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CN107106547A - 作为Janus激酶抑制剂的乙基N‑Boc哌啶基吡唑并吡啶酮 - Google Patents

作为Janus激酶抑制剂的乙基N‑Boc哌啶基吡唑并吡啶酮 Download PDF

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CN107106547A
CN107106547A CN201580070401.7A CN201580070401A CN107106547A CN 107106547 A CN107106547 A CN 107106547A CN 201580070401 A CN201580070401 A CN 201580070401A CN 107106547 A CN107106547 A CN 107106547A
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pyridine
oxo
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M.E.斯科特
D.古伊林
D.莫里纳里
S.卡特塔
P.富勒
C.丁斯莫雷
N.康
Y.拜
J.付
Y.刘
Z.张
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Original Assignee
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

本发明提供了式I的化合物，其为JAK抑制剂，并因此可用于治疗JAK介导的疾病如类风湿性关节炎、哮喘、COPD和癌症。本发明提供了作为JAK的抑制剂的新型化合物。本发明还提供了使用该新型化合物治疗和预防JAK介导的疾病和病况的方法，以及含有该化合物的药物组合物。

Description

作为Janus激酶抑制剂的乙基N-Boc哌啶基吡唑并吡啶酮
发明背景
蛋白激酶是通过向蛋白质底物添加磷酸酯基团来调节其靶蛋白的活性的一类酶。激酶在许多生理过程中起到重要作用，所述生理过程包括细胞分裂、分化、细胞内稳态和信号转导。激酶可以通过其靶标细分为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。酪氨酸激酶进一步细分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。哺乳动物的Janus激酶（JAK）家族成员是非受体酪氨酸激酶。
JAK家族具有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1、JAK2和TYK2是普遍表达的，而JAK3表达限于造血细胞。JAK家族涉及来自70种以上的不同细胞因子的细胞内信号转导。细胞因子与它们的细胞表面受体结合，导致受体二聚和随后的JAK酪氨酸激酶的激活/磷酸化。该JAK与受体在组成上相关，或在细胞因子结合时被募集。在受体上的特异性酪氨酸残基随后通过活化的JAK磷酸化并充当STAT蛋白的停泊位点。STAT通过JAK磷酸化，二聚化，随后易位至细胞核，在那里它们结合特异性DNA元件并激活基因转录。JAK1结合所有JAK同种型以细胞因子依赖性方式发出信号。
JAK对许多生理功能至关重要。这已经使用缺乏特异性JAK的遗传工程小鼠模型得到证实。Jak1-/-小鼠在围产期死亡，而Jak2-/-小鼠在红细胞生成方面存在缺陷并在E12天左右死亡。Jak3-/-小鼠可以存活，但是具有T细胞、B细胞和NK细胞存在缺陷的SCID表型。TYK2-/-小鼠表现出超IgE综合征的特征。这些表型证明了JAK活性在体内的重要和非冗余的作用（K. Ghoreschi, A. Laurence, J. J. O'Shea, Immunol. Rev.228, 273 (2009)）。
此外，JAL酶中的突变已经与人类的疾病相关联。JAK3（或同源的共同γ链细胞因子受体）中的失活突变导致严重的SCID表型（J. J. O'Shea, M. Pesu, D. C. Borie, P.S. Changelian, Nat. Rev. Drug Discov.3, 555 (2004)）。TYK2的缺失导致超IgG综合征和提高的感染风险（Y. Minegishi等人, Immunity.25, 745 (2006)）。对JAK1和JAK2还没有报道过失活突变，这与来自证实JAK1和JAK2缺陷小鼠无法存活的小鼠的数据一致。但是，已经确定了导致组成型活性JAK2的几种突变，其导致骨髓增生性疾病，并证实了JAK2在造血过程中的核心作用（O. bdel-Wahab, Curr. Opin. Hematol.18, 117 (2011)）。JAK2是涉及关键造血细胞因子IL-3、GMCSF、EPO和TPO的信号转导的唯一JAK家族成员。
通过在自身免疫性疾病与肿瘤的临床试验中使用泛JAK抑制剂已经支持了证实JAK激酶活性在自身免疫性疾病、造血和肿瘤中的核心作用的大量小鼠与人类遗传数据（参见K. Ghoreschi等人, Immunol. Rev.228, 273 (2009)，和A. Quintas-Cardama, H.Kantarjian, J. Cortes, S. Verstovsek, Nat. Rev. Drug Discov.10, 127 (2011)）。
已经积累了相当多的文献将JAK/STAT途径与各种疾病和病况连接在一起，包括过度增生性疾病和癌症如白血病和淋巴瘤，免疫和炎性疾病如移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、过敏、类风湿性关节炎、I型糖尿病、肌萎缩性侧索硬化症和多发性硬化症。
发明概述
本发明提供作为JAK的抑制剂的新型化合物。本发明还提供了使用所述新型化合物治疗和预防JAK介导的疾病和病况的方法，以及含有该化合物的药物组合物。
发明详述
本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
A选自芳基和杂芳基；
m为0、1或2；
R1选自氢、C1-2烷基、氟和羟基；
R2选自：
氢、
卤素、
氧代（=O）、
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺杂环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C0-10烷基氨基C0-10烷基、
(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基、
(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基、
C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、
杂芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、
C1-10烷基磺酰基、
C1-10杂烷基磺酰基、
(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基磺酰基、
杂芳基C0-10烷基磺酰基、
芳基C0-10烷基磺酰基、
-SO2NH2、
-SO2NH(C1-6烷基)、
-SO2N(C1-6烷基)2、
C1-10杂烷基氨磺酰基、
(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨磺酰基、
杂芳基C0-10烷基氨磺酰基、
芳基C0-10烷基氨磺酰基、
(C1-10烷基)1-2氨基、
-CO2(C0-10烷基)、
-(C0-10烷基)CO2H、
-SO2CF3、
-SO2CF2H、
-SO2CH2CF3、
C1-10烷基亚磺酰基、
C1-4酰基氨基C0-10烷基、
羟基、
-(C1-10烷基)OH、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
氰基、
(C1-6烷基)氰基、
氰基C1-6烷基，和
C1-6卤代烷基。
其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代；
各R3独立地选自：
C1-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
卤素、
C1-6卤代烷基，和
氧代；
各R4独立地选自：
C1-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
C0-10烷基氨基C0-10烷基、
卤素、
羟基、
-(C1-10烷基)OH、
C1-6卤代烷基，和
氧代。
本发明的代表性化合物包括但不限于下列化合物及其药学上可接受的盐：
4-(3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-叔丁基-5-[[1-(1-叔丁基-6-乙基-2-氧代-1,3-氧氮杂环辛烷-6-基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-1,1-二酮；
4-乙基-4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[2-(噁烷-4-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-((4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-((4-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-((3-(氰基甲基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-(3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-((1S,4S)-5-氧杂-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-乙基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(3-(二氟甲基)-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3- c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-乙基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-(3-(4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-(3-(4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-((1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酸;
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(2-氧代吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[3-({4-[(2,2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸-9-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{3-[(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[3-({4-[(3,3-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(1R,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{3-[(4-{[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[(3R)-3-(1-甲基乙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-硫氮杂环庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(1-氧化硫代吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[(3R)-3-(1-甲基乙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-硫氮杂环庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(1-氧化硫代吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(4-硫代吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[3-({4-[(2,3-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[3-(2R-甲基丙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[3-(2S-甲基丙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[3-(甲基丙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(6R-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(6S-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({甲基-4-[(2-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3R-甲基-4-[(2-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；和
4-乙基-4-[3-({3S-甲基-4-[(2-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
本发明还包括含有式I的化合物的药物组合物，以及使用式I的化合物治疗或预防JAK介导的疾病的方法。
除非另行说明，使用下列定义来描述本发明。
除非注明，本文中所用的“烷基”意在包括具有规定数量的碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基团，包括所有异构体。在本说明书通篇中使用烷基基团的常用缩写，例如甲基可以表示为“Me”或CH3，乙基可以表示为“Et”或CH2CH3，丙基可以表示为“Pr”或CH2CH2CH3，丁基可以表示为“Bu”或CH2CH2CH2CH3等等。“C1-6烷基”（或“C1-C6烷基”）例如是指具有规定数量的碳原子的直链或支链的烷基基团，包括所有异构体。C1-6烷基包括所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”是指正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。
术语“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有所示数量的碳原子的直链或支链烷基基团。
“酰基”是指-C(O)R基团，其中R是任选取代的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基等等。
“酰基氨基”是指-NRR'基团，其中R是H、OH或烷氧基，且R'是本文中所定义的酰基。
术语“烷基”指的是脂族烃基团，其可以是直链或支链的，并具有所示数量的碳原子。烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基等等。
术语“杂烷基”指的是其中1、2或3个碳原子被独立地选自N、O或S的杂原子取代的烷基基团。
“烯基”指的是含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基团，其可以是直链或支链的，并具有所示数量的碳原子。优选地，烯基含有一个碳-碳双键，并可能存在最多四个非芳族的碳-碳双键。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”指的是含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基团，其可以是直链或支链的，并具有所示数量的碳原子。合适的炔基基团的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。
“烷氧基”指的是烷基-O-基团，其中烷基基团如上所述。C1-6烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等等。
“烷氧基烷基“指的是其中一个或多个（特别是1至3个）氢原子已经被烷氧基基团替代的如上所述的烷基基团。实例包括CH2OCH3、CH2CH2OCH3和CH(OCH3)CH3。
“氨基烷基”指的是其中一个氢原子已经被氨基、单烷基氨基或二烷基氨基基团替代的如上所述的烷基基团。实例包括CH2NH2、CH2CH2NHCH3和CH(N(CH3)2)CH3。
诸如“C0-6烷基”的表述中所用的术语“C0”是指直接共价键；或当术语出现在取代基的末端时，C0-6烷基是指氢或C1-6烷基。类似地，当限定基团中存在特定数量的原子的整数等于零时，意味着与其相邻的原子通过键直接连接。例如，在结构中，其中s是等于0、1或2的整数，当s为零时该结构为。
术语“卤素”（或“卤代”）指的是氟、氯、溴和碘（或者称为氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I)）。
术语“芳基”指的是芳族单-和多-碳环环体系，其中该多环体系中的个别碳环稠合或经由单键彼此连接。合适的芳基基团包括苯基、萘基、2,3-二氢-1H-茚基和联苯基。
除非另行说明，本文中所用的术语“碳环”（及其变体如“碳环的”或“碳环基”）指的是（i）C3至C8单环的、饱和或不饱和的环，或（ii）C7至C12双环的、饱和或不饱和的环体系。（ii）中的各个环独立于其它环或与其它环稠合，各个环是饱和或不饱和的。该碳环可以在导致稳定化合物的任何碳原子处连接至该分子的其余部分。稠合的双环碳环是该碳环的子集；即术语“稠合的双环碳环”通常是指C7至C10双环环体系，其中各个环是饱和或不饱和的，并且两个相邻的碳原子被所述环体系中的各个环共享。其中一个环饱和且另一个也饱和的稠合双环碳环是饱和双环环体系。其中一个环为苯且另一个饱和的稠合双环碳环是不饱和双环环体系。其中一个环为苯且另一个不饱和的稠合双环碳环是不饱和环体系。饱和碳环也称为环烷基环，例如环丙基、环丁基等等。除非另行说明，碳环是未取代的或被C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、NH2或OH取代。稠合双环不饱和碳环的子集是其中经由导致稳定化合物的任何碳原子连接的一个环为苯环且另一环饱和或不饱和的那些双环碳环。该子集的代表性实例包括下列：
。
“氰基烷基”指的是其中一个氢原子已经被氰基替代的如上所述的烷基基团。实例包括CH2CN、CH2CH2CN和CH(CN)CH3。
“环烷基”是指具有3至12个环碳原子的碳环环体系；所述环体系可以是（a）任选稠合至苯或部分不饱和碳环的单环饱和碳环，或（b）双环饱和碳环。对于双环体系，在（a）或（b）中，该环在两个相邻的环碳原子上（例如十氢化萘）、在一个环碳原子处（例如螺[2.2]戊烷）稠合，或是桥连的基团（例如降冰片烷）。上述含义内的附加实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、全氢化茚、十氢化萘、螺[4.5]癸烷、双环[2.2.2]辛烷等等。术语“C3-8环烷基”（或“C3-C8环烷基”）是指具有总计三至八个碳原子的烷烃的环状环（即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基）。术语“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-7环烷基”等等具有类似的含义。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个（特别是1至5个）氢原子已经被卤素原子替代（最多所有氢原子被卤素基团完全取代）的如上所述的烷基基团。C1-6卤代烷基例如包括-CF3、-CF2CF3、CHFCH3等等。
“杂环”、“杂环的”或“杂环基”代表单环或双环的3-12元环体系，其中至少一个环是非芳族的（饱和或部分不饱和）并含有至少一个选自O、S和N的杂原子。在双环环体系中，第二个环可以是杂芳基、杂环或饱和的、部分不饱和的或芳族的碳环，并且与该分子的其余部分的连接点（一处或多处）可以在任一环上。对于双环体系，该环可以在两个相邻的环原子上（例如喹啉）、在一个环碳原子处（例如1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷）稠合，或可以是桥连的基团（例如8-氮杂双环[3.2.1]辛基）。“杂环基”因此包括杂芳基，以及其二氢化和四氢化类似物。杂环基取代基的连接可以经由碳原子或经由杂原子进行。
杂环（杂环基）的实例包括但不限于吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪, 2,3-二氢苯并呋喃基、苯并-1,4-二氧杂环己烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚嗪基（indolazinyl）, 吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、吖丁啶基、吖丙啶基、1,4-二氧杂环己烷基、六氢吖庚因基（hexahydroazepinyl）、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、 二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢吖丁啶基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。
饱和杂环构成杂环的子集；即术语“饱和杂环和(C3-12)杂环烷基”通常指的是如上文定义的杂环，其中整个环体系（无论单环或多环）是饱和的。术语“饱和杂环”指的是4-至8-元饱和单环或稳定的7-至12-元双环环体系，其由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基（或四氢呋喃基）。
“杂芳基”指的是具有5至14个环原子、优选5至10个环原子的芳族单环或多环环体系，其中环原子中的一个或多个是非碳元素，例如氮、氧或硫，单独或组合地。杂芳基的氮原子可以任选氧化成相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮（包括N-取代的吡啶酮）、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、萘啶基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等等。术语“杂芳基”还指的是部分饱和的杂芳基部分，如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等等。
双环杂环的代表性实例包括苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色满基、异色满基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二噁英基（即）、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑（即）和苯并-1,3-二氧杂环戊烯基（即）。在本文中的特定背景下，也被称为具有作为取代基的连接到两个相邻碳原子上的亚甲二氧基的苯基。
“螺环基”或“螺环”指的是源自另一环的特定环形碳的环。例如，如下文所示，饱和桥连环体系（环B和B'）的环原子（但是并非桥头原子）可以是该饱和桥连环体系和与其相连的螺环基（环A）之间的共享原子。螺环基可以是碳环或杂脂环族的。。在一个实施方案中，螺环基体系的所有环均是饱和的。在另一实施方案中，该螺环基体系的单个环选自饱和和不饱和的环。
例如，本文中所用的杂脂环族螺环基、螺杂环基或“螺杂环”指的是其中两个环通过共同的环碳原子连接的如上文定义的双环杂环。在一个实施方案中，螺杂环是含有选自N和O的一个至三个杂原子，例如一个至二个杂原子的3-至12-元环体系。螺杂环基、螺杂环的非限制性实例包括2-氧杂-6-氮杂螺[3,3]庚烷、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基和1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷。
碳环螺环基体系的非限制性实例包括：螺[2.2]戊烷、螺[环丁烷-1,2'-茚]、螺[4.4]壬烷和螺[4.5]癸烷。
“羟烷基”指的是其中一个或多个（特别是1至3个）氢原子已经被羟基基团替代的如上所述的烷基基团。实例包括CH2OH、CH2CHOH和CHOHCH3。
“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“亚环烷基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”和“亚杂环基”指的是通过分别从烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基（其各自如上定义）上除去一个氢原子获得的二价基团。
除非明确地另行说明，“不饱和”环是部分或完全不饱和的环。例如，“不饱和单环C6碳环”指的是环己烯、环己二烯和苯。
除非明确地另行说明，本文中引用的所有范围均包括端值。例如，描述为含有“1至4个杂原子”的杂环是指该杂环可以含有1、2、3或4个杂原子。
当任何变量在任何成分中或在显示和描述本发明的化合物的任何式中出现超过一次时，其每次出现时的定义与其每一次其它出现时的定义无关。此外，取代基和/或变量的组合仅在这样的组合导致稳定化合物的情况下是可允许的。
术语“氨磺酰基”是表示衍生自磺酰胺的基团如-SO2NH2、-SO2NHR和-SO2N(RR1)的后缀。
术语“取代的”（如在“任选被一个或多个取代基取代的芳基……”中）包括被指定取代基单取代和多取代至这样的单次取代和多次取代（包括在同一部位处的多次取代）在化学上是可允许的程度。
术语“氧基”是指氧（O）原子。术语“硫代”是指硫（S）原子。术语“氧代”是指“=O”。术语“羰基”是指“C=O”。
当任何变量（例如R2、R3等等）在任何取代基中或在式I中出现超过一次时，其每次出现时的定义与其每一次其它出现时的定义无关。同样，取代基和/或变量的组合仅在这样的组合导致稳定化合物的情况下是可允许的。
在本说明书通篇中使用的标准术语下，首先描述指定的侧链的末端部分，接着是朝向该连接点的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等价于。
在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认识到，各种取代基，即R1、R2、R3等等根据化学结构连接的公知原理来选择。
从取代基连入环体系中的线表明所示键可以连接至任何可取代的环原子。如果该环体系是多环的，该键意在仅连接至相邻环上的任何合适的碳原子。
要理解的是，在本发明的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域普通技术人员选择以提供化学稳定的且可以通过本领域已知的技术和下文描述的那些方法由可容易获得的原材料容易地合成的化合物。如果取代基本身被超过一个基团取代，要理解的是，这些多个基团可以在相同的碳上或在不同的碳上，只要得到稳定的结构。短语“任选被一个或多个取代基取代”应视为等效于短语“任选被至少一个取代基取代”，并且在这样的情况下，一个实施方案将具有0至3个取代基。
具有以甲基基团结束的取代基的化合物的结构表示可以使用符号“CH3”，例如“-CH3”或使用代表存在甲基基团的直线，例如“——”来显示该末端甲基基团，即具有等同的含义。
对于具有重复术语的术语的变量定义，例如(CRiRj)r，其中r是整数2，Ri是定义的变量，并且Rj是定义的变量，Ri的值可以在其出现的每种情况下不同，并且Rj的值可以在其出现的每种情况下不同。例如，如果Ri和Rj独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，那么(CRiRj)2可以是
。
“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类和其它哺乳动物。
“治疗有效量”是指引起研究者、兽医、医师或其它临床医师寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学响应的药物或药剂的量。
术语“处理”或“治疗”包括减轻、改善、缓解或以其它方式减少与疾病或病况相关的体征和症状。
术语“组合物”，如在药物组合物中，意在包括包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分（药学上可接受的赋形剂）的产品，以及直接或间接来自于任意两种或多种该成分的组合、复合或聚集、或来自于一种或多种该成分的解离、或来自于一种或多种该成分的其它类型的反应或相互作用的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合式I的化合物与药学上可接受的赋形剂制得的任何组合物。
术语“任选取代的”是指“未取代或取代的”，因此，本文中描述的通用结构式包括含有指定的任选取代基的化合物和不含有该任选取代基的化合物。
在本发明的一个实施方案中，A选自：
、异吲哚啉基二基、吡啶基二基、、和吲哚啉基二基。
在该实施方案的一个变体中，A选自：。
在另一变体中，A选自吡啶基二基、和。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、C1-2烷基、氟和羟基。在该实施方案的一个变体中，R1是氢或氟。在又一实施方案中，R1是氢。
在本发明的一个实施方案中，m是0或1。在另一实施方案中，m是2。
在本发明的一个实施方案中，R2选自：
氢、
卤素、
氧代（=O）、
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺杂环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C0-10烷基氨基C0-10烷基、
C1-10烷基磺酰基、
C1-10杂烷基磺酰基、
(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基磺酰基、
杂芳基C0-10烷基磺酰基、
芳基C0-10烷基磺酰基、
-SO2NH(C1-6烷基)、
-SO2N(C1-6烷基)2、
C1-10杂烷基氨磺酰基、
(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨磺酰基、
(C1-10烷基)1-2氨基、
-CO2(C0-10烷基)、
-(C0-10烷基)CO2H、
羟基、
-(C1-10烷基)OH、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
氰基、
氰基C1-6烷基，和
C1-6卤代烷基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代。
在另一实施方案中，R2选自：
氢、
卤素、
氧代（=O）、
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺杂环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C0-10烷基氨基C0-10烷基、
C1-10烷基磺酰基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基磺酰基、
-SO2NH(C1-6烷基)、
-SO2N(C1-6烷基)2、
-(C0-10烷基)CO2H、
-(C1-10烷基)OH、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
氰基C1-6烷基，和
C1-6卤代烷基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代。
在又一实施方案中，R2选自：
卤素、
C1-10烷基、
C3-12环烷基、
(C3-12)杂环烷基(羰基)0-1、
螺杂环基(羰基)0-1、
C0-10烷基氨基C0-10烷基、
C1-10烷基磺酰基、
(C3-12)杂环烷基磺酰基、
-SO2NH(C1-6烷基)、
-SO2N(C1-6烷基)2、
-CO2H、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
-(C1-10烷基)OH、
氰基C1-6烷基、和
C1-6卤代烷基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代。
在本发明的一个实施方案中，R2选自：羧基、(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷)羰基、环己基、哌啶基、吗啉基羰基、氮杂环庚烷基、((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、氰基甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基)羰基、硫代吗啉基羰基、((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯烷基、叔丁基氨基甲基、2,2,2-三氟乙基、吡咯烷基磺酰基、氟、甲氧基甲基、羟甲基、(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸基)羰基、((1R,5S)6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)羰基、(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)羰基、1,4-硫氮杂环庚烷基羰基、硫氮杂环庚烷基羰基、1,4-氧氮杂环庚烷基羰基、氧氮杂环庚烷基羰基、(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚基)羰基；二甲基氨磺酰基、叔丁基和甲基磺酰基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代。
在本发明的一个实施方案中，各R3独立地选自：C1-10烷基、氧代、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、卤素和C1-6卤代烷基。在该实施方案的变体中，各R3独立地选自：甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、氟、氧代、羟基、异丙基、硫代吗啉基、异丁基和二氟甲基。
在本发明的一个实施方案中，各R4独立地选自：C1-10烷基、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、卤素、羟基、C1-6卤代烷基和氧代。
在本发明的一个实施方案中，R4独立地选自：甲基、氟、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、叔丁基氨基、甲氧基、羟基、氧代、异丙基、硫代吗啉基和异丁基。
在本发明的又一实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐：
A是吡啶基二基、或；
m是0、1或2；
R1是氢；
R2选自：羧基、(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷)羰基、环己基、哌啶基、吗啉基羰基、氮杂环庚烷基、((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、氰基甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基)羰基、硫代吗啉基羰基、((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯烷基、叔丁基氨基甲基、2,2,2-三氟乙基、吡咯烷基磺酰基、氟、甲氧基甲基、羟甲基、(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸基)羰基、((1R,5S)6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)羰基、(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)羰基、1,4-硫氮杂环庚烷基羰基、硫氮杂环庚烷基羰基、1,4-氧氮杂环庚烷基羰基、氧氮杂环庚烷基羰基、(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚基)羰基；二甲基氨磺酰基、叔丁基和甲基磺酰基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代；
各R3独立地选自：甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、氟、氧代、羟基、异丙基、硫代吗啉基、异丁基和二氟甲基；和
各R4选自：甲基、氟、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、叔丁基氨基、甲氧基、羟基、氧代、异丙基、硫代吗啉基和异丁基。
光学异构体 – 非对映异构体 – 几何异构体 – 互变异构体
式I的化合物含有一个或多个不对称中心，并由此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体出现。本发明意在包含式I的化合物的所有这样的异构形式，以单一物类形式或以其混合物形式。
本文中描述的一些化合物含有烯属双键，除非另行说明，指的是包括E和Z几何异构体。
本文中描述的一些化合物可能以不同的氢连接点存在，称为互变异构体。这样的实例可以是酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。单个的互变异构体以及其混合物被式I的化合物所涵盖。
本发明的具体实施方案包括选自本文中的实施例的主题化合物或其药学上可接受的盐的化合物。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并由此可以以“立体异构体”形式出现，所述立体异构体包括外消旋物和外消旋混合物、对映异构体混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可能存在附加的不对称中心。各个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，以混合物形式的和作为纯的或部分纯化的化合物形式的所有可能的光学异构体和非对映异构体意在包括在本发明的范围内。本发明意在涵盖这些化合物的所有这样的异构形式。当在本发明的化学式中，到手性碳的键被描述为直线时，要理解的是，该手性碳的（R）和（S）构型以及由此的两种对映异构体及其混合物被该化学式涵盖。例如，式I显示了不具有特定立体化学的一类化合物的结构。当本发明的化合物含有一个手性中心时，术语“立体异构体”包括两种对映异构体和对映异构体的混合物，如称为外消旋混合物的特定的50:50混合物。
式（I）的化合物可以含有不对称或手性中心，并因此以不同的立体异构体形式存在。式（I）的化合物的所有立体异构体形式及其混合物（包括外消旋混合物）意在构成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有几何异构体。例如，如果式（I）的化合物包含双键或稠合环，那么顺式与反式形式以及混合物均包含在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员公知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，根据它们的物理化学差异分离成它们的单个非对映异构体。对映异构体可以通过以下方法来分离：通过与适当的光学活性化合物（例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯）反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离该非对映异构体并将所述单个非对映异构体转化（例如水解）成相应的纯对映异构体。此外，一些式（I）的化合物可以是阻转异构体（例如取代的联芳基）并被视为本发明的一部分。对映异构体还可以通过使用手性HPLC柱来分离。
式（I）的化合物还有可能以不同的互变异构形式存在，并且所有这样的形式包含在本发明的范围内。此外，例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包括在本发明中。
本发明的化合物（包括该化合物的盐、溶剂合物、酯与前药以及该前药的盐、溶剂合物与酯的那些）的所有立体异构体（例如几何异构体、光学异构体等等）如可能因不同取代基上的不对称碳而存在的那些，包括对映异构形式（其甚至可能在不存在不对称碳的情况下存在）、旋转异构形式、阻转异构体以及非对映异构形式，均包含在本发明的范围内。例如，如果式（I）的化合物包含双键或稠合环，那么顺式与反式形式以及混合物均包含在本发明的范围内。此外，例如，该化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式均包括在本发明中。本发明的化合物的单个立体异构体例如可以基本上不含其它异构体，或者可以混合，例如作为外消旋物或与所有其它或其它所选立体构体混合。本发明的手性中心可以具有由IUPAC1974建议所定义的S或R构型。使用术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等等意在同等地适用于本发明的化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
在本申请中，当在立体异构体命名中使用“和”命名特定立体异构化合物时，例如((2S和2R) N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-胺，该“和”表示对映异构体的外消旋混合物。也就是说，单个对映异构体并未单独地分离。
当立体异构命名法包括“或”时，例如4-(3-(4-((3S,5S或3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，该“或”表示将该外消旋物手性拆分成单个对映异构体，但是不一定确定特定对映异构体的实际光学活性。
这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可以通过本文中公开的方法的适当修改如本领域中已知的那样实现。可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，所述结晶产物或结晶中间体在必要的情况下用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要的话，可以分离该化合物的外消旋混合物，以便分离单个对映异构体，可以通过本领域中公知的方法进行该分离，如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法分离单个非对映异构体。该偶联反应通常使用对映异构纯的酸或碱形成盐。该非对映异构体衍生物可以通过裂解添加的手性残基转化成纯的对映异构体。该化合物的外消旋混合物还可以通过色谱法使用手性固定相直接分离，该方法在本领域是公知的。或者，通过本领域中公知的方法使用具有已知构型的光学纯的起始材料或试剂通过立体选择性合成获得化合物的任何对映异构体。
盐
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱（包括无机碱和有机碱）制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠、锌等等。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺（包括天然生成的取代胺）、环胺，以及碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱（betaine）、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明（hydrabamine）、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等。
当本发明的化合物是碱性的时，可以由药学上可接受的无毒酸（包括无机酸和有机酸）制备盐。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、1-羟基-2-萘甲酸（昔萘酸盐）等等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、昔萘酸盐和酒石酸。
要理解的是，除非另行规定，提及式I的化合物、其子集、其实施方案以及具体化合物指的是也包括其药学上可接受的盐和立体异构体。
此外，本发明的化合物的一些结晶形式可以以多晶型存在，并且像这样的所有形式均意在包含在本发明中。此外，一些本发明的化合物可以与水（水合物）或常见有机溶剂形成溶剂合物。这样的溶剂合物也包含在本发明的范围内。
标记化合物
在通式I的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或一种或多种原子可以人工地富集具有相同原子数但原子质量或质量数不同于主要在自然界中发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括通式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢（H）的不同同位素形式包括氕（1H）和氘（2H）。氕是自然界中发现的主要的氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优点，例如提高体内半衰期或降低剂量要求，或可以提供可用作表征生物样品的标样的化合物。通式I中的同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过类似于本文中的图式与实施例中所述那些的方法使用适当的同位素富集试剂和/或中间体在无需过度实验的情况下制备。
效用
式I的化合物或其药学上可接受的盐和药物组合物可用于治疗或预防多种由Janus激酶介导的病症或疾病，特别是可以通过抑制Janus激酶如JAK1、JAK2、JAK3或TYK2来改善的疾病或病症。这样的病症和疾病包括但不限于：
（1）关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年型关节炎和牛皮癣性关节炎;
（2）哮喘和其它阻塞性气道疾病，包括慢性哮喘、晚期哮喘、气道高反应性、支气管炎、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺疾病（包括肺气肿）；
（3）自身免疫性疾病或病况，包括定名为单器官或单细胞型自身免疫性疾病的那些，例如桥本氏甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻氏病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯氏病、原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，定名为涉及系统性自身免疫性疾病的那些，例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、莱特尔氏综合征、多发性肌炎-皮肌炎、全身性硬化症、结节性多动脉炎、多发性硬化症和大疱性类天疱疮，以及附加的自身免疫性疾病，其可以基于B细胞（体液的）或基于T细胞，包括寇甘氏综合征、强直性脊柱炎、韦格纳氏肉芽肿病、自身免疫性脱发、I型或幼年型糖尿病和甲状腺炎；
（4）癌症或肿瘤，包括消化道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌（包括肥大细胞肿瘤和鳞状细胞癌）、乳房和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病（包括急性髓细胞性白血病和慢性髓细胞性白血病）、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑素瘤（包括口黑瘤和转移性黑素瘤）、卡波西肉瘤、骨髓瘤（包括多发性骨髓瘤）、骨髓增生性疾病、增殖型糖尿病视网膜病变，以及与血管生成相关的疾病（包括实体瘤）；
（5）糖尿病，包括I型糖尿病和来自糖尿病的并发症；
（6）眼部疾病、病况或病症，包括眼睛的自身免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎（包括与贝切特氏病相关的葡萄膜炎和晶状体诱发性葡萄膜炎）、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、干燥性角膜结膜炎（干眼）、小水疱、虹膜睫状体炎、肉样瘤病、内分泌性眼病、交感性眼炎、过敏性结膜炎和眼部新生血管；
（7）肠道炎症、过敏或病症，包括克罗恩病和/或溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜泄、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎和肥大细胞增多症；
（8）神经退行性疾病，包括运动神经元病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、亨廷顿病、脑缺血或创伤、击打、谷氨酸神经毒或缺氧导致的神经变性疾病；在中风、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥厚、动脉粥样硬化和动脉硬化中的缺血/再灌注损伤、器官缺氧和血小板聚集；
（9）皮肤疾病、病症或病况，包括过敏性皮肤炎、湿疹、牛皮癣、硬皮病、瘙痒症和其它瘙痒病症；
（10）过敏反应，包括过敏性反应、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性荨麻疹、血管性水肿、过敏性哮喘，或对昆虫叮咬、食物、药物或花粉的过敏反应；
（11）移植排斥，包括胰岛移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾脏、肢体、肝、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰腺、皮肤、小肠或气管，以及异种器官移植。
因此，本发明的另一方面提供一种用于治疗或预防JAK介导的疾病或病况的方法，包括向有需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物。在一个实施方案中，这样的疾病包括哮喘和类风湿性关节炎。
本发明的另一方面提供了式I的化合物在制造用于治疗或预防JAK介导的疾病或病况的药物中的用途。
本发明的一个方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制造用于治疗通过抑制Janus激酶JAK1和JAK2来改善的疾病或病况的药物中的用途。
本发明的另一方面是式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体与第二活性剂在制造用于治疗通过抑制Janus激酶JAK1和JAK2来改善的疾病或病况的药物中的用途。
剂量范围
式I的化合物的预防或治疗剂量的大小当然随着要治疗的病症的性质与严重程度以及式I的特定化合物及其给药途径而不同。其还将根据多种因素而改变，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合和个体患者的反应。通常，每日剂量为每千克哺乳动物体重大约0.001毫克至大约100毫克，优选0.01毫克至大约10毫克/千克。另一方面，在一些情况下可能需要使用这些限度之外的剂量。
可以与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将随着治疗的宿主和特定给药方式而变化。例如，意在用于人类的口服给药的制剂可以含有0.05毫克至5克的与适当和方便量的载体材料混合的活性剂，所述载体材料可以为总组合物的大约5至大约99.95%不等。在一些情况下，该单位剂型可以含有大约0.05至大约3克的活性成分。单位剂型通常将含有大约0.1毫克至大约0.4克的活性成分，通常为0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、1毫克、2毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、200毫克或400毫克。
药物组合物
本发明的另一方面提供包含式I的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。为了治疗任何前列腺素类激素介导的疾病，式I的化合物可以以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂与媒介物的剂量单位制剂口服、通过吸入喷雾、局部、肠胃外或直肠给药。本文中所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术。除了治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫等等之外，本发明的化合物还可以有效治疗人类。
含有该活性成分的药物组合物可以为适于口服使用的形式，例如作为片剂、锭剂、糖锭（lozenge）、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。意在口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可含有一或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上精致且可口的制剂。片剂含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以例如为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道内的崩解和吸收并由此在较长时期内提供持续作用。例如，可使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。
口服使用的制剂还可以呈硬明胶胶囊（其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合）或软明胶胶囊（其中活性成分与水混溶性溶剂如丙二醇、PEG和乙醇或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合）的形式。
水性悬浮液含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶及阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂（例如卵磷脂）、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物（例如聚氧乙烯硬脂酸酯）、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物（例如聚十七乙烯氧基鲸蜡醇（heptadecaethyleneoxycetanol）），或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物（例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯），或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物（例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯）。该水性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂（例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯）、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂（如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
可以通过使活性成分悬浮在植物油（例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）或矿物油（如液体石蜡）中来配制油性悬浮液。该油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂（例如上文列举的那些）和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。
适于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散或润湿剂以及悬浮剂以上文中已经提到的那些为例。还可以存在附加的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯类或偏酯类（例如失水山梨糖醇单油酸酯）和所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物（例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯）。该乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖来配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。该药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上文中已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。可以使用的可接受的媒介物和溶剂尤其是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用助溶剂如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，常规使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射剂。
用于吸入给药的剂型可以方便地配制成气溶胶或干粉。对于适合和/或适于吸入给药的组合物，优选的是活性物质为粒度降低形式，更优选通过微粉化获得或可以获得该尺寸降低形式。
在一个实施方案中，该药物制剂适合与在每次致动时释放计量药物的加压计量吸入器（pMDI）一起使用。用于pMDI的制剂可以是在卤化烃抛射剂中的溶液或悬浮液形式。pMDI中所用的抛射剂的类型正转换成氢氟烷烃（HFA），也称作氢氟烃（HFC）。特别地，在几种目前市售的药物吸入产品中使用1,1,1,2-四氟乙烷（HFA 134a）和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷（HFA 227）。该组合物可包括用于吸入使用的其它药学上可接受的赋形剂，如乙醇、油酸、聚乙烯基吡咯烷酮等。
加压MDI通常具有两个部件。首先存在罐部件，其中在压力下药物颗粒在压力下以悬浮液或溶液形式储存。其次，存在用于保持和致动该罐的插座部件。通常，罐容纳多剂量制剂，尽管也可以有单剂量罐。该罐部件通常包括阀出口，可从其排出该罐的内容物。通过在罐部件上施力以将其推入插座部件，由此打开阀出口和使药物颗粒从阀出口递送通过插座部件并从插座出口排出，从该pMDI中分配气溶胶药物。在从该罐中排出时，药物颗粒被“雾化”，形成气溶胶。希望患者配合雾化药物的排出进行吸入，以使药物颗粒夹带在患者的吸气流中并递送至肺部。通常，pMDI使用抛射剂将该罐的内容物加压并从插座部件的出口推出药物颗粒。在pMDI中，制剂以液体或悬浮液形式提供并与抛射剂一起位于容器内。该抛射剂可以采取各种形式，例如，该抛射剂可包含压缩气体或液化气体。
在另一实施方案中，该药物制剂适合与干粉吸入器（DPI）一起使用。适用在DPI中的吸入组合物通常包含活性成分颗粒和药学上可接受的载体颗粒。活性材料的粒度可以为大约0.1微米至大约10微米不等；但是，为了有效递送至远端肺部，至少95%的活性剂颗粒为5微米或更小。各活性剂可以以0.01 - 99%的浓度存在。但是，通常，各活性剂以该组合物总重量的大约0.05至50%，更通常大约0.2 - 20%的浓度存在。
如上所述，除活性成分外，该可吸入粉剂优选包括药学上可接受的载体，其可以由可用于吸入的任何药理学惰性材料或材料的组合组成。有利地，载体颗粒由一种或多种结晶糖组成；载体颗粒可以由一种或多种糖醇或多元醇组成。载体颗粒优选是右旋糖或乳糖，尤其是乳糖的颗粒。在采用常规干粉吸入器如Handihaler、Rotohaler、Diskhaler、Twisthaler和Turbohaler的本发明的实施方案中，该载体颗粒的粒度可以为大约10微米至大约1000微米。在某些这些实施方案中，载体颗粒的粒度可以为大约20微米至大约120微米。在某些其它实施方案中，至少90重量%的载体颗粒的粒度小于1000微米，优选为60微米至1000微米。这些载体颗粒的相对较大的粒度产生良好的流动和夹带特征。当存在时，载体颗粒的量通常为粉末总重量的按重量计最多95%，例如最多90%，有利地最多80%，优选最多50%。如果存在，任何细赋形剂材料的量可以为粉末总重量的按重量计最多50%，有利地最多30%，尤其是最多20%。该粉末可以任选含有性能改性剂如L-亮氨酸或另一种氨基酸，和/或硬脂酸的金属盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙。
式I的化合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在环境温度下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠内熔化以释放药物。这样的材料为可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，采用含有式I的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶、溶液或悬浮液等等。（对于本申请的目的而言，局部施用应包括漱口水和含潄剂。）局部制剂通常由药物载体、助溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂体系和润肤剂组成。
与其它药物组合
为了治疗和预防JAK介导的疾病，式I的化合物可以与其它治疗剂共同给药。由此在另一方面，本发明提供用于治疗JAK介导的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物和一种或多种其它治疗剂。特别地，为了治疗炎性疾病类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，式I的化合物可以与诸如以下的药剂组合：（1）TNF-α抑制剂，如Remicade®和Enbrel®；（2）非选择性COX-I/COX-2抑制剂（如吡罗昔康、双氯芬酸、丙酸类如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酪洛芬和布洛芬，灭酸酯类如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮类如苯基丁氮酮，水杨酸盐如阿司匹林）；（3）COX-2抑制剂（如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔和依托考昔）；（4）用于治疗类风湿性关节炎的其它药剂，包括低剂量甲氨蝶呤、来氟米特、环索奈德、羟基氯喹、d-青霉胺、金诺芬或胃肠外或口服金；（5）白三烯生物合成抑制剂、5-脂氧合酶（5-LO）抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）拮抗剂如齐留通；（6）LTD4受体拮抗剂如扎鲁司特、孟鲁司特和普仑司特；（7）PDE4抑制剂如罗氟司特；（8）抗组胺药H1受体拮抗剂如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏；（9）α1-和α2-肾上腺素能受体激动剂血管收缩剂拟交感神经药如六氢脱氧麻黄碱、苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸赛洛唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素；（10）抗胆碱药剂如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、阿地溴铵、格隆溴铵、哌仑西平和替仑西平；（11）β-肾上腺素能受体激动剂如间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、舒喘宁、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、双甲苯喘定甲磺酸盐和吡布特罗，或甲基黄嘌呤类，包括茶碱和氨茶碱，色甘酸钠；（12）I型胰岛素样生长因子（IGF-l）模拟物；（13）具有降低的全身副作用的吸入式糖皮质激素，如强的松、强的松龙、氟尼缩松、曲安缩松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德和糠酸莫米松。
图式与实施例
本文中使用的缩写具有下列列表含义。除非另行明确说明，未在下文中列表的缩写具有其通常所用的含义
ACN、MeCN 乙腈
AIBN 偶氮二异丁腈
BnBr 苄基溴
Boc 叔丁氧基羰基
Boc2O Boc酸酐
t-Bu XPhos 2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
n-BuOH 正丁醇
Chiral SFC 手性超临界流体色谱法
Cp2ZrClH 二氯二茂锆氢化物（Schwartz’s试剂）
Cp 环戊二烯基
CO2 二氧化碳
Cs2CO3 碳酸铯
Dba 二亚芐基丙酮
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA, DIEA N,N-二异丙基乙基胺
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMEA 二甲基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC 3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙烷-1-胺
EtOAc、EA 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
ESI 电喷雾离子化
HATU O-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl 氯化氢
HPLC 高压液相色谱法
LDA 二异丙基氨基锂
LR 低分辨率
LCMS 液相色谱法-质谱法
LRMS 低分辨率质谱法
MeOH 甲醇
Me4-t-Bu-X-Phos 二-叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦
MPLC 中压液相色谱法
NaH 氢化钠
Na2SO4 硫酸钠
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NBS N-溴代琥珀酰胺
NMR 核磁共振
NPA N-丙胺
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
pH -log[H+]
PyBOP (7-氮杂苯并三唑1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸鏻
SFC 超临界流体色谱法
t-BuOH 叔丁醇
t-Bu Xphos 2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Tr 停留时间
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
NMR 核磁共振
TLC 薄层色谱法
MsCl 甲磺酰氯
CF3TMS (三氟甲基)三甲基硅烷
烷基基团缩写
Me 甲基
Et 乙基
n-Pr 正丙基
i-Pr 异丙基
n-Bu 正丁基
i-Bu 异丁基
s-Bu 仲丁基
t-Bu 叔丁基
c-Pr 环丙基
c-Bu 环丁基
c-Pen 环戊基
c-Hex 环己基
合成方法
本发明的化合物可以使用适当的材料根据以下一般图式来制备，并通过后继具体实施例进一步例示。实施例中描述的化合物不应解释为构成被视为本发明的唯一属类。下面的说明性实施例因此不受列举的化合物或为说明性目的而使用的任何特定取代基的限制。如图式中显示的取代基编号不一定与权利要求中使用的编号相关，通常为了清楚起见，单一取代基显示连接至上文中本发明的定义下允许多个取代基的化合物。
本领域技术人员将容易地理解，下列制备程序的条件和工艺的已知变体可用于制备这些化合物。现在将在下列非限制性实施例中描述本发明，除非另行说明，其中：
除非另行明确说明，所有反应均在氮气或氩气的惰性气氛下搅拌（机械地，搅拌棒/搅拌板，或摇振）和进行。
用于制备本文中描述的中间体和最终化合物的所有起始材料获自商业供应商，并以收到时的原样使用。
除非另行说明，所有温度为摄氏度（℃）。
环境温度为15-25℃。
大多数化合物通过反相制备HPLC、在硅胶上的MPLC、SFC、再结晶和/或swish（悬浮在溶剂中，随后过滤固体）来纯化。
反应进程后接薄层色谱法（TLC）和/或LCMS和/或NMR，给出反应时间仅供说明。
所有最终产品通过NMR和LCMS来分析。
中间体通过NMR和/或TLC和/或LCMS来分析。
方法1
图式1中描述了制备本发明的中间体的一般程序。在合适的溶剂如MeCN、EtOH或n-BuOH中，在25℃或大约25℃的温度下使用适当的碱如DBU，可以将吡唑并吡啶酮I-1共轭加成至任选取代的丙烯腈如I-2上以产生烷基化的吡唑并吡啶酮II——本发明的实施例的合成中的中间体。与适当的芳基或杂芳基卤化物（A-X，X = Cl、Br、I）的Buchwald-Hartwig偶联得到了受保护的吡啶酮III。该偶联可以使用适当的催化性钯-配体体系如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3∙CHCl3，以及2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯（t-Bu XPhos）或二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦（Me4 t Bu-XPhos）或2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯（XPhos）来进行。通常，使用2-丙醇或叔戊醇溶剂，使用KOAc或K3PO4碱在70-80℃下进行这种交叉偶联。随后可以用DIBAL-H在-78℃至0℃下在合适的溶剂如DCM中将腈还原成醛IV。醛的进一步还原可以经由两步法来实现——通过使用HSCH2CH2SH在酸的存在下的二噻烷形成和随后用兰尼镍还原以提供乙基取代的哌啶V。
图式1
。
方法2
制备本发明的中间体的一般程序描述在图式2中。在合适的溶剂如MeCN、EtOH或n-BuOH中，在25℃或大约25℃的温度下使用适当的碱如DBU，可以将吡唑并吡啶酮I-1共轭加成至任选取代的丙烯腈如I-2上以产生烷基化的吡唑并吡啶酮II——本发明的实施例的合成中的中间体。使用适当的保护基团如Boc进行双重保护，随后用双(环戊二烯基)氯氢化锆对VI进行还原获得醛VII。用适当的还原剂如NaBH4进一步还原为醇VIII，接着可以用甲磺酰氯实现醇VIII向甲磺酸酯IX的转化。或者，也可以使用其它合适的离去基团如甲苯磺酸酯。使用三乙基硼酸锂的氢化物置换提供了所需的乙基哌啶X。随后可以使用合适的酸如HCl在合适的溶剂如EtOAc中一次性进行保护基团的去除。随后可以使用合适的试剂如Boc2O重新安装哌啶基Boc基团以提供XI。随后进行与适当的芳基或杂芳基卤化物（A-X，X = Cl、Br、I）的Buchwald-Hartwig偶联以提供本发明的化合物V。该偶联可以使用适当的催化性钯-配体体系如Pd2(dba)3或Pd2(dba)3∙CHCl3，以及2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯（t-BuXPhos）或二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]膦（Me4 t Bu-XPhos）或2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯（XPhos）来进行。通常，使用2-丙醇或叔戊醇溶剂，使用KOAc或K3PO4碱在70-80℃下进行这种交叉偶联。
图式2
。
方法3
在图式3中描述了制备本发明的实施例的一般程序。在吡唑并嘧啶V在芳基或杂芳基取代基“A”上含有羧酸侧基的情况下，可以使用合适的胺在合适的偶联剂如HATU或EDC的存在下实现进一步的官能化，以提供所需的酰胺衍生物XII。
图式3
。
中间体
下列实验程序详细描述了用于合成本发明的实施例的化学材料的制备。例示的程序仅为说明目的，并非意在以任何方式限制本发明的范围。
中间体1
4-(苄氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺
步骤1：2-(苄氧基)-4-甲氧基烟腈
在室温下向2-羟基-4-甲氧基烟腈（60克，0.4摩尔）在甲苯（0.60升）中的溶液中添加Ag2CO3（0.14千克，0.51摩尔）和BnBr（87克，0.51摩尔）。该混合物在50℃下搅拌3小时。将该混合物过滤，用DCM洗涤滤饼。滤液在真空中浓缩并向残余物中添加石油醚（100毫升），将固体过滤以获得固体形式的2-(苄氧基)-4-甲氧基烟腈。LRMS (ESI) C14H13N2O2 [M+H]+计算值: 241, 实测值241。1H NMR (600 MHzCDCl3):δ8.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H),7.32 (m, 1H), 6.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.51 (s,2H), 3.99 (s, 3H)。
步骤2：4-(苄氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺 (I-1)
将2-(苄氧基)-4-甲氧基烟腈（100克，410毫摩尔）在水合肼（0.20千克，4.1摩尔）和n-BuOH（600毫升）中的悬浮液加热至回流整夜。该混合物在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，使用己烷中25%的乙酸乙酯洗脱。所需级分在真空中浓缩获得化合物I-1。1H NMR (400MHzCDCl3): δ9.97 (s, 1H), 7.75 (d, J=6.4 Hz, 1H),7.40 (d, J=7.2 Hz, 2H),7.24–7.33 (m, 3H), 6.69 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.50 (s, 2H)。
中间体2
4-(氰基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向叔丁醇钾（263毫升，263毫摩尔，1.0 M在THF中）和THF（200毫升）的冷却的0℃溶液中缓慢添加(氰基甲基)膦酸二乙酯（43.7毫升，276毫摩尔）。该反应混合物保持在0℃下10分钟，随后升温至环境温度并搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，并经30分钟逐滴添加在THF（150毫升）中的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（50.0克，251毫摩尔）来处理。在添加后，该混合物保持在0℃下20分钟，随后升温至环境温度并搅拌18小时。该反应混合物随后用水（800毫升）稀释并用EtOAc萃取（×2）。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供固体形式的标题化合物I-2。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 5.19(s, 1H), 3.48–3.53 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.4 Hz,2H), 1.47 (s, 9H)。
中间体3
4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-(3-氨基-4-(苄氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯
向4-(苄氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺 (155克，645毫摩尔）在CH3CN（2.50升）中的溶液中（分批）添加4-(氰基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（286克，1.29摩尔），接着在20℃下经20分钟逐滴添加DBU（99.0克，650毫摩尔）。所得溶液在20℃下搅拌3天，在真空中在40-45℃下浓缩，并随后通过硅胶色谱法纯化，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脱。所需级分在真空中浓缩获得标题化合物。LRMS (ESI) C25H31N6O3 [M+H]+ 计算值: 463, 实测值463。1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.82 (d, 1H),7.34–7.50(m, 5H), 6.84(d, 1H),5.54(s, 2H),4.51(br s, 2H),3.94–3.97(d, 2H), 3.05(br s, 2H),2.85–2.90(m, 2H),2.79(s, 2H),1.92–2.04(m, 2H), 1.45(s, 9H)。
步骤2：4-{4-(苄氧基)-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基}-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-(3-氨基-4-(苄氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（20.0克，43.2毫摩尔）中添加DMAP（0.528克，4.32毫摩尔）、TEA（18.1毫升，130毫摩尔）、DMF（200毫升）和Boc2O（20.1毫升，86.0毫摩尔）。该反应在室温下搅拌16小时，随后用水（400毫升）淬灭并用二氯甲烷萃取（×3）。合并的有机层用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。粗残余物通过硅胶色谱法纯化，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱以提供固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C35H47N6O7 [M+H]+ 计算值: 663, 实测值663。
步骤3：4-{4-(苄氧基)-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基}-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将双(环戊二烯基)氯氢化锆（3.11克，12.1毫摩尔）分批添加到4-{4-(苄氧基)-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.00克，6.04毫摩尔）在DCM（60毫升）中的搅拌的环境温度的溶液中。该溶液在环境温度下搅拌10分钟，随后该反应用水（400毫升）淬灭，用DCM萃取（×3）。合并的有机层用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。滤液在真空中浓缩以获得残余物，该残余物随后通过硅胶色谱法纯化，用1%甲醇/二氯甲烷洗脱以提供固体。LRMS (ESI) C35H48N5O8 [M+H]+ 计算值:666, 实测值666。
步骤4：4-{4-(苄氧基)-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基}-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-{4-(苄氧基)-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（9.50克，14.3毫摩尔）在MeOH（100毫升）中的溶液中添加NaBH4（1.62克，42.8毫摩尔）。该混合物在0℃下搅拌2小时，随后通过添加水（20毫升）淬灭。该混合物用乙酸乙酯萃取（×2），合并的有机级分用盐水洗涤（×2），在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，用15–35% EtOAc/己烷洗脱以获得固体。LRMS (ESI) C35H50N5O8 [M+H]+ 计算值: 668, 实测值668。1H NMR (600 MHz,CDCl3) δ 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.25 (表观t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.50 (s,2H), 3.88 (br, 2H), 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 (br, 2H), 2.84 (d, J =13.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.87 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.70 (brs, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 18H)。
步骤5：4-{4-(苄氧基)-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基}-4-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-{4-(苄氧基)-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(2-羟乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（7.00克，10.5毫摩尔）和TEA（3.18克，31.4毫摩尔）在DCM（80毫升）中的溶液中（逐滴）添加甲磺酰氯（2.40克，21.0毫摩尔）。该反应在25℃下搅拌2小时，随后用水（60毫升）淬灭，并用二氯甲烷萃取（×3）。合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用1:1EtOAc/己烷洗脱以获得固体。LRMS (ESI) C36H52N5O10S [M+H]+ 计算值: 746, 实测值746。
步骤6：4-(4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向4-{4-(苄氧基)-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（9.28克，12.4毫摩尔）在DMSO（10毫升）中的溶液中（分批）添加三乙基硼氢化锂（124毫升，124毫摩尔，1.0 M在THF中）。反应在环境温度下搅拌3小时，随后通过添加水（120毫升）来淬灭并用乙酸乙酯萃取（×3）。合并的有机层用水、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。滤液在真空中浓缩以获得残余物，该残余物在硅胶色谱上纯化，用20% EtOAc/己烷洗脱以获得固体。LRMS (ESI) C30H42N5O5 [M+H]+ 计算值: 552, 实测值552。
步骤7：3-氨基-1-(4-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐
向4-(4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯（2.45克，4.44毫摩尔）中添加氯化氢溶液（20毫升，4.0 M在乙酸乙酯中，40毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌5小时并随后在真空中浓缩以获得固体形式的3-氨基-1-(4-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐：LRMS (ESI)C13H20N5O [M+H]+ 计算值: 262, 实测值262。
步骤8：4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌 啶-1-甲酸叔丁酯（I-3)
向3-氨基-1-(4-乙基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4(5H)-酮盐酸盐（0.29克，0.97毫摩尔）在甲醇（15毫升）中的溶液中添加碳酸氢钠（0.49克，5.8毫摩尔）和二碳酸二叔丁酯（0.19克，1.07毫摩尔）。反应在环境温度下搅拌1小时，随后添加水（10毫升），该混合物用乙酸乙酯萃取（×3）。合并的有机层用盐水洗涤（×2），在无水硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用1:9至6:1乙酸乙酯/己烷洗脱以获得固体形式的4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯：LRMS (ESI) C18H28N5O3 [M+H]+ 计算值: 362, 实测值362; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ10.79 (br, 1H), 6.99–6.95 (m, 1H), 6.45–6.43 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.69–3.65(m, 2H), 2.97–2.95 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.82–1.68 (m, 4H), 1.38 (s, 9H),0.53 (s, 3H)。
中间体4
(R或S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇
向1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮（1.0克，3.95毫摩尔）在THF（10毫升）中的溶液中添加硼氢化钠（164毫克，4.35毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌2小时，随后用水淬灭并在真空中浓缩。所得残余物用CH2Cl2萃取（×2），合并的有机层用盐水洗涤（×2），在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以提供无色液体形式的1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇。1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H)。通过SFC使用Chiral Technologies OJ-H实现对映异构体的分离，用CO2中5%的异丙醇改性剂进行洗脱。停留时间 = 4.1（对映异构体A – 中间体4A）和5.1（对映异构体 B – 中间体4B）分钟。
中间体5和6
(R或S) 2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇 (I-5)
(R或S) 1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯 (I-6)
步骤1：(R或S) 2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇 (I-5)
在N2气氛下向带有磁力搅拌棒的烘箱干燥的圆底烧瓶中装入1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮（2.0克，7.9毫摩尔）和THF（13毫升）。该溶液冷却至0℃，并添加甲基溴化镁（17毫升，23.7毫摩尔，1.4 M在二乙醚中）。经1-2小时将该反应混合物升温至室温，随后通过添加NH4Cl饱和水溶液（10毫升）来淬灭。所得混合物用Et2O萃取（×3），合并的有机层在真空中浓缩以获得残余物，该残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱以获得外消旋的2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇。LRMS (ESI) C9H9BrF3O [M+H]+ 计算值: 269, 实测值269。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz,2H), 2.44 (s, 1H), 1.78 (s, 3H)。通过SFC纯化使用Chiral Technology AZ-H以CO2中5%的MeOH来实现对映异构体的拆分。Tr = 2.6分钟（中间体I-5A）和3.2分钟（中间体I-5B）。
步骤2：(R或S) 1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲氧基丙烷-2-基)苯 (I-6)
在N2气氛下向带有磁力搅拌棒的烘箱干燥的圆底烧瓶中装入2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-醇I-5A（300毫克，1.10毫摩尔）和DMF（3.5毫升）。将该溶液冷却至0℃，添加氢化钠（67毫克，1.7毫摩尔，60重量%在矿物油中），该反应搅拌30分钟。随后添加碘甲烷（0.21毫升，3.3毫摩尔），经1-2小时将该反应混合物升温至室温，通过添加NH4Cl饱和水溶液（10毫升）来淬灭，并用Et2O萃取（×3）。合并的有机层在真空中浓缩以获得残余物，该残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱以获得I-6A。以类似于上面的I-6A的方式使用I-5B制备I-6B。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J =8.1 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)。
中间体7A和7B
(R或S)-1-((4-溴苯基)磺酰基)-2-甲基吡咯烷
向4-溴苯基磺酰氯（0.300克，1.17毫摩尔）在CH2Cl2（8.0毫升）中的溶液中添加2-甲基吡咯烷（0.250克，2.94毫摩尔），该反应在氮气下在室温下搅拌整夜。该混合物随后用饱和氯化铵溶液淬灭，并用CH2Cl2萃取（×3）。有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，用0–60%EtOAc/己烷洗脱。将所需级分浓缩获得外消旋的标题化合物I-7，其通过SFC使用Chiralpak AD-H柱分离成对映异构体，用CO2中15%的MeOH改性剂进行洗脱。保留时间 = 3.0（对映异构体A – 中间体7A）和4.4（对映异构体B –中间体7B）分钟。LRMS (ESI) C11H15BrNO2S [M+H]+ 计算值: 304, 实测值304。1H NMR (300MHz, DMSO-d 6): δ 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.65–3.59 (m, 1H), 3.37–3.30 (m, 1H), 3.12–3.04 (m, 1H), 1.82–1.73 (m, 1H), 1.68–1.59 (m, 1H), 1.49–1.39 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
中间体8
5-溴-2-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物
步骤1：4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯
将氯磺酸（63克，0.54摩尔）缓慢添加到1-溴-3-甲基苯 (10克，58毫摩尔）在CHCl3（100毫升）中的冰冷溶液（0℃）中。在0℃下在搅拌下使反应进行2小时，随后将反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取。有机层随后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩以获得固体形式的4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.59–7.53 (m, 2H), 2.75 (s, 3H)。
步骤2：4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺
在0℃下向4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯（2.0克，7.4毫摩尔）在CH2Cl2（15毫升）中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-胺（0.65克，8.9毫摩尔）和三乙胺（0.90克，8.9毫摩尔）在CH2Cl2（30毫升）中的溶液。该反应混合物在0℃下搅拌2小时，并随后在室温下搅拌16小时。该混合物用0.1 M HCl、NaHCO3饱和水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩以获得固体形式的4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59–7.56 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.09(s, 9H)。
步骤3：5-溴-2-(叔丁基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物
H5IO6（5.9克，26毫摩尔）在乙腈（50毫升）中的混合物在室温下搅拌1小时。随后添加CrO3（33毫克，0.33毫摩尔），接着添加乙酸酐（2.67克，26毫摩尔）。所得橙色溶液冷却至0℃，添加4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺（1.0克，3.3毫摩尔）。在0℃下搅拌15分钟后，使该反应升温至室温并搅拌16小时。在真空中除去溶剂，残余物用EtOAc萃取（×3）。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中5%的EtOAc洗脱，所需级分在真空中浓缩以获得固体形式的5-溴-2-(叔丁基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.82–8.14 (m, 3H), 1.66 (s, 9H)。
步骤4：5-溴-2-(叔丁基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-1,1-二氧化物 (I-8)
向5-溴-2-(叔丁基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物（0.20克，0.63毫摩尔）在THF（4毫升）中的溶液中添加BH3∙Me2S（240毫克，3.16毫摩尔）。该反应混合物回流16小时。在冷却至室温后，该反应用2 M HCl淬灭并用EtOAc萃取（×2）。合并的萃取液用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩。残余物通过制备TLC纯化以获得化合物I-8。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83–7.56 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)。
中间体9
5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
步骤1：4-溴-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
向四氢-2H-吡喃-4-胺（2.00克，19.7毫摩尔）在DCM（100毫升）中的室温溶液中添加三乙胺（7.97克，78.8毫摩尔），接着添加4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯（5.00克，19.7毫摩尔）。反应在环境温度下搅拌2小时并随后用水（100毫升）淬灭，将有机层分离，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并过滤。滤液在真空中浓缩以获得残余物，该残余物通过硅胶色谱法纯化，用50% EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C12H17BrNO3S [M+H]+计算值: 334, 336 (1:1), 实测值334, 336 (1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52–7.48 (m, 2H), 4.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.92–3.87(m, 2H), 3.41–3.32 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.79–1.75 (m, 2H), 1.56–1.50 (m,2H)。
步骤2：4-溴-2-(溴甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺
向4-溴-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺（5.00克，15.0毫摩尔）在CCl4（500毫升）中的溶液中添加NBS（5.33克，29.9毫摩尔）和过氧化苯甲酰（0.725克，2.99毫摩尔）。所得溶液在80℃下搅拌15小时。将混合物冷却，添加水（300毫升），该混合物用DCM萃取（×3）。合并的有机级分用盐水（50毫升）洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。残余物通过在硅胶上的柱色谱法纯化，使用5%EA/己烷以获得固体形式的标题化合物。LRMS(ESI) C12H16Br2NO3S [M+H]+ 计算值: 414, 416 (1:1), 实测值414, 416 (1:1)。
步骤3：5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物 (I-9)
向4-溴-2-(溴甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺（2.3克，5.57毫摩尔）在乙腈(20毫升）和水（20毫升）中的溶液中添加NaHCO3（1.87克，22.3毫摩尔）并在80℃下搅拌18小时。该反应混合物用EtOAc萃取（×3），有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0–50% DCM/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI)C12H15BrNO3S [M+H]+ 计算值: 332, 334 (1:1), 实测值332, 334 (1:1); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.72–7.69 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 4.41 (s, 2H)。 4.11–4.08 (m,2H), 3.97–3.89 (m, 1H), 3.56–3.53 (m, 2H), 2.08–1.92 (m, 4H)。
中间体10
4-溴-2-乙基苯甲酸
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶（5.70毫升，33.7毫摩尔）在无水THF（35毫升）中的溶液中逐滴添加正丁基锂（13.4毫升，33.7毫摩尔，2.5 M在己烷中）。该混合物在-78℃下保持1.5小时，随后添加4-溴-2-甲基苯甲酸（3.00克，14.0毫摩尔）在THF（30毫升）中的溶液。该混合物在-78℃下搅拌额外的1.5小时，随后逐滴添加碘甲烷（1.70毫升，27.3毫摩尔）在THF（5毫升）中的溶液。所得混合物升温至环境温度并在环境温度下保持16小时。该反应随后用水（5毫升）淬灭，所得溶液在真空中浓缩。残余物溶解在氢氧化钠水溶液（1N）中并用EtOAc萃取（×3）。分离的水层用HCl（1 N）再酸化并用氯仿萃取（×3），所得有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩以获得固体形式的标题酸。LRMS (ESI) C9H8BrO2 [M-H]- 计算值: 227, 229 (1:1), 实测值227, 229 (1:1)。
中间体11
(2S和2R) N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-胺
步骤1：三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酯
将1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙醇(I-4)（1.5克，5.9毫摩尔）和2,6-二甲基吡啶（1.10毫升，9.41毫摩尔）在DCE（12毫升）中的溶液冷却至-15℃，并逐滴添加三氟甲磺酸酐（8.82毫升，8.82毫摩尔，1.0 M在DCM中）。该反应在-15℃至室温下搅拌1小时，随后用DCM稀释并用水、1N HCl水溶液和盐水洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，滤液在真空中浓缩以获得液体形式的标题化合物。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.85–5.74 (m, 1H)。
步骤2：N-(1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-胺（I-11)
将三氟甲磺酸1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酯（7.59克，19.6毫摩尔）溶解在环己烷（70毫升）和2-甲基丙烷-2-胺（6.23毫升，58.8毫摩尔）中，并添加DMAP（0.240克，1.96毫摩尔）和磨碎的干燥碳酸钾（5.42克，39.2毫摩尔）（在真空中在60℃下干燥一小时）。将该反应混合物加热至75℃并搅拌48小时。该反应混合物用DCM稀释并用水洗涤。合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用2–20%EtOAc/己烷洗脱，所需级分在真空中浓缩以获得液体形式的I-11。LRMS (ESI) C12H16BrF3N [M+H]+计算值: 310, 实测值310。
中间体 I-12A和I-12B
(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶
步骤1：4-溴苯甲酰氯
4-溴苯甲酸（10.0克，49.7毫摩尔）在氯化亚砜（sulfurous dichloride）（59.2克，0.50摩尔）中的溶液在80℃下加热16小时。该混合物随后在真空中浓缩以获得标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂（2.11毫升，2.11毫摩尔，1.0 M在THF中）添加到2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.20克，1.0毫摩尔）在THF（2毫升）中的溶液中。所得混合物搅拌10分钟，随后添加4-溴苯甲酰氯（0.22克，1.0毫摩尔）。将该反应升温至环境温度并搅拌1小时，随后用氯化铵饱和水溶液（20毫升）淬灭。淬灭的反应混合物用EtOAc萃取（×3），合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物在二氧化硅上纯化，用己烷中0–1%的EtOAc洗脱以获得标题化合物。LRMS (ESI) C17H21BrNO4[M+H]+ 计算值: 382,384 (1:1), 实测值382, 384 (1:1)。
步骤3：6-(4-溴苯基)-2,3,4,5-四氢吡啶
3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（2.00克，5.23毫摩尔）与HCl（8.0 M,43.6毫升，0.52摩尔） 在环境温度下混合。所得溶液在80℃下加热16小时。该反应混合物随后倒入Na2CO3饱和水溶液（50毫升）中并用EtOAc萃取（×3）。合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物在二氧化硅上纯化，用己烷中0–1%的EtOAc洗脱以获得标题化合物。LRMS (ESI) C11H13BrN [M+H]+ 计算值: 238, 240 (1:1), 实测值238, 240 (1:1);1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.66–7.63 (m, 2H), 7.52–7.47 (m, 2H), 3.90 (m, 2H),2.59 (m, 2H), 1.88–1.79 (m, 2H),1.78–1.66 (m, 2H)。
步骤4：(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)哌啶 (I-12A&I-12B)
在0-4℃下向6-(4-溴苯基)-2,3,4,5-四氢吡啶 (1.0克，4.2毫摩尔）在乙腈 (10毫升）中的溶液中连续添加三氟甲磺酸（3.30克，22.0毫摩尔）、酸式氟化钾（3.94克，50.4毫摩尔）和三甲基(三氟甲基)硅烷（5.97克，42.0毫摩尔）。所得混合物在环境温度下搅拌48小时。该反应随后用NaHCO3饱和水溶液（50毫升）淬灭，接着用EtOAc萃取（×3）。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物在二氧化硅上纯化，用己烷中0–1%的DCM洗脱以获得外消旋的标题化合物。该标题化合物随后通过SFC使用Chiralpak IA柱分离，用CO2中15%的i-PrOH进行洗脱以提供Peak A（I-12A）（Tr = 4.7分钟，标为R）和Peak B（I-12B）（Tr = 5.5分钟，标为S）。LRMS (ESI) C12H14BrF3N [M+H]+ 计算值: 308, 310 (1:1), 实测值308, 310 (1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.66 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 3.16–3.03 (m, 1H), 2.73–2.63 (m, 1H), 2.50–2.42 (m, 1H), 2.25–1.93 (m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.67–1.53 (m, 3H), 1.33 (m, 1H)。
中间体 I-13A和I-13B
(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷
步骤1：3-(4-溴苯甲酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮
向1-乙烯基吡咯烷-2-酮（6.20克，55.8毫摩尔）和4-溴苯甲酸甲酯（10.00克，46.50毫摩尔）在THF（150毫升）中的溶液中添加叔丁醇钾（6.26克，55.80毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌一小时，此时添加水（200毫升），并用盐酸水溶液（1 M）将pH调节至7。所得混合物用EtOAc萃取（×3）。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中0-20%的EtOAc洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS(ESI) C13H13BrNO2 [M+H]+ 计算值: 294, 296 (1:1), 实测值294, 296 (1:1); 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.06–6.97 (m, 1H), 4.53 (m,3H), 3.77–3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.80–2.71 (m,1H), 2.37–2.28 (m, 1H)。
步骤2：5-(4-溴苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯
3-(4-溴苯甲酰基)-1-乙烯基吡咯烷-2-酮（5.00克，17.0毫摩尔）在HCl水溶液（20毫升，8 M）中的悬浮液在回流下加热16小时。将该混合物冷却至环境温度并用EtOAc萃取（×3）。水层用NaOH（15%水溶液）碱化至pH=13并随后用DCM萃取（×5）。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用0–20% EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C10H11BrN [M+H]+ 计算值: 224, 226(1:1), 实测值224, 226 (1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.74–7.69 (m, 2H),7.54 (m, 2H), 4.06 (m,2H), 2.96–2.88 (m, 2H), 2.10–2.00 (m, 2H)。
步骤3：(S或R)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)吡咯烷 (I-13A & I-13B)
向5-(4-溴苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯（0.80克，3.6毫摩尔）在干燥乙腈（3毫升）中的冰冷却的溶液中连续添加三氟甲磺酸（0.67克，4.5毫摩尔）、酸式氟化钾（0.840克，10.7毫摩尔）和三甲基(三氟甲基)硅烷（5.08克，35.7毫摩尔）。将该反应溶液升温至环境温度并搅拌48小时，随后用NaHCO3饱和水溶液淬灭直到pH > 7。该溶液用EtOAc萃取（×3），合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0–20% DCM/己烷洗脱以获得油状的标题化合物。LRMS (ESI) C11H12BrF3N [M+H]+ 计算值: 294, 296(1:1), 实测值294, 296 (1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 5.4 Hz,2H), 7.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.29–3.21 (m, 1H), 3.16–3.08 (m,1H), 2.60–2.51(m, 1H), 2.25–2.16 (m, 1H), 2.08–1.94 (m, 1H), 1.89–1.75 (m, 1H)。该外消旋混合物通过手性HPLC使用Chiralpak AD-H柱和甲醇（含有0.2%DEA改性剂）拆分为Peak 1（I-13A，保留时间 = 4.4分钟，标为R）和Peak 2（I-13B，保留时间 = 5.2分钟，标为S）。
中间体 I-14A和I-14B
(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)氮杂环庚烷
步骤1：3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下向2-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（27.0克，0.127摩尔）在THF（60毫升）中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的溶液（152毫升，0.15摩尔，1 M在THF中）。所得溶液搅拌10分钟，随后向该混合物中添加4-溴苯甲酰氯（30.6克，0.139摩尔），将所得混合物升温至环境温度并搅拌1小时，随后添加饱和氯化铵水溶液（100毫升）。该溶液用EtOAc萃取（×3），合并的有机级分在无水Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0–50% EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46–4.42(m,1H), 4.38–4.30(m, 1H), 3.55–3.47(m, 1H), 2.33–2.28(m, 1H), 2.07–1.93(m, 3H),1.65–1.52(m, 2H), 1.48(s, 9H)。
步骤2：6-氨基-1-(4-溴苯基)己-1-酮
3-(4-溴苯甲酰基)-2-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（10.0克，25.2毫摩尔）在盐酸水溶液（8 M，210毫升，1.68摩尔）中的混合物在90℃下搅拌16小时。该混合物随后倒入饱和碳酸钠（500毫升）中并用EtOAc萃取（×3）。合并的有机级分在Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-100% EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C12H17BrNO [M+H]+ 计算值: 270, 272(1:1), 实测值270, 272 (1:1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.90(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89–7.80 (br s,2H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.05–2.94(m, 2H), 2.79–2.73(m, 2H), 1.80–1.52(m, 4H), 1.40–1.24(m, 2H)。
步骤3：7-(4-溴苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-氮杂䓬
6-氨基-1-(4-溴苯基)己-1-酮（5.00克，18.5毫摩尔）和氢氧化钾（5.19克，92.6毫摩尔）在甲醇（50毫升）中的溶液在环境温度下搅拌16小时。该混合物随后在真空中浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-50% EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS(ESI) C12H15BrN [M+H]+ 计算值: 252, 254 (1:1), 实测值252, 254 (1:1); 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6): δ7.70(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75(t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.81(t, J =5.4 Hz, 2H), 1.85–1.70 (m, 2H), 1.53–1.47(m,4H)。
步骤4：(R或S)-2-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)氮杂环庚烷和(S)-2-(4-溴苯基)-2- (三氟甲基)氮杂环庚烷 (I-14A & I-14B)
在0℃下向7-(4-溴苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-氮杂䓬（2.10克，8.33毫摩尔）在干燥乙腈（10毫升）中的溶液中连续添加三氟甲磺酸（6.25克，41.6毫摩尔）、酸式氟化钾（7.81克，0.100摩尔）和三甲基(三氟甲基)硅烷（11.8克，83.3毫摩尔）。该混合物随后在环境温度下搅拌16小时，随后添加碳酸氢钠饱和水溶液以便将pH调节至~7。该混合物用EtOAc萃取（×3），合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-50% DCM/己烷洗脱以获得油状的外消旋的标题化合物。该外消旋材料随后通过制备手性SFC使用Chiralpak AD-H柱分离，用CO2中的10%乙醇（含有0.2%二乙胺）改性剂进行洗脱以获得3.98（对映异构体A – I-14A，标为R）和4.68（对映异构体 B – I-14B，标为S）分钟。LRMS (ESI) C13H16BrF3N[M+H]+ 计算值: 322, 324 (1:1), 实测值322, 324 (1:1);1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.52(s, 4H), 3.22–3.08(m, 1H), 2.84–2.74(m, 1H),2.37–2.17(m, 2H), 1.94–1.25(m, 7H)。
中间体15-1
(4-溴-2-甲基苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮
向4-溴-2-甲基苯甲酸（0.75克，3.5毫摩尔）在DMF（9毫升）中的溶液中添加HATU（2.6克，7.0毫摩尔）、Hünig’s碱（2.4毫升，14毫摩尔）和4,4-二氟哌啶（0.84克，7.0毫摩尔）。将所得反应混合物搅拌16小时，在真空中浓缩，并且粗油通过硅胶色谱法纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱以获得I-15-1。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.42–7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.11–2.07 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)。
表2公开了以类似于I-15-1的方式制备的实施例。
表2.
中间体16-1
8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(4-溴-2-甲基苯基)甲酮
步骤1：4-溴-2-甲基苯甲酰氯
将4-溴-2-甲基苯甲酸（1.40克，6.50毫摩尔）溶解在亚硫酰氯（20毫升）中，混合物在80℃下搅拌2小时，随后在真空中浓缩以获得固体形式的粗4-溴-2-甲基苯甲酰氯，其原样使用，无需进一步纯化。
步骤2：8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(4-溴-2-甲基苯基)甲酮 (I-16-1)
在环境温度下将4-溴-2-甲基苯甲酰氯（1.24克，5.30毫摩尔）添加到(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷（0.50克，4.4毫摩尔）和三乙胺（2.51毫升，17.99毫摩尔）在DCM（10毫升）中的悬浮液中。该反应混合物在环境温度下搅拌2小时，随后用DCM（30毫升）稀释和用盐水洗涤（×2）。合并的有机层在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用20% EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C14H17BrNO2 [M+H]+ 计算值: 310, 312 (1:1) 实测值310, 312 (1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 1H), 7.36 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m,1H), 3.55 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.15–1.86 (m, 4H)。
表3公开了以类似于上文I-16-1的方式制备的中间体。
表3
中间体17
(4-溴-2-(二氟甲基)苯基)(硫代吗啉代)甲酮
步骤1：(4-溴苯基)(硫代吗啉代)甲酮
将4-溴苯甲酰氯（10.00克，45.60毫摩尔）、硫代吗啉（7.05克，68.3毫摩尔）和三乙胺（31.8毫升，228毫摩尔）在DCM（50毫升）中的溶液在环境温度下搅拌1小时。该反应混合物随后用水（80毫升）淬灭，并用DCM萃取（× 3）。合并的有机层用水（40毫升）、盐水（30毫升）洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩以获得残余物，该残余物通过硅胶色谱法纯化，用20% EtOAc/己烷洗脱。LRMS (ESI) C11H13BrNOS [M+H]+ 计算值: 286, 288(1:1) 实测值286, 288 (1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (m, 2H), 7.35–7.26(m, 2H), 4.10–3.60 (m, 4H), 2.80–2.55 (m, 4H)。
步骤2：5-溴-2-(硫代吗啉-4-羰基)苯甲醛
经5分钟向2,2,6,6-四甲基哌啶（0.560克，3.98毫摩尔）在THF（20毫升）中的0℃溶液中（逐滴）添加正丁基锂（1.67毫升，4.18毫摩尔，2.5 M在己烷中）。将所得溶液搅拌10分钟，随后冷却至-78℃。随后向该溶液中快速添加在THF（2毫升）中的(4-溴苯基)(硫代吗啉代)甲酮（0.570克，1.99毫摩尔），该溶液在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下经2分钟向该溶液中逐滴添加DMF（0.46毫升，6.0毫摩尔），随后经30分钟将该反应升温至环境温度。该反应混合物用水（40毫升）淬灭，用EtOAc萃取（×3），合并的有机层用水、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用9% EtOAc/己烷洗脱以获得油状的标题化合物。LRMS (ESI) C12H13BrNO2S [M+H]+ 计算值: 314, 316 (1:1) 实测值314, 316 (1:1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.94 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (m,2H), 3.44 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.46 (m, 2H)。
步骤3：(4-溴-2-(二氟甲基)苯基)(硫代吗啉代)甲酮 (I-17)
在-20℃下经2分钟将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫（1.83克，8.28毫摩尔）逐滴添加到5-溴-2-(硫代吗啉-4-羰基)苯甲醛（0.26克，0.83毫摩尔）在DCM（2毫升）中的搅拌溶液中。随后将该反应升温至室温并搅拌2小时，随后用水（30毫升）淬灭，并用EtOAc萃取（×3）。合并的有机层用水、盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用9% EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI)C12H13BrF2NOS [M+H]+ 计算值: 336, 338 (1:1) 实测值336, 338 (1:1); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t,J = 52.4 Hz, 1H), 4.30–3.92 (m, 2H), 3.72–3.36 (m, 2H), 2.98–2.74 (m, 2H),2.55 (m, 2H)。
中间体18
5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物
步骤1：4-溴-2-(溴甲基)苯-1-磺酰氯
在环境温度下向N-溴琥珀酰亚胺（26.4克，148毫摩尔）和4-溴-2-甲基苯-1-磺酰氯（20.0克，74.2毫摩尔）在四氯化碳（1.00升）中的溶液中添加2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)（2.43克，14.8毫摩尔）。反应混合物在80℃下在氩气下搅拌16小时，随后冷却并过滤固体。随后向滤液中装入另一部分的N-溴琥珀酰亚胺（26.4克，148毫摩尔）和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)（2.43克，14.8毫摩尔），该反应在80℃下在氩气下搅拌附加的16小时。再次过滤固体，滤液在真空中浓缩。残余物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：4-(4-溴-2-(溴甲基)苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在环境温度下向4-溴-2-(溴甲基)苯-1-磺酰氯（60.0克，172毫摩尔）在DCM（1.00升）中的溶液中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯（20.7克，103毫摩尔）和三乙胺（34.8克，344毫摩尔）在DCM（100毫升）中的溶液。该混合物在环境温度下搅拌3小时，随后用水淬灭（500毫升），用DCM萃取（×3），合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。滤液在真空中浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中25%的EtOAc洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C13H17Br2N2O4S [M–t-Bu+2H ]+计算值: 455, 457, 459(1:2:1) 实测值455, 457, 459 (1:2:1)。
步骤3：4-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(4-溴-2-(溴甲基)苯基磺酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（50.0克，98.0毫摩尔）在乙腈/水（3/1，400毫升）中的室温溶液中添加碳酸氢钠（24.6克，293毫摩尔）。该混合物在80℃下搅拌16小时，随后在真空中浓缩。残余物用水（200毫升）稀释，用EtOAc萃取（×3），合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并过滤。滤液在真空中浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷中20%的乙酸乙酯洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C13H16BrN2O4S [M–t-Bu+2H]+ 计算值: 375,377 (1:1) 实测值375,377 (1:1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.44 (s,2H), 4.08 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.78–3.71 (m, 1H), 2.98–2.83 (m, 2H), 2.00–1.94 (m, 2H), 1.85–1.73 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步骤4：5-溴-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物
在环境温度下向4-(5-溴-1,1-二氧化苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（2.40克，5.56毫摩尔）在二氯甲烷（40毫升）中的搅拌混合物中（逐滴）添加三氟乙酸（1.90克，16.7毫摩尔）。该反应混合物在环境温度下搅拌1小时，随后在真空中浓缩。残余物用氨水调节至pH = 8，该混合物用EtOAc萃取（×3）。合并的有机层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩以获得油状的标题化合物，其原样用于下一步骤而无需进一步的纯化。LRMS (ESI) C12H16BrN2O2S [M+H]+ 计算值: 331, 333 (1:1), 实测值331,333 (1:1)。
步骤5：5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物 (I- 18)
在室温下向5-溴-2-(哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]异噻唑 1,1-二氧化物（80毫克，0.24毫摩尔）和甲醛（22毫克，0.73毫摩尔）在甲醇（15毫升）中的搅拌混合物中添加氰基硼氢化钠（46毫克，0.73毫摩尔）。反应在环境温度下搅拌2小时，随后浓缩，并通过添加水（10毫升）淬灭。该混合物用EtOAc萃取（×3），在Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液浓缩为油状的标题化合物，其原样使用。LRMS (ESI) C13H18BrN2O2S [M+H]+ 计算值: 345,347 (1:1), 实测值345,347 (1:1)。
中间体19
5-溴-2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)异吲哚啉-1-酮
步骤1：4,4-二氟-1-甲基环己胺
在环境温度下向4,4-二氟-1-甲基环己烷甲酸（4.60克，25.8毫摩尔）和三乙胺（3.92克，38.7毫摩尔）在甲苯（100毫升）中的溶液中（逐滴）添加叠氮磷酸二苯酯（8.53克，31.0毫摩尔）。所得溶液在环境温度下搅拌3小时，随后加热至100℃下12小时。该反应随后通过添加水（100毫升）来淬灭并用EtOAc萃取（×3）。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩以获得粗1,1-二氟-4-异氰酸根合-4-甲基环己烷，其随后吸收在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中。随后在环境温度下添加盐酸水溶液（57.1毫升，57.1毫摩尔，1M），所得溶液搅拌12小时，随后在真空中浓缩。残余物用碳酸钠水溶液调节pH = 9，该溶液用EtOAc萃取（×3）。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩以获得油状的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.15–1.95 (m, 2H), 1.93–1.79 (m,2H), 1.69–1.60 (m, 6H), 1.19 (s, 3H)。
步骤2：4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
将AIBN（3.58克，21.8毫摩尔）、NBS（38.8克，218毫摩尔）和4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯（50.0克，218毫摩尔）在CCl4（1.0升）中的溶液在回流下搅拌16小时。将该反应冷却至环境温度，用水（300毫升）淬灭，收集有机层并在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用1%EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.94 (s,3H)。
步骤3：5-溴-2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)异吲哚啉-1-酮 (I-19)
将三乙胺（3.39克，33.5毫摩尔）添加到4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯（2.06克，6.70毫摩尔）和4,4-二氟-1-甲基环己胺（1.00克，6.70毫摩尔）在甲苯（60毫升）中的溶液中。该混合物在110℃下搅拌16小时，随后在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0–6% EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C15H17BrF2NO [M+H]+ 计算值: 344,346 (1:1), 实测值344, 346 (1:1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80–7.42 (m, 3H),4.39 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.10–1.83 (m, 6H), 1.42 (s, 3H)。
中间体20
4-(4-溴苯基)-1-甲基哌啶
向乙酸钠（4.45克，54.2毫摩尔）、4-(4-溴苯基)哌啶盐酸盐（5.00克，18.1毫摩尔）和乙酸（2.17克，36.2毫摩尔）在MeOH（50毫升）中的搅拌溶液中添加甲醛（1.08克，36.2毫摩尔）。该混合物在环境温度下搅拌3小时。添加氰基三氢硼酸钠（2.27克，36.2毫摩尔），该混合物在环境温度下搅拌16小时。该反应混合物用水（20毫升）淬灭，用乙酸乙酯萃取（×3），合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用0–10% DCM/MeOH洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C12H17BrN [M+H]+计算值: 254, 256 (1:1), 实测值254, 256 (1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.48(m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19–2.09 (m, 2H), 1.85–1.76 (m, 4H)。
中间体21
4-(4-溴苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶
在环境温度下向DIPEA（0.78毫升，2.2毫摩尔）和4-(4-溴苯基)哌啶盐酸盐（0.20克，0.72毫摩尔）在DCM（5毫升）中的搅拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯（0.25克，1.1毫摩尔）在DCM（0.5毫升）中的溶液。该混合物在环境温度下搅拌16小时，随后在真空中浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用17%乙酸乙酯/己烷洗脱以获得油状的标题化合物。LRMS(ESI) C13H16BrF3N [M+H]+ 计算值: 322, 324 (1:1), 实测值322, 324 (1:1); 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.10–2.97 (m, 4H), 2.52–2.40 (m, 3H), 1.82–1.70 (m, 4H)。
实施例1-1
4-(3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-(4-(苄氧基)-3-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-1-基)-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，将4-[3-氨基-4-(苄氧基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（3.00克，6.49毫摩尔）、4-溴-N,N-二甲基苯-1-磺酰胺（3.42克，13.0毫摩尔）、二叔丁基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦（1.93克，4.54毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿（1.66克，1.62毫摩尔）和乙酸钾（1.26克，12.9毫摩尔）在2-丙醇（70毫升）中的混合物加热到80℃下18小时。将该混合物过滤，滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用60% EtOAc/己烷洗脱得到固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C33H40N7O5S [M+H]+ 计算值: 647, 实测值647; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.58 (s, 1H), 7.91(d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.0Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H),3.81 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.80 (d, J = 14.0Hz, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.09 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步骤2：4-(4-(苄氧基)-3-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-基)-4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下在-78℃下向4-[4-(苄氧基)-3-[[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.10克，0.15毫摩尔）在DCM（10毫升）中的溶液中（逐滴）添加二异丁基氢化铝的溶液（0.5毫升，2.5 M在THF中）。该反应在-40℃下搅拌2小时，随后在0℃下用水（2毫升）淬灭。该混合物随后用二氯甲烷萃取（×2），将有机层合并，在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C33H41N6O6S [M+H]+ 计算值: 649, 实测值649。
步骤3：4-((1,3-二噻戊环-2-基)甲基)-4-(3-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基) 氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-(苄氧基)-3-[[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]氨基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-(2-氧代乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.50克，0.77毫摩尔）在DCM（30毫升）中的溶液中添加乙烷-1,2-二硫醇（0.5毫升）和4-甲基苯磺酸（0.10克，0.40毫摩尔）。该混合物在40℃下搅拌4小时，随后在真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，用33% EtOAc/己烷洗脱以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C28H39N6O5S3 [M+H]+ 计算值: 635, 实测值635。
步骤4：4-(3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4, 3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氢气气氛下向4-(3-[[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]氨基]-4-羟基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-(1,3-二噻戊环-2-基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.20克，0.32毫摩尔）在THF（15毫升）中的混合物中添加Raney Ni（1.00克）。该混合物在环境温度下搅拌16小时，随后将固体过滤，滤液在真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC使用SunFire Prep C18 OBD柱纯化，用在含有10 mM碳酸氢铵的水中的50–70%甲醇梯度洗脱。LRMS (ESI) C26H37N6O5S [M+H]+ 计算值: 545, 实测值545; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.20 (s, 1H), 8.66 (s,1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.65(s, 1H), 3.74 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.58–2.50 (m, 8H), 1.89 (s,4H); 1.39 (s, 9H), 0.54 (s, 3H)。
以类似于上面的实施例1-1的方式制备表4中的下列实施例。
表4.
实施例2-1
4-(3-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物（34毫克，0.033毫摩尔）添加到在2-丙醇（1毫升）中的4-(3-氨基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.12克，0.33毫摩尔）、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(4-溴-2-甲基苯基)甲酮（0.12克，0.40毫摩尔）、二丁基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦（28毫克，0.066毫摩尔）和乙酸钾（65毫克，0.66毫摩尔）中。该混合物在80℃下在氮气下搅拌4小时，随后在真空中浓缩并通过柱色谱法纯化，用0-10% MeOH/DCM洗脱，随后通过Prep-HPLC使用Sunfire C18柱纯化，用在水（0.05%碳酸氢铵）中的40-60% CH3CN洗脱，获得在真空中浓缩之后呈固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C32H43N6O5 [M+H]+ 计算值: 591 实测值591; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ11.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.49 (m, 2H),7.09 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.75 (m,2H), 3.34 (m, 1H), 3.08–2.94 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.90–1.60(m, 8H), 1.39 (s, 9H), 0.54 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
表5公开了以类似于上文实施例2-1的方式制备的中间体。在一些情况下，该反应可以替代地使用t-BuXPhos-Pd-G3、[(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)或XantPhos配体代替t-BuXPhos配体，在叔戊醇中在大约70-80℃下。
表5.
实施例3-1
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(2-氧代吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在环境温度下将吗啉-2-酮（29毫克，0.28毫摩尔）、4-甲基吗啉（29毫克，0.28毫摩尔）和((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(吡咯烷-1-基)鏻（PyBop）（0.10克，0.28毫摩尔）添加到4-((1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酸（70毫克，0.14毫摩尔）在DCM（10毫升）中的搅拌溶液中。该反应混合物在环境温度下搅拌12小时，随后用水（5毫升）淬灭并用EtOAc萃取（×2）。合并的有机层用盐水洗涤（×2），在无水Na2SO4上干燥，过滤，并且滤液在真空中浓缩。产物通过Prep-HPLC使用Xbridge C18柱来纯化，用在水（含有0.05% NH4HCO3）中的乙腈洗脱，乙腈梯度为20%乙腈保持6分钟，随后保持在54%下2分钟，在2分钟内降低至20%。将收集的级分合并并在真空中浓缩以获得固体形式的标题化合物。LRMS (ESI) C30H39N6O6 [M+H]+ 计算值: 579, 实测值579; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 11.13 (br s, 1H), 8.17 (s,1H), 7.45 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.55 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.33 (m, 3H), 3.69(m, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.12–2.94 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.82(m, 4H), 1.32 (s, 9H), 0.47 (t, J = 9.6 Hz, 3H)。
下面的表6中的实施例以类似于上面实施例3的方式制备，在DMF中使用HATU和二异丙基乙基胺作为碱。
表6.
生物测定
Jak生化HTRF测定方案
在HTRF格式生化测定中使用各种酶的重组纯化GST标记的催化域（Invitrogen JAK1 #M4290、JAK2 #M4290、JAK3 #M4290、Tyk2 #M4290）来测量化合物抑制JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2的活性的能力。该反应使用共同的肽底物LCB-EQEDEPEGDYFEWLW-NH2（内部）。该基本测定方案如下：首先，使用Labcyte Echo 555声学分配器（acoustic dispenser）将250纳升的在DMSO中的稀释化合物分配到干燥的384孔黑色板（Greiner #781076）的孔中。随后的试剂添加使用Agilent Bravo。接着，将18微升的在1X测定缓冲液（Invitrogen激酶缓冲液#PV3189，2 mM DTT，0.05% BSA）中的1.11X酶和1.11X底物添加到该孔中并摇振，随后在室温下预先温育30分钟以便使化合物结合达到平衡。在平衡后，将2微升的在1X测定缓冲液中的10X ATP添加以引发该激酶反应，摇振该板，并随后在室温下温育120分钟。在温育结束时，将20微升的2X终止缓冲液（链霉亲和素-Dylight 650 (Thermo #84547B/100mL)、Eu标记的pY20抗体(Perkin Elmer #AD0067)、EDTA、HEPES和Triton）添加以淬灭该反应。将该板摇振并离心，随后在室温下温育60分钟，随后在Perkin Elmer Envision上读取（λex = 337 nm，λem = 665和615 nm，TRF延迟时间 = 20微秒）。HTRF信号 = 10,000 * 665 nm读数/ 615nm读数。在归一化至未处理对照物之后，计算各化合物浓度下HTRF信号的抑制百分比。 用4-参数剂量响应方程拟合抑制百分比对化合物浓度的对数的曲线图以计算IC50值。
最终的反应条件是：
酶 [E] (nM) [S] (µM) [ATP] (µM) [Eu-pY20] (nM) [SA-Dylight] (nM)
JAK1 1.405 0.75 31.8 9 312.5
JAK2 0.052 0.75 8.5 9 312.5
JAK3 0.031 0.75 2.9 9 312.5
Tyk2 2.612 0.75 6.9 9 312.5
测试的化合物浓度为1496、499、175、49.9、18.7、6.2、2.1、0.75、0.24、0.075和0.0125 nM，含有1.25%的残余DMSO。
生物数据
在如上所述的JAK1和JAK2体外结合测定中评估本发明的实施例。下表7列出了对本发明公开的JAK1 IC50值和JAK2 IC50值。
表7
实施例 JAK1 IC50 (nM) JAK2 IC50 (nM)
1-1 0.20 0.40
1-2 2.86 3.40
1-3 0.12 0.64
2-1 0.47 0.49
2-2 3.21 3.16
2-3 10.2 71.3
2-4 0.37 0.56
2-5 0.54 0.60
2-6 0.51 0.51
2-7 0.72 0.60
2-8 0.62 0.57
2-9 0.37 0.47
2-10 13.9 16.9
2-11 0.37 0.47
2-12 0.56 0.74
2-13 0.52 0.54
2-14 0.30 0.43
2-15 0.40 0.43
2-16 8.85 10.1
2-17 0.53 3.37
2-18 0.61 0.57
2-19 0.85 0.65
2-20 0.79 0.84
2-21 0.84 0.93
2-22 0.36 0.44
2-23 1.13 1.92
2-24 0.47 0.84
2-25 1.73 2.80
2-26 1.19 1.44
2-27 0.84 0.93
2-28 0.54 0.51
2-29 1.79 2.72
2-30 0.29 0.36
2-31 2.74 2.70
2-32 2.19 2.21
2-33 0.73 1.06
2-34 2.50 2.50
2-35 2.82 3.55
2-36 8.43 13.0
2-37 6.59 7.69
2-38 2.38 2.78
2-39 2.13 2.79
2-40 0.38 5.24
2-41 4.40 6.87
2-42 1.65 4.62
2-43 0.90 2.91
2-44 0.23 2.10
3-1 0.25 0.80
3-2 0.61 0.75
3-3 0.99 1.53
3-4 1.09 1.17
3-5 0.73 1.21
3-6 0.30 0.43
3-7 0.52 0.63
3-8 0.93 1.01
3-9 0.79 1.05
3-10 0.29 0.43
3-11 0.19 0.25
3-12 0.56 0.68
3-13 1.80 1.04
3-14 2.88 1.76
3-15 3.53 2.10
3-16 1.87 1.07
3-17 5.33 3.92
3-18 5.45 4.77
3-19 1.23 0.89
3-20 0.99 0.53
3-21 1.69 1.34
3-22 1.30 0.87
3-23 1.14 0.70

Claims (20)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
A选自芳基和杂芳基；
m为0、1或2；
R1选自氢、C1-2烷基、氟和羟基；
R2选自：
氢、
卤素、
氧代（=O）、
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C1-10杂烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
杂芳基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺杂环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C0-10烷基氨基C0-10烷基、
(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基、
(C1-10)杂烷基氨基C0-10烷基、
C3-12环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、
杂芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、
C1-10烷基磺酰基、
C1-10杂烷基磺酰基、
(C3-12)环烷基C0-10烷基磺酰基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基磺酰基、
杂芳基C0-10烷基磺酰基、
芳基C0-10烷基磺酰基、
-SO2NH2、
-SO2NH(C1-6烷基)、
-SO2N(C1-6烷基)2、
C1-10杂烷基氨磺酰基、
(C3-12)环烷基C0-10烷基氨磺酰基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基氨磺酰基、
杂芳基C0-10烷基氨磺酰基、
芳基C0-10烷基氨磺酰基、
(C1-10烷基)1-2氨基、
-CO2(C0-10烷基)、
-(C0-10烷基)CO2H、
-SO2CF3、
-SO2CF2H、
-SO2CH2CF3、
C1-10烷基亚磺酰基、
C1-4酰基氨基C0-10烷基、
羟基、
-(C1-10烷基)OH、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
氰基、
(C1-6烷基)氰基、
氰基C1-6烷基，和
C1-6卤代烷基，
其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代；
各R3独立地选自：
C1-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
卤素、
C1-6卤代烷基，和
氧代；
各R4独立地选自：
C1-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
C0-10烷基氨基C0-10烷基、
卤素、
羟基、
-(C1-10烷基)OH、
C1-6卤代烷基，和
氧代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：
氢、
卤素、
氧代（=O）、
C1-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C3-12环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
螺杂环基C0-10烷基(氧基)0-1(羰基)0-1C0-10烷基、
C0-10烷基氨基C0-10烷基、
C1-10烷基磺酰基、
(C3-12)杂环烷基C0-10烷基磺酰基、
-SO2NH(C1-6烷基)、
-SO2N(C1-6烷基)2、
-(C0-10烷基)CO2H、
-(C1-10烷基)OH、
C1-10烷氧基C0-10烷基、
氰基C1-6烷基，和
C1-6卤代烷基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自：羧基、(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷)羰基、环己基、哌啶基、吗啉基羰基、氮杂环庚烷基、((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、氰基甲基、(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚基)羰基、硫代吗啉基羰基、((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、吡咯烷基、叔丁基氨基甲基、2,2,2-三氟乙基、吡咯烷基磺酰基、氟、甲氧基甲基、羟甲基、(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸基)羰基、((1R,5S)6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)羰基、(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基)羰基、1,4-硫氮杂环庚烷基羰基、硫氮杂环庚烷基羰基、1,4-氧氮杂环庚烷基羰基、氧氮杂环庚烷基羰基、(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚基)羰基；二甲基氨磺酰基、叔丁基和甲基磺酰基，其中R2任选独立地被0、1、2或3个R4取代。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自：、异吲哚啉基二基、吡啶基二基、、和吲哚啉基二基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3独立地选自：C1-10烷基、氧代、(C3-12)杂环烷基C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、卤素和C1-6卤代烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3独立地选自：甲基、三氟甲基、乙基、三氟乙基、氟、氧代、羟基、异丙基、硫代吗啉基、异丁基和二氟甲基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢，并且R4选自：甲基、氟、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、叔丁基氨基、甲氧基、羟基、氧代、异丙基、硫代吗啉基和异丁基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，选自：
4-(3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-叔丁基-5-[[1-(1-叔丁基-6-乙基-2-氧代-1,3-氧氮杂环辛烷-6-基)-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]氨基]-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-1,1-二酮；
4-乙基-4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-((4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(2-(4,4-二氟-1-甲基环己基)-1-氧代异吲哚啉-5-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[2-(噁烷-4-基)-1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-5-基]氨基}-4-氧代-1H,4H,5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(2-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)氮杂环庚烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-氟-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-((4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-((4-((1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-3-甲基苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-((3-(氰基甲基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-((3R,5R)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-((3S,5S)-3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-(3,5-二甲基吗啉-4-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-((1S,4S)-5-氧杂-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((3-乙基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(3-(二氟甲基)-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-甲基苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3- c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(3-甲基吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-乙基-4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-((2-(1-甲基哌啶-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2-(三氟甲基)哌啶-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(3-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-(4-(2-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)苯基氨基)-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(3-(4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-(3-(4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-(3-(4-(1-(叔丁基氨基)-2,2,2-三氟乙基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(4-(2-甲基吡咯烷-1-基磺酰基)苯基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-(2-氟吡啶-4-基氨基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯；
4-乙基-4-(4-氧代-3-((4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)氨基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-((1-(1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌啶-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基苯甲酸;
4-乙基-4-(3-((3-甲基-4-(2-氧代吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[3-({4-[(2,2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸-9-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{3-[(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[3-({4-[(3,3-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(1R,5S)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{3-[(4-{[(2S,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-3-甲基苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[(3R)-3-(1-甲基乙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-硫氮杂环庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(1-氧化硫代吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[(3R)-3-(1-甲基乙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-硫氮杂环庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(1-氧化硫代吗啉-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(4-硫代吗啉-4-基哌啶-1-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[3-({4-[(2,3-二甲基吗啉-4-基)羰基]-3-甲基苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[3-(2R-甲基丙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[3-(2S-甲基丙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-{3-[(3-甲基-4-{[3-(甲基丙基)吗啉-4-基]羰基}苯基)氨基]-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(6R-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3-甲基-4-[(6S-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-(3-{[3-甲基-4-(2-氧杂-5-氮杂双环[4.1.0]庚-5-基羰基)苯基]氨基}-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({甲基-4-[(2-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-乙基-4-[3-({3R-甲基-4-[(2-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；和
4-乙基-4-[3-({3S-甲基-4-[(2-甲基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)羰基]苯基}氨基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
9.包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的载体的药物组合物。
10.用于治疗JAK介导的疾病的方法，包括向有需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.用于治疗哺乳动物中可以通过抑制Janus激酶JAK1和JAK2来改善的病症的方法，所述病症选自关节炎、哮喘和阻塞性气道疾病、自身免疫性疾病或病况以及癌症，所述方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述病症是关节炎。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、幼年型关节炎和牛皮癣性关节炎。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述病症是哮喘或阻塞性气道疾病。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述病症选自：慢性哮喘、晚期哮喘、气道高反应性、支气管炎、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺疾病（COPD），以及肺气肿。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述病症是自身免疫性疾病或病况。
17.在有需要的哺乳动物中治疗哮喘的方法，包括给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
18.在有需要的哺乳动物中治疗关节炎的方法，包括给药治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗通过抑制Janus激酶JAK1和JAK2来改善的疾病或病况的药物中的用途。
20.权利要求1 的化合物或其药学上可接受的盐与第二活性剂在制造用于治疗通过抑制Janus激酶JAK1和JAK2来改善的疾病或病况的药物中的用途。
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