(bs，2H)；3.25(m，1H)；3.40(s，3H)；3.50(bd，2H)；3.93(bd，1H)；4.03(s，2H)；4.13(bd，1H)；7.10-7.18(m，3H)；7.390(dd，1H)；7.40(dd，2H)；7.50(d，2H)；7.88(d，1H)；9.75(s，1H).
MS(m/z)ES+：472.1(MH+).
实施例19：(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-3- 氧代-丙烯基}-苯基)-脲
Figure A20058001323900492
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-丙烯酮(70mg；0.175mmol)的THF(3ml)溶液用三光气(52mg；0.175mmol)处理。5分钟后，通入过量NH3气体，将所得混悬液倾至水中，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到白色固体，将其用丙酮洗涤，得到标题化合物(57mg；74％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(m，1H)；1.55(m，1H)；1.93(m，2H)；2.83(d，1H)；3.15(bs，2H)；3.25(m，1H)；3.50(bd，2H)；3.93(d，1H)；4.13(d，1H)；6.20(bs，2H)；7.00-7.18(m，4H)；7.40(dd，2H)；7.63(d，1H)；7.72(d，1H)；8.95(d，1H)；8.35(s，1H).
MS(m/z)ES+：443(MH+).
实施例20：(E)-N-(5-氯-2-{3-[8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)乙酰胺
Figure A20058001323900501
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-丙烯酮(37mg；0.075mmol)溶于THF(2ml)和NEt3(0.1ml；0.75mmol)中。加入乙酰氯(0.052ml；0.75mmol)，将反应混合物回流5分钟，倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷4/6)，得到标题化合物，为无色泡沫(23mg；71％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(bt，1H)；1.58(bt，1H)；1.96(bs，2H)；2.10(s，3H)；2.85(d，1H)；3.18(bs，2H)；3.28(d，1H)；3.51(d，2H)；3.97(d，1H)；4.13(d，1H)；7.15(d，1H)；7.16(t，2H)；7.28(dd，1H)；7.45(dd，2H)；7.58(d，1H)；7.63(d，1H)；7.91(d，1H)；9.91(s，1H).
MS(m/z)ES+：442.2(MH+，100).
实施例21：3-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-1，1-二甲基-脲
Figure A20058001323900511
类似于实施例23f)，用二甲胺替换甲胺，制备目标化合物，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到标题化合物，为无色晶体(51mg；62％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(m，1H)；1.55(m，1H)；1.93(bs，2H)；2.81(bdd，1H)；2.93(s，6H)；3.15(bs，2H)；3.25(bd，1H)；3.50(bd，2H)；3.93(bd，1H)；4.10(bd，1H)；7.08(d，1H)；7.13(t，2H)；7.21(dd，1H)；7.31(d，1H)；7.40(dd，2H)；7.51(d，1H)；7.83(d，1H)；8.38(s，1H).
MS(m/z)ES+：471(MH+).
实施例22：1-(5-氯-2-{(E)-3-[8-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-甲基-脲
Figure A20058001323900512
类似于实施例23f)制备目标化合物，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到标题化合物，为无色泡沫(41mg；51％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.43(m，1H)；1.55(m，1H)；1.93(bs，2H)；2.63(d，3H)；2.80(d，1H)；3.15(bs，2H)；3.25(bd，1H)；3.50(bs，2H)；3.93(bd，1H)；4.13(bd，1H)；6.53(m，1H)；7.03(dd，1H)；7.05(d，1H)；7.13(t，2H)；7.40(dd，2H)；7.61(d，1H)；7.73(d，1H)；7.93(d，1H)；8.32(s，1H).
MS(m/z)ES+：457.1(MH+).
实施例23：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基脲
a)2-溴-5-氯-4-甲氧基苯胺
将NBS(17g；95.5mm0l)的二氯甲烷(500ml)溶液缓慢加至3-氯-p-茴香胺(15g；95.5mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。5分钟后，将反应混合物蒸发至一半体积，用己烷(2000ml)处理。滤出所得沉淀，并将滤液蒸发至干，溶于TBME(30ml)中，与己烷(1000ml)合并。放置过夜后，结晶出标题产物，滤出(9.75g；43％)。经色谱法(SiO2；TBME/己烷1∶9)后从母液中获得另外量(5.4g；24％)的产物。标题产物的综合产率：15.15g；67％。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：3.72(s，3H)；5.04(s，2H，NH2)；6.87(s，1H)；7.13(s，1H).
MS(m/z)ES+：237(50；M+)；235(45)；222(100)；220(80)；194(45)；192(40)；78(45)；52(50).
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900522
将2-溴-5-氯-4-甲氧基苯胺(9.25g；39.25mmol)溶于DMF(100ml)中，与(E)-3-三丁基甲锡烷基-丙烯酸乙酯(B.Fraser-Reid等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1994，1689)(16.8g；43mmol)合并。加入溶于温热DMF(50ml)中的PdCl2(PPh3)2(0.55g；0.75mmol)，反应混合物在氩气中于140℃加热20分钟。加入TBME(50ml)和甲苯(25ml)，随后加入己烷(100ml)。过滤沉淀，滤液加至硅胶柱上，经色谱法纯化(TBME/己烷3∶7)，得到标题化合物，为黄色晶体(8.4g；80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.25(t，3H)；3.77(s，3H)；4.16(q，2H)；5.42(s，2H，NH2)；6.49(d，1H)；6.80(s，1H)；7.17(s，1H)；7.78(d，1H).MS(m/z)ES+：255(M+；55)；210(100)；194(45)；166(55)；138(40)；104(55).
c)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900531
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯(14.87g；58.3mmol)溶于EtOH(450ml)中，加入2N NaOH(58ml)，并将反应混合物回流10分钟。加入2N HCl(58ml)，将混合物蒸发至约100ml体积，倾至水中，用TBME萃取。将10％乙酸水溶液加入水相中，进一步用TBME萃取。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；TBME/己烷/HOAc70∶30∶1)，得到标题化合物(12.3g；92％)，为黄色晶体.
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：3.78(s，3H)；5.36(bs，2H)；6.40(d，1H)；6.80(s，1H)；7.13(s，1H)；7.72(d，1H)；12.15(bs，1H).
MS(m/z)ES-：226(100；MH-).
d)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1] 辛-8-基]-丙烯酮
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸(3g；13.2mmol)和3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.9g；13.2mmol)(WO 2002032901)溶于DMF(40ml)中，与HOBt(0.2g；1.3mmol)和EDCI(3g；15.8mmol)合并，于室温放置过夜。将反应混合物倾至水(600ml)/10％HOAc(8ml)中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓NH398∶2∶0.3)，得到标题化合物(4.9g；85％)，为黄色泡沫。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.65-1.75(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.65(dd，2H)；3.45(s，2H)；3.75(s，3H)；4.50(bd，1H)；4.70(bd；1H)；5.25(bs，2H，NH2)；6.77(s，1H)；6.88(d，1H)；7.13(t，2H)；7.20(s，1H)；7.30(dd，2H)；7.65(d，1H).
MS(m/z)ES+：430(MH+，100).
e)(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900541
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酸(5g；22.0mmol)溶于吡啶(60ml)中，于室温和剧烈搅拌下用乙酰氯处理(1.7ml；24.2mmol)。10分钟后，将反应混合物倾至冰-水/HOAc(1000ml/60ml)中。滤出所沉淀的标题产物，滤液用EtOAC萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，与第一批标题产物合并。重结晶如下进行：首先溶于丙酮/EtOH(1000ml/300ml)中，随后蒸发至体积为～20ml。所得晶体用丙酮洗涤，得到标题中的酸，为浅黄色晶体(4.95g；84％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(s，3H)；3.91(s，3H)；6.65(d，1H)；7.45(s，2H)；7.62(d，1H)；9.74(s，1H)；12.5(bs，1H).
MS(m/z)ES-：268(100，MH-).
f)1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯 基}-4-甲氧基苯基)-3-甲基脲
Figure A20058001323900542
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(4.9g；11.4mmol)溶于THF(250ml)中。于室温加入三光气(3.73g；12.6mmol)。7分钟后，将反应混合物置于～20℃的冷却水浴中，随后加入过量甲胺(～20ml)。5分钟后，将反应混合物倾至水(1000ml)中，滤出所沉淀的标题产物。将水相用EtOAc萃取三次，获得另外量的标题产物。蒸发所合并的有机相。将产物合并，从EtOAc中重结晶，得到标题化合物(4.7g；86％)，为无色晶体.
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.80(m，1H)；1.82-1.98(m，3H)；2.17(dd，2H)；2.62(d，3H)；2.68(dd，2H)；3.46(s，2H)；3.90(s，3H)；4.53(bd，1H)；4.70(bd，1H)；6.27(q，1H，NH)；7.05(d，1H)；7.13(dd，2H)；7.32(dd，2H)；7.38(s，1H)；7.62(d，1H)；7.65(s，1H)；8.13(s，1H，NH).MS(m/z)ES+：487(100，MH+).
实施例24：(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧 代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-3-脲
Figure A20058001323900551
于室温将溶于HOAc/H2O(90ml/90ml)中的(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(6.5g；15.15mmol)用NaOCN(2.95g；45.4mmol)处理35分钟。将反应混合物倾至饱和Na2CO3溶液上，用EtOAC萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷4∶6至7∶3)，得到产物，通过从丙酮中重结晶而进一步纯化，得到标题化合物，为无色晶体(5.0g；69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.75(m，1H)；1.84-2.03(m，3H)；2.18(dd，2H)；2.68(dd，2H)；3.47(s，2H)；3.88(s，3H)；4.54(bd，1H)；4.72(bd，1H)；6.03(s，2H，NH2)；7.08(d，1H)；7.13(t，2H)；7.32(m，2H)；7.40(s，1H)；7.65(d，1H)；7.70(s，1H)；8.19(s，1H，NH).
MS(m/z)ES+：473(20，MH+)；430(100).
实施例25：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323900561
剧烈搅拌下，将乙酰氯(0.83ml；1.16mmol)加至(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(0.5g；1.16mmol)在THF(10ml)和NEt3(1.62ml；1.16mmol)中的溶液中。5分钟后将反应混合物倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷4∶6至6∶4)，得到标题化合物，为略微有色的泡沫(297mg；54％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.75(m，1H)；1.83-2.00(m，3H)；2.05(s，3H)；2.17(dd，2H)；2.70(dd，2H)；3.48(s，2H)；3.93(s，3H)；4.53(bd，1H)；4.71(bd，1H)；7.08-7.17(m，3H)；7.32(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.48(s，1H)；7.60(d，1H)；9.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：472(100，MH+).
实施例26：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-3-环丙基-脲
Figure A20058001323900562
类似于实施例23f)，用环丙胺替换甲胺，制备目标化合物。经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷3/7)和从丙酮/TBME中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(39mg；42)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.41(m，2H)；0.63(m，2H)；1.70-1.80(m，1H)；1.83-2.00(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.53(m，1H)；2.63(d，1H)；2.71(d，1H)；3.45(s，2H)；3.88(s，3H)；4.53(bd，1H)；4.70(bd，1H)；6.64(bs，1H)；7.05(d，1H)；7.13(t，2H)；7.30(dd，2H)；7.39(s，1H)；7.62(d，1H)；7.70(s，1H)；8.00(s，1H).
MS(m/z)ES+：513(MH+).
实施例27：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A20058001323900571
类似于实施例5制备目标化合物，经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/1至90/10/1.5)，得到标题化合物，为无色晶体(426mg；51％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.75(m，1H)；1.83-2.00(m，3H)；2.17(dd，2H)；2.63(d，1H)；2.70(d，1H)；2.95(s，3H)；3.48(s，2H)；3.93(s，3H)；4.53(bd，1H)；4.71(bd，1H)；7.08-7.17(m，3H)；7.32(dd，2H)；7.38(s，1H)；7.51(s，1H)；7.81(d，1H)；9.42(s，1H).
MS(m/z)ES+：508.2(MH+).
实施例28：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺
Figure A20058001323900572
类似于实施例3制备目标化合物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷4/6)，得到黄色泡沫状的标题化合物(30mg；83％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm 1.75(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.17(bt，2H)；2.31(s，6H)；2.63(d，1H)；2.70(d，1H)；3.05(s，2H)；3.48(s，2H)；3.93(s，3H)；4.53(bd，1H)；4.71(bd，1H)；7.08-7.17(m，3H)；7.32(dd，2H)；7.45(s，1H)；7.48(s，1H)；7.55(s，1H)；9.62(s，1H).
MS(m/z)ES+：515.1(MH+)；258.1(100).
实施例29：3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-脲
Figure A20058001323900581
类似于实施例23f)，用二甲胺替换甲胺，制备目标化合物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷3/7至4/6)，得到标题化合物，为无色晶体(25mg；27％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.80(m，1H)；1.83-2.00(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.63(d，1H)；2.71(d，1H)；2.90(s，6H)；3.30(s，2H)；)；3.90(s，3H)；4.53(bd，1H)；4.68(bd，1H)；7.05(d，1H)；7.13(t，2H)；7.25(s，1H)；7.30(dd，2H)；7.45(s，1H)；7.58(d，1H)；8.13(s，1H)..
MS(m/z)ES+：501(MH+)；456(35)；430(100).
实施例30：5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
a)2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯磺酰氯
Figure A20058001323900582
于0℃和搅拌下，将4-溴-1-氯-2-甲氧基-苯(2g；9mmol)滴加至氯磺酸(4.8ml)中。将混合物温热至室温，倾至冰-水中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，所得固体用洗涤己烷，得到标题化合物，为无色晶体(2.08g；72％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.78(s，6H)；3.97(s，3H)；7.60(s，1H)；7.90(s，1H).
MS(m/z)ES+：330(MH+，100).
b)2-溴-5-氯-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
Figure A20058001323900591
将2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯磺酰氯(1g；3.12mmol)溶于TBME(100ml)中，于室温下与二甲胺(2.5ml)合并。搅拌5分钟后，滤出沉淀，固体经色谱法纯化(SiO2，TBME/己烷4/6)，得到标题化合物，为无色晶体(951mg；93％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.78(s，6H)；3.97(s，3H)；7.60(s，1H)；7.90(s，1H).
MS(m/z)ES+：330(MH+，100).
c)(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900592
类似于实施例41b)，采用(E)-3-三丁基甲锡烷基-丙烯酸乙酯和PdCl2(PPh3)2作为Stille偶联的催化剂，制备目标化合物。产物经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1/9)，得到标题化合物，为淡黄色晶体(408mg；77％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.26(t，3H)；2.67(s，6H)；4.03(s，3H)；4.20(q，2H)；6.83(d，1H)；7.61(s，1H)；7.83(s，1H)；8.35(d，1H).
MS(m/z)ES+：348(MH+，40)；302(100).
d)(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900601
剧烈搅拌下，将溶于EtOH(15ml)中的(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(0.4g；1.14mmol)用2N NaOH处理15分钟。将混合物倾至水中，用2N HCl(2ml)酸化，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为无色晶体(372mg；100％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.67(s，6H)；4.03(s，3H)；6.70(d，1H)；7.59(s，1H)；7.83(s，1H)；8.38(d，1H)；12.8(s，1H).
MS(m/z)ES+：320(MH+，95)；302(100).
e)5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯 基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
Figure A20058001323900602
将二甲苯(4ml)和1滴DMF中的(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(80mg；0.25mmol)与亚硫酰氯(0.5ml)合并，回流10分钟。蒸发反应混合物，得到灰白色酰氯固体，将其溶于CH2Cl2(2ml)中，剧烈搅拌下加至3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(61mg；27.6mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中。搅拌10分钟后，加入浓NH3(0.5ml)，将反应混合物用丙酮(2ml)稀释，倾至SiO2柱子中并进行色谱法(丙酮/己烷2/8)，得到标题化合物，为无色晶体(105mg；80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.80(m，1H)；1.83-2.00(m，3H)；2.1(d，1H)；2.20(d，1H)；2.63(d，1H)；2.65(s，6H)；2.71(d，1H)；3.45(s，2H)；)；4.05(s，3H)；4.53(bd，1H)；4.65(bd，1H)；7.13(bt，3H)；7.30(dd，2H)；7.55(s，1H)；7.81(s，1H)；8.20(d，1H).
MS(m/z)ES+：522(MH+).
实施例31：N-[5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺
a)4-氨基-5-溴-2-氯-苯甲酸甲酯
Figure A20058001323900611
将4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯(7.8g，42.0mmol)溶于300ml THF中。于室温一次性加入8.97g(50.4mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。于室温搅拌过夜后，加入200ml乙酸乙酯，有机层首先用10％硫代硫酸钠溶液洗涤，随后用10％碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/c-己烷1/9)并分离，为黄色固体(3.70g，33％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.75(s，3H)；3.15-3.25(m，1H)；6.35(s，1NH)；6.83(s，1H)；7.88(s，1H).
MS(m/z)ES-：264([M-H]-，100).
b)2-(4-氨基-5-溴-2-氯-苯基)-丙烷-2-醇
将步骤a)的标题化合物(0.79g，3.0mmol)溶于30ml THF中，于0℃滴加5ml(15.0mmol)甲基溴化镁(～3M的乙醚溶液)。于室温继续搅拌5小时，然后小心加入100ml饱和氯化铵溶液。有机层用水洗涤2次，用饱和氯化钠溶液1次。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/c-己烷1/4)并分离，为黄色油(0.61g，77％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.50(s，6H)；5.10(s，1OH)；5.35(bs，1NH)；6.77(s，1H)；7.56(s，1H)
MS(m/z)EI：265(M+，50)，250([M-CH3]+，100)
c)(E)-3-[2-氨基-4-氯-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900621
将步骤b)的标题化合物(0.58g，2.20mmol)和0.95g(2.42mmol)(E)-3-三丁基甲锡烷基-丙烯酸乙酯溶于12ml DMF中，加入35mg双(三苯膦)二氯化钯(II)。将该混合物于140℃搅拌30分钟。经蒸发后，标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/c-己烷1/4)并分离，为淡白色固体(0.52g，83.3％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.25(t，3H)；1.50(s，6H)，4.15(qa，2H)，5.05(s，1OH)；5.73(bs，1NH)；6.27(d，1H)，6.70(s，1H)；7.72(s，1H)，7.80(d，1H)
MS(m/z)EI：284(MH+，40)，266([MH-H2O]+，100)
d)(E)-3-[2-乙酰氨基-4-氯-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900622
将步骤c)的标题化合物(0.51g，1.80mmol)溶于30ml THF和1.25ml(9.00mmol)NEt3中，加入0.63ml(9.00mmol)乙酰氯。将该混合物于室温搅拌3小时。然后将混合物用100ml 20％碳酸钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/c-己烷1/2)并分离，为淡白色固体(250mg，42.6％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.25(t，3H)；1.57(s，6H)，2.07(s，3H)，4.20(qa，2H)，5.35(s，1OH)；6.45(d，1H)，7.50(s，1H)，7.80(d，1H)，8.05(s，1H)，9.85(bs，1NH)
MS(m/z)EI：343([M+NH4]+，100)
e)(E)-3-[2-乙酰氨基-4-氯-5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-丙烯酸
Figure A20058001323900631
将步骤d)的标题化合物(1.0g，3.20mmol)溶于25ml MeOH中，加入2.4ml 2N NaOH，将该混合物于50℃加热4小时。将溶液冷却至室温，蒸发。将残余物溶于1，4-二噁烷的4N HCl溶液中并蒸发。剩余固体未经进一步纯化用于下一步骤。
f)N-[5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙 烯基}-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙酰胺
Figure A20058001323900632
将步骤e)的标题化合物(148.9mg，0.50mmol)、EDCI(115mg，0.60mmol)、HOBT(8mg，0.05mmol)和110mg(0.50mmol)3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷溶于15ml DMF中，于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH399/1/0.1)并分离，为淡白色固体(50mg，20％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.57(s，6H)，1.65-1.95(m，4H)，2.07(s，3H)，2.10-2.20(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.45(s，2H)，4.50-4.60(m，2H)，5.30(s，1OH)；6.90(d，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45(s，1H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)，9.80(bs，1NH)
MS(m/z)EI：500(MH+，100)
实施例32：N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)(E)-3-(4-氯-5-乙氧基-2-硝基-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-丙烯
Figure A20058001323900641
将(E)-3-(4-氯-5-乙氧基-2-硝基-苯基)-丙烯酸(1.10g，4.05mmol)加至6.2ml亚硫酰氯中，于150℃搅拌10分钟。将溶液冷却至室温并蒸发。将剩余残余物溶于甲苯中并蒸发，重复两次。将579mg(2.00mmol)剩余的残余物溶于10ml甲苯中，于室温加入溶于5ml THF中的440mg(2.00mmol)3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷。于室温搅拌1小时后，将混合物用100ml 20％碳酸钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH395/5/0.5)并分离，为淡白色固体(540mg，57％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.40(t，3H)，1.70-1.95(m，4H)，2.15-2.20(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.45(s，2H)，4.35(qa，2H)，4.50-4.55(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.45(s，1H)，7.80(d，1H)，8.20(s，1H)
MS(m/z)EI：474.2(MH+，100)
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-乙氧基-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮
Figure A20058001323900651
将步骤a)的标题化合物(0.52g，1.10mmol)溶于15ml THF和3.0ml水中，加入1.7g(7.70mmol)氯化亚锡无水物。将该混合物于80℃搅拌15分钟，然后将混合物用100ml饱和碳酸钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH395/5/0.5)并分离，为淡白色固体(0.33g，67％)
c)N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323900652
将步骤b)的标题化合物(110mg，0.25mmol)溶于20ml THF中，加入0.35ml(2.50mmol)NEt3和0.18ml(2.50mmol)乙酰氯。将该混合物于室温搅拌5分钟。然后将混合物用10ml饱和碳酸钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH398/2/0.2)并分离，为淡白色固体(60mg，50％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.35(t，3H)，1.70-1.95(m，4H)，2.05(s，3H)，2.13-2.20(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.45(s，2H)，4.15(qa，2H)，4.48-4.55(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.40(s，1H)，7.45(s，1H)，7.55(d，1H)，9.70(bs，NH)
MS(m/z)EI：486(MH+，100)
实施例33：N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure A20058001323900661
将实施例2步骤b)的标题化合物(110mg，0.25mmol)溶于20ml THF中，然后于-78℃加入0.042ml(0.3mmol)NEt3和0.02ml(0.25mmol)甲磺酰氯。于-78℃继续搅拌4小时，然后使混合物温热至室温并蒸发。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH398/2/0.2)并分离，为淡白色固体(70mg，54％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.35(t，3H)，1.70-1.95(m，4H)，2.13-2.20(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.95(s，3H)，3.45(s，2H)，4.20(qa，2H)，4.50-4.55(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25-7.35(m，3H)，7.50(s，1H)，7.80(d，1H)，9.40(bs，NH)
MS(m/z)EI：522(MH+，100)
实施例34：N-(5-氯-4-乙氧基-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-脲
Figure A20058001323900662
将实施例2步骤b)的标题化合物(110mg，0.25mmol)溶于0.5ml1N HCl和10ml水中，加入32.2mg(0.50mmol)异氰酸钠。将该混合物于60℃搅拌过夜，然后将混合物用10ml 2N NaOH溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH398/2/0.2)并分离，为淡白色固体(30mg，25％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.35(t，3H)，1.70-1.95(m，4H)，2.13-2.20(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.45(s，2H)，4.15(m，2H)，4.50-4.55(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，6.00(bs，2NH)，7.05(d，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.40(s，1H)，7.62(d，1H)，7.65(s，1H)，8.15(bs，NH)
MS(m/z)EI：487(MH+，100)
实施例35：(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
a)2-溴-5-氯-4-三氟甲氧基-苯胺
于室温和搅拌下，历经5分钟将N-溴琥珀酰亚胺(7.9g；44.5mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液加至3-氯-4-三氟甲氧基-苯胺(9.4g；44.5mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。20分钟后，将反应混合物浓缩至体积为～150ml，将己烷(1000ml)加入所沉淀的晶体中。滤出晶体，经色谱法纯化(SiO2；TBME/己烷1/9至2/8)，得到目标化合物，为淡黄色晶体(8.4g；42％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：5.81(s，1H)；6.94(s，1H)；7.55(s，2H).
MS(m/z)ES-：290(MH-).
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900672
类似于实施例23b)制备目标化合物，经色谱法纯化(SiO2；TBME/己烷3/7至4/6)，得到目标化合物，为黄色晶体(1.65g；77％)。MS(m/z)ES+：310(MH+)。
c)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900681
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(1.65g；5.33mol)溶于EtOH(40ml)中，加入2N NaOH(5.3ml)并将混合物回流10分钟。将反应混合物用水稀释，用TBME洗涤，水相用2N HCl酸化，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色晶体(1.49g；99％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：6.08(bs，2H)；6，39(d，1H)；6.86(s，1H)；7.58(s，1H)；7.69(d，1H)；12.3(s，1H).
MS(m/z)ES+：280(MH-).
d)E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰氯
Figure A20058001323900682
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(0.4g；1.4mmol)溶于甲苯(30ml)中，冷却下与1N HCl乙醚溶液(2.8ml)合并，得到细微的沉淀。蒸发乙醚，将亚硫酰氯(6ml)加入HCl-盐中，并将混合物回流10分钟。蒸发甲苯，得到晶状的标题产物.
e)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮
Figure A20058001323900691
于室温将3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(0.313g；1.42mmol)的THF(4ml)溶液与溶于甲苯(4ml)中的(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰氯盐酸盐(0.427g；1.42c mmol)合并。10分钟后，滤出细微的沉淀，用甲苯洗涤，溶于TBME中，用饱和Na2CO3溶液洗涤。部分蒸发TBME相，倾至SiO2柱子中(TBME/MeOH/浓NH398/2/0.2)，得到黄色泡沫状的标题化合物(268mg；39％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.80(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.10(d，1H)；2.18(d，1H)；2.60(d，1H)；2.65(d，1H)；3.45(s，2H)；)；4.50(bd，1H)；4.65(bd，1H)；5.95(s，2H)；6.85(s，1H)；6.95(s，1H)；7.12(t，2H)；7.32(m，2H)；7.60(d，1H)；7.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：484(MH+).
f)(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯 基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
类似于实施例4制备标题化合物，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷4/6至1/1)，随后从TBME/己烷中重结晶，得到目标化合物，为无色晶体(37mg；43％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.80(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.16(dd，2H)；2.65(d，1H)；2.70(d，1H)；3.47(s，2H)；)；4.53(bd，1H)；4.70(bd，1H)；6.31(s，2H)；7.10-7.18(m，3H)；7.29-7.35(m，2H)；7.63(d，1H)；7.95(s，1H)；8.13(s，1H)；8.55(s，1H).
MS(m/z)ES+：527(MH+，70)；484(100).
实施例36：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-脲
Figure A20058001323900701
类似于实施例23f)制备目标化合物，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到标题化合物，为无色晶体(40mg；40％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.80(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.16(dd，2H)；2.61-2.71(m，5H)；3.47(s，2H)；)；4.53(bd，1H)；4.70(bd，1H)；6.60(s，1H)；7.10-7.17(m，3H)；7.29-7.35(m，2H)；7.62(d，1H)；7.95(s，1H)；8.13(s，1H)；8.52(s，1H).
MS(m/z)ES+：541(MH+，100)；484(20).
实施例37：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323900702
类似于实施例25制备目标化合物，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到标题化合物，为无色晶体(36mg；36％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.65-1.80(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.10(s，3H)；2.16(bt，2H)；2.65(d，1H)；2.71(d，1H)；3.47(s，2H)；)；4.53(bd，1H)；4.70(bd，1H)；7.11(t，2H)；7.20(d，1H)；7.32(dd，2H)；7.60(d，1H)；7.80(s，1H)；8.10(s，1H)；10.03(s，1H).
MS(m/z)ES+：526(MH+).
实施例38：3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-脲
Figure A20058001323900711
类似于实施例29制备目标化合物，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到标题化合物，为无色晶体(30mg；29％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.80(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.15(bt，2H)；2.61-2.71(m，2H)；2.95(s，6H)；3.47(s，2H)；)；4.51(bd，1H)；4.70(bd，1H)；7.10-7.17(m，3H)；7.29-7.35(m，2H)；7.52(d，1H)；7.58(s，1H)；8.08(s，1H)；8.41(s，1H).
MS(m/z)ES+：555(MH+，100)；484(45).
实施例39：3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-1，1-二甲基磺酰基-脲
Figure A20058001323900712
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(100mg；0.20mmol)溶于吡啶(4ml)中，加入N，N-二甲基氨磺酰氯(177mg；1.2mmol)，将混合物于60℃加热24小时。将反应混合物倾至水中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到产物，将其经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到标题化合物，为无色泡沫(20mg；15％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.80(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.15(bt，2H)；2.61-2.69(m，2H)；2.71(bs，6H)；3.47(s，2H)；)；4.51(bd，1H)；4.70(bd，1H)；7.10-7.17(m，3H)；7.29-7.35(m，2H)；7.55(s，1H)；7.83(d，1H)；8.12(bs，1H)；10.00(s，1H).
MS(m/z)ES+：591(MH+，100).
实施例40：5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-N，N-二甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
a)2-溴-5-氯-N，N-二甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
Figure A20058001323900721
将2-溴-5-氯-4-三氟甲氧基-苯胺(实施例35a)(100mg；0.344mmol)溶于HOAc(0.5ml)中，加至浓HCl(1ml)中。将所得混悬液冷却至0-5℃，加入NaNO2(24mg；0.38mmol)的水(0.2ml)溶液以产生重氮盐的黄色溶液。在单独的圆底烧瓶中，将SO2-气体通入HOAc(4ml)中，冷却至0℃-20℃。于0℃加入CuCl(10mg)，然后加入上文制备的重氮盐溶液。气体产生停止后，将反应混合物倾至水中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到中间体磺酰氯，将其溶于THF(4ml)中，用过量气态二甲胺处理。浓缩反应混合物并倾入SiO2柱子(TBME/己烷3/7)，得到标题化合物，为无色晶体(40mg；33％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.87(s，6H)；8.14(s，1H)；8.15(s，1H).
MS(m/z)ES+：384(MH+).
b)(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900731
按照实施例30c中所述方法获得标题化合物，经色谱法纯化(SiO2，TBME/己烷2/8)，得到所需产物(40mg；96％)，为无色晶体。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.25(t，3H)；2.76(s，6H)；4.21(q，1H)；6.80(d，1H)；8.08(s，1H)；8.20(s，1H)；8.37(d，1H).MS(m/z)ES+：402(MH+，40)；356(100).
c)(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900732
按照实施例30d中所述方法获得标题化合物，为无色晶体(32mg；88％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.76(s，6H)；6.66(d，1H)；8.06(s，1H)；8.15(s，1H)；8.21(d，1H)；12.8(s，1H).
MS(m/z)ES-：372(MH-).
d)5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯 基}-N，N-二甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
按照实施例30e中所述方法获得标题化合物，经色谱法纯化(SiO2，TBME/己烷2/8)，得到无色结晶状的所需产物(31mg；67％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.80(m，1H)；1.83-1.95(m，3H)；2.12(d，1H)；2.19(d，1H)；2.63(d，1H)；2.70(d，1H)；2.76(s，6H)；3.47(s，2H)；)；4.51(bd，1H)；4.68(bd，1H)；7.13(t，2H)；7.21(d，1H)；7.29-7.35(m，2H)；8.05(s，1H)；8.15(d，1H)；8.28(s，1H).
MS(m/z)ES+：576(MH+，100).
实施例41：(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧 代丙烯基}-4-甲基苯基)-脲
a)2-溴-5-氯-4-甲基苯胺
Figure A20058001323900742
7苯胺(20.0g；0.141mmol)溶于CH2Cl2(200ml)中，5分钟内与NBS(25.1g；0.141mmol)的CH2Cl2(800ml)溶液合并。将反应混合物于室温搅拌5分钟，蒸发至体积为～200ml，用己烷(1000ml)稀释。滤出所得沉淀，滤液蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2，己烷/TBME 10∶1)，得到标题化合物，为淡黄色晶体(12.3g；40％)。将混和级分再次进行色谱法，获得第二批标题化合物(7.5g；24％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(s，3H)；5.32(s，2H，NH2)；6.81(s，1H)；7.31(s，1H).
MS(m/z)ES+：221(100，M+)；219(80)；184(35)；140(100)；104(50)；77(65)；52(58)；51(60).
b)(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900751
将2-溴-5-氯-4-甲基苯胺(3.0g；13.6mmol)和(E)-3-三丁基甲锡烷基-丙烯酸乙酯(6.35g；16.3mmol)溶于DMF(60ml)中。加入PdCl2(PPh3)2(0.19g；0.27mmol)的DMF(15ml)溶液，在氩气中将反应混合物于140℃加热60分钟。蒸发反应混合物，经色谱法纯化(SiO2；己烷/TBME 2∶1)，得到所需化合物，将其从己烷中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体(2.21g；68％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.25(t，3H)；2.15(s，3H)；4.15(q，2H)；5.65(s，2H，NH2)；6.38(d，1H)；6.75(s，1H)；7.43(s，1H)；7.77(d，1H).MS(m/z)ES+：239(40，M+)；194(100)；166(60)；130(70)；103(20)；77(30).
c)(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900752
将(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)-丙烯酸乙酯(2.21g；9.22mmol)混悬在EtOH(100ml)和2N NaOH(6.9ml；13.83mmol)中，于50℃放置45分钟。将反应混合物用水稀释，并用TBME萃取两次。水相用2N HCl(20ml)酸化，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色晶体(1.90g；97％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(s，3H)；5.60(s，2H，NH2)；6.28(d，1H)；6.75(s，1H)；7.40(s，1H)；7.71(d，1H)；12.17(s，1H).MS(m/z)ES+：210(100，MH-).
d)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛 -8-基]-丙烯酮
Figure A20058001323900761
将(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)-丙烯酸(0.98g；4.63mmol)、3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.02g；4.63mmol)、EDCI(1.06g；5.56mmol)和HOBt(0.07g；0.46mmol)在DMF(20ml)中于室温放置过夜。将反应混合物倾至20％HOAc水溶液中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(己烷/丙酮4∶1)，得到标题化合物，为黄色晶体(1.7g；90％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.65-1.75(m，1H)；1.80-1.95(m，3H)；2.10-2.20(m，2H)；2.15(s，3H)；2.60-2.70(m，2H)；3.45(s，2H)；4.50(bd，1H)；4.65(bd，1H)；5，46(s，2H，NH2)；6.72(s，1H)；6.86(d，1H)；7.12(t，2H)；7.31(m，2H)；7.47(s，1H)；7.58(d，1H).
MS(m/z)ES+：414(100，M+).
e)(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代丙烯 基}-4-甲基苯基)-脲
于室温和搅拌下，将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(1.73g；4.18mmol)的THF(65ml)溶液用三光气(1.24g；4.18mmol)处理10分钟。通入过量NH3-气体，继续搅拌20分钟，将反应混合物倾至水中，用TBME萃取两次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；己烷/丙酮7∶3至1∶1)，得到标题化合物，其含有相当大的量的所不希望的二-脲衍生物。经HPLC-色谱法(Gilson；XTerra；MeCN/水40/60至100/0)获得纯的标题化合物(436mg；22％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.38(s，3H)；2.62-2.72(m，2H)；3.46(s，2H)；4.55(bd，1H)；4.67(bd，1H)；6.13(s，2H，NH2)；7.03(d，1H)；7.12(t，2H)；7.32(d，2H)；7.64(d，1H)；7.73(s，1H)；7.85(s，1H)；8.29(s，1H).
MS(m/z)ES+：457(100，MH+).
实施例42：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-甲磺酰胺
类似于实施例5制备标题化合物，经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH398/2/0.1)，从TBME中重结晶，得到无色结晶状的所需产物(54mg；57％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.35(s，3H)；2.62-2.72(m，2H)；2.97(s，3H)；3.46(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.07(d，1H)；7.12(t，2H)；7.30-7.40(m，3H)；7.80(d，1H)；8.04(s，1H)；9.58(bs，1H).
MS(m/z)ES+：492(MH+，100).
实施例43：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基磺酰基-脲
Figure A20058001323900772
类似于实施例39制备标题化合物，经色谱法纯化(SiO2，TBME/丙酮20/1)，得到所需产物，为淡黄色泡沫(94mg；48％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.30(s，3H)；2.62-2.70(m，8H)；3.46(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.07(d，1H)；7.12(t，2H)；7.30-7.40(m，4H)；7.85(d，1H)；9.58(bs，1H).
MS(m/z)ES+：521(MH+，100).
实施例44：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺
Figure A20058001323900781
类似于实施例6制备标题化合物，从TBME中重结晶纯化，得到无色结晶状的所需产物(29mg；31％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.33(s，3H)；2.62(d，1H)；2.68(d，1H)；3.40(s，3H)；3.46(s，2H)；4.03(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.07(d，1H)；7.12(t，2H)；7.30(m，2H)；7.45(s，1H)；7.53(d，1H)；7.89(s，1H)；9.70(bs，1H).
MS(m/z)ES+：486(MH+，100).
实施例45：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323900782
类似于实施例1f制备标题化合物，获得无色晶体(70mg；80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.06(s，3H)；2.15(dd，2H)；2.32(s，3H)；2.62(d，1H)；2.70(d，1H)；3.46(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.06(d，1H)；7.13(t，2H)；7.30(dd，2H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；7.86(s，1H)；9.80(s，1H).
MS(m/z)ES+：456(MH+).
实施例46：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-3-甲基-脲
Figure A20058001323900791
类似于实施例23f制备标题化合物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷2/8至25/75)和从TBME中重结晶，得到无色结晶状的所需产物(47mg；50％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.29(s，3H)；2.60-2.72(m，5H)；3.46(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；6.42(bq，1H)；7.00(d，1H)；7.13(t，2H)；7.30(dd，2H)；7.60(d，1H)；7.73(s，1H)；7.83(s，1H)；8.35(s，1H).
MS(m/z)ES+：471(MH+，45)；440(15)；414(100).
实施例47：3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基-苯基)-1，1-二甲基-脲
Figure A20058001323900792
类似于实施例29制备标题化合物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷2/8至25/75)和从TBME中重结晶，得到无色结晶状的所需产物(48mg；51％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.32(s，3H)；2.60-2.72(m，2H)；2.92(s，6H)；3.46(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.00(d，1H)；7.13(t，2H)；7.28(s，1H)；7.32(dd，2H)；7.53(d，1H)；7.83(s，1H)；8.20(s，1H).
MS(m/z)ES+：485MH+，30)；440(30)；414(100).
实施例48：3-氧代-哌嗪-1-甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双 环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-酰胺
Figure A20058001323900801
类似于实施例14制备标题化合物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1/1至1/0)和从EtOAc中结晶，得到无色结晶状的所需产物(52mg；50％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.32(s，3H)；2.60-2.72(m，2H)；3.25(bs，2H)；3.42(bs，2H)；3.60(s，2H)；4.00(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.03(d，1H)；7.13(t，2H)；7.30(m，3H)；7.53(d，1H)；7.85(s，1H)；8.08(s，1H)；8.50(s，1H).
MS(m/z)ES+：540(MH+，15)；414(100).
实施例49：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-3-环丙基-脲
Figure A20058001323900802
类似于实施例12制备标题化合物，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到黄色泡沫状的标题化合物(32mg；34％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.42(bs，2H)；0.65(bd，2H)；1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.28(s，3H)；2.60-2.72(m，2H)；3.43(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；6.80(bs，1H)；7.03(d，1H)；7.13(t，2H)；7.30(m，3H)；7.60(d，1H)；7.73(s，1H)；7.88(s，1H)；8.13(s，1H).
MS(m/z)ES+：497(MH+，100)；440(20)；414(75)；396(15).
实施例50：1-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-叔丁基磺酰基-脲
Figure A20058001323900811
将叔丁基氨磺酰氯(41mg；0.24mmol)(J.Org.Chem.(1976)，41，4028-9)的THF(0.2ml)溶液加入(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(100mg；0.24mmol)和NEt3(0.034ml；0.24mmol)的THF(0.3ml)溶液中。将反应混合物于室温搅拌1小时，倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到产物，将其经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷2/8)，得到无色泡沫状的所需产物(49mg；37％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.20(s，9H)；1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.30(s，3H)；2.60-2.72(m，2H)；3.45(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.00(d，1H)；7.13(bt，2H)；7.23(s，1H)；7.32(dd，2H)；7.52(s，1H)；7.77(s，1H)；7.80(s，1H)；9.35(s，1H).
MS(m/z)ES+：549(MH+，70)；493(10)；414(100)；396(40).
实施例51：5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-4，N，N-三甲基-苯磺酰胺
Figure A20058001323900812
采用实施例23d中所述方法，将(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-甲基-苯基)-丙烯酸(类似于实施例40c由2-溴-5-氯-4-甲基苯胺制备)转化为标题化合物。经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1/3)，得到无色结晶状的所需产物(144mg；86％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15(dd，2H)；2.45(s，3H)；2.62-2.70(m，8H)；3.48(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.07-7.15(m，3H)；7.30(dd，2H)；7.78(s，1H)；8.08(s，1H)；8.20(d，1H).
MS(m/z)ES+：506(MH+，100).
实施例52：N-(3’-氨基-2-氯-5-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-联苯基-4-基)-乙酰胺
a)(E)-3-(5-溴-4-氯-2-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯
Figure A20058001323900821
将7.40g(27.98mmol)5-溴-4-氯-2-硝基苯甲醛(WO 9804556A1)和10.30g(30.77mmol)(甲氧羰基亚甲基)三苯基膦烷在150ml甲苯中混和，于120℃搅拌30分钟。然后将混合物用200ml水稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/c-己烷1/19至1/9)并分离，为淡白色固体(5.0g，55％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：3.75(s，3H)，6.75(d，1H)，7.80(d，1H)，8.35(s，1H)，8.37(s，1H)
MS(m/z)EI：321(M+，10)，275([M-NO2]+，100)
b)(E)-3-(5-溴-4-氯-2-硝基-苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900822
步骤a)的标题化合物(8.20g，25.58mmol)溶于220ml MeOH中，加入20.0ml 2N NaOH，将混合物于50℃加热3小时。将溶液冷却至室温，加入2N HCl至pH～1。分离标题化合物，为淡白色固体(4.0g，51％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：6.65(d，1H)，7.70(d，1H)，8.35(s，1H)，8.37(s，1H)，12.80(s，1OH)
MS(m/z)EI：306([M-H]-，100)
c)(E)-3-(5-溴-4-氯-2-硝基-苯基)1-1[3-(4氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基]-丙烯酮
Figure A20058001323900831
将步骤b)的标题化合物(1.00g，3.26mmol)、EDCI(688mg，3.58mmol)、HOBT(484mg，3.58mmol)和790mg(3.58mmol)3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷溶于150ml THF中，于室温搅拌5小时。反应混合物用400ml水稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH398/2/0.2)并分离，为淡白色固体(670mg，40％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.70-1.78(m，1H)，1.80-1.95(m，3H)，2.15-2.25(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，3.45(s，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.70-4.75(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，8.30(s，1H)，8.50(s，1H)
MS(m/z)EI：510([MH]+，100)
d)(E)-3-(2-氨基-5-溴-4-氯-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基]-丙烯酮
Figure A20058001323900832
将步骤c)的标题化合物(0.67g，1.31mmol)溶于25ml THF和5.0ml水中，加入1.25g(6.58mmol)氯化亚锡无水物。将该混合物于80℃搅拌30分钟，然后将混合物用100ml饱和碳酸钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH398/2/0.2)并分离，为淡白色固体(0.41g，67％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.65-1.75(m，1H)，1.80-1.95(m，3H)，2.10-2.20(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，3.45(s，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，5.85(bs，2NH)，6.85(s，1H)，6.95(d，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.55(d，1H)，7.85(s，1H)
MS(m/z)EI：480([MH]+，100)
e)N-(4-溴-5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧 代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323900841
将步骤d)的标题化合物(410mg，0.86mmol)溶于20ml THF中，加入0.60ml(4.28mmol)NEt3和0.30ml(4.28mmol)乙酰氯。将该混合物于室温搅拌2小时。然后将混合物用100ml饱和碳酸钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH398/2/0.2)并分离，为淡白色固体(300mg，67％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.65-1.75(m，1H)，1.80-1.95(m，3H)，2.07(s，3H)，2.10-2.20(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，3.45(s，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.70-4.75(m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.20(d，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.55(d，1H)，7.75(s，1H)，8.30(s，1H)，9.95(bs，1NH)
MS(m/z)EI：522([MH]+，100)
f)N-(3’-氨基-2-氯-5-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-联苯基-4-基)-乙酰胺
Figure A20058001323900851
将步骤e)的标题化合物300.0mg(0.58mmol)溶于15ml DMF中。5分钟后，在搅拌下和氩气中，于室温加入30.0mg(0.026mmol)四(三苯膦)钯(0)。在氩气中于室温继续搅拌5分钟，然后加入250.0mg(1.44mmol)3-氨基苯基硼酸盐酸盐，然后加入7.5ml 1N碳酸氢钠溶液。将该混合物于90℃搅拌2小时，然后倒入300ml水中，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH398/2/0.2)并分离，为淡白色固体(205mg，66％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.65-1.75(m，1H)，1.80-1.95(m，3H)，2.08(s，3H)，2.10-2.20(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，3.45(s，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.70-4.75(m，1H)，5.15(bs，2NH)，6.45-6.55(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.55-7.65(m，4H)，7.85(s，1H)，9.90(bs，1NH)
MS(m/z)EI：533([MH]+，100)
实施例53：N-(3’-乙酰氨基-2-氯-5-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-联苯基-4-基)-乙酰胺
Figure A20058001323900852
将实施例5的标题化合物(80mg，0.15mmol)溶于3ml THF中，加入0.10ml(0.75mmol)NEt3和0.05ml(0.75mmol)乙酰氯。将该混合物于室温搅拌1小时。然后将混合物用10ml饱和碳酸钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH395/5/0.5)并分离，为淡白色固体(64mg，74％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.65-1.75(m，1H)，1.80-1.95(m，3H)，2.03(s，3H)，2.05-2.20(m，5H)，2.60-2.65(m，2H)，3.45(s，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，7.05-7.15(m，4H)，7.25-7.35(m，2H)，7.36-7.40(t，1H)，7.55-7.65(m，4H)，7.90(s，1H)，9.90(bs，1NH)，10.00(bs，1NH)
MS(m/z)EI：575([MH]+，100)
实施例54：N-(2-氯-5-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-3’-脲基-联苯基-4-基)-乙酰胺
Figure A20058001323900861
将实施例5的标题化合物(80mg，0.15mmol)溶于0.5ml乙酸和0.5ml水中，加入19.5mg(0.30mmol)异氰酸钠。将该混合物于室温搅拌1小时，然后将混合物用10ml饱和碳酸钠溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。标题化合物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/MeOH/浓NH395/5/0.5)并分离，为淡白色固体(36mg，41％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：1.65-1.75(m，1H)，1.80-1.95(m，3H)，2.05-2.20(m，5H)，2.60-2.65(m，2H)，3.45(s，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，5.85(bs，2NH)，6.95(d，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25-7.35(m，3H)，7.40-7.45(m，2H)，7.55-7.60(m，2H)，7.85(s，1H)，8.10(bs，1NH)，9.95(bs，1NH)
MS(m/z)EI：576([MH]+，100)
实施例55：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺
a)3-氯-4-吡嗪-2-基-苯胺
将3-氯-4-碘苯胺(0.349g；1.375mmol)、2-(三正丁基甲锡烷基)吡嗪和(1.015g；2.75mmol)PdCl2(PPh3)2(0.193g；0.16mmol)溶于二甲苯(5ml)中，回流2.5小时。将反应混合物溶于TBME中，用2N HCl萃取三次。将所合并的HC-相倾至饱和Na2CO3溶液中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1/3)，得到黄色结晶状的所需产物(162mg；57％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：5.78(s，2H)；6.62(dd，1H)；6.70(d，1H)；7.34(d，1H)；8.50(d，1H)；8.63(m，1H)；9.48(s，1H).
MS(m/z)ES+：206(MH+).
b)2-溴-5-氯-4-吡嗪-2-基-苯胺
Figure A20058001323900872
将3-氯-4-吡嗪-2-基-苯胺(160mg；0.778mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(139mg；0.778mmol)在CH2Cl2(6ml)中于室温搅拌10分钟。将反应混合物倾至SiO2柱子中(己烷/TBME 3/1)，得到标题产物，为灰白色晶体(161mg；73％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：5.96(bs，2H)；6.94(s，1H)；7.64(s，1H)；8.54(d，1H)；8.66(m，1H)；8，86(m，1H).
MS(m/z)ES+：286(MH+).
c)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-吡嗪-2-基-苯基)-丙烯酸乙酯
类似于实施例23b进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，己烷/TBME 1/1)，得到黄色结晶状的所需产物(171mg；56％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.24(t，3H)；4.17(q，2H)；6.23(bs，2H)；6.45(d，1H)；6.88(s，1H)；7.74(s，1H)；7.82(d，1H)；8.54(d，1H)；8.67(m，1H)；8.85(s，1H).
MS(m/z)ES+：304(MH+，100)；258(55).
d)(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡嗪-2-基-苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900882
类似于实施例1f进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，己烷/TBME1/1)，得到无色结晶状的所需产物(145mg；77％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.25(t，3H)；2.13(s，3H)；4.17(q，2H)；6.66(d，1H)；7.78(d，1H)；7.82(s，1H)；8.06(s，1H)；8.68(d，1H)；8.75(m，1H)；8.94(s，1H)；10.07(bs，1H).
MS(m/z)ES+：346(MH+).
e)(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡嗪-2-基-苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900891
类似于实施例23c进行反应，酸化后获得标题产物，为淡黄色晶体(151mg；100％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(s，3H)；6.55(d，1H)；7.63(d，1H)；7.80(s，1H)；7.97(s，1H)；8.66(s，1H)；8.76(s，1H)；8.94(s，1H)；10.03(bs，1H).
MS(m/z)ES-：316(MH-，100)；272(100)；230(40).
f)N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙 烯基}-4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323900892
类似于实施例23d进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯/丙酮10/1)，得到黄色结晶状的所需产物(70mg；65％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.15-2.20(m，5H)；2.65(bd，2H)；3.45(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.10-7.17(m，3H)；7.30(dd，2H)；7.70(d，1H)；7.80(s，1H)；8.10(s，1H)；8.68(d，1H)；8.78(d，1H)；8.93(d，1H)；10.03(bs，1H).
MS(m/z)ES+：520(MH+).
实施例56：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-3-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323900901
将(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡啶-3-基-苯基)-丙烯酸(类似于实施例55e由3-氯-4-碘苯胺和3-(三正丁基甲锡烷基)吡啶获得)类似于实施例23d处理，得到标题产物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/TBME 1/2)，为无色泡沫(77mg；70％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.05-2.20(m，5H)；2.65(bt，2H)；3.45(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.10-7.17(m，3H)；7.30(dd，2H)；7.50(dd，1H)；7.67(d，1H)；7.72(s，1H)；8.92(ss，1H)；8.00(s，1H)；8.60(d，1H)；8.67(d，1H)；10.00(s，1H).MS(m/z)ES+：519(MH+).
实施例57：(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-4-吡啶-3-基-苯基)-脲
a)(E)-3-(4-氯-2-硝基-5-吡啶-3-基-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮
Figure A20058001323900902
类似于实施例55a，采用3-(三正丁基甲锡烷基)吡啶)进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，己烷/丙酮3/1)，得到黄色泡沫状的所需产物(794mg；40％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.94(m，4H)；2.12(d，1H)；2.18(d，1H)；2.65(bt，2H)；3.45(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.68(bd，1H)；7.12(t，2H)；7.28-7.33(m，3H)；7.56(m，1H)；7.70(d，1H)；7.98(td，1H)；8.17(s，1H)；8.31(s，1H)；8.66(bd，1H)；8.71(bs，1H).
MS(m/z)ES+：539(MH+).
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-吡啶-3-基-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮
Figure A20058001323900911
类似于实施例32b进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，己烷/丙酮1/1)，得到黄色泡沫状的所需产物(346mg；47％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.67-1.77(m，1H)；1.80-1.92(m，3H)；2.10-2.20(m，2H)；2.59-2.67(bt，2H)；3.45(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.64(bd，1H)；5.91(bs，2H)；6.88(s，1H)；6.97(d，1H)；7.12(t，2H)；7.30(dd，2H)；7.41(dd，1H)；7.60(s，1H)；7.67(d，1H)；7.80(td，1H)；8.50(dd，1H)；8.58(d，1H).
MS(m/z)ES+：477(MH+).
c)(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙 烯基}-4-吡啶-3-基-苯基)-脲
Figure A20058001323900912
类似于实施例4进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，己烷/丙酮1/2)，得到无色泡沫状的所需产物(48mg；44％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.10(d，1H)；2.18(d，1H)；2.63(bd，2H)；3.45(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；6.30(s，2H)；7.09-7.15(m，3H)；7.30(dd，2H)；7.48(dd，1H)；7.70(d，1H)；7.83(s，1H)；7.88(ss，1H)；8.13(s，1H)；8.52(s，1H)；8.58(dd，1H)；8.65(d，1H).
MS(m/z)ES+：518(MH-，50)；503(100).
实施例58：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323900921
将(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡啶-2-基-苯基)-丙烯酸(类似于实施例55e由3-氯-4-碘苯胺和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶获得)类似于实施例23d处理，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/丙酮2/1)，得到无色泡沫状的所需产物(16mg；42％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.11(s，3H)；2.15(d，2H)；2.63(bd，2H)；3.45(s，2H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.10-7.15(m，3H)；7.30(dd，2H)；7.42(dd，1H)；7.62(t，2H)；7.70(s，1H)；7.90(dt，1H)；8.03(s，1H)；8.68(d，1H)；9.97(s，1H).MS(m/z)ES+：517(MH+).
实施例59：N-(3-氯-6-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
a)6-溴-3-氯-2，4-二甲氧基-苯胺
Figure A20058001323900931
将3-氯-2，4-二甲氧基-苯胺(Synthesis 1984，7，581)(1.49g；7.9mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(1.41g；7.9mmol)在CH2Cl2中搅拌30分钟，蒸发，经色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 100/0至80/20)，得到所需产物，为褐色晶体(657mg；31％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：3.72(s，3H)；3.73(s，3H)；4.79(bs，2H)；7.00(s，1H).
MS(m/z)ES+：268(MH+).
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900932
类似于实施例23b进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，己烷/EtOAc 100/0至80/20)，得到所需产物，为褐色晶体(433mg；76％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.26(t，3H)；3.68(s，3H)；3.77(s，3H)；4.17(q，2H)；5.24(s，2H)；6.51(d，1H)；7.01(s，1H)；7.84(d，1H).MS(m/z)ES+：286(MH+，80)；240(100)；225(50).
c)(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323900933
类似于实施例1f进行反应，得到所需产物，从TBME中重结晶，为黄色晶体(382mg；67％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.26(t，3H)；2.08(s，3H)；3.70(s，3H)；3.92(s，3H)；4.18(q，2H)；6.79(d，1H)；7.35(s，1H)；7.53(d，1H)；9.52(s，1H).
MS(m/z)ES+：328.1(MH+，80)；240.2(100).
d)(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323900941
类似于实施例23c进行反应，将反应混合物酸化后，得到标题产物，为淡黄色晶体(297mg；86％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(s，3H)；3.69(s，3H)；3.93(s，3H)；6.66(d，1H)；7.30(s，1H)；7.48(d，1H)；9.48(s，1H)；12.5(bs，1H).MS(m/z)ES+：300.1(MH+，100)；240.2(70).
e)N-(3-氯-6-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代- 丙烯基}-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例23d进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 100/0至96/4)，得到无色泡沫状的所需产物(83mg；83％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-1.78(m，1H)；1.82-1.97(m，3H)；2.08(s，3H)；2.15(dd，2H)；2.63(bd，1H)；2.71(bd，1H)；3.45(s，2H)；3.70(s，3H)；4.04(s，3H)；4.52(bd，1H)；4.67(bd，1H)；7.08-7.16(m，3H)；7.30-7.35(m，3H)；7.45(d，1H)；9.43(s，1H).
MS(m/z)ES+：502.4(MH+).
实施例60：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)(E)-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯 基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001323900951
将3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(Blumberg，L.C.等人，WO0232901)(394mg；1.5mmol)和(E)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸(450mg；1.5mmol)溶于CH2Cl2(15ml)中，用EDCI.HCl(288mg；1.5mmol)处理12小时。将反应混合物倾至SiO2柱子，进行色谱法(TBME/MeOH/浓NH395/4.5/0.5至90/9/1)，得到无色泡沫状的所需产物(450mg；58％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(s，9H)；1.50-1.60(m，2H)；1.67-1.80(m，4H)；2.19(d，1H)；2.29(d，1H)；2.82-2.95(m，2H)；3.40(d，2H)；4.47(bs，1H)；4.60(bs，1H)；7.11-7.27(m，4H)；7.33-7.39(m，2H)；7.47(s，1H)；7.67(d，1H)；7.89(d，1H)；9.22(s，1H).
MS(m/z)ES+：514.2(MH+，100).
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]- 丙烯酮
Figure A20058001323900952
将(E)-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(450mg；0.875mmol)溶于EtOH/浓HCl(3.5ml/3.5ml)中，于室温放置1小时，倾至SiO2柱子，进行色谱法(TBME/MeOH/浓NH395/4.5/0.1)，得到黄色泡沫状的所需产物(350mg；95％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.50-1.58(m，1H)；1.66-1.82(m，4H)；2.18(dd，1H)；2.28(dd，1H)；2.76-2.93(m，3H)；3.40(d，2H)；4.42(bs，1H)；4.60(bs，1H)；5.73(s，2H)；6.53(d，1H)；6.73(d，1H)；6.96(d，1H)；7.19(t，2H)；7.36(dd，2H)；7.53(d，1H)；7.68(d，1H).
MS(m/z)ES+：414.2(MH+，100).
c)(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙 烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323900961
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(62mg；0.15mmol)如实施例1f处理，经色谱法纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓NH398/1.8/0.2)，得到标题化合物，为无色泡沫(50mg；73％)。
1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.53(m，1H)；1.60-1.80(m，4H)；2.08(s，3H)；2.15(d，1H)；2.25(d，1H)；2.80-2.93(m，3H)；3.42(d，2H)；4.48(s，1H)；4.58(s，1H)；7.17(m，3H)；7.25(d，1H)；7.32(d，2H)；7.55(s，1H)；7.65(d，1H)；7.92(d，1H)；9.93(s，1H).
MS(m/z)ES+：478.1(MH+，100).
实施例61：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)-脲
Figure A20058001323900962
将3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(62mg；0.15mmol)如实施例4处理，经色谱法纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓NH3 98/1.8/0.2)，得到目标化合物，为无色泡沫(50mg；72％)。
1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.51(m，1H)；1.60-1.81(m，4H)；2.15(dd，1H)；2.25(d，1H)；2.75-2.92(m，3H)；3.40(d，2H)；4.47(s，1H)；4.58(s，1H)；6.30(s，2H，NH2)；7.05(d，1H)；7.18(m，3H)；7.32(m，2H)；7.69(d，1H)；7.78(d，1H)；7.98(s，1H)；8.41(s，1H，NH).
MS(m/z)ES+：457.1(MH+，100).
实施例62：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)-N，-氰基胍
Figure A20058001323900971
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(62mg；0.15mmol)如实施例2处理，经色谱法纯化(SiO2；TBME/MeOH/浓NH398/1.8/0.2)，得到目标化合物，为无色晶体(35mg；36％)。
1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.51(m，1H)；1.61-1.81(m，4H)；2.15(d，1H)；2.25(d，1H)；2.75-2.94(m，3H)；3.40(d，2H)；4.48(s，1H)；4.59(s，1H)；7.20(t，2H)；7.23(d，1H)；7.30(d，3H)；7.40(s，1H)；7.50(d，1H)；7.92(d，1H)；9.02(s，1H).
MS(m/z)ES+：481.2(MH+，100).
实施例63：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺
a)(E)-2-氯-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧 代丙烯基}-苯基)-乙酰胺
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(83mg；0.2mmol)溶于THF(4ml)和NEt3(0.034ml；0.48mmol)中，用氯乙酰氯(0.019ml；0.24mmol)于室温处理1小时。将反应混合物倾至饱和Na2CO3溶液上，用EtOAC萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2，TBME/己烷6/4)，得到标题化合物，为无色泡沫(80mg；81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.51-1.59(m，1H)；1.67-1.85(m，4H)；2.18(bd，1H)；2.28(bd，1H)；2.78-2.95(m，3H)；3.40(dd，2H)；4.35(s，2H)；4.46(bs，1H)；4.58(bs，1H)；7.18(t，2H)；7.24(d，1H)；7.42-7.49(m，3H)；7.60(d，1H)；7.65(d，1H)；7.96(d，1H)；10.23(s，1H).
MS(m/z)ES+：490.1(MH+，100).
b)(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙 烯基}-苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺
将(E)-2-氯-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺(80mg；0.16mmol)用二甲胺的THF溶液如实施例3处理。经色谱法纯化产物(SiO2，TBME/MeOH/浓NH3，97/2.7/0.3)，得到标题化合物，为无色泡沫(60mg；75％)。
1H-NMP(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.51-1.61(m，1H)；1.67-1.86(m，4H)；2.19(bd，1H)；2.28(bd，1H)；2.35(s，6H)；2.80-2.96(m，3H)；3.33(s，2H)；3.41(dd，2H)；4.48(bs，1H)；4.61(bs，1H)；7.15-7.23(m，3H)；7.30(d，1H)；7.37(dd，2H)；7.60(d，1H)；7.65(s，1H)；7.93(d，1H)；9.82(s，1H).
MS(m/z)ES+：499.1(MH+，100).
实施例64：9-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮 杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
a)(内消旋)-4-苯磺酰基-1-苄基哌嗪-2，6-二甲酸二乙酯
Figure A20058001323900991
将(内消旋)-3-[苯磺酰基-(2-溴-2-乙氧羰基乙基)-氨基]-2-溴丙酸乙酯(Terauchi Hiromi等人，Chem.Pharm.Bull.(1975)，23(12)，3162-9)(8g；15.5mmol)和苄胺(5.1ml；46.6mmol)在甲苯(30ml)中于90℃加热1.5小时。将所沉淀的苄胺.HBr过滤，滤液蒸发至干，经色谱法纯化(TBME/己烷3/7)，得到标题化合物，为无色晶体(4.35g；61％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.17(t，6H)；2.86(dd，2H)；3.35(dd，2H)；3.48(dd，2H)；3.97(s，2H)；4.00(q，4H)；7.20-7.30(m，5H)；7.63-7.80(m，5H).
MS(m/z)ES+：461.2(MH+，30).
b)(内消旋)-(4-苯磺酰基-1-苄基-6-羟基甲基-哌嗪-2-基)-甲醇
Figure A20058001323900992
冷却和搅拌下，将LiAlH4在THF中的1M溶液(28ml；28mmol)滴加至(内消旋)-4-苯磺酰基-1-苄基哌嗪-2，6-二甲酸二乙酯(4.34g；9.4mmol)的THF(110ml)溶液中。将反应混合物回流20分钟，倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到无色固体，将其用TBME洗涤，得到标题化合物，为白色晶体(2.88g；81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.48-2.58(m，2H)；2.62-2.69(m，2H)；3.05-3.2(m，2H)；3.24-3.30(dd，2H)；3.43-3.50(m，2H)；3.80(s，2H)；4.65(t，2H)；7.20-7.35(m，5H)；7.65-7.80(m，5H).
MS(m/z)ES-：375.3(M-H，100).
c)(内消旋)-4-苯磺酰基-1-苄基-2，6-二-氯甲基哌嗪
Figure A20058001323901001
在搅拌下，将亚硫酰氯(10ml；137mmol)快速加至(内消旋)-(4-苯磺酰基-1-苄基-6-羟基甲基-哌嗪-2-基)-甲醇(10g；26mmol)在DMF(200ml)中的冰冷溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌1小时，倾至饱和Na2CO3溶液(1000ml)上。滤出所沉淀的固体，用水洗涤，从TBME中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(8.5g；77％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.50-2.60(m，2H)；2.93-3.00(m，2H)；3.51-3.58(m，4H)；3.77(d，2H)；3.93(s，2H)；7.22-7.33(m，5H)；7.68(t，2H)；7.74-7.83(m，3H).
MS(m/z)EI-MS：412(M+，50)；377(20)；271(55)；235(30)；91(100)；77(20).
d)3-苯磺酰基-7，9-二苄基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷和3-苯磺酰基-6，8-二 苄基-3，6，8-三氮杂双环[3.2.2]壬烷
Figure A20058001323901002
将(内消旋)-4-苯磺酰基-1-苄基-2，6-二-氯甲基哌嗪(610mg；1.5mmol)和苄胺(12ml)在油浴(200℃)中回流15分钟。将反应混合物倾至水中，用EtOAC萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；TBME/己烷2/8)，首先洗脱出3-苯磺酰基-7，9-二苄基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷，为无色晶体(488mg；74％)，随后洗脱出3-苯磺酰基-6，8-二苄基-3，6，8-三氮杂双环[3.2.2]壬烷，为无色晶体(48mg；7.4％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.53(d，2H)；2.69(d，2H)；2.81(d，2H)；2.83(s，2H)；3.41(d，2H)；3.44(s，2H)；3.67(s，2H)；7.16-7.32(m，8H)；7.38(m，2H)；7.65-7.78(m，5H).
MS(m/z)ES+：448.2(MH+，100).
3-苯磺酰基-6，8-二苄基-3，6，8-三氮杂双环[3.2.2]壬烷：
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.71(d，2H)；2.98(dd，2H)；3.08(m，2H)；3.21(dd，2H)；3.43(dd，2H)；3.72(dd，4H)；7.17-7.30(m，10H)；7.53(t，2H)；7.71(m，1H)；7.28(d，2H).
MS(m/z)ES+：448.2(MH+).
e)3，9-二苄基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷
Figure A20058001323901011
将3-苯磺酰基-7，9-二苄基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷(488mg；1.1mmol)溶于二甲苯(10ml)中，加入红-Al(～3.5M甲苯溶液；1.25ml；4.4mmol)，回流1小时。将反应混合物倾至浓NaOH溶液中，用THF萃取三次。所合并的有机相经K2CO3干燥，过滤，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH/浓NH380/20/4)，得到标题化合物，为浅黄色油，将其放置缓慢结晶(276mg；82％)。MS(m/z)ES+：308.2(MH+，100)。
f)7，9-二苄基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901021
将3，9-二苄基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷(276mg；0.9mmol)溶于TBME(4ml)中，用(BOC)2O(216mg；1mmol)于室温处理10分钟。将反应混合物用己烷稀释，经色谱法纯化(SiO2，TBME/己烷2/8)，得到标题化合物，为无色晶体(285mg；78％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.45(s，9H)；2.43(bt，2H)；2.65-2.76(m，3H)；3.23(bd，1H)；3.35(s，2H)；3.35-3.43(m，2H)；3.70(d，1H)；3.78(d，1H)；3.88(s，2H)；7.20-7.40(m，10H).
MS(m/z)ES+：408.3(MH+，100).
g)3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901022
将7，9-二苄基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(285mg；0.7mmol)的EtOH(150ml)溶液经Pd/C(10％；1g)在1atm和室温下氢化4小时。过滤、蒸发并经色谱法(SiO2；TBME/MeOH/浓NH380/20/4至60/40/10)，得到标题化合物(109mg；69％)，为无色树脂状。MS(m/z)ES+：228(MH+，100)。
h)7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901031
将3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(39mg；0.17mmol)、4-氟苄基氯(0.02ml；0.17mmol)和NaHCO3(72mg；0.85mmol)合并，在EtOH中回流2小时。蒸发并经色谱法(SiO2；TBME/MeOH/浓NH390/10/2)，得到标题化合物，为黄色晶体(32mg；55％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.43(s，9H)；2.18(d，1H)；2.23(d，1H)；2.78(d，1H)；2.87(d，1H)；2.98(d，1H)；3.11(d，1H)；3.25(d，1H)；3.30(s，2H)；3.22(d，1H)；3.83(d，1H)；3.90(d，1H)；7.06(t，2H)；7.33(dd，2H).MS(m/z)ES+：336.3(MH+，100).
i)9-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将氯乙酰氯(0.008ml；0.1mmol)加入7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(30mg；0.09mmol)的THF(1ml)溶液中。于室温5分钟后，将反应混合物倾至2N Na2CO3中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为树脂状(38mg；100％)，未经进一步纯化用于下一步骤。MS(m/z)ES+：412.2(MH+，100)。
j)9-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901033
使9-(2-氯乙酰基)-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(35mg；0.08mmol)与N-(5-氯-2-羟基苯基)-乙酰胺如实施例102f所述进行反应，得到标题化合物，为无色泡沫(32mg；65％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(s，9H)；2.10(s，3H)；2.20(m，1H)；2.33(bd，1H)；2.90(bt，2H)；3.03-3.17(m，2H)；3.28(bd，2H)；3.43(bd，1H)；3.93-4.10(m，3H)；4.95(s，2H)；6.98(d，1H)；7.05-7.15(m，3H)；7.33(m，2H)；8.10(s，1H)；9.52(bd，1H).
MS(m/z)ES+：561.2(MH+，30).
实施例65：N-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧 代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901041
将9-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(23mg；0.04mmol)的EtOH(1ml)溶液用浓HCl(1ml)于室温处理5分钟，倾至浓Na2CO3溶液中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为淡黄色晶体(13mg；73％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(s，3H)；2.25(bd，1H)；2.30(bd，1H)；2.67-3.00(m，6H)；3.35(d，2H)；3.78(s，1H)；4.20(s，1H)；4.91(s，2H)；7.00(d，1H)；7.08(dd，1H)；7.17(t，2H)；7.35(dd，2H)；8.12(bs，1H)；9.59(s，1H).
MS(m/z)ES+：461.2(MH+，100).
实施例66：7-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-9-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮 杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
a)7-(2-氯乙酰基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901051
将3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(20mg；0.09mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液用氯乙酰氯(0.007ml；0.09mmol)于室温处理5分钟，蒸发，未经进一步纯化用于下一步骤。
b)7-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3- 甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901052
使7-(2-氯乙酰基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(27mg；0.09mmol)与N-(5-氯-2-羟基苯基)-乙酰胺如实施例102f所述进行反应，经色谱法纯化(SiO2；TBME/MeOH 9/1，然后TBME/MeOH/浓NH380/20/4)，得到标题化合物，为几乎无色的泡沫(23mg；58％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30(s，9H)；2.10(s，3H)；2.87-3.13(m，5H)；3.33(d，1H)；3.71(d，1H)；3.88(d，1H)；4.10(d，1H)；4.28(d，1H)；4.76(d，1H)；4.84(d，1H)；7.09(s，2H)；8.13(bs，1H)；9.90(bs，1H).MS(m/z)ES+：453.2(MH+，100).
c)7-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-9-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901061
将7-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(20mg；0.04mmol)、4-氟苄基氯(0.022ml；0.16mmol)和K2CO3(200mg；1.44mmol)合并，在EtOH(2ml)中回流14小时。将反应混合物倾至水中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷3/7)，得到标题化合物，为无色固体(14mg；56％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30(s，9H)；2.12(s，3H)；2.73(bs，2H)；3.08-3.22(m，3H)；3.50-3.65(m，2H)；3.78(d，1H)；3.92(s，2H)；4.03(d，1H)；4.17(d，1H)；4.76(d，1H)；4.86(d，1H)；7.06(s，2H)；7.15(t，2H)；7.40(dd，2H)；8.12(bd，1H)；9.88(bd，1H).
MS(m/z)ES+：561.1(MH+，30).
实施例67：N-(5-氯-2-{2-[9-(4-氟-苄基)-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬- 氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901062
将7-[2-(2-乙酰氨基-4-氯-苯氧基)-乙酰基]-9-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(10mg；0.001mmol)溶于EtOH(0.5ml)中，用浓HCl(1ml)于室温处理2分钟。将反应混合物倾至浓Na2CO3中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色树脂状(5mg；65％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(s，3H)；2.58(bd，2H)；2.76(bd，1H)；2.88-3.00(m，2H)；3.08(m，1H)；3.5(d，2H)；3.65(bd，1H)；3.90(s，2H)；4.03(s，1H)；4.82(d，1H)；5.03(d，1H)；7.08(s，2H)；7.15(t，2H)；7.41(dd，2H)；8.22(s，1H)；9.88(s，1H).
MS(m/z)ES+：461.2(MH+，100).
实施例68：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)(E)-3-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯基]-丙烯酸
Figure A20058001323901071
将(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-丙烯酸(200mg；0.67mmol)(R.W.Carling等人，J.Med.Chem.(1997)，40(5)，754-765)在CH2Cl2(6ml)和NEt3(0.19ml；1.3mmol)中搅拌，冷却至0℃，与TFAA(0.096ml；0.67mmol)合并。将反应混合物温热至室温，搅拌10分钟，倾至2N HCl中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为微黄色晶体(205mg；100％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：6.58(d，1H)；7.46-7.50(m，2H)；7.54(55，1H)；7.93(d，1H)；11.40(s，1H)；12.5(s，1H).
MS(m/z)ES-：292.0(M-H-；100).
b)(E)-9-{3-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯基]-丙烯酰基}-7-(4-氟苄 基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901072
将7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(实施例64h，230mg；0.7mmol)、(E)-3-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯基]-丙烯酸(205mg；0.7mmol)和EDCI.HCl(134mg；0.7mmol)在CH2Cl2(4ml)中于室温搅拌2小时，倾至硅胶柱上并进行色谱法(丙酮/己烷15/85)，得到标题化合物，为无色晶体(294mg；69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(s，9H)；2.08(bd，0.5H)；2.18(bt，1H)；2.29(bd，0.5H)；2.88-3.22(m，4H)；3.27(d，1H)；3.45(dd，1H)；3.98(m，2H)；4.48(m，2H)；7.08(t，2H)；7.23-7.37(m，3H)；7.45-7.53(m，3H)；8.03(dd，1H)；11.4(s，1H).
MS(m/z)ES+：611.0(MH+，100).
c)(E)-9-[3-(2-氨基-4-氯苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901081
将(E)-9-{3-[4-氯-2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)-苯基]-丙烯酰基}-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(240mg；0.39mmol)在EtOH(14ml)和2N NaOH(5ml)中回流1.5小时，倾至盐水中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至于，得到标题化合物，为微黄色晶体(199mg；99％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.45(s，9H)；2.08(bd，0.5H)；2.17(bt，1H)；2.28(bd，0.5H)；2.92(d，1H)；2.96(d，1H)；3.05(bt，1H)；3.17(bd，1H)；3.26(d，1H)；3.42(d，1H)；4.04(dd，2H)；4.46(bs，1H)；4.58(bs，1H)；5.76(s，2H，NH2).6.52(bd，1H)；6.71(d，1H)；6.96(dd，1H)；7.08(t，2H)；7.33(dd，2H)；7.51(dd，1H)；7.68(1H).
MS(m/z)ES+：515.1(MH+，100).
d)(E)-9-[3-(2-乙酰氨基-4-氯苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双 环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901091
将(E)-9-[3-(2-氨基-4-氯苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(43mg；0.08mmol)在THF(4ml)和NEt3(0.12ml；0.83mmol)中用乙酰氯(0.059ml；0.83mmol)回流处理30分钟，倾至2NNa2CO3中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷2/8至3/7)，得到标题化合物，为无色晶体(29mg；62％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.45(s，9H)；2.09(bs，3.5H)；2.18(bt，1H)；2.28(bd，0.5H)；2.90-3.21(m，4H)；3.38(d，1H)；3.43(d，1H)；4.06(dd，2H)；4.50(bd，1H)；4.58(bs，1H)；7.08(t，2H)；7.17(dd，1H)；7.28(m，1H)；7.33(dd，2H)；7.56(bs，1H)；7.68(bd，1H)；7.90(m，1H)；9.90(s，1H).MS(m/z)ES+：557.1(MH+，100).
e)(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代- 丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901092
将(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺(26mg；0.046mmol)的CH2Cl2/TFA(1ml/1ml)溶液于室温放置5分钟，然后蒸发至干，溶于EtOH、2N Na2CO3/2N NaOH中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发，剩余的树脂状物溶于数滴EtOH中，用TBME稀释，滤出一些所沉淀的杂质。蒸发，得到标题化合物，为无色泡沫(20mg；90％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(s，3H)；2.28(m，2H)；2.37(m，2H)；2.75-3.06(m，4H)；3.37(d，2H)；4.28(s，1H)；4.48(s，1H)；7.08-7.18(m，4H)；7.33-7.40(m，2H)；7.55(s，1H)；7.65(d，1H)；7.90(m，1H)；9.90(s，1H).
MS(m/z)ES+：457.1(MH+，100).
实施例69：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺
a)(E)-9-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基)-苯基]-丙烯酰基}-7-(4-氟苄 基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901101
将(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺(80mg；0.16mmol)的THF(1ml)溶液用氯乙酰氯(0.015ml；0.19mmol)于室温处理15分钟。加入二甲胺(～0.2ml)，将反应混合物于室温放置20分钟，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；丙酮/己烷4/6至8/2)，得到标题化合物，为无色泡沫(59mg；64％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.45(s，9H)；2.08(bd，0.5H)；2.18(bt，1H)；2.25(bd，0.5H)；2.32(s，6H)；2.88-3.00(m，2H)；3.00-3.22(m，2H)；3.12(s，2H)；3.28(d，1H)；3.43(d，1H)；3.98-4.13(m，2H)；4.52(bd，1H)；4.57(bs，1H)；7.09(t，2H)；7.20(dd，1H)；7.30(m，1H)；7.35(dd，2H)；7.60(dd，2H)；7.98(m，1H)；9.82(s，1H).
MS(m/z)ES+：600.1(MH+，100).
b)(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙 烯基}-苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺
Figure A20058001323901111
将(E)-9-{3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基乙酰基氨基)-苯基]-丙烯酰基}-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(55mg；0.09mmol)的CH2Cl2/TFA(1ml/1ml)溶液于室温放置5分钟，倾至2N Na2CO3/2NNaOH中，用TBME/EtOH(～10∶1)萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。所得固体用TBME/己烷洗涤，得到目标化合物，为微黄色固体(30mg；57％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(d，2H)；2.33(s，6H)；2.36(d，2H)；2.73-2.90(m，2H)；2.97-3.05(m，2H)；3.11(s，2H)；3.35(dd，2H)；4.28(s，1H)；4.37(s，1H)；7.12-7.20(m，3H)；7.28(dd，1H)；7.36(dd，2H)；7.60(m，2H)；7.89(d，1H)；9.81(s，1H).
MS(m/z)ES+：500.2(MH+，100).
实施例70：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代丙烯基}-苯基)甲磺酰胺
a)(E)-9-[3-(4-氯-2-甲磺酰氨基-苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟-苄基)-3，7，9-三氮杂 双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901112
将(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺(37mg；0.07mmol)在THF(2ml)和NEt3(0.06ml；0.43mmol)中的溶液用CH3SO2Cl(0.017ml；0.21mmol)处理。10分钟后，于室温加入第二份NEt3(0.06ml；0.43mmol)和CH3SO2Cl(0.017ml；0.21mmol)。10分钟后，将反应物倾至EtOH/2N NaOH中，放置5分钟，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发，经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH390/10/1然后EtOAc/MeOH 8/2)，得到黄色泡沫状的标题化合物(15mg；35％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(s，9H)；2.05-2.33(m，2H)；2.90-3.20(m，4H)；3.02(s，3H)；3.30(d，1H)；3.42(d，1H)；4.05(dd，2H)；4.50(bd，1H)；4.58(bs，1H)；7.08(t，2H)；7.18(dd，1H)；7.32-7.40(m，4H)；7.83(d，1H)；7.93(dd，1H)
MS(m/z)ES+：593.1(MH+，100).
b)(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙 烯基}-苯基)甲磺酰胺
Figure A20058001323901121
将(E)-9-[3-(4-氯-2-甲磺酰氨基-苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟-苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(15mg；0.02mmol)溶于CH2Cl2/TFA(1ml/1ml)中，于室温放置10分钟。加入2N Na2CO3/2N NaOH，反应混合物用TBME/EtOH(～10/1)萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发，所得固体用TBME研磨，得到标题化合物，为淡黄色晶体(7mg；58％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.24-2.42(m，4H)；2.71(s，3H)；2.82-3.20(m，4H)；3.40(dd，2H)；4.37(s，1H)；4.51(s，1H)；7.08(d，1H)；7.12-7.20(m，2H)；7.23-7.32(m，2H)；7.40(dd，2H)；7.55(d，1H)；7.93(d，1H).
MS(m/z)ES+：494.2(MH+，100).
实施例71：(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)-脲盐酸盐
a)9-[(E)-3-(4-氯-2-脲基苯基]-丙烯酰基}-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环 [3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901131
类似于实施例4进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷4/6至7/3)，得到无色泡沫状的所需产物(88mg；82％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(s，9H)；2.08(bd，0.5H)；2.18(bt，1H)；2.28(bd，0.5H)；2.90-3.11(m，3H)；3.30(dd，2H)；3.45(t，1H)；3.97-4.14(m，2H)；4.48(bd，1H)；4.59(bs，1H)；6.23(s，2H)；7.02-7.15(m，4H)；7.33(dd，2H)；7.68(s，1H)；7.73(dd，1H)；7.93(d，1H)；8.38(s，1H).MS(m/z)ES+：558.1(MH+).
b)(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯 基}-苯基)-脲盐酸盐(AST391)
Figure A20058001323901132
将9-[(E)-3-(4-氯-2-脲基苯基]-丙烯酰基}-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(80mg；0.143mmol)溶于EtOH/浓HCl(1ml/1ml)中，2分钟后小心蒸发，从热EtOH中重结晶，得到标题化合物，为无色晶体(50mg；71％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.25(d，1H)；2.32(d，1H)；3.00-3.15(m，2H)；3.24(bs，1H)；3.41-3.54(m，5H)；4.75(bd，2H)；6.26(bs，2H)；7.05-7.21(m，4H)；7.46(m，2H)；7.70-7.78(m，2H)；7.93(s，1H)；8.30(bs，1H)；8.48(s，1H)；9.48(bs，1H).
MS(m/z)ES+：458.0(MH+).
实施例72：(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)(E)-9-[3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-氟苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮 杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901141
类似于实施例68b处理(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-氟-苯基)-丙烯酸(如实施例153所述获得)处理，经色谱法纯化(Si02，丙酮/己烷3/7)，从TBME中重结晶后，得到所需产物(305mg；89％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(s，9H)；2.03(s，3H)；2.18(bt，2H)；2.30(bd，1H)；2.90-3.00(m，2H)；3.30(s，2H)；3.40-3.50(dd，1H)；4.00-4.12(m，2H)；4.48-4.58(m，2H)；7.08(t，2H)；7.25(dd，1H)；7.33(dd，2H)；7.58(m，2H)；8.00(m，1H)；9.88(s，1H).
MS(m/z)ES-：573.2(MH-).
b)(E)-N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代- 丙烯基}-苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure A20058001323901142
按照实施例71b中所述方法获得标题化合物，得到无色晶状的所需化合物(162mg；61％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(s，3H)；2.25(d，1H)；2.32(d，1H)；3.00-3.28(m，2H)；3.51(bd，2H)；4.62(bs，4H)；4.75(s，2H)；7.16(t，2H)；7.25(d，1H)；7.45(bt，2H)；7.58-7.65(m，2H)；7.97(d，1H)；8.32(bs，1H)；9.53(bs，1H)；9.93(s，1H).
MS(m/z)ES+：473.2(MH+).
实施例73：(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代丙烯基}苯基)-脲
a)3，9-二苄基-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷
将3，9-二苄基-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬烷(0.5g；1.63mmol)溶于MeOH(20ml)中，加入甲醛(35％水溶液；0.56ml；6.5mmol)，将混合物于50℃放置15分钟。加入NaBH4(186mg；4.8mmol)，持续搅拌15分钟。反应物用2N HCl淬灭，加入饱和K2CO3溶液，将混合物用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题产物，为淡黄色油(550mg；100％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(s，3H)；2.42-2.65(m，8H)；2.72(bs，2H)；3.43(s，2H)；3.88(s，2H)；7.20(bt，2H)；7.26-7.36(m，8H).MS(m/z)ES+：322(MH+).
b)3-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐
Figure A20058001323901152
将3，9-二苄基-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷(520mg；1.62mmol)溶于HOAc(150ml)中，经Pd/C(1g)氢化1小时。加入HCl(3.3mmol)的乙醚(20ml)溶液，混合物蒸发至干，得到标题产物，为无色固体(345mg；98％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.20(s，3H)；2.70(bd，2H)；3.08(bd，2H)；3.52(bd，2H)；3.58(bd，2H)；3.80(bs，2H)；8.45(bs，1H)；9.90(bs，1H)；10.11(bs，1H)；10.48(bs，1H).
MS(m/z)ES+：142(MH+).
c)3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷
Figure A20058001323901161
将3-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(340mg；1.6mmol)溶于EtOH(18ml)中，加入4-氟苄基氯(0.19ml；1.6mmol)和NaHCO3(670mg；7.9mmol)，并将混合物回流2.5小时。蒸发溶剂，将残余物加入TBME中，过滤，经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH390/10/1至80/20/2)，得到所需产物，为黄色油(240mg；61％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(s，3H)；2.25-2.35(m，4H)；2.58-2.65(bd，4H)；2.91(bs，2H)；3.39(s，2H)；4.35(bs，1H)；7.10(t，2H)；7.35(dd，2H).
MS(m/z)ES+：250.1(MH+).
d)(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3- 氧代丙烯基}苯基)-氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例68b进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH390/10/1)，得到黄色泡沫状的所需产物(480mg；90％)。MS(m/z)ES+：530(MH+)。
e)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基]-丙烯酮
Figure A20058001323901171
将(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}苯基)-氨基甲酸叔丁酯(480mg；0.76mmol)溶于EtOH(4ml)和浓HCl(6ml)中，于室温放置1-2分钟。加入水，将混合物用TBME洗涤。加入饱和Na2CO3溶液调节水相pH至～10，然后用EtOAc萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题产物，为黄色泡沫(330mg；100％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(s，3H)；2.20(dd，1H)；2.25(dd，2H)；2.35(dd，1H)；2.75-2.85(m，4H)；3.44(q，2H)；4.47(bs，1H)；4.60(bs，1H)；5.73(bs，2H)；6.50(dd，1H)；6.70(d，1H)；6.95(d，1H)；7.11(t，2H)；7.36(dd，2H)；7.52(d，1H)；7.65(d，1H).
MS(m/z)ES+：429(MH+).
f)(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧 代丙烯基}苯基)-脲
Figure A20058001323901172
类似于实施例4进行反应，标题产物经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到黄色泡沫状的标题化合物(42mg；55％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(s，3H)；2.24(dd，1H)；2.30(dd，2H)；2.48(dd，1H)；2.75-2.85(m，4H)；3.44(q，2H)；4.50(bs，1H)；4.63(bs，1H)；6.25(bs，2H)；7.05(dd，1H)；7.10-7.17(m，3H)；7.36(dd，2H)；7.69(d，1H)；7.36(d，1H)；7.95(d，1H)；8.40(s，1H).
MS(m/z)ES+：472(MH+).
实施例74：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-甲磺酰胺
Figure A20058001323901181
类似于实施例70a进行反应，标题产物经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到黄色泡沫状的标题化合物，将其进一步经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH/浓NH390/10/0.5至80/20/1)，得到黄色泡沫状的所需产物(25mg；35％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)，δ(ppm)：2.45-2.60(m，4H)；2.70-2.90(m，3H)；3.00-3.400(m，4H)；3.08(s，3H)；3.65(bd，2H)；4.48(bs，1H)；4.83(bs，1H)；6.78(d，1H)；7.00(t，2H)；7.16(d，1H)；7.16(d，1H)；7.37(bt，2H)；7.47(d，1H)；7.55(s，1H)；7.83(d，1H).
MS(m/z)ES+：507.1(MH+).
实施例75：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代丙烯基}苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901182
类似于实施例1f进行反应，标题产物经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到黄色泡沫状的标题化合物(21mg；28％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.100(s，3H)；2.16(s，3H)；2.22(d，1H)；2.28(m，2H)；2.37(dd，1H)；2.76-2.85(m，4H)；3.45(q，2H)；4.52(bs，1H)；4.60(bs，1H)；7.12(t，2H)；7.17(d，1H)；7.25(dd，1H)；7.37(dd，2H)；7.54(bs，1H)；7.65(d，1H)；7.90(d，1H)；9.90(s，1H).
MS(m/z)ES+：471.1(MH+).
实施例76：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
a)(E)-9-[3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮 杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
类似于实施例23d使酸(实施例23c)和胺(实施例64h)偶联，标题产物经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷5/6)，得到黄色泡沫状的所需产物(40mg；52％)。MS(m/z)ES+：545.1(MH+)。
b)(E)-9-[3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9- 三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901192
类似于实施例1f进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷4/6至1/1)，得到黄色结晶状的所需产物(54mg；50％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(s，9H)；2.05(s，3H)；2.10(bd，0.5H)；2.20(bd，1H)；2.32(bd，0.5H)；2.90-3.13(m，4H)；3.42(d，1H)；3.47(d，1H)；3.91(s，3H)；4.08(d，1H)；4.13(d，1H)；4.52(bd，1H)；4.59(bs，1H)；7.10(t，2H)；7.21(dd，1H)；7.36(bt，2H)；7.46(m，2H)；7.62(d，1H)；9.75(d，1H).
MS(m/z)ES+：587.1(MH+).
c)N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代- 丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure A20058001323901201
按照实施例71b所述的方法获得标题化合物，得到无色结晶状的所需化合物(162mg；61％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.03(s，3H)；2.26(d，1H)；2.35(d，1H)；3.00-3.12(m，3H)；3.24(bs，1H)；3.50(bs，4H)；3.93(s，3H)；4.78(s，2H)；7.17-7.25(m，3H)；7.45-7.50(m，4H)；7.65(d，1H)；8.32(bs，1H)；9.46(bs，1H)；9.80(s，1H).
MS(m/z)ES+：487(MH+).
实施例77：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
a)9-[(E)-3-(4-氯-2-甲磺酰氨基-5-甲氧基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄 基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
类似于实施例70a进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/2至95/5/0)，得到黄色泡沫状的所需产物(84mg；62％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(s，9H)；2.10(bd，0.5H)；2.20(bt，1H)；2.32(bd，0.5H)；2.90-3.00(m，3H)；3.07(s，3H)；3.20(bd，1H)；3.52(bd，1H)；3.49(bd，1H)；3.95(s，3H)；4.05(d，1H)；4.12(d，1H)；4.50(bs，1H)；4.57(bs，1H)；7.08(t，2H)；7.20(dd，1H)；7.30-7.38(m，3H)；7.50(bs，1H)；7.82(d，1H)；9.42(s，1H).
MS(m/z)ES+：623.1(MH+).
b)N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代- 丙烯基}-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
Figure A20058001323901211
按照实施例71b所述方法获得标题化合物，得到无色结晶状的所需化合物(51mg；81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(bd，1H)；2.46(bd，1H)；2.96(s，3H)；3.03-3.30(m，4H)；3.48(bs，5H)；3.97(s，3H)；4.75(s，2H)；7.13-7.23(m，2H)；7.39(s，1H)；7.46(m，2H)；7.53(s，1H)；7.86(d，1H)；8.35(bd，1H)；9.43(bs，1H).
MS(m/z)ES+：523(MH+).
实施例78：(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3- 氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-脲盐酸盐
a)9-{(E)-3-(4-氯-5-甲氧基-2-脲基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮 杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901212
类似于实施例4进行反应，标题产物经色谱法纯化(Si02，丙酮/己烷1/1至7/3)，得到黄色泡沫状的所需产物(98mg；66％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(s，9H)；2.09(bd，0.5H)；2.20(bs，1H)；2.30(bd，0.5H)；2.90-3.11(m，3H)；3.18-3.35(m，2H)；3.47(dd，1H)；3.90(s，3H)；4.05(d，1H)；4.13(d，1H)；4.50(bs，1H)；4.60(bs，1H)；6.03(s，2H)；7.08(t，2H)；7.15(dd，1H)；7.31-7.39(m，3H)；7.67-7.72(m，2H)；8.20(s，1H).
MS(m/z)ES+：588.2(MH+，70)；488.2(100).
b)(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯 基}-4-甲氧基苯基)-脲盐酸盐
按照实施例71b所述方法获得标题化合物，得到淡黄色结晶状的所需化合物(62mg；76％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(d，1H)；2.35(d，1H)；3.03-3.12(m，3H)；3.23(m，1H)；3.45-3.53(m，4H)；3.89(s，3H)；4.75(bd，2H)；6.02(bs，2H)；7.18(bt，3H)；7.39(s，1H)；7.46(bt，2H)；7.69(s，1H)；7.73(s，1H)；8.26(s，1H)；8.35(bs，1H)；9.45(bs，1H).
MS(m/z)ES+：488.0(MH+).
实施例79： N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺二盐酸盐
a)9-{(E)-3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-5-甲氧基-苯基]-丙烯酰 基}-7-(4-氟-苄基)-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901231
类似于实施例69a进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1/1)，得到无色泡沫状的所需产物(67mg；42％)。MS(m/z)ES+：631.0(MH+)。
b)N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙 烯基}-4-甲氧基苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺二盐酸盐
按照实施例69b所述方法获得标题化合物，得到几乎无色的结晶状的所需化合物(51mg；86％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.22(d，1H)；2.33(d，1H)；2.88(s，6H)；3.00-3.11(m，3H)；3.22(bs，1H)；3.42-3.54(m，4H)；3.95(s，3H)；4.18(d，2H)；4.73(bs，1H)；4.80(bs，1H)；7.18(t，2H)；7.28(d，1H)；7.47(bt，2H)；7.51(s，1H)；7.53(s，1H)；7.61(d，1H)；8.30(bs，1H)；9.80(bs，1H)；9.93(bs，1H)；10.57(s，1H).
MS(m/z)ES+：530.1(MH+).
实施例80：N-(2-{(E)-3-[3-乙酰基-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代丙烯基}-5-氯-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901241
将溶于(TBME/THF/2N  NaOH  2ml/4ml/2ml)中的N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺盐酸盐(100mg；1.92mmol)在搅拌下用乙酰氯(0.020ml；0.28mmol)于室温处理5分钟。将反应混合物倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1/1至8/2)，得到无色泡沫状的所需产物，将其从丙酮中重结晶(37mg；37％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.96(d，3H)；2.05(s，3H)；2.72-3.05(m，3H)；3.15-3.40(m，3H)；3.90(m，4H)；4.48-4.60(m，3H)；7.10(t，2H)；7.18-7.27(m，3H)；7.43(d，1H)；7.48(s，1H)；7.62(d，1H)；9.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：529.03(MH+).
实施例81：9-[(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄 基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲基酰胺
将N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺(实施例76的游离碱)类似于实施例23f处理，产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/0.5至90/10/1)，得到所需产物，从丙酮/TBME中结晶(23mg；68％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.03(s，3H)；2.16(bd，1H)；2.27(bd，1H)；2.67(d，3H)；2.88-3.00(m，3H)；3.06(bd，1H)；3.30(q，2H)；3.92(s，3H)；4.10(bt，2H)；4.47(bs，1H)；4.53(bs，1H)；6.25(q，1H)；7.07(t，2H)；7.21(d，1)；7.27(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.47(s，1H)；7.62(d，1H)；9.68(s，1H).
MS(m/z)ES+：544(MH+).
实施例82：9-[(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄 基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸二甲基酰胺
Figure A20058001323901251
将N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺(实施例76c的游离碱)类似于实施例8处理，产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/0.5)，得到所需产物，从TBME中结晶(17mg；49％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.03(s，3H)；2.14(bd，1H)；2.27(bd，1H)；2.70(s，6H)；2.91(d，1H)；2.97(bd，1H)；3.07(s，2H)；3.10-3.32(m，3H)；3.85(t，1H)；3.93(s，3H)；4.50(bs，1H)；4.55(bs，1H)；7.08(t，2H)；7.20(d，1H)；7.28(dd，2H)；7.43(s，1H)；7.47(s，1H)；7.62(d，1H)；9.71(s，1H).MS(m/z)ES+：558(MH+).
实施例83：9-[(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟苄 基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸甲酯
Figure A20058001323901252
采用氯甲酸甲酯，类似于实施例80进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/2至95/5/0)，得到无色结晶状的所需产物(24mg；72％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.03(s，3H)；2.11(bd，0.5H)；2.22(bt，1H)；2.32(bd，0.5H)；2.90(bt，1H)；2.95-3.45(m，5H)；3.69(s，3H)；3.92(d，3H)；4.03(d，1H)；4.20(d，1H)；4.45-4.61(m，2H)；7.09-7.27(m，5H)；7.42-7.48(m，2H)；7.63(d，1H)；9.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：545(MH+).
实施例84：N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氟苄基)-7-甲磺酰基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901261
采用甲磺酰氯，类似于实施例80进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/0.5)，得到无色玻璃状的所需产物(22mg；67％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.04(s，3H)；2.25(d，1H)；2.38(d，1H)；2.83(s，3H)；2.92-3.08(m，3H)；3.17(d，1H)；3.42(q，2H)；3.59-3.66(m，2H)；3.93(s，3H)；4.70(d，2H)；7.07(t，2H)；7.21(d，1H)；7.35-7.48(m，4H)；7.65(d，1H)；9.72(s，1H).
MS(m/z)ES+：565(MH+).
实施例85：5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲磺酰基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-N，N-二甲基-4-三氟甲氧基苯磺酰胺
将5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-N，N-二甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(由(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸按照实施例40所述方法获得，70b)用甲磺酰氯按照实施例80所述条件进行处理，得到标题化合物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷3/7)，为无色泡沫，从TBME/己烷中结晶(33mg；69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.25(bd，1H)；2.36(bd，1H)；2.76(s，6H)；2.83(s，3H)；2.93(d，1H)；2.98(d，1H)；3.08(d，1H)；3.16(d，1H)；3.42(q，2H)；3.60(d，2H)；4.68(d，2H)；7.07(t，2H)；7.33(d，1H)；7.38(dt，2H)；8.05(s，1H)；8.21(d，1H)；8.26(s，1H).
MS(m/z)ES+：669(MH+).
实施例86：N-(2-{(E)-3-[3-乙酰基-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代丙烯基}-5-氯-4-氟苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901272
将实施例72b的化合物按照实施例80所述条件进行处理，得到标题化合物，将其经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1/1至1/0)后，得到黄色泡沫状的所需产物，从丙酮结晶(31mg；78％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.95(d，3H)；2.08(s，3H)；2.15(d，1H)；2.25(d，1H)；2.72(bd，1H)；2.82(bd，1H)；2.93(bq，4H)；3.43(bt，1H)；3.90(bt，1H)；4.55(bd，2H)；7.11(bt，2H)；7.21-7.32(m，3H)；7.60-7.68(bd，2H)；8.02(bd，1H)；9.90(bs，1H).
MS(m/z)ES+：517(MH+).
实施例87：N-(5-氯-(2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-乙酰胺盐酸盐
a)9-[(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂 双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901281
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)丙烯酸(实施例41c)按照实施例76a所述条件进行处理，得到目标化合物，为黄色泡沫(342mg；75％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(s，9H)；2.21(s，2H)；2.93(bt，4H)；3.31(s，2H)；3.43(m，2H)；3.70(m，2H)；4.00-4.12(m，2H)；4.47(m，1H)；4.58(bs，1H)；6.38(bd，2H)；6.90(m，1H)；7.08(t，2H)；7.33(bt，2H)；7.55bd，1H)；7.75(d，1H).
LC-MS(m/z)ES+：528(M+).
b)9-[(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)丙烯酰基]-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂 双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901282
类似于实施例1f进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷2/8至4/6)，得到无色固态的所需产物(40mg；37％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(s，9H)；2.07(s，3H)；2.17(bt，1H)；2.33(s，3H)；2.90-3.00(m，3H)；3.01-3.11(m，2H)；3.30(bs，2H)；4.02-4.13(m，2H)；4.50(bs，1H)；4.57(bs，1H)；7.08(t，2H)；7.17(dd，1H)；7.34(dd，2H)；7.50(d，1H)；7.63(d，1H)；7.87(d，1H)；9.80(s，1H).
MS(m/z)ES+：570(M+).
c)N-(5-氯-(2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代 丙烯基}-4-甲基苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure A20058001323901291
按照实施例71b所述方法获得标题化合物，得到无色结晶状的所需化合物(33mg；98％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(s，3H)；2.21-2.30(m，2H)；2.31(s，3H)；3.02-3.10(m，4H)；3.20(bs，1H)；3.41-3.52(m，4H)；4.73(bs，2H)；7.12-7.22(m，2H)；7.41-7.50(m，2H)；7.51(s，1H)；7.65(d，1H)；7.85(s，1H)；8.32(bs，1H)；9.56(bs，1H)；9.85(s，1H).
MS(m/z)ES+：471.3(MH+).
实施例88：N-(5-氯-(2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
Figure A20058001323901292
将9-[(E)-3-(4-氯-2-甲磺酰氨基-5-甲基-苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟-苄基)-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(按照实施例70a所述条件由87a用甲磺酰氯处理获得)类似于实施例71b脱保护，得到标题化合物，为无色晶体(30mg；57％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.25-2.35(m，2H)；2.37(s，3H)；2.97(s，3H)；3.03-3.10(m，4H)；3.43-3.53(m，4H)；4.73(bs，2H)；7.18(dd，2H)；7.38(s，1H)；7.46(m，2H)；7.85(d，1H)；7.91(s，1H)；8.32(bs，1H)；9.36(bs，1H)；9.60(s，1H).
MS(m/z)ES+：507.2(MH+).
实施例89：(5-氯-(2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3- 氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-脲盐酸盐
Figure A20058001323901301
将9-[(E)-3-(4-氯-5-甲基-2-脲基-苯基)-丙烯酰基]-7-(4-氟-苄基)-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(按照实施例4所述条件由实施例87a用NaOCN处理获得)类似于实施例71b脱保护，得到标题化合物，从热EtOH中重结晶，为无色晶体(68mg；69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13-2.38(m，5H)；3.02-3.11(m，4H)；3.45-3.52(m，4H)；4.74(bd，2H)；6.15(bs，2H)；7.12(d，1H)；7.17(t，2H)；7.45(t，2H)；7.70(m，2H)；7.83(s，1H)；8.30(bs，1H)；8.37(s，1H)；9.40(bs，1H).
MS(m/z)ES+：472.3(MH+).
实施例90：N-(5-氯-(2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-2-二甲基氨基乙酰胺二盐酸盐
Figure A20058001323901311
将9-{(E)-3-[4-氯-2-(2-二甲基氨基-乙酰基氨基)-5-甲基-苯基]-丙烯酰基}-7-(4-氟-苄基)-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(按照实施例69a所述条件由实施例87a处理获得)类似于实施例71b脱保护，得到标题化合物，为无色晶体，从热EtOH中重结晶(46mg；72％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.23(d，1H)；2.32(d，1H)；2.37(s，3H)；2.90(s，6H)；3.06(m，4H)；3.49(m，4H)；4.21(s，2H)；4.75(bs，2H)；7.19(t，2H)；7.25(d，1H)；7.49(t，2H)；7.58(s，1H)；7.63(d，1H)；7.96(s，1H)；8.32(bs，1H)；9.70(bs，1H)；9.93(bs，1H)；10.12(s，1H).
MS(m/z)ES+：514.3(MH+).
实施例91：(5-氯-2-{(E)-9-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬 -3-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-脲
a)7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901312
将3-甲基-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬烷二盐酸盐(实施例73b)(800mg；3.7mmol)在2N NaOH(12ml)和THF(20ml)中的溶液用(BOC)2O(830mg；3.7mmol)于室温处理30分钟。加入固体K2CO3，过滤，将残余物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/0.5至90/10/1)，得到无色结晶状的所需产物(285mg；20％)。MS(m/z)ES+：242(MH+)。
b)9-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901321
将7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(1.5g；6.22mmol)、4-氟苄基氯(0.821ml；6.8mmol)和NaHCO3(2.6g；31.1mmol)在EtOH(20ml)中回流4小时。蒸发EtOH，将残余物加入TBME中，过滤，经色谱法纯化(SiO2，TBME/己烷1/1)，得到无色结晶状的所需产物(1.44g；66％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(s，9H)；2.03(s，3H)；2.36(bt，2H)；2.60(m，4H)；3.12(bd，1H)；3.29(bd，1H)；3.75(d，1H)；3.82(d，1H)；3.83(s，2H)；7.10(t，2H)；7.38(dd，2H).
MS(m/z)ES+：350(MH+，100)；250(55).
c)9-(4-氟苄基)-3-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷
Figure A20058001323901322
将9-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(750mg；2.1mmol)溶于浓HCl(4ml)中，5分钟后，滤出所形成的沉淀。用2N NaOH洗涤TBME混悬液，使碱被游离出。有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到所需产物，为黄色油(532mg；99％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(s，3H)；2.40(bs，2H)；2.53(bd，3H)；2.69(bd，2H)；2.75(bd，2H)；3.03(bd，2H)；3.83(s，2H)；7.10(t，2H)；7.36(dd，2H).
MS(m/z)ES+：250(MH+).
d)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲基苯基)-1-[9-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双 环[3.3.1]壬-3-基]-丙烯酮
Figure A20058001323901331
按照实施例23d进行缩合反应，得到黄色泡沫状的所需产物(634mg；76％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.02(s，3H)；2.18(s，3H)；2.32-2.39(m，2H)；2.63(d，1H)；2.71-2.82(m，3H)；3.18(dd，1H)；3.63(dd，1H)；3.87(s，2H)；4.00(d，1H)；4.14(d，1H)；5.32(bs，2H)；6.73(s，1H)；6.92(d，1H)；7.13(t，2H)；7.40(dd，2H)；7.45(s，1H)；7.54(d，1H).
MS(m/z)ES+：443(MH+).
e)(5-氯-2-{(E)-9-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-3-氧 代丙烯基}-4-甲基苯基)-脲
Figure A20058001323901332
类似于实施例4进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH398/2/0.2至95/5/0.5)，得到无色结晶状的所需产物(74mg；56％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.03(s，3H)；2.29(s，3H)；2.32-2.40(m，2H)；2.63(d，1H)；2.72-2.83(m，3H)；3.20(bd，1H)；3.52(bd，1H)；3.88(s，2H)；4.03(d，1H)；4.18(d，1H)；6.13(bs，2H)；7.08(d，1H)；7.15(d，2H)；7.40(dd，2H)；7.58(d，1H)；7.70(s，1H)；7.86(s，1H)；8.25(s，1H).MS(m/z)ES+：486(MH+).
实施例92：N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-3-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-甲磺酰胺
Figure A20058001323901341
类似于实施例70a进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH3100/0/0至85/15/1.5)，得到黄色泡沫状的所需产物，从TBME/丙酮中重结晶(38mg；27％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.05(bs，3H)；2.35(s，3H)；2.32-2.42(m，2H)；2.63(bd，1H)；2.73-2.83(m，3H)；2.95(s，3H)；3.20(dd，1H)；3.65(bd，1H)；3.88(s，2H)；4.05(d，1H)；4.15(d，1H)；7.12(t，3H)；7.33(s，1H)；7.40(dd，2H)；7.71(d，1H)；7.90(s，1H)；9.55(bs，1H).
MS(m/z)ES+：521(MH+).
实施例93：N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-3-基]-3-氧代丙烯基}-乙酰胺
Figure A20058001323901342
类似于实施例1f进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH397/3/0.3)，得到黄色泡沫状的所需产物，将其从丙酮中重结晶(67mg；51％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.02(s，3H)；2.07(s，3H)；2.34(s，3H)；2.33-2.39(m，2H)；2.52(d，1H)；2.73(d，1H)；2.80(bs，2H)；3.20(dd，1H)；3.65(dd，1H)；3.88(s，2H)；4.03(d，1H)；4.15(d，1H)；7.09-7.17(m，3H)；7.40(dd，2H)；7.47(s，1H)；7.52(d，1H)；7.84(s，1H)；9.87(s，1H).
MS(m/z)ES+：485(MH+).
实施例94：N-(2-{(E)-3-[3-乙酰基-7-(4-氟苄基)-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代丙烯基}-5-氯-4-甲基苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901351
按照实施例80所述方法获得标题化合物，得到无色结晶状的所需化合物，将其从丙酮/TBME中结晶(11mg；58％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.96(d，3H)；2.07(s，3H)；2.17(bd，1H)；2.25(bd，1H)；2.32(s，3H)；2.73(bd，1H)；2.83(bd，1H)；2.96(dd，2H)；3.32(bd，1H)；3.30(dd，2H)；3.90(t，1H)；4.47-4.62(m，2H)；7.11(t，2H)；7.18(d，1H)；7.25(dd，2H)；7.50(d，1H)；7.65(d，1H)；7.89(d，1H)；9.80(s，1H).
MS(m/z)ES+：513(MH+).
实施例95：(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环(3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-脲盐酸盐
Figure A20058001323901352
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲基-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(由实施例41c和实施例73c按照实施例23d所述条件偶联获得)按照实施例4处理，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到标题化合物，为无色泡沫，将其从乙醚/HCl中结晶(48mg；22％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(s，3H)；2.33(bd，1H)；2.40(bd，1H)；2.80(s，3H)；3.03-3.18(m，4H)；3.28(bd，2H)；3.59-3.57(m，3H)；4.81(bs，1H)；6.20(bs，2H)；7.10(d，1H)；7.19(t，2H)；7.41(dd，2H)；7.71(s，1H)；7.12(d，1H)；7.83(s，1H)；8.36(bs，1H)；9.40(bs，1H).
MS(m/z)ES+：486.2(MH+).
实施例96：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-甲磺酰胺盐酸盐
Figure A20058001323901361
类似于实施例70a进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH390/10/1至80/20/1.5)，得到所需产物，将其从乙醚/HCl中结晶(123mg；49％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.34(d，1H)；2.35(s，3H)；2.40(d，1H)；2.80(s，3H)；3.00(s，3H)；3.08(bt，2H)；3.16(d，1H)；3.23(d，1H)；3.58-3.70(m，4H)；4.82(bd，2H)；7.13-7.22(m，3H)；7.38(s，1H)；7.43(dd，2H)；7.87(d，1H)；7.95(s，1H)；9.48(bs，1H)；9.61(s，1H).
MS(m/z)ES+：521.2(MH+).
实施例97：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲基苯基)-酰胺盐酸盐
Figure A20058001323901362
类似于实施例1f进行反应，经色谱法(SiO2，TBME/MeOH/浓NH397/3/0.3)后，得到标题化合物，为黄色泡沫(45mg；67％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.04(s，3H)；2.31(bd，1H)；2.32(s，3H)；2.40(bd，1H)；2.70(s，3H)；3.03-3.18(m，3H)；3.25(bd，1H)；3.58-3.70(m，4H)；4.70(bs，2H)；7.11-7.22(m，3H)；7.40-7.47(m，3H)；7.65(d，1H)；7.85(s，1H)；9.45(bs，1H)；9.83(s，1H).
MS(m/z)ES+：485.2(MH+).
实施例98：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901371
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(采用实施例23d中所述条件，使实施例23c和实施例73c偶联获得)如实施例1f所述处理，得到标题产物。经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH390/10/1)，得到所需产物，将其从乙醚/HCl中结晶(106mg；45％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.05(s，3H)；2.16(s，3H)；2.20-2.33(m，3H)；2.40(bd，1H)；2.75-2.88(m，4H)；3.46(dd，2H)；3.92(s，3H)；4.53(bs，1H)；4.60(bs，1H)；7.12(t，2H)；7.20(d，1H)；7.35(dd，2H)；7.42(s，1H)；7.48(s，1H)；7.60(d，1H)；9.72(s，1H).
MS(m/z)ES+：501.1(MH+).
实施例99：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺
Figure A20058001323901372
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[3-(4-氟-苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(采用实施例23d中所述条件，使实施例23c和实施例73c偶联获得)如实施例70a所述处理，得到标题产物。经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH390/10/1至80/20/1.5)，得到所需产物，，为黄色泡沫(153mg；65％)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)，δ(ppm)：2.30(s，3H)；2.47-2.58(m，4H)；2.83-2.98(m，4H)；3.03(s，3H)；3.52(s，2H)；4.03(s，3H)；4.21(bs，1H)；4.80(bs，1H)；6.75(d，1H)；6.97-7.02(m，3H)；7.31(dd，2H)；7.53(s，1H)；7.83(d，1H).
MS(m/z)ES+：537.1(MH+).
实施例100：(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基苯基)-脲
Figure A20058001323901381
类似于实施例4进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH390/10/1)，得到黄色泡沫状的所需产物，将其从热TBME中重结晶(70mg；43％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(bs，3H)；2.17-2.42(m，4H)；2.75-2.90(m，4H)；3.45(bq，2H)；3.90(s，3H)；4.52(bs，1H)；4.63(bs，1H)；6.03(bs，2H)；7.09-7.20(m，3H)；7.32-7.40(m，3H)；7.65-7.70(d，2H)；8.20(s，1H).
MS(m/z)ES+：502.1(MH+，90)；459.1(40)；441.1(60)；292(100)；250(60).
实施例101：N-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基磺酰基脲
类似于实施例39进行反应，标题产物经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)，得到黄色泡沫状的标题化合物(50mg；42％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.30(dd，2H)；2.40(dd，2H)；2.67(bs，9H)；2.80-2.95(m，4H)；3.50(bs，2H)；3.91(s，3H)；4.57(bs，1H)；4.65(bs，1H)；7.13(t，2H)；7.18(d，1H)；7.35(s，1H)；7.38(dd，2H)；7.43(bs，1H)；7.95(d，1H)；9.40(bs，1H).566.2(MH+).
MS(m/z)ES+：
实施例102：N-(5-氯-2-{2-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9- 基]-2-氧代乙氧基}-苯基)乙酰胺
a)7-苯磺酰基-9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
Figure A20058001323901391
于室温和搅拌下，将SOCl2(0.97ml；13.4mmol)的甲苯(10ml)溶液快速但逐滴加入(内消旋)-(4-苯磺酰基-1-苄基-6-羟基甲基哌嗪-2-基)-甲醇(实施例64b；5.05g；13.4mmol)的DMF(200ml)溶液中。将反应混合物在油浴(170℃)中回流加热75分钟。蒸发反应混合物，溶于饱和Na2CO3溶液中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷1/9至3/7)，得到标题产物，为无色晶体(2.1g；43％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.65(bs，2H)；2.83(bd，2H)；3.49(d，2H)；3.68(s，2H)；3.70(d，2H)；3.88(d，2H)；7.20(m，2H)；7.28(m，3H)；7.68(m，2H)；7.75(m，3H).
COSY和HSQC谱与结构一致。
MS(m/z)ES+：359.2(MH+，100)。
b)9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将7-苯磺酰基-9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(400mg；1.1mmol)溶于二甲苯(8ml)中，加入红-Al(～3.5M甲苯溶液；0.8ml；2.8mmol)并回流1.5小时。加入第二份红-Al(0.4ml；1.4mmol)并另外回流30分钟。将反应混合物倾至2N HCl(100ml)中，用TBME洗涤两次。将浓NaOH加入水相中，用TBME/EtOH(50∶1)萃取三次。所合并的有机相经K2CO3干燥，过滤，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/MeOH/浓NH380/20/4)，得到标题化合物，为淡黄色油，结晶为针状(206mg；84％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.27(s，2H)；2.84(d，2H)；3.16(bd，2H)；3.79(d，2H)；3.98(s，2H)；4.03(d，2H)；7.13-7.40(m，5H).MS(m/z)ES+：219.1(MH+，100).
c)3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7，9-二甲酸二叔丁酯
Figure A20058001323901402
将9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(205mg；0.94mmol)溶于TBME(4ml)中，用(BOC)2O(500mg；2.2mmol)的TBME(2ml)溶液于室温处理10分钟。蒸发反应混合物，溶于EtOH(150ml)中，加入Pd/C(10％；350mg)并于1atm氢气压力下氢化2小时。过滤后，蒸发至干，进行色谱法(SiO2，TBME/MeOH/浓NH390/10/2)，获得标题化合物，为无色晶体(186mg；60％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)，旋转异构体的混合物：1.40(s，9H)；1.52(s，9H)；2.95(bt，1H)；3.10(bd，1H)；3.58(bt，2H)；3.82(bt，4H)；4.05(bd，1H)；4.15(bd，1H).
HSQC谱与结构一致。
MS(m/z)ES+：351.2(M+Na，100)。
d)7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
将3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7，9-二甲酸二叔丁酯(80mg；0.24mmol)溶于EtOH(0.5ml)中，用浓HCl(0.5ml)处理30分钟。蒸发反应混合物，溶于EtOH(4ml)中，加入NaHCO3(102mg；1.2mmol)，然后加入4-氟苄基氯(0.029ml；0.24mml)，回流1.5小时。蒸发反应混合物，经色谱法纯化(SiO2；TBME＞TBME/MeOH/浓NH390/10/2)，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(42mg；72％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.33(bd，2H)；2.72(bs，2H)；2.80(d，2H)；3.47(s，2H)；3.63-3.74(m，4H)；7.13(t，2H)；7.38(dd，2H).
ROESY谱与结构一致。
MS(m/z)ES+：237.2(MH+，100).
e)2-氯-1-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-乙酮
Figure A20058001323901412
将7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(40mg；0.16mmol)溶于CH2Cl2中，用氯乙酰氯(0.014ml；0.16mmol)处理。于室温5分钟后，将反应混合物倾至2N Na2CO3中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(53mg；98％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.22(bd，1H)；2.42(bd，1H)；2.92(dd，2H)；3.42(dd，2H)；3.58(bd，1H)；3.73(bd，1H)；3.82(d，2H)；3.96(bs，1H)；4.28(s，1H)；4.38(s，2H)；7.15(t，2H)；7.37(dd，2H).
MS(m/z)ES+：313.1(MH+，100).
f)N-(5-氯-2-{2-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代 乙氧基}-苯基)乙酰胺
Figure A20058001323901421
将N-(5-氯-2-羟基苯基)-乙酰胺(59mg；0.32mmol)的THF(4ml)溶液用KN(TMS)2(～0.8M甲苯溶液；0.38ml；0.32mmol)于室温去质子化10分钟。将2-氯-1-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-乙酮(50mg；0.16mmol)的THF(1ml)溶液加入所得混悬液中，将混合物回流1小时，倾至2N NaOH中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，经色谱法纯化(丙酮/己烷(3/7至4/6)，得到标题化合物，为无色晶体(52mg；70％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(s，3H)；2.26(d，1H)；2.40(d，1H)；2.89(d，2H)；3.41(s，2H)；3.60(d，1H)；3.75(d，1H)；3.80(d，2H)；3.94(s，1H)；4.29(s，1H)；4.95(s，2H)；7.00(d，1H)；7.06(dd，1H)；7.15(t，2H)；7.36(dd，2H)；8.12(bs，1H)；9.54(s，1H).
MS(m/z)ES+：462.2(MH+，100).
实施例103：N-(5-氯-2-{2-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7- 基]-2-氧代乙氧基}-苯基)乙酰胺
a)1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-羟基丙氧基] 丙烷-2-醇
Figure A20058001323901422
在冷却和搅拌下，将咪唑(591.4g；8.696mol)、随后将叔丁基二甲基氯代甲硅烷(1000g；6.667mol)加入a，a’-双甘油(481.2g；2.899mol)的DMF(2.8升)溶液中，维持温度不超过29℃。10分钟后，形成沉淀，将反应物于室温放置过夜。加入水/HOAc(3000ml/250ml)，将产物用己烷萃取4次，所合并的有机相用水(600ml)洗涤，随后用NaHCO3饱和溶液(400ml)洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干。经色谱法纯化(SiO2，己烷/TBME 1/0至0/1)，得到所需产物，为淡黄色油(777g；68％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.04(s，12H)；0.87(s，18H)；3.28-3.33(m，2H)；3.38-3.43(m，2H)；3.48-3.52(m，4H)；3.54-3.60(m，2H)；4.65(d，2H).
MS(m/z)ES-：393(MH-).
b)1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲苯磺酰氧 基丙氧基]丙-2-基-甲苯磺酸盐
Figure A20058001323901431
将对甲苯磺酰氯(302g；1.58mol)加入1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-羟基丙氧基]丙烷-2-醇(260g；0.66mol)的CH2Cl2(390ml)溶液中。在搅拌和冷却下加入NEt3(220ml；1.58mol)和DMAP(8.1g；66mmol)，保持温度低于33℃。将反应混合物于室温放置过夜，加入NEt3(160ml)，将混合物经旋转蒸发仪加热，历经1小时缓慢蒸发CH2Cl2。加入TBME(1000ml)，有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为浅褐色油(480.0g；100％)。
c)顺式-和反式-3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-4-(4-氟苄基)-吗啉 (1∶1)
将1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲苯磺酰氧基丙氧基]丙-2-基-甲苯磺酸盐(405g；0.576mol)和4-氟苄胺(262ml；2.3mol)在二甘醇二甲醚(600ml)中于170℃加热2.5小时。加入TBME(1000ml)，过滤所沉淀的磺酸盐。将母液蒸发至干，溶于己烷(2000ml)中，用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，在蒸发期间滤出最终沉淀的另外的磺酸盐。经色谱法纯化(SiO2，己烷)，得到标题化合物，为黄色粘稠的油(167.2g；60％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：-0.05(s，3H)；-0.045(s，3H)；-0.03(s，3H)；0.00(s，3H)；0.81(s，9H)；0.83(s，9H)；2.55(m，1H)；2.69(m，1H)；3.40-3.75(m，10H)；7.06-7.13(m，2H)；7.33-7.39(m，2H).
MS(m/z)ES+：484(MH+).
d)顺式-和反式-3，5-双-(羟基甲基)-4-(4-氟苄基)-吗啉(1∶1)
将顺式-和反式-3，5-双-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-4-(4-氟苄基)-吗啉(1∶1)(8.9g；18.4mmol)溶于2N HCl(10ml)和EtOH(40ml)中，于70℃加热30分钟。蒸发EtOH，加入水(50ml)和2N HCl(10ml)，水相用TBME洗涤两次。将Na2CO3加入水相至pH～10，然后将其用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题产物，为微黄色油(4.5g；96％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.62(m，1H)；3.12(m，1H)；3.30-3.65(m，8H)；3.76(d，1H)；3.82(s，1H)；4.45(t，1H)；4.50(t，1H)；7.10(dt，2H)；7.35(dq，2H).
MS(m/z)ES+：256(MH+).
e)顺式-3，5-双-(氯甲基)-4-(4-氟苄基)-吗啉
将冷却至20℃的亚硫酰氯(301ml；4.15mol)加入DMF(1200ml)中。在搅拌和冷却至5-12℃下历经5分钟加入顺式-和反式-3，5-双-(羟基甲基)-4-(4-氟苄基)-吗啉(1∶1)(176.5g；0.692mol)的DMF(200ml)溶液。将反应物于42℃温热1小时，倾至含有Na2CO3(1100g)的水(3000ml)中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到所需产物(顺式/反式～1∶1)，为褐色油(195g；97％)。该混合物用于下一步骤。仅顺式-类似物可被苄胺环化，而反式-类似物在较高温度下分解。将上述褐色油样品进行色谱法(SiO2，TBME/己烷5/95至20/80)，得到纯的顺式-类似物(680mg)，为黄色粘稠的油。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.71-2.78(m，2H)；3.55-3.62(m，4H)；3.70-3.75(m，4H)；3.95(s，2H)；7.13(t，2H)；7.39(dd，2H).MS(m/z)ES+：291(M+，40)；242(60)；109(100).
f)7-苄基-9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷和6-苄基-8-(4-氟- 苄基)-3-氧杂-6，8-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷
Figure A20058001323901452
将顺式-和反式-3，5-双-(羟基甲基)-4-(4-氟苄基)-吗啉(1∶1)(86g；0.29mol)和苄胺(322ml；2.9mol)于180℃加热30分钟。经旋转蒸发仪馏出过量苄胺，加入TBME(2000ml)，并将固体CO2加入反应混合物中至pH为8-9。滤出沉淀，将母液蒸发，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷2-98至4/96)。6-苄基-8-(4-氟-苄基)-3-氧杂-6，8-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷和所需7-苄基-9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷一起被洗脱出(45g；47％)，为黄色油。混合物与己烷(100ml)合并，放置过夜，得到所需7-苄基-9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷的纯晶体(28g；29％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.52-2.68(m，6H)；3.43(s，2H)；3.65(t，2H)；3.87(bd，2H)；3.91(s，2H)；7.11(t，2H)；7.20(bt，1H)；7.28-7.40(m，6H).
MS(m/z)ES+：327(MH+).
将上述母液经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH31/0/0至98/2/0.6)，得到同分异构的6-苄基-8-(4-氟-苄基)-3-氧杂-6，8-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷，为黄色油(2.8g；2.9％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.80-2.90(m，4H)；3.00-3.08(m，2H)；3.63(dd，2H)；3.73-3.82(m，4H)；3.90(bd，2H)；7.11(t，2H)；7.21(t，1H)；7.27-7.39(m，6H).
MS(m/z)ES+：327(MH+).
g)9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷BL6010
Figure A20058001323901461
将7-苄基-9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(20g；61mmol)在EtOAc(300ml)和HOAc(8ml)中经Pd/C氢化20分钟，过滤，蒸发溶剂，将所得乙酸盐溶于EtOAc(40ml)中，在冷却下加入TBME(40ml)结晶(13.4g；74％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.26(s，2H)；2.81(d，2H)；3.17(d，2H)；3.79(d，2H)；3.95(s，2H)；4.00(d，2H)；7.13(t，2H)；7.40(dd，2H).(游离碱)
MS(m/z)ES+：237.1(MH+，100).
h)6-(4-氟-苄基)-3-氧杂-6，8-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷
Figure A20058001323901471
将6-苄基-8-(4-氟-苄基)-3-氧杂-6，8-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(1g；3.06mmol)在EtOAc(150ml)和HOAc(0.5ml)中经Pd/C氢化2小时，过滤，蒸发至干，溶于水中，用TBME洗涤。加入固体K2CO3调节水相pH至～10，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到目标化合物，为微黄色油(538mg；74％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.75-2.90(m，3H)；3.00(d，2H)；3.20(dd，1H)；3.60(dd，2H)；3.70-3.80(m，3H)；3.93(dd，1H)；7.11(t，2H)；7.37(dd，2H).
MS(m/z)ES+：237(MH+).
i)9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901472
将9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(1.08g；4.9mmol)的TBME(50ml)溶液用(BOC)2O(1.1g；5.0mmol)的TBME(4ml)溶液于室温处理1小时。蒸发反应混合物，经色谱法纯化(TBME/己烷2/8至3/7)，得到标题化合物，为无色晶体(1.45g；92％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(s，9H)；2.50(s，2H)；3.26(d，1H)；3.44(d，1H)；3.69(dd，2H)；3.75(d，2H)；3.82(d，2H)；3.92(s，2H)；7.23(t，1H)；7.32(t，2H)；7.37(d，2H).
MS(m/z)ES+：319.2(MH+，100).
j)3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901481
将9-苄基-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(100mg；0.3mmol)在EtOH(150ml)中和在1atm和室温下经Pd/C(10％；250mg)氢化1小时。过滤并蒸发溶剂后，将残余物经色谱法纯化(TBME/MeOH/浓NH395/5/0.5至90/10/2)，得到标题化合物，为无色晶体(53mg；74％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(s，9H)；2.64(bd，2H)；3.03(bd，1H)；3.17(bd，1H)；3.71(m，4H)；3.92(d，1H)；3.99(d，1H)；6.67(bs，0.5H)；7.27(bs，0.5H).
MS(m/z)ES+：229.1(MH+，100).
k)9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯
将3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(97mg；0.4mmol)的EtOH(4ml)溶液与4-氟苄基氯(0.051ml；0.4mmol)和NaHCO3(179mg；2.1mmol)合并，回流1.5小时。蒸发反应混合物，溶于TBME中，过滤，经色谱法纯化(TBME/己烷2/8至3/7)，得到标题化合物，为无色晶体(95mg；67％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40(s，9H)；2.50(s，2H)；3.28(d，1H)；3.42(d，1H)；3.68(dd，2H)；3.73-3.88(m，4H)；3.91(s，2H)；7.13(t，2H)；7.41(dd，2H).
MS(m/z)ES+：337.2(MH+，100).
l)9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷
Figure A20058001323901491
将9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(90mg；0.26mmol)溶于EtOH(4ml)中，用浓HCl(6ml)处理5分钟。将反应混合物倾至2N NaOH/盐水中，用TBME/THF(1∶1)萃取三次。合并有机相，经K2CO3干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色树脂状(78mg；88％)
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.26(s，2H)；2.81(d，2H)；3.17(d，2H)；3.79(d，2H)；3.95(s，2H)；4.00(d，2H)；7.13(t，2H)；7.40(dd，2H).
MS(m/z)ES+：237.1(MH+，100).
m)2-氯-1-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-乙酮
Figure A20058001323901492
将9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(实施例103g或实施例103l)(75mg；0.26mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液用氯乙酰氯(0.022ml；0.26mmol)处理5分钟，倾至2N Na2CO3中，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到黄色泡沫状的标题化合物(93mg；100％)，将其未经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.60(s，2H)；3.22(d，1H)；3.62(d，1H)；3.69(s，2H)；3.80(d，2H)；3.87(d，1H)；3.93(s，2H)；4.16(d，1H)；4.30(d，1H)；4.43(d，1H)；7.15(t，2H)；7.43(dd，2H).
MS(m/z)ES+：313.1(MH+，30).
n)N-(5-氯-2-{2-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-2-氧代 乙氧基}-苯基)乙酰胺
Figure A20058001323901501
使2-氯-1-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-乙酮(90mg；0.29mmol)与N-(5-氯-2-羟基苯基)-乙酰胺如实施例102f所述进行反应，得到标题化合物，为无色泡沫(83mg；62％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(s，3H)；3.22(d，1H)；3.66(m，4H)；3.78-3.90(m，4H)；3.95(s，2H)；4.20(d，1H)；4.87(d，1H)；5.00(d，1H)；6.97-7.07(m，2H)；7.16(t，2H)；7.42(dd，2H)；8.15(bs，1H)；9.68(s，1H).
MS(m/z)ES+：462.2(MH+，30).
实施例104：(E)-N-(5-氯-2-{3-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 -7-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)(E)-(5-氯-2-{3-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧 代丙烯基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷(实施例103g或实施例103l)(100mg；0.44mmol)和(E)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸(实施例1b)(133mg；0.44mmol)在CH2Cl2(4ml)中合并，于室温用EDCI.HCl(85mg；0.4mmol)处理过夜。将反应混合物倾至SiO2柱子并进行色谱法(丙酮/己烷3/7)，得到标题化合物，为无色泡沫(167mg；73％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(s，9H)；2.64(bd，2H)；3.28(bd，2H)；3.65-3.78(m，2H)；3.83(m，2H)；3.97(s，2H)；4.20(d，1H)；4.36(d，1H)；7.13-7.20(m，3H)；7.25(dd，1H)；7.46(m，3H)；7.63(d，1H)；7.88(d，1H)；9.25(s，1H).
MS(m/z)ES+：516.1(MH+，30).
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 -7-基]-丙烯酮
Figure A20058001323901511
将(E)-(5-氯-2-{3-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(40mg；0.08mmol)溶于EtOH(1ml)中，用浓HCl(1ml)于室温处理2分钟。将反应混合物倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色泡沫(24mg；75％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.65(bd，2H)；3.30(m，2H)；3.70(bt，2H)；3.82(m，2H)；3.98(s，2H)；4.13(d，1H)；4.34(d，1H)；5.72(s，2H，NH2)；6.55(dd，1H)；6.73(d，1H)；7.00(d，1H)；7.17(t，2H)；7.45(dd，2H)；7.53(d，1H)；7.62(d，1H).
MS(m/z)ES+：416.1(MH+，50).
c)(E)-N-(5-氯-2-{3-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901512
使(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-丙烯酮(30mg；0.07mmol)与乙酰氯如实施例1f所述反应并进行后处理，得到标题化合物，为无色晶体(13mg；41％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(s，3H)；2.63(bd，2H)；3.68(bt，2H)；3.81(m，4H)；3.95(s，2H)；4.13(d，1H)；4.32(d，1H)；7.13-7.32(m，4H)；7.43(m，2H)；7.55(s，1H)；7.58(d，1H)；7.88(d，1H)；9.90(s，1H).
MS(m/z)ES+：458.2(MH+，50).
实施例105：(E)-N-(5-氯-2-{3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)(E)-(5-氯-2-{3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧 代丙烯基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058001323901521
将3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-甲酸叔丁酯(实施例102d)(154mg；0.65mmol)和(E)-3-(2-叔丁氧羰基氨基-4-氯苯基)-丙烯酸(实施例1b)(193mg；0.65mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液与EDCI.HCl合并，于室温放置过夜，倾至硅胶柱并进行色谱法(丙酮/己烷2/8)，得到标题化合物，为无色晶体(286mg；85％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(s，9H)；2.28(d，1H)；2.37(d，1H)；2.98(bt，2H)；3.45(dd，2H)；3.62(bd，1H)；3.68(bd，1H)；3.88(d，2H)；4.45(bd，2H)；7.13-7.22(m，3H)；7.26(dd，1H)；7.39(dd，2H)；7.47(s，1H)；7.22(d，1H)；7.90(d，1H)；9..25(s，1H).
MS(m/z)ES+：516.1(MH+，100).
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-丙烯酮
将(E)-(5-氯-2-{3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(280mg；0.54mmol)溶于EtOH(2ml)中，用浓HCl(2ml)处理，于室温放置2分钟。将反应混合物倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为黄色泡沫(229mg；100％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.27(d，1H)；2.35(d，1H)；2.97(dd，2H)；3.43(dd，2H)；3.63(d，1H)；3.69(d，1H)；3.88(dd，2H)；4.38(s，1H)；4.45(s，1H)；5.78(s，2H，NH2)；6.54(dd，1H)；6.73(d，1H)；6.98(d，1H)；7.17(t，2H)；7.40(dd，2H)；7.56(d，1H)；7.71(d，1H).
MS(m/z)ES+：416.1(MH+，100).
c)(E)-N-(5-氯-2-{3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-3- 氧代丙烯基}-苯基)-乙酰胺
使(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(280mg；0.5mmol)与乙酰氯如实施例1f所述反应并进行后处理，得到标题化合物，为无色晶体(20mg；36％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.21(s，3H)；2.28(d，1H)；2.37(d，1H)；2.98(t，2H)；3.43(dd，2H)；3.63(d，1H)；3.68(d，1H)；3.88(d，2H)；4.45(bd，2H)；7.15-7.22(m，3H)；7.30(dd，1H)；7.40(dd，2H)；7.58(d，1H)；7.71(d，1H)；7.94(d，1H)；9.93(s，1H).
MS(m/z)ES+：458.2(MH+，100).
实施例106：(E)-N-(5-氯-2-{3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-脲
使(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(实施例105b)(50mg；0.12mmol)与NaOCN如实施例4所述反应并进行后处理，得到标题化合物，为无色晶体(23mg；43％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(d，1H)；2.38(d，1H)；2.97(dd，2H)；3.43(dd，2H)；3.63(d，1H)；3.66(d，1H)；3.88(d，2H)；4.45(m，2H)；6.28(s，2H，NH2)；7.07(dd，1H)；7.13-7.21(m，3H)；7.49(dd，2H)；7.73(d，1H)；7.78(d，1H)；7.97(d，1H)；8.43(s，1H).
MS(m/z)ES+：459.2(MH+，100).
实施例107：(E)-N-(5-氯-2-{3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-N，氰基胍
Figure A20058001323901541
使(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(实施例105b)(50mg；0.12mmol)与NaN(CN)2如实施例2所述进行反应，得到标题化合物，为无色晶体(15mg；26％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.25(d，1H)；2.33(d，1H)；2.96(bt，2H)；3.41(d，2H)；3.60(d，1H)；3.67(d，1H)；3.85(d，2H)；4.42(m，2H)；7.17(t，2H)；7.23(d，1H)；7.32-7.42(m，3H)；7.47(s，1H)；7.60(d，1H)；7.94(d，1H)；9.00(s，1H).
MS(m/z)ES+：483.1(MH+，100).
实施例108：(E)-(5-氯-2-{3-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7- 基]-3-氧代丙烯基}-苯基)-脲
Figure A20058001323901542
使(E)-3-(2-氨基-4-氯苯基)-1-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-丙烯酮(实施例104b)(30mg；0.07mmol)与NaOCN如实施例4所述反应并进行后处理，得到标题化合物，为无色晶体(35mg；37％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.63(d，2H)；3.30(d，2H)；3.67-3.76(m，2H)；3.82(m，2H)；3.98(s，2H)；4.17(d，1H)；4.37(d，1H)；6.25(s，2H；7.07(dd，1H)；7.13-7.21(m，3H)；7.45(dd，2H)；7.67(d，1H)；7.77(d，1H)；7.99(d，1H)；8.41(s，1H).
MS(m/z)ES+：459.2(MH+，100).
实施例109：N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 -7-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901551
将(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例23e)和9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例103g或103l)按照实施例55f进行偶联，得到标题化合物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷3/7至8/2)和从丙酮/TBME中结晶(98mg；54％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.05(s，3H)；2.65(bs，2H)；3.28(bd，1H)；3.56-3.87(m，5H)；3.93(s，3H)；3.95(s，2H)；4.15(d，1H)；4.34(d，1H)；7.13(t，2H)；7.23(d，1H)；7.39-7.47(m，4H)；7.55(d，1H)；9.72(s，1H).MS(m/z)ES+：488(MH+).
实施例111：N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-乙酰胺
将(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例23e)和7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例102d)按照实施例55f所述条件进行偶联，得到所需产物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷4/6至6/4)，得到黄色泡沫状的标题化合物，从TBME中结晶(93mg；61％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.04(s，3H)；2.28(d，1H)；2.38(d，1H)；2.95(d，1H)；3.02(d，1H)；3.43(q，2H)；3.63(d，1H)；3.70(d，1H)；3.88(d，2H)；3.90(s，3H)；4.43(bd，2H)；7.10-7.22(m，3H)；7.35(dd，2H)；7.43(s，1H)；7.47(s，1H)；7.63(d，1H)；9.72(s，1H).
MS(m/z)ES+：488.1(MH+).
实施例112：N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代丙烯基}-4-甲氧基苯基)-甲磺酰胺
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(由实施例23c和实施例102d按照实施例23d所述条件偶联获得)如实施例70a所述用甲磺酰氯处理，得到标题产物，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷4/6至1/1)，从EtOH/TBME/己烷中结晶(89mg；54％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(d，1H)；2.38(d，1H)；2.95(d，1H)；2.97(s，3H)；3.02(d，1H)；3.43(q，2H)；3.63(d，1H)；3.70(d，1H)；3.88(d，2H)；3.90(s，3H)；4.43(bd，2H)；7.10-7.22(m，3H)；7.35(dd，2H)；7.43(s，1H)；7.47(s，1H)；7.63(d，1H)；9.72(s，1H).
MS(m/z)ES-：522.1(MH-).
实施例113：5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
Figure A20058001323901571
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(由实施例23c和实施例102d按照实施例23d所述条件偶联获得)按照实施例4处理，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷6/4至1/0)，得到标题化合物，为无色晶体(64mg；59％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(d，1H)；2.39(d，1H)；2.96(d，1H)；3.00(d，1H)；3.43(q，2H)；3.63(d，1H)；3.70(d，1H)；3.89(s，3H)；3.91(d，2H)；4.42(bs，1H)；4.47(bs，1H)；6.03(s，2H)；7.11-7.19(m，3H)；7.35-7.40(m，3H)；7.69(d，1H)；7.70(s，1H)；8.18(s，1H).
MS(m/z)ES+：489.2(MH+).
实施例114：1-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-3-甲基-脲
Figure A20058001323901572
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(由实施例23c和实施例102d按照实施例23d所述条件偶联获得)按照实施例23f处理，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷6/4至1/0)，得到标题化合物，为无色晶体(40mg；57％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：)：2.28(d，1H)；2.39(d，1H)；2.63(d，3H)；2.96(d，1H)；3.02(d，1H)；3.43(q，2H)；3.63(d，1H)；3.70(d，1H)；3.89(s，3H)；3.91(d，2H)；4.42(bs，1H)；4.47(bs，1H)；6.27(q，1H)；7.11-7.19(m，3H)；7.35-7.40(m，3H)；7.68(s，1H)；7.69(d，1H)；8.18(s，1H).MS(m/z)ES+：503(MH+，60)；446(100)，428(20).
实施例115：1-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-3-环丙基-脲
Figure A20058001323901581
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(由实施例23c和实施例102d按照实施例23d所述条件偶联获得)按照实施例23f处理，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷6/4至1/0)，得到标题化合物，为无色晶体(26mg；35％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.45(m，2H)；0.66(m，2H)；2.28(d，1H)；2.39(d，1H)；2.53(m，1H)；2.96(d，1H)；3.02(d，1H)；3.43(q，2H)；3.63(d，1H)；3.70(d，1H)；3.89(s，3H)；3.91(d，2H)；4.42(bs，1H)；4.47(bs，1H)；6.65(bd，1H)；7.11-7.15(m，3H)；7.36-7.40(m，3H)；7.68(d，1H)；7.70(s，1H)；8.02(s，1H).
MS(m/z)ES+：529(MH+).
实施例116：5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
Figure A20058001323901582
使(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例30d)和7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例102d)按照实施例30e偶联，得到标题化合物，为无色晶体(91mg；67％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(d，1H)；2.37(d，1H)；2.68(s，6H)；2.96(d，1H)；3.00(d，1H)；3.43(dd，2H)；3.63(d，1H)；3.70(d，1H)；3.89(dd，2H)；4.05(s，3H)；4.38(bs，1H)；4.42(bs，1H)；7.13(bt，2H)；7.22(d，1H)；7.36(m，2H)；7.57(s，1H)；7.82(s，1H)；8.23(d，1H).
MS(m/z)ES+：
实施例117：N-(3-氯-6-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901591
将9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例103g或103l)和(E)-3-(2-乙酰基氨基-4-氯-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例59d)按照实施例59e进行偶联，经色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1/0至96/4)后得到标题化合物，为无色晶体(90mg；86％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.05(s，3H)；2.62(bs，2H)；3.28(d，2H)；3.69(s，3H)；3.71(d，1H)；3.77(d，1H)；3.81(m，2H)；3.95(s，3H)；3.96(s，2H)；4.13(d，1H)；4.30(d，1H)；7.13(t，2H)；7.22(d，1H)；7.31(s，1H)；7.38-7.45(m，3H)；9.43(s，1H).
MS(m/z)ES+：518.3(MH+).
实施例118：N-(3-氯-6-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901592
将(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-3-甲氧基-苯基)-丙烯酸(如实施例59d所述，通过使3-氯-2-甲氧基-苯胺溴化，随后进行Stille偶联、水解和酰化而获得)和9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例103g或103l)按照实施例59e进行偶联，经色谱法后得到标题化合物(SiO2，CH2Cl2/MeOH1/0至96/4)，为无色晶体(91mg；93％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(s，3H)；2.62(bd，2H)；3.29(bd，2H)；3.68(d，1H)；3.72(d，1H)；3.75(s，3H)；3.80(bs，2H)；3.94(s，2H)；4.15(d，1H)；4.32(d，1H)；7.13(t，2H)；7.20(d，1H)；7.42(dd，2H)；7.70d，1H)；7.73(d，1H)；8.05(d，1H)；9.58(s，1H).
MS(m/z)ES+：488.3(MH+).
实施例119：N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-甲磺酰胺
Figure A20058001323901601
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-丙烯酮(通过使实施例23c与实施例103g或实施例103l按照实施例23d偶联而获得)按照实施例70a用甲磺酰氯处理，得到标题化合物，为无色晶体(35mg；29％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.63(bs，2H)；2.94(s，3H)；3.28(bd，2H)；3.69(d，1H)；3.73(bd，1H)；4.31(bs，2H)；3.95(s，3H)；3.96(s，2H)；4.16(d，1H)；4.32(d，1H)；7.13(t，2H)；7.23(d，1H)；7.36(s，1H)；7.42(dd，2H)；7.51(s，1H)；7.78(d，1H)；9.43(s，1H).
MS(m/z)ES+：524(MH+).
实施例120：(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 -7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-丙烯酮(通过使实施例23c与实施例103g或实施例103l按照实施例23d偶联而获得)按照实施例4处理，得到标题化合物，为无色晶体(43mg；49％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.65(bd，2H)；3.28(bd，2H)；3.69(d，1H)；3.75(d，1H)；3.81(bs，2H)；3.88(s，3H)；3.95(s，2H)；4.15(d，1H)；4.35(d，1H)；6.02(s，2H)；7.13(t，2H)；7.19(d，1H)；7.37(s，1H)；7.41(dd，2H)；7.60(d，1H)；7.70(s，1H)；8.18(s，1H).
MS(m/z)ES+：489(MH+，100)；446(30)；279(75)；237(40)；210(40).
实施例121：环丙烷甲酸(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双 环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-酰胺
Figure A20058001323901612
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-丙烯酮用环丙烷甲酰氯按照实施例1f处理，得到标题化合物，为无色晶体(31mg；67％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.80(bd，4H)；1.82-1.20(m，1H)；2.65(bs，2H)；3.25(d，2H)；3.67(d，1H)；3.75(d，1H)；3.81(bs，2H)；3.92(s，3H)；3.95(s，2H)；4.15(d，1H)；4.33(d，1H)；7.13(t，2H)；7.22(d，1H)；7.39-7.48(m，4H)；7.59(d，1H)；9.95(s，1H).
MS(m/z)ES+：514.2(MH+).
实施例122：N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
a)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮 杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮
Figure A20058001323901621
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例35c)如实施例35d所述转化为酰氯，如实施例35e所述与7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例102d)合并。经色谱法(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)获得标题化合物，为黄色泡沫(249mg；35％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.25(bd，1H)；2.35(bd，1H)；2.96(t，2H)；3.41(dd，2H)；3.60(d，1H)；3.67(d，1H)；3.88(dd，2H)；4.40(bd，2H)；5.97(bs，2H)；6.84(s，1H)；7.05(d，1H)；7.13(t，2H)；7.35(dd，2H)；7.63(d，1H)；7.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：500(MH+).
b)N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
将来自上文的(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮按照实施例1f进行处理，获得标题化合物，为无色晶体(40mg；37％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(s，3H)；2.26(d，1H)；2.37(d，1H)；2.97(dd，2H)；3.41(dd，2H)；3.61(d，1H)；3.68(d，1H)；3.89(bt，2H)；4.43(bs，2H)；7.15(bt，2H)；7.29(d，1H)；7.37(m，2H)；7.65(d，1H)；7.30(s，1H)；8.08(s，1H)；10.02(s，1H).
MS(m/z)ES+：542(MH+).
实施例123：(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
Figure A20058001323901631
将来自上文的(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮按照实施例4进行处理，获得标题化合物，为无色晶体(24mg；22％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(d，1H)；2.37(d，1H)；2.97(bt，2H)；3.42(dd，2H)；3.61(d，1H)；3.67(d，1H)；3.35-3.92(m，2H)；4.42(bd，2H)；6.30(bs，2H)；7.13(bt，2H)；7.22(d，1H)；7.36(bt，2H)；7.67(d，1H)；7.93(s，1H)；8.14(s，1H)；8.54(s，1H).
MS(m/z)ES+：543(MH+).
实施例124：1-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-3-甲基-脲
Figure A20058001323901632
使来自上文的(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮按照实施例23f进行处理，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)后获得标题化合物，为无色晶体(48mg；45％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：旋转异构体，于室温；加热至120℃时分解。
MS(m/z)ES+：57(MH+，100)；500(60)。
实施例125：N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-异丁酰胺
Figure A20058001323901641
使来自上文的(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮按照实施例29进行处理，经色谱法纯化(XTerra，RP18，7μm，MeCN/水40/60至100/0)后获得标题化合物，为无色晶体(60mg；53％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.25(d，1H)；2.36(d，1H)；2.93(s，6H)；2.94(d，1H)；3.00(d，1H)；3.41(dd，2H)；3.61(d，1H)；3.67(d，1H)；3.88(t，2H)；4.43(bs，2H)；7.14(t，2H)；7.22(d，1H)；7.36(dd，2H)；7.55(d，1H)；7.56(s，1H)；8.07(s，1H)；8.42(s，1H).
MS(m/z)ES+：571(MH+，70)；500(100).
实施例126：5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 -9-基]-3-氧代-丙烯基}-N，N-二甲基-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
Figure A20058001323901642
使(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例40c)和7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例102d)按照实施例40d进行偶联，获得标题化合物，为无色晶体(78mg；62％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.28(d，1H)；2.36(d，1H)；2.76(s，6H)；2.94(d，1H)；2.98(d，1H)；3.43(dd，2H)；3.62(d，1H)；3.68(d，1H)；3.88(t，2H)；4.40(bs，2H)；7.13(t，2H)；7.30(d，1H)；7.35(dd，2H)；8.03(s，1H)；8.20(d，1H)；8.25(s，1H).
MS(m/z)ES+：592(MH+).
实施例127：N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-N，N-二甲基磺酰基脲
Figure A20058001323901651
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮(实施例122a)按照实施例39进行处理，得到标题化合物，为无色晶体(93mg；75％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.23-2.41(m，2H)；2.71(s，6H)；2.94-3.07(m，2H)；3.40-3.50(m，2H)；3.62(d，1H)；3.69(d，1H)；3.89(bt，2H)；4.43(bs，2H)；7.14(bt，2H)；7.28(bd，1H)；7.38(bs，2H)；7.57(bs，1H)；7.90(bd，1H)；8.08(bs，1H)；9.95(bs，1H).
MS(m/z)ES+：607(MH+).
实施例128：1-(5-氯-4-环丙基甲氧基-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二 氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-甲基-脲
a)5-溴-2-氯苯酚
Figure A20058001323901652
在搅拌下，于0-5℃将BBr3(8.2ml；84.9mmol)加入5-溴-2-氯茴香醚(18.26g；82.4mmol)的CH2Cl2(45ml)溶液中。将反应混合物于室温搅拌4小时，然后倾至2N NaOH/冰中，用TBME洗涤两次。水相用2N HCl酸化，用TBME萃取两次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到标题化合物，为无色晶体(16.35g；95％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：6.97(dd，1H)；7.09(d，1H)；7.26(d，1H)；10.65(bs，1H，OH).
MS(m/z)ES+：210(15)；208(70，M+)；206(50)；179(20)；177(15)；63(100).
b)5-溴-2-氯-4-硝基苯酚
Figure A20058001323901661
在搅拌下，于0-5℃历经10分钟将HNO3(100％；3.3ml；78.8mmol)加入5-溴-2-氯苯酚(16.35g；78.8mmol)的CHCl3(160ml)溶液中。将橙色的反应混合物于0-5℃放置1小时，然后倾至己烷(400ml)中，于0-5℃搅拌15分钟，过滤，得到第一批标题化合物(7.0g；35％)，为黄色晶体。蒸发滤液，经色谱法纯化(SiO2；己烷/丙酮4∶1)，得到第二批标题化合物(9.3g；47％)。总产率：16.3g；82％。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：7.40(s，1H)；8.25(s，1H).MS(m/z)ES+：253(90，M+)；251(80)；223(100)；221(80)；179(60)；177(50)；62(85).
c)1-溴-4-氯-5-环丙基甲氧基-2-硝基苯
Figure A20058001323901662
将5-溴-2-氯-4-硝基苯酚(5.0g；19.8mmol)的DMF(125ml)溶液、Cs2CO3(12.9g；39.6mmol)和(溴甲基)环丙烷(2.3ml；23.8mmol)于100℃加热3.5小时。将反应混合物倾至25％NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；己烷，己烷/丙酮9∶1)，得到标题化合物，为黄色晶体(3.8g；63％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.38(m，2H)；0.62(m，2H)；1.26(m，1H)；4.08(d，2H)；7.57(s，1H)；8.25(s，1H).
MS(m/z)ES-：306(60；MH-)；304(45)；242(100).
d)2-溴-5-氯-4-环丙基甲氧基苯胺
Figure A20058001323901671
将1-溴-4-氯-5-环丙基甲氧基-2-硝基苯(3.8g；12.5mmol)溶于EtOH/浓HCl(60ml/20ml)中，和SnCl2(11.85g；62.5mmol)一起于45-50℃加热60分钟。将反应混合物倾至饱和Na2CO3溶液上，用TBME萃取两次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干，经色谱法纯化(SiO2；己烷/TBME3∶1)，得到标题化合物，为黄色油(3.08g；89％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.30(m，2H)；0.54(m，2H)；1.15(m，1H)；3.75(d，2H)；5.05(s，2H，NH2)；6.88(s，1H)；7.13(s，1H).MS(m/z)ES+：277(45，M+)；275(35)；223(100)；221(80)；78(60)；55(100).
e)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-环丙基甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯
Figure A20058001323901681
将2-溴-5-氯-4-环丙基甲氧基苯胺(3.08g；11.1mmol)和(E)-3-三丁基甲锡烷基-丙烯酸乙酯(5.18g；13.3mmol)溶于DMF(30ml)中。加入PdCl2(PPh3)2(0.16g；0.22mmol)的DMF(6ml)溶液，将反应混合物于140℃和氩气中加热90分钟。蒸发反应混合物，经色谱法纯化(SiO2；己烷/TBME3∶2)，得到所需化合物，从己烷/TBME中重结晶，得到标题化合物，为黄色晶体(1.92g；58％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.31(m，2H)；0.53(m，2H)；1.18(m，1H)；1.25(t，3H)；3.80(d，2H)；4.17(q，2H)；5.40(s，2H，NH2)；6.47(d，1H)；6.78(s，1H)；7.16(s，1H)；7.75(d，1H).
MS(m/z)ES+：296(100，MH+).
f)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-环丙基甲氧基-苯基)-丙烯酸
将溶于EtOH(75ml)和2N NaOH(12.5ml)中的(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-环丙基甲氧基苯基)-丙烯酸乙酯(4.9g；16.7mmol)于50℃加热1.5小时。将反应混合物用水稀释，加入另外的2N NaOH，混合物用TBME洗涤两次。加入2N HCl使水相酸化，用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物，为褐色固体(3.5g；78％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.30(m，2H)；0.54(m，2H)；1.12-1.25(m，1H)；3.79(d，2H)；5.43(bs，2H)；6.37(d，1H)；6.79(s，1H)；7.12(s，1H)；7.69(d，1H)；12.15(bs，1H).
MS(m/z)ES-：266(MH-，100)；167(80).
g)E)-3-(2-氨基-4-氯-5-环丙基甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二 氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮
Figure A20058001323901691
使(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-环丙基甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例128f)和7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例102d)按照实施例23d进行偶联，得到黄色泡沫状的标题化合物(319mg；86％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.30(m，2H)；0.54(m，2H)；1.12-1.25(m，1H)；2.25(d，1H)；2.35(d，1H)；2.93(d，1H)；2.98(d，1H)；3.41(dd，2H)；3.60(d，1H)；3.65(d，1H)；3.78(d，2H)；3.87(d，2H)；4.35(bs，1H)；4.42(bs，1H)；5.27(bs，2H)；6.74(d，1H)；6.92(d，1H)；7.12(s，1H)；7.13(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.36(s，1H)；7.66(d，1H)；
MS(m/z)ES+：486(MH+).
h)1-(5-氯-4-环丙基甲氧基-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环 [3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-3-甲基-脲
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-环丙基甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮按照实施例7进行处理，得到标题化合物，为灰白色晶体(43％；51％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.35(m，2H)；0.60(m，2H)；1.20-1.30(m，1H)；2.26(bd，1H)；2.37(bd，1H)；2.62(d，3H)；2.95(d，1H)；3.00(d，1H)；3.42(dd，2H)；3.52(d，1H)；3.68(d，1H)；3.88(t，2H)；3.95(d，2H)；4.41(d，2H)；6.28(q，1H)；7.09-7.18(m，3H)；7.36(m，3H)；7.56(s，1H)；7.58(d，1H)；8.13(s，1H).
MS(m/z)ES+：543(MH+).
实施例129：N-(5-氯-4-环丙基甲氧基-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二 氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901701
将E)-3-(2-氨基-4-氯-5-环丙基甲氧基-苯基)-1-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮按照实施例1f进行处理，经色谱法后得到标题化合物(SiO2，丙酮/己烷1∶1)，为无色晶体(44mg；67％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：0.36(m，2H)；0.60(m，2H)；1.20-1.30(m，1H)；2.04(s，3H)；2，27(d，1H)；2.37(d，1H)；2.95(d，1H)；3.00(d，1H)；2.93(dd，2H)；3，62(d，2H)；3.68(d，1H)；3.89(t，2H)；3.98(d，2H)；4.42(d，2H)；7.15(t，3H)；7.37(dd，2H)；7.42(d，1H)；7.51(d，1H)；9.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：528(MH+).
实施例130：N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901702
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲基-苯基)-丙烯酸(由实施例41c按照实施例23e酰化后获得)和7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例102d)按照实施例59e进行偶联，经色谱法(SiO2，丙酮/己烷3/7至4/6)纯化后，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(105mg；80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(s，3H)；2.28(d，1H)；2.32(s，3H)；2.36(d，1H)；2.97(bt，2H)；3.42(dd，2H)；3.61(d，1H)；3.68(d，1H)；3.88(m，2H)；4.40(bd，2H)；7.10-7.18(m，3H)；7.37(dd，2H)；7.50(s，1H)；7.64(d，1H)；7.85(s，1H)；9.80(s，1H).
MS(m/z)ES+：472.2(MH+).
实施例131：N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901711
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲基-苯基)-丙烯酸(由实施例41c按照实施例23e酰化获得)和9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例103g或103l)按照实施例59e进行偶联，经色谱法(SiO2，丙酮/己烷4/6至1/1)纯化后，得到标题化合物，为浅黄色泡沫(59mg；45％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.06(s，3H)；2.33(s，3H)；2.62(bs，2H)；3.28(m，2H)；3.67(d，1H)；3.73(bd，1H)；3.82(bs，2H)；3.95(s，2H)；4.15(d，1H)；4.32(d，1H)；7.11-7.20(m，3H)；7.42(dd，2H)；7.49(s，1H)；7.57(d，1H)；7.85(s，1H)；9.78(s，1H).
MS(m/z)ES-：470.2(MH-).
实施例132：N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901721
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡嗪-2-基-苯基)-丙烯酸(实施例55e)和7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例102d)按照实施例55f进行偶联，经色谱法纯化后，得到标题化合物(SiO2，丙酮/TBME 20/80)，为黄色晶体(77mg；70％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(s，3H)；2.25(d，1H)；2.32(d，1H)；2.95(d，2H)；3.40(dd，2H)；3.62(bt，2H)；3.86(bt，2H)；4.43(bd，2H)；7.11(t，2H)；7.25(d，1H)；7.35(dd，2H)；7.75(d，1H)；7.29(s，1H)；8.10(s，1H)；8.68(d，1H)；8.78(m，1H)；8.92(d，1H)；10.03(s，1H).
MS(m/z)ES+：536(MH+).
实施例133：N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901722
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡嗪-2-基-苯基)-丙烯酸(实施例55e)和9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例103g或103l)按照实施例55f进行偶联，经色谱法(SiO2，丙酮/乙酸乙酯20/80)纯化后，得到标题化合物，为黄色泡沫(76mg；69％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(s，3H)；2.58(bs，1H)；2.53(bs，1H)；3.20-3.30(m，2H)；3.63-3.71(m，2H)；3.75-3.83(m，2H)；3.93(s，2H)；4.13(d，1H)；4.32(d，1H)；7.12(t，2H)；7.27(d，1H)；7.40(m，2H)；7.66(d，1H)；7.77(s，1H)；8.09(s，1H)；8.68(d，1H)；8.78(m，1H)；8.92(s，1H).10.03(bs，1H).
MS(m/z)ES+：536(MH+).
实施例134：N-(5-氯-2-{(E)-3-[9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901731
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡啶-2-基-苯基)-丙烯酸(类似于实施例55e由3-氯-4-碘苯胺和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶获得)和9-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例103g或103l)按照实施例55f进行偶联，经色谱法纯化后，得到标题化合物(SiO2，丙酮/己烷1/1)，为无色泡沫(86mg；73％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(s，3H)；2.62(bd，2H)；3.23(m，2H)；3.69(m，2H)；3.78(bd，2H)；3.92(s，2H)；4.15(d，1H)；4.30(d，1H)；7.12(t，2H)；7.25(d，1H)；7.40(m，3H)；7.63(m，1H)；7.69(s，1H)；7.92(m，2H)；7.99(s，1H)；8.67(d，1H)；9.98(s，1H).
MS(m/z)ES+：535(MH+).
实施例135：N-(5-氯-2-{(E)-3-[7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901741
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡啶-2-基-苯基)-丙烯酸(类似于实施例55e由3-氯-4-碘苯胺和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶获得)和7-(4-氟-苄基)-3-氧杂-7，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(实施例102d)按照实施例55f进行偶联，经色谱法(SiO2，丙酮/己烷1/1)纯化后，得到标题化合物，为无色晶体(112mg；68％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(s，3H)；2.26(bd，1H)；2.32(bd，1H)；2.94(bd，2H)；3.40(dd，2H)；3.61(bt，2H)；3.83(t，2H)；4.41(bd，2H)；7.12(t，2H)；7.22(d，1H)；7.34(dd，2H)；7.41(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.72(m，1H)；7.76(d，1H)；7.90(dt，1H)；8.02(s，1H)；8.67(bd，1H)；9.97(bs，1H).
MS(m/z)ES+：535(MH+).
实施例136：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，3R，5R)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡嗪-2-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901742
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡嗪-2-基-苯基)-丙烯酸(实施例55e)和(1S，3R，5R)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基-(4-氟-苯基)-胺(WO 2004009588中有描述)按照实施例55f进行偶联，经色谱法后得到标题化合物(SiO2，乙酸乙酯作为洗脱剂)，为无色泡沫(141mg；75％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.74-1.86(bt，3H)；1.90-2.03(m，2H)；2.09-2.23(m，3H)；2.15(s，3H)；3.46(bs，1H)；4.53(bs，1H)；4.70(bs，1H)；5.58(d，1H)；6.50(dd，2H)；6.90(t，2H)；7.18(d，1H)；7.72(d，1H)；7.79(s，1H)；8.13(s，1H)；8.70(d，1H)；8.78(dd，1H)；8.94(d，1H)；10.03(bs，1H).
MS(m/z)ES+：520(MH+).
实施例137：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，3R，5R)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-吡啶-2-基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901751
将(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-吡啶-2-基-苯基)-丙烯酸(类似于实施例55e由3-氯-4-碘苯胺和2-(三正丁基甲锡烷基)吡啶获得)和(1S，3R，5R)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基-(4-氟-苯基)-胺(WO 2004009588中有描述)按照实施例55f进行偶联，经色谱法后得到标题化合物(SiO2，丙酮/己烷2/3)，为褐色泡沫(59mg；36％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.74-1.86(m，3H)；1.90-2.03(m，2H)；2.09(s，3H)；2.08-2.23(m，3H)；3.47(bs，1H)；4.53(bs，1H)；4.70(bs，1H)；5.59(bs，1H)；6.50(dd，2H)；6.98(t，2H)；7.13(d，1H)；7.42(dd，1H)；7.65(dd，1H)；7.70(d，1H)；7.71(s，1H)；7.91(dt，1H)；8.04(s，1H)；8.70(bd，1H)；9.98(bs，1H).
MS(m/z)ES+：519(MH+).
实施例138：(5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
a)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮 杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮
Figure A20058001323901761
使(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例23c)和(1S，3R，5R)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基-(4-氟-苯基)-胺(WO 2004009588中有描述)按照实施例23d进行偶联，得到标题化合物，为黄色固体(158mg；81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：
MS(m/z)ES+：424(MH+)。
b)(5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-脲
Figure A20058001323901762
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮按照实施例4进行处理，经色谱法(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/0.6)后得到标题化合物，为无色晶体(22mg；52％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.75-1.91(m，3H)；1.95-2.08(m，2H)；2.07-2.30(m，3H)；3.48(bs，1H)；3.91(s，3H)；4.53(bs，1H)；4.72(bs，1H)；5.61(d，1H)；6.03(s，2H)；6.52(dd，2H)；6.91(t，2H)；7.10(d，1H)；7.40(s，1H)；7.68(d，1H)；7.71(s，1H)；8.21(s，1H).
MS(m/z)ES+：473(MH+，100)；430(45)；412(40)；210(70)；152(50).
实施例139：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1R3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例23e)和(1S，3R，5R)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基-(4-氟-苯基)-胺(如WO 2004009588中所述)按照实施例59e进行偶联，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/TBME 1/20)，得到无色结晶状的所需产物(93mg；53％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.77-1.91(m，3H)；1.97-2.03(m，2H)；2.05(s，3H)；2.10-2.28(m，3H)；3.48(bs，1H)；3.94(s，3H)；4.53(bs，1H)；4.72(bs，1H)；5.60(bs，1H)；6.51(dd，2H)；6.90(t，2H)；7.12(d，1H)；7.43(s，1H)；7.48(s，1H)；7.61(d，1H).9.72(bs，1H).
MS(m/z)ES+：472(MH+).
实施例140：(5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
Figure A20058001323901772
使(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮[由(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例35c)和(1S，3R，5R)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基-(4-氟-苯基)-胺按照实施例23d偶联获得]按照实施例4进行处理，经色谱法(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/50.6)和从TBME/己烷中结晶后得到标题化合物(22mg；28％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.77-1.92(m，3H)；1.92-2.05(m，2H)；2.05-2.28(m，3H)；3.49(bs，1H)；4.53(bs，1H)；4.72(bs，1H)；5.60(bs，1H)；6.30(bs，2H)；6.51(dd，2H)；6.89(t，2H)；7.16(d，1H)；7.65(d，1H)；7.97(s，1H)；8.13(s，1H)；8.53(s，1H).
MS(m/z)ES+：527(MH+).
实施例141：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环 [3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901781
类似于实施例1f进行反应，标题产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH398/2/0.2)，得到无色结晶状的所需产物(40mg；62％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.76-1.90(m，3H)；1.93-2.07(m，2H)；2.08-2.28(m，3H)；2.11(s，3H)；3.47(bs，1H)；4.53(bs，1H)；4.73(bs，1H)；5.60(bs，1H)；6.52(dd，2H)；6.90(t，2H)；7.22(d，1H)；7.63(d，1H)；7.80(s，1H)；8.11(bs，1H)；10.02(bs，1H).
MS(m/z)ES+：526(MH+).
实施例142：5-氯-2-{(E)-3-[(1R，3R，5S)-3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
Figure A20058001323901782
使(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例30d)和(1S，3R，5R)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基-(4-氟-苯基)-胺(在WO 2004009588中有描述)按照实施例30e进行偶联，经色谱法后得到标题化合物(SiO2，TBME/MeOH/浓NH396/4/0.2)，为无色晶体(50mg；61％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.75-1.90(m，3H)；1.96-2.05(m，2H)；2.08-2.28(m，3H)；2.68(s，6H)；3.51(bs，1H)；4.06(s，3H)；4.52bs，1H)；4.70(bs，1H)；5.60(d，1H)；6.52(d，2H)；6.90(t，2H)；7.17(d，1H)；7.58(s，1H)；7.82(s，1H)；8.23(d，1H)；
MS(m/z)ES+：522(MH+).
实施例143：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，8S)-8-(4-氟-苯基氨基)-3-氮杂-双环 [3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
a)((1S，5R，8S)-3-苄基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-(4-氟-苯基)-胺
Figure A20058001323901791
使3-苄基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-酮(J.Med.Chem.(1994)，37，2831)(1.00g；4.64mmol)、4-氟苯胺(464mg；4.18mmol)和NaBH(OAc)3(1.38g；6.50mmol)在CH2Cl2(10ml)和HOAc(0.345ml；6.03mmol)中于室温放置4天。将2N HCl加至反应混合物中，将其用CH2Cl2洗涤两次。将水相倾至饱和Na2CO3溶液中，用CH2Cl2萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，残余物经色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷20/80)，得到标题化合物，为无色玻璃状(431mg；30％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.69-1.78(m，4H)；2.13(bs，2H)；2.35(dd，2H)；2.54(d，2H)；3.23(dd，1H)；3.48(s，2H)；5.53(d，1H)；6.63(dd，2H)；6.87(t，2H)；7.17(m，1H)；7.28-7.35(m，4H).
MS(m/z)ES+：311(MH+).
b)(1S，5R，8S)-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基-(4-氟-苯基)-胺
Figure A20058001323901792
将((1S，5R，8S)-3-苄基-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-(4-氟-苯基)-胺(425mg；1.37mmol)和甲酸铵(428mg；6.78mmol)和Pd/C(10％；43mg)在MeOH(20ml)中回流2小时。过滤混合物，蒸发，加入饱和NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到目标化合物，为褐色油(240mg；80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.65-1.82(m，4H)；2.08(bs，2H)；2.42(dd，2H)；3.10(d，2H)；3.31(dd，1H)；5.48(d，1H)；6.62(dd，2H)；6.88(t，2H).
MS(m/z)ES+：221(MH+).
c)N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，8S)-8-(4-氟-苯基氨基)-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
使(1S，5R，8S)-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基-(4-氟-苯基)-胺和(E)-3-(2-乙酰基氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例23e)按照实施例59e进行偶联，经色谱法(SiO2，丙酮/己烷30/60)后得到标题化合物，为褐色晶体(71mg；67％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40-1.47(m，1H)；1.52-1.58(m，1H)；1.81(bs，2H)；2.03(s，3H)；2.30(bs，2H)；3.15(d，1H)；3.40(dd，1H)；3.55(d，1H)；3.83(bd，1H)；3.93(s，3H)；4.05(bd，1H)；5.82(d，1H)；6.70(dd，2H)；6.91(t，2H)；7.23(d，1H)；7.41(d，1H)；7.46(s，1H)；7.54(d，1H)；9.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：472(MH+).
实施例144：(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9S)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂-双 环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
a)((1S，5R，9S)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-(4-氟-苯基)-胺(Z) 和((1S，5R，9R)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-(4-氟-苯基)-胺(E)
将7-苄基-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-酮(J.Org.Chem.1981，46，3196)用4-氟苯胺如实施例143a所述还原胺化。经色谱法(SiO2，丙酮/己烷30/60)分离出两种异构体。首先洗脱出((1S，5R，9S)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-(4-氟-苯基)-胺(Z)，以无色晶体状获得(390mg；25％)，随后洗脱出第二种异构体((1S，5R，9R)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-(4-氟-苯基)-胺(E)，同样以无色晶体状获得(106mg；7％)。
((1S，5R，9S)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-(4-氟-苯基)-胺(Z)：
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.73(s，2H)；2.47(m，3H)；3.03(d，2H)；3.49(s，2H)；3.60(d，2H)；3.95(d，2H)；5.67(bd，1H)；6.59(m，2H)；6.89(t，2H)；7.21(m，1H)；7.32(m，4H).
MS(m/z)ES+：327(MH+).
((1S，5R，9R)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-(4-氟-苯基)-胺(E)：
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.81(s，2H)；2.50(s，2H)；2.65(s，2H)；3.43(s，2H)；3.47(m，1H)；3.77(d，2H)；3.87(d，2H)；5.47(d，1H)；6.64(m，2H)；6.89(t，2H)；7.20(m，1H)；7.32(m，4H).
MS(m/z)ES+：327(MH+).
b)(4-氟-苯基)-(1S，5R，9S)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基-胺
Figure A20058001323901812
将((1S，5R，9S)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-(4-氟-苯基)-胺(Z)(300mg；0.92mmol)、甲酸铵(290mg；4.6mmol)、Pd/C(10％；30mg)在MeOH(10ml)中回流1.5小时，过滤，蒸发，加入饱和NaHCO3溶液，水相用TBME萃取三次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到目标化合物，为无色晶体(216mg；99％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.50(bs，2H)；2.05(bs，1H)；2.93(d，2H)；3.18(d，2H)；3.43(m，1H)；3.71(d，2H)；4.05(d，2H)；5.71(d，1H)；6.61(dd，2H)；6.88(t，2H).
MS(m/z)ES+：237(MH+).
c)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[(1S，5R，9S)-9-(4-氟-苯基氨 基)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-丙烯酮
Figure A20058001323901821
使(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例35c)和(4-氟-苯基)-(1S，5R，9S)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基-胺按照实施例23d偶联。产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH399/1/0.1至96/4/0.6)，得到所需化合物，为黄色泡沫(321mg；95％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.80(bd，2H)；3.11(bd，1H)；3.51-3.62(m，3H)；3.74(d，1H)；3.96(bt，2H)；4.51(d，1H)；4.75(d，1H)；5.81(d，1H)；5.92(s，2H)；6.68(m，2H)；6.85(s，1H)；6.92(t，2H)；7.17(d，1H)；7.53(d，1H)；7.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：500(MH+).
d)(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9S)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1] 壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-脲
Figure A20058001323901822
类似于实施例4进行反应，产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH395/5/0.6)，得到黄色泡沫状的所需产物，将其从TBME/己烷中结晶(39mg；36％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.81(bd，2H)；3.13(bd，1H)；3.53-3.66(m，3H)；3.75(d，1H)；3.97(t，2H)；4.53(d，1H)；4.78(d，1H)；5.82(d，1H)；6.31(bs，2H)；6.68(m，2H)；6.92(t，2H)；7.34(d，1H)；7.59(d，1H)；7.95(s，1H)；8.17(s，1H)；8.50(s，1H).
MS(m/z)ES+：543(MH+).
实施例145：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9S)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂- 双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901831
类似于实施例1f进行反应，产物经色谱法纯化(SiO2，TBME/MeOH/浓NH396/4/0.5)，得到黄色泡沫状的所需产物，将其从TBME中结晶(80mg；75％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.80(bd，2H)；2.10(s，3H)；3.12(bd，1H)；3.53-3.64(m，3H)；3.75(d，1H)；3.95(d，1H)；4.00(d，1H)；4.53(d，1H)；4.78(d，1H)；5.81(d，1H)；6.68(m，2H)；6.90(t，2H)；7.38(d，1H)；7.55(d，1H)；7.78(s，1H)；8.10(s，1H)；10.10(s，1H).
MS(m/z)ES+：542(MH+).
实施例146：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9R)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂 -双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
a)(4-氟-苯基)-(1S，5R，9R)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基-胺
Figure A20058001323901841
将((1S，5R，9R)-7-苄基-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基)-(4-氟-苯基)-胺类似于实施例144b进行脱苄基化，得到目标化合物，为无色晶体(65mg；94％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.50(bs，2H)；2.05(bs，1H)；2.81(bd，2H)；3.13(bd，2H)；3.62(m，1H)；3.86(bd，2H)；4.05(bd，2H)；5.66(d，1H)；6.65(m，2H)；6.88(m，2H).
MS(m/z)ES+：237(MH+).
b)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-1-[(1S，5R，9R)-9-(4-氟苯基氨 基)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基]-丙烯酮
类似于实施例144c进行偶联反应，得到目标化合物，为黄色晶体(102mg；81％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.87(bs，2H)；3.23(bd，1H)；3.62(bd，2H)；3.72(bt，2H)；3.87(d，1H)；4.01(d，1H)；4.18(d，1H)；4.41(d，1H)；5.70(d，1H)；5.90(bs，2H)；6.69(dd，2H)；6.84(s，1H)；6.91(t，2H)；7.13(d，1H)；7.50(d，1H)；7.67(s，1H).
MS(m/z)ES+：500(MH+).
c)N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9R)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂-双环 [3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
类似于实施例1f进行偶联反应，得到目标化合物，为无色晶体(34mg；80％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.90(bs，2H)；2.10(s，3H)；3.25(d，1H)；3.60-3.78(m，4H)；3.90(bd，1H)；4.04(bd，1H)；4.23(bd，1H)；4.44(bd，1H)；5.71(bd，1H)；6.71(dd，2H)；6.93(t，2H)；7.33(d，1H)；7.54(d，1H)；7.78(s，1H)；8.07(s，1H)；10.00(s，1H).
MS(m/z)ES+：
实施例147：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9R)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂 -双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901852
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例23e)和(4-氟-苯基)-(1S，5R，9R)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基-胺按照实施例59e所述条件进行偶联。获得目标化合物，为无色晶体(37mg；45％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.90(bs，2H)；2.05(s，3H)；3.25(bd，1H)；3.60-3.78(m，4H)；3.97(d，1H)；3.90(s，3H)；4.03(d，1H)；4.20(d，1H)；4.43(d，1H)；5.71(d，1H)；6.70(dd，2H)；6.92(t，2H)；7.24(d，1H)；7.40(s，1H)；7.46(s，1H)；7.51(d，1H)；9.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：488(MH+).
实施例148：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，9S)-9-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-7-氮杂- 双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901861
使(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例23e)和(4-氟-苯基)-(1S，5R，9S)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基-胺按照实施例59e所述条件进行偶联。获得目标化合物，为无色晶体(53mg；64％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.81(bs，2H)；2.03(s，3H)；3.13(bd，1)；3.56-3.65(m，3H)；3.73(d，1H)；3.93(s，3H)；3.97(m，2H)；4.52(bd，1H)；4.78(d，1H)；5.82(d，1H)；6.68(dd，2H)；6.92(t，2H)；7.30(d，1H)；7.40(s，1H)；7.47(s，1H)；7.52(d，1H)；9.70(s，1H).
MS(m/z)ES+：488(MH+).
实施例149：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂- 双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
a)((1S，5R，7S)-9-苄基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-(4-氟-苯基)-胺
Figure A20058001323901862
将9-苄基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-7-酮(J.Med.Chem.，1994，37，2831)(1.38g；5.97mmol)用4-氟苄胺如实施例144a所述还原胺化。仅分离出一种异构体，为略微有色的晶体(722mg；37％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.42(d，2H)；2.28-2.39(m，2H)；2.60(d，2H)；3.55(d，2H)；3.76-3.85(m，5H)；5.95(d，1H)；6.49-6.55(m，2H)；6.90(t，2H)；7.22(t，1H)；7.28-7.37(m，4H).
MS(m/z)ES+：327(MH+).
b)(4-氟-苯基)-(1S，5R，7S)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基-胺
Figure A20058001323901871
如实施例144b所述进行去苄基化，得到目标化合物，为略微有色的晶体(500mg；97％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48-1.52(m，2H)；2.10-2.18(m，2H)；2.28(bs，1H)；2.83(bd，2H)；3.53(bd，2H)；3.63(md，2H)；5.75(dd，2H)；6.51(dd，2H)；6.88(dd，2H).
MS(m/z)ES+：237(MH+).
c)N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂-双环 [3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901872
使酸(实施例23)和胺(实施例149b)按照实施例59e进行偶联，得到目标化合物，为无色晶体(85mg；86％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70(bt，2H)；2.07(s，3H)；2.14-2.35(m，2H)；3.43(m，1H)；3.52(bd，1H)；3.62(bd，1H)；3.76(t，2H)；3.92(s，3H)；4.50(bd，1H)；4.53(bd，1H)；5.73(d，1H)；6.53(dd，2H)；6.89(t，2H)；7.21(d，1H)；7.41(s，1H)；7.48(s，1H)；7.62(d，1H)；9.72(s，1H).
MS(m/z)ES+：488(MH+).
实施例150：N-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂- 双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901881
将(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(由实施例35c按照实施例23e所述方法获得)和(4-氟-苯基)-(1S，5R，9S)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基-胺按照实施例59e进行偶联。获得目标化合物，为略微有色的泡沫(126mg；91％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70(bt，2H)；2.12(s，3H)；2.14-2.35(m，2H)；3.43(m，1H)；3.52(bd，1H)；3.62(bd，1H)；3.76(dd，2H)；4.51(bd，1H)；4.53(bd，1H)；5.73(d，1H)；6.53(dd，2H)；6.89(t，2H)；7.31(d，1H)；7.65(d，1H)；7.80(s，1H)；8.11(s，1H)；10.03(s，1H).
MS(m/z)ES+：542(MH+).
实施例151：3-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂- 双环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-脲
a)(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧 杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮
Figure A20058001323901882
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例23c)和(4-氟-苯基)-(1S，5R，9S)-3-氧杂-7-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基-胺按照实施例23d进行偶联，经色谱法(SiO2，EtOAc/己烷20/80至50/50)后获得目标化合物，为黄色泡沫(266mg；94％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70(bt，2H)；2.14-2.35(m，2H)；3.43(m，1H)；3.52(bd，1H)；3.62(bd，1H)；3.76(bd，2H)；3.78(s，3H)；4.45(bd，1H)；4.56(bd，1H)；5.30(s，2H)；5.73(d，1H)；6.53(dd，2H)；6.79(s，1H)；6.90(t，2H)；7.00(d，1H)；7.21(s，1H)；7.70(d，1H).
MS(m/z)ES+：4436(MH+).
b)3-(5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1] 壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-脲
Figure A20058001323901891
将(E)-3-(2-氨基-4-氯-5-甲氧基-苯基)-1-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-丙烯酮按照实施例29进行处理，经色谱法(SiO2，丙酮/TBME 1/3)后获得目标化合物，为无色晶体(98mg；65％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70(bt，2H)；2.14-2.35(m，2H)；2.91(s，6H)；3.43(m，1H)；3.52-3.62(m，2H)；3.78(t，2H)；3.92(s，3H)；4.53(bd，2H)；5.73(d，1H)；6.53(dd，2H)；6.90(t，2H)；7.15(d，1H)；7.27(s，1H)；7.48(s，1H)；7.60(d，1H)；8.15(s，1H).
MS(m/z)ES+：517(MH+).
实施例152：5-氯-2-{(E)-3-[(1S，5R，7S)-7-(4-氟-苯基氨基)-3-氧杂-9-氮杂-双 环[3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-N，N-二甲基-苯磺酰胺
Figure A20058001323901892
使(4-氟-苯基)-(1S，5R，7S)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基-胺和(E)-3-(4-氯-2-二甲基氨磺酰基-5-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(实施例40c)按照实施例40d进行偶联，经色谱法纯化(SiO2，丙酮/己烷50/100)，得到标题化合物，为褐色晶体(74mg；97％)。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70(bt，2H)；2.16-2.35(m，2H)；2.78(s，6H)；3.43(m，1H)；3.52-3.62(m，2H)；3.76(d，1H)；3.79(d，1H)；4.53(bd，2H)；5.73(d，1H)；6.53(dd，2H)；6.90(t，2H)；7.33(d，1H)；7.93(s，1H)；8.21(d，1H)；8.38(s，1H).
MS(m/z)ES+：592(MH+).
实施例153：N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901901
将(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-氟-苯基)-丙烯酸(50mg)、3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(47mg)、EDCI(45mg)和羟基-苯并三唑(31mg)在5ml DMF中的混合物于室温搅拌16小时。加入20ml水，混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤。除去溶剂后获得粗品，经RP-HPLC纯化，得到17mg(19％)标题化合物。MS(m/z)ESI+：460(100，MH+)
实施例154：N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂-双环 [3.3.1]壬-9-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
a)E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-氟-苯基)-丙烯酸
Figure A20058001323901902
向丙烯酸叔丁酯(1.15g，9.0mmol)、2-乙酰氨基-4-氯-5-氟苯胺(2.0g，7.5mmol)(如WO 2004/037796所述制备)和三乙胺(3.1ml，22.5mmol)在60ml DMF中的溶液中加入P(oTol)3(228mg)和乙酸钯(358mg)。将混合物搅拌并于100℃加热16小时。加入水，将产物萃取入乙酸乙酯中。粗品用乙醚/己烷(1∶1)研制，得到1.6g叔丁基酯，通过用40ml TFA与二氯甲烷的1∶1混合物处理30分钟将其直接转化为相应的酸。除去溶剂，用甲醇洗涤粗品，得到1.33g(68％)所需的酸。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(s，3H)，6.58(d，1H)，7.61(d，1H)，7.65(d，1H)，7.91(d，1H)，12.55(s，1H).
MS(m/z)ES+：258(MH+)
b)N-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-苯基)-乙酰胺
Figure A20058001323901911
类似于实施例153，以(E)-3-(2-乙酰氨基-4-氯-5-氟-苯基)-丙烯酸和3-(4-氟-苄基)-7-甲基-3，7，9-三氮杂-双环[3.3.1]壬烷为原料，采用EDCI的DMF溶液，通过酰胺偶联制备标题化合物，产率为10％。MS(m/z)ESI+：489(100，MH+)
实施例155：6-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基]-3-氧代-丙烯基}-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
a)1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮
于0℃，向3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.0g，9.1mmol)和三乙胺(1.30ml，9.1mmol)在60ml二氯甲烷中的溶液中加入丙烯酰氯(0.74ml，9.1mmo1)。于0℃搅拌90分钟后，加入NaHCO3溶液使反应物淬灭，水相用二氯甲烷萃取，有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂。获得2.3g(8.4mmol，92％)酰胺粗品，未经进一步纯化用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.62-1.95(m，4H)，2.10(dd，2H)，2.63(dd，2H)，3.45(s，2H)，4.40-4.50(m，2H)，5.65(dd，1H)，6.14(dd，1H)，6.67(dd，1H)，7.12(t，2H)，7.31(dd，2H).
MS(m/z)ESI+：275(100，MH+).
b)6-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
Figure A20058001323901921
向2-溴-5-氯-4-氟苯胺(0.6g，2.7mmol)和三乙胺(0.93ml，6.7mmol)在20ml氯仿中的溶液中一次性加入三光气(0.32g，1.07mmol)。于室温搅拌5小时后，首先加入三乙胺(0.45ml，3.2mmol)，然后加入1-氨基环丙烷-1-甲酸乙酯x HCl(0.44g，2.7mmol)，将混合物于65℃搅拌16小时。将所得粗品经水性后处理后溶于20ml二噁烷中，加入碳酸钾(0.37g，2.7mmol)，将混合物于120℃加热16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，得到乙内酰胺粗品，经RP-HPLC进一步纯化，得到0.69g(2.1mmol，77％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.37(s，4H)，7.97(d，1H)，8.04(d，1H)，8.71(s，1H).
MS(m/z)ESI+：333(100，MH+).
c)6-(5-氯-4-氟-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧 代-丙烯基}-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
将1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(136mg，0.49mmol)和6-(2-溴-5-氯-4-氟-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮(150mg，0.45mmol)溶于DMF(4ml)中。加入三乙胺(0.188ml，1.35mmol)、三邻甲苯基膦(14mg，0.05mmol)和乙酸钯(11mg，0.05mmol)。将混合物于120℃加热3小时，然后倾至饱和碳酸钠溶液中，萃取入乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥。经RP-HPLC(乙腈/水梯度)纯化，得到56mg(0.11mmol，24％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(s，4H)，1.67-1.96(m，4H)，2.15(t，2H)，2.67(dd，2H)，3.47(s，2H)，4.49(d，1H)，4.69(br s，1H)，7.13(t，2H)，7.16(d，1H)，7.26(d，1H)，7.31(dd，2H)，7.79(d，1H)，8.22(d，1H)，8.78(s，1H).
MS(m/z)ESI+：527(100，MH+).
实施例156：6-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
a)6-(2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
Figure A20058001323901931
采用实施例155b中所述方法，以2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯胺为原料，获得标题化合物，产率为90％。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.34(s，4H)，3.93(s，3H)，7.52(s，1H)，7.69(s，1H)，8.61(s，1H).
MS(m/z)ESI+：345(100，MH+).
b)6-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙 烯基}-4-甲氧基-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
Figure A20058001323901941
如实施例155c所述制备标题化合物。经RP-HPLC纯化后，获得42mg(18％)产物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.36(s，4H)，1.82-1.95(m，4H)，2.20-2.40(m，2H)，2.83(dd，2H)，3.46(s，2H)，3.99(s，3H)，4.45-4.52(m，1H)，4.67(br s，1H)，7.08-7.20(m，4H)，7.34(dd，2H)，7.54(s，1H)，7.61(s，1H)，8.67(s，1H).
MS(m/z)ES1+：539(100，MH+).
实施例157：6-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8- 基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
a)6-(2-溴-5-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
Figure A20058001323901942
采用实施例155b所述方法，以2-溴-5-氯-4-三氟甲氧基-苯胺为原料，获得标题化合物，产率为90％。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(s，4H)，8.09(s，1H)，8.14(s，1H)，8.80(s(宽)，1H).
MS(m/z)ESI+：397(80，M-H)，399(100，M-H).
b)6-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3-氧代-丙 烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-4，6-二氮杂-螺[2.4]庚烷-5，7-二酮
Figure A20058001323901951
如实施例155c所述制备标题化合物。经RP-HPLC纯化后，得到39mg(27％)产物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40(s，4H)，1.65-1.78(m，1H)，1.81-1.98(m，3H)，2.17(t，2H)，2.68(dd，2H)，3.45(s，2H)，4.48(d，1H)，4.67(d，1H)，7.12(t，2H)，7.18(d，1H)，7.29(d，1H)，7.32(dd，2H)，7.92(s，1H)，8.29(s，1H)，8.80(s，1H).
MS(m/z)ESI+：593(100，MH+).
实施例158：(R，S)-3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
a)(R)-2-[3-(2-溴-5-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲基]-丙酸甲酯
Figure A20058001323901952
向2-溴-5-氯-4-三氟甲氧基苯胺(0.5g，1.8mmol)和三乙胺(0.63ml，4.6mmol)在12ml氯仿中的溶液中一次性加入三光气(0.22g，0.73mmol)。于室温搅拌5小时后，首先加入三乙胺(0.30ml，2.2mmol)，然后加入D-丙氨酸甲酯x HCl(0.25g，1.8mmol)，将混合物于65℃搅拌16小时。将反应混合物倾至碳酸氢钠溶液中，随后用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。经色谱法得到0.34g(0.9mmol，50％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.34(d，3H)，3.66(s，3H)，4.25(dq，1H)，7.94(d，1H)，7.99(s，1H)，8.42(s，1H)，8.48(s，1H).
MS(m/z)ESI-：401(100，M-H).
b)(R，S)-3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-4-三氟甲基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20058001323901961
将1-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-丙烯酮(77mg，0.29mmol)和(R)-2-[3-(2-溴-5-氯-4-三氟甲基-苯基)-脲基]-丙酸甲酯(100mg，0.26mmol)溶于DMF(4ml)中。加入三乙胺(0.107ml，0.78mmol)、三邻甲苯基膦(8mg，0.026mmol)和乙酸钯(6mg，0.026mmol)。将混合物于120℃加热16小时，然后倾至饱和碳酸钠溶液中，萃取入乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥。经RP-HPLC(乙腈/水梯度)纯化，得到34mg(0.06mmol，23％)标题化合物，为外消旋物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40(t，3H)，1.66-1.95(m，4H)，2.15(t，2H)，2.67(dd，2H)，3.45(s，2H)，4.30(q，1H)，4.49(d，1H)，4.73(br s，1H)，7.12(t，2H)，7.23(d，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.88(d，1H)，8.42-8.47(m，1H)，8.69(s，1H).
MS(m/z)ESI+：565(100，MH+).
实施例159：(R，S)-3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
a)(R)-2-[3-(2-溴-5-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-丙酸甲酯
Figure A20058001323901962
采用实施例158a所述方法，以2-溴-5-氯-4-三氟甲氧基-苯胺为原料，获得标题化合物，产率为90％。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.34(d，3H)，3.67(s，3H)，4.26(dq，1H)，7.81(d，1H)，7.91(s，1H)，8.28(s，1H)，8.40(s，1H).
MS(m/z)ESI-：419(100，M-H).
b)(R，S)-3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-4-三氟甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20058001323901971
如实施例158b所述制备标题化合物。经RP-HPLC纯化后，获得73mg(35％)产物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40(t，3H)，1.65-1.95(m，4H)，2.10-2.19(m，2H)，2.65(dd，2H)，3.45(s，2H)，4.29(q，1H)，4.48(d，1H)，4.69(br s，1H)，7.12(s，1H)，7.13(dd，2H)，7.27(d，1H)，7.30(dd，2H)，7.85(d，1H)，8.29(s，1H)，8.66(s，1H).
MS(m/z)ESI+：581(100，MH+).
实施例160：(R，S)-3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基]-3-氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
a)(R)-2-[3-(2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯基)-脲基]-丙酸甲酯
Figure A20058001323901972
采用实施例158a中所述方法，以2-溴-5-氯-4-甲氧基-苯胺为原料，获得标题化合物，产率为80％。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.32(d，3H)，3.66(s，3H)，3.82(s，3H)，4.23(dq，1H)，7.35(s，1H)，7.45(d，1H)，7.96(s，1H)，8.04(s，1H).MS(m/z)EI：364(100，M+).
b)(R，S)-3-(5-氯-2-{(E)-3-[3-(4-氟-苄基)-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-3- 氧代-丙烯基}-4-甲氧基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20058001323901981
如实施例158b所述制备标题化合物。经RP-HPLC纯化后，获得51mg(24％)所需产物。
1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(t，3H)，1.68-1.95(m，4H)，2.11-2.22(m，2H)，2.68(dd，2H)，3.46(s，2H)，3.99(s，3H)，4.26(q，1H)，4.50(br s，1H)，4.69(br s，1H)，7.08-7.19(m，4H)，7.32(dd，2H)，7.51(d，1H)，7.62(s，1H)，8.53(s，1H).
MS(m/z)ESI+：527(100，MH+).
测定：
表达hCCR1的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜的制备
膜由用编码全长人CCR1的质粒稳定转染的CHO-K1细胞来制备。
细胞于大细胞培养皿(30×30cm)中生长至80-90％汇合(～30×107个细胞)；在一项实验中，细胞生长至汇合而没有膜制备物的受体密度的丢失。
制备膜的所有后续步骤于4℃或冰上完成。清除培养基后，加入30ml冰冷的含有1mM EDTA的PBS并使用刮具从培养皿中移出细胞。使用SS34旋转器以10000rpm转速于40℃离心10分钟后，弃去上清液并将细胞重悬于10mL含有蛋白酶抑制剂合剂(Roche，Complete)的缓冲液A(20mM HEPES，10mM EDTA，pH 7.4)中。细胞混悬液用Polytron匀浆器以28000rpm转速间隔两次、每次30秒来匀浆化。为了收集膜，匀浆以18000rpm转速于4℃使用SS34旋转器离心20分钟。除去上清液并将沉淀涡流重悬于10mL含有蛋白酶抑制剂的缓冲液B(20mM HEPES，0.1mMEDTA，pH 7.4)中，随后进行第二次匀浆化(2×30秒，于28000rpm转速，Polytron)。再次离心步骤(20分钟，于4℃，18000rpm)后，将沉淀经涡流重悬于5mL缓冲液B中，随后进行匀浆化(Polytron，10秒)。
使用BioRAD蛋白质测定和以人IgG作为标准来确定膜制备物的蛋白质浓度。将膜制备物的蛋白质浓度调节至1-3mg/mL，等分试样至Eppendorf管且于液氮中迅速冷冻，或者将膜制备物逐滴加入(用振动泵)液氮中(在杜瓦瓶底部从液氮中以冷冻沉淀(50-100μL)形式收集)。膜于-80℃保存。
SPA结合测定：
将125μg hCCR1膜融化并稀释于340μl冰冷的缓冲液2(75mMHEPES；pH 7.4，300mM NaCl，6mM CaCl2，15mM MgCl2，1.5％BSA，蛋白酶抑制剂合剂(Complete Mini，Roche#61540601)，1片于10mL)中。最终体积用冰冷的缓冲液3(20mM HEPES，0.1mM EDTA，pH 7.4)调至1mL。混悬液经三次击打匀浆化且保持于冰上。
在OptiPlate-96孔板上以终体积为每孔200μl进行测定。以下述顺序将组分加入各孔：
50μL-如上所述稀释的CCR1-膜(2.5μg/孔)
50μL-在缓冲液1(HBSS(1×)(Gibco#14025-050)，10mM HEPES；pH7.4，0.1％BSA(Fluka#05480))中的WGA-SPA珠(1mg/孔)
稀释于缓冲液1中的抑制剂
50μL-80pM[125I]MIP-1a，稀释于缓冲液1中(使得各孔终浓度为20pM)加入所有组分后，平板用Top-Seal密封并于室温和不断振摇下温育120分钟。温育后，将平板以3000rpm转速离心10分钟，在10小时内用TOP COUNT仪器(Packard)计数，每孔3分钟。
本发明的化合物显示出抑制MIP1α与人CCR1受体的结合，IC50为0.1nM-1000nM。
钙流：
THP-1细胞在含10％FCS的RPMI 1640培养基中培养。收获细胞，旋转沉淀，在不含BSA的HBSS 20mM Hepes中以约2×106个细胞/ml重新混悬。在2μM Fluo4存在下使其在37℃水浴中负载30分钟。用HBSS20mM Hepes洗涤两次后，将它们在补充有0.1％BSA的同样缓冲液中以0.67×106个细胞/ml重新混悬，取含有105个细胞的150μl加入黑/透明底96孔板的各孔中。
在补充有0.1％BSA的HBSS 20mM Hepes中、由在纯DMSO中的20mM储备液制备测试化合物，至终浓度为10-5M-10-11M。激动剂rh-MIP-1α用同样缓冲液制为8倍浓度溶液。通常使用3nM的终浓度来筛选。
将25微升化合物混入150μl细胞中，将平板在暗处于室温另外静置半小时，以允许细胞沉降和与化合物相互作用。然后将平板转移至Flexstation(分子装置荧光计)中，测定基线16秒后连续测量细胞的fluo-4荧光，总计2分钟，将25μl MIP1α溶液以速度一(约26μl秒)和160μl的高度注射至细胞，采用25μl体积在150μl高度和速度一进行两次混合循环。
钙应答以最大荧光表示，单位为相对荧光单位，将其对化合物浓度作图，以确定IC50浓度。
本发明的化合物显示以0.1nM-1000nM的IC50抑制响应于MIP1α的Ca2+动员。
如上述测定所显示的，本发明的物质有效地阻断了MIP1α和CCR1的作用。因此，本发明的物质具有下述药学效用：
本发明的物质可用于预防及治疗CCR1或MIP1α介导的疾病或医学病症。CCR1和MIP1α在白细胞运输、特别是在单核白细胞迁移至炎性位点中起重要作用，因此本发明的物质可用于抑制单核白细胞迁移，例如在炎性病症、变态反应和过敏性病症、自身免疫性疾病、移植排斥、包括白细胞浸润在内的癌症、狭窄或再狭窄、动脉粥样硬化、心肌炎、肾脏病、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗中如此。
可用本发明的物质治疗的疾病或病症包括：
炎性或过敏性病症，包括呼吸系统过敏性疾病，例如哮喘、变应性鼻炎、COPD、过敏性肺病、过敏性肺炎、间质性肺病(ILD)，(例如特发性肺纤维变性或伴有自身免疫性疾病如RA、SLE等的ILD)；过敏性反应或超敏性应答、药物过敏(例如青霉素类或头孢菌素类过敏)和昆虫螫伤变态反应；炎性肠病，例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；脊椎关节病、系统性硬化病(sclerodoma)；银屑病和炎性皮肤疾病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎；
自身免疫性疾病，特别是病因包括炎性组分的自身免疫性疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、arthritis chronica progrediente、银屑病关节炎和变形性关节炎)和风湿性疾病，包括炎性病症，和包括骨丢失、炎性痛、超敏反应(包括气道超敏反应和皮肤超敏反应两者)和变态反应的风湿性疾病。可使用本发明药物的具体自身免疫性疾病包括自身免疫性血液学紊乱(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、全身性红斑狼疮、多发性软骨炎、系统性硬化病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、银屑病、斯-约综合征、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和肠易激综合征)、自身免疫性甲状腺炎、贝赫切特病、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、青少年糖尿病(I型糖尿病)、眼色素层炎(前和后眼色素层炎)、干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、肺间质纤维化、和肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)；
移植排斥(例如在移植中，包括心、肺、联合心-肺、肝、肾、胰脏、皮肤或角膜移植)，包括同种异体移植物排斥或异种移植物排斥或移植物抗宿主病，以及器官移植相关性动脉硬化；
动脉粥样硬化；
有皮肤或器官的白细胞浸润的癌症；
脉管系统、特别是动脉、例如冠状动脉的狭窄或再狭窄，包括由脉管手术引起的狭窄或再狭窄以及新内膜增生(neointimal hyperplasia)；和
涉及炎症应答的其它疾病或病症，包括再灌注损伤、血液恶性病、细胞因子诱导性毒性(例如败血症性休克或内毒素性休克)、多发性肌炎、皮肌炎和包括结节病在内的肉芽肿病。
此外，该化合物可通过血脑屏障。因此，包含放射性同位素的本发明的物质具有作为神经成像标记物的药学效用，例如在治疗诊断诸如阿尔茨海默氏病的疾病中。
如本文所用的术语“治疗”应理解为包括疗法的治疗性和预防性模式两者，例如与治疗瘤形成有关的疗法，阻止临床上或临床前明显的瘤形成发作的疗法，预防恶性细胞产生或者阻止或逆转恶化前细胞发展为恶化细胞的疗法，以及预防或抑制瘤形成生长或转移的疗法。在本文中，本发明应特别理解为涵盖本发明的化合物抑制或预防皮肤癌发展的用途，例如由紫外线照射导致的鳞状或基底细胞癌，例如由长期晒太阳导致的鳞状或基底细胞癌。
本发明的物质可特别用于治疗骨和软骨代谢疾病，包括骨关节炎、骨质疏松症和其它炎性关节炎如类风湿性关节炎，以及通常意义的骨丢失，包括年龄相关性骨丢失，和特别是牙周病。
本发明的物质还可用于眼部应用，包括治疗眼部疾病、特别是眼部炎性疾病，治疗眼部疼痛、包括与眼部手术如PRK或白内障手术相关的疼痛，治疗眼变态反应性，治疗各种病因的畏光，通过抑制小梁网诱导性糖皮质激素反应蛋白(TIGR)来治疗(青光眼中的)眼内压增加，以及治疗干眼病。
对于上述适应症，适宜的剂量当然将依据例如所用的具体的本发明药物、所治疗的对象、给药形式以及所治疗病症的性质和严重度来改变。然而，对预防应用而言，在每千克体重约0.01mg至约10mg、更优选约0.05mg至约10mg的剂量时，通常显示获得了令人满意的结果。本发明的物质可方便地经口服、胃肠道外、静脉内(例如至肘前或其它外周静脉)、肌内或皮下给药。例如，治疗通常包括本发明的物质每日一次至每日三次给药。
本发明的化合物还可与一种或多种其它适宜的活性物质同时、分别或依次施用，所述的其它活性物质选自：抗-TNF剂，例如Enbrel(依那西普)、Remicade(英夫利昔单抗)、Humira(阿达木单抗)；抗IL-1剂，例如阿那白滞素；抗细胞因子受体剂，例如抗IL-6R Ab；B细胞和T细胞调节药物，例如抗CD20Ab；缓解疾病的抗风湿药(DMARD)，例如甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶；和非甾体抗炎药(NSAID)，例如COX-2抑制剂。
本发明的药物组合物可以以常规方法生产。本发明的物质可通过任一常规途径给药，例如经口服(例如以饮用溶液、片剂或胶囊的形式)或胃肠道外(例如以注射溶液或混悬液的形式)施用。通常对全身给药而言，优选口服剂量形式，虽然对一些适应症来说本发明的物质还可经局部或皮肤给药(例如以皮肤乳膏剂或凝胶剂或类似制剂形式)，或者，对于眼部应用的目的而言，以眼乳膏剂、凝胶剂或滴眼剂的形式施用；或还可经吸入给药，例如对治疗哮喘而言。适于口服给药的单位剂量形式包含例如每单位剂量25至1000mg的本发明的物质。
根据上文，本发明还提供进一步的实施方案：
A.在需要该治疗的受治疗者(即哺乳动物、特别是人)中抑制趋化因子受体1(CCR-1)或减少炎症的方法，该方法包含给所述受治疗者施用有效量的本发明的物质；或者，治疗任一上述病症的方法，特别是治疗炎性或自身免疫性疾病或病症、例如类风湿性关节炎的方法，或改善任一上述病症的一种或多种症状。
B.本发明的物质，用作药物，例如用作免疫抑制剂或抗炎剂，或者用于预防、改善或治疗任一上述疾病或病症、例如自身免疫性或炎性疾病或病症。
C.药物组合物，包含本发明的物质和可药用稀释剂或载体，例如用作免疫抑制剂或抗炎剂，或者用于预防、改善或治疗任一上述疾病或病症，例如自身免疫性或炎性疾病或病症。
D.本发明的物质在制备药物中的用途，所述药物用作免疫抑制剂或抗炎剂，或者用于预防、改善或治疗任一上述疾病或病症，例如自身免疫性或炎性疾病或病症。
E.本发明的物质，用作神经成像标记物，例如在阿尔茨海默氏病的诊断中。
F.含有放射性标记的本发明的物质作为神经成像标记物的用途，例如在阿尔茨海默氏病的诊断中。
G.含有放射性标记的本发明的物质在制备用于诊断阿尔茨海默氏病的药物中的用途。

Claims (18)

1. 式I化合物或其可药用盐或酯，
Figure A2005800132390002C1
其中：
R1、R2和R3独立地选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
R4选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
X是-CH＝CHCO-；
Y是其中n是1-6的-(CH2)n-、-CH2OCH2-或-CH2NRCH2-，其与环碳原子中的两个环碳原子键合，键合是与环碳原子a和b或者环碳原子c和d键合；其中R选自H或者任选被取代的下列基团：C1-7烷基、羰基、酰基、乙酰基或磺酰基；
Z是N或-CH-；
Q是-CH2-、-NH-或-O-；
其中当Z是N时，Q是CH；当Z是-CH-时，Q是-NH-或-O-；
R1-R4上的任选的取代基是一个或多个、例如1-3个独立地选自如下的取代基：氢、氧代、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、芳基、杂芳基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；
其中任选被取代的取代基任选被例如1-6个取代基取代一次或多次，取代基独立地选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基、氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
2. 权利要求1的式I化合物，其中R1是任选被取代的氨基、酰氨基、胍基、磺酰基、磺酰氨基或杂环烷基，其中任选的取代基选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、杂环烷基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；
其中任选被取代的取代基任选被独立地选自如下的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤代、硝基、氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基。
3. 权利要求1或2的式I化合物，其中R2选自甲氧基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、C1-7烷基。
4. 前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐或酯，具有式II结构：
Figure A2005800132390003C1
其中：
R1”和R2”独立地选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
X”是-CH＝CHCO-；
Y”是其中n是1-6的-(CH2)n-、-CH2OCH2-或-CH2NRCH2-，其与环碳原子中的两个环碳原子键合，键合是与环碳原子a和b或者环碳原子c和d键合；其中R选自H或者任选被取代的下列基团：C1-7烷基、羰基、酰基、乙酰基或磺酰基；
Z”是N或-CH-；
Q”是-CH2-、-NH-或-O-；
其中当Z”是N时，Q”是CH，当Z”是-CH-时，Q”是-NH-或-O-；
R1”和R2”上的任选的取代基是一个或多个、例如1-3个独立地选自如下的取代基：氢、氧代、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、芳基、杂芳基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；
其中任选被取代的取代基任选被例如1-6个取代基取代一次或多次，取代基独立地选自氢、氧代、氰基、卤代、硝基、氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
5. 式Ia化合物或其可药用盐或酯，
Figure A2005800132390004C1
其中：
R1’、R2’和R3’独立地选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
R4’选自氢、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、羰基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或者形成双环系统的取代基，其中其所连接的苯基环形成双环的一部分，例如形成萘基的丁二烯，或者形成喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基的杂丁二烯；
X’是-OCH2CO-或-NHCH2CO-；
Y’是其中n是1-6的-(CH2)n-、-CH2OCH2-或-CH2NRCH2-，其与环碳原子中的两个环碳原子键合，键合是与环碳原子a和b或者环碳原子c和d键合；其中R选自H或者任选被取代的下列基团：C1-7烷基、羰基、酰基、乙酰基或磺酰基；
Z’是N；
Q’是-CH2-，
R1’-R4’上的任选的取代基是一个或多个独立地选自如下的取代基：氢、氧代、氰基、卤代、硝基或任选被取代的氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、芳基、杂芳基、氨基、硫、亚磺酰基、磺酰基；
其中任选被取代的取代基任选被独立地选自如下的取代基取代一次或多次：氢、氧代、氰基、卤代、硝基、氧基、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、氨基、硫、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基。
6. 权利要求5的式Ia化合物，其中Y’是-CH2OCH2-或-CH2NRCH2-。
7. 式I、Ia、II、Ib或IIb化合物，其中该化合物包括选自11C、18F、75Br、76Br、80Br、123I、125I、128I、131I、13N和15O的放射性同位素。
8. 用作药物的权利要求1-7中任一项的化合物。
9. 用于治疗炎症的权利要求1-7中任一项的化合物。
10. 用作神经成像标记物的权利要求7的化合物。
11. 在需要该治疗的哺乳动物中抑制趋化因子受体或减少炎症的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的权利要求1-7中任一项的化合物。
12. 权利要求7的化合物用作神经成像标记物的用途。
13. 用作免疫抑制剂或抗炎剂的药物组合物，包含权利要求1-7中任一项的化合物和可药用稀释剂或载体。
14. 权利要求1-7中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用作免疫抑制剂或抗炎剂，或者用于预防、改善或治疗自身免疫性或炎性疾病或病症。
15. 权利要求7的化合物在制备用于诊断阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
16. 用作神经成像标记物的药物组合物，包含权利要求7的化合物和可药用的稀释剂或载体。
17. 式I、II、Ia、Ib或IIb化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(a)当化合物为其中X是-CH＝CHCO-的式I或II化合物或者式Ib或IIb化合物时，使式IV化合物与式V化合物在适宜的酰胺偶联剂存在下缩合，并且当Y是N时脱保护，得到所需的式I化合物(或者相应的式II、Ib或IIb化合物)：
Figure A2005800132390006C1
(b)当化合物为其中X是-OCH2CO-或-NCH2CO-的式I或II化合物或者式Ib或IIb化合物时，使式X化合物与式IX化合物在强碱存在下在惰性有机溶剂中反应：
Figure A2005800132390007C1
或者
(c)当化合物为其中X是-CH＝CHCO-的式I或II化合物或者式Ib或IIb化合物时，使式X化合物与式XII化合物在适宜的试剂如钯催化剂和碱存在下反应，生成所需的式I化合物：
Figure A2005800132390007C2
或者
(d)当化合物为其中R1、R1’或R1”由下式基团提供的化合物时，
Figure A2005800132390008C1
或
Figure A2005800132390008C2
其中W是O或者载有任选的取代基的氮，且W’表示任选的取代基，使式XII或XIII化合物：
Figure A2005800132390008C3
Figure A2005800132390008C4
其中X＊表示离去基团，例如氯，
与式XV化合物反应，
生成所需的本发明化合物。
18. 权利要求17的方法，还包括如下步骤：临时保护任何有干扰的反应活性基团和/或然后分离所得的本发明化合物。
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