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CN101128205A - 具改进的释放性且含有rivaroxaban的可口腔给药的固态药物给药剂型 - Google Patents

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CN101128205A CNA2005800486894A CN200580048689A CN101128205A CN 101128205 A CN101128205 A CN 101128205A CN A2005800486894 A CNA2005800486894 A CN A2005800486894A CN 200580048689 A CN200580048689 A CN 200580048689A CN 101128205 A CN101128205 A CN 101128205A
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Abstract

本发明涉及一种可口腔给药的、含有5－氯－N－({(5S)－2－氧代－3－[4－(3－氧代－4－吗啉基)－苯基]－1，3－唑烷－5－基}－甲基)－2－噻吩羧酰胺且具有改进的释放性的固态药物组合物，以及还涉及其的制备方法，其作为药剂的用途，用于预防、辅助预防和/或治疗疾病的用途及其用于制备用以预防、辅助预防和/或治疗疾病的药剂的用途。

Description

具改进的释放性且含有RIVAROXABAN的可口腔给药的固态药物给药剂型
本发明涉及一种可口腔给药的、含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩羧酰胺且具有改进的释放性的固态药物给药剂型，以及还涉及其的制备方法，其作为药剂的用途，用于预防、辅助预防和/或治疗疾病的用途及其用于制备用以预防、辅助预防和/或治疗疾病的药剂的用途。
所谓释放性经改进的给药剂型，在本发明中要理解为是那些其活性成分释放性在服用后可根据时间、分布和/或胃肠道内的位置来进行调节的制剂，而这些象在使用传统的药剂(例如口服溶液或快速释放活性成分的固态给药剂型)时是不可能实现的。除了术语“改进的释放性”外，还会常常使用到可替代的另一些术语如“缓释的”、“延迟的”或“控制释放”。这些也同样包含于本发明的范围内。
为制备改进释放性的给药剂型，已知有各种不同的方法，参见例如B.Lippold的“Oral Controlled Release Products：Therapeutic andBiopharmaceutic Assessment”Hrsg.U.Gundert-Remy und H.Mller，斯图加特，Wiss.Verl.-Ges.，1989，39-57。
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)是凝血因子Xa的可口腔给药的低分子量抑制剂，其可以用于预防、辅助预防和/或治疗各种血栓栓塞疾病(例如参见WO-A01/47919，其公开文本通过引入作为参考)。当下文提到活性物质(I)时，那么也包括5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的所有结晶改性体和非晶形式及其水合物、溶剂化物和共结晶体。
对于那些必须历经较长时间治疗的疾病或者为了长期预防疾病，人们希望将药物的服用频率尽可能保持在很小水平。这一点通过减少了不规则服用的缺陷，而不仅对于患者来说是较为舒适的，而且也提高了治疗可靠性(顺从性)。这种服用频率的理想降低，例如从每天服用两次降为每天一次，可以通过改进活性成分从给药剂型中的释放性而延长有治疗效果的血浆浓度来实现。
在服用了具有改进的活性成分释放性的给药剂型之后，还可以由于平滑了血浆水平曲线(最小化了所谓的峰-槽比)，也即由于避免了高的血浆活性成分浓度——其通常在服用了快速释放的药剂之后可以观察到——而减小了不理想的、与浓度峰值有关的副作用的产生。
特别是对于持续治疗或预防和辅助预防动脉和/或静脉血栓栓塞类疾病(例如深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞和肺栓塞)来说，优选要使用一种经由改进的活性成分释放性而能导致峰-槽比减小并实现一日一次服用的、如此形式的活性成分(I)。
在研制药剂时还要考虑活性成分(I)的物理-化学性质和生物学性质，例如相对较小的水溶性(约7mg/L；25℃)，结晶改性中活性成分(I)的约230℃的较高熔点——在结晶改性过程中活性成分(I)是根据WO01/47919的实施例44中所记载的途径而制得的——和约7小时的血浆半衰期。因此对于理想的一日一次的服用来说，需要使用特殊的盖仑药剂，它们能够在兼顾理化性质和生物学性质的通式经改进地释放出活性成分(I)。
在DEl0355461中记载了一种含有亲水形式的活性成分(I)的给药剂型。优选是快速释放的片剂，且其根据利用设备2(桨式)的USP-释放法测得具有75％的Q值(30分钟)。
现已惊奇地发现，以特定的特意改进过的速率释放出活性成分(I)的给药剂型能够实现在血浆浓度相对恒定的条件下每日一次施药。
本发明内容是具有改进释放性的可口服给药的固态药物给药剂型，含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)，其特征在于，经过至少2和至多24小时的时间段，根据利用设备2(搅拌浆)的USP-释放法测得有80％的活性成分(I)(以规定的活性成分总量计)被释放出。
在本发明的一个优选实施方式中，根据利用设备2(搅拌浆)的USP-释放法测得在4至20个小时的时间段内有80％的活性成分(I)被释放出。
在本发明药物给药剂型中，活性成分(I)可以以结晶形态和非晶的无定形态存在或者以结晶和非晶的活性成分混合物的形式存在。
若本发明的给药剂型含有结晶态的活性成分(I)，则本发明的优选实施方式中，活性成分(I)以晶体改性I的微粉化形式使用。其中，活性成分(I)优选具有小于10μm、特别小于8μm的平均粒径X50以及小于20μm、特别小于15μm的X90-值(90％含量)。
在本发明的另一优选实施方式中，如果使用结晶活性成分(I)，则微粉化的活性成分(I)以亲水形式存在，由此提高其溶解速率。在DE10355461中详细描述了亲水化的活性成分(I)的制备过程，该文献的公开内容也引入本发明作为参考。
优选在本发明的药物组合物中活性成分(I)不是以结晶态而是以完全或主要量以非晶态形式存在。活性成分(I)的无定形化的一大优点是提高活性成分溶解度并因此而可以提高活性成分(I)的吸收率，特别是由较低的肠段吸收。
可以考虑不同的药物学上合适的制备方法来无定形化活性成分(I)。
这里，其中要溶解活性成分和任选使用的助剂并接着进行进一步加工的溶解法并不是很合适，因为结晶的活性成分(I)在诸如丙酮或乙醇的药物学上合适的有机溶剂中只是具有有限的溶解度，因此就必须要使用大得不成比例的溶剂量。
根据本发明优选用以无定形化活性成分(I)的方法是熔融法，其中要将活性成分与一种或多种合适的助剂一起或在其中熔融。
特别优选的是熔融挤出法[Breitenbach, J.，，，Melt extrusion：from process to drug delivery technology“，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 54(2002)，107-117；Breitenbach，J.，，，Feste Lsungen durch Schmelzextrusion-ein integriertes Herstellkonzept“，Pharmazie in unserer Zeit 29(2000)，4649]。
通过选择合适的受体和合适的生产参数，在该方法中确保活性成分的分解不会超过药学上可接受的界限。若活性成分(I)的熔点为约230℃，则这就在结晶改性过程I中是一个很难的任务，因为在该高的温度范围内通常可预料到活性成分和/或助剂会显著分解。
为制备无定形的活性成分(I)的熔融挤出法，根据本发明，是在存在如下聚合物的条件下进行的，该聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚环氧乙烷(特别是水溶性的聚环氧乙烷树脂，如POLYOXTM Water Soluble Resins，Dow)、聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯-共聚物或纤维素醚，如羟丙基纤维素(HPC)或不同聚合物的混合物，如两种或多种上述聚合物的混合物。优选的聚合物是羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或HPC和PVP的混合物。特别优选的聚合物是羟丙基纤维素(HPC)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
熔融挤出物中的聚合物含量根据本发明优选为熔融挤出物总质量的至少50％。
活性成分(I)在熔融挤出物中根据本发明优选以1至20％的浓度存在，以熔融挤出物的总质量计。
在用以制备无定形活性成分(I)的熔融挤出法中，优选添加一种或多种药物学上合适的物质来降低活性成分(I)的熔点或作为软化剂用，从而在挤出过程中减少随之而来的活性成分分解现象并简化加工过程。
优选根据本发明以相对于熔融挤出物总质量2至40％的浓度添加这些药物学上合适的物质。
适于此的例如是脲，聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯-共聚物或糖醇如赤藻糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇和木糖醇。优选使用糖醇。通过选择合适的制备参数可以保证，活性成分(I)尽可能完全地转变为非晶态，从而提高活性成分溶解度。
切割、任选倒圆和/或涂覆通过熔融挤出法得到的且含活性成分(I)的挤出物，并可以例如将其继续加工成囊剂或填装入胶囊中(多单元制剂)。另一种可能途径是，在熔融挤出后获得的挤出物经过切割和研磨后与常规的片状助剂相混，压制成片剂并接着任选再对其涂覆(单单元制剂)。
根据本发明，可以使用各种改进释放出活性成分(I)的可口腔给药的药物剂型。为此可例如且优选提及以下方案，但其并非是限制本发明内容：
1.基于腐蚀基体-体系的片剂(“单单元”)
2.具有腐蚀和/或扩散控制释放动力学的多颗粒给药剂型，如颗粒、球粒、小型片剂和由其制得的药剂，如囊、胶囊或片剂
3.基于渗透释放体系的给药剂型
1.基于腐蚀基体-体系的片剂
在此，通过配制活性成分于由一种或多种溶解聚合物组成的可腐蚀基体中而获得改进的活性成分释放性，其中活性成分的释放性取决于基体的膨胀和溶解或腐蚀速率以及活性成分的溶解速率、溶解度和扩散速率。这种活性成分改进释放的原理也称作是术语“腐蚀基体或水状胶体基体-体系”。用以改进药物给药剂型的活性成分释放性的腐蚀/水状胶体-基体-原理记载在例如：
·Alderman，D.A.，，，A review of cellulose ethers in hydrophilic matrixes for oral controlled-release dosage forms“，Int.J.Pharm.Tech.Prod.Mfr.5(1984)，1-9.
·Melia，CD.，，，Hydrophilic matrix sustained release systems based on polysaccharidecarriers“，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 8(1991)，395-421.
·Vazques，M.J.等，，，，Influence of technological variables on release of drugs fromhydrophilic matrices“，Drug Dev.Ind.Pharm.18(1992)，1355-1375
理想的释放动力学可以例如经由聚合物种类、聚合物粘度、聚合物-和/或活性成分粒径、活性成分-聚合物之比以及添加其他药学通用助剂如溶解和/或不溶解的填料来控制。
在本发明范畴内适合作为基体构成物的有大量的聚合物，例如多糖和纤维素醚，如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟乙基纤维素，且其中优选使用羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物。
在基于腐蚀基体体系的本发明片剂中，基体构成物优选以相对于片剂总重量10至95％的浓度含有。
在基于腐蚀基体体系的本发明片剂中，活性成分(I)优选以相对于片剂总重量1至50％的浓度含有。
除了用以构成腐蚀-(水状胶体)基体的聚合物和活性成分外，片剂中还可以添加其他一些技术人员所熟知的片剂助剂(例如粘结剂、填料、润滑/滑动/流动剂)。片剂还可以涂覆以涂层。
适于防光致老化层和/或颜料涂层的材料是例如聚合物，如聚乙烯醇，羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，并且还任选结合合适的软化剂，如聚乙二醇或聚丙二醇和诸如二氧化钛和氧化铁的颜料。
此外，适合作为制备涂层的材料是诸如水性分散液，如乙基纤维素分散液(例如Aquacoat，FMC)或聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)-分散液(Eudragit NE 30D，Rhm/Degussa)。此外，还可以向涂层中添加软化剂和润湿剂(例如三乙基柠檬酸酯或聚山梨醇酯)，抗粘剂，如滑石或硬脂酸镁和亲水的成孔剂如羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或糖。涂层的作用实质上是可以在施用后于开始的一个至最多两个小时内延迟活性成分的释放。
另外，适合作为制备涂层的材料的是，那些用以获得胃液耐受性的物质，例如基于甲基丙烯酸的阴离子聚合物(Eudragit L+S，Rhm/Degussa)或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。
为了制备本发明的含有结晶或主要结晶形式的活性成分(I)的片剂，合适的有那些技术人员所公知的常用方法，如直接压片法、干燥造粒后压片、熔融造粒、挤出或湿法造粒，如流化床造粒。
对于本发明的基于腐蚀基体-体系的片剂来说，优选使用非晶态或者主要是非晶态的活性成分(I)，特别是作为熔融挤出物的形式，从而使得在最终的制剂中活性成分(I)以非晶态存在。
本发明的其他主题在于一种制备本发明基于腐蚀基体体系的片剂的方法，其中优选利用熔融挤出来制得含有活性成分(I)的挤出物，然后将其研磨，与其他技术人员所熟知的成片助剂(基体构成物，粘结剂，填料，润滑/滑动/流动剂)相混并接着优选利用直接压片法压制成片剂，最后可以涂覆上涂层。
2.多颗粒给药剂型，如颗粒，球粒，小型片剂和由此制得的胶囊、 囊和片剂
除了1中所述的所谓“单单元”(个体(Einzelkrper))-给药剂型外，对于活性成分(I)来说适合的还有多颗粒的给药剂型，且其活性成分的改进释放以腐蚀/扩散控制的方式进行。所谓术语“多颗粒给药剂型”，根据本发明应理解为是那些与“单单元”(片剂)相反是由多种小颗粒如微粒体、球状颗粒(球粒)或小型片剂构成的制剂。该颗粒的直径通常在0.5至3.0mm之间，优选1.0至2.5mm。
这种多颗粒体系相比于单单元的优点是，个体之内以及个体和个体之间的胃肠道变化性很小，并由此也造成血浆分布可变性小并常常也减小了食物依赖性(食物影响)，即减小了饱腹和空腹给药的差异。颗粒(球粒)和小型的片剂(直径最大3mm的小型片剂)可以填装入胶囊中或者制备成为囊剂。另一种可能途径是进一步加工成较大的片剂，其在与水/胃液接触之后会由于快速崩解而释放出初级颗粒/球粒。
适于制备含有活性成分(I)的多颗粒的药物给药剂型的，基本上是所有1中所述的助剂和方法。
其中优选采用选自纤维素醚的聚合物作为基体构成体，特别是羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物。
在本发明的基于多颗粒给药剂型的药物组合物中，聚合物的含量是以组合物总重量计，10至99％，特别优选在25至95％之间。
在本发明的基于多颗粒给药剂型的药物给药剂型中，活性成分(I)的含量是以组合物总重量计，为1至30％。
挤出/团球法特别适于制备含有结晶或主要是结晶形式的活性成分(I)的球粒，且该方法记载在例如Gandhi，R.，Kaul，C.L.，Panchagnula，R.，“Extrusion and spheronization in the development of oral controlled-release dosage forms”，Pharmaceutical Science & Technology TodayVol.2，No.4(1999)，160-170。
在本发明的一个优选实施方式中，多颗粒给药剂型含有无定形态的活性成分(I)并且优选利用熔融挤出法制备。
可以任选对颗粒/球粒/小片进行涂层，例如以诸如乙基纤维素分散液(例如Aquacoat，FMC)或聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)分散液(Eudragit NE 30 D，Rhm/Degussa)的含水分散液来涂覆。另外，还可以向涂层中添加软化剂和润湿剂(例如柠檬酸三乙酯或聚山梨醇酯)，抗粘剂，诸如滑石或硬脂酸镁和亲水的成孔剂，如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或糖。涂层的作用实质上是，在施用后在一至最多两个小时内就能延长活性成分的释放。
另外，适合作为制备涂层的材料的是用以获得耐胃液性的物质，诸如基于甲基丙烯酸的阴离子聚合物(Eudragit L+S，Rhm/Degussa)或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。
本发明的任务还在于一种含有上述多颗粒给药剂型的药物给药剂型，优选是胶囊，囊或片剂。
另外，本发明的主题还在于一种制备本发明的多颗粒药物给药剂型的方法，其中优选通过熔融挤出得到含有无定形活性成分(I)的挤出物。在本发明的一个优选实施方式中，通过切割该挤出物条并任选接着倒圆而直接制得球形的多颗粒给药剂型。如此所得的球粒可以接着涂覆以涂层并填装入胶囊或作为囊。
3.渗透释放体系
其他合适的改进释放活性成分(I)的给药剂型基于渗透释放的体系。其中，要将诸如胶囊或片剂且优选是片剂的核用具有至少一个开孔的半透膜包裹起来。透水膜对于核的成分是不透的，但是能允许水从外通过渗透作用进入到体系中。所渗入的水接着经由所形成的渗透压将溶解或分散的活性成分从膜内的开孔中释放出来。总的活性成分释放性和释放速率可以基本上经由半透膜的厚度和孔隙率、核的组成和孔的数目与大小来控制。有关的优点、配方、应用形式和制备方法信息都诸如记载于以下公开文献中：
·Santus，G.，Baker，R.W.，，，Osmotic drug delivery：a review of the patent literature”，Journal of Controlled Release 35(1995)，1-21
·Verma，R.K.，Mishra，B.，Garg，S.，，，Osmotically controlled oral drug delivery“，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 26(7)，695-708(2000)
·Verma，R.K.，Krishna，D.M.，Garg，S.，，，Formulation aspects in the development ofosmotically controlled oral drug delivery systems“，Journal of Controlled Release 79(2002)，7-27
·US 4,327,725，US 4,765,989，US 20030161882，EP 1024793.
对于活性成分(I)单室体系(初级渗透泵)和双室体系(拔-推体系)都是合适的。活性成分(I)可以以结晶、优选微粉化形式以及无定形态存在于渗透体系中或者与结晶和无定形成分相混合。
无论是单室体系还是双室体系中，药剂渗透释放体系的外壳由一种透水但核的成分不可透过的材料构成。这种外壳材料原则上是已知的并且记载在诸如EP-B1-1024793第3-4页中，且其公开内容由此引入本发明。本发明优选使用醋酸纤维素或醋酸纤维素和聚乙二醇的混合物作为外壳材料。
根据需要还可以在外壳上涂覆涂层，例如防光致老化层和/或颜料层。适于此的材料是例如诸如聚乙烯醇的聚合物，羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素，并且任选结合合适的软化剂，诸如聚乙二醇或聚丙二醇和颜料，如二氧化钛或氧化铁。
在渗透的单室体系中，核中优选含有：
·2至30％的活性成分(I)，
·20至50％的黄原胶，
·10至30％的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，
其中，任选通过一种或多种额外的成分使满足100％，且所述的这些成分选自其他亲水可溶胀的聚合物，渗透活性添加剂和常规药物助剂。核成分的总和为100％并且％均是指的核的总重量。
渗透的单室体系中作为一种核的关键成分而含有亲水的可水溶胀的聚合物黄原胶。这里指的是一种阴离子杂多糖，且其例如可以商品名Rhodigel(由Rhodia制得)。其以相对于核组分总重量的20至50％、优选25至40％的量存在。
核的另一关键组分是乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。这种共聚物本身是已知的并且可以任意的单体混合比制得。优选是用的商业可得的KollidonVA64(由BASF制得)是例如60∶40-共聚物。通常，其具有根据光衍射法测得的约45000至约70000的重均分子量。核内的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的量为相对于核组分的总重量10至30％、优选15至25％。
任选还可存在于核中的亲水可溶胀聚合物是例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，聚丙烯酸或它们的盐。
任选还能存在于核中的渗透活性的添加剂是例如所有的其使用在药物学上是没有危险的水溶性物质，例如在药典中或者在“Hager”和“Remington Pharmaceutical Science”中提及的那些水溶性助剂。特别的，还可以使用具有很大水溶性的无机或有机酸的盐或者非离子有机物质，如碳水化合物，特别是糖、糖醇或氨基酸。例如，渗透活性的添加剂可以选自无机盐，如碱金属或碱土金属如锂、钠、钾、镁、钙的氯化物、硫酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐，以及它们的磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐、醋酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐或抗坏血酸盐。此外，还可以使用戊聚糖，如树胶醛醣、核糖或木糖，己糖，如葡萄糖、果糖、半乳糖或甘露糖，二糖如蔗糖、麦芽糖或乳糖或者三糖如蜜三糖。属于水溶性氨基酸的是甘氨酸、亮氨酸、丙胺酸或蛋氨酸。根据本发明，特别优选使用氯化钠。渗透活性的添加剂优选以相对于核成分总重量的10至30％的量含有。
任选还可存在于核中的常用药物助剂是诸如缓冲剂，如碳酸氢钠，粘结剂，如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮，润滑剂，如硬脂酸镁，润湿剂，如月桂基硫酸钠和/或流动调节剂如高分散的二氧化硅。
本发明的再一项主题是一种制备本发明的渗透单室体系的方法，其中将核的各个成分相互混合，并任选湿法或干法造粒，接着制成片并再如此形成的核上涂覆以外壳，且该外壳还任选覆以防光致老化层和/或颜料层并且设置一个或多个开孔。
在本发明的一个优选实施方式中，生产渗透的单室体系时要涂覆以潮湿颗粒的成分，因为这一操作步骤会起到改善片剂核成分的润湿性的作用，由此使得进入的胃肠液能更好地渗透核，从而更多地使得活性成分能更快且更完全的释放。
在渗透的双室体系内核由两层构成，一个活性成分层和一个渗透层。这种渗透的双室体系记载在例如DE3417113C2中，其详细的公开内容也引入本发明。
活性成分优选含有：
·1至40％的活性成分(I)，
·50至95％的一种或多种渗透活性聚合物，优选中等粘度的聚环氧乙烷(40至100mPa·s；5％的水溶液，25℃；优选以合适的Brookfield粘度计和合适转速下的合适的纺锤体来测量，特别是以Brookfield粘度计Modell RVT型和转数为50U/min的纺锤体1号或用相当的模型在相应条件下测得(纺锤体，转数))。
渗透层优选含有：
·40至90％的一种或多种渗透活性聚合物，优选是高粘度的聚环氧乙烷(5000至8000mPa·s；1％水溶液，25℃；优选以合适的Brookfield粘度计和合适转速下的合适的纺锤体来测量，特别是以Brookfield粘度计Modell RVT型和转数为2U/min的纺锤体2号或用相当的模型在相应条件下测得(纺锤体，转数))，
·10至40％的渗透活性添加剂，
且在各个层内相互独立地通过一种或多种药物学上常规助剂形式的额外成分来补足100％。％均指的是各核层的总重量。
在渗透的双室体系的核内，可以使用与上述单室体系的情况中相同的渗透活性添加剂。在此优选是氯化钠。
在渗透的双室体系的核内，可以使用与上述单室体系的情况中相同的药物学常规助剂。在此优选诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯基吡咯烷酮的粘结剂，诸如硬脂酸镁的润滑剂，诸如月桂基硫酸钠的润湿剂和/或诸如高分散二氧化硅的流动调节剂以及诸如氧化铁的在两层中的一层中以区分活性成分层和渗透层的颜料。
本发明的再一项主题是制备本发明的渗透双室体系的方法，其中将活性成分层的成分相混并造粒，混合并造粒渗透层的成分并接着将两种粒料在双层片剂压制机上压制成双层片剂。如此形成的核接着涂覆以外壳，所述外壳在活性成分侧设置一个或多个开孔并接着任选再覆以涂层。
在本发明的一个优选实施方式中，制备渗透的双室体系时活性成分的成分以及渗透层的成分均可干燥造粒，特别是利用辊筒造粒法。
根据活性成分(I)的物理化学性质，本发明优选渗透的双室体系(拔-推体系)，且其中活性成分和渗透层相分离，例如且优选配制成2-层片剂的形式。相比于渗透的单室体系的优点是，在一个较长的时间段内有着均匀的释放速率以及可以减小由体系引起的活性成分必须过量的情况。
本发明的再一项主题是含有本发明可口腔给药并含有活性成分(I)且具有改进释放性的固态药物给药剂型的药剂。
本发明的还有一项主题是含有本发明可口腔给药并含有活性成分(I)且具有改进释放性的固态药物给药剂型的用途，用于预防、辅助预防和/或治疗疾病，特别是动脉和/或静脉血栓栓塞类疾病，例如心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管成形术或冠状动脉旁路手术后的再梗塞和再狭窄、中风、暂时性缺血发作、周边动脉梗塞疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
本发明的还有一项主题是含有本发明可口腔给药并含有活性成分(I)且具有改进释放性的固态药物给药剂型的用途，用于制备预防、辅助预防和/或治疗疾病的药剂，特别是动脉和/或静脉血栓栓塞类疾病例如心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、血管成形术或冠状动脉旁路手术后的再梗塞和再狭窄、中风、暂时性缺血发作、周边动脉梗塞疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
本发明的还有一项主题是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)的用途，用于制备本发明的可口腔给药且具有改进释放性的固态药物给药剂型。
本发明的再一项主题是通过施用本发明可口腔给药且含活性成分(I)并具有改进释放性的固态药物给药剂型来预防、辅助预防和/或治疗动脉和/或静脉血栓栓塞类疾病的方法。
以下通过优选的实施例来详尽阐述本发明，但是却并非对本发明做出限制。只要没有另行说明，所有的用量描述都是指的重量百分比。
实验部分
只要没有另行说明，以下所述的体外释放试验都是根据USP-释放法利用设备2(桨式)进行的。搅拌器的旋转速率为75UpM(每分钟的转数)且是在900ml的pH为6.8的缓冲溶液中，所述缓冲溶液由1.25ml正磷酸、4.75g柠檬酸一水合物和27.46g磷酸氢二钠于10l的水中制得的。任选还向溶液中添加入≤1％的表面活性剂，优选是月桂基硫酸钠。片剂优选由日本药典中所述的sinker得到。
1.基于腐蚀基体体系的片剂
1.1含有结晶活性成分(I)的腐蚀基体片
制剂实施例1.1.1
片剂组成，mg/片剂
活性成分(I)，微粉化             25.0mg
微晶纤维                        10.0mg
乳糖一水合物                    26.9mg
羟丙基纤维素，HPC-L型(Nisso)    52.0mg
羟丙基纤维素，HPC-M型(Nisso)    10.0mg
月桂基硫酸钠                    0.5mg
硬脂酸镁                        0.6mg
羟丙基甲基纤维素，15cp          1.8mg
聚乙二醇3.350                   0.6mg
二氧化钛                        0.6mg
                                128.0mg
制备：
将一部分量的羟丙基纤维素L型和月桂基硫酸钠溶于水中。在该溶液中悬浮分散微粉化的活性成分(I)。将如此制得的悬浮液作为造粒液体而在流化床造粒过程中喷淋到微晶纤维、HPC-L和HPC-M和乳糖一水合物组成的物料上。在干燥和筛分(0.8mm筛网宽度)所形成的颗粒之后，添加并混合硬脂酸镁。将如此得到的压实的混合物压制成直径7mm且断裂强度50至100N的片剂。接着用悬浮于羟丙基甲基纤维素(15cp)和聚乙二醇组成的水溶液中的二氧化钛涂层片剂。
制剂实施例1.1.2
片剂组成，mg/片剂
活性成分(I)，微粉化                                 25.0mg
微晶纤维                                            10.0mg
乳糖一水合物                                        26.9mg
                                                                         
羟丙基纤维素，HPC-L型(Nisso)                        12.0mg
羟丙基纤维素，HPC-M型(Nisso)                        50.0mg
月桂基硫酸钠                                        0.5mg
硬脂酸镁                                            0.6mg
羟丙基甲基纤维素，15cp                              1.8mg
聚乙二醇3.350                                       0.6mg
二氧化钛                                            0.6mg
                                                    128.0mg
类似于制剂实施例1.1.1进行制备
制剂实施例1.1.1和1.1.2的体外释放：
  时间[min]   120   240   480   720   960
  释放[％]1.1.1   38   74   94   96   97
  1.1.2   14   32   66   89   98
方法：USP-浆，75UpM，900ml磷酸盐缓冲液pH6.8+0.5％月桂基硫酸钠，JP-sinker
1.2含有无定形活性成分(I)的腐蚀基体片剂
制剂实施例1.2
片剂组成，mg/片剂
熔融挤出物：
活性成分(I)，微粉化             30.0mg
羟丙基纤维素，HPC-M型(Nisso)    210.0mg
木糖醇                          60.0mg
                                300.0mg
片剂：                           A        B        C
熔融挤出物，经研磨              300.0mg   300.0mg  300.0mg
甘露醇(Pearlitol，Roquette)     195.0mg   100.0mg  -----
羟丙基纤维素(HPC-L型，Nisso)    -----     -----    95.0mg
羟丙基甲基纤维素(15cp)          -----     95.0mg   -----
微晶纤维素                      50.0mg    -----    -----
高分散的二氧化硅                2.5mg     2.5mg    2.5mg
(Aerosil200，Degussa)
硬脂酸镁                        2.5mg     2.5mg    2.5mg
                                550.0mg   500.0mg  400.0mg
制备：
将微粉化的活性成分(I)、羟丙基纤维素和木糖醇相混并在具有2mm直径的流出喷嘴的双螺杆挤出机(Leistritz Micro 18PH)中进行加工。在195℃的温度下挤出混合物(在喷嘴出口测量)。所得的挤出条切割成1至2mm大小的块并接着在冲挤式研磨机中研磨。
在筛分(0.63mm)后，向经研磨的挤出物中混入其他助剂(参见上表)并将该混合物压制成15×7mm(A+B)或14×7mm(C)的椭圆形的片剂。
制剂1.2A至C的体外释放：
  时间[min]   240   480   720   1440
  释放率[％]A   30   63   83   95
  B   27   56   77   99
  C   23   45   64   98
方法：USP-桨式，75Upm，900ml磷酸盐缓冲液pH6.8，JP-sinker
在相同条件下，传统的快速释放片剂——其中存在着微粉化结晶状态下的相同的活性成分量，每片30mg的活性成分(I)——只能得到不完全的活性成分释放率：在4至6小时之后只能达到约33％活性成分释放率的水平。相比而言，挤出制剂A-C几乎完全的活性成分释放率在不含表面活性剂的释放介质中表现出了很明显的活性成分(I)溶解度提高的情况。这一点可通过活性成分(I)利用熔融挤出法转变为无定形的状态而实现。
2.多颗粒制剂
2.1含有结晶活性成分(I)的小型片剂
制剂实施例2.1
片剂组成，mg/小片剂
活性成分(I)，微粉化                   0.50mg
羟丙基纤维素(Klucel HXF，Hercules)    5.91mg
羟丙基纤维素(HPC-L，Nisso)            0.04mg
月桂基硫酸钠                          0.01mg
硬脂酸镁                              0.04mg
                                      6.50mg
制备：
将羟丙基纤维素Klucel HXF与活性成分(I)和羟丙基纤维素HPC-L型和月桂基硫酸盐的水悬浮液一起造粒。干燥和筛分所形成的颗粒之后添加并混合硬脂酸镁。将如此得到的压制混合物压制成2mm的6.5mg小片剂。以下阐述小型片剂(50块)的25mg活性成分(I)等当量的释放情况：
制剂2.1的体外释放：
  时间[min]   240   480   720   1200
  释放率[％]   14   31   52   89
方法：USP-桨式，75UpM，900ml磷酸盐缓冲液pH6.8+0.5％月桂基硫酸钠
2.2含有无定形活性成分(I)的粒料
制剂实施例2.2.1
每30mg单剂量活性成分(I)的组成，mg
熔融挤出物
活性成分(I)，微粉化                          30.0mg
羟丙基纤维素，Klucel HXF型(Hercules)         510.0mg
木糖醇                                       60.0mg
                                             600.0mg
涂覆壳
羟丙基甲基纤维素，3cp                        15.0mg
硬脂酸镁                                     6.9mg
聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)-分散液30％    126.0mg*
(Eudragit NE 30 D，Rhm/Degussa)
聚山梨醇酯20                                  0.3mg
                                              60.0mg**
*对应于37.8mg涂覆干燥物质
**涂覆干燥物质
制备：
将微粉化的活性成分(I)、羟丙基纤维素和木糖醇混合。在喷出嘴为2mm直径的双螺杆挤出机(Leistritz Micro 18PH)内加工1.5kg的该混合物。在200℃的温度下挤出该混合物(在喷出嘴处测得)。将所得的挤出条切割成1.5mm大小的块。在筛分以去除微细成分之后，在流化床内涂覆粒料。为此，要在颗粒上喷淋由上述成分和20％固体成分组成的水性涂覆分散液。在干燥和筛分之后可以将粒料填装入诸如玻璃瓶、袋或硬质凝胶胶囊内。
制剂实施例2.2.2
每30mg单剂量活性成分(I)的组成，mg
熔融挤出物
活性成分(I)，微粉化                         30.0mg
羟丙基纤维素，Klucel HXF型(Hercules)        570.0mg
                                            600.0mg
涂覆壳
羟丙基甲基纤维素，3cp                        15.0mg
                                                                       
硬脂酸镁                                     6.9mg
聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)-分散液30％    126.0mg*
(Eudragit NE 30 D，Rhm/Degussa)
聚山梨醇酯20                                  0.3mg
                                              60.0mg**
*对应于37.8mg涂覆干燥物质
**涂覆干燥物质
制备：类似于2.2.1
虽然在EP1113787中记载了类似的制备多颗粒缓释制剂的过程/方法，但是区别还在于，在这里所述的实施例2.2.1和2.2.2中活性成分(I)由于合适的操作参数而会转变为非晶形式。由此，特别就能实现活性成分溶解度的提高：
制剂2.2.1知2.2.2的体外释放
  时间[min]   240   480   720   1440
  释放率[％]3.2.1   34   69   91   95
  3.2.2   30   57   80   94
方法：USP-桨式，75UpM，900ml磷酸盐缓冲液pH6.8
含有结晶形式活性成分(I)的给药剂型在相同条件下只能获得约33％的释放率(参见制剂实施例1.2的释放结果的讨论内容)。
3.渗透体系
3.1含有结晶活性成分(I)的单室体系
制剂实施例3.1
片剂组成，mg/片(设定含量＝30mg/片)
核
活性成分(I)，微粉化                       36.0mg
黄原胶(Rhodigel TSC，Rhodia)              100.0mg
Copolyvidon(Kollidon VA 64，BASF)         55.0mg
氯化钠                                    55.0mg
碳酸氢钠                                  17.5mg
羧甲基淀粉钠                              23.0mg
羟丙基甲基纤维素(5cp)                     10.0mg
月桂基硫酸钠                              0.5mg
高分散的二氧化硅(Aerosil 200，Degussa)    1.5mg
硬脂酸镁                                  1.5mg
                                          300.0mg
壳体(渗透膜)
醋酸纤维素                                19.95mg
聚乙二醇400                               1.05mg
                                          21.00mg
制备：
将黄原胶、Copolyvidon、氯化钠、碳酸氢钠和羧甲基纤维素钠混合并接着与活性成分(I)和羟丙基甲基纤维素的水分散液湿法造粒。在干燥和筛分之后混合Aerosil和硬脂酸镁并将如此制得的压制混合物压制成具有8mm直径的片剂。片剂核涂覆以醋酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液并将其干燥。接着对于各个片剂都利用手钻设置均为1mm直径的两个开孔。
制剂实施例3.1的体外释放
  时间[min]   240   480   720   1440
  释放率[％]   21   54   72   90
方法：USP-桨式，100UpM，900ml磷酸盐缓冲液pH6.8+1.0％月桂基硫酸钠，JP-sinker
3.2含有结晶活性成分(I)的双室体系
制剂实施例3.2
片剂组成，mg/片(设定含量＝30mg/片)
核
活性成分层
活性成分(I)，微粉化                     33.0mg
羟丙基甲基纤维素(5cp)                   8.2mg
聚环氧乙烷*                             122.2mg
高分散二氧化硅(Aerosil 200，Degussa)    1.3mg
硬脂酸镁                                0.8mg
                                        165.5mg
渗透层
羟丙基甲基纤维素(5cp)                   4.1mg
氯化钠                                  23.9mg
聚环氧乙烷**                            52.9mg
氧化铁红                                0.8mg
硬脂酸镁                                0.2mg
                                        81.9mg
壳体(渗透膜)
醋酸纤维素                              29.07mg
聚乙二醇400                             1.53mg
                                        30.60mg
*5％水溶液粘度(25℃，Brookfield粘度计Modell RVT，SpindelNr.1，转速：50转/分)：40-100mPa·s(例如POLYOXTM水溶性树脂NF WSR N-80；DOW)
**1％水溶液粘度(25℃，Brookfield粘度计Modell RVT，SpindelNr.2，转速：2转/分)：5000-8000mPa·s(例如POLYOXTM水溶性树脂NF WSR Coagulant；DOW)
制备
混合活性成分层的成分并干燥造粒(辊筒造粒)。同样混合渗透层的成分并干燥造粒(辊筒造粒)。在双层片剂压机上将两种粒料压制成双层片剂(直径8.7mm)。片剂上涂覆以醋酸纤维素和聚乙二醇的丙酮溶液并将其干燥。接着在各个片剂的活性成分侧上利用手钻设置两个0.9mm直径的开孔。
制剂实施例3.2的体外释放
 时间[min]   240   480   720   1200
 释放[％]   21   54   81   99
方法：USP-桨式，100UpM，900ml磷酸盐缓冲液pH6.8+1.0％月桂基硫酸钠，JP-sinker

Claims (44)

1.可口腔给药的、含有5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺且具有改进的释放性的固态药物给药剂型，其特征在于，根据利用设备2(桨式)的USP-释放法测得，80％的活性成分(I)在2至24个小时的时间段内释放出。
2.如权利要求1所述的药物给药剂型，其特征在于，根据利用设备2(桨式)的USP-释放法测得，80％的活性成分(I)在4至20个小时的时间段内释放出。
3.如权利要求1或2所述的药物给药剂型，其特征在于，活性成分(I)以结晶形式存在。
4.如权利要求3所述的药物给药剂型，其特征在于，含有微粉化形式的活性成分(I)。
5.如权利要求4所述的药物给药剂型，含有亲水化形式的活性成分(I)。
6.如权利要求1或2所述的药物给药剂型，其特征在于，活性成分(I)以无定形形式存在。
7.如权利要求6所述的药物给药剂型，其特征在于，通过熔融挤出使活性成分(I)无定形化。
8.如权利要求7所述的药物给药剂型，其特征在于，作为熔融挤出中的聚合物使用羟丙基纤维素(HPC)或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，且聚合物含量在熔融挤出物中为至少50％并且活性成分(I)在熔融挤出物中以1至20％的浓度存在。
9.如权利要求7或8之一所述的药物给药剂型，其特征在于，添加浓度为2至40％的至少一种药物学上合适的物质作为软化剂和/或用以降低活性成分(I)的熔融温度。
10.如权利要求9所述的药物给药剂型，其特征在于，药物学上合适的添加剂是糖醇。
11.如权利要求1或2之一所述的药物给药剂型，其基于腐蚀基体体系。
12.如权利要求11所述的药物给药剂型，其特征在于，活性成分(I)以无定形形式存在。
13.如权利要求11或12之一所述的药物给药剂型，含有羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物作为亲水的基体构成剂。
14.如权利要求11至13之一所述的药物给药剂型，其特征在于，活性成分(I)以1至50％的浓度含有。
15.制备如权利要求11至14之一所述的药物给药剂型的方法，其特征在于，利用熔融挤出法制备含有活性成分(I)的挤出物，将其研磨并混合以其他片剂助剂并接着利用直接成片过程压制成片。
16.如权利要求1或2之一所述的多颗粒药物给药剂型。
17.如权利要求16所述的多颗粒药物给药剂型，其特征在于，活性成分(I)以无定形态存在。
18.如权利要求16或17之一所述的多颗粒药物给药剂型，含有羟丙基纤维素作为亲水的基体构成剂。
19.如权利要求18所述的多颗粒药物给药剂型，其特征在于，作为亲水的基体构成剂的羟丙基纤维素以10至99％的浓度含有。
20.如权利要求16至19之一所述的多颗粒药物给药剂型，其特征在于，活性成分(I)以1至30％的浓度含有。
21.如权利要求16至20之一所述的多颗粒药物给药剂型，其特征在于，颗粒的直径在0.5至3.0mm之间。
22.如权利要求2 1所述的多颗粒药物给药剂型，其特征在于，颗粒的直径在1.0至2.5mm之间。
23.含有如权利要求16至22之一所述的多颗粒药物给药剂型的药物给药剂型。
24.如权利要求23所述的胶囊、囊或片剂形式的药物给药剂型。
25.用于制备如权利要求16至22之一所述的多颗粒药物给药剂型的方法，其特征在于，通过熔融挤出制备含有活性成分(I)的挤出物条，并将其切割。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，在切割挤出条之后将得到的成形体倒圆。
27.如权利要求25或26之一所述的方法，其特征在于，涂覆所得的成形体。
28.如权利要求1或2之一所述的药物给药剂型，其基于渗透释放体系。
29.如权利要求28所述的药物给药剂型，其特征在于，活性成分(I)以无定形形式存在。
30.如权利要求28或29之一所述的药物给药剂型，其由渗透单室体系组成，且该单室体系包括含有以下成分的核，
·2至30％的活性成分(I)，
·20至50％的黄原胶，
·10至30％的乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，
以及由水透过性、核成分不可透过的材料构成的且具有至少一个孔的壳体。
31.如权利要求30所述的药物给药剂型，其在核内还含有氯化钠作为渗透活性添加剂。
32.如权利要求30或31之一所述的药物给药剂型，其特征在于，壳体由醋酸纤维素或醋酸纤维素和聚乙二醇的混合物构成。
33.制备如权利要求30至32之一所述的渗透单室体系的方法，其特征在于，将核的成分相互混合、造粒并成片，在如此形成的核上涂覆以壳并且最后在壳上设置一个或多个孔。
34.如权利要求28或29之一所述的药物给药剂型，其由渗透双室体系组成，且该双室体系包含具有含有下列成分的活性成分层的核，
·1至40％的活性成分(I)，
·50至95％的一种或多种渗透活性聚合物，和渗透层，其含有
·40至90％的一种或多种渗透活性聚合物
·10至40％的渗透活性添加剂，
以及壳，其由水可透过而核成分不可透过的材料构成且具有至少一个孔。
35.如权利要求34所述的药物给药剂型，其在核内在活性成分层内含有作为渗透活性聚合物的粘度为40至100mPa·s(5％水溶液，25℃)的聚环氧乙烷，并且在核内在渗透层内含有作为渗透活性聚合物的粘度为5000至8000mPa·s(1％的水溶液，25℃)的聚环氧乙烷。
36.如权利要求34或35之一所述的药物给药剂型，其特征在于，壳由醋酸纤维素或醋酸纤维素和聚乙二醇的混合物组成。
37.制备如权利要求34至36之一所述的渗透双室体系的方法，其特征在于，
·混合活性成分层成分并造粒，和
·混合渗透层的成分并造粒，
·接着在双层片压机上将两种颗粒压制成双层片剂，
·在如此形成的核上涂覆以壳体并
·在壳的活性成分层上设置一个或多个开孔。
38.含有可口腔给药的且具有如权利要求1定义的活性成分(I)改进释放性的药物给药剂型的药剂。
39.含有活性成分(I)且具有如权利要求1中定义的改进释放性的可口腔给药固态药物给药剂型的用途，用于预防、辅助预防和/或治疗疾病。
40.含有活性成分(I)且具有如权利要求1中定义的改进释放性的可口腔给药固态药物给药剂型的用途，用于制备用以预防、辅助预防和/或治疗疾病的药剂。
41.如权利要求39或40所述的用途，用于预防、辅助预防和/或治疗血栓类疾病。
42.如权利要求41所述的用途，用于预防、辅助预防和/或治疗心肌梗塞、心绞痛、血管成形术或冠状动脉旁路手术后的再梗塞和再狭窄、中风、暂时性缺血发作、周边动脉梗塞疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成。
43.5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺(I)用于制备如权利要求1中定义的药物给药剂型的用途。
44.通过给服可口腔给药的含有活性成分(I)的且具有如权利要求1中定义的改进释放性的固态药物给药剂型来预防、辅助预防和/或治疗血栓类疾病的方法。
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