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MXPA06012380A - Compuestos como antagonistas de receptor de quimiocina 1 (ccr-1). - Google Patents

Compuestos como antagonistas de receptor de quimiocina 1 (ccr-1).

Info

Publication number
MXPA06012380A
MXPA06012380A MXPA06012380A MXPA06012380A MXPA06012380A MX PA06012380 A MXPA06012380 A MX PA06012380A MX PA06012380 A MXPA06012380 A MX PA06012380A MX PA06012380 A MXPA06012380 A MX PA06012380A MX PA06012380 A MXPA06012380 A MX PA06012380A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
chloro
fluorobenzyl
carbon atoms
compound
phenyl
Prior art date
Application number
MXPA06012380A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Heng
Laszlo Revesz
Achim Schlapbach
Rudolf Walchli
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MXPA06012380A publication Critical patent/MXPA06012380A/es

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Abstract

Un compuesto de formula I, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo: (ver formula I) en donde los simbolos tienen el significado definido, el cual es antagonista de CCR-1 y el cual encuentra uso farmaceutico para el tratamiento de enfermedades y condiciones en donde este implicado el CCR-1, por ejemplo enfermedades inflamatorias.

Description

ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, del cual el anillo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; X es -CH=CHCO-; Y es -(CH2)n-, en donde n es 1 a 6, -CH2OCH2-, ó -CH2NRCH2- y está enlazado con dos de los átomos de carbono del anillo, estando enlazado ya sea con los átomos de carbono del anillo a y b, o bien con los átomos de carbono del anillo c y d; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de H ; alquilo inferior, carbonilo, acilo, acetilo o sulfonilo opcionalmente sustituidos; Z es N ó -CH-; Q es -CH2-, -NH-, u -O-; en donde, cuando Z es N, Q es CH y cuando Z es -CH-, Q es -NH- u -O-; Los sustituyentes opcionales en R1 a R4 son uno o más, por ejemplo 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, heteroarilo, amino, azufre, sulfinilo, sulfonilo opcionalmente sustituidos; en donde los sustituyentes opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos una o más veces, por ejemplo, por 1 a 6 sustituyentes, un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo. Con respecto a los compuestos de la invención, preferiblemente R3 es halo. De una manera más preferible, es Cl. Preferiblemente, R4 es halo. Más preferiblemente es F. Preferiblemente, n es 2 ó 3. R1 es preferiblemente un grupo amino, amida, guanidino, sulfonilo, sulfonamida, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heterocicloalquilo, amino, azufre, sulfinilo, sulfonilo opcionalmente sustituidos; en donde los sustituyentes opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos una o más veces, por ejemplo, por 1 a 6 sustituyentes, un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo. Por ejemplo, R1 puede ser un grupo urea. Este grupo urea puede ser opcionalmente sustituido por cualquiera de los sustituyentes opcionales anteriormente mencionados. Más preferiblemente, R1 es acetamida. R2 representa uno o más grupos. Preferiblemente, R2 es un grupo. Preferiblemente, se localiza en la posición 4 del anillo fenilo, en relación con R1 . Alternativamente, se localiza en la posición 2. R2 también puede representar dos grupos. En tal caso, los dos grupos R2 están preferiblemente en las posiciones 2 y 4. Preferiblemente, R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de metoxi, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, alquilo inferior. Preferiblemente, R2 es metoxi. Alternativamente de manera preferible, R2 es trifluorometoxi. La invención además proporciona un compuesto de fórmula la, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: la en donde: R2" y F se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos; o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, del cual, el anillo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; R4' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, del cual, el anillo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; X' es -OCH2CO- ó -N HCH2CO-; Y' es -(CH2)n-, en donde n es 1 a 6, -CH2OCH2-, ó -CH2NRCH2- y está enlazado con dos de los átomos de carbono del anillo, estando enlazado ya sea con los átomos de carbono del anillo a y b, o bien con los átomos de carbono del anillo c y d; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de H; alquilo inferior, carbonilo, acilo, acetilo o sulfonilo opcionalmente sustituidos; Z' es N; Q" es -CH2-. Los sustituyentes opcionales sobre R a R4' son uno o más, por ejemplo 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo, heteroarilo, amino, azufre, sulfinilo, sulfonilo opcionalmente sustituidos; en donde los sustituyentes opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos una o más veces, por ejemplo, por 1 a 6 sustituyentes, un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo. Con respecto a los compuestos de la invención, preferiblemente R3' es halo. Más preferiblemente, es Cl. Preferiblemente, R4' es halo.
Más preferiblemente es F. Preferiblemente, n es 2 ó 3. es preferiblemente un grupo amino, amida, guanidino, sulfoniio, sulfonamida, o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heterocicloalquilo, amino, azufre, sulfinilo, sulfoniio opcionalmente sustituidos; en donde los sustituyentes opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos una o más veces, por ejemplo, por 1 a 6 sustituyentes, un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo. Por ejemplo, puede ser un grupo urea. Este grupo urea puede ser opcionalmente sustituido por cualquiera de los sustituyentes opcionales anteriormente mencionados. Más preferiblemente, R es acetamida. R2' representa uno o más grupos. Preferiblemente, R2' es un grupo. Preferiblemente, se localiza en la posición 4 del anillo fenilo, en relación con R^. Alternativamente, se localiza en la posición 2. R2' también puede representar dos grupos. En tal caso, los dos grupos R2' están preferiblemente en las posiciones 2 y 4. Preferiblemente, R2' se selecciona a partir del grupo que consiste de metoxi, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, alquilo inferior. Preferiblemente, R2' es metoxi. Alternativamente de manera preferible, R2' es trifluorometoxi . Preferiblemente y' es -CH2OCH2- ó -CH2NRCH2-. La invención además comprende un compuesto de fórmula I I : II en donde R,", R2", X" y", Z" y Q" son como se definen anteriormente con respecto a los grupos correspondientes R1 , R2, X y, Z y Q, respectivamente, en la fórmula I anterior. Adicionalmente, la invención proporciona un compuesto de fórmula Ib, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: Ih en donde: R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, del cual, el anillo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, del cual, el anillo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; X es -CH=CHCO-, -OCH2CO-, ó -NHCH2CO-; Y es -(CH2)n-, en donde n es 1 a 6, -CH2OCH2-, ó -CH2NRCH2- y está enlazado con dos de los átomos de carbono del anillo, estando enlazado ya sea con los átomos de carbono del anillo a y b, o bien con los átomos de carbono del anillo c y d; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de H; alquilo inferior, carbonilo, acilo, acetilo o sulfonilo opcionalmente sustituidos; Z es N ó -CH-; Q es -CH2-, -NH-, u -O-; en donde, cuando Z es N, Q es CH2 y cuando Z es -CH-, Q es -N H- u -O-; con la condición de que cuando Y es -(CH2)n- y cuando Z es N, X es -CH = CHCO-; y la condición de que cuando Q es NH u O y cuando X es -OCH2CO- ó -NHCH2CO- y cuando Y es -(CH2)n ó -CH2OCH2- y está enlazado a los átomos de carbono del anillo c y d. Los sustituyentes opcionales sobre R 1 a R4 son uno o más, por ejemplo de 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino, azufre, sulfinilo, sulfonilo opcionalmente sustituidos; en donde los sustituyentes opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos una o más veces, por ejemplo, por 1 a 6 sustituyentes, un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, oxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo. La invención además comprende un compuesto de fórmula l lb: l lb en donde R1 , R2, X y, Z y Q son como se definen anteriormente con respecto a la fórmula Ib. Con respecto a los compuestos Ib y l lb, preferiblemente, R3 es halo. Más preferiblemente es Cl. Preferiblemente, R4 es halo. Más preferiblemente es F. Preferiblemente, n es 2 ó 3. De acuerdo con la invención, en un segundo aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula I , la, I I , I b, ó l lb, en donde el compuesto incluye un radioisótopo seleccionado a partir del grupo de 1 1 C > 1 8 F > 75ß G ? 76 ? G ? 80 ß G ? 1 23 | > 1 25 | > 1 28 | > 1 31 ^ 13 ^ 1 5Q Anteriormente y en cualquier otra parte de la presente descripción, los siguientes términos tienen el siguiente significado: El término "inferior", en relación con los radicales o compuestos orgánicos, significa un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado, con hasta e incluyendo 7 átomos de carbono. Un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, e incluye cicloalquilo. Alquilo inferior representa, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-pentilo, t-butilo, n-heptilo, ciclopropilo. Alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidrógeno, ciano, halo, nitro, amino, oxi, alcoxi. Un grupo alquenilo inferior está ramificado o no ramificado, contiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y contiene cuando menos un doble enlace. Alquenilo inferior está opcionalmente sustituido por hidrógeno, ciano, halo, nitro, amino. Alquenilo inferior representa, por ejemplo, etenilo, prop-1 -enilo, but-1 -enilo, pent-1 -enilo, pent-1 ,4-dienilo. Un grupo alquinilo inferior está ramificado o no ramificado, contiene de 2 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y contiene cuando menos un triple enlace. Alquinilo inferior está opcionalmente sustituido por hidrógeno, ciano, halo, nitro, amino. Alquinilo inferior representa, por ejemplo, etinilo, prop-1 -inilo, but-1 -inilo, pent-1 -inilo, pent-3-inilo.
Amino se refiere a los radicales -NH2 y =NH y puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo inferior, carbonilo, o sulfonilo. Amida se refiere al radical -N-CO- ó -CON-. Arilo representa arilo carbocíclico y arilo heterocíclico. Arilo carbocíclico representa un hidrocarburo cíclico aromático que contiene de 6 a 1 8 átomos del anillo. Arilo carbocíclico es mono-, bi-, o tri-cíclico. Arilo carbocíclico representa, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo. Arilo carbocíclico está opcionalmente sustituido por hasta 4 sustituyentes. Carbonilo se refiere al radical -C(O)-. Ciano o nitrilo representa el radical -CN . Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 12 átomos del anillo, preferiblemente de 3 a 7 átomos del anillo y puede ser mono-, bi-, o tricíclico, e incluye espiro. Cicloalquilo representa, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cicloalquilo está opcionalmente sustituido. Halógeno representa cloro, fluoro, o bromo, pero también puede ser yodo. Arilo heterocíclico representa un hidrocarburo cíclico aromático que contiene de 5 a 1 8 átomos del anillo, de los cuales uno o más, preferiblemente de 1 a 3, son heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S. Puede ser mono- o bicíclico. Arilo heterocíclico está opcionalmente sustituido. Arilo heterocíclico representa, por ejemplo, piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo. Heterocicloalquilo representa un hidrocarburo mono-, bi-, o tricíclico que contiene de 3 a 18 átomos del anillo, preferiblemente de 3 a 7 átomos del anillo y contiene uno o más, preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S. Heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido. Heterocicloalquilo representa, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, indolinilmetilo, imidazolinilmetilo y 2-azabiciclo-[2.2.2]octanilo. Nitro representa el radical -N02. Oxo representa el sustituyente =0. Oxi representa el radical -O-, e incluye -OH. azufre indica los radicales -S-, — s- } En particular, la invención incluye un compuesto seleccionado a partir de: (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-N'-cianoguanidina, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-2-dimetilaminoacetamida, (E)-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8- ¡l]-3-oxopropen¡l}-fen¡l)-metansulfonamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fen¡l)-2-metoxi-acetamida, 1-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-3-oxopropenil}-fen¡l)-3-metil-urea, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-1 ,1-d ¡metí l-urea, 1-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fen i l)-3-eti l-urea, 1-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropen¡l}-fen i l)-3-prop¡ l-urea, 1-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazab¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-3-isoprop¡ l-urea, 1-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-3-ciclopropil-urea, 1-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencM)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-¡l)-urea, (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-amida del ácido 3-oxo-p¡peraz¡n-1-carboxíl¡co, (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobenc¡l)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropen¡l}-fenil)-amida del ácido 3-oxo-oxazolidin-3-sulfónico, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-oxopropenil}-fenil)-metansulfonamida, 1-(5-cloro-2-{(E)-3-[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-oxopropenil}-fenil)-3-etil-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1 ]oct-3-il]-3-oxopropenil}-fenil)-2-metoxi-acetamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-M]-3-oxopropenil}-fenil)-urea, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-3-oxopropenil}-fenil)-1 , 1 -dimetil-urea, 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-3-oxopropenil}-fenil)-3-metil-urea, 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-3-metil-urea, (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-3-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-3-ciclopropil-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-metansulfonamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metox¡fen¡l)-2-d ¡metí laminoaceta mida, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobenc¡l)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1 ]oct-8-¡l]-3-oxopropenil}-4-metox¡fenil)-1 , 1 -dimetil-urea, 5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]- 3-oxopropenil}-4-metoxi-N,N-dimetil-bencensulfonamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-( 1 -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil]-acetamida, N-(5-cloro-4-etoxi-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-4-etoxi-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-metansulfonamida, N-(5-cloro-4-etoxi-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-urea, (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-urea, 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-3-metil-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenM)-acetamida, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-1 , 1 -dimetil-urea, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-1 , 1 -dimetil-sulfonil-urea, 5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-N ,N-dimetil-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-metansulfonamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobenc¡l)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-1 , 1 -dimetilsulfonil-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-2-metoxi-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-acetamida, 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-3-metil-urea, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-1 , 1 -dimetil-urea, (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-M]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-amida del ácido 3-oxo-piperaz¡n-1 -carboxílico, 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazab¡ciclo[3.2.1 ]oct-8-¡l]-3-oxoprope ni l}-4-metil-fen¡l)-3-ciclopropi l-urea, 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-terc-butilsulfonil-urea, 5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4,N,N-trimetil-bencensulfonamida, N-(3'-amino-2-cloro-5-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-bifenil-4-il)-acetamida, N-(3'-acetil-amino-2-cloro-5-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-bifenil-4-il)-acetamida, N-(2-cloro-5-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-3'-ureido-bifenil-4-il)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencM)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-pirazin-2-il-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-piridin-3-il-fenil)-acetamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-piridin-3-il-fenil)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-piridin-2-il-fenil)-acetamida, N-(3-cloro-6-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-2,4-dimetoxifenil)-acetamida, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9 il]-3-oxopropenil}-fenil)-urea, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9 il]-3-oxopropenil}-fenil)-N'-cianoguanidina, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9 il]-3-oxopropenil}-fenil)-2-dimetilaminoacetamida, Terc-butiléster del ácido 9-[2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetil] 7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxilico, N-(5-cloro-2-{2-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetamida, Terc-butiléster del ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetil] 9-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico, N-(5-cloro-2-{2-[9-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-3- ¡l]-2-oxo-etox¡}-fen¡l)-acetamida, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-¡l]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencM)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-2-dimetilaminoacetamida, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-metansulfonamida, Clorhidrato de (5-cloro-2-{(E)3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-urea, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-ürea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-metansulfonamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, Clorhidrato de N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-metansulfonamida, Clorhidrato de (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-urea , Diclorhidrato de N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9- triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metox'ifenit)-2-dimetilaminoacetamida, N-(2-{(E)-3-[3-acetil-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-5-cloro-4-metoxifenil)-acetamida, Metilamida del ácido 9-[(E)-3-(2-acetilam¡no-4-cloro-5-metoxifenil) acriloil]-7-(4-fluorobenc¡l)-3,7,9-triazab¡ciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico, Dimetilamida del ácido 9-[(E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5 metoxifenil)-acriloil]-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico, Metiléster del ácido 9-[(E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metoxifenil) acriloil]-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico, N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-7-metan-sulfonil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, 5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metan-sulfonil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-N,N-dimetil-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida, N-(2-{(E)-3-[3-acetil-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-5-cloro-4-fluoro-fenil)-acetamida, Clorhidrato de N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9 triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, Clorhidrato de N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9 triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-metansulfonamida, Clorhidrato de (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobenc¡l)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-urea, Diclorhidrato de N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-2-dimetilaminoacetamida, (5-cloro-2-{(E)-9-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-metansulfonamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-3-il]-3-oxopropenil}-acetamida, N-(2-{(E)-3-[3-acetil-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-5-cloro-4-metil-fenil)-acetamida, Clorhidrato de (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metilfenil)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metilfenil)-metansulfonamida, Clorhidrato de N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-amida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9- triazab¡c¡clo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-metansulfonamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazab¡c¡clo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropen¡l}-4-metox¡fenil)-N ,N-dimetilsulfonilurea, N-(5-cloro-2-{2-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{2-[9-(4-fluorobenc¡l)-3-oxa-7,9-diazabic¡clo[3.3.1 ]non-7-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-acetamida, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazab¡ciclo[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropen¡l}-fenil)-acetamida, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-d¡azabic¡clo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropen¡l}-fen¡l)-acetamida, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabic¡clo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-urea, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[7-(4-fluorobenc'il)-3-oxa-7,9-d¡azab¡ciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropen¡l}-fen¡l)-N'-cianoguan¡d¡na, (E)-N-(5-cloro-2-{3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazab¡ciclo[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropen¡l}-fen¡l)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazab¡ciclo[3.3.1 ]non-7-M]-3-oxopropen¡l}-4-metoxifen¡l)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-d¡azabic¡clo[3.3.1 ]non-9-¡l]-3-oxopropen¡l}-4-metox¡fen¡l)-acetam¡da, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-metansulfonamida, 5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil-urea, 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-3-metil-urea, 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-3-ciclopropil-urea, 5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxi-N, N-dimetil-bencensulfonamida, N-(3-cloro-6-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenil}-2,4-dimetoxifenil)-acetamida, N-(3-cloro-6-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenil}-2-metoxifenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-metansulfonamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-urea, (5-cloro-2-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-amida del ácido ciclopropancarboxílico, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazab¡c¡clo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-tr¡fluorometox¡fenil)-acetamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-M]-3-oxopropen¡l}-4-tr¡fluorometoxifen¡l)-urea, 1-(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazab¡ciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropen¡l}-4-tr¡fluorometoxifenil)-3-metil-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropen¡l}-4-trifluorometox¡fenil)-¡sobutiramida, 5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-N,N-d¡met¡l-4-tr¡fluorometox¡-bencensulfonamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-N,N-dimetilsulfonilurea, 1-(5-cloro-4-ciclopropil-metoxi-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobenc¡l)-3-oxa-7,9-diazabic¡clo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-3-metil-urea, N-(5-cloro-4-ciclopropil-metox¡-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-d¡azabic¡clo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[9-(4-fluorobenc¡l)-3-oxa-7,9-diazab¡ciclo[3.3.1]non-7-il]-3-oxopropen¡l}-4-metil-fenil)-acetam¡da, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-pirazin-2-il-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il]-3-oxopropenil}-4-pirazin-2-il-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il]-3-oxopropenil}-4-piridin-2-il-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-piridin-2-il-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1S,3R,5R)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-pirazin-2-il-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1S,3R,5R)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-piridin-2-il-fenil)-acetamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[(1R,3R,5S)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-N]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1R,3R,5S)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[(1 R,3R,5S)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1R,3R,5S)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-acetamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[(1R,3R,5S)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metoxi-N,N-dimetil-bencensulfonamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1S,5R,8S)-8-(4-fluoro-fenilamino)-3-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, (5-cloro-2-{(E)-3-[( 1 S,5R,9S)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenM}-4-trifluorometoxifenil)-urea, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1 S,5R,9S)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1 S,5R,9R)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1 S,5R,9R)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1 S,5R,9S)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1 ]non-7-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1 S,5R,7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-9-azabiciclo-[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida, N-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1 S,5R,7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-9-azabiciclo-[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-acetamida, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[(1 S,5R,7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-9-azabiciclo-[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-1 , 1 -dimetil-urea, 5-cloro-2-{(E)-3-[(1 S,5R,7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-9-azabiciclo-[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxi-N,N-dimetil-bencensulfonamida, N-(5-cloro-4-fluoro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, N-(5-cloro-4-fluoro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9- triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida, 6-(5-cloro-4-fluoro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-4,6-diaza-espiro-[2,4]-heptan-5,7-diona, 6-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-4,6-diaza-espiro-[2,4]-heptan-5,7-diona, 6-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-4,6-diaza-espiro-[2,4]-heptan-5,7-diona, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencM)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, 3-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-5-metil-imidazolidin-2,4-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster de los mismos. Los compuestos de las fórmulas I , la, I I , Ib y l lb y como se enlistan anteriormente, son referidos posteriormente en la presente como Agentes de la Invención. Las sales farmacéuticamente aceptables de los Agentes de ácidos de la Invención, son las sales formadas con bases, es decir, las sales catiónicas, tales como las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como las sales de amonio, tales como amonio, trimetil-amonio, dietilamonio y las sales de tris-(hidroximetil)-metilamonio.
De una manera similar, son posibles las sales de adición de ácido, tales como de ácidos minerales, de ácidos carboxílicos orgánicos y sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorh ídrico, ácido metansulfónico, ácido maleico, en el entendido de que un grupo básico, tal como piridilo, piperazinilo, piperidinilo, constituya parte de la estructura. Los Agentes de la I nvención también pueden existir en la forma de isómeros ópticos; por ejemplo, como se describen posteriormente en la presente, en los Ejemplos. Por consiguiente, la invención incluye tanto las formas isoméricas individuales como las mezclas, por ejemplo las mezclas racémicas y diastereoisoméricas de los mismos, a menos que se especifique de otra manera. De una manera conveniente, la invención incluye los compuestos de fórmula I en una forma isomérica purificada, por ejemplo comprendiendo cuando menos el 90%, o preferiblemente por lo menos 95% de una sola forma isomérica. Cuando los Agentes de la Invención existen en una forma isomérica, como se mencionó anteriormente, los isómeros individuales se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo utilizando materiales de partida ópticamente activos, o mediante la separación de las mezclas inicialmente obtenidas, por ejemplo utilizando técnicas cromatográficas convencionales. Los Agentes de la Invención, los cuales comprenden grupos hidroxilo libres, también pueden existir en la forma de ésteres farmacéuticamente aceptables y fisiológicamente disociables y como tales, se incluyen dentro del alcance de la invención. Estos ésteres farmacéuticamente aceptables preferiblemente son derivados de ésteres de profármaco, pudiéndose éstos convertir mediante solvólisis o disociación bajo condiciones fisiológicas, en los Agentes de la Invención correspondientes, los cuales comprenden grupos hidroxilo libres. Los ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables adecuados son aquéllos derivados a partir de un ácido carboxilico, un monoéster de ácido carbónico, o un ácido carbámico, convenientemente ésteres derivados a partir de un ácido alcanoico inferior opcionalmente sustituido, o un ácido arilcarboxílico. De acuerdo con la invención, en un tercer aspecto, se proporciona un Agente de la Invención para utilizarse como un producto farmacéutico. De acuerdo con la invención, en un cuarto aspecto, se proporciona un Agente de la Invención para utilizarse en el tratamiento de inflamación. De acuerdo con la invención, en un quinto aspecto, se proporciona un método para inhibir receptores de quimiocina, o para reducir la inflamación en un mamífero que necesite de dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un Agente de la Invención. De acuerdo con la invención, en un sexto aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un Agente de la Invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un inmunosupresor o como un agente anti-inflamatorio.
De acuerdo con la invención, en un séptimo aspecto, se proporciona el uso de un Agente de la Invención en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un inmunosupresor o como un agente anti-inflamatorio, o para utilizarse en la prevención, aminoración, o tratamiento de una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. Un octavo aspecto de la invención proporciona un proceso para la preparación de un Agente de la Invención, el cual incluye el paso de: (a) En donde el Agente es un compuesto de fórmula I ó I I , o de fórmula Ib ó llb, en donde X es -CH=CHCO-, condensa un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V en presencia de un agente de acoplamiento de amida adecuado y, en donde Y es N, desproteger para dar el compuesto deseado de fórmula I (o el compuesto correspondiente de fórmula II , Ib, ó llb): (b) en donde el agente es un compuesto de fórmula la ó II , o un compuesto de fórmula I b ó l lb, en donde X es -OCH2CO- ó -NCH2CO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula IX en presencia de una base fuerte, en un solvente orgánico inerte: XI ó (c) en donde el agente es un compuesto de fórmula I ó II , o de fórmula Ib ó l lb, en donde X es -CH=CHCO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI I en presencia de un reactivo adecuado, tal como un catalizador de paladio y una base, para producir el compuesto deseado de fórmula I: (d) en donde el agente es un compuesto en donde R1 , RA ó RT es denotado por un grupo de la siguiente fórmula: en donde W es O ó un sustituyente opcional que lleve nitrógeno y W represente sustituyentes opcionales, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XI I ó XI II : XII XIII en donde X* representa un grupo saliente, por ejemplo cloro, con un compuesto de fórmula XV: XV para producir el compuesto deseado de la invención. En el paso (a), un reactivo de acoplamiento de amida adecuado EDCI. En cada uno de los casos (a), (b) y (c) y (d), el proceso puede incluir además el paso de proteger temporalmente a cualquiera de los grupos que interfieran y/o luego aislar el compuesto resultante de la invención. Con mayor detalle, los Agentes de la I nvención, por ejemplo, se pueden preparar mediante procesos como se describen en seguida: 1 ) Mediante la condensación de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V en presencia de un agente adecuado, por ejemplo EDCI, seguido por desprotección para dar el compuesto VI deseado: IV V roteger (para Y=N) 2) Med iante la reacción de un com puesto de fórmula X con un compuesto de fórmula IX en presencia de un reactivo adecuado, tal como KN(TMS)2, en donde el compuesto de fórmula IX se prepara mediante la reacción de un com puesto de fórmula VI I con un com puesto de fórmula V, como se muestra en seguida: XI 3) Mediante la reacción de un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórm ula XI I en presencia de un reactivo adecuado, tal como acetato de paladio, triarilfosfina y una base, tal como trietilamina , en donde el compuesto de fórmula XI I se puede preparar mediante la reacción entre un compuesto de fórmula VI I y un compuesto de fórmula V en presencia de una base, tal como trietilamina : V NEt3. CHjCla, XII 4) Los compuestos de fórmula V (Y=-CH2OCH2, -CH2NRCH2-) pueden ellos mismos prepararse mediante la siguiente síntesis: pasos Los compuestos de fórmula V en donde Y es -(CH2)n-. se pueden sintetizar mediante métodos conocidos. SECCIÓN EXPERIM ENTAL Abreviaturas: Ac20: Anhídrido acético. BOC: Terc-butiloxicarbonilo. DCC: Diciclohexil-carbodiimida. DCM: Diclorometano. DMAP: Dimetil-piridin-4-il-amina. . DME: 1 ,2-dimetoxietano. DMF: N.N-dimetil-formamida. EDCI: Clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil- carbodiimida. HCI: Ácido clorhídrico. HOBT: Benzotriazol-1 -ol. NaOH: Hidróxido de sodio. NEt3: Trietilamina. TBME: Terc-butilmetiléter. TFA: Ácido trifluoroacético.
THF: Tetrahidrofurano. Ejemplos: Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la invención reivindicada: Ejemplo 1 : (E)-N-(5-cloro-2-{3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.1loct-8-il1-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida a) Metiléster del ácido (E)-3-(2-terc-butoxícarbonilamino-4-clorofenil)-acrílico El metiléster del ácido (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-acrílico (Carling. Robert W. y colaboradores, J. Med. Chem. (1993), 36(22), 3397-408) (3.3 mg, 15.6 mmol) en tetrahidrofurano (63 mi), se combina con (BOC)20 (6.8 mg, 31.2 mmoles) y se somete a reflujo durante 4 horas. El tetrahidrofurano se evapora y se agrega una segunda porción de (BOC)20 (6.8 mg, 31.2 mmol). La mezcla se calienta a 100°C durante 18 horas. La recristalización a partir de TBME/hexanos proporciona el compuesto del título como cristales incoloros (4.6 mg; 94%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1.46 (s, 9H); 3.72 (s, 3H); 6.58 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 9.33 (amplio, 1H, NH). EM (m/z) El: 311 (M+, 20); 238 (10); 255 (20); 180 (70); 152 (65). b) Ácido (E)-3-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-clorofenil)-acrílico El metil-éster de ácido (E)-3-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-clorofenil)-acrílico (4.6 mg , 14.7 mmol) se disuelve en MeOH (300 mi), NaOH 2N ( 1 1 mi, 22 mmol) y se agrega agua (147 mi) y se agita a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción transparente se concentra hasta aproximadamente 150 mi, se acidifica hasta un pH de 3 y se extrae dos veces con T6ME. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad, para dar el ácido del título como cristales incoloros (3.8 mg , 87%). c) 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabic¡clor3.2.1 loctano y 8-(4-fluorobenciD-3.8-diazabiciclor3.2.1 l El diclorhidrato de 3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano (MicroChemistry Building Blocks, Moscú) (300 mg; 1 .6 mmol), cloruro de 4-fluorobencilo (0.1 8 mi; 1 .6 mmol) y NaHC03 (685 mg; 8.1 mmol), se somete a reflujo en EtOH (6 mi) durante 2.5 horas. Se agrega TMBE ( 15 mi), la mezcla de reacción se filtra, evapora a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/15/2), para producir una mezcla inseparable de los compuestos del título como un aceite amarillo claro (160 mi; 46%), el cual se utiliza en el siguiente paso. d) Terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-(3-f3-(4-fluorobencil)-3.8- diazabiciclor3.2.1 loct-8-il-3-oxopropenil enil)-carbámico (Compuesto A; BL 5334-I I) v terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-(3-f8-(4- fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.1 loct-3-il-3-oxopropenil}-fenil)- carbámico. (Compuesto B) (4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ] de la reacción anterior (240 mg; 1 .1 mmol), ácido (E)-3-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-clorofenil)-acrílico (324 mi; 1 .1 mmol) y EDCI. HCI (210 mg; 1 .1 mmol), se disuelve en CH2CI2 (6 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 1 8 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 1 5/85), para dar el B (98 mg; 1 8%; espuma incolora), la cual se eluye primero, seguida por el A (371 mg; 68%) como cristales incoloros. Compuesto A. 1 H-RMN (400 MHz; D SO-d6), d (ppm): 1 .47 (s, 9H); 1 .67 - 2.05 (m, 4H); 2.18 (dd, 2H); 2.68 (dd , 2H); 3.46 (s, 2H); 4.55 (d, 1H); 4.68 (bd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.16 (t, 2H); 7.25 (dd, 1H); 7.35 (dd, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 9.23 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 500.2 (MH + , 100). Compuesto B. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.81 - 0.91 (m, 1H); 1.48 (s, 9H); 1.53 - 1.62 (m, 1H); 1.95 (amplio, 2H); 2.83 (d, 1H); 3.18 (amplio, 2H); 3.28 (d, 1H); 3.51 (d, 2H); 3.96 (d, 1H); 4.13 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.16 (t, 2H); 7.25 (dd, 1H); 7.41 - 7.46 (m, 3H); 7.63 (d, 1H); 7.87 (d, 1H); 9.23 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 500.2 (MH + , 100). e) (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo f3.2.noct-8-il1-propenona El terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il-3-oxopropenil}-fenil)-carbámico (A de la reacción anterior; 365 mg; 0.7 mmol), se disuelve en EtOH/HCI concentrado (4 ml/4 ml) y se agita durante 2 minutos, se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (292 mg; 100%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.97 (m, 4H); 2.18 (dd, 2H); 2.67 (dd, 2H); 3.48 (s, 2H); 4.55 (d, 1H); 4.63 (bd, 1H); 5.75 (s, 2H, NH2); 6.54 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.89 (d, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.35 (dd, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.68 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 400.2 (MH + , 100). f) (E)-N-(5-cloro-2-f3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclof3.2.1loct-8-in-3-oxopropeniU-feniD-acetamida La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propenona (50 mg; 0.12 mmol) y NEt3 (0.17 ml; 1.2 mmol), se disuelven en tetrahidrofurano (4 mi) y se tratan con cloruro de acetilo (0.088 ml; 1.2 mmol). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 minutos y se mantiene a temperatura ambiente durante 10 minutos, se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad. La purificación mediante cromatografía (Si02; TBME/MeOH/NH3 concentrado, 97/3/0.3) suministra el compuesto del título como cristales incoloros (31 mg; 56%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.79 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.09 (s, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.68 (bt, 2H); 3.47 (s, 2H); 4.55 (d, 1H); 4.70 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.30 (dd, 1H); 7.36 (dd, 2H); 7.59 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 9.93 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 442.2 (MH + , 50).
Ejemplo 2: (E)-N-(5-cloro-2-{3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo F3.2.noct-8-iH-3-oxopropenil)-fenil)-N'-cianoquanidina La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1 -[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-N]-propenona (100 mg; 0.25 mmol), se suspende en etoxietanol/agua (4 ml/2 mi). La mezcla de reacción se calienta a reflujo y se trata con NaN(CN)2 (89 mg; 1 mmol), seguido por HCI 2N (0.5 mi; 1 mmol). Después de 5 minutos a reflujo, se agrega una segunda porción de NaN(CN)2 (178 mg; 2 mmol), seguido por HCI 2N (1 mi; 2 mmol) y se somete a reflujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TB E tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante CLAR de preparación (XTerra, RP18, 7 mieras, acetonitrilo/agua), para suministrar el compuesto del título como cristales incoloros (12 mg; 10%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .71 - 1 .98 (m, 4H); 2.18 (dd, 2H); 2.68 (dd, 2H); 3.48 (s, 2H); 4.55 (d, 1 H); 4.70 (amplio, 1 H); 7.09 -7.22 (m, 4H); 7.30 - 7.38 (m, 3H); 7.43 (d , 1 H); 7.58 (d, 1 H); 7.93 (d, 1 H); 9.13 (amplio, 1 H). EM (m/z ES+: 467.1 (MH + , 100).
Ejemplo 3: (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo f3.2.noct-8-in-3-oxopropenil -fenil)-2-dimetilaminoacetamida a) Clorhidrato de (E)-3-cloro-N-(5-cloro-2-{3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclof3.2.noct-8-¡n-3-oxopropenil)-fenil)-acetamida La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[3-(4-fluorobenc¡l)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propenona (50 mg; 0.12 mmol) se disuelve en tetrahidrofurano (1 mi) y se trata con cloruro de cloroacetilo (0.011 mi; 0.14 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega TBME a la mezcla de reacción, el precipitado blanco se filtra, lava y seca, para dar el producto deseado (55 mg; 85%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.83 - 2.24 (m, 4H); 3.10 - 3.35 (m, 4H); 4.33 (amplio, 2H); 4.36 (s, 2H); 4.76 (amplio, 1H); 4.94 (amplio, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.30 (bt, 2H); 7.40 (bd, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.68 - 7.78 (m, 3H); 7.94 (d, 1H); 10.30 (amplio, 2H). b) (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.1loct-8-ill-3-oxopropen¡l)-fen¡n-2-dimetilaminoacetamida El clorhidrato de (E)-2-cloro-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida (50 mg; 0.1 mmol), se suspende en THF (2 mi) y se trata con un exceso de dimetilamina (aproximadamente 0.5 mi). La mezcla de reacción se vierte sobre una columna de gel de sílice y se purifica (TBM E/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.5), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (48 mg; 95%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .68 - 1 .98 (m, 4H); 2.18 (dd, 2H); 2.33 (s, 6H); 3.1 8 (dd, 2H); 3.12 (s, 2H); 3.48 (d, 2H); 4.55 (d, 1 H); 4.70 (amplio, 1 H); 7.1 0 (d, 1 H); 7.1 6 (t, 2H); 7.30 (dd , 1 H); 7.36 (dd, 2H); 7.61 (d, 1 H); 7.65 (d, 1 H); 7.92 (d, 1 H); 9.83 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 485.2 (MH+, 1 00). Ejemplo 4: (E)-(5-cloro-2-(3 3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenil)-fenil)-urea La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1 -[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-propenona (50 mg; 0.12 mmol) se disuelve en HOAc ( 1 mi). Se agrega agua (2 mi), seguida por NaOCN ( 100 mg; 1 .5 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se vierte sobre una solución saturada de Na2C03. El precipitado blanco se filtra y purifica adicionalmente mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 6/4 a 8/2), para proporcionar el compuesto objetivo como cristales incoloros (22 mg; 40%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.58 - 1.98 (m, 4H); 2.17 (dd, 2H); 2.68 (dd, 2H); 3.46 (s, 2H); 4.56 (d, 1H); 4.69 (amplio, 1H); 6.25 (s, 2H, NH2); 7.04 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.35 (dd, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 8.43 (s, 1H, NH).
Ejemplo 5: N-(5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenil enil)-metansulfonamida La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propenona (100 mg; 0.25 mmol) en piridina (2 mi), se trata con cloruro de metansulfonilo (0.06 mi; 0.75 mmol) durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se evapora a sequedad y se purifica mediante cromatografía (Si02; TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/4.5/0.5), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (20 mg; 16%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.98 (m, 3H); 2.13 (d, 1H); 2.20 (d, 1H); 2.67 (dt, 2H); 3.04 (s, 3H); 3.45 (s, 2H); 4.53 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.30 - 7.40 (m, 4H); 7.81 (d, 1H); 7.96 (d, 1H); 9.70 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 478 (MH+).
Ejemplo 6: N-(5-cloro-2-f(E)-3-f3-(4-f luorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.1loct-8-in-3-oxopropenil>-fenil)-2-metoxi-acetamida El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 1f), reemplazando el cloruro de acetilo por cloruro de metoxiacetilo. La purificación mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7) produjo el compuesto del título como cristales incoloros (67 mg; 54%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.80 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (bd, 2H); 2.65 (bd, 2H); 3.40 (s, 3H); 3.45 (s, 2H); 4.03 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.68 (bd, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.12 (bt, 2H); 7.32 (m, 3H); 7.50 (s, 1H); 7.57 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 9.78 (s, 1H). Ejemplo 7j 1-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobenc¡n-3.8-diazabiciclor3.2.1loct-8-il1-3-oxopropenil>-fenil)-3-metil-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7) y produce el compuesto del título como cristales incoloros (52 mg; 57%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.67 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.96 3H); 2.13 (d, 1H); 2.18 (d, 1H); 2.61 - 2.70 (m, 5H); 3.44 (s, 2H); 4.53 (bd, 1H); 4.65 (bd, 1H); 6.53 (m, 1H); 6.98 - 7.07 (m, 2H); 7.10 -7.16 (m, 2H); 7.31 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 8.35 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 457 (MH + ); 4Q0 (35). Ejemplo 8: 3-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo f3.2.11oct-8-ill-3-oxopropenil)-fenil)-1 -dimetil-urea La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propenona (80 mg; 0.20 mmol) se disuelve en THF (4 ml) y se trata a temperatura ambiente con KN(TMS)2 (0.83 M en tolueno; 0.72 ml; 0.060 mmol) durante 1 a 2 minutos. Se agrega cloruro de dimetilcarbamoilo (0.055 ml; 0.060 mmol) y 2 minutos después, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, evaporan a sequedad y el producto resultante se purifica por medio de cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 2/8 a 4/6), para dar el compuesto del título como una espuma blanca (53 mg; 57%). 1H-R N (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.69 - 1.78 (m, 1H); 1.83 - 1.95 (m, 3H); 2.10 - 2.20 (m, 2H); 2.65 (bt, 2H); 2.92 (s, 6H); 3.47 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.66 (bd, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.21 (dd, 1H); 7.32 (m, 3H); 7.55 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.30 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 471 (MH + ); 426 (15); 400 (50).
Ejemplo 9: 1 -(5-cloro-2-{ (E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.1loct-8-il1-3-oxopropenil enil)-3-eti l-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), sustituyendo la metilamina por etilamina y se purifica mediante recristalización a partir de TBME, produciendo el compuesto del título como cristales incoloros (45 mg; 49%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.08 (t, 3H); 1.68 - 1.77 (m, 1H); 1.81 - 1.95 (m, 3H); 2.13 (d, 1H); 2.20 (d, 1H); 2.67 (bt, 2H); 3.11 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.53 (bd, 1H); 4.66 (bd, 1H); 6.67 (bt, 1H); 7.00 (m, 1H); 7.05 (m, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.27 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 471 (MH+); 426 (10); 400 (90).
Ejemplo 10: -(5-cloro-2-f(E)-3-r3-(4-fluorobenc¡n-3.8-diazabicíclo f3.2.noct-8-in-3-oxopropenil -fenil)-3-propil-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), sustituyendo la metilamina por 1 -propilamina y se purifica mediante cromatografía (S¡02; acetona/hexanos, 15/85), produciendo el compuesto del título como cristales incoloros (84 mg; 87%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.90 (t, 3H); 1.41 - 1.52 (m, 2H); 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.80 - 1.98 (m, 3H); 2.13 (d, 1H); 2.20 (d, 1H); 2.66 (bt, 2H); 3.02 - 3.09 (m, 2H); 3.46 (s, 2H); 4.55 (bd, 1H); 4.66 (bd, 1H); 6.70 (t, 1H); 7.00 (m, 2H); 7.13 (t, 2H); 7.32 (dd, 2H); 7.66 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.28 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 485 (MH+); 426 (15); 400 (90).
Ejemplo 11: 1 -(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobenc¡l)-3.8-diazabiciclo r3.2.1loct-8-ill-3-oxopropenil)-fenil)-3-isopropil-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), sustituyendo la metilamina por isopropilamina y se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 15/85), produciendo el compuesto del título como cristales incoloros (45 mg; 47%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.12 (d, 6H); 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.80 - 1.98 (m, 3H); 2.13 (d, 1H); 2.20 (d, 1H); 2.66 (bt, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.70 - 3.80 (m, 1H); 4.55 (bd, 1H); 4.66 (bd, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.98 - 7.03 (m, 2H); 7.13 (t, 2H); 7.31 (dd, 2H); 7.65 (dd, 1H); 7.71 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.18 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 485 (MH+); 400 (60).
Ejemplo 12: 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo f3.2.11oct-8-¡n-3-oxopropenil -fenil)-3-c¡clopropil-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), sustituyendo la metilamina por ciclopropilamina y se purifica mediante recristalización a partir de TBME, produciendo el compuesto del título como cristales incoloros (47 mg; 47%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.42 (m, 2H); 0.68 (m, 2H); 1 .68 - 1 .78 (m, 1 H); 1 .80 - 1 .98 (m, 3H); 2.1 3 (d, 1 H); 2.20 (d, 1 H); 2.50 -2.55 (m, 1 H); 2.66 (bt, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.55 (bd, 1 H); 4.66 (bd, 1 H); 6.89 (bd, 1 H); 7.00 - 7.06 (m, 2H); 7.1 3 (t, 2H); 7.31 (dd, 2H); 7.63 (d, 1 H); 7.75 (d , 1 H); 7.98 (s, 1 H); 8.18 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 483 (MH + ); 400 (1 5). Ejemplo 13: 1 -(5-cloro-2-((E)-3-f3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.1 loct-8-in-3-oxopropenil>-fenil)-3-(tetrahidro-piran-4-il)-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), sustituyendo la metilamina por tetrahidropiran-4-ilamina y se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7), seguida por una segunda cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para producir el compuesto del título como un polvo blanco amorfo (64 mg; 61%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.32 - 1.45 (m, 2H); 1.70 - 1.95 (m, 6H); 2.14 (d, 1H); 2.19 (d, 1H); 2.67 (bt, 2H); 3.38 (bt, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.60 - 3.70 (m, 2H); 3.78 - 3.85 (m, 2H); 4.55 (bd, 1H); 4.65 (bd, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.00 - 7.05 (m, 2H); 7.13 (t, 2H); 7.32 (dd, 2H); 7.54 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.22 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 527 (MH + , 45); 400 (100). Ejemplo 14: (5-cloro-2-((E)-3 3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.1loct-8-il1-3-oxopropenil)-fenil)-amida del ácido 3-oxo-piperazin-1 -carboxílico El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), sustituyendo la metilamina por piperazin-2-ona y se purifica mediante cromatografía (S¡02; acetona/hexanos, 1/1 a 1/0), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (50 mg; 48%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 - 1.78 (m, 1H); 1.80 - 1.95 (m, 3H); 2.10 - 2.21 (m, 2H); 2.65 (bd, 1H); 2.68 (bd, 1H); 3.27 (amplio, 1H); 3.45 (s, 2H); 3.62 (bt, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.50 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.13 (t, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.30 - 7.50 (m, 3H); 7.56 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.08 (s, 1H).
EM (m/z) ES+: 526 (MH + ). Ejemplo 15: (5-cloro-2-f(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.noct-8-il1-3-oxopropenil>-fenil)-amida del ácido 2-oxo-oxazolidin-3-sulfónico El isocianato de clorosulfonilo (0.022 ml; 0.25 mmol) en CH2CI2 (3 ml), se enfría a 0°C y se trata con 2-cloro-etanol durante 1 hora a 0°C. A la mezcla de reacción se le agrega (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1 -[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-propenona (1 00 mg; 0.25 mmol) disuelta en CH2CI2 (2 ml) y NEt3 (0.14 ml; 0.1 mmol), se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. La mezcla se vierte en salmuera y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el intermediario de abertura de anillo. Éste último se disuelve en CH2CI2 (2 ml), se combina con NEt3 (0.5 ml) y se deja a temperatura ambiente durante la noche; se vierte en salmuera y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el producto deseado como cristales amarillentos (86 mg ; 63%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .68 - 1 .78 (m, 1 H); 1 .80 - 1 .98 (m, 3H); 2.1 3 (d, 1 H); 2.20 (d, 1 H); 2.58 (bd, 1 H); 2.65 (bd, 1 H); 3.45 (s, 2H); 3.70 (t, 2H); 4.12 (t, 2H); 4.50 (bd , 1 H); 4.60 (bd , 1 H); 6.62 (bd, 1 H); 6.93 (d , 1 H); 7.12 (t, 2H); 7.27 (d , 1 H); 7.32 (dd , 2H); 7.52 (d, 1 H); 7.97 (d , 1 H). EM (m/z) ES+: 549 ( H+, 30); 400 (75); 382 (100); 221 (30). Ejemplo 16: N-(5-cloro-2-((E)-3-r8-(4-f luorobencil)-3,8-diazabiciclo r3.2.noct-3-il1-3-oxopropenil}-fenil)-metansulfonamida aj (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1 -i8-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo í3.2.11oct-3-¡n-propenona El terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-{3-[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il-3-oxopropenil}-fenil)-carbámico (Compuesto B del Ejemplo 1 d;95 mg; 0.19 mmol) se disuelve en EtOH/HCI concentrado (2 ml/2 mi), se mantiene durante 2 minutos a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y producen el compuesto del título como una espuma amarilla (77 mg; 97%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .43 - 1 .61 (m, 2H); 1 .95 (amplio, 2H); 2.83 (d , 1 H); 3.16 (amplio, 2H); 3.26 (d, 1 H); 3.50 (s, 2H); 3.92 (d, 1 H); 4.15 (d, 1 H); 5.74 (s, 2H, NH2); 6.54 (dd, 1 H); 6.73 (d, 1 H); 6.93 (d, 1 H); 7.17 (t, 2H); 7.43 (dd, 2H); 7.52 (d , 1 H); 7.63 (d, 1 H). EM (m/z) ES+: 400.2 (MH+, 100). b) N-(5-cloro-2-{(E)-3-r8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclor3.2.1 loct-3-in-3-oxopropenil)-fenil)-metansulfonamida La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[8-(4-fluro-bencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-propenona se trata con cloruro de metan-sulfonilo, como se describe en el Ejemplo 5 y se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.6 a 80/20/0.6), para suministrar el compuesto del título como una espuma amarillenta (40 mg; 66%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.43 - 1.70 (m, 4H); 1.90 - 2.15 (m, 2H); 2.80 - 2.98 (amplio, 1H); 3.03 (s, 3H); 3.20 (amplio, 1H); 3.43 -3.65 (m, 2H); 4.00 (amplio, 1H); 4.18 (amplio, 1H); 7.08 - 7.25 (m, 3H); 7.30 - 7.55 (m, 4H); 7.78 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 9.73 (amplio, 1H). EM {miz) ES+: 478 (MH+).
Ejemplo 17: 1-(5-cloro-2-f(E)-3-r8-(4-fluorobencM)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-3-il1-3-oxopropenil}-fenil)-3-etil-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), sustituyendo la metilamina por etilamina y se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para dar el compuesto del título como una espuma blanca (49 mg; 60%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.07 (t, 3H); 1.46 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.93 (amplio, 2H); 2.83 (d, 1H); 3.11 (dd, 2H); 3.14 (m, 2H); 3.28 (d, 1H); 3.50 (bd, 2H); 3.93 (bd, 1H); 4.13 (bd, 1H); 6.66 (bt, 1H); 7.02 (dd, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.40 (dd, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.26 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 471 (MH+).
Ejemplo 18: N-(5-cloro-2- (E)-3-r8-(4-fluorobencil)-3.8-diazab¡c¡clo f3.2.11oct-3-il1-3-oxopropen¡IMenil)-2-metoxi-acetam¡da El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 1f), reemplazando el cloruro de acetilo por cloruro de metoxiacetilo. La purificación mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7 a 8/2) produce el compuesto del título como cristales incoloros (23 mg; 38%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.46 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.93 (amplio, 2H); 2.81 (d, 1H); 3.15 (amplio, 2H); 3.25 (m, 1H); 3.40 (s, 3H); 3.50 (bd, 2H); 3.93 (bd, 1H); 4.03 (s, 2H); 4.13 (bd, 1H); 7.10 - 7.18 (m, 3H); 7.390 (dd, 1H); 7.40 (dd, 2H); 7.50 (d, 2H); 7.88 (d, 1H); 9.75 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 472.1 (MH+).
Ejemplo 19: (5-cloro-2-{(E)-3-r8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo r3.2.Hoct-3-il1-3-oxopropenil}-fenil)-urea La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1 -[8-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-3-¡l]-propenona (70 mg; 0.175 mmol) en THF (3 mi), se trata con trifosgeno (52 mg; 0.175 mmol). Después de 5 minutos, se introduce un exceso de gas NH3; la suspensión resultante se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para suministrar un sólido de color blanco, el cual se lava con acetona para dar el compuesto del título (57 mi; 74%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .46 (m, 1 H); 1 .55 (m, 1 H); 1 .93 (m, 2H); 2.83 (d, 1 H); 3.15 (amplio, 2H); 3.25 (m, 1 H); 3.50 (bd, 2H); 3.93 (d, 1 H); 4.1 3 (d, 1 H); 6.20 (amplio, 2H); 7.00 - 7.1 8 (m, 4H); 7.40 (dd , 2H); 7.63 (d, 1 H); 7.72 (d, 1 H); 8.95 (d, 1 H); 8.35 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 443 (MH+). Ejemplo 20: (E)-N-(5-cloro-2- 3-r8-(4-f luorobencil)-3.8-diazabiciclo f3.2.11oct-3-in-3-oxopropen¡l)-fenil)-acetamida.
La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1 -[8-(4-fluorobencil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-propenona (37 mg; 0.075 mmol), se disuelve en THF (2 mi) y NEt3 (0.1 mi; 0.75 mmol). Se agrega cloruro de acetilo (0.052 mi; 0.75 mmol) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 5 minutos, se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 4/6), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (23 mg; 71%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.46 (bt, 1H); 1.58 (bt, 1H); 1.96 (amplio, 2H); 2.10 (s, 3H); 2.85 (d, 1H); 3.18 (amplio, 2H); 3.28 (d, 1H); 3.51 (d, 2H); 3.97 (d, 1H); 4.13 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.16 (t, 2H); 7.28 (dd, 1H); 7.45 (dd, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 9.91 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 442.2 (MH + , 100). Ejemplo 21: 3-(5-cloro-2-((E)-3-f8-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo G3.2.11oct-3-il1-3-oxopropenil}-fenil)-1.1-dimeti l-urea.
El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), sustituyendo la metilamina por dimetilamina y se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (51 mg; 62%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.46 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.93 (amplio, 2H); 2.81 (bdd, 1H); 2.93 (s, 6H); 3.15 (amplio, 2H); 3.25 (bd, 1H); 3.50 (bd, 2H); 3.93 (bd, 1H); 4.10 (bd, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.21 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.40 (dd, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.38 (s, 1H). EM {miz) ES+: 471 (MH+).
Ejemplo 22: 1 -(5-cloro-2-((E)-3-r8-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.1loct-3-il1-3-oxopropenilMenil)-3-metil-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f y se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (41 mg; 51%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.43 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.93 (amplio, 2H); 2.63 (d, 3H); 2.80 (d, 1H); 3.15 (amplio, 2H); 3.25 (bd, 1H); 3.50 (amplio, 2H); 3.93 (bd, 1H); 4.13 (bd, 1H); 6.53 (m, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.40 (dd, 2H); 7.61 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 7.93 (d, 1H); 8.32 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 457.1 (MH+). Ejemplo 23: 1 -(5-cloro-2-{(E)-3 3-(4-fluorobencil)-3.8-diazab¡ciclo r3.2.1]oct-8-il1-3-oxopropenil)-4-metoxifen i l)-3-meti l-urea a) 2-bromo-5-cloro-4-metoxifenil-amina El N BS (17 g; 95.5 mmol) en cloruro de metileno (500 mi) se agrega lentamente a 3-cloro-p-anisidina (15 g; 95.5 mmol) disuelta en cloruro de metileno (30 mi). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se evapora hasta la mitad de su volumen y se trata con hexanos (2000 mi). E precipitado resultante se filtra y el filtrado se evapora a sequedad; se recupera en TBME (30 mi) y se combina con hexanos (1 000 mi). Después de reposar durante la noche, se cristaliza el producto del título y se filtra (9.75 g; 43%). Se obtiene una cantidad adicional (5.4 g; 24%) del producto a partir del licor madre después de la cromatografía (Si02; TBME/hexanos, 1 :9). Rendimientos combinados del producto del título: 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 3.72 (s, 3H); 5.04 (s, 2H, NH2); 6.87 (s, 1 H); 7.1 3 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 237 (50; M+); 235 (45); 222 (100); 220 (80); 194 (45); 192 (40); 78 (45); 52 (50). b) Etiléster del ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico La 2-bromo-5-cloro-4-metoxifenil-amina (9.25 g ; 39.25 mmol), disuelve en DMF (100 mi) y se combina con etil-(E)-3-tributilestanil)-propenoato (B. Fraser-Reid y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, 1689) (16.8 g; 43 mmol). Se agrega PdCI2(PPh3)2 (0.55 g; 0.75 mmol) disuelto en DMF tibia (50 mi) y la mezcla de reacción se calienta bajo argón a 140°C durante 20 min. Se agregan TBME (50 mi) y tolueno (25 mi), seguidos por hexanos (100 mi). El precipitado se filtra y el filtrado se bombea sobre una columna de gel de sílice y se purifica mediante cromatografía (TBME/hexanos, 3:7), produciendo el compuesto del título como cristales amarillos (8.4 g; 80%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.25 (t, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.16 (q, 2H); 5.42 (s, 2H), NH2); 6.49 (d, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.78 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 255 (M+; 55); 210 (100); 194 (45); 166 (55); 138 (40); 104 (55). c) Ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico El etiléster del ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico (14.87 g; 58.3 mmol) se disuelve en EtOH (450 mi); se agrega NaOH 2N (58 mi) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 10 minutos. Se agrega HCI 2N (48 mi), la mezcla se evapora hasta un volumen de aproximadamente 100 mi, se vierte sobre agua y se extrae con TBME. A la fase acuosa se le agrega ácido acético acuoso al 10% y se extrae adicionalmente con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02; TBME/hexanos/HOAc, 70:30: 1 ), para suministrar el compuesto del título (12.3 g; 92%) como cristales amarillos. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 3.78 (s, 3H); 5.36 (amplío, 2H); 6.40 (d, 1 H); 6.80 (s, 1 H); 7.13 (s, 1 H); 7.72 (d, 1 H); 12.1 5 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES-: 226 (100; MH-). d) (E)-3-(2-am¡no-4-cloro-4-metoxifen¡l)-2-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2. noct-8-il1-propenona El ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxífenil)-acrílico (3 g; 13.2 mmol) y 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano (2.9 g; 13.2 mmol) (Documento WO 2002032901 ) se disuelven en DMF (40 mi), se combinan con HOBt (0.2 g; 1 .3 mmol) y EDCI (3 g; 15.8 mmol) y se dejan a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre agua (600 ml)/HOAc al 1 0% (8 mi) y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 , se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02; TBME/MeOH/NH3 concentrado, 98:2:0.3), para suministrar el compuesto del título (4.9 g; 85%) como una espuma de color amarilla. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .65 - 1 .75 (m, 1 H); 1 .83 - 1 .95 (m, 3H); 2.1 5 (dd, 2H); 2.65 (dd, 2H); 3.45 (s, 2H); 3.75 (s, 3H); 4.50 (bd, 1 H); 4.70 (bd, 1 H); 5.25 (amplio, 2H, NH2); 6.77 (s, 1 H); 6.88 (d , 1 H); 7.1 3 (t, 2H); 7.20 (s, 1 H); 7.30 (dd , 2H); 7.65 (d, 1 H). EM (m/z) ES+: 430 (MH + , 1 00). e) Ácido (E)-3-(2-acet¡lamino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico El ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico (5 g; 22.0 mmol) se disuelve en piridina (60 ml) y se trata con cloruro de acetilo (1 .7 ml; 24.2 mmol) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo-agua/HOAc (1000 ml/60 ml). El producto del título precipitado se filtra y el filtrado se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se combinan con el primer lote del producto del título. La recristalización se lleva a cabo disolviendo primero en acetona/EtOH (1000 ml/300 ml), seguido por evaporación hasta un volumen de aproximadamente 20 ml. Los cristales resultantes se lavan con acetona y se suministra el ácido del título como cristales amarillos pálidos (4.95 g; 84%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.08 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 6.65 (d , 1 H); 7.45 (s, 2H); 7.62 (d, 1 H); 9.74 (s, 1 H); 12.5 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES-: 268 (100, MH-). O 1 -(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobenc¡n-3,8-diazabiciclor3.2.1 loct-8-ill-3-oxopropenil}-4-metoxifen¡l)-3-metil-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propenona (4.9 g; 11.4 mmol) se disuelve en THF (250 mi). Se agrega trifosgeno (3.73 g; 12.6 mmol) a temperatura ambiente. Después de 7 minutos, la mezcla de reacción se pone en un baño de agua de enfriamiento a aproximadamente 20°C, seguido por la adición de un exceso de metilamina (aproximadamente 20 mi). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se vierte en agua (1000 mi) y se filtra del producto del título precipitado. Se obtiene una cantidad adicional del producto del título mediante la extracción de la fase acuosa con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se evaporan. Los lotes combinados se recristalizan a partir de EtOAc, para suministrar el compuesto del título (4.7 g; 86%) como cristales incoloros. H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 - 1.80 (m, 1H); 1.82 - 1.98 (m, 3H); 2.17 (dd, 2H); 2.62 (d, 3H); 2.68 (dd, 2H); 3.46 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.53 (bd, 1H); 4.70 (bd, 1H); 6.27 (q, 1H, NH); 7.05 (d, 1H); 7.13 (dd, 2H); 7.32 (dd, 2H); 7.38 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 8.13 (s, 1H, NH). EM {miz) ES+: 487 (100, MH+). Ejemplo 24: (5-cloro-2-((E)-3 3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo f3.2.noct-8-¡n-3-oxopropenil)-4-metoxifen¡l)-3-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1 -[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1 ]oct-8-il]-propenona (6.5 g; 15.1 5 mmol) disuelta en HOAc/H20 (90 ml/90 ml), se trata con NaOCN (2.95 g; 45.4 mmol) durante 35 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 4:6 a 7:3), para dar un producto, el cual se purifica adicionalmente mediante recristalización a partir de acetona, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (5.0 g; 69%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .75 (m, 1 H); 1 .84 - 2.03 (m, 3H); 2.18 (dd, 2H); 2.68 (dd, 2H); 3.47 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.54 (bd, 1 H); 4.72 (bd, 1 H); 6.03 (s, 2H, NH2); 7.08 (d, 1 H); 7.13 (t, 2H); 7^32 (m, 2H); 7.40 (s, 1 H); 7.65 (d , 1 H); 7.70 (s, 1 H); 8.19 (s, 1 H, NH). EM (m/z) ES+: 473 (20, MH + ); 430 (100). Ejemplo 25: N-(5-cloro-2- E)-3-f3-(4-f luorobencil)-3.8-diazab¡ciclo f3.2.1 loct-8-¡H-3-oxopropenil>-4-metoxifenil)-acetamida Se agrega cloruro de acetilo (0.83 mi; 1 .16 mmol) con agitación vigorosa, a una solución de (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifen¡l)-2-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-propenona (0.5 g; 1 .16 mmol) en TH F ( 10 mi) y NEt3 (1 .62 mi; 1 .16 mmol). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de a2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 4:6 a 6.4), para dar el compuesto del título como una espuma ligeramente coloreada (297 mg; 54%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .75 (m, 1 H); 1 .83 - 2.00 (m, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.17 (dd, 2H); 2.70 (dd, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.53 (bd, 1 H); 4.71 (bd, 1 H); 7.08 - 7.17 (m, 3H); 7.32 (dd, 2H); 7.42 (s, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.60 (d , 1 H); 9.70 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 472 (100, MH+). Ejemplo 26: 1 -(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-iH-3-oxopropen¡l)-4-metoxifenil)-3-ciclopropil-urea.
El compuesto objetivo se prepara en analog ía con el Ejemplo 23f, sustituyendo la metilamina por ciclopropilamina. La purificación mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7) y la recristalización a partir de acetona/TBME, produce el compuesto del título como cristales incoloros (39 mg; 42%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.41 (m, 2H); 0.63 (m, 2H); 1.70 - 1.80 (m, 1H); 1.83 - 2.00 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.53 (m, 1H); 2.63 (d, 1H); 2.71 (d, 1H); 3.45 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.53 (bd, 1H); 4.70 (bd, 1H); 6.64 (amplio, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.30 (dd, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.00 (s, 1H). EM (miz) ES+: 513 (MH+). Ejemplo 27: N-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.1loct-8-in-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-metansulfonamida El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 5 y se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/1 a 90/10/1.5), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (426 mg; 51%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.75 (m, 1H); 1.83 - 2.00 (m, 3H); 2.17 (dd, 2H); 2.63 (d, 1H); 2.70 (d, 1H); 2.95 (s, 3H); 3.48 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.53 (bd, 1H); 4.71 (bd, 1H); 7.08 - 7.17 (m, 3H); 7.32 (dd, 2H); 7.38 (s, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 9.42 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 508.2 (MH + ). Ejemplo 28: N-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-d¡azabic¡clo r3.2.11oct-8-¡n-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-2- dimetilaminoacetamida El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 3 y se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 4/6), para dar el compuesto del título como una espuma amarillenta (30 mg; 83%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.75 (m, 1H); 1.83 - 1.95 (m, 3H); 2.17 (bt, 2H); 2.31 (s, 6H); 2.63 (d, 1H); 2.70 (d, 1H); 3.05 (s, 2H); 3.48 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.53 (bd, 1H); 4.71 (bd, 1H); 7.08 - 7.17 (m, 3H); 7.32 (dd, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 9.62 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 515.1 (MH + ); 258.1 (100). Ejemplo 29: 3-(5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-M1-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-1.1 -di meti l-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), sustituyendo la metilamina por dimetilamina y se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 3/7 a 4/6), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (25 mg; 27%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 - 1.80 (m, 1H); 1.83 - 2.00 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.63 (d, 1H); 2.71 (d, 1H); 2.90 (s, 6H); 3.30 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.53 (bd, 1H); 4.68 (bd, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.25 (s, 1 H); 7.30 (dd , 2H); 7.45 (s, 1 H); 7.58 (d , 1 H); 8.1 3 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 501 (MH + ); 456 (35); 430 ( 100). Ejemplo 30: 5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo f3.2.noct-8-iH-3-oxopropenil>-4-metoxi-N.N-dimetil-bencensulfonamida a) Cloruro de 2-bromo-5-cloro-4-metoxi-bencensulfonilo El 4-bromo-1 -cloro-2-metoxi-benceno (2 g; 9 mmol) se agrega por goteo con agitación a 0°C, al ácido clorosulfónico (4.8 mi). La mezcla se calienta a temperatura ambiente, se vierte sobre agua helada y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y el sólido resultante se lava con hexanos, para suministrar el compuesto del título como cristales incoloros (2.08 g; 72%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.78 (s, 6H); 3.97 (s, 3H); 7.60 (s, 1 H); 7.90 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 330 (MH+, 100). b) 2-bromo-5-cloro-4-metoxi-N. N-dimetil-bencensulfonamida El cloruro de 2-bromo-5-cloro-4-metoxi-bencensulfonilo (1 g ; 3.1 2 mmol) se disuelve en TBME ( 1 00 mi) y se combina con dimetilamina (2.5 mi) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos de agitación, el precipitado se filtra y el sólido se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/hexanos, 4/6), para dar el compuesto del título como cristales incoloros ( 51 mg ; g3%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.78 (s, 6H); 3.g7 (s, 3H); 7.60 (s, 1 H); 7.g0 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 330 (MH + , 1 00). c) Etiléster del ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetil-sulfamoil-5-metoxifenil)-acrílico El compuesto objetivo se prepara en analog ía con el Ejemplo 41 b, utilizando etil-(E)-3-tributilestanil)-propenoato y PdCI2(PPh3)2 como catalizador en el acoplamiento de Stille. La purificación del producto mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1 /9) suministró el compuesto del título como cristales amarillentos (408 mg; 77%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .26 (t, 3H); 2.67 (s, 6H); 4.03 (s, 3H); 4.20 (q , 2H); 6.83 (d, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 7.83 (s, 1 H); 8.35 (d, 1 H). EM (m/z) ES+: 348 (MH+, 40); 302 (100). d) Ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetil-sulfamoil-5-metoxifenil)-acrílico El etiléster del ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-metoxifenil)-acrílico (0.4 mg; 1.14 mmol) disuelto en EtOH (15 mi), se trata con NaOH 2N bajo reflujo durante 15 minutos. La mezcla se vierte sobre agua, se acidifica con HCI 2N (2 mi) y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (372 mg; 100%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.67 (s, 6H); 4.03 (s, 3H); 6.70 (d, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.38 (d, 1H); 12.8 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 320 (MH+, 95); 302 (100). e) 5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclof 3.2.11oct-8-il1-3-oxopropeniü-4-metoxi-N.N-dimetil-bencensulfonamida El ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-metoxifenil)-acrílico (80 mg; 0.25 mmol) en xileno (4 mi) y una gota de DMF, se combinan con cloruro de tionilo (0.5 mi) y se somete a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evapora y se suministra el cloruro de ácido blanco como un sólido, el cual se disuelve en CH2CI2 (2 mi) y se agrega con agitación a una solución de 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano (61 mg; 27.6 mmol) en CH2CI2 ( 1 mi). Después de 1 0 minutos de agitación, se agrega NH3 concentrado (0.5 mi), la mezcla de reacción se diluye con acetona (2 mi) y se vierte sobre una columna de Si02 y se pasa por cromatografía (acetona/hexanos, 2/8), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (1 05 mg; 80%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .70 - 1 .80 (m, 1 H); 1 .83 - 2.00 (m, 3H); 2.1 (d, 1 H); 2.20 (d, 1 H); 2.63 (d, 1 H); 2.65 (s, 6H); 2.71 (d, 1 H); 3.45 (s, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.53 (bd, 1 H); 4.65 (bd, 1 H); 7.13 (bt, 3H); 7.30 (dd, 2H); 7.55 (s, 1 H); 7.81 (s, 1 H); 8.20 (d, 1 H). EM (m/z) ES+: 522 (MH + ). Ejemplo 31 : N 5-cloro-2-((E)-3 3-(4-fluorobencil)-3.8-diazab8ciclo r3.2.1 loct-8-il1-3-oxopropenil)-4-(1 -hidroxi-1 -metil-et¡h-fenill-acetamida a) Metiléster del ácido 4-amino-5-bromo-2-cloro-benzoico El metiléster del ácido 4-amino-2-cloro-benzoico (7.8 g, 42.0 mmol), se disuelve en 300 mi de TH F. A temperatura ambiente, se agregan 8.97 g (50.4 mmol) de N-bromosuccinimida en porciones. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se agregan 200 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se lava primero con una solución de tiosulfato de sodio al 1 0%, seguida por una solución de carbonato de sodio al 10% y una solución saturada de cloruro de sodio. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/c-hexano, 1 /9) y se aisla como un sólido de color amarillo (3.70 g , 33%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 3.75 (s, 3H); 3.1 5 - 3.25 (m, 1 H); 6.35 (s, 1 NH); 6.83 (s, 1 H); 7.88 (s, 1 H). EM (m/z) ES-: 264 ([M-H], 100). b) 2-(4-amino-5-bromo-2-cloro-fenil)-propan-2-ol El compuesto del título del paso a) (0.79 g, 3.0 mmol) se disuelve en 30 mi de THF y a 0°C se agregan por goteo 5 mi (15.0 mmol) de bromuro de metilmagnesio aproximadamente 3M en etiléter. La agitación se continúa durante 5 horas a temperatura ambiente, luego se agregan con precaución 100 mi de una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lava dos veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/c-hexano, 1 /4) y se aisla como un aceite amarillo (0.61 g, 77%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1 .50 (s, 6H); 5.10 (s, 10H); 5.35 (amplio, 1 NH); 6.77 (s, 1 H); 7.56 (s, 1 H). EM (m/z) El : 265 (M+, 50), 250 ([M-CH3] + , 100). c) Etiléster del ácido (E)-3-í2-amino-4-cloro-5-( -hidroxi-1 -metil-etil)- fenill-acrílico El compuesto del título del paso b) (0.58 g, 2.20 mmol) y 0.95 g (2.52 mmol) del etiléster del ácido (E)-3-tributilsiananil-acrílico, se disuelven en 12 mi de DMF y se agregan 35 mg de dicloruro de bis- (trifenil-fosfina)-paladio(ll). Esta mezcla se agita a 140°C durante 30 minutos. Después de la evaporación, se purifica el compuesto del título mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/c-hexano, 1 /4) y se aisla como un sólido pálido (0.52 g, 83.3%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1 .25 (t, 3H); 1 .50 (s, 6H); 4.1 5 (qa, 2H); 5.05 (s, 10H); 5.73 (amplio, 1 N H); 6.27 (d, 1 H); 6.70 (s, 1 H); 7.72 (s, 1 H); 7.80 (d, 1 H). EM (m/z) El: 284 (MH + , 40), 266 ([MH-H20] + , 100). d) Etiléster del ácido (E)-3-f2-acetilamino-4-cloro-5-(1 -hidroxi-1 -metil- etiQ-fenin-acrílico El compuesto del título del paso c) (0.51 g, 1 .80 mmol), se disuelve en 30 mi de THF y se agregan 1 .25 mi (9.00 mmol) de NEt3 y 0.63 mi (9.00 mmol) de cloruro de acetilo. Esta mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla se diluye con 1 00 mi de una solución de carbonato de sodio al 20% y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/c-hexano, 1 /2) y se aisla como un sólido pálido (250 mg, 42.6%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1 .25 (t, 3H); 1 .57 (s, 6H); 2.07 (s, 3H); 4.20 (qa, 2H); 5.35 (s, 10H); 6.45 (d, 1 H); 7.50 (s, 1 H); 7.80 (d, 1 H); 8.05 (s, 1 H); 9.85 (amplio, 1 NH). EM (m/z) El : 343 ([M+NH4]+, 100). e) Ácido (E)-3-[2-acetilamino-4-cloro-5-(1 -hidroxi-1 -metil-etil eniM-acrílico El compuesto del título del paso d) (1 .0 g, 3.20 mmol) se disuelve en 25 mi de MeOH y se agregan 2.4 mi de NaOH 2N; esta mezcla se calienta a 50°C durante 4 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El residuo se disuelve en una solución en HCI 4N de 1 ,4-dioxano y se evapora. El sólido restante se utiliza sin mayor purificación para el siguiente paso. f) N-r5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.1loct-8-in-3- oxopropenil)-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil-acetamida El compuesto del título del paso e) (148.9 mg, 0.50 mmol), EDCI (115 mg, 0.60 mmol), HOBT (8 mg, 0.05 mmol) y 110 mg (0.50 mmol) de 3-(4-fluorobenc¡l)-3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octano, se disuelven en 15 mi de DMF y se agitan durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en 300 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 99/1/0.1) y se aisla como un sólido pálido (50 mg, 20%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1.57 (s, 6H); 1.65 - 1.95 (m, 4H); 2.07 (s, 3H); 2.10 - 2.20 (m, 2H); 2.60 - 2.75 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.50 - 4.60 (m, 2H); 5.30 (s, 10H); 6.90 (d, 1H); 7.05 - 7.15 (m, 2H); 7.25 - 7.35 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 9.80 (amplio, 1NH). EM (m/z) El: 500 (MH + , 100).
Ejemplo 32: N-(5-cloro-4-etoxi-2-((E)-3-f3-(4-fluorobencil)-3.8- diazabiciclof3.2.noct-8-in-3-oxopropenil>-fenin-acetamida aj (E)-3-(4-cloro-5-etoxi-2-nitro-fenil)-1-r3-(4-fluorobencin-3.8- diazabiciclor3.2.11oct-8-iH-propeno El ácido (E)-3-(4-cloro-5-etoxi-2-nitro-fenil)-acrílico (1.10 g, 4.05 mmol), se agrega a 6.2 mi de cloruro de tionilo y se agita durante 10 minutos a 150°C. La solución se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El residuo restante se disuelve dos veces en toluol y se evapora. 579 mg (2.00 mmol) del residuo restante se disuelven en 10 mi de toluol y se agregan 440 mg (2.00 mmol) de 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano disueltos en 5 mi de THF a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con 100 mi de una solución de carbonato de sodio al 20% y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.5) y se aisla como un sólido pálido (540 mg, 57%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1.40 (t, 3H); 1.70 - 1.95 (m, 4H); 2.15 -2.20 (m, 2H); 2.60 - 2.75 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.35 (qa, 2H); 4.50 - 4.55 (m, 1H); 4.65 - 4.70 (m, 1H); 7.05 - 7.15 (m, 3H); 7.25 - 7.35 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.20 (s, 1H). EM (m/z) El: 474.2 (MH+, 100). bj (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-etoxi-fenil)-1-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.noct-8-ill-propenona El compuesto del título del paso a) (0.52 g, 1.10 mmol) se disuelve en 15 mi de THF y se agregan 3.0 mi de agua y 1.7 g (7.70 mmol) de cloruro estanoso anhidro. Esta mezcla se agita a 80°C durante 15 minutos, luego la mezcla se diluye con 100 mi de una solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.5) y se aisla como un sólido pálido (0.33 g, 67%). cj N-(5-cloro-4-etoxí-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo í3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenil}-fenil)-acetam¡da El compuesto del paso b) (110 mg, 0.25 mmol) se disuelve en 20 mi de THF y se agregan 0.35 mi (2.50 mmol) de NEt3 y 0.18 mi (2.50 mmol) de cloruro de acetilo. Esta mezcla se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente. Luego la mezcla se diluye con 10 mi de una solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.2) y se aisla como un sólido pálido (60 mg, 50%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1 .35 (t, 3H); 1 .70 - 1 .95 (m, 4H); 2.05 (s, 3H); 2.1 3 - 2.20 (m, 2H); 2.60 - 2.75 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.1 5 (qa, 2H); 4.48 - 4.55 (m, 1 H); 4.65 - 4.70 (m, 1 H); 7.00 - 7.15 (m, 3H); 7.25 - 7.35 (m, 2H); 7.40 (s, 1 H); 7.45 (s, 1 H); 7.55 (d , 1 H); 9.70 (amplio, NH). EM (m/z) El : 486 (MH + , 100). Ejemplo 33: N-(5-cloro-4-etoxi-2-í(E)-3-r3-(4-f luorobencil)-3.8-diazabicicloí3.2.1 loct-8-¡n-3-oxopropenil>-fenil)-metansulfonamida El compuesto del título del paso b) del Ejemplo 2 ( 1 10 mg, 0.25 mmol) se disuelve en 20 mi de tetrahidrofurano, luego se agregan 0.042 mi (0.3 mmol) de NEt3 y 0.02 mi (0.25 mmol) de cloruro de metansulfonilo a -78°C. La agitación se continúa durante 4 horas a -78°C, luego la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se evapora. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/ MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.2) y se aisla como un sólido pálido (70 mg, 54%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1 .35 (t, 3H), 1 .70 - 1 .95 (m, 4H), 2.13 -2.20 (m, 2H), 2.60 - 2.75 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.20 (qa, 2H), 4.50 - 4.55 (m, 1H), 4.65 - 4.70 (m, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 3H), 7.25 -7.35 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 9.40 (amplio, NH). EM (m/z) El: 522 (MH + , 100). Ejemplo 34: N-(5-cloro-4-etoxi-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.11oct-8-ill-3-oxopropenilMenil)-urea El compuesto del título del paso b) del Ejemplo 2 (110 mg, 0.25 mmol) se disuelve en 0.5 mi de HCI 1N y se agregan 10 mi de agua y 32.2 mg (0.50 mmol) de isocianato de sodio. Esta mezcla se agita a 60°C durante la noche, luego la mezcla se diluye con 10 mi de una solución de NaOH 2N y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.2) y se aisla como un sólido pálido (30 mg, 25%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.70 - 1.95 (m, 4H), 2.13 -2.20 (m, 2H), 2.60 - 2.75 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.50 - 4.55 (m, 1H), 4.65 - 4.70 (m, 1H), 6.00 (amplio, 2NH), 7.05 (d, 1H), 7.10 -7.15 (m, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.15 (amplio, NH). EM (m/z) El: 487 (MH + , 100).
Ejemplo 35: (5-cloro-2-((E)-3 3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-¡n-3-oxopropenil)-4-trifluorometoxifenil)-urea a) 2-bromo-5-c!oro-4-trifluorometoxifenil-amina Se ag rega N-bromosuccinimida (7.9 mg ; 44.5 mmol) en CH2CI2 (500 mi) con agitación dentro de 5 minutos, a una solución de 3-cloro-4-trifluorometoxi-fenilamina (9.4 g ; 44.5 mmol) en CH2CI2 ( 100 mi) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se concentra hasta un volumen de aproximadamente 1 50 mi y se ag regan hexanos ( 1 000 mi) a los cristales precipitados. Los cristales se filtran y purifican mediante cromatog rafía (Si02; TBME/ hexanos, 1 /9 a 2/8), para suministrar el compuesto objetivo como cristales amarillentos (8.4 g; 42%). 1 H-RMN (400 Hz; DMSO-d6), d (ppm): 5.81 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.55 (s, 2H). E M (m/z) ES-: 290 (MH-). b) Etiléster del ácido (E)-3-(2-am¡no-4-cloro-4-trifluorometoxifeni0-acrílico El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23b y se purifica mediante cromatografía (Si02; TBME/hexanos, 3/7 a 4/6), para suministrar el compuesto objetivo como cristales amarillos (1 .65 g ; 77%). EM (m/z) ES+: 31 0 (MH + ). c) Ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-acrílico El etiléster del ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-acrílico (1 .65 g; 5.33 moles) se disuelve en EtOH (40 mi), se agrega NaOH 2N (5.3 mi) y la mezcla se somete a reflujo durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua, se lava con TBME, la fase acuosa se acidifica con HCI 2N y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, dando el compuesto del título como cristales amarillos ( 1 .49 g ; 99%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 6.08 (amplio, 2H); 6.39 (d 1 H); 6.86 (s, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 7.69 (d, 1 H); 1 2.3 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 280 (MH-). d) Cloruro de (E)-3-(2-am¡no-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-acriloílo El ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-acrílico (0.4 mg ; 1 .4 mmol) se disuelve en tolueno (30 mi) y se combina bajo enfriamiento con HCI 1 N en éter (2.8 mi), dando como resultado un precipitado fino. El éter se evapora, se agrega cloruro de tionilo (6 mi) a la sal de HCI y la mezcla se somete a reflujo durante 1 0 minutos. El tolueno se evapora, dando el producto del título cristalino. e) (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1 -r3-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclof3.2.11oct-8-¡n-propenona El 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano (0.31 3 g; 1 .42 mmol) en THF (4 mi), se combina a temperatura ambiente con clorhidrato de cloruro de (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-acriloílo (0.427 g; 1 .42 mmol) disuelto en tolueno (4 mi). Después de 1 0 minutos, el precipitado fino se filtra, se lava con tolueno, se recupera en TBME y se lava con una solución saturada de Na2C03. La fase de TBME se evapora parcialmente y se vierte sobre una columna de Si02 (TBME/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.2), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (268 mg; 39%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 - 1.80 (m, 1H); 1.83 - 1.95 (m, 3H); 2.10 (d, 1H); 2.18 (d, 1H); 2.60 (d, 1H); 2.65 (d, 1H); 3.45 (s, 2H); 4.50 (bd, 1H); 4.65 (bd, 1H); 5.95 (s, 2H); 6.85 (s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 484 (MH+). O (5-cloro-2-f(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabic¡clor3.2.noct-8-¡ll-3-oxopropenil)-4-trifluorometoxifenil)-urea El compuesto del título se prepara en analogía con el Ejemplo 4 y se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 4/6 a 1/1), seguida por recristalización a partir de TBME/hexanos, suministrando el compuesto objetivo como cristales incoloros (37 mg; 43%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6). d (ppm): 1.70 - 1.80 (m, 1H); 7.83 - 1.95 (m, 3H); 2.16 (dd, 2H); 2.65 (d, 1H); 2.70 (d, 1H); 3.47 (s, 2H); 4.53 (bd, 1H); 4.70 (bd, 1H); 6.31 (s, 2H); 7.10 - 7.18 (m, 3H); 7.29 - 7.35 (m, 2H); 7.63 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.55 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 527 (MH + , 70); 484 (100). Ejemplo 36: 1-(5-cloro-2-{(E)-3 3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-in-3-oxopropenil>-4-tr¡fluorometoxifenil)-3-metil-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 23f), se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, eCN/agua, 40/60 a 100/0) y produce el compuesto del título como cristales incoloros (40 mg; 40%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .70 - 1 .80 (m, 1 H); 1 .83 - 1 .95 (m, 3H); 2.16 (dd , 2H); 2.61 - 2.71 (m, 5H); 3.47 (s, 2H); 4.53 (bd, 1 H); 4.70 (bd , 1 H); 6.60 (s, 1 H); 7.10 - 7.17 (m, 3H); 7.29 - 7.35 (m, 2H); 7.62 (d, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 8.52 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 541 (MH + , 1 00); 484 (20). Ejemplo 37: N-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.Hoct-8-in-3-oxopropenil)-4-trifluorometoxifenil)-acetamida El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 25, se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0) y produce el compuesto del título como cristales incoloros (36 mg; 36%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.65 - 1.80 (m, 1H); 1.83 - 1.95 (m, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.16 (bt, 2H); 2.65 (d, 1H); 2.71 (d, 1H); 3.47 (s, 2H); 4.53 (bd, 1H); 4.70 (bd, 1H); 7.11 (t, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.32 (dd, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 10.03 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 526 (MH+). Ejemplo 38: 3-(5-cloro-2-{( E)-3-f3-(4-fluorobencih-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-iH-3-oxopropenil)-4-trlfluorometoxifenil)-1 J-dimetil-urea El compuesto objetivo se prepara en analogía con el Ejemplo 29, se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0) y produce el compuesto del título como cristales incoloros (30 mg; 29%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 - 1.80 (m, 1H); 1.83 - 1.95 (m, 3H); 2.15 (bt, 2H); 2.61 - 2.71 (m, 2H); 2.95 (s, 6H); 3.47 (s, 2H); 4.51 (bd, 1H); 4.70 (bd, 1H); 7.10 - 7.17 (m, 3H); 7.29 - 7.35 (m, 2H); 7.52 (d, 1H); 7.58 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.41 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 555 (MH+, 100); 484 (45).
Ejemplo 39: 3-(5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabic¡clo r3.2.noct-8-iH-3-oxopropenil)-4-tr¡fluorometoxifen¡l)-1.1-d¡metil-sulfonil-urea fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propenona (100 mg; 0.20 mmol), se disuelve en piridina (4 mi), se agrega cloruro de ?,?-dimetil-sulfamoílo (177 mg; 1.2 mmol) y la mezcla se calienta a 60°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04> se filtran y evaporan a sequedad, suministrando un producto que se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (20 mg; 15%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 - 1.80 (m, 1H); 1.83 - 1.95 (m, 3H); 2.15 (bt, 2H); 2.61 - 2.69 (m, 2H); 2.71 (amplio, 6H); 3.47 (s, 2H); 4.51 (bd, 1H); 4.70 (bd, 1H); 7.10 - 7.17 (m, 3H); 7.29 - 7.35 (m, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.12 (amplio, 1H); 10.00 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 591 (MH + , 100).
Ejemplo 40: 5-cloro-2-((E)-3-f3-(4-fluorobencil)-3.8-diazab¡ciclo r3.2. 1oct-8-il1-3-oxopropenil}-N.N-dimetil-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida a) 2-bromo-5-cloro-N.N-dimetil-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida La 2-bromo-5-cloro-4-trifluorometox¡-fen¡lam¡na (Ejemplo 35a) (1 00 mg; 0.344 mmol) se disuelve en HOAc (0.5 mi) y se agrega a HCI concentrado (1 mi). La suspensión resultante se enfría a 0-5°C y se agrega NaN02 (24 mg; 0.38 mmol) en agua (0.2 mi) para generar una solución amarilla de la sal de diazonio. En un matraz de fondo redondo separado, se introduce gas S02 en HOAc (4 mi) y se enfría de 0°C a -20°C. Se agrega CuCI (1 0 mg) a 0°C, seguido por la solución de sal de diazonio preparada anteriormente. Después de que haya terminado el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad, para suministrar el cloruro de sulfonilo intermediario, el cual se disuelve en THF (4 mi) y se trata con un exceso de dimetilamina gaseosa. La mezcla de reacción se concentra y se vierte sobre una columna de Si02 (TBME/hexanos, 3/7), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (40 mg; 33%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.87 (s, 6H); 8.14 (s, 1 H); 8.1 5 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 384 (MH+). b) Etiléster del ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-trifluorometoxifenih-acrílico El compuesto del título se obtiene de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 30c y se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/hexanos, 2/8), para suministrar el producto deseado (40 mg; 96%) como cristales incoloros. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .25 (t, 3H); 2.76 (s, 6H); 4.21 (q , 1 H); 6.80 (d, 1 H); 8.08 (s, 1 H); 8.20 (s, 1 H); 8.37 (d, 1 H). EM (m/z) ES+: 402 (MH + , 40); 356 (100). c) Ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-trifluorometoxifenil)-acrílico El compuesto del título se obtiene de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 30d y se obtiene como cristales incoloros (32 mg ; 88%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.76 (s, 6H); 6.66 (d, 1 H); 8.06 (s, 1 H); 8.15 (s, 1 H); 8.21 (d, 1 H); 12.8 (s, 1 H). EM (m/z) ES-: 372 (MH-). d) 5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclof 3.2.11oct-8-ill-3-oxopropenM)-N.N-dimetil-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida El compuesto del título se obtiene de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 30e y se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/hexanos, 2/8), para suministrar el producto deseado como cristales incoloros (31 mg; 67%). H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 - 1.80 (m, 1H); 1.83 - 1.95 (m, 3H); 2.12 (d, 1H); 2.19 (d, 1H); 2.63 (d, 1H); 2.70 (d, 1H); 2.76 (s, 6H); 3.47 (s, 2H); 4.51 (bd, 1H); 4.68 (bd, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.29 - 7.35 (m, 2H); 8.05 (s, 1H); 8.15 (d, 1H); 8.28 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 576 (MH + , 100). Ejemplo 41: (5-cloro-2- (E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazab¡ciclo r3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenil)-4-metil-fenil)-urea La 3-cloro-4-metil-fenil-amina (20.0 g; 0.141 mmol) se disuelve en CH2CI2 (200 mi) y se combina dentro de 5 minutos con una solución de NBS (25.1 g; 0.141 mmol) en CH2CI2 (800 mi). La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente, se evapora hasta un volumen de aproximadamente 200 mi y se diluye con hexanos (1000 mi). El precipitado resultante se filtra, el filtrado se evapora a sequedad y se purifica mediante cromatografía (Si02, hexanos/TBME, 1 0: 1 ), para dar el compuesto del título como cristales amarillentos (12.3 g ; 40%). Se obtiene un segundo lote del compuesto del título mediante recromatografía de las fracciones mixtas (7.5 g; 24%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.1 3 (s, 3H); 5.32 (s, 2H, NH2); 6.81 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 221 (1 00, M+); 219 (80); 184 (35); 140 (100); 104 (50); 77 (65); 52 (58); 51 (60). b) Etiléster del ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-acrílico La 2-bromo-5-cloro-4-metil-fenil-amina (3.0 g; 13.6 mmol) y etil- (E)-3-tributilestanil-propenoato (6.35 g; 16.3 mmol), se disuelven en DMF (60 mi). Se agrega PdCI2(PPh3)2 (0.19 g ; 0.27 mmol) en DMF (1 5 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 140°C durante 60 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; hexanos/ TBME, 2: 1 ), para dar el compuesto deseado, el cual se recristaliza a partir de hexanos, para dar el compuesto del título como cristales amarillos (2.21 g; 68%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .25 (t, 3H); 2.15 (s, 3H); 4.1 5 (q , 2H); 5.65 (s, 2H, NH2); 6.38 (d , 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.77 (d, 1 H).
EM (m/z) ES+: 239 (40, M+); 1 94 (1 00); 166 (60); 1 30 (70); 103 (20); 77 (30). c) Ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-acrílico El etiléster del ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-acrílico (2.21 g ; 9.22 mmol) se suspende en EtOH (1 00 mi) y NaOH 2N (6.9 mi; 13.83 mmol) y se mantiene a 50°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con TBME dos veces. La fase acuosa se acidifica con HCI 2N (20 mi) y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como cristales amarillos (1 .90 g; 97%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.17 (s, 3H); 5.60 (s, 2H, NH2); 6.28 (d, 1 H); 6.75 (s, 1 H); 7.40 (s, 1 H); 7.71 (d , 1 H); 12.17 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 21 0 (100, MH-). dj (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-met¡l-fenil)-1 -r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclof3.2. noct-8-il1-propenona.
El ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-acrílico (0.98 g; 4.63 mmol), 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano ( 1 .02 g; 4.63 mmol), EDCI ( 1 .06 g ; 5.56 mmol) y HOBt (0.07 g ; 0.46 mmol) en DMF (20 mi), se mantienen a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre HOAc acuoso al 20% y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (hexanos/acetona, 4: 1 ), para dar el compuesto del título como cristales amarillos (1 .7 g; 90%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .65 - 1 .75 (m, 1 H); 1 .80 - 1 .95 (m, 3H); 2.10 - 2.20 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.60 - 2.70 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.50 (bd, 1 H); 4.65 (bd, 1 H); 5^46 (s, 2H, NH2); 6.72 (s, 1 H); 6.86 (d, 1 H); 7.12 (t, 2H); 7.31 (m, 2H); 7.47 (s, 1 H); 7.58 (d, 1 H). EM (m/z) ES+: 414 (100, M+). e) (5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.1 loct-8-ill-3- oxopropenil}-4-metil-fen¡n-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-1 -[3-(4-fluorobencil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-propenona (1 .73 g; 4.18 mmol) en THF (65 mi), se trata con trifosgeno (1 .24 g; 4.18 mmol) a temperatura ambiente con agitación durante 10 minutos. Se introduce un exceso de NH3 ) se continúa la agitación durante 20 minutos, la mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con TBME dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 7:3 a 1 : 1 ), para dar el compuesto del título, el cual contiene una cantidad considerable del derivado indeseado de bis-urea. El compuesto del título puro (436 mg; 22%) se obtiene después de la cromatografía-CLAR (Gilson; XTerra; MeCN/agua, 40/60 a 100/0). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.62 - 2.72 (m, 2H); 3.46 (s, 2H); 4.55 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 6.13 (s, 2H, NH2); 7.03 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.32 (d, 2H); 7.64 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.29 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 457 (100, MH+).
Ejemplo 42: N-(5-cloro-2- (E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-metansulfonamida El compuesto del título se prepara en analogía con el Ejemplo 5 y se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.1), para dar el producto deseado como cristales incoloros después de la recristalización a partir de TBME (54 mg; 57%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.62 - 2.72 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.46 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.30 - 7.40 (m, 3H); 7.80 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 9.58 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 492 (MH + , 100).
Ejemplo 43: N-(5-cloro-2-f (E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo f3.2.1loct-8-il1-3-oxopropenil>-4-metil-fenil)-1,1-dimetil-sulfonil-urea El compuesto del título se prepara en analogía con el Ejemplo 39, se purifica mediante cromatografía (Si02, TBM E/acetona, 20/1), para dar el producto deseado como una espuma amarillenta (94 mg; 48%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.62 - 2.70 (m, 8H); 3.46 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.30 - 7.40 (m, 4H); 7.85 (d, 1H); 9.58 (amplio, 1H). EM (m/z) ES + : 521 (MH + , 100). Ejemplo 44: N(5-cloro-2-((E^-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.1loct-8-il1-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-2-metoxi-acetam¡da.
El compuesto del título se prepara en analogía con el Ejemplo 6 y se purifica mediante recristalización a partir de TBME, para dar el producto deseado como cristales incoloros (29 mg; 31%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.33 (s, 3H); 2.62 (d, 1H); 2.68 (d, 1H); 3.40 (s, 3H); 3.46 (s, 2H); 4.03 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.30 (m, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.53 (d, 1H); 7.89 (s, 1H); 9.70 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 486 (MH + , 100). Ejemplo 45: N-(5-cloro-2-{(E)-3 3-(4-fluorobencíl)-3.8-diazabiciclo f3.2.noct-8-in-3-oxopropenil>-4-metil-fenil -acetamida El compuesto del título se prepara en analogía con el Ejemplo 1f y se obtiene como cristales incoloros (70 mg; 80%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.62 (d, 1H); 2.70 (d, 1H); 3.46 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.06 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.30 (dd, 2H); 7.40 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.86 (s, 1H); 9.80 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 456 (MH+). Ejemplo 46: 1-(5-cloro-2-((E)-3 3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-3-metil-urea El compuesto del título se prepara en analogía con el Ejemplo 23f, purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 2/8 a 25/75) y se cristaliza a partir de TBME, para dar el producto deseado como cristales incoloros (57 mg; 50%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.60 - 2.72 (m, 5H); 3.46 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 6.42 (bq, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.30 (dd, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.35 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 471 (MH+, 45); 440 (15); 414 (100). Ejemplo 47: 3-(5-cloro-2-((E)-3-f3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenil)-4-metil-fenil)-1.1-dimet¡l-urea El compuesto del título se prepara en analogía con el Ejemplo 29, se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 2/8 a 25/75) y se cristaliza a partir de TBME, para dar el producto deseado como cristales incoloros (48 mg; 51%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.60 - 2.72 (m, 2H); 2.92 (s, 6H); 3.46 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.28 (s, 1H); 7.32 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.20 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 485 (MH+, 30); 440 (30); 414 (100). Ejemplo 48: (5-cloro-2-{(E)-3-f3-(4-f luorobenc¡l)-3.8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-amida del ácido 3-oxo-píperazin-1 -carboxílico El compuesto del título se prepara en analogía con el Ejemplo 14, se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1/1 a 1/0) y se cristaliza a partir de EtOAc, para dar el producto deseado como cristales incoloros (52 mg; 50%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.60 - 2.72 (m, 2H); 3.25 (amplio, 2H); 3.42 (amplio, 2H); 3.60 (s, 2H); 4.00 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.53 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 8.50 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 540 (MH + , 15); 414 (100). Ejemplo 49: 1-(5-cloro-2-((E)-3 3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo f3.2.noct-8-¡H-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-3-c¡cloprop¡l-urea El compuesto del título se prepara en analogía con el Ejemplo 12, se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para dar el compuesto del título como una espuma amarillenta (32 mg; 34%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.42 (amplio, 2H); 0.65 (bd, 2H); 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.28 (s, 3H); 2.60 - 2.72 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 6.80 (amplio, 1H); 7.03 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.30 (m, 3H); 7.60 (d, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.88 (s, 1H); 8.13 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 497 (MH + , 100); 440 (20); 414 (75); 396 (15). Ejemplo 50: 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-f luorobencil)-3,8-diazabiciclo r3.2.noct-8-in-3-oxopropenil -4-metil-fenil)-terc-butilsulfonil-urea Se agrega cloruro de terc-butilsulfamoílo (41 mg; 0.24 mmol) (J. Org. Chem. (1976), 41, 4028-9) en tetrahidrofurano (0.2 mi), a una solución de (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-1 -[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propenona (100 mg; 0.24 mmol) y NEt3 (0.034 mi; 0.24 mmol) en THF (0.3 mi). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para suministrar un producto, el cual se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 2/8), para dar el producto deseado como una espuma incolora (49 mg; 37%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.20 (s, 9H); 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.60 - 2.72 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.13 (bt, 2H); 7.23 (s, 1 H); 7.32 (dd , 2H); 7.52 (s, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 7.80 (s, 1 H ); 9.35 (s, 1 H).
EM (m/z) ES+: 549 (MH + , 70); 493 (1 0); 414 (100); 396 (40). Ejemplo 51 : 5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobenc¡n-3.8-diazabiciclo f3.2.1 loct-8-in-3-oxopropenil -4.N,N-trimet¡l-bencensu lfonamida El ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-metil-fenil)-acrílico (preparado en analogía con el Ejemplo 40c, a partir de 2-bromo-6-cloro-4-metil-fenil-amina), se convierte en el compuesto del título utilizando la metodología descrita en el Ejemplo 23d. La purificación mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1 /3) produce el producto deseado como cristales incoloros (144 mg, 86%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .68 - 1 .78 (m, 1 H); 1 .82 - 1 .97 (m, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.45 (s, 3H); 2.62 - 2.70 (m, 8H); 3.48 (s, 2H); 4.52 (bd, 1 H); 4.67 (bd, 1 H); 7.07 - 7.15 (m, 3H); 7.30 (dd, 2H); 7.78 (s, 1 H); 8.08 (s, 1 H); 8.20 (d, 1 H). EM (m/z) ES+: 506 (MH+, 100). Ejemplo 52: N-(3'-amino-2-cloro-5-((E)-3-f3-(4-f luorobencil)-3.8-diazabiciclof3.2.noct-8-iM-3-oxopropenil)-bifenil-4-il)-acetamida a) Metiléster del ácido (E)-3-(5-bromo-4-cloro-2-nitro-fenil)-acrílico 7.40 g (27.98 mmol) de 5-bromo-4-cloro-2-n¡tro-benzaldehído (Documento WO 9804556A1) y 10.30 g (30.77 mmol) de (metoxicarbonil-metilen)-trifenilfosforano, se mezclan en 150 mi de toluol y se agitan a 120°C durante 30 minutos. Luego la mezcla se diluye con 200 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/c-hexano, 1/19 a 1/9) y se aisla como un sólido pálido (5.0 g, 55%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 3.75 (s, 3H); 6.75 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.37 (s, 1H). EM (miz) El: 321 (M+, 10), 275 ([M-N02] + , 100). b) Ácido (E)-3-(5-bromo-4-cloro-2-nitro-fenil)-acrílico El compuesto del paso a) (8.20 g, 25.58 mmol) se disuelve en 220 mi de MeOH y se agregan 20.0 mi de NaOH 2N; esta mezcla se calienta a 50°C durante 3 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente y se agrega HCI 2N para alcanzar un pH de aproximadamente 1. El compuesto del título se aisla como un sólido pálido (4.0 g, 51%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 6.65 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 8.35 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 12.80 (s, 10H). EM (m/z) El: 306 ([M-H]-, 100). cj (E)-3-(5-bromo-4-cloro-2-nitro-fenil)-1.1-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclof3.2.1loct-8-¡n-propenona El compuesto del título del paso b) (1.00 g, 3.26 mmol), EDCI (688 mg, 3.58 mmol), HOBT (484 mg, 3.58 mmol) y 790 mg (3.58 mmol) de 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazab¡ciclo[3.2.1]octano, se disuelven en 150 mi de tetrahidrofurano y se agitan durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con 400 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.2) y se aisla como un sólido pálido (670 mg, 40%). H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1.70 - 1.78 (m, 1H); 1.80 - 1.95 (m, 3H); 2.15 - 2.25 (m, 2H); 2.65 - 2.75 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.45 - 4.55 (m, 1H); 4.70 - 4.75 (m, 1H); 7.05 - 7.15 (m, 2H); 7.25 - 7.35 (m, 3H); 8.30 (s, 1H); 8.50 (s, 1H). EM (m/z) El: 510 ([ H]+, 100). dj (E)-3-(2-amino-5-bromo-4-clorofeni0-1-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclof3.2.1loct-8-il1-propenona El compuesto del título del paso c) (0.67 g, 1.31 mmol), se disuelve en 25 mi de tetrahidro-furano y se agregan 5.0 mi de agua y 1.25 g (6.58 mmol) de cloruro estanoso anhidro. Esta mezcla se agita a 80°C durante 30 minutos, luego la mezcla se diluye con 100 mi de una solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (S¡02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.2) y se aisla como un sólido pálido (0.41 g, 67%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1.65 - 1.75 (m, 1H); 1.80 - 1.95 (m, 3H); 2.10 - 2.20 (m, 2H); 2.60 - 2.70 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.45 - 4.55 (m, 1H); 4.65 - 4.70 (m, 1H); 5.85 (amplio, 2NH); 6.85 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.05 - 7.15 (m, 2H); 7.25 - 7.35 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.85 (s 1H). EM (m/z) El: 480 ([MH]+, 100). ej N-(4-bromo-5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclo r3.2.noct-8-il1-3-oxopropenil>-fenil)-acetamida El compuesto del título del paso d) (410 mg, 0.86 mmol), se disuelve en 20 mi de tetrahidrofurano y se agregan 0.60 mi (4.28 mmol) de NEt3 y 0.30 mi (4.28 mmol) de cloruro de acetilo. Esta mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces la mezcla se diluye con 100 mi de una solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.2) y se aisla como un sólido pálido (300 mg, 67%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1 .65 - 1 .75 (m, 1 H); 1 .80 - 1 .95 (m, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.10 - 2.20 (m, 2H); 2.60 - 2.70 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.45 - 4.55 (m, 1 H); 4.70 - 4.75 (m, 1 H); 7.05 - 7.1 5 (m, 2H); 7.20 (d, 1 H); 7.25 - 7.35 (m, 2H); 7.55 (d , 1 H); 7.75 (s, 1 H); 8.30 (s, 1 H); 9.95 (amplio, 1 NH). EM (m/z) El: 522 ([MH]+, 1 00). f) N-(3'-amino-2-cloro-5-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2. noct-8-in-3-oxopropenil}-bifenil-4-il)-acetamida El compuesto del título del paso e) 300.0 mg (0.58 mmol) se disuelve en 15 mi de DMF. Después de 5 minutos de agitación bajo argón a temperatura ambiente, se agregan 30.0 mg (0.026 mmol) de tetraquis-(trifenilfosfina)-paladio(0). La agitación se continúa a temperatura ambiente durante 5 minutos bajo argón, luego se agregan 250.0 mg (1 .44 mmol) de clorhidrato de ácido 3-aminofenilborónico, seguidos por la adición de 7.5 mi de una solución de bicarbonato de sodio 1 N. Esta mezcla se agita a 90°C durante 2 horas y luego se vierte en 300 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.2) y se aisla como un sólido pálido (205 mg , 66%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1 .65 - 1 .75 (m, 1 H); 1 .80 - 1 .95 (m, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.1 0 - 2.20 (m, 2H); 2.60 - 2.70 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.45 - 4.55 (m, 1 H), 4.70 - 4.75 (m, 1 H), 5.1 5 (amplio, 2N H), 6.45 - 6.55 (m, 2H); 7.05 - 7.15 (m, 3H); 7.25 - 7.35 (m, 2H); 7.55 - 7.65 (m, 4H); 7.85 (s, 1 H); 9.90 (amplio, 1 NH). EM (m/z) El : 533 ([MH] + , 100). Ejemplo 53: N-(3'-acetil-amino-3-cloro-5-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.1 loct-8-il1-3-oxopropenil>-bifenil-4-il)-acetamida El compuesto del título del Ejemplo 5 (80 mg, 0.15 mmol) se disuelve en 3 mi de tetrahidrofurano y se agregan 0.10 mi (0.75 mmol) de NEt3 y 0.05 mi (0.75 mmol) de cloruro de acetilo. Esta mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego la mezcla se diluye con 1 0 mi de una solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.5) y se aisla como un sólido pálido (64 mg, 74%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6): 1 .65 - 1 .75 (m, 1 H); 1 .80 - 1 .95 (m, 3H); 2.03 (s, 3H); 2.05 - 2.20 (m, 5H); 2.60 - 2.65 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.45 - 4.55 (m, 1 H); 4.65 - 4.70 (m, 1 H); 7.05 - 7.1 5 (m, 4H); 7.25 - 7.35 (m, 2H); 7.36 - 7.40 (t, 1H); 7.55 - 7.65 (m, 4H); 7.90 (s, 1H); 9.90 (amplio, 1NH), 10.00 (amplio, 1NH). EM (m/z) El: 575 ([MH] + , 100). Ejemplo 54: N-(2-cloro-5-f (E)-3-f3-(4-f luorobenctl)-3.8-diazabiciclo r3.2.noct-8-in-3-oxopropenil>-3'-ureido-bifenil-4-il)-acetamida El compuesto del título del Ejemplo 5 (80 mg, 0.15 mmol) se disuelve en 0.5 mi de ácido acético y se agregan 0.5 mi de agua y 19.5 mg (0.30 mmol) de isocianato de sodio. Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego la mezcla se diluye con 10 mi de una solución saturada de carbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.5) y se aisla como un sólido pálido (36 mg, 41%). 1H-R N (400 MHz; DMSO-d6): 1.65 - 1.75 (m, 1H); 1.80 - 1.95 (m, 3H); 2.05 - 2.20 (m, 5H); 2.60 - 2.65 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.45 - 4.55 (m, 1H); 4.65 - 4.70 (m, 1H); 5.85 (amplio, 2NH); 6.95 (d, 1H); 7.05 - 7.15 (m, 3H); 7.25 - 7.35 (m, 3H); 7.40 - 7.45 (m, 2H); 7.55 - 7.60 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.10 (amplio, 1NH); 9.95 (amplio, 1NH). EM (m/z) El: 576 ([MH] + , 100).
Ejemplo 55: N-(5-cloro-2-{( E)-3-T3-(4-f luorobencil)-3.8-diazabic¡clo r3.2.noct-8-i l1-3-oxopropenil}-4-pirazin-2-il-fenil)-acetamida a) 3-cloro-4-pirazin-2-il-fenilamina La 3-cloro-4-yodo-anilina (0.349 g; 1 .375 mmol), 2-(tri-n-butilestanil)-p¡raz¡na (1 .015 g ; 2.75 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (0.193 g; 0.16 mmol), se disuelven en xileno (5 mi) y se somete a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se recupera en TBME y se extrae con HCI 2N tres veces. Las fases de HC combinadas se vierten sobre una solución saturada de Na2C03 y se extraen con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1 /3), para dar el producto deseado como cristales amarillos ( 162 mg; 57%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 5.78 (s, 2H); 6.62 (dd, 1 H); 6.70 (d , 1 H); 7.34 (d, 1 H); 8.50 (d, 1 H); 8.63 (m, 1 H); 9.48 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 206 (MH+). b) 2-bromo-5-cloro-4-pirazin-2-il-fenilamina La 3-cloro-4-pirazin-2-il-fenM-amina (160 mg; 0.778 mmol) y N- bromo-succinimida (139 mg; 0.778 mmol) en CH2CI2 (6 mi), se agitan durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre una columna de Si02 (hexanos/ TBME, 3/1), para dar el producto del título como cristales blancos (161 mg; 73%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 5.96 (amplio, 2H); 6.94 (s, 1H); 7.64 (s, 1H); 8.54 (d, 1H); 8.66 (m, 1H); 8.86 (m, 1H). EM (m/z) ES+: 286 (MH+). c) Etiléster del ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-pirazin-2-il-fenil)-acríl¡co La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 23b y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, hexanos/TBME, 1/1), para dar el producto deseado como cristales amarillos (171 mg; 56%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.24 (t, 3H); 4.17 (q, 2H); 6.23 (amplio, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.74 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 8.54 (d, 1H); 8.67 (m, 1H); 8.85 (s, 1H).
EM (m/z) ES+: 304 (MH + , 100); 258 (55). d) Etiléster del ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-pirazin-2-il-fenil)- acrílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1f y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, hexanos/TBME, 1/1), para dar el producto deseado como cristales incoloros (145 mg; 77%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.25 (t, 3H); 2.13 (s, 3H); 4.17 (q, 2H); 6.66 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.06 (s, 1H); 8.68 (d, 1H); 8.75 (m, 1H); 8.94 (s, 1H); 10.07 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 346 (MH + ). e) Ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-pirazin-2-il-fenil)-acrílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 23c y el producto del título se obtiene después de la acidificación como cristales amarillentos (151 mg; 100%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.13 (s, 3H); 6.55 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.66 (s, 1H); 8.76 (s, 1H); 8.94 (s, 1H); 10.03 (amplio, 1H). EM (m/z) ES-: 316 (MH-, 100); 272 (100); 230 (40). f) N-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabic¡clor3.2.1loct-8-ill-3-oxopropenil)-4-pirazin-2-il-fenil)-acetamida La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 23d y el producto del título se purifica mediante cromatografía (S¡02, acetato de etilo/acetona, 10/1), para dar el producto deseado como cristales amarillos (70 mg; 65%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.15 - 2.20 (m, 5H); 2.65 (bd, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.10 - 7.17 (m, 3H); 7.30 (dd, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.68 (d, 1H); 8.78 (d, 1H); 8.93 (d, 1H); 10.03 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 520 (MH + ).
Ejemplo 56j N-(5-cloro-2-f(E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclor3.2.noct-8-in-3-oxopropenil>-4-piridin-3-il-fenil)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-piridin-3-il-fenil)-acrílico (obtenido en analogía con el Ejemplo 55e a partir de 3-cloro-4-yodo-anilina y 3-(tri-n-butilestanil)-piridina), se trata en analogía con el Ejemplo 23d, para dar el producto del título purificado mediante cromatografía (Si02, acetona/TBME, 1/2), como una espuma incolora (77 mg; 70%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.05 - 2.20 (m, 5H); 2.65 (bt, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.10 - 7.17 (m, 3H); 7.30 (dd, 2H); 7.50 (dd, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.72 (s, 1H); 8.92 (ss, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.60 (d, 1H); 8.67 (d, 1H); 10.00 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 519 (MH + ). Ejemplo 57: (5-cloro-2-{(E)-3 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo r3.2.11oct-8-ill-3-oxopropenil}-4-piridin-3-il-fenil)-urea a) (E)-3-(4-cloro-2-nitro-5-Diridin-3-il-fen¡n-1-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabicicloí3.2.1loct-8-¡n-propenona La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 55a, utilizando 3-(tri-n-butilestanil)piridina y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, hexanos/acetona, 3/1), para dar el producto deseado como una espuma amarilla (794 mg; 40%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 - 1.94 (m, 4H); 2.12 (d, 1H); 2.18 (d, 1H); 2.65 (bt, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.68 (bd, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.28 - 7.33 (m, 3H); 7.56 (m, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.98 (td, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.66 (bd, 1H); 8.71 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 539 (MH+). b) (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-piridin-3-il-fenil)-1-f3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabicicloí3.2.11oct-8-il1-propenona La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 32b y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, hexanos/acetona, 1/1), para dar el producto deseado como una espuma amarilla (346 mg; 47%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.67 - 1.77 (m, 1H); 1.80 - 1.92 (m, 3H); 2.10 - 2.20 (m, 2H); 2.59 - 2.67 (bt, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.64 (bd, 1H); 5.91 (amplio, 2H); 6.88 (s, 1H); 6.97 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.30 (dd, 2H); 7.41 (dd, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.80 (td, 1H); 8.50 (dd, 1H); 8.58 (d, 1H).
EM (m/z) ES+: 477 (MH + ). c) (5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclof 3.2.1 loct-8-ill-3-oxopropenil)-4-piridin-3-il-fenil)-urea La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 4 y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, hexanos/acetona, 1/2), para dar el producto deseado como una espuma incolora (48 mg; 44%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.10 (d, 1H); 2.18 (d, 1H); 2.63 (bd, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 6.30 (s, 2H); 7.09 - 7.15 (m, 3H); 7.30 (dd, 2H); 7.48 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.88 (ss, 1H); 8.13 (s, 1H); 8.52 (s, 1H); 8.58 (dd, 1H); 8.65 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 518 (MH-, 50); 503 (100). Ejemplo 58: N-(5-cloro-2-f(E)-3-r3-(4-f luorobenc¡l)-3.8-diazabiciclo r3.2.noct-8-¡ll-3-oxopropenil)-4-p¡ríd¡n-2-¡l-fen¡n-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-piridin-2-il-fenil)-acrílico (obtenido en analogía con el Ejemplo 55e a partir de 3-cloro-4-yodo-anilina y 2-(tri-n-butilestanil)-piridina), se trata en analogía con el Ejemplo 23d y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/acetona, 2/1), para dar el producto deseado como una espuma incolora (16 mg; 42%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.15 (d, 2H); 2.63 (bd, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.10 - 7.15 (m, 3H); 7.30 (dd, 2H); 7.42 (dd, 1H); 7.62 (t, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.90 (dt, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.68 (d, 1H); 9.97 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 517 (MH+). Ejemplo 59: N-(3-cloro-6-f(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazab¡c¡clo r3.2.noct-8-in-3-oxopropenil)-2.4-dimetoxifenil)-acetamida a) 6-bromo-3-cloro-2.4-d i metoxifeni lamina 3-cloro-2,4-dimetoxífenil-amina (Synthesis 1984, 7, 581) (1.49 g; 7.9 mmol) y N-bromo-succinimida (1.41 g; 7.9 mmol) se agitan en CH2CI2 durante 30 minutos, se evaporan y se purifican mediante cromatografía (Si02, hexanos/EtOAc, 100/0 a 80/20), para dar el producto deseado como cristales castaños (657 mg; 31%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 3.72 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.79 (amplio, 2H); 7.00 (s, 1H).
EM (miz) ES+: 268 (MH + ). b) Etiléster del ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-3.5-dimetoxifenil)-acrílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 23b y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, hexanos/EtOAc, 100/0 a 80/20), para dar el producto deseado como cristales castaños (433 mg; 76%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.26 (t, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.17 (q, 2H); 5.24 (s, 2H); 6.51 (d, 1H); 7.01 (s, 1H); 7.84 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 286 (MH + , 80); 240 (100); 225 (50). c) Etiléster del ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-3.5-dimetoxifenil)-acrílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1f, para dar el producto deseado como cristales amarillos y se recristaliza a partir de TBME (382 mg; 67%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.26 (t, 3H); 2.08 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.18 (q, 2H); 6.79 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.53 (d, 1 H); 9.52 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 328.1 (MH + , 80); 240.2 (1 00). d) Ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-3.5-dimetoxifenil)-acrílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 23c y produce el producto del título después de la acidificación de la mezcla de reacción como cristales amarillentos (297 mg; 86%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.08 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 6.66 (d , 1 H); 7.30 (s, 1 H); 7.48 (d, 1 H); 9.48 (s, 1 H); 12.5 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 300.1 (MH + , 100); 240.2 (70). e) N-(3-cloro-6-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.1 loct-8-ill-3-oxopropenil)-2,4-dimetoxifenil)-acetamida La reacción se lleva a cabo en analog ía con el Ejemplo 23d y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, CH2CI2/MeOH, 100/0 a 96/4), para dar el producto deseado como una espuma incolora (83 mg; 83%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.68 - 1.78 (m, 1H); 1.82 - 1.97 (m, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.15 (dd, 2H); 2.63 (bd, 1H); 2.71 (bd, 1H); 3.45 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 4.52 (bd, 1H); 4.67 (bd, 1H); 7.08 -7.16 (m, 3H); 7.30 - 7.35 (m, 3H); 7.45 (d, 1H); 9.43 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 502.4 (MH+). Ejemplo 60: (E)-N-f5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencll)-3,9-diazabiciclo r3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida a) Terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-(3-f3-(4-fluorobencil)-3.9-diazabiciclof3.3.1lnon-9-in-3-oxopropenil)-fenil)-carbámico El 3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Blumberg, L. C. y colaboradores, Documento WO 0232901) (394 mg; 1.5 mmol) y ácido (E)-3-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-clorofenil)-acrílico (450 mg; 1.5 mmol), se disuelven en CH2CI2 (15 mi) y se tratan con EDCI.HCI (288 mg; 1.5 mmol) durante 12 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre una columna de Si02 y se pasa por cromatografía (TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/4.5/0.5 a 90/9/1), para dar el producto deseado como una espuma incolora (450 mg; 58%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.48 (s, 9H); 1.50 - 1.60 (m, 2H); 1.67 - 1.80 (m, 4H); 2.19 (d, 1H); 2.29 (d, 1H); 2.82 - 2.95 (m, 2H); 3.40 (d, 2H); 4.47 (amplio, 1H); 4.60 (amplio, 1H); 7.11 - 7.27 (m, 4H); 7.33 -7.39 (m, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 9.22 (s, 1H). EM (m/z) ES + : 514.2 (MH + , 100). bj (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-r3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo r3.3.1lnon-9-ill-propenona El terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-carbámico (450 mg; 0.875 mmol), se disuelve en EtOH/HCI concentrado (3.5 ml/3.5 mi), se mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora, se vierte sobre una columna de Si02 y se pasa por cromatografía (TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/4.5/0.1), para dar el producto deseado como una espuma amarilla (350 mg; 95%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.50 - 1.58 (m, 1H); 1.66 - 1.82 (m, 4H); 2.18 (dd, 1H); 2.28 (dd, 1H); 2.76 - 2.93 (m, 3H); 3.40 (d, 2H); 4.42 (amplio, 1H); 4.60 (amplio, 1H); 5.73 (s, 2H); 6.53 (d, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.96 (d, 1H); 7.19 (t, 2H); 7.36 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.68 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 414.2 (??+', 100). c) (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil)-3.9-diazabiciclof3.3.nnon-9-ill-3-oxopropenil)-fenil)-acetamida La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona (62 mg; 0.15 mmol) (62 mg; 0.15 mmol), se trata como en el Ejemplo 1f y se purifica mediante cromatografía (S¡02; TBME/MeOH/NH3 concentrado, 98/1.8/ 0.2), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (50 mg; 73%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.53 (m, 1H); 1.60 - 1.80 (m, 4H); 2.08 (s, 3H); 2.15 (d, 1H); 2.25 (d, 1H); 2.80 - 2.93 (m, 3H); 3.42 (d, 2H); 4.48 (s, 1H); 4.58 (s, 1H); 7.17 (m, 3H); 7.25 (d, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 9.93 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 478.1 (MH + , 100).
Ejemplo 61 : (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil)-3.9-diazabiciclo r3.3.1lnon-9-il1-3-oxopropenil}-fenil)-urea La 3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo [3.3.1]non-9-il]-propenona (62 mg; 0.15 mmol) se trata como en el Ejemplo 4 y se purifica mediante cromatografía (Si02; TBME/MeOH/NH3 concentrado, 98/1.8/0.2), para suministrar el compuesto objetivo como una espuma incolora (50 mg; 72%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.51 (m, 1H); 1.60 - 1.81 (m, 4H); 2.15 (dd, 1H); 2.25 (d, 1H); 2.75 - 2.92 (m, 3H); 3.40 (d, 2H); 4.47 (s, 1H); 4.58 (s, 1H); 6.30 (s, 2H, NH2); 7.05 (d, 1H); 7.18 (m, 3H); 7.32 (m, 2H); 7.69 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.98 (s, 1H); 8.41 (s, 1H, NH). EM (m/z) ES+: 457.1 (MH+, 100).
Ejemplo 62: (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil¾-3.9-diazabiciclo r3.3.11non-9-in-3-oxopropenil)-fenil)-N'-cianoguanidina La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,9-d¡azabiciclo[3.3.1]non-9-¡l]-propenona (62 mg; 0.15 mmol), se trata como en el Ejemplo 2 y se purifica mediante cromatografía (S1O2; TBME/MeOH/NH3 concentrado, 98/1.8/0.2), para dar el compuesto objetivo como cristales incoloros (35 mg; 36%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.51 (m, 1H); 1.61 - 1.81 (m, 4H); 2.15 (d, 1H); 2.25 (d, 1H); 2.75 - 2.94 (m, 3H); 3.40 (d, 2H); 4.48 (s, 1H); 4.59 (s, 1H); 7.20 (t, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.30 (d, 3H); 7.40 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.92 (d, 1H); 9.02 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 481.2 (MH+, 100). Ejemplo 63: (E)-N-(5-cloro-2-{3 3-(4-fluorobencil)-3.9-diazabiciclo r3.3.nnon-9-il1-3-oxopropenil>-fenil)-2-dimetilaminoacetamida aj (E)-2-cloro-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil)-3.9-diazabiciclo f3.3.1lnon-9-ill-3-oxopropenil)-fenil)-acetamida La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[3-(4-fluorobencil)-3,9- diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-propenona (83 mg; 0.2 mmol) se disuelve en THF (4 ml) y NEt3 (0.034 ml; 0.48 mmol) y se trata con cloruro de cloroacetilo (0.019 ml; 0.24 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02, TBME/hexanos, 6/4), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (80 mg; 81 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .51 - 1 .59 (m, 1 H); 1 .67 - 1 .85 (m, 4H); 2.18 (bd, 1 H); 2.28 (bd, 1 H); 2.78 - 2.95 (m, 3H); 3.40 (dd , 2H); 4.35 (s, 2H); 4.46 (amplio, 1 H); 4.58 (amplio, 1 H); 7.18 (t, 2H); 7.24 (d, 1 H); 7.42 - 7.49 (m, 3H); 7.60 (d , 1 H); 7.65 (d, 1 H); 7.96 (d, 1 H); 10.23 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 490.1 (MH + , 100). b) (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobenc¡n-3.9-diazabiciclor3.3. nnon-9-¡n-3-oxopropenil)-fenil)-2-dimetilaminoacetamida La (E)-2-cloro-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida (80 mg ; 0.16 mmol) se trata con dimetilamina en tetrahidrofurano como en el Ejemplo 3. El producto se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/ MeOH/NH3 concentrado, 97/2.7/0.3), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (60 mg; 75%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .51 - 1 .61 (m, 1 H); 1 .67 - 1 .86 (m, 4H); 2.1 9 (bd, 1 H); 2.28 (bd, 1 H); 2.35 (s, 6H); 2.80 - 2.96 (m, 3H); 3.33 (s, 2H); 3.41 (dd, 2H); 4.48 (amplio, 1 H); 4.61 (amplio, 1 H); 7.1 5 -7.23 (m, 3H); 7.30 (d, 1 H); 7.37 (dd , 2H); 7.60 (d, 1 H); 7.65 (s, 1 H); 7.93 (d, 1 H); 9.82 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 499.1 (MH+, 1 00). Ejemplo 64: Terc-butiléster del ácido 9-r2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetin-7-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclof3.3.nnonan-3-carboxílico a) Dietiléster del ácido (7neso)-4-bencensulfonil-1 -bencil-piperazin-2,6-dicarboxílico.
El etiléster del ácido ('mesoi)-3-[bencensulfonil-(2-bromo-2-etoxi-carbonil-etil)-amino]-2-bromo-propiónico (Terauchi Hiromi y colaboradores, Chem. Pharm. Bull. (1975), 23(12), 3162-9) (8 g; 15.5 mmol) y bencil-amina (5.1 ml; 46.6 mmol), se calientan en tolueno (30 ml) a 90°C durante 1 .5 horas. La bencil-amina. HBr precipitada se filtra, el filtrado se evapora a sequedad y se purifica mediante cromatografía (TBME/hexanos, 3/7), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (4.35 g; 61%). H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.17 (t, 6H); 2.86 (dd, 2H); 3.35 (dd, 2H); 3.48 (dd, 2H); 3.97 (s, 2H); 4.00 (q, 4H); 7.20 - 7.30 (m, 5H); 7.63 - 7.80 (m, 5H). EM (m/z) ES+: 461.2 (MH + , 30). bj (meso)-(4-bencensulfonil-1 -bencil-6-h¡droximetil-piperazin-2-il)-metanol Una solución 1M de LiAIH4 en tetrahidrofurano (28 ml; 28 mmol), se agrega por goteo bajo enfriamiento y agitación, al dietiléster del ácido meso)-4-bencensulfonil-1-bencil-piperazin-2,6-dicarboxílico (4.34 g; 9.4 mmol) en THF (110 ml). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 20 minutos, se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad, para dar un sólido incoloro, el cual se lava con TBME, para dar el compuesto del título como cristales blancos (2.88 g; 81%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.48 - 2.58 (m, 2H); 2.62 - 2.69 (m, 2H); 3.05 - 3.2 (m, 2H); 3.24 - 3.30 (dd, 2H); 3.43 - 3.50 (m, 2H); 3.80 (s, 2H); 4.65 (t, 2H); 7.20 - 7.35 (m, 5H); 7.65 - 7.80 (m, 5H). EM (m/z) ES-: 375.3 (M-H, 100). c) ímesoM-bencensulfonil-1-benc¡l-2.6-bis-cloro-metil-piperazina Se agrega rápidamente cloruro de tionilo (10 mi; 137 mmol) con agitación, a una solución helada de (meso,)-(4-bencensulfon¡l-1-benc¡l-6-hidroximetil-piperazin-2-il)-metanol (10 g; 26 mmol) en DMF (200 mi). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora y se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 (1000 mi). El sólido precipitado se filtra, se lava con agua y se recristaliza a partir de TBME, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (8.5 g; 77%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.50 - 2.60 (m, 2H); 2.93 - 3.00 (m, 2H); 3.51 - 3.58 (m, 4H); 3.77 (d, 2H); 3.93 (s, 2H); 7.22 - 7.33 (m, 5H); 7.68 (t, 2H); 7.74 - 7.83 (m, 3H). EM (m/z) EI-MS: 412 (M+, 50); 377 (20); 271 (55); 235 (30); 91 (100); 77 (20). d) 3-bencensulfonil-7,9-dibencil-3.7.9-triazabiciclor3.3.1lnonano v 3-bencensulfonil-6,8-dibencil-3.6.8-triazabiciclof3.2.21-nonano La CmesoJ-4-bencensulfonil-l -bencil-2,6-bis-cloro-metil-piperazina (610 mg; 1 .5 mmol) y bencil-amina (12 mi), se somete a reflujo en un baño de aceite (200°C) durante 1 5 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 , se filtran y evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02; TBME/hexanos, 2/8), para dar el 3-bencensulfonil-7,9-dibencil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonano, el cual se eluye primero como cristales incoloros (488 mg; 74%), seguido por el 3-bencensulfonil-6,8-dibencil-3,6,8-triazabiciclo-[3.2.2]-nonano como cristales incoloros (48 mg; 7.4%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.53 (d, 2H); 2.69 (d, 2H); 2.81 (d , 2H); 2.83 (s, 2H); 3.41 (d, 2H); 3.44 (s, 2H); 3.67 (s, 2H); 7.16 - 7.32 (m, 8H); 7.38 (m, 2H); 7.65 - 7.78 (m, 5H). EM (m/z) ES+: 448.2 (MH + , 100). 3-bencensulfonil-6,8-dibencil-3,6,8-triazabiciclo[3.2.2]-nonano: 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.71 (d, 2H); 2.98 (dd, 2H); 3.08 (m, 2H); 3.21 (dd, 2H); 3.43 (dd, 2H); 3.72 (dd, 4H); 7.17 - 7.30 (m, 10H); 7.53 (t, 2H); 7.71 (m, 1 H); 7.28 (d, 2H). EM (m/z) ES+: 448.2 (MH+). e) 3.9-dibencil-3.7.9-tr¡azabic¡clor3.3.11nonano 3-bencensulfonil-7,9-dibencil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonano (488 mg ; 1 .1 mmol) se disuelve en xileno (1 0 mi), se agrega Red-Al (aproximadamente 3.5 M en tolueno; 1 .25 mi; 4.4 mmol) y se somete a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre NaOH concentrado y se extrae con tetrahidrofurano tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con K2C03, se filtran, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02, EtOAc/MeOH/NH3 concentrado, 80/20/4), para dar el compuesto del título como un aceite amarillento, el cual se cristaliza lentamente al reposar (276 mg; 82%). EM (m/z) ES+: 308.2 (MH+, 1 00). f) Terc-butiléster del ácido 7, 9-dibencil-3,7,9-triazabic¡clor3.3.1 lnonan-3-carboxílico.
El 3,9-dibencil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonano (276 mg; 0.9 mmol) se disuelve en TBME (4 mi) y se trata con (BOC)20 (216 mi; 1 mmol) durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con hexanos y se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/hexanos, 2/8), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (285 mg; 78%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .45 (s, 9H); 2.43 (bt, 2H); 2.65 -2.76 (m, 3H); 3.23 (bd , 1 H); 3.35 (s, 2H); 3.35 - 3.43 (m, 2H); 3.70 (d, 1 H); 3.78 (d, 1 H); 3.88 (s, 2H); 7.20 - 7.40 (m, 1 0H).
EM (miz) ES+: 408.3 (?? + , 100). q) Terc-butiléster del ácido 3.7,9-triazabiciclof3.3.1lnonan-3-carboxílico El terc-butiléster del ácido 7,9-dibencil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico (285 mg; 0.7 mmol) en EtOH (150 ml) se hidrogena sobre Pd/C (10%; 1 g) a 1 atmósfera a temperatura ambiente durante 4 horas. La filtración, la evaporación y la cromatografía (Si02; TBME/MeOH/NH3 concentrado, 80/20/4 a 60/40/10) dieron el compuesto del título (109 mg; 69%) como una resina incolora. EM (m/z) ES+: 228 (MH + , 100). h) Terc-butiléster del ácido 7-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclo f3.3.1lnonan-3-carboxílico El terc-butiléster del ácido 3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico (39 mg; 0.17 mmol), cloruro de 4-fluorobencilo (0.02 ml; 0.17 mmol) y NaHC03 (72 mg; 0.85 mmol), se combinan y se somete a reflujo en EtOH durante 2 horas. La evaporación y la cromatografía (Si02; TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/2) producen el compuesto del título como cristales amarillos (32 mg; 55%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .43 (s, 9H); 2.1 8 (d, 1 H); 2.23 (d , 1 H); 2.78 (d, 1 H); 2.87 (d, 1 H); 2.98 (d, 1 H); 3.1 1 (d, 1 H); 3.25 (d, 1 H); 3.30 (s, 2H); 3.22 (d, 1 H); 3.83 (d, 1 H); 3.90 (d, 1 H); 7.06 (t, 2H); 7.33 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 336.3 (MH+, 1 00). i) Terc-butiléster del ácido 9-(2-cloro-acetil)-7-(4-fluorobenci0-3.7.9-triazabiciclor3.3. nnonan-3-carboxílico Se agrega cloruro de cloroacetilo (0.008 mi; 0.1 mmol) a terc-butiléster del ácido 7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxilico (30 mg; 0.09 mmol) disuelto en tetrahidrofurano ( 1 mi). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre Na2C03 2N y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad y producen el compuesto del título como una resina (38 mg; 100%), que se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. EM (m/z) ES+: 41 2.2 (MH + , 100). i) Terc-butiléster del ácido 9-r2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetil1-7-(4-fluorobencil)-3,7.9-triazabiciclof3.3.11 nona ?-3-carbox Mico El terc-butiléster del ácido 9-(2-cloro-acetil)-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico (35 mg; 0.08 mmol) se hace reaccionar con N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-acetamida como se describe en el Ejemplo 102f, para dar el compuesto del título como una espuma incolora (32 mg; 65%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.46 (s, 9H); 2.10 (s, 3H); 2.20 (m, 1H); 2.33 (bd, 1H); 2.90 (bt, 2H); 3.03 - 3.17 (m, 2H); 3.28 (bd, 2H); 3.43 (bd, 1H); 3.93 - 4.10 (m, 3H); 4.95 (s, 2H); 6.98 (d, 1H); 7.05 - 7.15 (m, 3H); 7.33 (m, 2H); 8.10 (s, 1H); 9.52 (bd, 1H). EM (m/z) ES+: 561.2 (MH + , 30). Ejemplo 65: N-(5-cloro-2-(2-í4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclo r3.3.nnon-9-¡n-2-oxo-etoxi>-fenil)-acetamida El terc-butiléster del ácido 9-[2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetil]-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico (23 mg; 0.04 mmol) en EtOH (1 mi) se trata con HCI concentrado (1 mi) durante 5 minutos a temperatura ambiente, se vierte sobre Na2C03 concentrado y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad y producen el compuesto del título como cristales amarillentos ( 13 mg; 73%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.10 (s, 3H); 2.25 (bd , 1 H); 2.30 (bd, 1 H); 2.67 - 3.00 (m, 6H); 3.35 (d, 2H); 3.78 (s, 1 H); 4.20 (s, 1 H); 4.91 (s, 2H); 7.00 (d , 1 H); 7.08 (dd , 1 H); 7.17 (t, 2H); 7.35 (dd, 2H); 8.1 2 (amplio, 1 H); 9.59 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 461 .2 (MH + , 100). Ejemplo 66: Terc-butiléster del ácido 7-f2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetin-9-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnonan-3-carboxílico a) Terc-butiléster del ácido 7-(2-cloro-acetil)-3,7,9-triazabiciclo G3.3. ? nona ?-3-carboxíl ico El terc-butiléster del ácido 3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (20 mg; 0.09 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se trata con cloruro de cloroacetilo (0.007 mi; 0.09 mmol) durante 5 minutos a temperatura ambiente, se evapora y se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. b) Terc-butiléster del ácido 7-r2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetin-3,7,9-triazabiciclof3.3. nnonan-3-carboxílico El terc-butiléster del ácido 7-(2-cloro-acetil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico (27 mg; 0.09 mmol) se hace reaccionar con N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-acetamida, como se describe en el Ejemplo 102f y se purifica mediante cromatografía (Si02; TBME/ eOH, 9/1 y luego TBME/MeOH/NH3 concentrado, 80/20/4), para dar el compuesto del título como una espuma casi incolora (23 mg; 58%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.30 (s, 9H); 2.10 (s, 3H); 2.87 -3.13 (m, 5H); 3.33 (d, 1H); 3.71 (d, 1H); 3.88 (d, 1H); 4.10 (d, 1H); 4.28 (d, 1H); 4.76 (d, 1H); 4.84 (d, 1H); 7.09 (s, 2H); 8.13 (amplio, 1H); 9.90 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 453.2 (MH + , 100). c) Terc-butiléster del ácido 7-f2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetill-9-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclof3.3.1lnonan-3-carboxílico El terc-butiléster del ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetil]-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico (20 mg; 0.04 mmol), cloruro de 4-fluorobencilo (0.022 mi; 0.16 mmol) yK2C03 (200 mg; 1 .44 mmol), se combinan y se somete a reflujo en EtOH (2 mi) durante 14 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre agua y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 3/7), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (14 mg; 56%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .30 (s, 9H); 2.12 (s, 3H); 2.73 (amplio, 2H); 3.08 - 3.22 (m, 3H); 3.50 - 3.65 (m, 2H); 3.78 (d, 1 H); 3.92 (s, 2H); 4.03 (d, 1 H); 4.17 (d, 1 H); 4.76 (d , 1 H); 4.86 (d, 1 H); 7.06 (s, 2H); 7.15 (t, 2H); 7.40 (dd, 2H); 8.12 (bd, 1 H); 9.88 (bd, 1 H). EM (m/z) ES+: 561 .1 (MH+, 30). Ejemplo 67: N-(5-cloro-2-(2-f9-(4-fluorobencii)-3.7.9-triazabiciclo r3.3.11non-3-il1-2-oxo-etoxi>-fenil)-acetamida terc-butiléster del ácido 7-[2-(2-acetilamino-4-cloro-fenoxi)-acetil]-9-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (10 mg; 0.001 mmol) se disuelve en EtOH (0.5 mi) y se trata con HCI concentrado (1 mi) durante 2 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre Na2C03 concentrado y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como una resina amarilla (5 mg; 65%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.13 (s, 3H); 2.58 (bd, 2H); 2.76 (bd, 1H); 2.88 - 3.00 (m, 2H); 3.08 (m, 1H); 3.5 (d, 2H); 3.65 (bd, 1H); 3.90 (s, 2H); 4.03 (s, 1H); 4.82 (d, 1H); 5.03 (d, 1H); 7.08 (s, 2H); 7.15 (t, 2H); 7.41 (dd, 2H); 8.22 (s, 1H); 9.88 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 461.2 (MH + , 100).
Ejemplo 68: (E)-N-(5-cloro-2-{3 3-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclo r3.3.nnon-9-il1-3-oxopropenil)-fen¡l)-acetamida a) Ácido (E)-3-r4-cloro-2-(2.2,2-trifluoro-acetil-amino)-fenill-acríl¡co El ácido (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-acrílico (200 mg; 0.67 mmol) (R. W. Carling y colaboradores, J. Med. Chem. (1997), 40(5), 754 - 765) en CH2CI2 (6 mi) y NEt3 (0.19 mi; 1.3 mmol), se agita, se enfría a 0°C y se combina con TFAA (0.096 mi; 0.67 mmol). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 10 minuto, se vierte sobre HCI 2N y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como cristales ligeramente amarillos (205 mg; 100%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 7.46 - 7.50 (m, 2H); 7.54 (55, 1H); 7.93 (d, 1H); 11.40 (s, 1H); 12.5 (s, 1H). EM (m/z) ES-: 292.0 (M-H-; 100). b) Terc-butiléster del ácido (E)-9-(3-r4-c[oro-2-(2.2.2-trifluoro-acetil-amino)-fenin-acriloil)-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclof3.3.1 lnonan-3-carboxílico El terc-butiléster del ácido 7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (Ejemplo 64h, 230 mg; 0.7 mmol), ácido (E)-3-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoro-acetil-amino)-fenil]-acrílico (205 mg ; 0.7 mmol) y EDCI. HCI (134 mg ; 0.7 mmol) en CH2CI2 (4 mi), se agitan durante 2 horas a temperatura ambiente, se vierten sobre una columna de gel de sílice y se pasan por cromatografía (acetona/hexanos, 1 5/85), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (294 mg; 69%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .47 (s, 9H); 2.08 (bd, 0.5H); 2.18 (bt, 1 H); 2.29 (bd, 0.5H); 2.88 - 3.22 (m, 4H); 3.27 (d, 1 H); 3.45 (dd, 1 H); 3.98 (m, 2H); 4.48 (m, 2H); 7.08 (t, 2H); 7.23 - 7.37 (m, 3H); 7.45 - 7.53 (m, 3H); 8.03 (dd, 1 H); 1 1 .4 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 61 1 .0 (MH + , 1 00). c) Terc-butiléster del ácido (E)-9-r3-(2-amino-4-clorofenil)-acriloill-7-(4-fluorobencil)-3,7.9-triazabiciclor3.3.1 lnonan-3-carboxílico El terc-butiléster del ácido (E)-9-{3-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoro-acetil-amino)-fenil]-acriloil}-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (240 mg ; 0.39 mmol) en EtOH ( 14 mi) y NaOH 2N (5 mi), se somete a reflujo durante 1 .5 horas, se vierten sobre salmuera y se extraen con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como cristales ligeramente amarillos (199 mg; 99%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .45 (s, 9H); 2.08 (bd, 0.5H); 2.17 (bt, 1 H); 2.28 (bd, 0.5H); 2.92 (d, 1 H); 2.96 (d, 1 H); 3.05 (bt, 1 H); 3.17 (bd, 1 H); 3.26 (d, 1 H); 3.42 (d, 1 H); 4.04 (dd, 2H); 4.46 (amplio, 1 H); 4.58 (amplio, 1 H); 5.76 (s, 2H, NH2); 6.52 (bd, 1 H); 6.71 (d, 1 H); 6.96 (dd, 1 H); 7.08 (t, 2H); 7.33 (dd, 2H); 7.51 (dd, 1 H); 7.68 (1 H). EM (m/z) ES+: 51 5.1 (MH+, 100). d) Terc-butiléster del ácido (E)-9-f3-(2-acetilamino-4-clorofenil)-acriloin- 7-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclo[3.3. nnonan-3-carboxílico El terc-butiléster del ácido (E)-9-[3-(2-amino-4-clorofenil)-acriloil]-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (43 mg; 0.08 mmol) en TH F (4 mi) y NEt3 (0.1 2 mi; 0.82 mmol), se tratan con cloruro de acetilo (0.059 mg ; 0.83 mmol) a reflujo durante 30 minutos, se vierten sobre Na2C03 2N y se extraen con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 ) se evaporan y se purifican mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 2/8 a 3/7), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (29 mg; 62%). 1 H-RMN (400 MHz; D SO-d6), d (ppm): 1 .45 (s, 9H); 2.09 (amplio, 3.5H); 2.1 8 (bt, 1 H); 2.28 (bd, 0.5H); 2.90 - 3.21 (m, 4H); 3.38 (d, 1 H); 3.43 (d, 1 H); 4.06 (dd , 2H); 4.50 (bd, 1 H); 4.58 (amplio, 1 H); 7.08 (t, 2H); 7.1 7 (dd , 1 H); 7.28 (m, 1 H); 7.33 (dd, 2H); 7.56 (amplio, 1 H); 7.68 (bd, 1 H); 7.90 (m, 1 H); 9.90 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 557.1 (MH + , 100). e (E)-N-(5-cloro-2- 3-r3-(4-fluorobencin-3.7.9-triazabiciclor3.3. nnon-9-¡n-3-oxopropen¡l)-fenil)-acetamida La (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida (26 mg; 0.046 mmol) en CH2CI2/TFA (1 ml/1 mi) se mantiene a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se evapora a sequedad, se recupera en EtOH, Na2C03 2N/NaOH 2N y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan y la resina restante se disuelve en unas cuantas gotas de EtOH, se diluye con TBME y se filtra de alguna impureza precipitada. La evaporación suministra el compuesto del título como una espuma incolora (20 mg ; 90%).
H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.10 (s, 3H); 2.28 (m, 2H); 2.37 (m, 2H); 2.75 - 3.06 (m, 4H); 3.37 (d, 2H); 4.28 (s, 1H); 4.48 (s, 1H); 7.08 - 7.18 (m, 4H); 7.33 - 7.40 (m, 2H); 7.55 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.90 (m, 1H); 9.90 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 457.1 (MH + , 100). Ejemplo 69: (E)-N-(5-cloro-2-l3-r3-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclo f3.3.1Tnon-9-il1-3-oxopropenil>-fenil)-2-dimetilaminoacetamida a) Terc-butiléster del ácido (E)-9-(3-r4-cloro-2-(2-dimetil-amino-acetil-amino)-fenin-acriloil)-7-(4-fluorobencil)-3,7.9-triazabiciclor3.3.nnonan-3-carboxílico La (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida (80 mg; 0.16 mmol) disuelta en THF (1 ml), se trata con cloruro de cloroacetilo (0.015 ml; 0.19 mmol) durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se introduce dimetilamina (aproximadamente 0.2 ml) y la mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante 20 minutos, se evapora a sequedad y se purifica mediante cromatografía (Si02; acetona/hexanos, 4/6 a 8/2), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (59 mg; 64%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.45 (s, 9H); 2.08 (bd, 0.5H); 2.18 (bt, 1H); 2.25 (bd, 0.5H); 2.32 (s, 6H); 2.88 - 3.00 (m, 2H); 3.00 - 3.22 (m, 2H); 3.12 (s, 2H); 3.28 (d, 1H); 3.43 (d, 1H); 3.98 - 4.13 (m, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.57 (amplio, 1H); 7.09 (t, 2H); 7.20 (dd, 1H); 7.30 (m, 1H); 7.35 (dd, 2H); 7.60 (dd, 2H); 7.98 (m, 1H); 9.82 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 600.1 (MH + , 100). b) (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclor3.3.1l-3-oxopropenil)-fenil)-2-dimetilaminoacetamida El terc-butiléster del ácido (E)-9-{3-[4-cloro-2-(2-dimetil-amino-acetil-amino)-fenil]-acriloil}-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico (55 mg; 0.09 mmol) en CH2CI2/TFA (1 ml/1 ml) se mantiene a temperatura ambiente durante 5 minutos, se vierte sobre Na2C03 2N/NaOH 2N y se extrae con TBME/ EtOH (aproximadamente 10:1) tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad. El sólido resultante se lava con TBME/hexanos, para suministrar el compuesto objetivo como un sólido ligeramente amarillo (30 mg; 57%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.28 (d, 2H); 2.33 (s, 6H); 2.36 (d, 2H); 2.73 - 2.90 (m, 2H); 2.97 - 3.05 (m, 2H); 3.11 (s, 2H); 3.35 (dd, 2H); 4.28 (s, 1H); 4.37 (s, 1H); 7.12 - 7.20 (m, 3H); 7.28 (dd, 1H); 7.36 (dd, 2H); 7.60 (m, 2H); 7.89 (d, 1H); 9.81 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 500.2 (MH + , 100).
Ejemplo 70: (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluórobencil)-3.7.9-triazabiciclo f3.3.nnon-9-il1-3-oxopropenil)-fenil)-metansu lfonamida. a) Terc-butiléster del ácido (E)-9-í3-(4-cloro-2-metan-sulfonil-amino-fenil)-acriloil1-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclor3.3. nnonan-3-carboxílico La (E)-N-(5-cloro-2-{3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida (37 mg; 0.07 mmol) en TH F (2 mi) y N Et3 (0.06 mi; 0.43 mmol), se tratan con CH3S02CI (0.017 mi; 0.21 mmol). Después de 10 minutos a temperatura ambiente, se agrega una segunda porción de NEt3 (0.06 mi; 0.43 mmol) y CH3SO2CI (0.017 mi; 0.21 mmol). Después de 10 minutos, la reacción se vierte sobre EtOH/NaOH 2N, se mantiene durante 5 minutos y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan y se purifican mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/1 y luego EtOAc/MeOH , 8/2), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (1 5 mg ; 35%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .48 (s, 9H); 2.05 - 2.33 (m, 2H); 2.90 - 3.20 (m, 4H); 3.02 (s, 3H); 3.30 (d, 1 H); 3.42 (d, 1 H); 4.05 (dd , 2H); 4.50 (bd, 1 H); 4.58 (amplio, 1 H); 7.08 (t, 2H); 7.1 8 (dd, 1 H); 7.32 -7.40 (m, 4H); 7.83 (d , 1 H); 7.93 (dd, 1 H).
EM (m/z) ES+: 593.1 (MH + , 100). b) (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclor3.3.11non-9-in-3-oxopropenil)-fenil)-metansulfonamida El terc-butiléster del ácido (E)-9-[3-(4-cloro-2-metan-sulfonil-amino-fenil)-acriloil]-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (1 5 mg; 0.02 mmol), se disuelve en CH2CI2/TFA (1 ml/1 ml) y se mantiene a temperatura ambiente durante 1 0 minutos. Se agrega Na2C03 2N/NaOH 2N y la mezcla de reacción se extrae con TB E/EtOH (aproximadamente 10/1 ) tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan y el sólido resultante se tritura con TBME, para dar el compuesto del título como cristales amarillentos (7 mg; 58%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.24 - 2.42 (m, 4H); 2.71 (s, 3H); 2.82 - 3.20 (m, 4H); 3.40 (dd, 2H); 4.37 (s, 1 H); 4.51 (s, 1 H); 7.08 (d, 1 H); 7.12 - 7.20 (m, 2H); 7.23 - 7.32 (m, 2H); 7.40 (dd, 2H); 7.55 (d, 1 H); 7.93 (d, 1 H). EM (m/z) ES+: 494.2 (MH + , 100). Ejemplo 71 : Clorhidrato de (5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclof3.3.11non-9-¡n-3-oxopropenil>-fenil)-urea a) Terc-butiléster del ácido 9-í(E)-3-(4-cloro-2-ureido-fen¡n-acriloil)-7-(4-fluorobencil)-3,7.9-triazabiciclor3.3.1 lnonan-3-carboxílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 4 y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 4/6 a 7/3), para dar el producto deseado como una espuma incolora (88 mg ; 82%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.46 (s, 9H); 2.08 (bd, 0.5H); 2.1 8 (bt, 1 H); 2.28 (bd, 0.5H); 2.90 - 3.1 1 (m, 3H); 3.30 (dd, 2H); 3.45 (t, 1 H); 3.97 - 4.14 (m, 2H); 4.48 (bd, 1 H); 4.59 (amplio, 1 H); 6.23 (s, 2H); 7.02 - 7.1 5 (m, 4H); 7.33 (dd , 2H); 7.68 (s, 1 H); 7.73 (dd, 1 H); 7.93 (d, 1 H); 8.38 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 558.1 (MH+). b) Clorhidrato de (5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobenc¡n-3.7.9-triazabiciclor3.3.11non-9-in-3-oxopropenil}-fenil)-urea (AST391 ) El terc-butiléster del ácido 9-[(E)-3-(4-cloro-2-ureido-fenil]-acriloil}-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (80 mg; 0.143 mmol), se disuelve en EtOH/HCI concentrado ( 1 ml/1 mi) y se evapora cuidadosamente después de 2 minutos y se recristaliza a partir de EtOH caliente, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (50 mg; 71 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.25 (d, 1 H); 2.32 (d , 1 H); 3.00 -3.15 (m, 2H); 3.24 (amplio, 1 H); 3.41 - 3.54 (m, 5H); 4.75 (bd, 2H); 6.26 (amplio, 2H); 7.05 - 7.21 (m, 4H); 7.46 (m, 2H); 7.70 - 7.78 (m, 2H); 7.93 (s, 1 H); 8.30 (amplio, 1 H); 8.48 (s, 1 H); 9.48 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 458.0 (MH+). Ejemplo 72: (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-f luorobencil)-3.7.9-triazabiciclo f3.3.nnon-9-iH-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida a) Terc-butiléster del ácido (E)-9-r3-(2-acetilamino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-acriloil1-7-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclo[3.3. nnonan-3-carboxílico El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-acrílico (preparado como se describe en el Ejemplo 1 53) se trata en analog ía con el Ejemplo 68b y se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 3/7), para dar el producto deseado después de la recristalización a partir de TBME (305 mg; 89%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .46 (s, 9H); 2.03 (s, 3H); 2.18 (bt, 2H); 2.30 (bd, 1 H); 2.90 - 3.00 (m, 2H); 3.30 (s, 2H); 3.40 - 3.50 (dd, 1 H); 4.00 - 4.1 2 (m, 2H); 4.48 - 4.58 (m, 2H); 7.08 (t, 2H); 7.25 (dd, 1 H); 7.33 (dd, 2H); 7.58 (m, 2H); 8.00 (m, 1 H); 9.88 (s, 1 H). EM (m/z) ES-: 573.2 (MH-). b) Clorhidrato de (E)-N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclor3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil)-fenil)-acetamida El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 b, suministrando el compuesto deseado como cristales incoloros (1 62 mg; 61 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.08 (s, 3H); 2.25 (d, 1 H); 2.32 (d, 1 H); 3.00 - 3.28 (m, 2H); 3.51 (bd, 2H); 4.62 (amplio, 4H); 4.75 (s, 2H); 7.16 (t, 2H); 7.25 (d, 1 H); 7.45 (bt, 2H); 7.58 - 7.65 (m, 2H); 7.97 (d, 1 H); 8.32 (amplio, 1 H); 9.53 (amplio, 1 H); 9.93 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 473.2 (MH+). Ejemplo 73: (5-cloro-2-f(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.1 lnon-9-il1-3-oxopropenil}-fenil)-urea a) 3.9-dibencil-7-metil-3.7.9-triazab¡ciclor3.3.11nonano El 3,9-dibencil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonano (0.5 g; 1 .63 mmol) se disuelve en MeOH (20 mi) , se agrega formaldeh ído (acuoso al 35%; 0.56 mi; 6.5 mmol) y la mezcla se mantiene a 50°C durante 1 5 minutos. Se agrega NaBH4 ( 1 86 mg; 4.8 mmol) y la agitación se continúa durante 1 5 minutos. La reacción se apaga con HCI 2N, se agrega una solución saturada de K2C03 y la mezcla se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para suministrar el producto del título como un aceite amarillento (550 mg; 100%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.18 (s, 3H); 2.42 - 2.65 (m, 8H); 2.72 (amplio, 2H); 3.43 (s, 2H); 3.88 (s, 2H); 7.20 (bt, 2H); 7.26 - 7.36 (m, 8H). EM (m/z) ES+: 322 (MH+). b) Diclorhidrato de 3-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3. nnonano El 3,9-dibencil-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonano (520 mg; 1 .62 mmol) se disuelve en HOAc (150 mi) y se hidrogena sobre Pd/C (1 g) durante 1 hora. Se agrega HCI (3.3 mmol) en éter (20 mi) y la mezcla se evapora a sequedad, suministrando el producto del título como un sólido incoloro (345 mg; 98%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.20 (s, 3H); 2.70 (bd, 2H); 3.08 (bd , 2H); 3.52 (bd, 2H); 3.58 (bd, 2H); 3.80 (amplio, 2H); 8.45 (amplio, 1 H); 9.90 (amplio, 1 H); 1 0.1 1 (amplio, 1 H); 1 0.48 (amplio, 1 H).
EM (m/z) ES+: 142 (MH+). c) 3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7.9-triazabicicloi3.3.1 lnonano El dicloruro de 3-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonano (340 mg; 1 .6 mmol) se disuelve en EtOH (18 mi), se agregan cloruro de 4- fluorobencilo (0.19 mi; 1 .6 mmol) y NaHC03 (670 mg; 7.9 mmol) y la mezcla se somete a reflujo durante 2.5 horas. El solvente se evapora, el residuo se recupera en TBME, se filtra y purifica mediante cromatografía (Si02 l TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/1 a 80/20/2), para dar el producto deseado como un aceite amarillo (240 mg; 61 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.17 (s, 3H); 2.25 - 2.35 (m, 4H); 2.58 - 2.65 (bd , 4H); 2.91 (amplio, 2H); 3.39 (s, 2H); 4.35 (amplio, 1 H); 7.10 (t, 2H); 7.35 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 250.1 (MH+). d) Terc-butiléster del ácido (5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-7-metil- 3.7.9-triazabiciclo[3.3. nnon-9-in-3-oxopropenil)-fenil)-carbámico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 68b y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/1 0/1 ), para dar el producto deseado como una espuma amarilla (480 mg; 90%). EM (m/z) ES+: 530 (MH+). e) (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1 -r3-(4-fluorobenc¡n-7-met¡l-3.7.9-triazabicicloí3.3.1 lnon-9-in-propenona.
El terc-butiléster del ácido (5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-carbámico (480 mg; 0.76 mmol) se disuelve en EtOH (4 mi) y HCI concentrado (6 mi) y se mantiene a temperatura ambiente durante 1 a 2 minutos. Se agrega agua y la mezcla se lava con TBME. La fase acuosa se ajusta a un pH de aproximadamente 10 mediante la adición de una solución saturada de Na2C03 y luego se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el producto del título como una espuma amarilla (330 mg; 100%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.1 5 (s, 3H); 2.20 (dd, 1 H); 2.25 (dd, 2H); 2.35 (dd , 1 H); 2.75 - 2.85 (m, 4H); 3.44 (q , 2H); 4.47 (amplio, 1 H); 4.60 (amplio, 1 H); 5.73 (amplio, 2H); 6.50 (dd, 1 H); 6.70 (d, 1 H); 6.95 (d, 1 H); 7.1 1 (t, 2H); 7.36 (dd, 2H); 7.52 (d, 1 H); 7.65 (d , 1 H). EM (m/z) ES+: 429 (MH+). (5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobenc¡n-7-metil-3.7.9-triazabiciclo f3.3.11non-9-ill-3-oxopropenil)-fenil)-urea La reacción se lleva a cabo en analog ía con el Ejemplo 4 y el producto del título se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para dar el compuesto del título como una espuma amarillenta (42 mg; 55%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.18 (s, 3H); 2.24 (dd, 1 H); 2.30 (dd, 2H); 2.48 (dd, 1 H); 2.75 - 2.85 (m, 4H); 3.44 (q , 2H); 4.50 (amplio, 1 H); 4.63 (amplio, 1 H); 6.25 (amplio, 2H); 7.05 (dd, 1 H); 7.10 - 7.17 (m, 3H); 7.36 (dd, 2H); 7.69 (d, 1 H); 7.36 (d, 1 H); 7.95 (d , 1 H); 8.40 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 472 (MH+). Ejemplo 74: N-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencíl)-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-ill-3-oxopropenil>-fenil -metansulfonamida La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 70a y el producto del título se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 1 00/0), para dar el compuesto del título como una espuma amarillenta, la cual se purifica adicionalmente mediante cromatografía (Si02, EtOAc/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/0.5 a 80/20/1 ), para dar el producto deseado como una espuma amarilla (25 mg; 35%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.45 - 2.60 (m, 4H); 2.70 - 2.90 (m, 3H); 3.00 - 3.400 (m, 4H); 3.08 (s, 3H); 3.65 (bd, 2H); 4.48 (amplio, 1H); 4.83 (amplio, 1H); 6.78 (d, 1H); 7.00 (t, 2H); 7.16 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 7.37 (bt, 2H); 7.47 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.83 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 507.1 (MH + ).
Ejemplo 75: N-(5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.1lnon-9-in-3-oxopropenil}-fenil)-acetamida La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1f y el producto del título se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (21 mg; 28%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.100 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 2.22 (d, 1H); 2.28 (m, 2H); 2.37 (dd, 1H); 2.76 - 2.85 (m, 4H); 3.45 (q, 2H); 4.52 (amplio, 1H); 4.60 (amplio, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.37 (dd, 2H); 7.54 (amplio, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 9.90 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 471.1 (MH+). Ejemplo 76: N-(5-cloro-2-f (E)-3-í3-(4-f luro-bencil)-3.7.9-triazabiciclo r3.3.1lnon-9-il1-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida a) Terc-butiléster del ácido (E)-9-r3-(2-am¡no-4-cloro-5-metox¡fenih-acriloill-7-(4-fluro-bencil)-3.7,9-triazabiciclor3.3.1 lnonan-3-carboxíl¡co El ácido (Ejemplo 23c) y la amina (Ejemplo 64h) se acoplan en analogía con el Ejemplo 23d y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 5/6), para dar el producto deseado como una espuma amarilla (40 mg; 52%). EM (m/z) ES+: 545.1 (MH + ). b) Terc-butiléster del ácido (E)-9-í3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metoxifenil)-acriloil1-7-(4-fluorobencil)-3,7.9-triazabiciclor3.3.1 lnonan-3-carboxílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1 f y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 4/6 a 1 /1 ), para dar el producto deseado como cristales amarillos (54 mg ; 50%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .46 (s, 9H); 2.05 (s, 3H); 2.1 0 (bd , 0.5H); 2.20 (bd, 1 H); 2.32 (bd , 0.5H ); 2.90 - 3.1 3 (m, 4H); 3.42 (d, 1 H); 3.47 (d, 1 H); 3.91 (s, 3H); 4.08 (d, 1 H); 4.1 3 (d, 1 H); 4.52 (bd , 1 H); 4.59 (amplio, 1 H); 7.10 (t, 2H); 7.21 (dd, 1 H); 7.36 (bt, 2H); 7.46 (m, 2H); 7.62 (d, 1 H); 9.75 (d , 1 H). EM (m/z) ES+: 587.1 (MH + ). c) Clorhidrato de N-(5-cloro-2-((E)-3-f3-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclor3.3.11non-9-in-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-acetamida El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 b, suministrando el compuesto deseado como cristales incoloros (162 mg ; 61 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.03 (s, 3H); 2.26 (d, 1 H); 2.35 (d, 1 H); 3.00 - 3.12 (m, 3H); 3.24 (amplio, 1 H); 3.50 (amplio, 4H); 3.93 (s, 3H); 4.78 (s, 2H); 7.17 - 7.25 (m, 3H); 7.45 - 7.50 (m, 4H); 7.65 (d, 1 H); 8.32 (amplio, 1 H); 9.46 (amplio, 1 H); 9.80 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 487 (MH+). Ejemplo 77: Clorhidrato de N-(5-cloro-2-f (E)-3-r3-(4-fluorobencin- 3,7.9-tríazabiciclor3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil>-4-metoxifenil)-metansulfonamida a) Terc-butiléster del ácido 9-f(E)-3-(4-cloro-2-metan-sulfonil-amino-5-metoxifen¡l)-acriloil1-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclor3.3.11nonan-3-carboxílico La reacción se lleva a cabo en analog ía con el Ejemplo 70a y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/2 a 95/5/0), para dar el producto deseado como una espuma amarilla (84 mg; 62%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .48 (s, 9H); 2.10 (bd, 0.5H); 2.20 (bt, 1 H); 2.32 (bd, 0.5H); 2.90 - 3.00 (m, 3H); 3.07 (s, 3H); 3.20 (bd , 1 H); 3.52 (bd, 1 H); 3.49 (bd, 1 H); 3.95 (s, 3H); 4.05 (d, 1 H); 4.12 (d, 1 H); 4.50 (amplio, 1 H); 4.57 (amplio, 1 H); 7.08 (t, 2H); 7.20 (dd, 1 H); 7.30 - 7.38 (m, 3H); 7.50 (amplio, 1 H); 7.82 (d, 1 H); 9.42 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 623.1 (MH+). b) Clorhidrato de N-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclor3.3.1 lnon-9-in-3-úxopropenil)-4-metoxifenil)-metansulfonamida El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 b, suministrando el compuesto deseado como cristales incoloros (51 mg; 81%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.28 (bd, 1H); 2.46 (bd, 1H); 2.96 (s, 3H); 3.03 - 3.30 (m, 4H); 3.48 (amplio, 5H); 3.97 (s, 3H); 4.75 (s, 2H); 7.13 - 7.23 (m, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.46 (m, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.86 (d, 1H); 8.35 (bd, 1H); 9.43 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 523 (MH + ). Ejemplo 78: Clorhidrato de (5-cloro-2-((E)-3-í3-(4-f luorobencih-3.7.9-triazabiciclor3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil)-4-metoxifenN)-urea a) Terc-butiléster del ácido 9-í(E)-3-(4-cloro-5-metoxi-2-ureido-fenil)-acriloin-7-(4-fluorobenc¡n-3,7.9-triazab¡ciclor3.3.11nonan-3-carboxílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 4 y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1/1 a 7/3), para dar el producto deseado como una espuma amarilla (98 mg; 66%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.46 (s, 9H); 2.09 (bd, 0.5H); 2.20 (amplio, 1H); 2.30 (bd, 0.5H); 2.90 - 3.11 (m, 3H); 3.18 - 3.35 (m, 2H); 3.47 (dd, 1H); 3.90 (s, 3H); 4.05 (d, 1H); 4.13 (d, 1H); 4.50 (amplio, 1H); 4.60 (amplio, 1H); 6.03 (s, 2H); 7.08 (t, 2H); 7.15 (dd, 1H); 7.31 -7.39 (m, 3H); 7.67 - 7.72 (m, 2H); 8.20 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 588.2 (MH + , 70); 488.2 (100). b) Clorhidrato de (5-cloro-2- E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.7.9-tr¡azabic¡cloí3.3.11non-9-ill-3-oxopropenil)-4-metox¡fen¡l)-urea El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 b, suministrando el compuesto deseado como cristales amarillentos (62 mg; 76%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.28 (d, 1 H); 2.35 (d , 1 H); 303 -3.12 (m, 3H); 3.23 (m, 1 H); 3.45 - 3.53 (m, 4H); 3.89 (s, 3H); 4.75 (bd, 2H); 6.02 (amplio, 2H); 7.18 (bt, 3H); 7.39 (s, 1 H); 7.46 (bt, 2H); 7.69 (s, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 8.35 (amplio, 1 H); 9.45 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 488.0 (MH + ). Ejemplo 79: Diclorhidrato de N-(5-cloro-2-f(E)-3-r3-(4-fluorobencin- 3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-ín-3-oxopropenil -4-metoxifen¡l)-2-dimetilaminoacetamida. a) Terc-butiléster del ácido 9- E)-3-r4-cloro-2-(2-dimetil-amino-acetil-amino)-5-metoxifenil-acr¡lo¡l)-7-(4-fluorobencil)-3,7.9-triazabiciclor3.3.1 lnonan-3-carboxílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 69a y el producto del título se purifica medíante cromatografía (S¡02, acetona/hexanos, 1/1), para dar el producto deseado como una espuma incolora (67 mg; 42%). EM (miz) ES+: 631.0 (MH+). b) Diclorhidrato de N-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.7.9-triazabiciclof3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-2-dimetilaminoacetamida.
El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 69b, suministrando el compuesto deseado como cristales casi incoloros (51 mg; 86%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.22 (d, 1H); 2.33 (d, 1H); 2.88 (s, 6H); 3.00 - 3.11 (m, 3H); 3.22 (amplío, 1H); 3.42 - 3.54 (m, 4H); 3.95 (s, 3H); 4.18 (d, 2H); 4.73 (amplio, 1H); 4.80 (amplio, 1H); 7.18 (t, 2H); 7.28 (d, 1H); 7.47 (bt, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.61 (d, 1H); 8.30 (amplio, 1H); 9.80 (amplio, 1H); 9.93 (amplio, 1H); 10.57 (s, 1H). EM (miz) ES+: 530.1 (MH+). Ejemplo 80j N-(2-((E)-3-r3-acet¡l-7-(4-fluorobencin-3.7.9-tr¡azab¡ciclor3.3.11non-9-¡H-3-oxopropenil)-5-cloro-4-metoxifenil)-acetamida El clorhidrato de N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.1 .1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida (100 mg ; 1 .92 mmol) disuelto en (TMBE/TH F/NaOH 2N 2 ml/4 ml/2 mi), se trata bajo agitación con cloruro de acetilo (0.020 mi; 0.28 mmol) durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1 /1 a 8/2), para dar el producto deseado como una espuma incolora, la cual se cristaliza a partir de acetona (37 mg; 37%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .96 (d, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.72 -3.05 (m, 3H); 3.15 - 3.40 (m, 3H); 3.90 (m, 4H); 4.48 - 4.60 (m, 3H); 7.10 (t, 2H); 7.1 8 - 7.27 (m, 3H); 7.43 (d, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.62 (d, 1 H); 9.70 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 529.03 (MH+).
Ejemplo 81 : Metilamida del ácido 9-f(E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metox¡fenil)-acriloil1-7-(4-fluorobencil)-3,7.9-triazabiciclor3.3.1 lnonan-3-carboxílico La N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]non-9-M]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida (base libre del Ejemplo 76), se trata en analogía con el Ejemplo 23f y el producto se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.5 a 90/10/1), para dar el producto deseado cristalizado a partir de acetona/TBME (23 mg; 68%). 1H-RMN (400 MHz; D SO-d6), d (ppm): 2.03 (s, 3H); 2.16 (bd, 1H); 2.27 (bd, 1H); 2.67 (d, 3H); 2.88 - 3.00 (m, 3H); 3.06 (bd, 1H); 3.30 (q, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.10 (bt, 2H); 4.47 (amplio, 1H); 4.53 (amplio, 1H); 6.25 (q, 1H); 7.07 (t, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.27 (dd, 2H); 7.42 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 9.68 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 544 (MH+). Ejemplo 82: Dimetilamida del ácido 9-r(E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metoxifenil)-acriloiH-7-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazab¡ciclo f3.3.11nonan-3-carboxílico La N-(5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo [3.3.1 ]non-9-il]-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida (base libre del Ejemplo 76c) se trata en analog ía con el Ejemplo 8 y el producto se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/N H3 concentrado, 95/5/0.5), para dar el producto deseado cristalizado a partir de TBME ( 17 mg; 49%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.03 (s, 3H); 2.14 (bd, 1 H); 2.27 (bd, 1 H); 2.70 (s, 6H); 2.91 (d, 1 H); 2.97 (bd, 1 H); 3.07 (s, 2H); 3.10 -3.32 (m, 3H); 3.85 (t, 1 H); 3.93 (s, 3H); 4.50 (amplio, 1 H); 4.55 (amplio, 1 H); 7.08 (t, 2H); 7.20 (d, 1 H); 7.28 (dd, 2H); 7.43 (s, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 7.62 (d , 1 H); 9.71 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 558 (MH+). Ejemplo 83: Metiléster del ácido 9-f(E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metoxifenil)-acriloin-7-(4-fluorobenc¡l)-3.7,9-triazabiciclo r3.3.1 lnonan-3-carboxílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 80, utilizando cloroformiato de metilo y se purifica el producto del título mediante cromatografía (Si02, TBME/ MeOH/NH3 concentrado, 95/5/2 a 95/5/0), para dar el producto deseado como cristales incoloros (24 mg ; 72%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.03 (s, 3H); 2.11 (bd, 0.5H); 2.22 (bt, 1H); 2.32 (bd, 0.5H); 2.90 (bt, 1H); 2.95 - 3.45 (m, 5H); 3.69 (s, 3H); 3.92 (d, 3H); 4.03 (d, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.45 - 4.61 (m, 2H); 7.09 - 7.27 (m, 5H); 7.42 - 7.48 (m, 2H); 7.63 (d, 1H); 9.70 (s, 1H). EM (miz) ES+: 545 (MH+). Ejemplo 84: N-(5-cloro-2-(3-r3-(4-fluorobencil)-7-metan-sulfonil- 3.7,9-triazabiciclof3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil -4-metoxifenil)- acetamida La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 80, utilizando cloruro de metan-sulfonilo y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.5), para dar el producto deseado como un cristal incoloro (22 mg; 67%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.04 (s, 3H); 2.25 (d, 1H); 2.38 (d, 1H); 2.83 (s, 3H); 2.92 - 3.08 (m, 3H); 3.17 (d, 1H); 3.42 (q, 2H); 3.59 - 3.66 (m, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.70 (d, 2H); 7.07 (t, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.35 - 7.48 (m, 4H); 7.65 (d, 1H); 9.72 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 565 (MH+).
Ejemplo 85: 5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-f luorobencil)-7-metan-sulfonil- 3,7.9-triazabic¡clor3.3.Hnon-9-in-3-oxopropenil)-N.N-dimet¡l-4- trifluorometoxi-bencensulfonamida.
La 5-cloro-2-{(E)-3-[3-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-N,N-dimetil-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida (obtenida a partir del ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-trifluorometoxifenil)-acrílico siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 40, 70b), se trata con cloruro de metan-sulfonilo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 80, para dar el compuesto del título purificado mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 3/7) como una espuma incolora cristalizada a partir de TBME/hexanos (33 mg; 69%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.25 (bd, 1H); 2.36 (bd, 1H); 2.76 (s, 6H); 2.83 (s, 3H); 2.93 (d, 1H); 2.98 (d, 1H); 3.08 (d, 1H); 3.16 (d, 1H); 3.42 (q, 2H); 3.60 (d, 1H); 4.68 (d, 2H); 7.07 (t, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.38 (dt, 2H); 8.05 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.26 (s, 1H). EM (miz) ES+: 669 (MH+). Ejemplo 86: N-(2-((E)-3-f3-acetil-7-(4-f luorobencih-3.7.9-triazabiciclo r3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil>-5-cloro-4-fluoro-fenil)-acetamida El Ejemplo 72b se trata de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 80, para dar el compuesto del título, el cual, después de la purificación mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1 /1 a 1 /0) , suministra el producto del título como una espuma amarilla cristalizada a partir de acetona (31 mg; 78%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .95 (d, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.15 (d, 1 H); 2.25 (d, 1 H); 2.72 (bd , 1 H); 2.82 (bd, 1 H); 2.93 (bq , 4H); 3.43 (bt, 1 H); 3.90 (bt, 1 H); 4.55 (bd, 2H); 7.1 1 (bt, 2H); 7.21 - 7.32 (m, 3H); 7.60 - 7.68 (bd, 2H); 8.02 (bd, 1 H); 9.90 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 517 (MH+). Ejemplo 87: Clorhidrato de N-(5-cloro-(2-f(E)-3-í3-(4-f luorobencih- 3.7.9-tr¡azab¡c¡clof3.3.nnon-9-¡n-3-oxopropenil>-4-met¡l-fenil)-acetamida a) Terc-butiléster del ácido 9-f(E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-acriloin-7-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclof3.3.1 lnonan-3-carboxílico El ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-acrílico (Ejemplo 41 c) se trata de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 76a, para dar el compuesto objetivo como una espuma amarilla (342 mg; 75%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .46 (s, 9H); 2.21 (s, 2H); 2.93 (bt, 4H); 3.31 (s, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 4.00 - 4.12 (m, 2H); 4.47 (m, 1 H); 4.58 (amplio, 1 H); 6.38 (bd , 2H); 6.90 (m, 1 H); 7.08 (t, 2H); 7.33 (bt, 2H); 7.55 (bd, 1 H); 7.75 (d , 1 H). LC-EM (m/z) ES+: 528 (M+). b) Terc-butiléster del ácido 9-r(E)-3-(2-amíno-4-cloro-5-metil-fenil)-acriloill-7-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabiciclor3.3.11nonan-3-carboxílico La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1 f y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 2/8 a 4/6), para dar el producto deseado como un sólido incoloro (40 mg; 37%). 1 H- MN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .47 (s, 9H); 2.07 (s, 3H); 2.17 (bt, 1 H); 2.33 (s, 3H); 2.90 - 3.00 (m, 3H); 3.01 - 3.1 1 (m, 2H); 3.30 (amplio, 2H); 4.02 - 4.13 (m, 2H); 4.50 (amplio, 1 H); 4.57 (amplio, 1 H); 7.08 (t, 2H); 7.17 (dd, 1 H); 7.34 (dd, 2H); 7.50 (d, 1 H); 7.63 (d, 1 H); 7.87 (d, 1 H); 9.80 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 570 (M+). c) Clorhidrato de N-(5-cloro-(2-((E)-3-f3-(4-fluorobencil)-3.7.9-triazabic¡clor3.3.11non-9-¡n-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-acetamida El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 71 b, suministrando el compuesto deseado como cristales incoloros (33 mg ; 98%). 1H-RMN (400 Hz; DMSO-d6), d (ppm): 2.08 (s, 3H); 2.21 - 2.30 (m, 2H); 2.31 (s, 3H); 3.02 - 3.10 (m, 4H); 3.20 (amplio, 1 H); 3.41 - 3.52 (m, 4H); 4.73 (amplio, 2H); 7.12 - 7.22 (m, 2H); 7.41 - 7.50 (m, 2H); 7.51 (s, 1 H); 7.65 (d , 1 H); 7.85 (s, 1 H); 8.32 (amplio, 1 H); 9.56 (amplio, 1 H); 9.85 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 471 .3 (MH + ). Ejemplo 88: Clorhidrato de N-(5-cloro-(2-((E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil)-4-metil-fenil)-metansulfonamida El terc-butiléster del ácido 9-[(E)-3-(4-cloro-2-metan-sulfonil-amino-5-metil-fenil)-acriloil]-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo [3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (obtenido a partir del 87a tratado con cloruro de metan-sulfonilo de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 70a), se desprotege en analog ía con el Ejemplo 71 b, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (30 mg; 57%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.25 - 2.35 (m, 2H); 2.37 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 3.03 - 3.10 (m, 4H); 3.43 - 3.53 (m, 4H); 4.73 (amplio, 2H); 7.1 8 (dd , 2H); 7.38 (s, 1 H); 7.46 (m, 2H); 7.85 (d , 1 H); 7.91 (s, 1 H); 8.32 (amplio, 1 H); 9.36 (amplio, 1 H); 9.60 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 507.2 (MH + ).
Ejemplo 89: Clorhidrato de (5-cloro-(2-((E)-3-r3-(4-fluorobenc¡h-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil>-4-metil-fenil)-urea El terc-butiléster del ácido 9-[(E)-3-(4-cloro-5-metil-2-ureido-fenil)-acriloil]-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (obtenido del Ejemplo 87a tratado con NaOCN de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 4), se desprotege en analog ía con el Ejemplo 71 b, para dar el compuesto del título como cristales incoloros, recristalizados a partir de EtOH caliente (68 mg; 69%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.13 - 2.38 (m, 5H); 3.02 - 3.1 1 (m, 4H); 3.45 - 3.52 (m, 4H); 4.74 (bd, 2H); 6.1 5 (amplio, 2H); 7.12 (d, 1 H); 7.17 (t, 2H); 7.45 (t, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.83 (s, 1 H); 8.30 (amplio, 1 H); 8.37 (s, 1 H); 9.40 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 472.3 (MH + ). Ejemplo 90: Diclorhidrato de N-(5-cloro-(2-f(E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-iH-3-oxopropenil>-4-metil-fenil)-2-dimetilaminoacetamida.
El terc-butiléster del ácido 9-{(E)-3-[4-cloro-2-(2-dimetil-amino-acetil-amino)-5-metil-fenil]-acriloil}-7-(4-fluorobencil)-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (obtenido a partir del Ejemplo 87a tratado de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 69a), se desprotege en analogía con el Ejemplo 71 b, para dar el compuesto del título como cristales incoloros, recristalizados a partir de EtOH caliente (46 mg ; 72%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.23 (d, 1 H); 2.32 (d, 1 H); 2.37 (s, 3H); 2.90 (s, 6H); 3.06 (m, 4H); 3.49 (m, 4H); 4.21 (s, 2H); 4.75 (amplio, 2H); 7.19 (t, 2H); 7.25 (d, 1 H); 7.49 (t, 2H); 7.58 (s, 1 H); 7.63 (d, 1 H); 7.96 (s, 1 H); 8.32 (amplio, 1 H); 9.70 (amplio, 1 H); 9.93 (amplio, 1 H); 10.12 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 514.3 (MH+). Ejemplo 91 : (5-cloro-2-{(E)-9-r3-(4-fluorobencin-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-3-in-3-oxopropenil)-4-metil-fenil)-urea a) Terc-butiléster del ácido 7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3. nnonan-3-carboxílico El diclorhidrato de 3-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3. 1 ]nonano (Ejemplo 73b) (800 mg; 3.7 mmol) en NaOH 2N ( 12 mi) y tetrahidrofurano (20 mi), se trata con (BOC)20 (830 mg; 3.7 mmol) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agrega K2C03 sólido, se filtra y el residuo se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH2 concentrado, 95/5/0.5 a 90/10/1 ), para dar el producto deseado como cristales incoloros (285 mg ; 20%). EM (m/z) ES+: 242 (MH+). b) Terc-butiléster del ácido 9-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-triazabiciclof3.3.11nonan-3-carboxílico El terc-butiléster del ácido 7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan- 3-carboxílico (1 .5 g; 6.22 mili-moles), cloruro de 4-fluorobencilo (0.821 mi; 6.8 mili-moles) y NaHC03 (2.6 g ; 31 .1 mmol) en EtOH (20 mi), se somete a reflujo durante 4 horas. El EtOH se evapora, el residuo se recupera en TBME, se filtra y purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/hexanos, 1 /1 ), para dar el producto deseado como cristales incoloros (1 .44 g; 66%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .39 (s, 9H); 2.03 (s, 3H); 2.36 (bt, 2H); 2.60 (m, 4H); 3.12 (bd , 1 H); 3.29 (bd, 1 H); 3.75 (d, 1 H); 3.82 (d, 1 H); 3.83 (s, 2H); 7.10 (t, 2H); 7.38 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 350 (MH + , 1 00); 250 (55). c) 9-(4-fluorobencil)-3-metil-3,7,9-triazabiciclor3.3.1 lnonano.
El terc-butiléster del ácido 9-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]nonan-3-carboxílico (750 mg ; 2.1 mmol), se disuelve en HCI concentrado (4 mi) y después de 5 minutos, se filtra el precipitado formado. La base se libera lavando la suspensión de TBME con NaOH 2N . La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y evapora a sequedad, para dar el producto deseado como un aceite amarillo (532 mg ; 99%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.1 0 (s, 3H); 2.40 (amplio, 2H); 2.53 (bd, 3H); 2.69 (bd, 2H); 2.75 (bd , 2H); 3.03 (bd , 2H); 3.83 (s, 2H); 7.10 (t, 2H); 7.36 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 250 (MH+). dj (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-1 -í9-(4-fluorobencil)-7-metil- 3.7.9-triazabiciclor3.3.1 lnon-3-ill-propenona.
La reacción de condensación se lleva a cabo de acuerdo con el Ejemplo 23d, dando el producto deseado como una espuma amarilla (634 mg; 76%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.02 (s, 3H); 2.18 (s, 3H); 2.32 - 2.39 (m, 2H); 2.63 (d, 1H); 2.71 - 2.82 (m, 3H); 3.18 (dd, 1H); 3.63 (dd, 1H); 3.87 (s, 2H); 4.00 (d, 1H); 4.14 (d, 1H); 5.32 (amplio, 2H); 6.73 (s, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.40 (dd, 2H); 7.45 (s, 1H); 7.54 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 443 (MH + ). e) (5-cloro-2-((E)-9-r3-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.1l-3-oxopropenil)-4-metil-fenil)-urea La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 4 y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH2 concentrado, 98/2/0.2 a 95/5/0.5), para dar el producto deseado como cristales incoloros (74 mg; 56%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.03 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 2.32 -2.40 (m, 2H); 2.63 (d, 1H); 2.72 - 2.83 (m, 3H); 3.20 (bd, 1H); 3.52 (bd, 1H); 3.88 (s, 2H); 4.03 (d, 1H); 4.18 (d, 1H); 6.13 (amplio, 2H); 7.08 (d, 1H); 7.15 (d, 2H); 7.40 (dd, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.25 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 486 (MH+).
Ejemplo 92: N-(5-cloro-2-{(E)-3-r9-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.11non-3-il1-3-oxopropenil}-4-metil-fenil)-metansulfonamida La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 70a y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 100/0/0 a 85/15/1.5), para dar el producto deseado como una espuma amarilla, recristalizada a partir de TBME/acetona (38 mg; 27%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.05 (amplio, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.32 - 2.42 (m, 2H); 2.63 (bd, 1H); 2.73 - 2.83 (m, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.20 (dd, 1H); 3.65 (bd, 1H); 3.88 (s, 2H); 4.05 (d, 1H); 4.15 (d, 1H); 7.12 (t, 3H); 7.33 (s, 1H); 7.40 (dd, 2H); 7.71 (d, 1H); 7.90 (s, 1H); 9.55 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 521 (MH+). Ejemplo 93: N-(5-cloro-2-((E)-3-r9-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.11non-3-il1-3-oxopropenil)-acetamida La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1f y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 97/3/0.3), para dar el producto deseado como una espuma amarilla, la cual se recristaliza a partir de acetona (67 mg; 51%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.02 (s, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.33 - 2.39 (m, 2H); 2.52 (d, 1H); 2.73 (d, 1H); 2.80 (amplio, 2H); 3.20 (dd, 1H); 3.65 (dd, 1H); 3.88 (s, 2H); 4.03 (d, 1H); 4.15 (d, 1H); 7.09 - 7.17 (m, 3H); 7.40 (dd, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.84 (s, 1H); 9.87 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 485 (MH+).
Ejemplo 94: N-(2-(( E)-3-r3-acetil-7-(4-fluorobencin-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-M1-3-oxopropenil>-5-cloro-4-metil-fenil)-acetamida El compuesto del título se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 80, suministrando el compuesto deseado como cristales incoloros, cristalizados a partir de acetona/TBME (11 mg; 58%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.96 (d, 3H); 2.07 (s, 3H); 2.17 (bd, 1H); 2.25 (bd, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.73 (bd, 1H); 2.83 (bd, 1H); 2.96 (dd, 2H); 3.32 (bd, 1H); 3.30 (dd, 2H); 3.90 (t, 1H); 4.47 - 4.62 (m, 2H); 7.11 (t, 2H); 7.18 (d, 1H); 7.25 (dd, 2H); 7.50 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.89 (d, 1H); 9.80 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 513 (MH + ).
Ejemplo 95: Clorhidrato de (5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencin-7-metil-3.7.9-triazabiciclof3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil>-4-metil-fenil)-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metil-fen¡l)-1-[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazab¡ciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona (obtenida a partir del Ejemplo 41c y del Ejemplo 73c, que se acoplan de acuerdo con las condiciones descritas para el Ejemplo 23d), se trata de acuerdo con el Ejemplo 4 y se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para dar el compuesto del título como una espuma incolora, la cual se cristaliza a partir de éter/HCI (48 mg; 22%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.28 (s, 3H); 2.33 (bd, 1H); 2.40 (bd, 1H); 2.80 (s, 3H); 3.03 - 3.18 (m, 4H); 3.28 (bd, 2H); 3.59 - 3.57 (m, 3H); 4.81 (amplio, 1H); 6.20 (amplio, 2H)¡ 7.10 (d, 1H); 7.19 (t, 2H); 7.41 (dd, 2H); 7.71 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.83 (s, 1H); 8.36 (amplio, 1H); 9.40 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 486.2 (MH+). Ejemplo 96: Clorhidrato de N-(5-cloro-2-f(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-tr¡azabic¡clor3.3.1lnon-9-¡n-3-oxopropenil)-4-met¡l-fenin-metansulfonamida La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 70a y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/1 a 80/20/1.5), para dar el producto deseado, el cual se cristaliza a partir de éter/HCI (123 mg; 49%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.34 (d, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.40 (d, 1H); 2.80 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 3.08 (bt, 2H); 3.16 (d, 1H); 3.23 (d, 1H); 3.58 - 3.70 (m, 4H); 4.82 (bd, 2H); 7.13 - 7.22 (m, 3H); 7.38 (s, 1H); 7.43 (dd, 2H); 7.87 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 9.48 (amplio, 1H); 9.61 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 521.2 (MH+). Ejemplo 97: Clorhidrato de N-(5-cloro-2-f (E)-3-r3-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7,9-triazabiciclof3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil)-4-metil-fenil)-amida.
La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1f, para dar el compuesto del título después de la cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 97/3/0.3) como una espuma amarilla (45 mg; 67%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.04 (s, 3H); 2.31 (bd, 1H); 2.32 (s, 3H); 2.40 (bd, 1H); 2.70 (s, 3H); 3.03 - 3.18 (m, 3H); 3.25 (bd, 1H); 3.58 - 3.70 (m, 4H); 4.70 (amplio, 2H); 7.11 - 7.22 (m, 3H); 7.40 - 7.47 (m, 3H); 7.65 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 9.45 (amplio, 1H); 9.83 (s, 1H).
EM (m/z) ES+: 485.2 (MH + ).
Ejemplo 98: N-(5-cloro-2-{(E)-3 3-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil>-4-metoxifenil)-acetamida metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-propenona (obtenida mediante el acoplamiento del Ejemplo 23c y el Ejemplo 73c, utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 23d), se trata como se describe en el Ejemplo 1 f, para dar el producto del título. La purificación mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/1 0/1 ), produjo el producto deseado, el cual se cristaliza a partir de éter/HCI (106 mg; 45%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.05 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 2.20 -2.33 (m, 3H); 2.40 (bd, 1 H); 2.75 - 2.88 (m, 4H); 3.46 (dd, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.53 (amplio, 1 H); 4.60 (amplio, 1 H); 7.12 (t, 2H); 7.20 (d, 1 H); 7.35 (dd, 2H); 7.42 (s, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.60 (d, 1 H); 9.72 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 501 .1 (MH+).
Ejemplo 99: N-(5-cloro-2-{(E)-3 3-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-triazabiciclor3.3.1 lnon-9-il1-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-metansulfon amida La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1 -[3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-propenona (obtenida mediante el acoplamiento del Ejemplo 23c y el Ejemplo 73c, utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 23d), se trata como se describe en el Ejemplo 70a, para dar el producto del título. La purificación mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/1 a 80/20/1 .5) produjo el producto deseado, como una espuma amarilla ( 153 mg; 65%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.30 (s, 3H); 2.47 - 2.58 (m, 4H); 2.83 - 2.98 (m, 4H); 3.03 (s, 3H); 3.52 (s, 2H); 4.03 (s, 3H); 4.21 (amplio, 1 H); 4.80 (amplio, 1 H); 6.75 (d , 1 H); 6.97 - 7.02 (m, 3H); 7.31 (dd, 2H); 7.53 (s, 1 H); 7.83 (d, 1 H). EM (m/z) ES+: 537.1 (MH + ). Ejemplo 100: (5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-7-met¡l-3.7.9-tr¡azab¡ciclor3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-urea La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 4 y el producto del título se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/1 0/1 ), para dar el producto deseado como una espuma amarilla, la cual se recristaliza a partir de TBME caliente (70 mg; 43%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.1 5 (amplio, 3H); 2.1 7 - 2.42 (m, 4H); 2.75 - 2.90 (m, 4H); 3.45 (bq , 2H); 3.90 (s. 3H); 4.52 (amplio, 1 H); 4.63 (amplio, 1 H); 6.03 (amplio, 2H); 7.09 - 7.20 (m, 3H); 7.32 -7.40 (m, 3H); 7.65 - 7.70 (d, 2H); 8.20 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 502.1 (MH+, 90); 459.1 (40); 441 .1 (60); 292 (1 00); 250 (60).
Ejemplo 101 : N-r5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-7-metil-3.7.9-triazabiciclof3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil>-4-metoxifenil)-N.N-dimetil-sulfonil-urea La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 39 y el producto del título se purifica mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (50 mg; 42%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.30 (dd, 2H); 2.40 (dd, 2H); 2.67 (amplio, 9H); 2.80 - 2.95 (m, 4H); 3.50 (amplio, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.57 (amplio, 1 H); 4.65 (amplio, 1 H); 7.13 (t, 2H); 7.1 8 (d , 1 H); 7.35 (s, 1 H); 7.38 (dd, 2H); 7.43 (amplio, 1 H); 7.95 (d, 1 H); 9.40 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 566.2 (MH + ).
Ejemplo 102: N-(5-cloro-2-(2-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclof3.3.1 lnon-9-ill-2-oxo-etoxi -fenil)-acetamida a) 7-bencensulfonil-9-bencil-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.1 lnonano Se agrega SOCI2 (0.97 mi; 13.4 mmol) en tolueno ( 10 mi), con agitación, a temperatura ambiente, rápidamente pero por goteo, a una solución de ('meso)-(4-bencensulfonil-1 -bencil-6-hidroximetil-piperazin-2-il)-metanol (Ejemplo 64b; 5.05 g; 13.4 mmol) en DMF (200 mi). La mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite (170°C) bajo reflujo durante 75 minutos. La mezcla de reacción se evapora, se recupera en una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1 /9 a 3/7), para dar el producto del título como cristales incoloros (2.1 g; 43%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.65 (amplio, 2H); 2.83 (bd, 2H); 3.49 (d, 2H); 3.68 (s, 2H); 3.70 (d, 2H); 3.88 (d, 2H); 7.20 (m, 2H); 7.28 (m, 3H); 7.68 (m, 2H); 7.75 (m, 3H). Los espectros COSY y HSQC están de acuerdo con la estructura. EM (m/z) ES+: 359.2 (MH + , 100). b) 9-bencil-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11nonano.
El 7-bencensulfonil-9-benc¡l-3-oxa-7,9-diazab¡ciclo[3.3.1 ]nonano (400 mg ; 1 .1 mmol), se disuelve en xileno (8 mi), se agrega Red-Al (aproximadamente 3.5 M en tolueno; 0.8 mi; 2.8 mmol) y se somete a reflujo durante 1 .5 horas. Se agrega una segunda porción de Red-Al (0.4 mi; 1 .4 mmol) y se somete a reflujo durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre HCI 2N (1 00 mi) y se lava dos veces con TBME. Se agrega NaOH concentrado a la fase acuosa y se extrae con TBME/EtOH (50: 1 ) tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan con K2C03, se filtran, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02, EtOAc/MeOH/NH3 concentrado, 80/20/4), para dar el compuesto del título como un aceite amarillento, el cual se cristaliza en agujas (206 mg; 84%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.27 (s, 2H); 2.84 (d, 2H); 3.1 6 (bd, 2H); 3.79 (d, 2H); 3.98 (s, 2H); 4.03 (d, 2H); 7.13 - 7.40 (m, 5H). EM (m/z) ES+: 21 9.1 (MH + , 1 00). c) Diterc-butiléster del ácido 3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11nonan-7.9-dicarboxílico.
El 9-bencil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (205 mg; 0.94 mmol) se disuelve en TBME (4 mi) y se trata con (BOC)20 (500 mg ; 2.2 mmol) en TBME (2 mi) a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se evapora, se recupera en EtOH (1 50 mi), se agrega Pd/c (1 0%; 350 mg) y se hidrogena durante 2 horas a 1 atmósfera de H2. Después de la filtración, evaporación a sequedad y cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/2), se obtiene el compuesto del título como cristales incoloros (1 86 mg; 60%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm), mezcla de rotámeros: 1 .40 (s, 9H); 1 .52 (s, 9H); 2.95 (bt, 1 H); 3.10 /bd, 1 H); 3.58 (bt, 2H); 3.82 (bt, 4H); 4.05 (bd, 1 H); 4.15 (bd, 1 H). El espectro HSQC está de acuerdo con la estructura. EM (m/z) ES+: 351 .2 (M + Na, 100). d) 7-(4-fluorobencih-3-oxa-7.9-diazab¡c¡clof3.3.1 lnonano.
El di-terc-butiléster del ácido 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonan-7,9-dicarboxílico (80 mg; 0.24 mmol), se disuelve en EtOH (0.5 mi) y se trata con HCI concentrado (0.5 mi) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora, se recupera en EtOH (4 mi), se agrega NaHC03 (102 mg; 1 .2 mmol), seguido por cloruro de 4-fluorobencilo (0.029 mi; 0.24 mmol) y se somete a reflujo durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; TBME > TBME/MeOH/NH3 concentrado, 90/10/2), para dar el compuesto del título como una espuma amarillenta (42 mg; 72%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.33 (bd, 2H); 2.72 (amplio, 2H); 2.80 (d , 2H); 3.47 (s, 2H); 3.63 - 3.74 (m, 4H); 7.13 (t, 2H); 7.38 (dd , 2H). El espectro ROESY está de acuerdo con la estructura. EM (m/z) ES+: 237.2 (MH + , 100). e) 2-cloro-1 -í7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazab¡c¡clor3.3. nnon-9-¡n-etanona El 7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (40 mg; 0.16 mmol) se disuelve en CH2CI2 y se trata con cloruro de cloro-acetilo (0.014 mi; 0.16 mmol). Después de 5 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobre Na2C03 2N y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan para dar el compuesto del título (53 mg; 98%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.22 (bd, 1 H); 2.42 (bd, 1 H); 2.92 (dd, 2H); 3.42 (dd, 2H); 3.58 (bd, 1 H); 3.73 (bd, 1 H); 3.82 (d, 2H); 3.96 (amplio, 1 H); 4.28 (s, 1 H); 4.38 (s, 2H); 7.1 5 (t, 2H); 7.37 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 31 3.1 (MH + , 1 00). f) N-(5-cloro-2-(2-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.1 lnon-9-in-2-oxo-etoxi)-fenil)-acetamida La N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-acetamida (59 mg; 0.32 mmol) en THF (4 mi), se desprotona con KN(TMS)2 (aproximadamente 0.8 M en tolueno; 0.38 mi; 0.32 mmol) a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la suspensión resultante se le agrega la 1-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-etanona (50 mg; 0.16 mmol) en THF (1 mi) y la mezcla se somete a reflujo durante 1 hora, se vierte sobre NaOH 2N y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan y se purifican mediante cromatografía (acetona/hexanos (3/7 a 4/6), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (52 mg; 70%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.11 (s, 3H); 2.26 (d, 1H); 2.40 (d, 1H); 2.89 (d, 2H); 3.41 (s, 2H); 3.60 (d, 1H); 3.75 (d, 1H); 3.80 (d, 2H); 3.94 (s, 1H); 4.29 (s, 1H); 4.95 (s, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.06 (dd, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.36 (dd, 2H); 8.12 (amplio, 1H); 9.54 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 462.2 (MH + , 100). Ejemplo 103: N-(5-cloro-2-(2-r9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-d¡azabic¡clor3.3.11non-7-iH-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetamida a) 1-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-f3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-hidroxi-propoxilpropan-2-ol Se agregan imidazol (591 .4 g; 8.696 moles), seguido por terc-butildimetilclorosilano (1 000 g; 6.667 moles), con enfriamiento y agitación, a una solución de a,a'-diglicerol (481 .2 g; 2.899 moles) en DMF (2.8 litros), mediante lo cual, no se permite que la temperatura exceda de 29°C. Después de 10 minutos, se forma un precipitado y la reacción se deja durante la noche a temperatura ambiente. Se agrega Agua/HOAc (3000 ml/250 mi) y el producto se extrae 4 veces con hexanos, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (600 mi), seguida por una solución saturada de NaHC03 (400 mi), se secan sobre Na2S04 y se evaporan a sequedad. La purificación mediante cromatografía (Si02, hexanos/TBME, 1 /0 a 0/1 ), da el producto deseado como un aceite amarillento (777 g; 68%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.04 (s, 12H); 0.87 (s, 18H); 3.28 - 3.33 (m, 2H); 3.38 - 3.43 (m, 2H); 3.48 - 3.52 (m, 4H); 3.54 - 3.60 (m, 2H); 4.65 (d, 2H). EM (m/z) ES-: 393 (MH-). bj 1 -(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-r3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-tolilsulfoniloxipropoxilprop-2-il-toluensulfonato.
Se agrega cloruro de p-toluensulfonilo (302 g; 1 .58 moles) a una solución de 1 -(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-[3-terc-butildimetilsilaniloxi)- 2-h¡droxi-propoxi]propan-2-ol (260 g; 0.66 moles) en CH2CI2 (390 mi). Se agregan NEt3 (220 mi; 1 .58 moles) y DMAP (8.1 g; 66 mmol) con agitación y enfriamiento, manteniendo la temperatura debajo de 33°C. La mezcla de reacción se mantiene a temperatura ambiente durante la noche, se agrega NEt3 (160 mi) y la mezcla se calienta sobre un evaporador giratorio, evaporándose el CH2CI2 lentamente durante 1 hora. Se agrega TBME ( 1000 mi) y la fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y evapora a sequedad, para suministrar el compuesto del título como un aceite castaño (480.0 g ; 100%). c) Cis- y frans-3.5-b¡s-(terc-butildimetilsilaniloxi-metil)-4-(4-fluorobencil)-morfolina (1 : 1 ).
El 1 -(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-[3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-tolilsulfoniloxi-propoxi]-prop-2-il-toluensulfonato (405 g; 0.576 moles) y la 4-fluorobencil-amina (262 mi; 2.3 moles) en diglima (600 mi), se calientan a 1 70°C durante 2.5 horas. Se agrega TBME (1000 mi) y se filtra a partir de la sal de sulfonato precipitada. El licor madre se evapora a sequedad , se recupera en hexanos (2000 mi) y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se evapora a sequedad y se filtra a partir de la sal de sulfonato adicional que se precipita eventualmente durante la evaporación. La purificación mediante cromatografía (S¡02, hexanos) suministra el compuesto del título como un aceite amarillo viscoso (167.2 g; 60%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): -0.05 (s, 3H); -0.045 (s, 3H); -0.03 (s, 3H); 0.00 (s, 3H); 0.81 (s, 9H); 0.83 (s, 9H); 2.55 (m, 1H); 2.69 (m, 1H); 3.40 - 3.75 (m, 10H); 7.06 - 7.13 (m, 2H); 7.33 - 7.39 (m, 2H). EM (m/z) ES+: 484 (MH+). d) Cis- y trans-3, 5-b¡s-(hidroximetil)-4-(4-fluorobencil)-morfolina (1:1) La cis- y frans-3, 5-bis-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-4-(4-fluorobencil)-morfolina (1:1) (8.9 g; 18.4 mmol), se disuelve en HCI 2N (10 mi) y EtOH (40 mi) y se calienta a 70°C durante 30 minutos. El EtOH se evapora, se agregan agua (50 mi) y HCI 2N (10 mi) y la fase acuosa se lava con TBME dos veces. Se agrega Na2C03 a la fase acuosa hasta un pH de aproximadamente 10, el cual luego se extrae tres veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el producto del título como un aceite ligeramente amarillo (4.5 g; 96%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.62 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 3.30 - 3.65 (m, 8H); 3.76 (d, 1H); 3.82 (s, 1H); 4.45 (t, 1H); 4.50 (t, 1H); 7.10 (dt, 2H); 7.35 (dq, 2H). EM (m/z) ES+: 256 (MH + ). e) c/s-3,5-bis-(cloro-metil)-4-(4-fluorobencil)-morfolina Se agrega cloruro de tionilo (301 mi; 4.15 moles), con enfriamiento a 20°C, a la DMF (1200 mi) y se agrega c/'s- y frans-3, 5-bis- (hidroximetil)-4-(4-fluorobencil)-morfolina (1:1) (176.5 g; 0.692 moles) en DMF (200 mi), con agitación y enfriamiento de 5°C a 12°C dentro de 5 minutos. La reacción se calienta a 42°C durante 1 hora, se vierte sobre agua (3000 mi) conteniendo Na2C03 (1100 g) y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar los productos deseados (cis/trans aproximadamente 1:1) como un aceite castaño (195 g; 97%). Esta mezcla se utiliza en el siguiente paso. Solamente el análogo-c/'s es capaz de ciclarse con la bencilamina, mientras que el análogo-frans se descompone a la temperatura elevada. Una muestra del aceite castaño anterior se pasa por cromatografía (Si02, TBME/hexanos, 5/95 a 20/80), para dar el análogo-c/'s puro (680 mg), como un aceite amarillo viscoso. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.71 - 2.78 (m, 2H); 3.55 - 3.62 (m, 4H); 3.70 - 3.75 (m, 4H); 3.95 (s, 2H); 7.13 (t, 2H); 7.39 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 291 (M+, 40); 242 (60); 109 (100). f) 7-benc¡l-9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclof3.3.1lnonano y 6- bencil-8-(4-fluorobencil)-3-oxa-6,8-diazabiciclor3.2.21-nonano La cis- y frans-3, 5-bis-(hidroximetil)-4-(4-fluorobencil)-morfolina (1 : 1 ) (86 g; 0.29 moles) y la bencilamina (322 mi; 2.9 moles), se calientan a 180°C durante 30 minutos. Se destila un exceso de bencilamina en el evaporador giratorio, se agrega TBME (2000 mi) y se introduce C02 sólido en la mezcla de reacción hasta un pH de 8 a 9. El precipitado se filtra y el licor madre se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 2/98 a 4/96). El 6-bencil-8-(4-fluorobencil)-3-oxa-6,8-diazabiciclo[3.2.2]-nonano y el 7-bencil-9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano deseado se eluyen juntos (45 g; 47%) como un aceite amarillo. La mezcla se combina con hexanos (100 mi) y se deja durante la noche para suministrar los cristales puros del 7-bencil-9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano deseado (28 g; 29%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.52 - 2.68 (m, 6H); 3.43 (s, 2H); 3.65 (t, 2H); 3.87 (bd, 2H); 3.91 (s, 2H); 7.1 1 (t, 2H); 7.20 (bt, 1 H); 7.28 - 7.40 (m, 6H). EM (m/z) ES+: 327 (MH+). La purificación del licor madre anterior mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 1 /0/0 a 98/2/0.6) suministra el 6-bencil-8-(4-fluorobencil)-3-oxa-6,8-diazabiciclo[3.2.2]-nonano como un aceite amarillo (2.8 g; 2.9%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.80 - 2.90 (m, 4H); 3.00 - 3.08 (m, 2H); 3.63 (dd, 2H); 3.73 - 3.82 (m, 4H); 3.90 (bd, 2H); 7.1 1 (t, 2H); 7.21 (t, 1 H); 7.27 - 7.39 (m, 6H). EM (m/z) ES+: 327 (MH + ). q) 9-(4-fluorobencin-3-oxa-7.9-diazabiciclof3.3. nnonano BL6010 El 7-bencil-9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (20 g; 61 mmol) en EtOAc (300 mi) y HOAc (8 mi), se hidrogenan sobre Pd/C durante 20 minutos, se filtran, el solvente se evapora y la sal de acetato resultante se disuelve en EtOAc (40 mi) y se cristaliza mediante la adición de TBME (40 mi) con enfriamiento (13.4 g; 74%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.26 (s, 2H); 2.81 (d, 2H); 3.1 7 (d, 2H); 3.79 (d, 2H); 3.95 (s, 2H); 4.00 (d, 2H); 7.1 3 (t, 2H); 7.40 (dd, 2H). (base libre). EM (m/z) ES+: 237.1 (MH+, 1 00). h) 6-(4-fluorobencil)-3-oxa-6,8-diazabiciclor3.2.21-nonano El 6-bencil-8-(4-fluorobencil)-3-oxa-6,8-diazabiciclo[3.2.2]-nonano (1 g ; 3.06 mmol) en EtOAc (150 mi) y HOAc (0.5 mi), se hidrogena sobre Pd/C durante 2 horas, se filtra y evapora a sequedad, se recupera en agua y se lava con TBME. La fase acuosa se ajusta a un pH de aproximadamente 1 0 mediante la adición de K2C03 sólido y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para suministrar el compuesto objetivo como un aceite ligeramente amarillo (538 mg ; 74%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.75 - 2.90 (m, 3H); 3.00 (d, 2H); 3.20 (dd, 1 H); 3.60 (dd, 2H); 3.70 - 3.80 (m, 3H); 3.93 (dd, 1 H); 7.1 1 (t, 2H); 7.37 (dd , 2H). EM (m/z) ES+: 237 (MH+). i) Terc-butiléster del ácido 9-bencil-3-oxa-7.9-diazabicicloí3.3. nnonan- 7-carboxílico El 9-bencil-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (1 .08 g; 4.9 mmol) en TBME (50 mi), se trata con (BOC)20 (1 .1 g; 5.0 mmol) en TBME (4 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (TBME/hexanos, 2/8 a 3/7), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (1 .45 g; 92%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .39 (s, 9H); 2.50 (s, 2H); 3.26 (d , 1 H); 3.44 (d, 1 H); 3.69 (dd, 2H); 3.75 (d , 2H); 3.82 (d , 2H); 3.92 (s, 2H); 7.23 (t, 1 H); 7.32 (t, 2H); 7.37 (d, 2H). EM (m/z) ES+: 31 9.2 (MH + , 1 00). i) Terc-butiléster del ácido 3-oxa-7.9-diazabicíclor3.3.11nonan-7- carboxílico El terc-butiléster del ácido 9-bencil-3-oxa-7,9- diazabiciclo[3.3.1 ]nonan-7-carboxílico (1 00 mg; 0.3 mmol) en EtOH (1 50 mi), se hidrogena sobre Pd/C (1 0%; 250 mg) a 1 atmósfera y a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la filtración y evaporación del solvente, el residuo se purifica mediante cromatografía (TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.5 a 90/ 1 0/2), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (53 mg ; 74%). 1 H-RMN (400 MHz; D SO-d6), d (ppm): 1 .38 (s, 9H); 2.64 (bd, 2H); 3.03 (bd, 1 H); 3.17 (bd, 1 H); 3.71 (m, 4H); 3.92 (d, 1 H); 3.99 (d, 1 H); 6.67 (amplio, 0.5H); 7.27 (amplio, 0.5H). EM (m/z) ES+: 229.1 (MH + , 100). k) Terc-butiléster del ácido 9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9- diazabiciclof3.3.11nonan-7-carboxílico El terc-butiléster del ácido 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonan-7- carboxílico (97 mg; 0.4 mmol) en EtOH (4 mi), se combina con cloruro de 4-fluorobencilo (0.051 mi; 0.4 mmol) y NaHC03 (179 mg; 2.1 mmol) y se somete a reflujo durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción se evapora, se recupera en TBME, se filtra y purifica mediante cromatografía (TBME/hexanos, 2/8 a 3/7), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (95 mg ; 67%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .40 (s, 9H); 2.50 (s, 2H); 3.28 (d , 1 H); 3.42 (d, 1 H); 3.68 (dd , 2H); 3.73 - 3.88 (m, 4H); 3.91 (s, 2H); 7.1 3 (t, 2H); 7.41 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 337.2 (MH+, 100). I) 9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.1 lnonano.
El terc-butiléster del ácido 9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonan-7-carboxílico (90 mg; 0.26 mmol) se disuelve en EtOH (4 mi) y se trata con HCI concentrado (6 mi) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre NaOH 2N/salmuera y se extrae con TBME/THF (1 : 1 ) tres veces. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre K2C03 y se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como una resina amarilla (78 mg; 88%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.26 (s, 2H); 2.81 (d, 2H); 3.1 7 (d , 2H); 3.79 (d , 2H); 3.95 (s, 2H); 4.00 (d , 2H); 7.1 3 (t, 2H ); 7.40 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 237.1 (MH + , 1 00). m) 2-cloro-1 -r9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclof3.3. nnon-7-ill-etanona El 9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-d¡azabiciclo[3.3.1]nonano (Ejemplo 103g ó Ejemplo 1031) (75 mg; 0.26 mmol) en CH2CI2 (4 mi), se trata con cloruro de cloroacetilo (0.022 mi; 0.26 mmol) durante 5 minutos, se vierte sobre Na2C03 2N y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (93 mg; 100%), la cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.60 (s, 2H); 3.22 (d, 1H); 3.62 (d, 1H); 3.69 (s, 2H); 3.80 (d, 2H); 3.87 (d, 1H); 3.93 (s, 2H); 4.16 (d, 1H); 4.30 (d, 1H); 4.43 (d, 1H); 7.15 (t, 2H); 7.43 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 313.1 (MH+, 30). n) N-(5-cloro-2-(2-r9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.nnon-7-il1-2-oxo-etoxi)-fenil)-acetamida La 2-cloro-1-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il]-etanona (90 mg; 0.29 mmol), se hace reaccionar con N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-acetamida, como se describe en el Ejemplo 102f, para dar el compuesto del título como una espuma incolora (83 mg; 62%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.12 (s, 3H); 3.22 (d, 1H); 3.66 (m, 4H); 3.78 - 3.90 (m, 4H); 3.95 (s, 2H); 4.20 (d, 1H); 4.87 (d, 1H); 5.00 (d, 1H); 6.97 - 7.07 (m, 2H); 7.16 (t, 2H); 7.42 (dd, 2H); 8.15 (amplio, 1H); 9.68 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 462.2 (MH+, 30). Ejemplo 104: (E)-N-(5-cloro-2-l3-r9-(4-f luorobencin-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.1lnon-7-in-3-oxopropenil>-fenil)-acetamida a) Terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-(3-í9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.nnon-7-ill-3-oxopropenil)-fenil)-carbámico El 9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Ejemplo 103g ó Ejemplo 1031) (100 mg; 0.44 mmol) y ácido (E)-3-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-clorofenil)-acrílico (Ejemplo 1b) (133 mg; 0.44 mmol), se combinan en CH2CI2 (4 mi) y se tratan con EDCI.HCI (85 mg; 0.4 mmol) durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre una columna de Si02 y se pasa por cromatografía (acetona/hexanos, 3/7), para dar el compuesto del título como una espuma incolora (167 mg; 73%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.48 (s, 9H); 2.64 (bd, 2H); 3.28 (bd, 2H); 3.65 - 3.78 (m, 2H); 3.83 (m, 2H); 3.97 (s, 2H); 4.20 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 7.13 - 7.20 (m, 3H); 7.25 (dd, 1H); 7.46 (m, 3H); 7.63 (d, 1H); 7.88 (d, 1H); 9.25 (s, 1H).
EM (m/z) ES+: 516.1 (MH + , 30). bj (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-f9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11non-7-ill-propenona El terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-{3-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il]-3-oxopropenil}-fenil)-carbámico (40 mg; 0.08 mmol), se disuelve en EtOH (1 mi) y se trata con HCI concentrado (1 mi) durante 2 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (24 mg; 75%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.65 (bd, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.70 (bt, 2H); 3.82 (m, 2H); 3.98 (s, 2H); 4.13 (d, 1H); 4.34 (d, 1H); 5.72 (s, 2H, NH2); 6.55 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.45 (dd, 2H); 7.53 (d, 1H); 7.62 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 416.1 (MH + , 50). cj (E)-N-(5-cloro-2-f3-f9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-d¡azabiciclo r3.3.11non-7-ill-3-oxopropenil)-fenil)-acetamida La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9- diazab¡ciclo[3.3.1 ]non-7-il]-propenona (30 mg ; 0.07 mmol), se hace reaccionar con cloruro de acetilo y se procesa como se describe en el Ejemplo 1 f, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (1 3 mg ; 41 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.08 (s, 3H); 2.63 (bd, 2H); 3.68 (bt, 2H); 3.S1 (m, 4H); 3.81 (m, 4H); 3.95 (s, 2H); 4.1 3 (d, 1 H); 4.32 (d, 1 H); 7.1 3 - 7.32 (m, 4H); 7.43 (m, 2H); 7.55 (s, 1 H); 7.58 (d, 1 H); 7.88 (d, 1 H); 9.90 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 458.2 (MH + , 50). Ejemplo 105; (E)-N-(5-cloro-2-r3-í7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil)-fenil)-acetamida a) Terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-(3-í7-(4-fluorobenc¡0-3-oxa-7.9-diazabiciclof3.3. nnon-9-in-3-oxopropenil)-fenil)-carbámico El terc-butiléster del ácido 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonan-7-carboxílico (Ejemplo 102d) (154 mg; 0.65 mmol) y el ácido (E)-3-(2-terc-butoxicarbonilamino-4-clorofenil)-acrílico (Ejemplo 1 b) (1 93 mg; 0.65 mmol) en CH2CI2 (4 mi), se combinan con EDCI. HCI y se mantienen durante la noche a temperatura ambiente, se vierten sobre una columna de gel de sílice y se pasan por cromatografía (acetona/hexanos, 2/8), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (286 mg; 85%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 148 (s, 9H); 2.28 (d, 1 H); 2.37 (d, 1 H); 2.98 (bt, 2H); 3.45 (dd , 2H); 3.62 (bd , 1 H); 3.68 (bd , 1 H); 3.88 (d, 2H); 4.45 (bd, 2H); 7.13 - 7.22 (m, 3H); 7.26 (dd, 1H); 7.39 (dd, 2H); 7.47 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 9.25 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 516.1 (MH+, 100). b_l (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclo[3.3.1lnon-9-il1-propenona El terc-butiléster del ácido (E)-(5-cloro-2-{3-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-3-oxopropenil}-fenil)-carbámico (280 mg; 0.54 mmol), se disuelve en EtOH (2 mi) y se trata con HCI concentrado (2 mi) y se mantiene a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (229 mg; 100%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.27 (d, 1H); 2.35 (d, 1H); 2.97 (dd, 2H); 3.43 (dd, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.69 (d, 1H); 3.88 (dd, 2H); 4.38 (s, 1H); 4.45 (s, 1H); 5.78 (s, 2H, NH2); 6.54 (dd, 1H); 6.73 (d, 1H); 6.98 (d, 1H); 7.17 (t, 2H); 7.40 (dd, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.71 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 416.1 (MH+, 100). c) (E)-N-(5-cloro-2-(3-f7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazab¡ciclor3.3.n non-9-il1-3-oxopropenil)-fenil)-acetamída diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona (280 mg; 0.5 mmol), se hace reaccionar con cloruro de acetilo y se procesa como se describe en el Ejemplo 1f, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (20 mg; 36%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.21 (s, 3H); 2.28 (d, 1H); 2.37 (d, 1H); 2.98 (t, 2H); 3.43 (dd, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.68 (d, 1H); 3.88 (d, 2H); 4.45 (bd, 2H); 7.15 - 7.22 (m, 3H); 7.30 (dd, 1H); 7.40 (dd, 2H); 7.58 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 9.93 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 458.2 (MH + , 100). Ejemplo 106: (E)-N-(5-cloro-2-(3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclof3.3.nnon-9-iN-3-oxopropenil>-fenil)-urea La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona (Ejemplo 105b) (50 mg; 0.12 mmol), se hace reaccionar con NaOCN y se procesa como se describe en el Ejemplo 4, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (23 mg; 43%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.28 (d, 1H); 2.38 (d, 1H); 2.97 (dd, 2H); 3.43 (dd, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.66 (d, 1H); 3.88 (d, 2H); 4.45 (m, 2H); 6.28 (s, 2H, NH2); 7.07 (dd, 1H); 7.13 - 7.21 (m, 3H); 7.49 (dd, 2H); 7.73 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.43 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 459.2 (MH + , 100). Ejemplo 107: (E)-N-(5-cloro-2-(3-r7-(4-fluorobencin-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.1lnon-9-in-3-oxopropenil>-fenil)-N'-cianoquanidina.
La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[7-(4-fluorobencM)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona (Ejemplo 105b) (50 mg; 0.12 mmol), se hace reaccionar con NaN(CN)2, como se describe en el Ejemplo 2 y produce el compuesto del título como cristales incoloros (15 mg; 26%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.25 (d, 1H); 2.33 (d, 1H); 2.96 (bt, 2H); 3.41 (d, 2H); 3.60 (d, 1H); 3.67 (d, 1H); 3.85 (d, 2H); 4.42 (m, 2H); 7.17 (t, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.32 - 7.42 (m, 3H); 7.47 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 9.00 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 483.1 (MH + , 100). Ejemplo 108: (E)-(5-cloro-2-{3-r9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11non-7-in-3-oxopropenil}-fenil)-urea La (E)-3-(2-amino-4-clorofenil)-1-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9- diazab¡c¡clo[3.3.1 ]non-7-il]-propenona (Ejemplo 1 04b) (30 mg; 0.07 mmol), se hace reaccionar con NaOCN y se procesa como se describe en el Ejemplo 4, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (35 mg; 37%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.63 (d, 2H); 3.30 (d , 2H); 3.67 - 3.76 (m, 2H); 3.82 (m, 2H); 3.98 (s, 2H); 4.1 7 (d , 1 H); 4.37 (d , 1 H); 6.25 (s, 2H); 7.07 (dd , 1 H); 7.13 - 7.21 (m, 3H); 7.45 (dd, 2H); 7.67 (d , 1 H); 7.77 (d, 1 H); 7.99 (d, 1 H); 8.41 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 459.2 (MH + , 100).
Ejemplo 109: N-(5-cloro-2-((E>-3-r9-(4-fluorobencin-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.nnon-7-¡n-3-oxopropen¡l>-4-metoxifenil)-acetam¡da El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 23e) y 9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (Ejemplo 103g ó 1031), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 55f, para dar el compuesto del título purificado mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 3/7 a 8/2) y se cristaliza a partir de acetona/TBME (98 mg; 54%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.05 (s, 3H); 2.65 (amplio, 2H); 3.28 (bd, 1 H); 3.56 - 3.87 (m, 5H); 3.93 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 4.15 (d , 1 H); 4.34 (d , 1 H); 7.13 (t, 2H); 7.23 (d , 1 H); 7.39 - 7.47 (m, 4H); 7.55 (d , 1H); 9.72 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 488 (MH+).
Ejemplo 111: N-(5-cloro-2-{(E)-3-r7-(4-fluorobenc¡l)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 23e) y 7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Ejemplo 102d), se acoplan de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 55f, para dar el producto deseado purificado mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 4/6 a 6/4), para generar el compuesto del título como una espuma amarilla cristalizada a partir de TBME (93 mg; 61%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.04 (s, 3H); 2.28 (d, 1H); 2.38 (d, 1H); 2.95 (d, 1H); 3.02 (d, 1H); 3.43 (q, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.70 (d, 1H); 3.88 (d, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.43 (bd, 2H); 7.10 - 7.22 (m, 3H); 7.35 (dd, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 9.72 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 488.1 (MH + ).
Ejemplo 112: N-(5-cloro-2-{(E)-3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11non-9-ill-3-oxopropenil>-4-metoxifenil)-metansulfonamida La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil-9-1-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-d¡azab¡c¡clo[3.3.1]non-9-il]-propenona (obtenida del Ejemplo 23c y Ejemplo 102d acoplados de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 23d), se trata con cloruro de metansulfonilo, como se describe en el Ejemplo 70a, para dar el producto del título purificado mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 4/6 a 1/1), cristalizado a partir de EtOH/TBME/hexanos (89 mg; 54%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.28 (d, 1H); 2.38 (d, 1H); 2.95 (d, 1H); 2.97 (s, 3H); 3.02 (d, 1H); 3.43 (q, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.70 (d, 1H); 3.88 (d, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.43 (bd, 2H); 7.10 - 7.22 (m, 3H); 7.35 (dd, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.63 (d, 1H); 9.72 (s, 1H). EM (m/z) ES-: 522.1 (MH-). Ejemplo 113: 5-cloro-2-( E -3-r7- 4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.nnon-9-il1-3-oxopropen¡l)-4-metoxifenil)-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona (obtenida del Ejemplo 23c y Ejemplo 102d acoplados de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 23d), se trata de acuerdo con el Ejemplo 4 y se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 6/4 a 1/0), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (64 mg; 59%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.28 (d, 1H); 2.39 (d, 1H); 2.96 (d, 1H); 3.00 (d, 1H); 3.43 (q, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.70 (d, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.91 (d, 2H); 4.42 (amplio, 1H); 4.47 (amplio, 1H); 6.03 (s, 2H); 7.11 - 7.19 (m, 3H); 7.35 - 7.40 (m, 3H); 7.69 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.18 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 489.2 (MH+). Ejemplo 114: 1 -f5-cloro-2- E -3-r7-í4-fluorobencin-3-oxa-7.9-d¡azabiciclor3.3.11non-9-¡n-3-oxopropenil)-4-metoxifen¡l)-3-metil-urea oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona (obtenida del Ejemplo 23c y Ejemplo 102d acoplados de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 23d), se trata de acuerdo con el Ejemplo 23f y se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 6/4 a 1/0), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (40 mg; 57%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), S (ppm): 2.28 (d, 1H); 2.39 (d, 1H); 2.63 (d, 3H); 2.96 (d, 1H); 3.02 (d, 1H); 3.43 (q, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.70 (d, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.91 (d, 2H); 4.42 (amplio, 1H); 4.47 (amplío, 1H); 6.27 (q, 1H); 7.11 - 7.19 (m, 3H); 7.35 - 7.40 (m, 3H); 7.68 (s, 1H); 7.69 (d, 1H); 8.18 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 503 (MH + , 60); 446 (100), 428 (20). Ejemplo 115: 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11non-9-ill-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-3-ciclo-propil-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabic¡clo[3.3.1]non-9-M]-propenona (obtenida del Ejemplo 23c y Ejemplo 102d acoplados de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 23d), se trata de acuerdo con el Ejemplo 23f y se purifica mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 6/4 a 1/0), para dar el compuesto del título como cristales incoloros (26 mg; 35%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.45 (m, 2H); 0.66 (m, 2H); 2.28 (d, 1H); 2.39 (d, 1H); 2.53 (m, 1H); 2.96 (d, 1H); 3.02 (d, 1H); 3.43 (q, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.70 (d, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.91 (d, 2H); 4.42 (amplio, 1H); 4.47 (amplio, 1H); 6.65 (bd, 1H); 7.11 - 7.15 (m, 3H); 7.36 - 7.40 (m, 3H); 7.68 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.02 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 529 (MH+). Ejemplo 116: 5-cloro-2-((E)-3-í7-(4-f luorobencil)-3-oxa-7.9-diazab¡ciclor3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil}-4-metoxi-N,N-dimet¡l-bencensulfonamida El ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 30d) y el 7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Ejemplo 102d), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 30e, para proporcionar el compuesto del título como cristales incoloros (91 mg; 67%). 1H-RMN (400 MHz; D SO-d6), d (ppm): 2.28 (d, 1H); 2.37 (d, 1H); 2.68 (s, 6H); 2.96 (d, 1H); 3.00 (d, 1H); 3.43 (dd, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.70 (d, 1H); 3.89 (dd, 2H); 4.05 (s, 3H); 4.38 (amplio, 1H); 4.42 (amplio, 1H); 7.13 (bt, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.57 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.23 (d, 1H). EM (m/z) ES+: Ejemplo 117: N-(3-cloro-6-f(E)-3-r9-(4-fluorobenc¡n-3-oxa-7.9-diazab¡ciclof3.3.11non-7-il1-3-oxopropenil}-2.4-dimetox¡fenil)-acetamida El 9-(4-(fluoro-bencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Ejemplo 103g ó 1031) y el ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-3,5- dimetoxifen¡l)-acrílico (Ejemplo 59d), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 59e, para obtener el compuesto del título después de la cromatografía (S¡02, CH2CI2/MeOH, 1 /0 a 96/4) como cristales incoloros (90 mg ; 86%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.05 (s, 3H); 2.62 (amplio, 2H); 3.28 (d, 2H); 3.69 (s, 3H); 3.71 (d , 1 H); 3.77 (d, 1 H); 3.81 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.96 (s, 2H); 4.13 (d , 1 H); 4.30 (d, 1 H); 7.13 (t, 2H); 7.22 (d, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 7.38 - 7.45 (m, 3H); 9.43 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 51 8.3 (MH+).
Ejemplo 1 18: N-(3-cloro-6-((E)-3-f9-(4-f luorobencih-3-oxa-7.9-d¡azabiciclor3.3.11non-7-ill-3-oxopropenil}-2-metoxifenil)-acetamída El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-3-metoxifenil)-acrílico (obtenido mediante la bromación de 3-cloro-2-metoxifenil-amina, seguida por acoplamiento de Stille, hidrólisis y acilación, como se describen en el Ejemplo 39d) y el 9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (Ejemplo 103g ó 1 031), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 59e, para suministrar el compuesto del título después de la cromatografía (Si02, CH2CI2/MeOH , 1 /0 a 96/4) como cristales incoloros (91 mg; 93%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.18 (s, 3H); 2.62 (bd , 2H); 3.29 (bd, 2H); 3.68 (d, 1H); 3.72 (d, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.80 (amplio, 2H); 3.94 (s, 2H); 4.15 (d, 1H); 4.32 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.20 (d, 1H); 7.42 (dd, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.73 (d, 1H); 8.05 (d, 1H); 9.58 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 488.3 (MH + ).
Ejemplo 119: N-(5-cloro-2- (E)-3-r9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.nnon-7-iH-3-oxopropenil>-4-metoxifenil)-metansulfonamida La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il]-propenona (obtenida mediante el acoplamiento del Ejemplo 23c y el Ejemplo 103g o el Ejemplo 1031, de acuerdo con el Ejemplo 23d), se trata con cloruro de metansulfonilo de acuerdo con el Ejemplo 70a, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (35 mg; 29%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.63 (amplio, 2H); 2.94 (s, 3H); 3.28 (bd, 2H); 3.69 (d, 1H); 3.73 (bd, 1H); 4.31 (amplio, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.96 (s, 2H); 4.16 (d, 1H); 4.32 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.42 (dd, 2H); 7.51 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 9.43 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 524 (MH+). Ejemplo 120: (5-cloro-2-((E)-3-r9-(4-fluorobencil -3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3. 1non-7-ill-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-M]-propenona (obtenida mediante el acoplamiento del Ejemplo 23c y el Ejemplo 103g o el Ejemplo 1031, de acuerdo con el Ejemplo 23d), se trata de acuerdo con el Ejemplo 4, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (43 mg; 49%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.65 (bd, 2H); 3.28 (bd, 2H); 3.69 (d, 1H); 3.75 (d, 1H); 3.81 (amplio, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 4.15 (d, 1H); 4.35 (d, 1H); 6.02 (s, 2H); 7.13 (t, 2H); 7.19 (d, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.41 (dd, 2H); 7.60 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 8.18 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 489 (MH+, 100); 446 (30); 279 (75); 237 (40); 210 (40). Ejemplo 121: (5-cloro-2-((E -3-r9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclof3.3.nnon-7-in-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-amida del ácido ciclopropancarboxílico La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1-[9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-7-il]-propenona, se trata con cloruro de ácido ciclopropan-carboxílico de acuerdo con el Ejemplo 1f, produciendo el compuesto del título como cristales incoloros (31 mg; 67%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.80 (bd, 4H); 1.82 - 1.20 (m, 1H); 2.65 (amplio, 2H); 3.25 (d, 2H); 3.67 (d, 1H); 3.75 (d, 1H); 3.81 (amplio, 2H); 3.92 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 4.15 (d, 1H); 4.33 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.39 - 7.48 (m, 4H); 7.59 (d, 1H); 9.95 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 514.2 (MH + ). Ejemplo 122: N-(5-cloro-2-{(E)-3-r7-(4-fluorobencin-3-oxa-7.9-diazabiciclof3.3.1lnon-9-il1-3-oxopropenil)-4-trifluorometoxifenil)-acetamida a) (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.1lnon-9-il1-propenona El ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-acrílico (Ejemplo 35c) se convierte al cloruro de ácido como se describe en el Ejemplo 35d y se combina con 7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Ejemplo 102d) como se describe en el Ejemplo 35e. El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 100/0) como una espuma amarilla (249 mg; 35%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.25 (bd, 1H); 2.35 (bd, 1H); 2.96 (t, 2H); 3.41 (dd, 2H); 3.60 (d, 1H); 3.67 (d, 1H); 3.88 (dd, 2H); 4.40 (bd, 2H); 5.97 (amplio, 2H); 6.84 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.13 (t, 2H); 7.35 (dd, 2H); 7.63 (d, 1H); 7.70 (s, 1H).
EM (m/z) ES+: 500 (MH+). b) N-(5-cloro-2-((E)-3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11 non-9-ill-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifenil)-acetamida La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona anterior se trata de acuerdo con el Ejemplo 1f y se obtiene el compuesto del título como cristales incoloros (40 mg; 37%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.10 (s, 3H); 2.26 (d, 1H); 2.37 (d, 1H); 2.97 (dd, 2H); 3.41 (dd, 2H); 3.61 (d, 1H); 3.68 (d, 1H); 3.89 (bt, 2H); 4.43 (amplio, 2H); 7.15 (bt, 2H); 7.29 (d, 1H); 7.37 (m, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 8.08 (s, 1H); 10.02 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 542 (MH+). Ejemplo 123: (5-cloro-2-((E)-3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.1lnon-9-il1-3-oxopropenil -4-trifluorometoxifen¡l)-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona anterior se trata de acuerdo con el Ejemplo 4 y se obtiene el compuesto del título como cristales incoloros (24 mg; 22%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.28 (d, 1 H); 2.37 (d , 1 H); 2.97 (bt, 2H); 3.42 (dd , 2H); 3.61 (d, 1 H); 3.67 (d, 1 H); 3.35 - 3.92 (m, 2H); 4.42 (bd, 2H); 6.30 (amplio, 2H); 7.1 3 (bt, 2H); 7.22 (d, 1 H); 7.36 (bt, 2H); 7.67 (d, 1 H); 7.93 (s, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 543 (MH+).
Ejemplo 124: 1 -(5-cloro-2-{(E)-3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9- diazabiciclor3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil>-4-trifluorometoxifenil)-3- metil-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1 -[7-(4- fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-propenona anterior se trata de acuerdo con el Ejemplo 23f y se obtiene el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía (XTerra, RP1 8, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 1 00/0) como cristales incoloros (48 mg; 45%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): rotámeros a tempera-tura ambiente; se descompone cuando se calienta a 1 20°C. EM (m/z) ES+: 57 (MH + , 1 00); 500 (60).
Ejemplo 125: N-(5-cloro-2-{(E)-3-í7-(4-f luorobencil)-3-oxa-7.9- diazab¡ciclor3.3.1 lnon-9-¡n-3-oxopropenil -4-trifluorometoxifenil)- isobutiramida.
La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1 -[7-(4- fluorobenc¡l)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-propenona anterior se trata de acuerdo con el Ejemplo 29 y se obtiene el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía (XTerra, RP18, 7 mieras, MeCN/agua, 40/60 a 1 00/0) como cristales incoloros (60 mg; 53%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.25 (d, 1 H); 2.36 (d, 1 H); 2.93 (s, 6H); 2.94 (d, 1 H); 3.00 (d, 1 H); 3.41 (dd, 2H); 3.61 (d, 1 H); 3.67 (d, 1 H); 3.88 (t, 2H); 4.43 (amplio, 2H); 7.14 (t, 2H); 7.22 (d, 1 H); 7.36 (dd, 2H); 7.55 (d, 1 H); 7.56 (s, 1 H); 8.07 (s, 1 H); 8.42 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 571 (MH + , 70); 500 (100). Ejemplo 126: 5-cloro-2-((E)-3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9- d¡azabiciclor3.3.nnon-9-¡n-3-oxopropenil -N.N-dimet¡l-4- trifluorometoxi-bencensulfonamida El ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-trifluorometoxifenil)-acrílico (Ejemplo 40c) y el 7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (Ejemplo 1 02d) se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 40d y se obtiene el compuesto del título como cristales incoloros (78 mg; 62%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.28 (d, 1 H); 2.36 (d , 1 H); 2.76 (s, 6H); 2.94 (d, 1 H); 2.98 (d, 1 H); 3.43 (dd, 2H); 3.62 (d , 1 H); 3.68 (d, 1 H); 3.88 (t, 2H); 4.40 (amplio, 2H); 7.1 3 (t, 2H); 7.30 (d, 1 H); 7.35 (dd, 2H); 8.03 (s, 1 H); 8.20 (d, 1 H); 8.25 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 592 (MH+). Ejemplo 127: N-(5-cloro-2-((E)-3-r7-f4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazab¡ciclor3.3.nnon-9-il1-3-oxopropenil>-4-trifluorometox¡fenil)- N.N-dimetil-sulfonil-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1 -[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]non-9-il]-propenona (Ejemplo 122a) se trata de acuerdo con el Ejemplo 39, para dar el compuesto del título como cristales incoloros (93 mg; 75%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.23 - 2.41 (m, 2H); 2.71 (s, 6H); 2.94 - 3.07 (m, 2H); 3.40 - 3.50 (m, 2H); 3.62 (d, 1 H); 3.69 (d , 1 H); 3.89 (bt, 2H); 4.43 (amplio, 2H); 7.14 (bt, 2H); 7.28 (bd, 1 H); 7.38 (amplio, 2H); 7.57 (amplio, 1 H); 7.90 (bd , 1 H); 8.08 (amplio, 1 H); 9.95 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 607 (MH + ). Ejemplo 128: 1 -(5-cloro-4-ciclo-propil-metoxi-2- (E)-3-f7-(4-f luorobenci l)-3-oxa-7,9-d i azabiciclof 3.3.1 ????-9-iH -3-oxopro peni l -fenil)-3-metil-urea a) 5-bromo-2-cloro-fenol Se agrega BBr3 (8.2 mi; 84.9 mmol) con agitación de 0°C a 5°C, a una solución de 5-bromo-2-cloro-anisol (18.26 g; 82.4 mmol) en CH2CI2 (45 mi). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se vierte sobre NaOH 2N/hielo y se lava con TBME dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se proporciona el compuesto del título como cristales incoloros (16.35 g; 95%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 6.97 (dd, 1 H); 7.26 (d, 1 H); 10.65 (amplio, 1 H, OH). EM (m/z) ES+: 210 (15); 208 (70, M+); 206 (50); 179 (20); 1 77 (15); 63 (100). b) 5-bromo-2-cloro-4-nitro-fenol.
Se agrega HN03 ( 100%; 3.3 mi; 78.8 mmol) con agitación de 0°C a 5°C dentro de 1 0 minutos, a una solución de 5-bromo-2-cloro-fenol (16.35 g ; 78.8 mmol) en CHCI3 (160 mi). La mezcla de reacción de color naranja se mantiene a 0-5°C durante 1 hora, luego se vierte sobre hexanos (400 mi), se agita d urante 1 5 minutos de 0°C a 5°C y se filtra, para dar un primer lote del compuesto del título (7.0 g ; 35%) como cristales amarillos. El filtrado se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; hexanos/acetona, 4: 1 ), para dar el segundo lote del compuesto del título (9.3 g; 47%). Rendimiento total: 16.3 g; 82%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 7.40 (s, 1 H); 8.25 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 253 (90, M+); 251 (80); 223 (100); 221 (80); 179 (60); 177 (50); 62 (85). c) 1 -bromo-4-cloro-5-ciclo-propil-metoxi-2-nitro-benceno El 5-bromo-2-cloro-4-nitro-fenol (5.0 g; 19.8 mmol) en DMF (125 mi), Cs2C03 (1 2.9 g; 39.6 mmol) y (bromo-metil)-ciclopropano (2.3 mi; 23.8 mmol), se calienta a 1 00°C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre NH4CI acuoso al 25% y se extrae con EtOAc tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02; hexanos, hexanos/acetona, 9: 1 ) para dar el compuesto del título como cristales amarillos (3.8 g ; 63%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.38 (m, 2H); 0.62 (m, 2H); 1 .26 (m, 1 H); 4.08 (d, 2H); 7.57 (s, 1 H); 8.25 (s, 1 H). EM (m/z) ES-: 306 (60; MH-); 304 (45); 242 (100). d) 2-bromo-5-cloro-4-ciclopropilmetoxifenilamina El 1 -bromo-4-cloro-5-ciclopropil-metoxi-2-nitro-benceno (3.8 g; 12.5 mmol), se disuelve en EtOH/ HCI concentrado (60 ml/20 mi) y se calienta con SnCI2 (1 1 .85 g; 62.5 mmol) durante 60 minutos de 45°C a 50°C. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae dos veces con TBME. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se evaporan a sequedad y se purifican mediante cromatografía (Si02; hexanos/TBME, 3: 1 ), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (3.08 g; 89%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.30 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 1 .1 5 (m, 1 H); 3.75 (d, 2H); 5.05 (s, 2H, NH2); 6.88 (s, 1 H); 7.13 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 277 (45, M+); 275 (35); 223 (100); 221 (80); 78 (60); 55 (100). e) Etiléster del ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-ciclopropil-metoxifenil)- acrílico La 2-bromo-5-cloro-4-ciclopropil-metoxifenil-amina (3.08 g; 11.1 mmol) y el etil-(E)-3-tributilestanil)-propenoato (5.18 g; 13.3 mmol), se disuelven en DMF (30 mi). Se agrega PdCI2(PPh3)2 (0.16 g; 0.22 mmol) en DMF (6 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 140°C durante 90 minutos bajo argón. La mezcla de reacción se evapora y se purifica mediante cromatografía (Si02; hexanos/ TBME, 3:2), para dar el compuesto deseado, el cual se recristaliza a partir de hexanos/TBME, para dar el compuesto del título como cristales amarillos (1.92 g; 58%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.31 (m, 2H); 0.53 (m, 2H); 1.18 (m, 1H); 1.25 (t, 3H); 3.80 (d, 2H); 4.17 (q, 2H); 5.40 (s, 2H, NH2); 6.47 (d, 1H); 6.78 (s, 1H); 7.16 (s, 1H); 7.75 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 296 (100, MH+). f) Ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-ciclopropil-metoxifeni0-acrílico El etiléster del ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-ciclopropil-metoxifenil)-acrílico (4.9 g; 16.7 mmol) disuelto en EtOH (75 mi) y NaOH 2N (12.5 mi), se calienta a 50°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua, se agrega más NaOH 2N y la mezcla se lava con TBME dos veces. La fase acuosa se acidifica mediante la adición de HCI 2N y se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, se evaporan a sequedad, para dar el compuesto del título como un sólido castaño (3.5 g; 78%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.30 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 1.12 - 1.25 (m, 1H); 3.79 (d, 2H); 5.43 (amplio, 2H); 6.37 (d, 1H); 6.79 (s, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.69 (d, 1H); 12.15 (amplio, 1H). EM (m/z) ES-: 266 (MH-, 100); 167 (80). q) (E)-3-(2-am¡no-4-cloro-5-c¡clopropil-metoxifenil)-1-í7-(4-fluorobencih-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11non-9-in-propenona El ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-ciclopropil-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 128f) y 7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Ejemplo 102d), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 23d, para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (319 mg; 86%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.30 (m, 2H); 0.54 (m, 2H); 1.12 - 1.25 (m, 1H); 2.25 (d, 1H); 2.35 (d, 1H); 2.93 (d, 1H); 2.98 (d, 1H); 3.41 (dd, 2H); 3.60 (d, 1H); 3.65 (d, 1H); 3.78 (d, 2H); 3.87 (d, 2H); 4.35 (amplio, 1H); 4.42 (amplio, 1H); 5.27 (amplio, 2H); 6.74 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.12 (s, 1H); 7.13 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.66 (d, 1H).
EM (m/z) ES+: 486 (MH + ). h) 1-(5-cloro-4-ciclopropil-metoxi-2-((E)-3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclof3.3.11non-9-in-3-oxopropenil)-fenil)-3-metil-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-ciclopropil-metoxifenil)-1-[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-propenona se trata de acuerdo con el Ejemplo 7 y se produce el compuesto del título como cristales blancos (43 mg; 51%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.35 (m, 2H); 0.60 (m, 2H); 1.20 - 1.30 (m, 1H); 2.26 (bd, 1H); 2.37 (bd, 1H); 2.62 (d, 3H); 2.95 (d, 1H); 3.00 (d, 1H); 3.42 (dd, 2H); 3.52 (d, 1H); 3.68 (d, 1H); 3.88 (t, 2H); 3.95 (d, 2H); 4.41 (d, 2H); 6.28 (q, 1H); 7.09 - 7.18 (m, 3H); 7.36 (m, 3H); 7.56 (s, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.13 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 543 (MH+). Ejemplo 129: N-(5-cloro-4-ciclopropil-metoxi-2-f (?)-3-G7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.nnon-9-in-3-oxopropenil -feniP-acetamida La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-ciclopropil-metoxifenil)-1 -[7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazab¡ciclo[3.3.1 ]non-9-il]-propenona se trata de acuerdo con el Ejemplo 1 f y produce el compuesto del título después de la cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1 : 1 ) como cristales incoloros (44 mg ; 67%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 0.36 (m, 2H); 0.60 (m, 2H); 1 .20 - 1 .30 (m, 1 H); 2.04 (s, 3H); 2.27 (d, 1 H); 2.37 (d , 1 H); 2.95 (d, 1 H); 3.00 (d, 1 H); 2.93 (dd, 2H); 3.62 (d, 2H); 3.68 (d, 1 H); 3.89 (t, 2H); 3.98 (d , 2H); 4.42 (d, 2H); 7.1 5 (t, 3H); 7.37 (dd, 2H); 7.42 (d, 1 H); 7.51 (d, 1 H); 9.70 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 528 (MH+). Ejemplo 130: N-(5-cloro-2-( E)-3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-d¡azabiciclor3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil)-4-metil-fen¡l)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metil-fenil)-acrílico (obtenido del Ejemplo 41 c, el cual se acila de acuerdo con el Ejemplo 23e) y el 7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (Ejemplo 102d), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 59e, para dar el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 3/7 a 4/6) como una espuma amarilla pálida (105 mg; 80%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.07 (s, 3H); 2.28 (d, 1 H); 2.32 (s, 3H); 2.36 (d, 1 H); 2.97 (bt, 2H); 3.42 (dd, 2H); 3.61 (d , 1 H); 3.68 (d . 1 H); 3.88 (m, 2H); 4.40 (bd, 2H); 7.1 0 - 7.1 8 (m, 3H); 7.37 (dd , 2H); 7.50 (s, 1 H); 7.64 (d, 1 H); 7.85 (s, 1 H); 9.80 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 472.2 (MH + ). Ejemplo 131 : N-(5-cloro-2-{(E)-3-r9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11non-7-il1-3-oxopropenil)-4-metM-fenil)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metil-fenil)-acrílico (obtenido del Ejemplo 41 c, el cual se acila de acuerdo con el Ejemplo 23e) y el 9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (Ejemplo 103g ó 1031), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 59e, para dar el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 4/6 a 1 /1 ) como una espuma amarilla pálida (59 mg; 45%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.06 (s, 3H); 2.33 (s, 3H); 2.62 (amplio, 2H); 3.28 (m, 2H); 3.67 (d, 1 H); 3.73 (bd, 1 H); 3.82 (amplio, 2H); 3.95 (s, 2H); 4.15 (d, 1 H); 4.32 (d, 1 H); 7.1 1 - 7.20 (m, 3H); 7.42 (dd, 2H); 7.49 (s, 1 H); 7.57 (d, 1 H); 7.85 (s, 1 H); 9.78 (s, 1 H). EM (m/z) ES-: 470.2 (MH-). Ejemplo 132: N-(5-cloro-2-((E)-3-r7-(4-fluorobencin-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil}-4-pírazin-2-il-fenil)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-pirazin-2-il-fenil)-acrílico (Ejemplo 55e) y el 7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (Ejemplo 102d), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 55f y dan el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía (Si02, acetona/TBME, 20/80) como cristales amarillos (77 mg; 70%). 1H-R N (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.13 (s, 3H); 2.25 (d, 1 H); 2.32 (d, 1 H); 2.95 (d, 2H); 3.40 (dd, 2H); 3.62 (bt, 2H); 3.86 (bt, 2H); 4.43 (bd, 2H); 7.1 1 (t, 2H); 7.25 (d, 1 H); 7.35 (dd, 2H); 7.75 (d, 1 H); 7.29 (s, 1 H); 8.1 0 (s, 1 H); 8.68 (d, 1 H); 8.78 (m, 1 H); 8.92 (d, 1 H); 10.03 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 536 (MH+). Ejemplo 133: N-(5-cloro-2-((E)-3-í9-(4-f luorobencil)-3-oxa-7.9-diazabiciclor3.3.nnon-7-il1-3-oxopropenil>-4-pirazin-2-il-fenil)-acetamida ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-pirazin-2-il-fenil)-acrílico (Ejemplo 55e) y el 9-(4-fluorobenc¡l)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (Ejemplo 103g ó 1 031), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 55f y dan el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía (Si02, acetona/acetato de etilo, 20/80) como una espuma amarilla (76 mg; 69%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.08 (s, 3H); 2.58 (amplio, 1 H); 2.53 (amplio, 1 H); 3.20 - 3.30 (m, 2H); 3.63 - 3.71 (m, 2H); 3.75 - 3.83 (m, 2H); 3.93 (s, 2H); 4.1 3 (d , 1 H); 4.32 (d, 1 H); 7.12 (t, 2H); 7.27 (d, 1 H); 7.40 (m, 2H); 7.66 (d, 1 H); 7.77 (s, 1 H); 8.09 (s, 1 H); 8.68 (d, 1 H); 8.78 (m, 1 H); 8.92 (s, 1 H); 10.03 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 536 (MH+). Ejemplo 134: N-(5-cloro-2-((E)-3-r9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9- d¡azabiciclor3.3.nnon-7-¡n-3-oxopropenil)-4-piridin-2-il-fenil)- acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-piridin-2-il-fenil)-acrílico (obtenido en analogía con el Ejemplo 55e a partir de 3-cloro-4-yodo- anilina y 2-(tri-n-butilestanil)-piridina) y el 9-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9- diazabiciclo[3.3.1 ]nonano (Ejemplo 1 03g ó 1 031), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 55f y dan el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1/1) como una espuma incolora (86 mg; 73%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.11 (s, 3H); 2.62 (bd, 2H); 3.23 (m, 2H); 3.69 (m, 2H); 3.78 (bd, 2H); 3.92 (s, 2H); 4.15 (d, 1H); 4.30 (d, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (m, 3H); 7.63 (m, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.92 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 8.67 (d, 1H); 9.98 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 535 (MH+). Ejemplo 135: N-(5-cloro-2-f(E)-3-r7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7.9-diazab¡ciclor3.3.1lnon-9-in-3-oxopropenil)-4-piridin-2-il-fenil)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-piridin-2-il-fenil)-acrílico (obtenido en analogía con el Ejemplo 55e a partir de 3-cloro-4-yodo-anilina y 2-(tri-n-butilestanil)-piridina) y el 7-(4-fluorobencil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano (Ejemplo 102d), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 55f y dan el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 1/1) como cristales incoloros (112 mg; 68%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.12 (s, 3H); 2.26 (bd, 1H); 2.32 (bd, 1H); 2.94 (bd, 2H); 3.40 (dd, 2H); 3.61 (bt, 2H); 3.83 (t, 2H); 4.41 (bd, 2H); 7.12 (t, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.34 (dd, 2H); 7.41 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.76 (d, 1H); 7.90 (dt, 1H); 8.02 (s, 1H); 8.67 (bd, 1 H); 9.97 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 535 (MH + ). Ejemplo 136: N-f5-cloro-2-((E)-3-f(1 S.3R.5R)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-r3.2.noct-8-in-3-oxopropenil>-4-p8razin-2-il-fenil)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-pirazin-2-il-fenil)-acrílico (Ejemplo 55e) y (1 S,3R,5R)-8-azabiciclo-[3.2.1 ]oct-3-il-(4-fluoro-fenil)-amina (descritos en el documento WO 2004009588), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 55f y dan el compuesto del título después de la purificación mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo como eluyente) como una espuma incolora (141 mg ; 75%). 1H-RMN (400 MHz; D SO-d6), d (ppm): 1 .74 - 1 .86 (bt, 3H); 1 .90 - 2.03 (m, 2H); 2.09 - 2.23 (m, 3H); 2.15 (s, 3H); 3.46 (amplio, 1 H); 4.53 (amplio, 1 H); 4.70 (amplio, 1 H); 5.58 (d, 1 H); 6.50 (dd, 2H); 6.90 (t, 2H); 7.18 (d, 1 H); 7.72 (d , 1 H); 7.79 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 8.70 (d , 1 H); 8.78 (dd, 1 H); 8.94 (d, 1 H); 1 0.03 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 520 (MH+). Ejemplo 137: N-(5-cloro-2-f (?)-3-G(1 S.3R.5R)-3-(4-f luoro-fenilamino)-8-azabiciclo-f3.2.noct-8-in-3-oxopropenil>-4-piridin-2-il-fenil)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloró-5-piridin-2-il-fenil)-acrílico (obtenido en analogía con el Ejemplo 55e a partir de 3-cloro-4-yodo-anilina y 2-(tri-n-butilestanil)-piridina) y (1 S,3R,5R)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il-(4-fluoro-fenil)-amina (descritos en el documento WO 2004009588), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 55f y dan el compuesto del título después de la cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 2/3) como una espuma castaña (59 mg; 36%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.74 - 1.86 (m, 3H); 1.90 - 2.03 (m, 2H); 2.09 (s, 3H); 2.08 - 2.23 (m, 3H); 3.47 (amplio, 1H); 4.53 (amplio, 1H); 4.70 (amplio, 1H); 5.59 (amplio, 1H); 6.50 (dd, 2H); 6.98 (t, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.70 (d, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.91 (dt, 1H); 8.04 (s, 1H); 8.70 (bd, 1H); 9.98 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 519 (MH+). Ejemplo 138: (5-cloro-2-f (E)-3-f (1 R.3R.5S)-3-(4-f luoro-fenilamino)-8-azabiciclo-r3.2.noct-8-¡H-3-oxopropen¡l)-4-metoxifenil)-urea a (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metox¡fenil)-1-f(1R.3R.5S)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-f3.2.1loct-8-¡n-propenona El ácido 3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 23c) y la (1S,3R,5R)-8-azabic¡clo-[3.2.1]oct-3-il-(4-fluoro-fenil)-amina (descritos en el documento WO 2004009588), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 23d, para dar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (158 mg; 81%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): EM (m/z) ES+: 424 (MH+). (5-cloro-2-((E)-3-r(1R.3R.5S)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-r3.2.noct-8-il1-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1-[(1 R,3R,5S)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il]-propenona, se trata de acuerdo con el Ejemplo 4, para dar el compuesto del título después de la cromatografía (Si02, TBME/MeOH/ H3 concentrado, 95/5/0.6) como cristales incoloros (22 mg; 52%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.75 - 1.91 (m, 3H); 1.95 - 2.08 (m, 2H); 2.07 - 2.30 (m, 3H); 3.48 (amplio, 1H); 3.91 (s, 3H); 4.53 (amplio, 1H); 4.72 (amplio, 1H); 5.61 (d, 1H); 6.03 (s, 2H); 6.52 (dd, 2H); 6.91 (t, 2H); 7.10 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.71 (s, 1H); 8.21 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 473 (MH + , 100); 430 (45); 412 (40); 210 (70); 152 (50).
Ejemplo 139: N-(5-cloro-2-((E)-3-f(1 R.3R.5S)-3-(4-fluoro-fenilamino)-8-azabiciclo 3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenM)-4-metoxifenil)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 23e) y la (1 S,3R,5R)-8-azabiciclo-[3.2.1 ]oct-3-il-(4-fluoro-fenil)-amina (descritos en el documento WO 2004009588), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 59e y se purifican mediante cromatografía (Si02, acetona/TBME, 1 /20), para dar el producto deseado como cristales incoloros (93 mg; 53%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .77 - 1 .91 (m, 3H); 1 .97 - 2.03 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 2.10 - 2.28 (m, 3H); 3.48 (amplio, 1 H); 3.94 (s, 3H); 4.53 (amplio, 1 H); 4.72 (amplio, 1 H); 5.60 (amplio, 1 H); 6.51 (dd, 2H); 6.90 (t, 2H); 7.12 (d, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.48 (s, 1 H); 7.61 (d, 1 H); 9.72 (amplio, 1 H). EM (m/z) ES+: 472 (MH+). Ejemplo 140: (5-cloro-2-((E)-3-í(1 R.3R.5S -3-(4-fluoro-fenilam¡no)-8-azabiciclo-f3.2.noct-8-¡n-3-oxopropenil -4-trifluorometoxifenil)-urea La (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-tr¡fluorometoxifenil)-1 -[( 1 R,3R,5S)-3- (4-fluoro-fenilamino)-8-azab¡c¡clo-[3.2.1 ]oct-8-il]-propenona [obtenida a partir del ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-acrílico (Ejemplo 35c) y la (1 S,3R,5R)-8-azabiciclo-[3.2.1 ]oct-3-¡l-(4-fluoro-fenil)- amina, los cuales se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 23d] , se trata de acuerdo con el Ejemplo 4, para dar el compuesto del título después de la cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/50.6) y la cristalización a partir de TBME/hexanos (22 mg; 28%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .77 - 1 .92 (m, 3H); 1 .92 - 2.05 (m, 2H); 2.05 - 2.28 (m, 3H); 3.49 (amplio, 1 H); 4.53 (amplio, 1 H); 4.72 (amplio, 1 H); 5.60 (amplio, 1 H); 6.30 (amplio, 2H); 6.51 (dd , 2H); 6.89 (t, 2H); 7.16 (d, 1 H); 7.65 (d, 1 H); 7.97 (s, 1 H); 8.13 (s, 1 H); 8.53 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 527 (MH+). Ejemplo 141 : N-(5-cloro-2-((E)-3-rM R.3R.5S)-3-(4-f luoro-fenilamíno)- 8-azabiciclo 3.2.11oct-8-iH-3-oxopropenil}-4-trifluorometoxifen¡l)- acetamida La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1 f y el producto del título se purifica mediante cromatografía (S¡02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 98/2/0.2), para dar el producto deseado como cristales incoloros (40 mg ; 62%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.76 - 1.90 (m, 3H); 1.93 - 2.07 (m, 2H); 2.08 - 2.28 (m, 3H); 2.11 (s, 3H); 3.47 (amplio, 1H); 4.53 (amplio, 1H); 4.73 (amplio, 1H); 5.60 (amplio, 1H); 6.52 (dd, 2H); 6.90 (t, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.11 (amplio, 1H); 10.02 (amplio, 1H). EM (m/z) ES+: 526 (MH+).
Ejemplo 142: 5-cloro-2-l(E)-3-r(1 R.3R.5S)-3-f4-fluoro-fenilamino -8-azabic¡clo-r3.2.1loct-8-il1-3-oxopropenil>-4-metoxi-N.N-dimetil-bencensulfonamida.
El ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 30d) y la (1 S,3R,5R)-8-azabiciclo-[3.2.1]oct-3-il-(4-fluoro-fenil)-amina (descritos en el documento WO 2004009588), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 30e, para dar el compuesto del título después de la cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 96/4/0.2) como cristales incoloros (50 mg; 61%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.75 - 1.90 (m, 3H); 1.96 - 2.05 (m, 2H); 2.08 - 2.28 (m, 3H); 2.68 (s, 6H); 3.51 (amplio, 1H); 4.06 (s, 3H); 4.52 (amplio, 1H); 4.70 (amplio, 1H); 5.60 (d, 1H); 6.52 (d, 2H); 6.90 (t, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 8.23 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 522 (MH + ).
Ejemplo 143: N-(5-cloro-2-((E)-3-r(1 S.5R.8S)-8-(4-fluoro-fenilamino -3-azabiciclo-f3.2.noct-3-¡n-3-oxopropenil>-4-metox¡fen¡l)-acetamida a) ((1 S.5R.8S)-3-bencil-3-azabiciclo-r3.2.1 loct-8-¡l)-(4-fluoro-fenil)-amina La 3-bencil-3-azabiciclo-[3.2.1 ]octan-8-ona (J . Med. Chem. (1994), 37, 2831 ) (1 .00 g; 4.64 mmol), 4-fluoro-an¡lina (464 mg ; 4.18 mmol) y NaBH (OAc)3 (1 .38 g; 6.50 mmol) en CH2CI2 (1 0 mi) y HOAc (0.345 mi; 6.03 mmol), se mantienen a temperatura ambiente durante 4 días. Se agrega HCI 2N a la mezcla de reacción, la cual se lava con CH2CI2 dos veces. La fase acuosa se vierte sobre una solución saturada de Na2C03 y se extrae con CH2CI2 tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad y el residuo se purifica mediante cromatografía (Si02, EtOAc/hexanos, 20/80), para dar el compuesto del título como un cristal incoloro (431 mg; 30%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 2.69 - 1 .78 (m, 4H); 2.1 3 (amplio, 2H); 2.35 (dd, 2H); 2.54 (d, 2H); 3.23 (dd, 1 H); 3.48 (s, 2H); 5.53 (d, 1 H); 6.63 (dd, 2H); 6.87 (t, 2H); 7.1 7 (m, 1 H); 7.28 - 7.35 (m, 4H). EM (m/z) ES+: 31 1 (MH + ). b) M S.5R.8S)-3-azabic¡clo-f3.2.11oct-8-il-(4-fluoro-fenil)-amina.
La ((1S,5R,8S)-3-bencil-3-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (425 mi; 1.37 mmol) y formato de amonio (428 mg; 6.78 mmol) y Pd/C (10%; 43 mg), se somete a reflujo en MeOH (20 mi) durante 2 horas. La mezcla se filtra, se evapora, se agrega una solución saturada de NaHC03 y se extrae con CH2CI2 tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para suministrar el compuesto objetivo como un aceite castaño (240 mg; 80%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.65-1.82 (m, 4H); 2.08 (amplio, 2H); 2.42 (dd, 2H); 3.10 (d, 2H); 3.31 (dd, 1H); 5.48 (d, 1H); 6.62 (dd, 2H); 6.88 (t, 2H). E (m/z) ES+: 221 (MH+). c) N-(5-cloro-2-((E)-3-r(1S.5R.8S)-8-(4-fluoro-fenilamino)-3-azabiciclo-r3.2.1loct-3-ill-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-acetamida (1S,5R,8S)-3-azabiciclo-[3.2.1]oct-8-il-(4-fluoro-fenil)-amina el ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 23e), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 59e y dan el compuesto del título después de la cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 30/60) como cristales castaños (71 mg; 67%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.40-1.47 (m, 1H); 1.52-1.58 (m, 1H); 1.81 (amplio, 2H); 2.03 (s, 3H); 2.30 (amplio, 2H); 3.15 (d, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.55 (d, 1H); 3.83 (bd, 1H); 3.93 (s, 3H); 4.05 (bd, 1H); 5.82 (d, 1H); 6.70 (dd, 2H); 6.91 (t, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.54 (d, 1H); 9.70 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 472 (MH + ). Ejemplo 144: (5-cloro-2- fE)-3-f(1S.5R.9S)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7-azabiciclo-r3.3.11non-7-iH-3-oxopropenil)-4-trif luorometoxifenil)-urea a) ((1S.5R.9S)-7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo-r3.3.1lnon-9-il)-(4-fluoro-fenih-amina (Z) v ((1 S.5R.9R)-7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo-r3.3. ????-9-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (E) La 7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]nonan-9-ona (J. Org. Chem. 1981, 46, 3196) se amina reductivamente con 4-fluoro-anilina como se describe en el Ejemplo 143a. Ambos isómeros se separan mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 30/60). Primero se eluye la ((1S,5R,9S)-7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]non-9-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (Z) y se obtiene como cristales incoloros (390 mg; 25%), seguida por el segundo isómero de ((1S,5R,9R)-7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]non-9-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (E), que también se obtiene como cristales incoloros (106 mg; 7%). ((1S,5R,9S)-7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]non-9-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (Z): 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.73 (s, 2H); 2.47 (m, 3H); 3.03 (d, 2H); 3.49 (s, 2H); 3.60 (d, 2H); 3.95 (d, 2H); 5.67 (bd, 1H); 6.59 (m, 2H); 6.89 (t, 2H); 7.21 (m, 1H); 7.32 (m, 4H). EM (m/z) ES+: 327 (MH + ). ((1S,5R,9R)-7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]non-9-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (E): 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.81 (s, 2H); 2.50 (s, 2H); 2.65 (s, 2H); 3.43 (s, 2H); 3.47 (m, 1H); 3.77 (d, 2H); 3.87 (d, 2H); 5.47 (d, 1H); 6.64 (m, 2H); 6.89 (t, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.32 (m, 4H). EM (m/z) ES+: 327 (MH+). b) (4-fluoro-fenil)-(1S.5R.9S)-3-oxa-7-azabiciclo-f3.3.nnon-9-il-amina.
La ((1S,5R,9S)-7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]non-9-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (Z) (300 mg; 0.92 mmol), formato de amonio (290 mg; 4.6 mmol) y Pd/C (10%; 30 mg) en MeOH (10 mi), se somete a reflujo durante 1.5 horas, se filtran, se evaporan, se agrega una solución saturada de NaHC03 y la fase acuosa se extrae con TBME tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran y evaporan a sequedad, para suministrar el compuesto objetivo como cristales incoloros (216 mg; 99%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.50 (amplio, 2H); 2.05 (amplio, 1H); 2.93 (d, 2H); 3.18 (d, 2H); 3.43 (m, 1H); 3.71 (d, 2H); 4.05 (d, 2H); 5.71 (d, 1H); 6.61 (dd, 2H); 6.88 (t, 2H). EM (m/z) ES+: 237 (MH + ). cl (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1 -r( 1 S.5R.9S)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7-azabiciclo-í3.3. ????-7-in-propenona El ácido (E)-3-(2-am¡no-4-cloro-5-tr¡fluorometoxifenil)-acríl¡co (Ejemplo 35c) y la (4-fluoro-fenil)-(1 S,5R,9S)-3-oxa-7-azabiciclo- [3.3.1 ]non-9-il-amina, se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 23d. El producto se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 99/1 /0.1 a 96/4/0.6), para dar el compuesto deseado como una espuma amarilla (321 mg ; 95%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .80 (bd, 2H); 3.1 1 (bd, 1 H); 3.51 -3.62 (m, 3H); 3.74 (d, 1 H); 3.96 (bt, 2H); 4.51 (d, 1 H); 4.75 (d, 1 H); 5.81 (d, 1 H); 5.92 (s, 2H); 6.68 (m, 2H); 6.85 (s, 1 H); 6.92 (t, 2H); 7.17 (d, 1 H); 7.53 (d, 1 H); 7.70 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 500 (MH+). dj (5-cloro-2-f(E)-3-f(1 S.5R.9S)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7-azabiciclo-í3.3.1 lnon-7-in-3-oxopropenil)-4-trifluorometox¡fenil)-urea La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 4 y el producto se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 95/5/0.6), para dar el producto deseado como una espuma amarilla, la cual se cristaliza a partir de TBME/hexanos (39 mg; 36%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.81 (bd, 2H); 3.13 (bd, 1H); 3.53-3.66 (m, 3H); 3.75 (d, 1H); 3.97 (t, 2H); 4.53 (d, 1H); 4.78 (d, 1H); 5.82 (d, 1H); 6.31 (amplio, 2H); 6.68 (m, 2H); 6.92 (t, 2H); 7.34 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 8.50 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 543 (MH+).
Ejemplo 145: N-(5-cloro-2-((E)-3 (1S.5R.9S)-9 4-fluoro-fenilaminoi-3-oxa-7-azabiciclo-r3.3.11non-7-ill-3-oxopropenil)-4-trifluorometoxifeniD-acetamida La reacción se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1f y el producto se purifica mediante cromatografía (Si02, TBME/MeOH/NH3 concentrado, 96/4/0.5), para dar el producto deseado como una espuma amarilla, la cual se cristaliza a partir de TBME (80 mg; 75%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.80 (bd, 2H); 2.10 (s, 3H); 3.12 (bd, 1H); 3.53-3.64 (m, 3H); 3.75 (d, 1H); 3.95 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 4.53 (d, 1H); 4.78 (d, 1H); 5.81 (d, 1H); 6.68 (m, 2H); 6.90 (t, 2H); 7.38 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.10 (s, 1H); 10.10 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 542 (MH+).
Ejemplo 146: N-(5-cloro-2- E)-3-r(1 S.5R.9R)-9-(4-f luoro-fenilamino)- 3-oxa-7-azabiciclo-r3.3.nnon-7-iH-3-oxopropenil>-4-trif luorometoxifeniD-acetamida a) (4-fluoro-fenil)-( 1 S,5R,9R)-3-oxa-7-azabiciclo-r3.3. nnon-9-il-amina La ((1 S,5R,9R)-7-bencil-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1 ]non-9-il)-(4-fluoro-fenil)-amina se desbencila en analogía con el Ejemplo 144b, para suministrar el compuesto objetivo como cristales incoloros (65 mg; 94%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .50 (amplio, 2H); 2.05 (amplio, 1 H); 2.81 (bd, 2H); 3.13 (bd, 2H); 3.62 (m, 1 H); 3.86 (bd, 2H); 4.05 (bd, 2H); 5.66 (d, 1 H); 6.65 (m, 2H); 6.88 (m, 2H). EM (m/z) ES+: 237 (MH+). b) (E)-3-(2-am¡no-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-1 -r(1 S.5R. 9R)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7-azabiciclo-r3.3. nnon-7-in-propenona La reacción se acoplamiento se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 144c, para suministrar el compuesto objetivo como cristales amarillos (102 mg ; 81 %). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .87 (amplio, 2H); 3.23 (bd, 1 H); 3.62 (bd, 2H); 3.72 (bt, 2H); 3.87 (d, 1 H); 4.01 (d, 1 H); 4.1 8 (d, 1 H); 4.41 (d, 1H); 5.70 (d, 1H); 5.90 (amplio, 2H); 6.69 (dd, 2H); 6.84 (s, 1H); 6.91 (t, 2H); 7.13 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.67 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 500 (MH + ). cj N-(5-cloro-2-((E)-3-r(1S.5R.9R)-9-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-7- azabiciclo-r3.3.nnon-7-il1-3-oxopropenil)-4-trifluorometoxifenil)- acetamida La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en analogía con el Ejemplo 1f, para suministrar el compuesto objetivo como cristales incoloros (34 mg; 80%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.90 (amplio, 2H); 2.10 (s, 3H); 3.25 (d, 1H); 3.60-3.78 (m, 4H); 3.90 (bd, 1H); 4.04 (bd, 1H); 4.23 (bd, 1H); 4.44 (bd, 1H); 5.71 (bd, 1H); 6.71 (dd, 2H); 6.93 (t, 2H); 7.33 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 10.00 (s, 1H). EM (m/z) ES+. Ejemplo 147: N-(5-cloro-2-{(E)-3-r(1 S.5R.9R)-9-(4-fluoro-fenilamino)- 3-oxa-7-azabic¡clo-r3.3.11non-7-iH-3-oxopropenil)-4-metoxifen¡l)- acetamida El ácido (E)-3-(2-acet¡lamino-4-cloro-5-metoxifen¡l)-acríl¡co (Ejemplo 23e) y la (4-fluoro-fen¡l)-(1 S,5R,9R)-3-oxa-7-azabic¡clo-[3.3.1]non-9-¡l-amina, se acoplan de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 59e. El compuesto objetivo se obtiene como cristales incoloros (37 mg; 45%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.90 (amplio, 2H); 2.05 (s, 3H); 3.25 (bd, 1H); 3.60-3.78 (m, 4H); 3.97 (d, 1H); 3.90 (s, 3H); 4.03 (d, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.43 (d, 1H); 5.71 (d, 1H); 6.70 (dd, 2H); 6.92 (t, 2H); 7.24 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.51 (d, 1H); 9.70 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 488 (MH + ). Ejemplo 148: N-(5-cloro-2-((E^3-[(1 S.5R.9S^9-(4-f luoro-fenilamino)- 3-oxa-7-azabiciclo-r3.3.nnon-7-¡H-3-oxopropenil}-4-metoxifenil)-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 23e) y la (4-fluoro-fenil)-(1 S,5R,9S)-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]non-9-il-amina, se acoplan de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 59e. El compuesto objetivo se obtiene como cristales incoloros (53 mg; 64%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.81 (amplio, 2H); 2.03 (s, 3H); 3.13 (bd, 1H); 3.56-3.65 (m, 3H); 3.73 (d, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.97 (m, 2H); 4.52 (bd, 1H); 4.78 (d, 1H); 5.82 (d, 1H); 6.68 (dd, 2H); 6.92 (t, 2H); 7.30 (d, 1 H); 7.40 (s, 1 H); 7.47 (s, 1 H); 7.52 (d, 1 H); 9.70 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 488 (MH+). Ejemplo 149: N-(5-cloro-2-{( ?)-3-G( 1 S.5R.7S)-7-(4-fluoro-fenilamino -3-oxa-9-azabiciclo-r3.3.1 lnon-9-in-3-oxopropenil>-4-metoxifenil)-acetamida a) ((1 S.5R.7S)-9-bencil-3-oxa-9-azabiciclo-f3.3.1 lnon-7-il)-(4-fluoro-feniD-amina La 9-bencil-3-oxa-9-azabiciclo-[3.3.1 ]nonan-7-ona (J. Med . Chem. , 1994, 37, 2831 ) (1 .38 mg; 5.97 mmol), se amina reductivamente con 4-fluorobencilamina, como se describe en el Ejemplo 144a. Solamente se aisla un isómero como cristales ligeramente coloreados (722 mg ; 37%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .42 (d, 2H); 2.28-2.39 (m, 2H); 2.60 (d, 2H); 3.55 (d , 2H); 3.76-3.85 (m, 5H); 5.95 (d, 1 H); 6.49-6.55 (m, 2H); 6.90 (t, 2H); 7.22 (t, 1 H); 7.28-7.37 (m, 4H). EM (m/z) ES+: 327 (MH+). b) (4-fluoro-fenil)-(1 S.5R.7S)-3-oxa-9-azabiciclo-r3.3.1 lnon-7-il-amina La desbencilación se lleva a cabo como se describe en el Ejemplo 144b y se suministra el compuesto objetivo como cristales ligeramente coloreados (500 mg; 97%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.48-1.52 (m, 2H); 2.10-2.18 (m, 2H); 2.28 (amplio, 1H); 2.83 (bd, 2H); 3.53 (bd, 2H); 3.63 (md, 2H); 5.75 (dd, 2H); 6.51 (dd, 2H); 6.88 (dd, 2H). EM (m/z) ES+: 237 (MH + ). cj N-(5-cloro-2- E)-3-r(1S.5R.7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-9-azabiciclo-í3.3.1lnon-9-in-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-acetamida El ácido (Ejemplo 23) y la amina (Ejemplo 149b) se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 59e, para suministrar el compuesto objetivo como cristales incoloros (85 mg; 86%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 (bt, 2H); 2.07 (s, 3H); 2.14-2.35 (m, 2H); 3.43 (m, 1H); 3.52 (bd, 1H); 3.62 (bd, 1H); 3.76 (t, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.50 (bd, 1H); 4.53 (bd, 1H); 5.73 (d, 1H); 6.53 (dd, 2H); 6.89 (t, 2H); 7.21 (d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.62 (d, 1H); 9.72 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 488 (MH+).
Ejemplo 150: N-(5-cloro-2-{(E)-3-rM S.5R.7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-9-azabiciclo-r3.3.nnon-9-il1-3-oxopropenil)-4-trifluorometoxifeniD-acetamida El ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-trifluorometoxifenil)-acrílico (obtenido del Ejemplo 35c de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 23e) y la (4-fluoro-fenil)-(1S,5R,9S)-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]non-9-il-amina, se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 59e. El compuesto objetivo se obtiene como una espuma ligeramente coloreada (126 mg; 91%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 (bt, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.14-2.35 (m, 2H); 3.43 (m, 1H); 3.52 (bd, 1H); 3.62 (bd, 1H); 3.76 (dd, 2H); 4.51 (bd, 1H); 4.53 (bd, 1H); 5.73 (d, 1H); 6.53 (dd, 2H); 6.89 (t, 2H); 7.31 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 10.03 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 542 (MH+). Ejemplo 151: 3-f5-cloro-2-((E)-3-r(1S.5R.7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)- 3-oxa-9-azab¡ciclo-f3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil}-4-metoxifen¡l)-1.1-dimetil-urea a) (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-1-r(1S.5R.7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-9-azabiciclo-f3.3.1lnon-9-il1-propenona ácido (E)-3-(2-amino-4-cloro-5-metoxifenil)-acrílico (Ejemplo 23c) y la (4-fluoro-fen¡l)-(1 S,5R,9S)-3-oxa-7-azabiciclo-[3.3.1]non-9-il-amina, se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 23d y se suministra el compuesto objetivo después de la cromatografía (Si02, EtOAc/hexanos, 20/80 a 50/50) como una espuma amarilla (266 mg; 94%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 (bt, 2H); 2.14-2.35 (m, 2H); 3.43 (m, 1H); 3.52 (bd, 1H); 3.62 (bd, 1H); 3.76 (bd, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.45 (bd, 1H); 4.56 (bd, 1H); 5.30 (s, 2H); 5.73 (d, 1H); 6.53 (dd, 2H); 6.79 (s, 1H); 6.90 (t, 2H); 7.00 (d, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.70 (d, 1H). EM (m/z) ES+: 4436 (MH + ). bj 3-(5-cloro-2-((E)-3-r(1S.5R.7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-9-azabiciclo-r3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-1 , 1 -d i meti l-urea La (E)-3-(2-am¡no-4-cloro-5-metoxifenil)-1-[(1S,5R, 7S)-7-(4-fluoro-fenilamino)-3-oxa-9-azabiciclo-[3.3.1]non-9-il]-propenona, se trata de acuerdo con el Ejemplo 29 y se obtiene el compuesto objetivo después de la cromatografía (Si02, acetona/TBME, 1/3) como cristales incoloros (98 mg; 65%). 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.70 (bt, 2H); 2.14-2.35 (m, 2H); 2.91 (s, 6H); 3.43 (m, 1H); 3.52-3.62 (m, 2H); 3.78 (t, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.53 (bd, 2H); 5.73 (d, 1H); 6.53 (dd, 2H); 6.90 (t, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (s, 1H). EM (m/z) ES+: 517 (MH + ).
Ejemplo 152: 5-cloro-2-{ (?)-3-G? S.5R.7S)-7-(4-fluoro-fenilamino -3-oxa-9-azab¡ciclo-r3.3.11non-9-il1-3-oxopropenil)-4-metoxi-N.N-dimetil-bencensulfonamida.
La (4-fluoro-fenil)-(1 S,5R,7S)-3-oxa-9-azabiciclo-[3.3.1 ]non-7-il-amina y el ácido (E)-3-(4-cloro-2-dimetilsulfamoil-5-trifluorometoxifenil)-acrílico (Ejemplo 40c), se acoplan de acuerdo con el Ejemplo 40d y se purifican mediante cromatografía (Si02, acetona/hexanos, 50/100), para dar el compuesto del título como cristales castaños (74 mg; 97%). 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .70 (bt, 2H); 2.16-2.35 (m, 2H); 2.78 (s, 6H); 3.43 (m, 1 H); 3.52-3.62 (m, 2H); 3.76 (d, 1 H); 3.79 (d, 1 H); 4.53 (bd, 2H); 5.73 (d , 1 H); 6.53 (dd , 2H); 6.90 (t, 2H); 7.33 (d, 1 H); 7.93 (s, 1 H); 8.21 (d, 1 H); 8.38 (s, 1 H). EM (m/z) ES+: 592 (MH+). Ejemplo 153: N-(5-cloro-4-fluoro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobenc¡n-3.8-diazabiciclor3.2.11oct-8-il1-3-oxopropenil)-fenil)-acetamida Una mezcla de ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-fluoro-fenil)- acrílico (50 mg), 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]octano (47 mg), EDCI (45 mg), e hidroxi-benzotriazol (31 mg) en 5 mi de DMF, se agita a temperatura ambiente durante 1 6 horas. Se agregan 20 mi de agua, la mezcla de extrae con acetato de etilo y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera. El producto crudo, obtenido después de remover el solvente, se purifica mediante RP-CLAR, para dar 1 7 mg ( 19%) del compuesto del título. EM (m/z) ESI + : 460 (100, MH + ). Ejemplo 54: N-(5-cloro-4-fluoro-2-((E)-3-r3-(4-f luorobenc¡l)-7-met¡l-3.7,9-triazabiciclor3.3.nnon-9-¡n-3-oxopropenil>-fenil)-acetamida a) Ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-acrílico A una solución de acrilato de tere-butilo (1 .1 5 g; 9.0 mmol), 2-acetamino-4-cloro-5-fluoro-anilina (2.0 g; 7.5 mmol) (preparada como se describe en el documento WO 2004/037796) y trietilamina (3.1 mi; 22.5 mmol) en 60 mi de DMF, se le agregan P(oTol)3 (228 mg) y acetato de paladio (358 mg). La mezcla se agita y se calienta a 100°C durante 16 horas. Se agrega agua y el producto se extrae en acetato de etilo. El producto crudo se tritura con éter/hexanos (1 : 1 ), para dar 1 .6 g del terc-butiléster, el cual se convierte directamente en el ácido correspondiente mediante su tratamiento con 40 mi de una mezcla de 1 : 1 de ácido trifluoro-acético y dicloro-metano durante 30 minutos. La remoción del solvente y los lavados del producto crudo con metanol, proporcionan 1.33 g (68%) del ácido deseado. 1H-RMN (400 MHz; D SO-d6), d (ppm): 2.08 (s, 3H); 6.58 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 12.55 (s, 1H). bj N-(5-cloro-4-fluoro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo r3.2.1loct-8-ill-3-oxopropenil)-fenil)-acetamida El compuesto del título se prepara en un rendimiento del 10% en analogía con el Ejemplo 153 mediante acoplamiento de amida, utilizando EDCI en DMF, empezando a partir de ácido (E)-3-(2-acetilamino-4-cloro-5-fluoro-fenil)-acrílico y 3-(4-fluorobencil)-7-metil-3,7,9-triazabiciclo[3.3.1]nonano. EM (m/z) ESI + : 489 (100, MH+). Ejemplo 155: 6-(5-cloro-4-fluoro-2-f (El-S-rS- -fluorobenciO-S.S- f2.41-heptan-5.7-diona. a) 1-r3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclof3.2.noct-8-il1-propenona A una solución de 3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (2.0 g; 9.1 mmol) y trietilamina (1.30 mi, 9.1 mmol) en 60 mi de dicloro- metano, se le agrega cloruro de acriloílo (0.74 mi; 9.1 mmol) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 90 minutos, la reacción se apaga mediante la adición de una solución de NaHC03, la fase acuosa se extrae con dicloro-metano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora el solvente. Se obtienen 2.3 g (8.4 mmol, 92%) de la amida cruda, la cual se utiliza en los siguientes pasos sin mayor purificación. 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .62-1 .95 (m, 4H); 2.10 (dd, 2H); 2.63 (dd, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.40-4.50 (m, 2H); 5.65 (dd, 1 H); 6.14 (dd, 1 H); 6.67 (dd, 1 H); 7.12 (t, 2H); 7.31 (dd, 2H). EM (m/z) ESI + : 275 (1 00, MH+). b) 6-(2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-4,6-diaza-espiro-f2.41-heptan-5.7-diona A una solución de 2-bromo-5-cloro-4-fluoro-anilina (0.6 g, 2.7 mmol) y trietilamina (0.93 mi, 6.7 mmol) en 20 mi de cloroformo, se le agrega trifosgeno (0.32 g, 1 .07 mmol) en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, primero se agrega trietilamina (0.45 mi, 3.2 mmol) y luego etil-éster de ácido 1 -am¡no-ciclopropan-1 -carboxílico x HCI (0.44 g, 2.7 mmol) y la mezcla se agita a 65°C durante 16 horas. El producto crudo obtenido después del procesamiento acuoso se disuelve en 20 mi de dioxano, se agrega carbonato de potasio (0.37 g, 2.7 mmol) y la mezcla se calienta a 120°C durante 16 horas. La adición de agua, la extracción con acetato de etilo, el secado y la concentración, dan la hidantoína cruda, la cual se purifica adicionalmente mediante RP-CLAR, para dar 0.69 g (2.1 mmol, 77%), del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.37 (s, 4H); 7.97 (d, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.71 (s, 1H). EM (m/z) ESI + : 333 (100, MH+). cj 6-(5-cloro-4-fluoro-2- E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclo í3.2.11oct-8-iH-3-oxopropenilMen¡IM,6-diaza-espiro-r2,41-heptan-5.7-diona La 1-[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-propenona (136 mg, 0.49 mmol) y 6-(2-bromo-5-cloro-4-fluoro-fenil)-4,6-diaza-espiro-[2.4]-heptan-5,7-diona (150 mg, 0.45 mmol), se disuelven en DMF (4 mi). Se agregan trietilamina (0.188 mi, 1.35 mmol), tri-o-tolil-fosfina (14 mg, 0.05 mmol) y acetato de paladio (11 mg, 0.05 mmol). La mezcla se extrae en acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La purificación mediante RP-CLAR (gradiente de acetonitrilo/agua), dan 56 mg (0.11 mmol, 24%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.38 (s, 4H); 1.67-1.96 (m, 4H); 2.15 (t, 2H); 2.67 (dd, 2H); 3.47 (s, 2H); 4.49 (d, 1H); 4.69 (s amplio, 1 H); 7.1 3 (t. 2H); 7.16 (d, 1 H); 7.26 (d, 1 H); 7.31 (dd, 2H); 7.79 (d, 1 H); 8.22 (d , 1 H); 8.78 (s, 1 H). EM (m/z) ESI + : 527 ( 100, MH + ). Ejemplo 156: 6-(5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.noct-8-il]-3-oxopropenil>-4-metoxifenil)-4.6-diaza-espiro-r2.41-heptan-5.7-diona a) 6-(2-bromo-5-cloro-4-metoxifenil)-4,6-diaza-espiro-r2.41-heptan-5.7-diona Utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 55b, se obtiene el compuesto del título empezando a partir de 2-bromo-5-cloro-4-metox¡-anilina en un rendimiento del 90%. 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .34 (s, 4H); 3.93 (s, 3H); 7.52 (s, 1 H); 7.69 (s, 1 H); 8.61 (s, 1 H). EM (m/z) ESI + : 345 (1 00, MH+). b) 6-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.1 loct-8-in-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-4.6-diaza-espiro-r2.41-heptan-5.7-diona.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 155c. Después de la purificación mediante RP-CLAR, se obtienen 42 mg ( 18%) del producto. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .36 (s, 4H); 1 .82-1 .95 (m, 4H); 2.20-2.40 (m, 2H); 2.83 (dd, 2H); 3.46 (s, 2H); 3.99 (s, 3H ); 4.45-4.52 (m, 1 H); 4.67 (s amplio, 1 H); 7.08-7.20 (m, 4H); 7.34 (dd, 2H); 7.54 (s, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 8.67 (s, 1 H). EM (m/z) ESI + : 539 (100, MH+). Ejemplo 157: 6-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.noct-8-in-3-oxopropenil)-4-trifluorometoxifenil)-4.6-diaza-espiro-r2.41-heptan-5.7-diona a} 6-(2-bromo-5-cloro-4-trifluorometoxifenil)-4,6-diaza-espiro-r2.41-heptan-5,7-diona Utilizando el método descrito en el Ejemplo 155b, se obtiene el compuesto del título empezando a partir de 2-bromo-5-cloro-4-trifluoro-metoxi-anilina en un rendimiento del 90%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .48 (s, 4H); 8.09 (s, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 8.80 (s (amplia), 1 H). EM (m/z) ESI + : 397 (80, M-H), 399 ( 1 00, M-H). b) 6-(5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobenc¡l)-3,8-diazabiciclor3.2.1 loct-8-in- 3-oxopropenil>-4-trifluorometoxifenil)-4.6-diaza-espiro-r2.41-heptan-5.7-diona El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 155c. Después de la purificación mediante RP-CLAR, se obtienen 39 mg (27%) del producto. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .40 (s, 4H); 1 .65-1 .78 (m, 1 H); 1 .81 -1 .98 (m, 3H); 2.17 (t, 2H); 2.68 (dd, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.48 (d, 1 H); 4.67 (d , 1 H); 7.1 2 (t, 2H); 7.18 (d, 1 H); 7.29 (d, 1 H); 7.32 (dd , 2H); 7.92 (s, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 8.80 (s, 1 H). EM (m/z) ESI + : 593 (100, MH+). Ejemplo 158: (R.S)-3-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclof3.2.noct-8-in-3-oxopropenil>-4-trifluoro-metil-fenil)-5-metil-imidazolidin-2.4-diona a) Metiléster del ácido (R)-2-r3-(2-bromo-5-cloro-4-trilfuoro-metil-fenih-ureidol-propiónico A una solución de 2-bromo-5-cloro-4-trifluoro-metoxi-anilina (0.5 g, 1 .8 mmol) y trietilamina (0.63 mi, 4.6 mmol) en 1 2 mi de cloroformo, se le agrega trifosgeno (0.22 g , 0.73 mmol) en una porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, se agrega primero trietilamina (0.30 mi , 2.2 mmol) y luego metil-éster de D-alanina x HCI (0.25 g , 1 .8 mmol) y la mezcla se agita a 65°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución de bicarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo, secado y concentración. La cromatografía da 0.34 g (0.9 mmol, 50%) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .34 (d, 3H); 3.66 (s, 3H); 4.25 (dq , 1 H); 7.94 (d, 1 H); 7.99 (s, 1 H); 8.42 (s, 1 H); 8.48 (s, 1 H). EM (m/z) ESI-: 401 (100, M-H). b) (R.S)-3-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencil)-3.8-diazabiciclor3.2.1 loct-8-il1-3-oxopropenil}-4-tr¡fluoro-metil-fenil)-5-metil-¡midazolidin-2.4-diona.
La 1 -[3-(4-fluorobencil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-propenona (77 mg , 0.29 mmol) y metiléster del ácido (R)-2-[3-(2-bromo-5-cloro-4-trifluoro-metil-fenil)-ureido]-propiónico (100 mg, 0.26 mmol), se disuelven en DMF (4 mi). Se agregan trietilamina (0.107 mi, 0.78 mmol), tri-o-tolil-fosfina (8 mg , 0.026 mmol) y acetato de paladio (6 mg, 0.026 mmol). La mezcla se calienta a 120°C durante 16 horas, luego se vierte sobre una solución saturada de carbonato de sodio, se extrae en acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. La purificación mediante RP-CLAR (gradiente de acetonitrilo/agua) da 34 mg (0.06 mmoles, 23%) del compuesto del título como un racemato. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.40 (t, 3H); 1.66-1.95 (m, 4H); 2.15 (t, 2H); 2.67 (dd, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.30 (q, 1H); 4.49 (d, 1H); 4.73 (s amplio, 1H); 7.12 (t, 2H); 7.23 (d, 1H); 7.28-7.34 (m, 3H); 7.88 (d, 1H); 8.42-8.47 (m, 1H); 8.69 (s, 1H). EM (m/z) ESI + : 565 (100, H + ). Ejemplo 159: (R.S)-3-(5-cloro-2-{(E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.8-diazabic¡clor3.2.1loct-8-¡H-3-oxopropenil}-4-trifluorometox¡fenil)-5-metil-¡midazolidin-2.4-diona a) Metiléster del ácido (R)-2-r3-(2-bromo-5-cloro-4-tr¡fluorometoxifenil)-ureidol-propiónico Utilizando el método descrito en el Ejemplo 158a, se obtiene el compuesto del título empezando a partir de 2-bromo-5-cloro-4-trifluoro-metoxi-anilina en un rendimiento del 90%. H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.34 (d, 3H); 3.67 (s, 3H); 4.26 (dq, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.91 (s, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.40 (s, 1H).
EM (m/z) ESI + : 419 ( 100, M-H). b) (R.S)-3-(5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclof3.2.1 loct-8-ill-3-oxopropenil)-4-trifluorometoxifenil)-5-rnetil-imidazolidin-2.4-diona.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 1 58b. Después de la purificación mediante RP-CLAR, se obtienen 73 mg (35%) del producto. 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1 .40 (t, 3H); 1 .65-1 .95 (m, 4H); 2.10-2.19 (m, 2H); 2.65 (dd, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.29 (q , 1 H); 4.48 (d, 1 H); 4.69 (s amplio, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 7.1 3 (dd, 2H); 7.27 (d, 1 H); 7.30 (dd, 2H); 7.85 (d, 1 H); 8.29 (s, 1 H); 8.66 (s, 1 H). EM (m/z) ESI + : 581 ( 100, MH+). Ejemplo 160: (R.S)-3-(5-cloro-2-f(E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.8-diazabiciclor3.2.noct-8-¡n-3-oxopropenil>-4-metoxifenil)-5-metil- ¡midazolid¡n-2.4-diona a) Metiléster del ácido (R)-2-r3-(2-bromo-5-cloro-4-metoxifenil)-ureidol-propiónico Utilizando el método descrito en el Ejemplo 158a, se obtiene el compuesto del título empezando a partir de 2-bromo-5-cloro-4-metox¡-anilina en un rendimiento del 80%. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.32 (d, 3H); 3.66 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.23 (dq, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.96 (s, 1H); 8.04 (s, 1H). EM (m/z) El: 364 (100, M+). b) (R.S)-3-r5-cloro-2-((E)-3-r3-(4-fluorobencin-3.8-d¡azab¡ciclof3.2.noct-8-ill-3-oxopropenil)-4-metoxifenil)-5-metil-imidazolidin-2,4-d¡ona.
El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 158b. Después de la purificación mediante RP-CLAR, se obtienen 51 mg (24%) del producto deseado. 1H-RMN (400 MHz; DMSO-d6), d (ppm): 1.39 (t, 3H); 1.68-1.95 (m, 4H); 2.11-2.22 (m, 2H); 2.68 (dd, 2H); 3.46 (s, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.26 (q, 1H); 4.50 (s amplio, 1H); 4.69 (s amplio, 1H); 7.08-7.19 (m, 4H); 7.32 (dd, 2H); 7.51 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 8.53 (s, 1H). EM (m/z) ESI+: 527 (100, MH+). Ensayos: Preparación de membranas a partir de células CHO que expresan hCCR1: Se prepararon membranas a partir de células CHO-K1 establemente transfectadas con un plásmido que codificaba CCR1 humano de longitud completa. Se cultivaron las células en platos de cultivo celular grandes (30 x 30 centímetros) hasta una confluencia de entre 80 y 90% (aproximadamente 30 x 107 células); en un experimento, las células se cultivaron hasta la confluencia sin perder la densidad del receptor de la preparación de membrana. Todos los siguientes pasos para preparar las membranas se llevaron a cabo a 4°C o sobre hielo. Después de desechar el medio, se agregaron 30 mi de PBS helado conteniendo EDTA 1 mM y las células se removieron de los platos usando un raspador. Después de la centrifugación a 1 0,000 revoluciones por minuto a 40°C durante 10 minutos en un rotor SS34, el sobrenadante se desechó y las células se volvieron a suspender en 10 mi del regulador A (HEPES 20 mM, EDTA 1 0 mM, pH de 7.4) conteniendo un cóctel de inhibidor de proteasa (Roche, Completo). La suspensión celular se homogeneizó utilizando un homogeneizador Polytron a 28,000 revoluciones por minuto a dos intervalos de 30 segundos cada uno. Con el objeto de recolectar las membranas, el homogenato se centrifugó a 18,000 revoluciones por minuto durante 20 minutos a 4°C utilizando un rotor SS34. El sobrenadante se desechó y el gránulo se volvió a suspender mediante vórtex en 1 0 mi del regulador B (HEPES 20 mM, EDTA 0.1 mM, pH de 7.4) conteniendo inhibidores de proteasa, seguido por una segunda ronda de homogeneización (2 x 30 segundos a 28,000 revoluciones por minuto, Polytron). Después de otro paso de centrifugación (20 minutos a 4°C, 1 8,000 revoluciones por minuto), el gránulo se volvió a suspender en 5 mi del regulador B mediante vórtex y homogeneización subsiguiente (Polytron, 1 0 segundos). La concentración de proteína de la preparación de membrana se determinó utilizando el Ensayo de Proteína BioRAD e IgG humana como estándar. La concentración de proteína de la preparación de membrana se ajustó a 1 -3 mg/ml y se puso en alícuotas en tubos Eppendorf y se congeló rápidamente en nitrógeno líquido, o alternativamente, la preparación de membrana se agregó por goteo (mediante una bomba peristáltica) en nitrógeno líquido, en donde se recolecta como gránulos congelados (de 50 a 100 microlitros) en el fondo del vaso de precipitados Dewar. Las membranas se almacenaron a -80°C. Ensayo de Enlace de SPA: 125 microgramos de membranas de hCCR1 se descongelaron y diluyeron en 340 microlitros del Regulador 2 helado (HEPES 75 mM; pH de 7.4, NaCI 300 mM, CaCI2 6 mM, MgCI2 1 5 mM, BSA al 1 .5%, cóctel de inhibidor de proteasa (Complete Mini, Roche #61 540601 ), 1 tableta en 10 mi). El volumen final se ajustó a 1 mi con el Regulador 3 helado (HEPES 20 mM, EDTA 0.1 mM, pH de 7.4). La suspensión se homogeneizó con tres sacudidas y se guardó sobre hielo. El ensayo se llevó a cabo en un volumen final de 200 microlitros por pozo en placas OptiPlate de 96 pozos. Los componentes se agregaron por pozo en el siguiente orden: 50 microlitros de membranas de CCR1 (2.5 micro-gramos/pozo) diluidas como se describe anteriormente. 50 microlitros de perlas de WGA-SPA (1 miligramo/pozo) en Regulador 1 (H BSS ( 1 x) (Gibco#1 4025-050), HEPES 10 mM; pH de 7.4, BSA al 0.1 % (Fluka #05480)). Inhibidor diluido en el Regulador 1 . 50 microlitros de [125l[MIP-1 a 80 pM (para dar una concentración final de 20 pM en el pozo). Después de la adición de todos los componentes, las placas se sellaron con Top-Seal y se incubaron a temperatura ambiente durante 120 minutos con agitación constante. En seguida de la incubación, las placas se centrifugaron durante 1 0 minutos a 3000 revoluciones por minuto y se contaron dentro de 1 0 horas por 3 minutos por pozo con un instrumento TOP COUNT (Packard). Los compuestos de la invención demostraron inhibir la MI P1 a al receptor CCR1 humano con Cl50s en el intervalo de 0.1 nM a 1000 nM. Flujo de Calcio: Las células THP-1 se cultivan en un medio RPMI 1640 complementado con suero fetal de becerro al 1 0%. Las células se cosechan, se centrifugan y se vuelven a suspender a aproximadamente 2, 106 células por mi en HBSS Hepes 20 mM en ausencia de albúmina de suero bovino. Se cargan en presencia de Fluo4 2 µ? durante 30 minutos a 37°C en un baño de agua. Después de dos lavados con HBSS Hepes 20 mM, se vuelven a suspender a 0.67 x 106 células/ml en el mismo regulador complementado con albúmina de suero bovino al 0.1 % y se distribuyen 1 50 microlitros conteniendo 105 células por pozo en una placa de 96 pozos de fondo negro/transparente.
Los compuestos de prueba se preparan a partir de soluciones de suministro a 20 mM en sulfóxido de dimetilo puro para alcanzar concentraciones finales en el intervalo de 10-5M a 10-1 1 M en HBSS Hepes 20 mM complementado con albúmina de suero bovino al 0.1 %. El agonista rh-MI P-1 a se prepara como una solución concentrada ocho veces en el mismo regulador. Usualmente se emplea una concentración final de 3 nM para el rastreo. 25 microlitros de los compuestos se mezclan con los 150 microlitros de células y las placas se dejan reposar durante media hora adicional a temperatura ambiente en la oscuridad, para permitir la sedimentación de las células y la interacción con los compuestos. Luego la placa se transfiere a la Flextation (fluorímetro de Molecular Devices), en donde se mide continuamente la fluorescencia de fluo-4 de las células durante 2 minutos en total, pero después de 16 segundos de la medición de la línea base, se inyectan 25 microlitros de la solución MI P1 a a las células a un índice de uno (aproximadamente 26 mícrolitros/segundo) y a una altura de 1 60 microlitros con dos ciclos de mezcla utilizando un volumen de 25 microlitros a una altura de 1 50 microlitros y a un índice de uno. Se gráfica la respuesta de calcio expresada como la máxima fluorescencia en unidades de fluorescencia relativa contra la concentración del compuesto, para determinar las concentraciones Cl50.
Los compuestos de la invención demostraron una inhibición de la movilización de Ca2+ en respuesta a M I P1 a con Cl50s en el intervalo de 0.1 nM a 1 000 nM.
Como se indica en los ensayos anteriores, los Agentes de la Invención bloquean potentemente los efectos de M I P1 a y el CCR 1 . De conformidad con lo anterior, los Agentes de la Invención tienen utilidad farmacéutica como sigue: Los Agentes de la Invención son útiles para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por CCR1 ó MI P1 a. CCR1 y I PI oc tienen un papel importante en el tráfico de leucocitos, en particular en la migración de los monicitos hacia los sitios inflamatorios y, por lo tanto, los Agentes de la Invención se pueden utilizar para inhibir la migración de monocitos, por ejemplo en el tratamiento de condiciones inflamatorias, alergias y condiciones alérgicas, enfermedades autoinmunes, rechazo de injerto, cánceres que involucren infiltración de leucocitos, estenosis o restenosis, ateroesclerosis, miocarditis, enfermedades renales, artritis reumatoide y osteoartritis. Las enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los Agentes de la Invención incluyen: Condiciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo enfermedades respiratorias alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, COPD, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedad pulmonar intersticial (ILD) (por ejemplo fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociada con enfermedades autoinmunes tales como RA, SLE, etc.); anafilaxix o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo a penicilinas o cefalosporinas) y alergias a picaduras de insectos; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; espondiloartropatías, esclerodoma; psoriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, urticaria; vasculitis; Enfermedades autoinmunes, en particular enfermedades autoinmunes con una etiolog ía que incluya un componente inflamatorio, tales como artritis (por ejemplo artritis reumatoide, artritis crónica progrediente, artritis psoriática y artritis deformans) y enfermedades reumáticas, incluyendo condiciones inflamatorias y enfermedades reumáticas que involucren pérdida ósea, dolor inflamatorio, hipersensibilidad (incluyendo tanto hipersensibilidad de las vías respiratorias como hipersensibilidad dérmica) y alergias. Las enfermedades autoinmunes específicas para las cuales se pueden emplear los Agentes de la Invención incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y Síndrome de Intestino Irritable), tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus tipo I ), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio m ínimo); rechazo de injerto (por ejemplo en trasplante, incluyendo trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, pancreático, de piel, o de córnea) incluyendo rechazo de aloinjerto o rechazo de xenoinjerto, o enfermedad de injerto contra el huésped y arteriosclerosis asociada con trasplante de órganos; ateroesclerosis; cáncer con infiltración de leucocitos de la piel o de los órganos; estenosis o restenosis de la vasculatura, en particular de las arterias, por ejemplo la arteria coronaria, incluyendo estenosis o restenosis que resulte de intervención vascular, así como hiperplasia de neoíntima; y otras enfermedades o condiciones que involucren respuestas inflamatorias, incluyendo lesión por reperfusión, malignidades hematológicas, toxicidad inducida por citoquina (por ejemplo choque séptico o choque endotóxico), polimiositis, dermatomiositis y enfermedades granulomatosas incluyendo sarcoidosis. Adicionalmente, los compuestos pasan la barrera de sangre-cerebro. De conformidad con lo anterior, los Agentes de la Invención que contengan un radioisótopo, tienen utilidad farmacéutica como marcadores en la formación de neuroimágenes, por ejemplo en el tratamiento o diagnóstico de enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, se debe entender incluyendo tanto el modo terapéutico como profiláctico de terapia, por ejemplo en relación con el tratamiento de neoplasia, terapia para prevenir el establecimiento de neoplasia clínicamente o precl ínicamente evidente, o para la prevención del inicio de células malignas, o para detener o revertir el progreso de células premalignas a malignas, así como para la prevención o inhibición de crecimiento de neoplasia o metástasis. En este contexto, se debe entender en particular que la presente invención abarca el uso de los compuestos de la presente invención para inhibir o prevenir el desarrollo de cáncer de piel, por ejemplo carcinoma de células escamosas o básales a consecuencia de exposición a la luz ultravioleta, por ejemplo resultante de la exposición crónica al sol. Los Agentes de la Invención son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades del metabolismo de huesos y cartílagos, incluyendo osteoartritis, osteoporosis y otros artrítidos inflamatorios, por ejemplo artritis reumatoide y pérdida ósea en general, incluyendo pérdida ósea relacionada con la edad y en particular, enfermedad periodontal. Los Agentes de la Invención también se pueden utilizar en aplicaciones oculares, las cuales incluyen el tratamiento de trastornos oculares, en particular de trastornos oculares inflamatorios, de dolor ocular, incluyendo dolor asociado con cirug ía ocular, tal como PRK o cirug ía de cataratas, de alergia ocular, de fotofobia de diversa etiología, de presión infraocular elevada (en glaucoma) mediante la inhibición de la producción de la proteína de respuesta de glucocorticoide inducible por el patrón trabecular (TIGR) y de la enfermedad de ojo reseco. Para las indicaciones anteriores, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del Agente de la Invención particular que se vaya a emplear, del sujeto que se vaya a tratar, del modo de administración y de la naturaleza y severidad de la condición que se esté tratando. Sin embargo, en el uso profiláctico, en general se indica que se obtienen resultados satisfactorios en dosificaciones de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg , más preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal. El Agente de la Invención se administra de una forma conveniente oralmente, parenteralmente, intravenosamente, por ejemplo en la vena antecubital u otra vena periférica, intramuscularmente, o subcutáneamente. Por ejemplo, el tratamiento normalmente comprende administrar el Agente de la Invención una vez al día y hasta 3 veces al día. Los compuestos de la invención también se pueden administrar de una manera simultánea, por separado, o en secuencia, en combinación con uno o más agentes activos adecuados adicionales seleccionados a partir de las siguientes clases de agentes: agentes anti-TNF, por ejemplo Enbrel (etanercept), Remicade (infliximab), Humira (adalimumab); agentes anti-I L-1 , por ejemplo Anakinra; agentes contra el receptor de citoquina, por ejemplo anti-IL-6 R Ab; fármacos moduladores de células-B y de células-T, por ejemplo anti-CD20 Ab; agentes anti-reumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs), por ejemplo metotrexato, sulfasalazina; y anti-inflamatorios no esteroidales (NSAI Ds), por ejemplo inhibidores de COX-2. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden fabricar de una manera convencional. Los Agentes de la I nvención se pueden administrar por cualquier vía convencional, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de soluciones para beber, tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables. Normalmente, para la administración sistémica, se prefieren las formas de dosificación oral, aunque para algunas indicaciones, los Agentes de la I nvención se pueden administrar tópicamente o dérmicamente, por ejemplo en la forma de una crema o gel dérmico o preparación similar, o, para los propósitos de aplicarse al ojo, en la forma de una crema o gel ocular, o una preparación de gotas para los ojos; o se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo para el tratamiento de asma. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para administración oral comprenden, por ejemplo, de 25 a 1000 mg del Agente de la Invención por dosificación unitaria. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona, en una serie adicional de modalidades: A. Un método para inhibir el Receptor de Quimiocina 1 (CCR-1 ) o para reducir la inflamación en un sujeto (es decir, un mamífero, en especial un ser humano) que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un Agente de la Invención, o un método para el tratamiento de cualquiera de las condiciones anteriormente mencionadas, en particular un método para el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria o autoinmune, por ejemplo artritis reumatoide, o para aliviar uno o más síntomas de cualquiera de las condiciones anteriormente mencionadas. B. Un Agente de la Invención para utilizarse como un producto farmacéutico, por ejemplo para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio, o para utilizarse en la prevención, reducción, o tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se describen en lo anterior, por ejemplo una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. C. Una composición farmacéutica que comprende un Agente de la Invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio, o para utilizarse en la prevención, reducción, o tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se describen en lo anterior, por ejemplo una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. D. El uso de un Agente de la Invención en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio, o para utilizarse en la prevención, reducción, o tratamiento de cualquier enfermedad o condición como se describen en lo anterior, por ejemplo una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. E. Un Agente de la Invención que contiene una radiomarca para utilizarse como un marcador en la formación de neuroimágenes, por ejemplo en el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. F. El uso de un Agente de la Invención que contiene una radiomarca, como un marcador en la formación de neuroimágenes, por ejemplo en el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer. G. El uso de un Agente de la I nvención que contiene una radiomarca, en la fabricación de un medicamento para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de fórmula farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R1 , R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, del cual, el anillo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, del cual, el anillo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; X es -CH=CHCO-; Y es -(CH2)n-, en donde n es 1 a 6, -CH2OCH2-, ó -CH2NRCH2- y está enlazado con dos de los átomos de carbono del anillo, estando enlazado ya sea con los átomos de carbono del anillo a y b, o bien con los átomos de carbono del anillo c y d; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de H; alquilo inferior, carbonilo, acilo, acetilo o sulfonilo opcionalmente sustituidos; Z es N ó -CH-; Q es -CH2-, -NH-, u -O-; en donde, cuando Z es N, Q es CH y cuando Z es -CH-, Q es -NH- u -O-; los sustituyentes opcionales sobre R1 a R4 son uno o más, por ejemplo de 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, amino, azufre, sulfinilo, sulfonilo opcionalmente sustituidos; en donde los sustituyentes opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos una o más veces, por ejemplo, por 1 a 6 sustituyentes, un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo.
2. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , en donde R1 es un grupo amino, amida, guanidino, sulfonilo, sulfonamida, o heterocicloalquiio opcionaimente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, heterocicloalquiio, amino, azufre, sulfinilo, sulfonilo opcionaimente sustituidos; en donde los sustituyentes opcionales están opcionaimente sustituidos una o más veces por un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquiio, arilo.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de metoxi, trifluorometoxi, arilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la fórmula I I , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R ' y R2" se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinílo de 2 a 7 átomos de carbono, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, al cual el anillo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; X" es -CH=CHCO-; Y" es -(CH2)n-, en donde n es de 1 a 6, -CH2OCH2-, ó -CH2NRCH2-y está enlazado con dos de los átomos de carbono del anillo, estando enlazado ya sea con los átomos de carbono del anillo a y b, o bien con los átomos de carbono del anillo c y d; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbonilo, acilo, acetilo o sulfonilo opcionalmente sustituidos; Z" es N ó -CH-; Q" es -CH2-, -NH-, u -O-; en donde, cuando Z" es N, Q" es CH y cuando Z" es -CH-, Q" es -NH- u -O-; los sustituyentes opcionales sobre R," y R2" son uno o más, por ejemplo de 1 a 3 sustituyentes, independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, amino, azufre, sulfinilo, su lfonilo opcionalmente sustituidos; en donde los sustituyentes opciona lmente sustituidos son opcionalmente sustituidos una o más veces, por ejemplo, por 1 a 6 sustituyentes, un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de h idrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, oxi , alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo.
5. Un compuesto de fórm ula la, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del m ismo: la en donde: Ri \ f y Rz se seleccionan independ ientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alq uen ilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalq ui lo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos; o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, del cual , el an i llo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; R4' se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, carbonilo, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo opcionalmente sustituidos, o un sustituyente que forme un sistema de anillo bicíclico, del cual, el anillo fenilo con el que está unido, forma parte del biciclo, por ejemplo butadieno que forma naftilo, o heterobutadieno que forma quinolinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo; X' es -OCH2CO- ó -NHCH2CO-; Y' es -(CH2)n-, en donde n es de 1 a 6, -CH2OCH2-, ó -CH2NRCH2-y está enlazado con dos de los átomos de carbono del anillo, estando enlazado ya sea con los átomos de carbono del anillo a y b, o bien con los átomos de carbono del anillo c y d; en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de H; alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbonilo, acilo, acetilo o sulfonilo opcionalmente sustituidos; Z' es N; Q' es -CH2-; siendo los sustituyentes opcionales sobre R a R4' uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, u oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, amino, azufre, sulfinilo, sulfonilo opcionalmente sustituidos; en donde los sustituyentes opcionalmente sustituidos son opcionalmente sustituidos una o más veces por un sustituyente independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste de hidrógeno, oxo, ciano, halo, nitro, oxi, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, amino, azufre, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo.
6. Un compuesto de fórmula la de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Y' es -CH2OCH2- ó -CH2NRCH2-.
7. Un compuesto de fórmula I, la, II, ó llb, eh donde el compuesto incluye un radioisótopo seleccionado a partir del grupo de 11Ci 1BFi 75Br> 76Br> 80B|.( 123^ 125| > 128^ 131, 13N> 15Q
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como un producto farmacéutico.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento de inflamación.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, para uso como un marcador en la formación de neuroimágenes.
11. Un método para inhibir a los receptores de quimiocina, o para reducir la inflamación en un mamífero que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, como un marcador en la formación de neuroimágenes. 1 3. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en asociación con un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio. 14. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para utilizarse como un agente inmunosupresor o anti-inflamatorio, o para usarse en la prevención, reducción, o tratamiento de una enfermedad o condición autoinmune o inflamatoria. 15. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en la fabricación de un medicamento para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un marcador en la formación de neuroimágenes. 17. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I , I I , la, Ib, ó l lb, el cual incluye el paso de: (a) en donde el compuesto es de fórmula I ó I I , o de fórmula Ib ó llb, en donde X es -CH=CHCO-, condensar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V en presencia de un agente de acoplamiento de amida adecuado y, en donde Y es N, desproteger para dar el compuesto deseado de fórmula I (o el compuesto correspondiente de fórmula I I , I b, ó l lb): I (b) en donde el compuesto es de fórmula la ó I I , o un compuesto de fórmula Ib ó l lb, en donde X es -OCH2CO- ó -NCH2CO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula IX en presencia de una base fuerte, en un solvente orgánico inerte: XI ó (c) en donde el compuesto es de fórmula I ó I I , o de fórmula Ib ó l lb, en donde X es -CH=CHCO-, hacer reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de fórmula XI I en presencia de un reactivo adecuado, tal como un catalizador de paladio y una base, para producir el compuesto deseado de fórmula I : XII I ó (d) en donde el compuesto es un compuesto en el que R1 , R,', ó R/' es denotado por un grupo de la siguiente fórmula: en donde W es O ó un sustituyente opcional que lleve nitrógeno y W represente sustituyentes opcionales, hacer reaccionar un compuesto correspondiente de fórmula XI I ó XII XIII en donde X* representa un grupo saliente, por ejemplo cloro, con un compuesto de fórmula XV: para producir el compuesto deseado. 18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, que adicionalmente incluye el paso de proteger de manera temporal cualquiera grupos reactivos que interfieran y/o después aislar el compuesto resultante de la invención.
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