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CN100406006C - 皮肤色素沉着的治疗剂 - Google Patents

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CN100406006C
CN100406006C CNB2004800202262A CN200480020226A CN100406006C CN 100406006 C CN100406006 C CN 100406006C CN B2004800202262 A CNB2004800202262 A CN B2004800202262A CN 200480020226 A CN200480020226 A CN 200480020226A CN 100406006 C CN100406006 C CN 100406006C
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Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
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Abstract

用于预防和/或治疗皮肤的色素沉着和/或皮肤癌发生的药物，其中含有选自由下述通式(I)表示的化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，(式中，X表示主链原子数为2至5的连接基(该连接基也可以具有取代基)，A表示氢原子或乙酰基，E表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，环Z表示除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的杂芳烃)。

Description

皮肤色素沉着的治疗剂
技术领域
本发明涉及对于紫外线照射皮肤所引起的色素沉着及发生皮肤癌的预防和/或治疗有效的药物。
背景技术
紫外线对皮肤的照射给皮肤带来类似烧伤的损伤，并且引发皮下色素沉着而使皮肤变黑。这种现象作为晒伤是众所周知的，但弄清皮下色素沉着的机理是最近的事。其机理如下：如果紫外线接触皮肤，则其刺激导致TNF(肿瘤坏死因子)、IL-1(白介素-1)、b FGF(碱性线维芽细胞生长因子)等细胞因子的分泌，其刺激也导致作为黑素生成细胞的黑素细胞变化、增殖，使黑色素大量合成，其移动到表皮的角化细胞中并进行沉着，从而引起皮肤变黑(参见“AmericanJournal of Pathology”，(美国)，2001年，第158卷，第3号，p.943-953。)。
因此，为了防止紫外线照射所引起的皮肤色素沉着，人们考虑了抑制紫外线接触皮肤、抑制黑素细胞的增殖或阻止黑色素的合成。关于紫外线抑制剂，虽然作为皮肤涂抹剂而得到了实用化，但持续时间短，且对紫外线的抑制效果不足。关于黑色素合成抑制剂，虽然也是作为涂抹剂得到了实用化，但不仅不能说其效果充足，甚至还发现已知的其代表性成分曲酸具有致癌性。目前，对于防止紫外线照射引起的皮肤色素沉着，还没有十分有效的手段。
另外，紫外线照射皮肤是皮肤癌产生的原因已成为公知的事实，但对于其中的致癌机理，仍关注于紫外线照射引起的细胞变化及增殖(参见“Cancer Research”，(美国)，2002年，第62卷，第22号，p.6724-6730。)。其情况是紫处线在刺激细胞增殖的同时，也可能对组织细胞的DNA造成损伤，因此在增殖的细胞中产生异常增殖成分，从而导致黑素瘤等皮肤癌病症。
因此，人们期待着在紫外线照射时可抑制黑素细胞细胞变化和/或增殖的安全抑制剂不仅能抑制色素的沉着，还具有预防皮肤癌发生的效果，但目前还没有这种药剂的报导。
另一方面，N-苯基水杨酰胺衍生物在美国专利第4358443号说明书中作为植物生长抑制剂进行了公开，在药物方面，在欧洲专利第0221211号说明书、特开昭62-99329号公报及美国专利第6117859号说明书中作为抗炎剂进行了公开。另外，在国际公开第99/65499号单行本、国际公开第02/49632号单行本及国际公开第02/076918号单行本中作为NF-κB抑制剂，在国际公开第02/051397号单行本中作为细胞因子生成抑制剂进行了公开。
另外，N-芳基水杨酰胺衍生物及N-杂芳基水杨酰胺衍生物还作为以下药剂被公开：
(1)NF-κB活化抑制剂(国际公开第03/103654号单行本)
(2)癌症治疗剂(国际公开第03/103655号单行本)
(3)神经变性疾病治疗剂(国际公开第03/103657号单行本)
(4)糖尿病治疗药物(国际公开第03/103648号单行本)
(5)抗过敏药(国际公开第03/103665号单行本)
(6)AP-1及NFAT活化抑制剂(国际公开第03/103647号单行本)
(7)免疫相关蛋白激酶抑制剂(国际公开第03/103658号单行本)。
但是，在上述美国专利第4358443号说明书、欧洲专利第0221211号说明书、特开昭62-99329号公报、美国专利第6117859号说明书、国际公开第99/65499号单行本、国际公开第02/49632号单行本、国际公开第02/076918号单行本、国际公开第02/051397号单行本、国际公开第03/103654号单行本、国际公开第03/103655号单行本、国际公开第03/103657号单行本、国际公开第03/103648号单行本、国际公开第03/103665号单行本、国际公开第03/103647号单行本及国际公开第03/103658号单行本中，并未暗示或教导其中所记载的化合物对皮肤色素沉着和/或皮肤癌发生的预防和/或治疗有用，也未暗示或教导对紫外线照射引起的黑素细胞变化和/或增殖有抑制作用。
发明内容
本发明的课题是提供在抑制紫外线照射时的皮肤色素沉着的同时可抑制皮肤癌发生的药物。为了解决上述课题，本发明人对所谓毒性低的、已知具有细胞因子游离抑制效果的水杨酰胺衍生物在紫外线刺激下的黑素细胞增殖抑制作用进行了专心研究，结果发现N-取代水杨酰胺衍生物，尤其是N-芳基水杨酰胺衍生物，特别是苯胺部分的2，5位或3，5位被取代的N-苯基水杨酰胺衍生物、噻唑环的4，5位被取代的N-(噻唑-2-基)水杨酰胺衍生物对处于紫外线刺激下的细胞因子的变化及增殖有极其优异的抑制作用活性，发现可以预防和/或治疗皮肤的色素沉着或皮肤癌的发生。另外，还对作为其类似体的羟基芳基衍生物进行了研究，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
(1)提供用于预防和/或治疗皮肤的色素沉着和/或皮肤癌发生的药物，其中含有选自下述通式(I)表示的化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物作为有效成分，
Figure C20048002022600061
(式中，
X表示主链原子数为2至5的连接基(该连接基可以具有取代基)，
A表示氢原子或乙酰基，
E表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，
环Z表示除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的杂芳烃)。
作为本发明提供的优选药物，可以列举：
(2)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
X为选自下述连接基组α的基团(该基团也可以具有取代基)，
A为氢原子或乙酰基，
E为可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元杂芳基，
环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的C6～C10芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的5至13元杂芳烃，
[连接基组α]为下述式：
Figure C20048002022600071
(式中，左侧的连接键连接在Z上，右侧的连接键连接在E上)。
(3)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
X为下述式表示的基团(该基团也可以具有取代基)：
Figure C20048002022600081
(式中，左侧的连接键连接在Z上，右侧的连接键连接在E上)，
A为氢原子或乙酰基，
E为可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元杂芳基，
环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的C6～C10芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的5至13元杂芳烃。
(4)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子或乙酰基，
E为可具有取代基的苯基或可具有取代基的噻唑-2-基基团，
环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的苯环，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的萘环。
(5)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子，
E为2，5-二取代苯基、3，5-二取代苯基或4，5-二取代噻唑-2-基基团，
环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还具有1至3个取代基的苯环。
(6)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子，
E为2，5-二取代苯基(该取代基中的至少一个是三氟甲基)、3，5-二取代苯基(该取代基中的至少一个是三氟甲基)或4，5-二取代噻唑-2-基基团，
环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还具有1至3个选自下述“取代基组γ-1z”的基团的苯环，
〔取代基组γ-1z〕卤素原子、硝基、氰基、羟基、甲氧基、甲基、异丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羟乙基、1-(甲氧亚胺基)乙基、1-〔(苄氧基)亚胺基〕乙基、2-噻吩基〔噻吩-2-基〕基、3-噻吩基〔噻吩-3-基〕基、1-吡咯基〔吡咯-1-基〕基、2-甲基噻唑-4-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基、2-吡啶基〔吡啶-2-基〕基、乙酰基、异丁酰基、六氢吡啶羰基、4-苄基六氢吡啶羰基、(吡咯-1-基)磺酰基、羧基、甲氧羰基、N-〔3，5-双(三氟甲基)苯基〕氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、氨磺酰基、N-〔3，5-双(三氟甲基)苯基〕氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基、N，N-二甲基氨基、乙酰氨基、苯甲酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰氨基、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝苯基)二氮烯基、{〔4-(吡啶-2-基)氨磺酰基〕苯基}二氮烯基。
(7)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子，
E为选自下述“取代基组δ-3e”、“取代基组δ-5e”及“取代基组δ-8e”的基团，
Figure C20048002022600101
(Iz-1)
通式(I)中含有环Z的下述部分结构式(Iz-1)：为下述式(Iz-2)：
Figure C20048002022600102
(Iz-2)
(式中，Rz表示选自下述“取代基组γ-2z”的基团)，
〔取代基组δ-3e 」2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2，5-双(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-吗啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-〔4-(三氟甲基)六氢吡啶-1-基〕-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氰苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基，
〔取代基组δ-5e〕3，5-双(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基、3-羧基-5-(三氟甲基)苯基，
〔取代基组δ-8e〕5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-〔3-(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-乙基噻唑-2-基、4-乙基-5-苯基噻唑-2-基、4-异丙基-5-苯基噻唑-2-基、4-丁基-5-苯基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-哌啶子基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-吗啉代基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)噻唑-2-基基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(4-苯基六氢吡嗪-1-基)噻唑-2-基、5-羧甲基-4-苯基噻唑-2-基、4，5-二苯基噻唑-2-基、4-苯甲-5-苯基噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基基、5-乙酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-苯甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(五氟化苯基)噻唑-2-基基、5-甲基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-异丙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-(2-苯乙基)氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-羧基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-(乙氧羰基)甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-羧基-4-苯基噻唑-2-基、5-丙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基，
〔取代基组γ-2z〕卤素原子、硝基、氰基、甲氧基、甲基、异丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟化乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羟基乙基、1-(甲氧基亚胺基)乙基、1-[(苄氧基)亚胺基]乙基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基；2-甲基噻唑-4-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基、2-吡啶基、乙酰基、异丁酰基、哌啶子基羰基、4-苄基哌啶子基羰基、(吡咯-1-基)磺酰基、羧基、甲氧羰基、N-〔3，5-双(三氟甲基)苯基〕氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、氨磺酰基、N-〔3，5-双(三氟甲基)苯基〕氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基、N，N-二甲基胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、甲磺酰胺基、苯磺酰胺基、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝苯基)二氮烯基、{〔4-(吡啶-2-基)氨磺酰基〕苯基}二氮烯基。
(8)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子，
E为选自上述“取代基组δ-3e”、“取代基组δ-5e”及“取代基组δ-8e”的基团，
通式(I)中含有环Z的下述部分结构式(Iz-1)：
Figure C20048002022600121
(Iz-1)
为下述式(Iz-2)：
Figure C20048002022600122
(Iz-2)
(式中，Rz表示卤原子)。
(9)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子，
E为2，5-双(三氟甲基)苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基或4-[(1，1-二甲基)乙基]-5-[(2，2-二甲基)丙酰基]噻唑-2-基基团，
通式(I)中含有环Z的下述部分结构式(Iz-1)：
(Iz-1)
为下述式(Iz-2)：
Figure C20048002022600132
(Iz-2)
(式中，Rz表示卤原子)。
(10)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子，
E为3，5-双(三氟甲基)苯基，
通式(I)中含有环Z的下述部分结构式(Iz-1)：
Figure C20048002022600133
(I′z-1)
为下述式(Iz-2)：
Figure C20048002022600134
(Iz-2)
(式中，Rz表示卤原子)。
(11)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子，
E为可具有取代基的C6～C10的芳基或可具有取代基的5至13元杂芳基，
通式(I)中含有环Z的下述部分结构式(Iz-1)：
(Iz-1)
为下述式(Iz-2)：
Figure C20048002022600142
(Iz-2)
(式中，Rz表示卤原子)。
(12)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子，
E为2，5-二取代苯基、3，5-二取代苯基或4，5-二取代噻唑-2-基基团，
通式(I)中含有环Z的下述部分结构式(Iz-1)：
Figure C20048002022600143
(Iz-1)
为下述式(Iz-2)：
(Iz-2)
(式中，Rz表示卤原子)。
(13)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，所述化合物中：
A为氢原子，
E为3，5-双(三氟甲基)苯基，
环Z为除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的C6～C10芳烃，或除式-O-A(式中，A与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E与上述定义相同)所表示的基团以外还可具有取代基的5至13元杂芳烃。
(14)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，对于所述化合物，通式(I)表示的化合物选自“国际公开第03/103647号单行本”中记载的化合物编号1至555。
(15)上述药物，其含有选自化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质作为有效成分，对于所述化合物，通式(I)表示的化合物选自“国际公开第03/103647号单行本”中记载的化合物编号18至223及322至555。
从另一角度来看，本发明提供了将上述各种物质用于制造上述(1)～(15)的药物的用途。
另外，本发明还提供预防和/或治疗包括人类在内的哺乳类动物的皮肤色素沉着和/或皮肤癌发生的方法，该方法包含以预防和/或治疗的有效量将上述物质给予包括人类在内的哺乳类动物的工序。
本发明还提供含有上述物质的抑制紫外线照射引起的细胞因子的变化和/或增殖的抑制剂。例如，在晒伤时的色素沉着、特异反应性皮炎等皮炎所伴有的黑素细胞变化及增殖引起的色素沉着、增殖性刺激导致的黑素细胞变化及增殖所引起的色素沉着、黑素细胞增殖性疾病中的色素沉着的预防和/或治疗等方面，可以使用本发明的药物。
再从别的角度来看，还提供含有上述物质作为美白成分的化妆材料。
另外，由于本发明的化合物显示了抑制细胞增殖性细胞因子分泌的活性，因此可用于预防和/或治疗瘢痕瘤、干癣等细胞增殖性皮肤疾病。
具体实施方式
为了理解本发明，参考“国际公开第02/49632号单行本”、“国际公开第03/103654号单行本”及“国际公开第03/103647号单行本”的内容是有用的。将上述“国际公开第02/49632号单行本”、“国际公开第03/103654号单行本”及“国际公开第03/103647号单行本”的全部内容作为参考包含在本说明书内容中。
作为本发明药物的有效成分，通式(I)所包含的化合物公开在例如“国际公开第02/49632号单行本”、“国际公开第03/103654号单行本”及“国际公开第03/103647号单行本”中。
在“国际公开第02/49632号单行本”中，公开了
(1)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的优选形式(38～109页及119～120页)；
(2)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的优选具体例(120～156页)；
(3)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的常规制造法(157～162页)；
(4)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的制造例(167～289页)。
将这些内容全部作为参考包含在本说明书内容中。
在“国际公开第03/103654号单行本”中，公开了
(1)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的优选形式(7～74页)；
(2)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的优选具体例(74～111页)；
(3)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的常规制造法(112～114页)；
(4)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的制造例(121～253页)。
将这些内容全部作为参考包含在本说明书内容中。
在“国际公开第03/103647号单行本”中，公开了
(1)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的优选形式(6～81页)；
(2)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的优选具体例(81～150页)；
(3)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的常规制造法(151～164页)；
(4)作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含化合物的制造例(168～382页)。
将这些内容全部作为参考包含在本说明书内容中。
以下针对上述式(I)所示化合物进行具体说明。
X的定义中「主链的原子数为2至5的连结基」是指环Z与E之间有2～5个主链的原子连接的连结基而言。上述「主链的原子数」是不论是否有杂原子，数出环Z与E之间存在的原子数最少的数。例如数出1，2-环亚戊基的原子数为2个、1，3-环亚戊基的原子数为3个、1，4-亚苯基的原子数为4个、2，6-吡啶二基的原子数为3个。
上述「主链的原子数为2至5的连结基」是以一个选自以下二价基组ζ-1所形成、或2至4个1至4种选自以下二价基组ζ-2的基结合予以形成。
〔二价基组ζ-1〕下式：
Figure C20048002022600181
〔二价基组ζ-2〕下式：
Figure C20048002022600182
2个以上该二价基结合时，各基可相同或不同。上述「主链原子数为2至5的连结基」是以选自以下连结基组α的基为宜。
〔连结基组α〕下式：
(式中左侧的结合键为结合于环Z、右侧的结合键为结合于E)，最佳为下式：
Figure C20048002022600191
(式中左侧的结合键为结合于环Z、右侧的结合键为结合于E)所表示基。
「主链的原子数为2至5的连结基」的定义中，「该连结基可具有取代基」的取代基可为与上述「可具有取代基」的定义中一样的「取代基」，合适的是C1～C6烷基，更佳是甲基。该取代基是和环Z或E具有的取代基一起，也可以与它们所结合的原子一起形成为可具有取代基的环式基。这样的例子可为式(I)所表示化合物，可举出下式的化合物：
Figure C20048002022600192
上述式(I)中A可为氢原子或乙酰基，合适的是氢原子。
环Z的定义中「式-O-A(式中A为与上述的定义相同)及式-X-E(式中，X及E如上述定义)所表示基以外更可具有取代基的芳烃」的「芳烃」是可为单环状或稠合多环状芳香族烃，例如可为苯环、萘环、蒽环、菲环、苊烯环等，合适的是苯环、萘环等的C6～C10芳烃，更佳是苯环及萘环，最佳是苯环。
上述环Z的定义中「式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E是如上述定义)所表示基以外，而且可以具有取代基的芳烃」的「取代基」是可以与上述「可具有取代基」的定义中的「取代基」相同的基。该取代基在芳烃上的取代位置并无特别限定。另外，有2个以上取代基时，它们可相同也可以为不同。
上述环Z的定义中「式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中X及E是如上述定义)所表示基以外，而且可以具有取代基的芳烃」为「式-O-A(式中A是与上述的定义相同)及式-X-E(式中X及E是与上述定义相同)所表示基以外，而且可具有取代基的苯环」时，合适的是「式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E是与上述定义相同)所表示基以外，而且具有1～3个取代基的苯环」，更佳是「式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E是与上述定义相同)所表示基以外而且具有一个取代基的苯环」。这时该取代基是合适为选自以下「取代基组γ-1z 」的基，更佳是卤素原子及叔丁基〔(1，1-二甲基)乙基〕，最佳是卤素原子。
〔取代基组γ-1z〕卤素原子、硝基、氰基、羟基、甲氧基、甲基、异丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羟乙基、1-(甲氧亚胺基)乙基、1-〔(苄氧基)亚胺基〕乙基、2-噻吩基〔噻吩-2-基〕基、3-噻吩基〔噻吩-3-基〕基、1-吡咯基〔吡咯-1-基〕基、2-甲基噻唑-4-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基、2-吡啶基〔吡啶-2-基〕基、乙酰基、异丁酰基、六氢吡啶羰基、4-苄基六氢吡啶羰基、(吡咯-1-基)磺酰基、羧基、甲氧羰基、N-〔3，5-双(三氟甲基)苯基〕氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、氨磺酰基、N-〔3，5-双(三氟甲基)苯基〕氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基、N，N-二甲基氨基、乙酰氨基、苯甲酰基氨基、甲磺酰基氨基、苯磺酰氨基、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝苯基)二氮烯基、{〔4-(吡啶-2-基)氨磺酰基〕苯基}二氮烯基。
上述环Z的定义中「式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中X及E是如上述定义)所表示基以外，而且可以具有取代基的芳烃」为「式-O-A(式中A是与上述的定义相同)及式-X-E(式中X及E是与上述定义相同)所表示基以外，更可具有取代基的苯环」时，该取代基为一个，最优选式(I)中含环Z的以下部份结构式(Iz-1)：
Figure C20048002022600211
(Iz-1)
为存在于下式(Iz-2)：
Figure C20048002022600212
(Iz-2)
所表示时的Rz的位置上。这时可定义该取代基为Rz。Rz是合适为选自以下「取代基组γ-2z 」的基，更佳是卤素原子及叔丁基，最佳是卤素原子。
〔取代基组γ-2z〕卤素原子、硝基、氰基、甲氧基、甲基、异丙基、叔丁基、1，1，3，3-四甲基丁基、2-苯基乙烯-1-基、2，2-二氰乙烯-1-基、2-氰基-2-(甲氧羰基)乙烯-1-基、2-羧基-2-氰乙烯-1-基、乙炔基、苯乙炔基、(三甲基硅烷基)乙炔基、三氟甲基、五氟化乙基、苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-苯乙基、1-羟基乙基、1-(甲氧基亚胺基)乙基、1-[(苄氧基)亚胺基〕乙基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基；2-甲基噻唑-4-基、咪唑并〔1，2-a〕吡啶-2-基、2-吡啶基、乙酰基、异丁酰基、哌啶子基羰基、4-苄基哌啶子基羰基、(吡咯-1-基)磺酰基、羧基、甲氧羰基、N-〔3，5-双(三氟甲基)苯基〕氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、氨磺酰基、N-〔3，5-双(三氟甲基)苯基〕氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、氨基、N，N-二甲基胺基、乙酰胺基、苯甲酰胺基、甲磺酰胺基、苯磺酰胺基、3-苯脲基、(3-苯基)硫脲基、(4-硝苯基)二氮烯基、{〔4-(吡啶-2-基)氨磺酰基〕苯基}二氮烯基。
上述环Z的定义中「式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中X及E是如上述定义)所表示基以外，更可具有取代基的芳烃」为「式-O-A(式中A是与上述的定义相同)及式-X-E(式中X及E是与上述定义相同)所表示基以外，更可具有取代基的萘环」时，合适的是萘环。
作为环Z的定义中「式-O-A(式中，A是如上述定义)及式-X-E(式中X及E是如上述定义)所表示基以外，更可具有取代基的杂芳烃」的「杂芳烃」，作为构成环的原子(环原子)可举出至少含有1～3种选自氧原子、硫原子及氮原子等的杂原子的单环状或稠合多环状芳香族杂环，例如可为呋喃环、噻吩环、吡咯环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、吡唑环、1，2，3-噁二唑环、1，2，3-噻二唑环、1，2，3-三唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、1，2，3-三嗪环、1，2，4-三嗪环、1H-氮杂
Figure C20048002022600221
环、1，4-噁庚因环、1，4-噻庚因环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环、苯并〔b〕噻吩环、苯并〔c〕噻吩环、吲哚环、2H-异吲哚环、1H-吲唑环、2H-吲唑环、苯并噁唑环、1，2-苯并异噁唑环、2，1-苯并异噁唑环、苯并噻唑环、1，2-苯并异噻唑环、2，1-苯并异噻唑环、1，2，3-苯并噁二唑环、2，1，3-苯并噁二唑环、1，2，3-苯并噻二唑环、2，1，3-苯并噻二唑环、1H-苯并三唑环、2H-苯并三唑环、喹啉环、异喹啉环、噌啉环、喹唑啉环、喹喔啉环、呔嗪环、萘啶环、1H-1，5-苯并二氮杂
Figure C20048002022600222
环、咔唑环、α-咔啉环、β-咔啉环、γ-咔啉环、吖啶环、吩噁嗪环、吩噻嗪环、吩嗪环、菲啶环、菲绕啉环、噻吩环、吲哚嗪环、吩噻噁环等5至14员的单环状或稠合多环状芳香族杂环。合适的是5至13员的单环状或稠合多环状芳香族杂环，更佳是噻吩环、吡啶环、吲哚环、喹喔啉环、及咔唑环。
上述环Z的定义中「式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中，X及E是如上述定义)所表示基以外，更可具有取代基的杂芳烃」的「取代基」是可以与上述「可具有取代基」的定义中的「取代基」相同的基。该取代基在杂芳烃上的取代位置并不特别限定。另外，有2个以上取代基时，它们可相同也可以为不同。
上述环Z的定义中「式-O-A(式中A是与上述定义相同)及式-X-E(式中X及E是如上述定义)所表示基以外，更可具有取代基的杂芳烃」的「取代基」是合适为卤素原子。
E的定义中「可具有取代基的芳基」的「芳基」是与上述「烃基」的定义中的「芳基」一样的基，合适的是苯基、1-萘基、2-萘基等C6～C10芳基、最佳是苯基。
上述E的定义中「可具有取代基的芳基」的「取代基」可为与上述「可具有取代基」的定义中的「取代基」相同的基。该取代基在芳基上的取代位置并不特别限定，具有2个以上取代基时，它们可为相同也可以为不同。
上述E的定义中「可具有取代基的芳基」为「可具有取代基的苯基」时，合适的是「单取代苯基」、「二取代苯基」、及具有「三个以上取代基的苯基」、更佳是「二取代苯基」。
上述E的定义中「可具有取代基的芳基」为「二取代苯基」时，合适的基的具体例是以下「取代基组δ-1e 」。
〔取代基组δ-1e〕3，5-双(三氟甲基)苯基、3，4-丙烯二氧苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二羟基苯基、2，5-二甲氧苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、3，5-双〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、2，5-双(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-硝基-3-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、4-氰基-3-(三氟甲基)苯基、2-甲基-3-(三氟甲基)苯基、4-甲基-3-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-吗啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-4-(三氟甲基)苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二硝苯基、2，5-双〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、5-〔(1，1-二甲基)乙基〕-2-甲氧苯基、3，5-二甲苯基、4-甲氧联苯基-3-基基、3，5-二甲氧苯基、3，5-双(甲氧羰基)苯基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基、3-羧基-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-〔4-(三氟甲基)六氢吡啶-1-基〕-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲基苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、3，5-二羧基苯基、5-异丙基-2-甲基苯基、2，5-二乙氧苯基、2，5-二甲苯基、5-氯-2-氰基、5-二乙氨磺酰基-2-甲氧苯基、2-氯-5-硝苯基、2-甲氧基-5-(苯基氨甲酰基)苯基、5-乙酰胺基-2-甲氧苯基、5-甲氧基-2-甲苯基、2，5-二丁氧苯基、2，5-二异戊氧基、5-氨甲酰基-2-甲氧苯基、5-〔(1，1-二甲基)丙基〕-2-苯氧苯基、2-己氧基-5-甲磺酰基、5-(2，2-二甲基丙酰基)-2-甲苯基、5-甲氧基-2-(1-吡咯基)苯基、5-氯-2-(对甲苯磺酰基)苯基、2-氯-5-(对甲苯磺酰基)苯基、2-氟-5-甲磺酰基、2-甲氧基-5-苯氧基、4-甲基联苯基-3-基基、2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯乙基)苯基、5-吗啉代基-2-硝苯基、5-氟-2-(1-咪唑基)苯基、2-丁基-5-硝苯基、5-〔(1，1-二甲基)〕丙基-2-羟基苯基、2-甲氧基-5-甲苯基、2，5-二氟苯基、4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基、2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、4-溴-3-(三氟甲基)苯基、4-溴-2-(三氟甲基)苯基、2-溴-4-(三氟甲基)苯基、4-氟-2-(三氟甲基)苯基、4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基、4-氰基-2-(三氟甲基)苯基、2，6-二异丙苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲苯基、2，4-二氯苯基、2，3-二甲苯基、茚满-5-基基、2，4-二甲苯基、2，6-二氯苯基、4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基、3，4-亚乙基二氧苯基、3-氯-4-氰苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、2-氯-4-氰苯基、2，3-二氯苯基、4-异丙基-3-甲苯基、4-〔(1，1-二甲基)丙基〕-2-羟基苯基、3-氯-2-氰苯基、2-氰基-4-甲基苯基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧-4-基基、2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二噁烯-5-基、3-氯-4-(三氟甲基硫基)苯基、2-硝基-4-(三氟化甲氧基)苯基、2，2-二氟-1，3-苯并二氧-5-基、2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、4-溴-2-氟苯基、2，4-双(甲磺酰基)苯基、2，2，3，3-四氟-1，4-苯并二噁烯-6-基、2-苯甲酰基-4-氯苯基、2-溴-4-氟苯基、3，4-二甲氧苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-甲氧苯基、2-氯-4-硝苯基、2，4-二氟苯基、2-苯甲酰基-5-甲基苯基、2-溴-4-(三氟甲氧基)苯基、3，4-二己氧苯基、2，4-双(三氟甲基)苯基、4-氰基-2-(三氟甲氧基)苯基、2-(4-氰苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基。
上述E的定义中「可具有取代基的芳基」为「二取代苯基」时，更佳是「2，5-二取代苯基」及「3，5-二取代苯基」。
上述E的定义中「可具有取代基的芳基」为「2，5-二取代苯基」时，合适的基的取代例是以下「取代基组δ-2e 」所表示基。
〔取代基组δ-2e〕2，5-二甲氧苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2，5-双(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-吗啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2，5-二氯苯基、2，5-双〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、5-〔(1，1-二甲基)乙基〕-2-甲氧苯基、4-甲氧联苯-3-基基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-〔4-(三氟甲基)六氢吡啶-1-基〕-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、5-异丙基-2-甲苯基、2，5-二乙氧苯基、2，5-二甲苯基、5-氯-2-氰基、5-二乙氨磺酰基-2-甲氧苯基、2-氯-5-硝苯基、2-甲氧基-5-(苯基氨甲酰基)苯基、5-乙酰胺基-2-甲氧苯基、5-甲氧基-2-甲苯基、2，5-二丁氧苯基、2，5-二异戊氧基、5-氨甲酰基-2-甲氧苯基、5-〔(1，1-二甲基)丙基〕-2-苯氧苯基、2-己氧基-5-甲磺酰基、5-(2，2-二甲基丙酰基)-2-甲苯基、5-甲氧基-2-(1-吡咯基)苯基、5-氯-2-(对甲苯磺酰基)苯基、2-氯-5-(对甲苯磺酰基)苯基、2-氟-5-甲磺酰基、2-甲氧基-5-苯氧基、2-甲氧基-5-(1-甲基-1-苯乙基)苯基、5-吗啉代基-2-硝苯基、5-氟-2-(1-咪唑基)苯基、2-丁基-5-硝苯基、5-〔(1，1-二甲基)〕丙基-2-羟基苯基、2-甲氧基-5-甲苯基、2，5-二氟苯基、2-苯甲酰基-5-甲苯基、2-(4-氰苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-(甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基。
上述E的定义中「可具有取代基的芳基」为「2，5-二取代苯基」时，更佳是「2，5-二取代苯基(但该取代基的至少一个为三氟甲基)」，特别佳是自下述「取代基组δ-3e 」所选出的基，最佳是2，5-双(三氟甲基)苯基。
〔取代基组δ-3e 」2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2，5-双(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-硝基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基硫基-5-(三氟甲基)苯基、2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基、2-吗啉代基-5-(三氟甲基)苯基、2-溴-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-萘氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，4-二氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-〔4-(三氟甲基)六氢吡啶-1-基〕-5-(三氟甲基)苯基、2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(2-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯-3，5-二甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-哌啶子基-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-氰苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、2-(4-甲氧苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基、
上述E的定义中的「可具有取代基的芳基」为「3，5-二取代苯基」时，合适的基的具体例可为以下「取代基组δ-4e 」。
〔取代基组δ-4e〕3，5-双(三氟甲基)苯基、3，5-二氯苯基、3，5-双〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二硝苯基、3，5-二甲苯基、3，5-二甲氧苯基、3，5-双(甲氧羰基)苯基、3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基、3-羧基-5-(三氟甲基)苯基、3，5-二羧苯基、
上述「可具有取代基的芳基」为「3，5-二取代苯基」时，更佳是「3，5-二取代苯基(该取代基的至少一个为三氟甲基)」，尤佳是以下「取代基组δ-5e 」所选出的基，最佳是3，5-双(三氟甲基)苯基。
〔取代基组δ-5e〕3，5-双(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、3-甲氧羰基-5-(三氟甲基)苯基、3-羧基-5-(三氟甲基)苯基、
上述E的定义中「可具有取代基的芳基」为「单取代苯基」时，合适的基的具体例是以下「取代基组δ-6e 」所表示基。
〔取代基组δ-6e〕4-甲氧苯基、4-氯苯基、2-甲氧苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、联苯-3-基、3-乙酰苯基、3-(乙酰胺基)苯基、3-氨甲酰苯基、3-甲基氨甲酰苯基、4-甲苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、2-苄基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-己基苯基、3-甲基苯基、4-环己基苯基、4-苄基苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、4-丁基苯基、4-苄氧基苯基、3-苄基苯基、4-己基氧基苯基、3-异丙基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、4-(乙氧羰基甲基)苯基、3-(三氟甲基硫基)苯基、4-(三氟甲基硫基)苯基、4-(三氟甲烷磺酰基)苯基、3-乙炔基苯基、4-(1-甲基丙基)苯基、3-苯甲酰基苯基、3-甲氧基苯基、4-(乙酰胺基)苯基、4-氨磺酰基苯基、4-(二氟化甲氧基)苯基、3-甲基硫基苯基、4-甲磺酰苯基、3-(丁基氨磺酰基)苯基、3-苄氧基苯基、4-(对甲苯磺酰胺基)苯基、4-吗啉代基苯基、3-〔(1，1-二甲基)乙基〕苯基、3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基、3-氨磺酰基苯基、3-(三氟化甲磺酰基)苯基、3-己氧基苯基、4-乙酰基苯基、联苯-2-基基、联苯-4-基基、3-〔5-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基〕苯基、3-{5-〔(1，1-二甲基)乙基〕-3-(三氟甲基)吡唑-1-基}苯基、4-〔3，5-双(三氟甲基)吡唑-1-基〕苯基、3-〔3，5-双(三氟甲基)吡唑-1-基〕苯基、4-〔5-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基〕苯基，
上述E的定义中，「可具有取代基的芳基」为「具三个以上取代基的苯基」时，合适的基的具体例是以下「取代基组δ-7e 」所表示基。
〔取代基组δ-7e〕3，5-双(三氟甲基)-2-溴苯基、3，4，5-三氯苯基、3，5-二氯-4-羟基苯基、五氟化苯基、3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基基、3，5-双(三氟甲基)-2-甲苯基、2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基、2，4-二甲氧基-5-(三氟甲基)苯基、2，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基、4-氯-2-(4-氯化苯磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基、5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基、2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基、2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-氰基-4，5-二甲氧基苯基、2，4-二氯-5-异丙氧基苯基、2，3，5-三氟化苯基、2，4，5-三氯化苯基、5-乙氧基-4-氟-2-硝苯基，
上述E的定义中「可具有取代基的芳基」为「可具有取代基的萘基」时，合适的基的具体例可举出1-萘基、4-甲氧萘-2-基基、及4-羟基-3-甲基萘-1-基基。
E的定义中，「可具有取代基的杂芳基」的「杂芳基」是可为与上述「杂环基」的定义中的「单环状杂芳基」及「稠合多环状杂芳基」一样的基。合适的是5～13员的杂芳基，这时合适的基的具体例是噻吩基、吡唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、咔唑基、噻唑基及吡嗪基。
E的定义中「可具有取代基的杂芳基」的「杂芳基」是更佳为5员环的杂芳基，尤其以噻吩基、吡唑基、噁唑基、1，3，4-噻二唑基、及噻唑基为宜，最佳是噻唑基。
上述E的定义中「可具有取代基的杂芳基」的「取代基」可为与上述「可具有取代基」的定义中的「取代基」一样的基。该取代基在杂芳基上的取代位置并不限定，具有2个以上该取代基时，它们可相同也可以为不同。
上述E的定义中「可具有取代基的杂芳基」为「可具有取代基的噻唑基」时，合适的是「可具有取代基的噻唑-2-基」，更佳为「单取代噻唑-2-基」及「二取代噻唑-2-基」，更佳是「二取代噻唑-2-基」。
上述E的定义中「可具有取代基的杂芳基」为「二取代噻唑-2-基」时，合适的是自以下「取代基组δ-8e 」所选出的基、最佳是4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基基。
〔取代基组δ-8e〕5-溴-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-氰基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-甲基噻唑-2-基、4，5-二甲基噻唑-2-基、5-甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-(4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-〔3-(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-乙基噻唑-2-基、4-乙基-5-苯基噻唑-2-基、4-异丙基-5-苯基噻唑-2-基、4-丁基-5-苯基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-〔(2，2-二甲基)丙酰基〕噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(乙氧羰基)噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-哌啶子基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-吗啉代基噻唑-2-基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)噻唑-2-基基、4-〔(1，1-二甲基)乙基〕-5-(4-苯基六氢吡嗪-1-基)噻唑-2-基、5-羧甲基-4-苯基噻唑-2-基、4，5-二苯基噻唑-2-基、4-苯甲-5-苯基噻唑-2-基、5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基基、5-乙酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-苯甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(五氟化苯基)噻唑-2-基基、5-甲基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-异丙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-(2-苯乙基)氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基基、5-乙氧羰基-4-(三氟甲基)噻唑-2-基、5-羧基-4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、5-(乙氧羰基)甲基-4-苯基噻唑-2-基、5-羧基-4-苯基噻唑-2-基、5-丙基氨甲酰基-4-苯基噻唑-2-基。
上述E的定义中「可具有取代基的杂芳基」为「单取代噻唑-2-基」时，合适的具体例可为以下「取代基组δ-9e 」所表示基。
〔取代基组δ-9e〕4-〔(1，1-二甲基)乙基〕噻唑-2-基、4-苯基噻唑-2-基、4-〔3，5-双(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基、4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基、4-〔4-(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基、4-(2，5-二氟苯基)噻唑-2-基、4-(4-甲氧苯基)噻唑-2-基、4-〔3-(三氟甲基)苯基〕噻唑-2-基基、4-(五氟化苯基)噻唑-2-基、
上述式(I)所示化合物可形成为盐。药理学上被容许的盐若有酸性基时可为例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐、或铵盐、甲铵盐、二甲铵盐、三甲铵盐、二环己基铵盐等铵盐，有碱性基存在时可为例如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等矿酸盐、或甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、及丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、羟基丁酸盐、草酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苦杏仁酸盐、桂皮酸盐、乳酸盐等有机酸盐。有时会形成为甘胺酸等氨基酸和盐。作为本发明的药物有效成份药学上被容许的盐亦极适于使用。
上述式(I)所表示化合物或其盐也有以水合物或溶剂合物存在的情况。本发明的药物有效成份是上述的任一物质均能使用。另外，式(I)所表示化合物是有时会有1个以上手性碳，有时作为光学活性体或非对映立体异构体存在。本发明的药物有效成份也可以使用纯粹形态的立体异构体、光学手性对映体或非对映立体异构体的任意的混合物、消旋体等。
另外，式(I)所表示化合物为具有例如2-羟基吡啶构造时，有时会有其互变异构物(tautomer)的2-吡啶酮构造存在。作为本发明的药物有效成份也可以使用纯粹形态的互变异构体或这些的混合物。另外，式(I)所表示化合物若具有烯烃性的双键时，其构型可为Z式或E式的任一，本发明的药物有效成份也可以用任一构型的几何异构物或这些的混合物。
在此将本发明的药物有效成份的式(I)中所包含化合物例表示如下，但本发明的药物有效成份并不限定于以下的化合物。
另外，以下表中所用略语的意义是如下述。
Me：甲基、Et：乙基。
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通式(I)所示的化合物对紫外线照射引起的黑素细胞的变化和/或增殖有抑制作用，可以用作预防和/治疗黑素细胞变化及增殖所引起的皮肤色素沉着、和/或皮肤癌的发生的药物的有效成分。更具体而言，本发明的药物可用于晒伤时的色素沉着、特异反应性皮炎等皮炎所伴有的黑素细胞变化及增殖引起的色素沉着、增殖性刺激导致的黑素细胞变化及增殖所导致的色素沉着、黑素细胞增殖性疾病中的色素沉着的预防和/或治疗等。另外，本发明的药物可用于防止紫外线照射引起的皮肤癌。
另外，本发明的化合物也可作为具有美白效果的有效成分配入化妆材料中。
而且，由于本发明的化合物显示了抑制细胞增殖性细胞因子分泌的活性，因此还可用于预防和/或治疗瘢痕瘤、干癣等细胞增殖性皮肤疾病。
可认为是通过阻抑NF-κB的活化而抑制了细胞增殖性细胞因子分泌的活性。另一方面，在“国际公开第02/49632号单行本”及“国际公开第03/103654号单行本”中，公开了作为本发明药物的有效成分的通式(I)所示的化合物具有阻抑NF-κB活化的作用。另外，在“国际公开第02/49632号单行本”的289～298页、“国际公开第03/103654号单行本”的254～265页公开了NF-κB活化阻抑作用的测定结果。因而，可期待作为本发明药物的有效成分的通式(I)所包含的一系列化合物显示出上述各种药理作用。
作为本发明的医药的有效成分可使用从通式(I)所示化合物和药理学上容许的盐以及其水合物和溶剂化物所构成组中选出的1种或2种以上。本发明的药物可直接使用上述化合物本身，合适的是本发明的药物以含有有效成分的上述化合物和1种或2种以上的药学上容许的制剂用添加物所构成药物组合物的形态而提供。上述药物组合物中，对于制剂用添加物的有效成分的比率在1～90重量％左右范围。
本发明的药物可以作为，例如颗粒剂、细粒剂、散剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂或液剂等口服用药物组合物进行施用，也可作为静脉给药、肌肉给药或皮下给药用注射剂、点滴剂、栓剂、经皮吸收剂、粘膜吸收剂、滴鼻剂、滴耳剂、滴眼剂、吸入剂、膏剂、软膏剂、糊剂等非口服给药用的药物组合物进行施用。对于作为粉末形态的药物组合物而配制成的制剂，也可以在使用时进行溶解，从而作为注射剂或点滴剂进行使用。本发明的药物当作为膏剂、软膏剂、糊剂等外用剂时，特别优选应用于非口服部位。
制造药物用组合物可使用固体或液体的制剂用添加物。制剂用添加物可为有机或无机的任意种类。即，制造经口用固形制剂时，主药中添加赋形剂，而且根据需要添加粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，依照一般方法制成片剂、被覆片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等的形态的制剂。所使用的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、淀粉、滑石、山梨糖醇、结晶纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙、二氧化硅等。粘结剂例举如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精、果胶等。润滑剂例举如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、硬化植物油等。着色剂例举如一般药品中容许使用的任意色料。矫味矫臭剂例举如可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、肉桂粉末等。上述片剂、颗粒剂上，必要时可用糖衣、明胶衣等适度包衣。另外，必要时，可添加防腐剂、抗氧化剂等。
制造经口投与用的液体制剂，例如乳剂、糖浆剂、悬浊剂、液剂时，可使用一般采用的不活性稀释剂，例如水或植物油。该制剂中，除不活性稀释剂以外，尚可配混例如湿润剂、悬浊助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂或保存剂等辅助剂。调制好液体制剂后，可填充明胶等能被吸收的物质于胶囊中。制造非经口用的制剂，例如注射剂或栓剂等用途的溶剂或悬浊剂，可使用例如水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷酯。制造栓剂用的基剂，例如可可脂、乳化可可酯、月桂精脂、威特布溶胶等。调制制剂的方法并无特别限制，任何业泛用方法皆可利用。
制成注射剂形态时，载剂可使用例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸、乙酸、磷酸、乳酸、乳酸钠、硫酸和氢氧化钠等的稀释剂；柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠等的酸碱值调整剂和缓冲剂；焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸、乙醇酸和硫代乳酸等稳定剂。另外，此时，为调制等张性溶液可在制剂中配混使用充分量的食盐、葡萄糖、甘露糖醇或甘油等，另外，一般的溶解助剂、止痛剂或局部麻醉剂等也可使用。
制造例如糊剂、乳剂和凝胶剂等形态的软膏剂时，可配混一般常用的基剂、稳定剂、湿润剂和保存剂等，按照常法混合而制剂化。基剂例举如白凡士林、聚乙烯、石腊、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、和膨润土等。保存剂例举如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。制成贴剂的形态时，在一般的支持体上用常法涂布上述的软膏、乳膏、凝胶或糊剂等。支持体可使用棉、化学纤维、人造纤维等制成的织布或无纺布；软性氯乙烯、聚乙烯和聚氨酯等的薄膜或发泡体片等。
本发明的药物的投与量并无特别限制，经口投与时，成人一日计，通常可使用有效成分的上述化合物0.01～5,000mg，此投与量可视病患年龄、病态、症状等而适度增减使用。上述一日用量可一日一次、或按适当间距一日分成2～3次投与、或每隔数日间歇投与亦可。以注射剂投与时，成人一日计，以上述有效成分的化合物重量，使用0.001～100mg左右。
通过将选自通式(I)所示化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的1种或2种以上物质配入化妆材料中，可以获得具有美白作用的化妆品。本说明书中使用的“美白”用语包含“美肤”的概念，例如包含抑制色素沉着、防止和改善肌肤灰暗、晒伤引起的皮肤变黑、褐斑、雀斑等，必须进行最广义地解释，不能在任何意义上进行限定性解释。本发明的化妆材料的形态没有特别的限制，例如，可以为乳液、膏体、化妆水、美容液、润肤膏(pack)、清洗剂、化妆材料、分散液、软膏等形态。
根据需要，可以在不损害本发明效果的范围内向本发明的化妆材料中添加化妆材料、准药品及外用药物品等制剂中使用的成分，即，水(精制水、常规水、温泉水、深层水等)、醇类、油剂、表面活性剂、粉体、增粘剂、防紫外线剂、抗菌剂、添香剂、pH调节剂、清凉剂、植物·动物·微生物提取物、活血剂、收敛剂、抗脂漏剂、美白剂、消炎剂、抗皱纹剂、活性氧消除剂、抗氧剂、细胞活化剂、保湿剂或螯合剂等中的1种或2种以上。在化妆材料中，对于选自通式(I)所示化合物及药理学容许的其盐，以及它们的水合物及它们的溶剂合物的物质的配合量，从本领域技术人员可以根据化妆材料的形态及作为美白成分的上述物质的种类进行适宜地选择，例如为约0.0001重量％～10重量％。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行更具体地说明，但本发明的范围并不局限于下述实施例。在实施例中，化合物的编号对应于“国际公开第03/103647号单行本”中记载的化合物的编号。
试验例1：紫外线照射引起的黑素细胞增殖抑制试验
按照常规方法培养黑素细胞，测定紫外线照射下存在或不存在药剂情况下的黑素细胞增殖。其结果为：“国际公开第03/103647号单行本”中记载的化合物编号为50的化合物(N-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-5-氯-2-羟基苯甲酰胺)在1μg/ml的浓度下基本上完全抑制了黑素细胞的变化及增殖。
本发明的药物可用作预防和/或治疗皮肤色素沉着和/或皮肤癌发生的药物。

Claims (12)

1.从以下通式(I)所示化合物及其药理学上被容许的盐、以及这些的水合物及这些的溶剂合物所构成的组中选择的物质在用于制备预防和/或治疗皮肤的色素沉着和/或皮肤癌发生的药物中的使用，
Figure C2004800202260002C1
式中，
X表示用下式表示的基团，
其中，左侧的结合键与环Z键合，右侧的结合键与E键合，
A表示氢原子，
E表示2，5-双(三氟甲基)苯基或者3，5-双(三氟甲基)苯基，
通式(I)中含有环Z的下述局部结构式(Iz-1)是下述式(Iz-2)：
Figure C2004800202260002C3
式中，Rz表示卤素原子。
2.权利要求1所述的物质的使用，其中，E是3，5-双(三氟甲基)苯基。
3.权利要求2所述的物质的使用，其中，Rz是氯原子。
4.权利要求1所述的物质的使用，其用于制备具有抑制紫外线照射引起的黑素细胞的性状变化和/或增殖作用的药物。
5.权利要求2所述的物质的使用，其用于制备具有抑制紫外线照射引起的黑素细胞的性状变化和/或增殖作用的药物。
6.权利要求3所述的物质的使用，其用于制备具有抑制紫外线照射引起的黑素细胞的性状变化和/或增殖作用的药物。
7.权利要求1所述的物质的使用，其用于制备预防和/或治疗皮肤的色素沉着的药物。
8.权利要求2所述的物质的使用，其用于制备预防和/或治疗皮肤的色素沉着的药物。
9.权利要求3所述的物质的使用，其用于制备预防和/或治疗皮肤的色素沉着的药物。
10.权利要求1所述的物质的使用，其用于制备具有美白效果的化妆品。
11.权利要求2所述的物质的使用，其用于制备具有美白效果的化妆品。
12.权利要求3所述的物质的使用，其用于制备具有美白效果的化妆品。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003982A (zh) * 2014-05-05 2014-08-27 成都尔珏科技有限公司 一种可用于制备肺癌的化合物

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1844766B1 (en) * 2000-12-18 2012-04-18 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
KR101054562B1 (ko) 2002-06-06 2011-08-04 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 항알레르기약
WO2003103654A1 (ja) * 2002-06-10 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 ＮＦ−κＢ活性化阻害剤
EP1535610A4 (en) * 2002-06-10 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC CANCER
AU2003251944B2 (en) 2002-07-15 2008-06-26 Myriad Genetics, Inc. Compounds, compositions, and methods employing same
WO2006051808A1 (ja) * 2004-11-09 2006-05-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤
PT1877379E (pt) 2005-04-13 2013-04-17 Astex Therapeutics Ltd Derivados de hidroxibenzamida e seu uso como inibidores de hsp90
FR2887443A1 (fr) * 2005-06-28 2006-12-29 Oreal Utilisation de composes benzylidene-1,3-thiazolidine-2,4- diones pour favoriser et/ou induire et/ou stimuler la pigmentation des matieres keratiniques et/ou limiter leur depigmentation et/ou leur blanchement.
TWI444370B (zh) 2006-01-25 2014-07-11 Synta Pharmaceuticals Corp 用於發炎及免疫相關用途之噻唑及噻二唑化合物
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
GB0620259D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US8916552B2 (en) * 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5410285B2 (ja) * 2006-10-12 2014-02-05 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US9730912B2 (en) 2006-10-12 2017-08-15 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP2073802A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2200439B1 (en) * 2007-10-01 2017-03-22 Lixte Biotechnology, Inc. Hdac inhibitors
CA2743756A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
RU2434634C1 (ru) * 2008-02-08 2011-11-27 Шисейдо Компани Лтд. Отбеливающий агент и композиция для кожи для наружного применения
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
JP5280730B2 (ja) * 2008-04-23 2013-09-04 日本曹達株式会社 美白剤
GB0808282D0 (en) * 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
AU2009202125B2 (en) * 2008-05-29 2014-02-13 Zener International Pty Ltd Photovoltaic Array Protection System
US20100158829A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Method and Composition for Color Modulation
CA2940954A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Romark Laboratories L.C. Nitazoxanide and tizoxanide for the treatment of rhinovirus and rhabdovirus infections
MX341877B (es) 2009-06-26 2016-09-06 Romark Laboratories L C * Compuestos y métodos para tratar influenza.
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
JP6093180B2 (ja) * 2009-12-10 2017-03-08 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性化剤及びその使用
US10640457B2 (en) 2009-12-10 2020-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and uses thereof
US8722026B2 (en) 2010-01-06 2014-05-13 Elc Management, Llc Skin lightening compositions
US8992897B2 (en) 2010-01-06 2015-03-31 Elc Management Llc Skin lightening compositions
US9066914B2 (en) * 2010-01-12 2015-06-30 Pola Chemical Industries Inc. Prophylactic or ameliorating agent for pigmentation
DE102010012594A1 (de) 2010-03-23 2011-09-29 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren Thiazolderivaten
JP5220791B2 (ja) * 2010-03-29 2013-06-26 株式会社マンダム メラニン産生誘導剤および被験物質の評価方法
US9969677B2 (en) 2010-12-22 2018-05-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase modulators and uses thereof
CN103763921B (zh) 2011-06-10 2017-03-15 纽约市哥伦比亚大学理事会 组蛋白乙酰转移酶激活剂的用途
JP5844561B2 (ja) * 2011-07-01 2016-01-20 株式会社 日本薬用食品研究所 美白用組成物
LT2744330T (lt) 2011-08-15 2020-10-26 University Of Utah Research Foundation Pakeisti (e)-n`-(1-feniletilideno) benzohidrazido analogai, kaip histonų demetilazės inhibitoriai
US9266838B2 (en) 2011-08-15 2016-02-23 University Of Utah Research Foundation Substituted (E)-N′-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
WO2013030794A2 (en) * 2011-08-31 2013-03-07 Behrooz Kasraee Use of substituted pyridines as skin depigmenting compounds
DE102011083259A1 (de) 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Alkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Alkylamidothiazolen
DE102011083283A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Heteroalkylamidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Heteroalkylamidothiazolen
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
KR101434461B1 (ko) * 2011-10-21 2014-09-01 한국생명공학연구원 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN109512805B (zh) 2012-05-08 2021-12-31 埃罗米克斯公司 用于治疗水通道蛋白介导的疾病的化合物
CN105007916A (zh) * 2012-07-30 2015-10-28 俄亥俄州大学 抗菌蛋白激酶抑制剂
DE102013204088A1 (de) * 2013-03-11 2014-09-11 Beiersdorf Ag Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen und einen oder mehreren kosmetisch oder dermatologisch relevanten Duftstoffen
US9974860B2 (en) 2013-09-13 2018-05-22 Akiko Itai Aqueous solution formulation and method for manufacturing same
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2015069956A2 (en) 2013-11-06 2015-05-14 Aeromics, Llc Novel formulations
WO2016119031A1 (pt) * 2015-01-29 2016-08-04 Fundação De Amparo À Pesquisa Do Estado De Minas Gerais - Fapemig Composto, processo de síntese do composto, uso, composição farmacêutica, método de tratamento de inflamações ou de doença neurodegenerativa, forma de dosagem oral e método de inibição de enzima acetilcolinesterase
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CA2986930C (en) 2015-06-24 2023-09-26 Duke University Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
KR102600091B1 (ko) * 2016-08-24 2023-11-09 (주)아모레퍼시픽 사이토칼라신 d를 포함하는 피부 미백용 조성물
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
DE102018211412A1 (de) * 2018-07-10 2020-01-16 Beiersdorf Ag Selbstklebende flächige Produkte enthaltend ein oder mehrere Alkylamidothiazole
WO2021021951A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Vanderbilt University Wdr5-myc inhibitors
US11643394B2 (en) * 2020-04-30 2023-05-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Krüppel-like factor 15 (KLF15) small molecule agonists in kidney disease
CN116354879A (zh) * 2022-12-09 2023-06-30 中国药科大学 一类苯甲酰胺衍生物及其应用
CN117105810B (zh) * 2023-10-23 2024-02-09 中国农业大学 一种具有广谱抗菌活性的化合物及其抗菌组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2076926A (en) * 1936-04-13 1937-04-13 Timmermann August Variable speed power drive
JPH1121225A (ja) * 1997-06-27 1999-01-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd 美白用成分およびこれを含有する美白用皮膚外用剤
WO2002049632A1 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
WO2002067919A1 (en) * 2001-01-16 2002-09-06 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE615511A (zh) * 1961-03-25
US4358443A (en) * 1980-04-14 1982-11-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method and composition for controlling the growth of microorganisms
US6117859A (en) * 1997-11-04 2000-09-12 The Research Foundation Of State University Of New York Method of relieving chronic inflammation by using 5-alkylsulfonylsalicylanilides
US6706766B2 (en) * 1999-12-13 2004-03-16 President And Fellows Of Harvard College Small molecules used to increase cell death
US7132546B2 (en) * 2000-12-22 2006-11-07 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Aniline derivatives or salts thereof and cytokine production inhibitors containing the same
HUP0304047A2 (hu) * 2001-02-02 2004-04-28 Pharmacopeia, Inc. 3,4-Diszubsztituált ciklobutén-1,2-dionok mint CXC kemokin receptor antagonisták és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUP0302479A2 (hu) * 2001-03-27 2003-11-28 Daiichi Suntory Biomedical Research Limited NF-kappa B gátló gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként helyettesített benzoesavszármazékot tartalmaz
KR101054562B1 (ko) * 2002-06-06 2011-08-04 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 항알레르기약
EP1535610A4 (en) * 2002-06-10 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC CANCER
WO2003103654A1 (ja) * 2002-06-10 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 ＮＦ−κＢ活性化阻害剤
AU2003249244A1 (en) * 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2076926A (en) * 1936-04-13 1937-04-13 Timmermann August Variable speed power drive
JPH1121225A (ja) * 1997-06-27 1999-01-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd 美白用成分およびこれを含有する美白用皮膚外用剤
WO2002049632A1 (en) * 2000-12-18 2002-06-27 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
WO2002067919A1 (en) * 2001-01-16 2002-09-06 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003982A (zh) * 2014-05-05 2014-08-27 成都尔珏科技有限公司 一种可用于制备肺癌的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004257528A1 (en) 2005-01-27
JPWO2005007151A1 (ja) 2006-08-31
US20070042997A1 (en) 2007-02-22
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RU2006104697A (ru) 2006-06-27
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KR20060054308A (ko) 2006-05-22
EP1649852A1 (en) 2006-04-26
CA2532313A1 (en) 2005-01-27
AU2004257528A2 (en) 2005-01-27

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