JPH1121225A - 美白用成分およびこれを含有する美白用皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 メラニンの生成を抑制し、すぐれた美白効果
を有する美白用皮膚外用剤を提供すること。 【解決手段】 特定の構造を有するアニリド誘導体、フ
ェノール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体、イミダゾ
ール誘導体、ベンゼンスルホンアミド誘導体、アルデヒ
ド誘導体、ナフチルプロピオン酸誘導体および／または
これらの塩からなる化合物の１種または２種以上を有効
成分とする美白用皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、美白作用を示す特
定の構造を有するアニリド誘導体、フェノール誘導体、
ベンゾイミダゾール誘導体、イミダゾール誘導体、ベン
ゼンスルホンアミド誘導体またはナフタレン誘導体およ
び／またはこれらの塩を有効成分とする美白用成分およ
び該成分を有効成分とする美白用皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】シミ、ソバカスおよび日焼け後の肌への
色素沈着は、加齢に伴い発生、増加し、あるいは消失し
にくくなり、中高年齢層にとって悩みとなっている。こ
れらの色素沈着症の発症機構は未だ明確にはされていな
いが、太陽光線、とくに紫外線や、メラノサイト刺激ホ
ルモンなどの作用により、表皮メラノサイトでのメラニ
ン合成機構が亢進したためと考えられる。

【０００３】また、表皮角化細胞（ケラチノサイト）の
加齢に伴う角化遅延も、表皮内のメラニン顆粒密度の増
加、すなわち色素沈着が増加する臨床的症状を発現させ
るものと考えられる。これらの色素沈着部は局部的に存
在し、その色は周囲の正常皮膚色と明らかに異なること
もある。

【０００４】そこで、このような後天的色素（すなわち
メラニン）沈着部を正常皮膚色にまで回復可能とする薬
剤の開発が強く望まれており、これまでに多くの薬剤が
商品化されてきている。近年ではたとえば、すぐれた還
元能を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）誘導体
を配合した化粧料が開発された。しかしながら、これも
安定性に難があるとともに、外用では効果がほとんど認
められないという欠点があった。

【０００５】一方欧米において、ハイドロキノンがシミ
の治療や黒人の皮膚を白くするなどの薬剤として用いら
れているが、これらも物質自体の安全性（刺激性、アレ
ルギー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケース
もあるなどの点から薬剤として配合することには問題が
ある。また、そのほかにも種々の美白用皮膚外用剤、た
とえばイソフラボン誘導体（特開昭５８−２２５００４
号公報）や、ケイ皮酸誘導体としてのｐ−ヒドロキシケ
イ皮酸誘導体（特開昭５９−１９６８１３号公報）など
を有効成分とする美白用皮膚外用剤が知られている。

【０００６】しかしながら、実質的な色素沈着予防、改
善効果ならびに美白用皮膚外用剤基剤への配合性がすぐ
れた物質は未だ知られていないのが現状である。

【０００７】したがって、皮膚美白効果を有し、日焼け
などによるシミおよびソバカスを予防および治療するこ
とが可能な美白用成分およびこれを有効成分として含有
する美白用皮膚外用剤の開発が望まれている。

【０００８】一方、式（II）：

【０００９】

【化６】

【００１０】で示されるアニリド誘導体は、特公昭４３
−７９３６号公報に記載されているように殺菌剤の有効
成分として有用であることが知られるが、美白効果につ
いては知られていない。

【００１１】式（XX）：

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｒ⁴は６−メトキシ−２−ピリジ
ル基、Ｒ⁵は２−モルホリノフェニル基を表わすか、Ｒ⁴
は３−ヒドロキシ−２−ピリジル基、Ｒ⁵は２−ジメチ
ルアミノフェニル基を表わすか、Ｒ⁴は３−イソプロポ
キシ−２−ピリジル基、Ｒ⁵は２−ジメチルアミノフェ
ニル基を表わすか、またはＲ⁴は５−アミノ−２−ピリ
ジル基、Ｒ⁵は２−モルホリノフェニル基を表わす）で
示されるイミダゾール誘導体は、特公平６−５５７３７
号公報に記載されているようにすぐれた胃酸分泌抑制作
用を有する医薬化合物の合成中間体として有用であるこ
とが知られるが、美白効果は知られていない。

【００１４】式（XXI）：

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、Ｒ⁶は水素原子、Ｒ⁷は４−メチル
フェニル基、Ｒ⁸は５−（２−フリル）ピリミジン−２
−イル基を表わすか、Ｒ⁶はモルホリノ基、Ｒ⁷は２−メ
トキシフェノキシ基、Ｒ⁸は５−ブロモピリミジン−２
−イル基を表わすか、Ｒ⁶は水素原子、Ｒ⁷は３−メトキ
シフェノキシ基、Ｒ⁸は４−ピリジル基を表わすか、ま
たはＲ⁶はｎ−プロピル基、Ｒ⁷は２−メトキシフェノキ
シ基、Ｒ⁸は５−ブロモピリミジン−２−イル基を表わ
す）で示されるベンゼンスルホンアミド誘導体は、特開
平８−９９９６１号公報に記載されているようにエンド
セリンに強く拮抗する物質であることが知られている
が、美白効果は知られていない。

【００１７】式（XXII）：

【００１８】

【化９】

【００１９】（式中、Ｒ⁹はエチル基、Ｒ¹⁰は水素原
子、Ｒ¹¹はアルデヒド基、Ｒ¹²はメトキシ基、Ｒ¹³は水
酸基を表わすか、Ｒ⁹、Ｒ¹¹およびＲ¹³はともに水素原
子、Ｒ¹⁰はメトキシ基、Ｒ¹²はカルボキシメチル基を表
わすか、またはＲ⁹、Ｒ¹¹およびＲ¹³はともに水素原
子、Ｒ¹⁰は水酸基、Ｒ¹²はカルボキシメチル基を表わ
す）で示されるナフタレン誘導体は欧州特許公開第３７
６２８８号公報、独国特許公開第２００５４５４号公報
および欧州特許公開第３７２３８５号公報に記載されて
いる。しかし、これらナフタレン誘導体は、たとえば自
己免疫疾患、すなわち慢性関節リウマチ、関節炎、また
は炎症性症状の病的状態の処置に有効であること、抗炎
症、解熱および鎮痛の効果があることならびにミエロペ
ルオキシダーゼ蓄積の阻害剤を合成する際の出発物質と
して用いられることが記載されているが、美白効果は知
られていない。

【００２０】式（VII）：

【００２１】

【化１０】

【００２２】で示される４−フェニル−２−アミノフェ
ノールは、独国特許公開第２５３９６０８号公報に記載
されているように、たとえばアゾメチン染料の銅錯化合
物の合成に用いられることが知られているが、美白効果
は知られていない。

【００２３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は前記従来技術
に鑑みてなされたものであり、メラノソーム内で新生す
るメラニンの合成を抑制するといったすぐれた効果を奏
するだけでなく、さらに刺激性が低く、安定性にもすぐ
れた美白用成分および美白用皮膚外用剤を提供すること
を目的とする。

【００２４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決するために下記式（Ｉ）または（II）で示されるア
ニリド誘導体、下記式（III）、（IV）、（Ｖ）、（V
I）または（VII）で示されるフェノール誘導体もしくは
その塩、下記式（VIII）で示されるベンゾイミダゾール
誘導体、下記式（IX）、（Ｘ）、（XI）または（XII）
で示されるイミダゾール誘導体、下記式（XIII）、（XI
V）、（XV）または（XVI）で示されるベンゼンスルホン
アミド誘導体、下記式（XVII）、（XVIII）または（XI
X）で示されるナフタレン誘導体およびこれらの塩が、
メラノソーム内で新生するメラニンの合成を抑制する作
用を示すことを見いだし、本発明を完成するに至った。

【００２５】すなわち、本発明はつぎのいずれかの化合
物および／またはこれらの塩を有効成分とする美白用成
分および該成分を有効成分とする美白用皮膚外用剤（以
下、美白用皮膚外用剤という）に関する。

【００２６】

【化１１】

【００２７】

【化１２】

【００２８】

【化１３】

【００２９】

【化１４】

【００３０】

【化１５】

【００３１】

【発明の実施の形態】本発明の美白用皮膚外用剤は、式
（Ｉ）〜（XIX）で示される化合物および／またはこれ
らの塩のいずれかを有効成分とするものであり、これら
の１種または２種以上を適宜選択して配合する。美白用
皮膚外用剤への配合量は、目的とする美白用成分の種類
などによって異なり、一概には決定することはできない
が、美白効果を充分に得るためには０．０００１〜１０
重量％（以下、単に％で示す）、好ましくは０．００１
〜３％配合することが望ましい。

【００３２】本発明の美白用成分は、前記化合物のほか
にも、たとえば一般に化粧料に用いられている美白用成
分として公知の成分、たとえばアルブチン、胎盤抽出
物、アスコルビン酸、リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシ
ウムなどのアスコルビン酸誘導体およびこれらの塩、桑
白皮エキス、リクイリチン、イソリクイリチン、グラブ
リジン、グラブレンなどのフラボノイド類およびこれら
フラボノイド類を含有する甘草エキス、パンテテイン−
Ｓ−スルホン酸カルシウムなどを本発明の効果を損なわ
ない範囲で適宜配合することができる。

【００３３】さらに、本発明の美白用皮膚外用剤におい
ては、このほかにも、油脂類、界面活性剤、水、保湿
剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、紫外線
吸収剤、顔料、動植物由来成分、抗炎症剤、ビタミン
類、アミノ酸類などの各種美白用皮膚外用剤成分を本発
明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができ
る。

【００３４】前記油脂類としては、一般に化粧料に汎用
されている、たとえば流動パラフィン、パラフィン、セ
タノール、アボカド油、オリーブ油、ホホバ油、ヤシ油
などの植物性油脂；牛脂、豚脂、馬脂、タートル油、ミ
ンク油、パーセリン油、スクワランなどの動物性油脂；
ベヘニルアルコール、トリカプリルカプリン酸グリセリ
ル、トリオクタン酸グリセリル、トリイソパルミチン酸
グリセリン、シリコーンオイル、フッ素系油剤などの合
成油脂があげられる。

【００３５】界面活性剤としては、たとえばラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラ
ウリン酸ジエタノールアミドなどの陰イオン性界面活性
剤；ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、セ
チルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザル
コニウムなどの陽イオン性界面活性剤；グリセリルモノ
ステアレート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖エステル、脂肪酸
アミドなどの非イオン性界面活性剤などがあげられる。

【００３６】保湿剤としては、たとえばグリセリン、プ
ロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ピ
ロリドンカルボン酸ソーダなどの合成保湿剤；ヒアルロ
ン酸、コラーゲン、エラスチン、ローヤルゼリー、微生
物発酵液、たとえばキチン、キトサン、ペクチンなど
や、その他の植物や動物由来の抽出液などの天然保湿液
などがあげられる。

【００３７】ｐＨ調整剤としては、たとえばクエン酸、
クエン酸ナトリウムなどの有機酸およびその塩類などが
あげられる。

【００３８】増粘剤としては、たとえばカルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリ
ビニルアルコール、トラガントガム、アルギン酸ナトリ
ウム、カラギーナンなどがあげられる。

【００３９】防腐剤としては、たとえばメチルパラベ
ン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベ
ンなどのパラオキシ安息香酸エステル、フェノキシエタ
ノール、エタノール、デヒドロ酢酸などがあげられる。

【００４０】酸化防止剤としては、たとえばビタミン
Ｅ、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）などがあげられる。

【００４１】紫外線吸収剤としては、たとえばパラメト
キシケイ皮酸オクチル、２−ヒドロキシ−４−メトキシ
ベンゾフェノン、４−ｔ−４′−メトキシ−ベンゾイル
メタン、パラアミノ安息香酸などがあげられる。

【００４２】顔料としては、たとえばベンガラ、黄酸化
鉄、黒酸化鉄、酸化チタン、ナイロンパウダー、セリサ
イト、マイカ、タルクなどがあげられる。

【００４３】抗炎症剤としては、たとえばグリチルリチ
ン酸、グリチルリチン酸ジカリウムなどのグリチルリチ
ン酸塩、グリチルリチン酸誘導体、アラントイン、イン
ドメタシンなどがあげられ、これらは単独でまたは２種
以上を混合して用いることができる。

【００４４】本発明の美白用皮膚外用剤の形態は任意で
あり、とくに限定されるものではないが、本発明の美白
用皮膚外用剤は、肌のくすみやシミ、ソバカスの発現を
防ぐほか、若々しく健康で、潤いのある白く美しい肌の
状態を維持するなどのすぐれた性質を有するので、たと
えばクリーム、乳液、ローション、エッセンス、洗顔
料、パックなどの基礎化粧品、口紅、ファンデーショ
ン、白粉などのメイクアップ化粧品、軟膏、ゲル軟膏な
どの美白用皮膚外用剤、ボディーソープ、石鹸などのト
イレタリー製品などとして用いることができる。

【００４５】本発明の美白用皮膚外用剤は通常の製法を
用いて各種形態に製造すればよい。

【００４６】式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、
（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、
（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（X
V）、（XVI）、（XVII）、（XVIII）または（XIX）で示
される化合物が配合された本発明の美白用皮膚外用剤
は、メラニン生成の亢進によるシミ、ソバカスなどの発
現を抑制し、潤いのある白く美しい肌を維持するという
効果を奏することに加え、刺激性が低いという特徴を有
する。

【００４７】以下、本発明の美白用皮膚外用剤を試験
例、製造例および実施例に基づいてさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４８】試験例１ Ｂ−１６メラノーマ細胞を用いた細胞培養系でのメラニ
ン生成抑制効果 （ａ）培養条件 Ｂ−１６メラノーマ細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢ
Ｓ）を含むイーグル培地を用い、ＣＯ₂インキュベータ
ー（５体積％ＣＯ₂、９５体積％大気）で３７℃の条件
下で以下のように培養した。直径３５ｍｍの６ウェルプ
レートに１．２×１０⁴個／２ｍｌ培地の細胞を埴え込
んだ。前記条件下で２４時間培養後、製造例１〜１９で
製造した各化合物を含む試料を各ウェルに添加した。各
化合物はＤＭＳＯに溶解し、培地中の最終濃度が１〜１
００μｇ／ｍｌとなるように調製した試料を２０μｌ／
ウェルずつ添加した。また、コントロールとして試料を
加えていないＢ−１６メラノーマ細胞を用い、ポジティ
ブコントロールとして最終濃度が１０００μｇ／ｍｌと
なるように調製した胎盤抽出物を１００μｌ加えたもの
を用いた。さらに３日間培養後、培地交換を行い、その
際さらに試料を添加した。

【００４９】翌日（６日目）、細胞を回収し、細胞ペレ
ットの色調により、メラノソーム内で新生するメラニン
合成に対する抑制効果を以下のように判定した。

【００５０】（ｂ）メラニン生成抑制作用の評価 メラニン生成抑制作用は細胞ペレットの色調により、ス
コア評価し、判定を行った。ウェル中の培地をＰＢＳ
（−）で洗浄後、細胞をミクロスクレーバーで剥離さ
せ、ＰＢＳ（−）で回収し、遠心分離後（１０００ｒｐ
ｍ、１０分間、５℃）、上清を捨て沈殿した細胞ペレッ
トの色調を以下の基準で４段階評価した。

【００５１】細胞ペレットの色調 −：コントロールと同じ黒色 ±：コントロールに比べわずかに薄い黒色 ＋：ポジティブコントロールと同程度の灰白色 ＋＋：白色 （ｃ）毒性試験 前記メラニン生成抑制作用の評価後、モノセレーターに
よる細胞生育率（生存細胞数）（コントロールに対する
比率）を測定し毒性を評価した。

【００５２】各ウェルについて、細胞をホルマリン固定
後、１％クリスタルバイオレット溶液を添加し、染色し
た。各試料濃度に対する生存細胞数（Ａ）およびコント
ロールの細胞数（Ｂ）を測定し、式（１）により細胞生
育率を算出した。

【００５３】

【数１】

【００５４】結果を表１に示す。

【００５５】

【表１】

【００５６】

【表２】

【００５７】

【表３】

【００５８】表１の結果より明らかなごとく、本発明の
美白用皮膚外用剤の有効成分である各化合物（化合物番
号Ｉ〜XIX）は、Ｂ−１６メラノーマに対し細胞毒性が
低く、かつ高いメラニン産生抑制能を有することが認め
られた。このことは、皮膚において前記化合物が高い美
白効果を有することを示す。

【００５９】製造例１ ２′−ヒドロキシ−３′−メトキシカルボニル−４−メ
トキシ−ベンズアニリド（化合物番号Ｉ）の製造 （１）５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸２５０ｇの
酢酸溶液６７０ｍｌを冷却し、発煙硝酸（９４％、比重
１．５２）７１ｍｌを４０分間にわたって加えた後、室
温下、時折冷却しながら１時間撹拌した。前記混合物を
水２．５リットル中へ注ぎ、得られた全混合物を６０℃
までしばらく加熱し、沈殿物を集めた。前記沈殿物と水
３００ｍｌとの混合物を蒸発し、ついで冷却した。得ら
れた黄色結晶を集め、冷水で洗浄し、乾燥して、未精製
の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸の
黄色粉末（未精製物Ａ）２５６．１ｇを得た。

【００６０】（２）前記未精製物Ａ ２５６．１ｇを室
温下、塩化スルホニルまたはチオニルクロリド６００ｍ
ｌに少しずつ加え、得られた混合物を３時間還流した。
残渣を冷メタノール１．０リットルに加え、析出する結
晶を濾取し、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ
−安息香酸メチルの黄色粉末（未精製物Ｂ）２００ｇを
得た。

【００６１】（３）前記未精製物Ｂ ２００ｇのうち１
００ｇをＴＨＦ（１リットル）−メタノール（１．２リ
ットル）溶液に懸濁し、１０％パラジウム触媒２０ｇを
加え、常圧で接触還元した。６時間後、得られた混合物
をセライト濾過し、ろ液を蒸発させた。析出物に飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加えて塩基性とし、酢酸エチル
約２リットルにて抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに蒸発さ
せた。残りの未精製物Ｂ １００ｇを同様にして処理し
た。各々得られた結晶を合わせ、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混合液から再結晶することにより、２−アミノ−１
−ヒドロキシ−安息香酸メチルを一番晶として１０９．
１０ｇ（収率：７５．６％）、二番晶として２０．３０
ｇ（収率：１４．１％）得た。

【００６２】（４）前記一番晶および二番晶を合わせた
２−アミノ−１−ヒドロキシ−安息香酸メチルの結晶１
２３．７ｇおよびジメチルアニリン１３４．５ｇのＴＨ
Ｆ（１リットル）溶液に、氷冷下酸クロリド１３８．８
６ｇを１５分間にわたって滴下した。滴下終了後、反応
液を室温に戻し、３０分間撹拌後、水０．５リットルを
加えた。前記混合物をＴＨＦ−酢酸エチル（１：１、ｖ
／ｖ）２リットルで抽出し、１０％塩酸、飽和塩化ナト
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濾過、減圧乾固を行った。残渣を酢酸エチルか
ら結晶化することにより、つぎの式（Ｉ）で示される目
的化合物２′−ヒドロキシ−３′−メトキシカルボニル
−４−メトキシ−ベンズアニリド１９８．６ｇ（融点：
１３６〜１３９℃）を得た。

【００６３】

【化１６】

【００６４】製造例２ ２−ヒドロキシ−３−メチル−５−ブロムベンゾイル−
２′−ヒドロキシアニリド（化合物番号II）の製造 特公昭４３−７９３６号公報の実施例１にしたがい、つ
ぎの式（II）で示される目的化合物２−ヒドロキシ−３
−メチル−５−ブロムベンゾイル−２′−ヒドロキシア
ニリドを得た。

【００６５】

【化１７】

【００６６】製造例３ ２−［３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルフェニル）ウレイド］−４−メトキシ−６
−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（化合物番号III）の製
造 （１）ｐ−アニシジン２５７ｇを濃塩酸５１４ｍｌに溶
解し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム１５８ｇの水１５３０
ｍｌ溶液を滴下した。この混合液を氷冷下、４−メトキ
シ−２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール３５６ｇ、水酸化
ナトリウム４１６ｇおよび水３０００ｍｌ溶液に滴下
し、同温で１５分間撹拌した。濃塩酸（約４００ｍｌ）
を滴下してｐＨ３に調整し、析出する結晶をろ取、洗
浄、乾燥後、クロロホルム−エタノール混液から再結晶
して２−（４−メトキシフェニルアゾ）−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール４００ｇ（収率：６
４％、融点：１２５〜１２７℃、ＩＲ：１６００ｃ
ｍ^-1）を得た。

【００６７】（２）６２．５％水素化ナトリウム６３ｇ
とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２５００ｍｌの懸濁
液に氷冷下２−（４−メトキシフェニルアゾ）−４−メ
トキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール４００ｇのテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０００ｍｌ溶液を滴下し
た。室温まで昇温後、再び氷冷し、メトキシメチルクロ
ライド１１３ｇを滴下した。室温で２時間撹拌後、飽和
塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌを徐々に滴下した。
ＴＨＦを減圧留去し、残渣に飽和食塩水を加え酢酸エチ
ル抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。
析出した結晶をヘキサン−酢酸エチル混液から再結晶し
て｛２−（４−メトキシフェニルアゾ）−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ｝メトキシメタン４
４１ｇ（収率：９７％、融点：１０２〜１０３℃、Ｉ
Ｒ：１６１０ｃｍ^-1）を得た。

【００６８】（３）本晶１８０ｇのメタノール１２００
ｍｌ溶液に１０％パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）３
ｇを加え、Ｐａｒｒ還元装置を用いて室温で３０分間中
圧接触還元した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、え
られた残渣を減圧蒸留して（２−アミノ−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン１
０９ｇ（収率：９１％、沸点：１２５〜１３０℃（１ｍ
ｍＨｇ）、ＩＲ：３４８０、３３９０、１６３０、１６
００ｃｍ^-1）を得た。

【００６９】（４）２．９０１Ｍホスゲン−ジクロロメ
タン溶液３．６２ｍｌとジクロロメタン３０ｍｌの混合
溶液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４−メトキシ
−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン
１．５８ｇおよびトリエチルアミン２．９３ｍｌのジク
ロロメタン３０ｍｌ溶液を滴下したのち、０℃まで昇温
し、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタン３０ｍ
ｌを加え室温下、（２−アミノ−４−メトキシ−６−ｔ
ｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン１．６８ｇ
およびトリエチルアミン１．４６ｍｌのジクロロメタン
３０ｍｌ溶液を滴下し、さらに１時間撹拌した。反応液
を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をノルマルヘ
キサンで結晶化して、｛２−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブ
チル−２−メトキシメトキシ−５−メトキシフェニル）
ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノキシ｝メトキシメタン２．３２ｇ（収率：６５％、融
点：１１５〜１１６℃）を得た。

【００７０】（５）本晶２．２８ｇのメタノール４０ｍ
ｌ溶液に濃塩酸２ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え酢酸エチル抽出し
た。洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロ
ピルエーテルで結晶化することにより、つぎの式（II
I）で示される目的化合物２−［３−（２−ヒドロキシ
−５−メトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ウレ
イド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノー
ル１．３５ｇ（収率：７１％、融点：１５３〜１５４
℃）を得た。

【００７１】

【化１８】

【００７２】製造例４ ２−［３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）
ウレイド］−４−メトキシフェノール（化合物番号IV）
の製造 （１）６２％水素化ナトリウム４．２２ｇのＤＭＦ１０
０ｍｌ懸濁液に氷冷下、４−メトキシフェノール１２．
４１ｇのＤＭＦ溶液２０ｍｌを滴下した。室温で３０分
間撹拌後、再び氷冷し、塩化メトキシメタン８．８６ｇ
を滴下した。さらに室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧留
去し、残渣に水を加えてエーテル抽出し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒；酢酸メチル：ヘキサン＝１：２０）
で精製してＯ−メトキシメチル−４−メトキシフェノー
ル１３．５７ｇ（収率：８１％）を得た。

【００７３】（２）Ｏ−メトキシメチル−４−メトキシ
フェノール１１．８６ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液を−７８
℃まで冷却し、１Ｍｓｅｃ−ブチルリチウムヘキサン溶
液９１ｍｌを滴下した。さらに１５分間撹拌後、ｐ−ト
ルエンスルホニルアジド１５ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液を
滴下し、さらに２時間撹拌した。前記反応液を氷冷下に
て０．３Ｍピロリン酸ナトリウム（Ｎａ₄Ｐ₂Ｏ₇）水溶
液２５３ｍｌに注ぎ込み、１時間撹拌後、水を加えてエ
ーテル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝４：１）に付し、溶出物を濃縮して残
渣１３．７５ｇを得た。これをＴＨＦ１００ｍｌに溶解
し、リチウムアルミニウムハイドライド５ｇのＴＨＦ懸
濁液１５０ｍｌに氷冷下にて滴下した。２時間撹拌後、
水５ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌおよび
水１５ｍｌを順次加えて、不溶物を濾過し、濾液を濃縮
したのち、エーテル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して（２−
アミノ−４−メトキシフェノキシ）メトキシメタン１．
８０ｇ（収率：１４％）を無色シロップとして得た。

【００７４】（３）３．１Ｍホスゲン−ジクロロメタン
溶液６．３ｍｌを−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４
−メトキシフェノキシ）メトキシメタン２．４ｇおよび
トリエチルアミン２．７ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ
溶液を滴下したのち、０℃まで昇温し、溶媒を減圧留去
した。残渣にジクロロメタン１０ｍｌを加え溶液とし、
室温下（２−アミノ−４−メトキシフェノキシ）メトキ
シメタン２．４ｇおよびトリエチルアミン２．７ｍｌの
ジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下し、さらに、１．５
時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて結
晶を濾取し、洗浄、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して
３，３′−ビス（２−メトキシメトキシ−５−メトキシ
フェニル）ウレア３．４ｇ（収率：６７％、融点：１８
３〜１８５℃）を得た。

【００７５】（４）本晶３．０ｇのメタノール２０ｍｌ
およびアセトン２０ｍｌ溶液に濃塩酸２ｍｌを加え、室
温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸
エチル抽出後、洗浄、乾燥し、さらに溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；クロロホルム：エタノール＝２０：１）で精製し、
酢酸エチルから再結晶することにより、つぎの式（IV）
で示される目的化合物２−［３−（２−ヒドロキシ−５
−メトキシフェニル）ウレイド］−４−メトキシフェノ
ール１．５ｇ（収率：６５％、融点：１６４〜１６６
℃）を得た。

【００７６】

【化１９】

【００７７】製造例５ ２−［３−フェニル−３−（３−カルボキシプロピル）
ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノール（化合物番号Ｖ）の製造 （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアニリン２７．７
ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１５０ｍｌ溶液に
氷冷下、６２％水素化ナトリウム５．４ｇを加え、室温
で１時間撹拌した。氷冷下４−ブロモブタン酸エチル２
５．０ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）８０ｍｌ溶
液を滴下し、室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを減圧留去
し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥
後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−エトキシカルボニ
ルプロピルアニリン１９．６ｇを油状物として得た。本
品１９．６ｇをエタノール２００ｍｌに溶かし、１０％
パラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）３．０ｇを加えて常
温常圧で２時間接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を濃
縮してＮ−エトキシカルボニルプロピル−Ｎ−フェニル
アミンをパウダーとして定量的に得た。

【００７８】（２）２．４６４Ｍホスゲン−ジクロロメ
タン溶液９．４ｍｌとジクロロメタン７５ｍｌの混合溶
液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４−メトキシ−
６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メトキシメタン３．
６９ｇ、トリエチルアミン６．５ｍｌおよびジクロロメ
タン５０ｍｌの混合溶液を滴下したのち、０℃まで昇温
し、溶媒を減圧留去した。残渣にジクロロメタン７５ｍ
ｌを加え、室温下Ｎ−エトキシカルボニルプロピル−Ｎ
−フェニルアミン３．２０ｇ、トリエチルアミン３．２
ｍｌおよびジクロロメタン７５ｍｌの混合溶液を滴下
し、さらに、室温で１時間撹拌後６時間加熱還流した。
反応液を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホル
ム：酢酸エチル＝２０：１）で精製して｛２−［３−フ
ェニル−３−（３−エトキシカルボニルプロピル）ウレ
イド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキ
シ｝メトキシメタン４．８３ｇ（収率：６６％、性状：
油状物、ＩＲ：１７３５、１６８０、１６１０）を得
た。

【００７９】（３）本晶４．６１ｇのエタノール４６ｍ
ｌ溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液９．８ｍｌを加
え室温で２時間撹拌した。エタノールを減圧留去後、氷
冷下反応液を１０％塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチル
抽出した。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、結晶
性残渣をイソプロピルエーテル−酢酸エチル溶液から再
結晶して｛２−［３−フェニル−３−（３−カルボキシ
プロピル）ウレイド］−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−
ブチルフェノキシ｝メトキシメタン３．３４ｇ（収率：
７７％、融点：１４７〜１５０℃（分解））を得た。

【００８０】（４）本晶３．２３ｇのＴＨＦ ３２ｍｌ
溶液に濃塩酸１ｍｌを加えて、室温で１時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸エチル抽出し
た。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒留去し、残渣をイソプ
ロピルエーテル−酢酸エチル溶液から再結晶してつぎの
式（Ｖ）で示される目的化合物２−［３−フェニル−３
−（３−カルボキシプロピル）ウレイド］−４−メトキ
シ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール１．７２ｇ（収
率：５９％、融点：１１８〜１２０℃）を得た。

【００８１】

【化２０】

【００８２】製造例６ ２−｛３−［２−（ジフェニルメチルアミノ）エチル］
ウレイド｝−４−メトキシフェノール（化合物番号VI）
の製造 （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ヨウ化エチ
ルアミン３０．５ｇ、ジフェニルメチルアミン１８．０
ｇ、炭酸カリウム６９．０ｇおよびヘキサメチルホスホ
アミド２００ｍｌの混合物を室温で３日間撹拌した。反
応液に水を加えて析出晶をろ取し、洗浄後、乾燥して、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（ジフェニルメチ
ルアミノ）エチルアミン２８．４ｇを得た。本品９．０
ｇをエタノール１５０ｍｌ、水１５０ｍｌ、濃塩酸４．
２ｍｌの混合液に溶かし、１０％パラジウム−カーボン
（Ｐｄ−Ｃ）２．０を加えて常温常圧で２時間接触還元
した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮して２−（ジフェニル
メチルアミノ）エチルアミン塩酸塩３．９ｇを得た。

【００８３】（２）ホスゲンのジクロロメタン溶液
（３．１Ｍ）４．７５ｍｌのジクロロメタン３０ｍｌ溶
液を−７８℃に冷却し、（２−アミノ−４−メトキシフ
ェノキシ）メトキシメタン１．８ｇおよびトリエチルア
ミン３ｍｌのジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下したの
ち、０℃まで昇温し、溶媒を減圧留去した。残渣にテト
ラヒドロフラン３０ｍｌを加え溶液とし、室温下２−
（ジフェニルメチルアミノ）エチルアミン２．３ｇおよ
びトリエチルアミン３ｍｌのテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液を滴下し、さらに、４時間撹拌した。反応液を洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：エタノー
ル＝２５：１）で精製して｛２−［３−［２−（ジフェ
ニルメチルアミノ）エチル］ウレイド］−４−メトキシ
フェノキシ｝メトキシメタン２．０ｇ（収率：４７％、
融点：１３２〜１３４℃）を得た。

【００８４】（３）本晶２．０ｇのメタノール５０ｍｌ
溶液に濃塩酸５ｍｌを加え、室温で４時間撹拌した。反
応液に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、メタノールを
減圧留去した後、析出晶を濾取して水洗した。これをさ
らにエタノール−エーテルの混液で洗浄後、乾燥するこ
とにより、つぎの式（VI）で示される目的化合物２−
｛３−［２−（ジフェニルメチルアミノ）エチル］ウレ
イド｝−４−メトキシフェノール１．４ｇ（収率：７８
％、融点：１９８〜２０１℃）を得た。

【００８５】

【化２１】

【００８６】製造例７ ４−フェニル−２−アミノフェノール（化合物番号VI
I）の製造 エル、シー、レイフォード（Ｌ．Ｃ．Ｒａｉｆｏｒｄ）
およびジェイ、シー、コルバート（Ｊ．Ｃ．Ｃｏｌｂｅ
ｒｔ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）４７、１４
５４頁（１９２５）にしたがい、つぎの式（VII）で示
される目的化合物４−フェニル−２−アミノフェノール
を得た。

【００８７】

【化２２】

【００８８】製造例８ １−（２−ピリジル）−２−（４−メトキシ−３，５−
ジメチル−２−ピリジルメチレンチオ）ベンゾイミダゾ
ール（化合物番号VIII）の製造 （１）ｐ−トルイジン１０７．１６ｇのＤＭＳＯ ５０
０ｍｌ溶液に、二硫化炭素８０ｍｌを加え、水酸化ナト
リウム４９．４８ｇの水溶液６０ｍｌを室温下滴下し
た。前記混合液にさらにＤＭＳＯ ８００ｍｌを加え、
３０分間反応させた。ついで氷冷下、ヨウ化メチル１７
０．３４ｇを滴下した。室温下、３時間撹拌後、反応液
を減圧留去し、水６リットルに注いだ。析出した結晶を
濾取し、クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶するこ
とによりメチルｐ−トルイジンカルボジチオエート８
６．８５ｇ（収率：４４．０％、融点：７９〜８１℃）
を得た。

【００８９】（２）ｏ−フェニレンジアミン２１．６３
ｇ、２−ブロモピリジン１５．８ｇ、硫酸銅・５Ｈ₂Ｏ
１．５０ｇおよび水１００ｍｌの混合液を３日間加熱
還流した。冷却後、３０％アンモニア水を加えてアルカ
リ性としたのち、ジエチルエーテルで抽出、ジエチルエ
ーテル層を水で３回洗浄し、芒硝乾燥した。溶媒を減圧
乾固しメタノール−イソプロピルエーテルから再結晶す
ることによりＮ−（２−ピリジル）−ｏ−フェニレンジ
アミン８．０３ｇ（収率：４３．４％、融点：１２９〜
１３１℃）を得た。

【００９０】（３）（１）で得られたメチルｐ−トルイ
ジンカルボジチオエート７．８９ｇおよび（２）で得ら
れたＮ−（２−ピリジル）−ｏ−フェニレンジアミン
７．８９ｇの混合物のＤＭＦ１００ｍｌ溶液を１９時間
加熱還流した。反応液を減圧留去し、残渣をエタノール
から再結晶することにより１−（２−ピリジル）−２−
メルカプトベンゾイミダゾール６．９５ｇ（収率：７
６．４％、融点：２３３〜２３４℃）を得た。

【００９１】（４）（３）で得られた１−（２−ピリジ
ル）−２−メルカプトベンゾイミダゾール２．２７ｇの
ＤＭＦ２０ｍｌ溶液に、水酸化ナトリウム０．８４ｇ−
水５ｍｌ溶液を加え、氷冷下１−クロロメチル−４−メ
トキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩２．４４ｇの
ＤＭＦ−水（２：１、ｖ／ｖ）６ｍｌ溶液を滴下した。
室温に戻し、１時間撹拌後、水１０ｍｌで希釈し、析出
する結晶を濾取した。ついで、クロロホルム−イソプロ
ピルエーテルから再結晶することにより、つぎの式（VI
II）で示される目的化合物１−（２−ピリジル）−２−
（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジルメチ
レンチオ）ベンゾイミダゾール２．６２ｇ（収率：６
９．７％、融点：１４５．５〜１４７℃）を得た。

【００９２】

【化２３】

【００９３】製造例９ １−（６−メトキシ−２−ピリジル）−２−（２−モル
ホリノベンジルチオ）イミダゾール（化合物番号IX）の
製造 特公平６−５５７３７号公報の実施例３５にしたがい、
つぎの式（IX）で示される目的化合物１−（６−メトキ
シ−２−ピリジル）−２−（２−モルホリノベンジルチ
オ）イミダゾールを得た。

【００９４】

【化２４】

【００９５】製造例１０ １−（３−ヒドロキシ−２−ピリジル）−２−（２−ジ
メチルアミノベンジルチオ）イミダゾール（化合物番号
Ｘ）の製造 特公平６−５５７３７号公報の実施例６にしたがい、つ
ぎの式（Ｘ）で示される目的化合物１−（３−ヒドロキ
シ−２−ピリジル）−２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルチオ）イミダゾールを得た。

【００９６】

【化２５】

【００９７】製造例１１ １−（３−イソプロポキシ−２−ピリジル）−２−（２
−ジメチルアミノベンジルチオ）イミダゾール（化合物
番号XI）の製造 特公平６−５５７３７号公報の実施例１００にしたが
い、つぎの式（XI）で示される目的化合物１−（３−イ
ソプロポキシ−２−ピリジル）−２−（２−ジメチルア
ミノベンジルチオ）イミダゾールを得た。

【００９８】

【化２６】

【００９９】製造例１２ １−（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（２−モルホ
リノベンジルチオ）イミダゾール（化合物番号XII）の
製造 特公平６−５５７３７号公報の実施例８５−（２）にし
たがい、つぎの式（XII）で示される目的化合物１−
（５−アミノ−２−ピリジル）−２−（２−モルホリノ
ベンジルチオ）イミダゾールを得た。

【０１００】

【化２７】

【０１０１】製造例１３ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（４−メチルフェニ
ル）−６−｛２−（５−（２−フリル）ピリミジン−２
−イルオキシ）エトキシ｝ピリミジン−４−イル］ベン
ゼンスルホンアミド（化合物番号XIII）の製造 特開平８−９９９６１号公報の実施例９７にしたがい、
つぎの式（XIII）で示される目的化合物４−ｔｅｒｔ−
ブチル−Ｎ−［５−（４−メチルフェニル）−６−｛２
−（５−（２−フリル）ピリミジン−２−イルオキシ）
エトキシ｝ピリミジン−４−イル］ベンゼンスルホンア
ミドを結晶として得た。

【０１０２】

【化２８】

【０１０３】製造例１４ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−｛２−（５−ブロモ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−モルホリノピリミジン−４
−イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物番号XIV）の
製造 特開平８−９９９６１号公報の実施例１６４にしたが
い、つぎの式（XIV）で示される目的化合物４−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｎ−［６−｛２−（５−ブロモピリミジン
−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２−メトキシフ
ェノキシ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル］ベ
ンゼンスルホンアミドを結晶として得た。

【０１０４】

【化２９】

【０１０５】製造例１５ Ｎ−［６−｛２−（ピリミジン−４−イルオキシ）エト
キシ｝−５−（３−メトキシフェノキシ）ピリミジン−
４−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンア
ミド（化合物番号XV）の製造 特開平８−９９９６１号公報の実施例２９にしたがい、
つぎの式（XV）で示される目的化合物Ｎ−［６−｛２−
（ピリミジン−４−イルオキシ）エトキシ｝−５−（３
−メトキシフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−４−
ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドを結晶として
得た。

【０１０６】

【化３０】

【０１０７】製造例１６ ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−｛２−（５−ブロモ
ピリミジン−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２−
メトキシフェノキシ）−２−ｎ−プロピルピリミジン−
４−イル］ベンゼンスルホンアミド（化合物番号XVI）
の製造 特開平８−９９９６１号公報の実施例１５３にしたが
い、つぎの式（XVI）で示される目的化合物４−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−Ｎ−［６−｛２−（５−ブロモピリミジン
−２−イルオキシ）エトキシ｝−５−（２−メトキシフ
ェノキシ）−２−ｎ−プロピルピリミジン−４−イル］
ベンゼンスルホンアミドを結晶として得た。

【０１０８】

【化３１】

【０１０９】製造例１７ ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−エチル−ナフタレ
ンカルバルデヒド（化合物番号XVII）の製造 エム、タナカ（Ｍ．Ｔａｎａｋａ）ら、ジャーナル・オ
ブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ）３５（２５）、４６６５頁（１９９２）にしたが
い、つぎの式（XVII）で示される目的化合物４−ヒドロ
キシ−３−メトキシ−５−エチル−ナフタレンカルバル
デヒドを得た。

【０１１０】

【化３２】

【０１１１】製造例１８ ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）酢酸（化合物番号
XVIII）の製造 エイ、オーマンシー（Ａ．Ｏｒｍａｎｃｙ）およびア、
オロ（Ａ．Ｈｏｒｅａｕ）、ビルチェ・デ・ラ・ソシエ
・シミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｆｒ．）１９５５、９６２頁にしたがい、つぎの式
（XVIII）で示される目的化合物２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）酢酸を得た。

【０１１２】

【化３３】

【０１１３】製造例１９ ２−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）酢酸（化合物番
号XIX）の製造 エイ、オーマンシー（Ａ．Ｏｒｍａｎｃｙ）およびア、
オロ（Ａ．Ｈｏｒｅａｕ）、ビルチェ・デ・ラ・ソシエ
・シミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｆｒ．）１９５５、９６２頁にしたがい、つぎの式
（XIX）で示される目的化合物２−（６−ヒドロキシ−
２−ナフチル）酢酸を得た。

【０１１４】

【化３４】

【０１１５】下記処方および製法で各種美白用皮膚外用
剤を調製した。

【０１１６】 実施例１ クリーム： （処方） （％） （１）ミツロウ ６．０ （２）セタノール ５．０ （３）還元ラノリン ５．０ （４）スクワラン ３０．０ （５）グリセリンモノステアレート ４．０ （６）親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０ （７）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン ２．０ モノラウリン酸エステル （８）化合物（Ｉ）^*1 ０．１ （９）リン酸−Ｌ−アスコルビルマグネシウム^*2 ０．１ （１０）ブチルパラベン（防腐剤） 適量 （１１）香料 適量 （１２）精製水 残量 ＊１ 製造例１により製造 ＊２ シグマ社製 （製法） Ａ．成分（１）〜（８）、（１０）および（１１）を混
合し、加熱して７０℃に保った。

【０１１７】Ｂ．成分（９）および（１２）を混合し、
加熱して７０℃に保った。

【０１１８】Ｃ．ＡにＢを加え、混合したのち、冷却し
てクリームを得た。

【０１１９】 実施例２ 化粧水： （処方） （％） （１）グリセリン ５．０ （２）１，３−ブチレングリコール ６．５ （３）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン １．２ モノラウリン酸エステル （４）エチルアルコール ８．０ （５）化合物（II）^*1 １．０ （６）ブチルパラベン（防腐剤） 適量 （７）香料 適量 （８）精製水 残量 ＊１ 製造例２により製造 （製法） Ａ．成分（３）、（４）、（５）、（６）および（７）
を混合溶解した。

【０１２０】Ｂ．成分（１）、（２）および（８）を混
合溶解した。

【０１２１】Ｃ．ＡとＢを混合して均一にし、化粧水を
得た。

【０１２２】 実施例３ 乳液： （処方） （％） （１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン １．０ モノステアレート （２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット ０．５ テトラオレエート （３）グリセリンモノステアレート １．０ （４）ステアリン酸 ０．５ （５）ベヘニルアルコール ０．５ （６）スクワラン ８．０ （７）化合物（III）^*1 ３．０ （８）化合物（IX）^*2 ０．１ （９）化合物（XIX）^*3 ０．２ （１０）フェノキシエタノール（防腐剤） ０．１ （１１）カルボキシビニルポリマー ０．１ （１２）水酸化ナトリウム ０．０５ （１３）エチルアルコール ５．０ （１４）精製水 残量 （１５）香料 適量 ＊１ 製造例３により製造 ＊２ 製造例９により製造 ＊３ 製造例１９により製造 （製法） Ａ．成分（１０）〜（１４）を加熱混合し、７０℃に保
った。

【０１２３】Ｂ．成分（１）〜（９）を加熱混合し、７
０℃に保った。

【０１２４】Ｃ．ＢにＡを加えて混合し、均一に乳化し
た。

【０１２５】Ｄ．Ｃを冷却後（１５）を加え、均一に混
合して乳液を得た。

【０１２６】 実施例４ 軟膏： （処方） （％） （１）ステアリン酸 １８．０ （２）セタノール ４．０ （３）トリエタノールアミン ２．０ （４）グリセリン ５．０ （５）化合物（IV）^*1 １．０ （６）化合物（Ｘ）^*2 ０．１ （７）化合物（XVII）^*3 ０．５ （８）化合物（XVIII）^*4 ０．０１ （９）精製水 残量 ＊１ 製造例４により製造 ＊２ 製造例１０により製造 ＊３ 製造例１７により製造 ＊４ 製造例１８により製造 （製法） Ａ．成分（３）、（４）および（９）の一部を加熱混合
し、７５℃に保った。

【０１２７】Ｂ．成分（１）、（２）、（５）、
（６）、（７）および（８）を加熱混合し、７５℃に保
った。

【０１２８】Ｃ．ＡをＢに徐々に加えた。

【０１２９】Ｄ．Ｃを冷却しながら（９）の残部を加
え、軟膏を得た。

【０１３０】 実施例５ パック： （処方） （％） （１）ポリビニルアルコール ２０．０ （２）エチルアルコール ２０．０ （３）グリセリン ５．０ （４）カオリン ６．０ （５）化合物（Ｖ）^*1 ０．０５ （６）化合物（XI）^*2 ０．２ （７）メチルパラベン（防腐剤） ０．２ （８）香料 ０．１ （９）精製水 残量 ＊１ 製造例５により製造 ＊２ 製造例１１により製造 （製法） Ａ．成分（１）、（３）、（４）および（９）を混合
し、７０℃に加熱し、撹拌した。

【０１３１】Ｂ．成分（２）、（５）、（６）、（７）
および（８）を混合した。

【０１３２】Ｃ．前記Ｂを先のＡに加え、混合したの
ち、冷却してパックを得た。

【０１３３】 実施例６ 洗浄料： （処方） （％） （１）ステアリン酸 １０．０ （２）パルミチン酸 ８．０ （３）ミリスチン酸 １２．０ （４）ラウリン酸 ４．０ （５）オレイルアルコール １．５ （６）精製ラノリン １．０ （７）香料 ０．１ （８）ブチルパラベン（防腐剤） ０．２ （９）グリセリン １８．０ （１０）水酸化カリウム ６．０ （１１）化合物（VI）^*1 ０．５ （１２）化合物（XII）^*2 ０．０５ （１３）精製水 残量 ＊１ 製造例６により製造 ＊２ 製造例１２により製造 （製法） Ａ．成分（９）、（１０）および（１３）を混合し、７
０℃に加熱した。

【０１３４】Ｂ．成分（１）〜（６）および（８）、
（１１）、（１２）を混合し、７０℃に加熱した。

【０１３５】Ｃ．前記Ｂを先のＡに加え、しばらく７０
℃に保ち、反応が終了後、５０℃まで冷却し、成分
（７）を加え、冷却して洗浄料を得た。

【０１３６】 実施例７ ゲル軟膏： （処方） （％） （１）カルボキシビニルポリマー １．０ （２）トリエタノールアミン １．０ （３）１，３−ブチレングリコール １０．０ （４）化合物（VII）^*1 ０．０１ （５）化合物（XIII）^*2 ０．００２ （６）精製水 残量 ＊１ 製造例７により製造 ＊２ 製造例１３により製造 （製法） Ａ．成分（１）および（３）〜（６）を混合溶解した。

【０１３７】Ｂ．Ａに成分（２）を加え、混合して均一
にし、ゲル軟膏を得た。

【０１３８】実施例８ クリーム：次に示す処方および下記製法でクリームを調
製した。

【０１３９】 （処方） （％） （１）ポリオキシエチレン（４０Ｅ．Ｏ）モノステアレート ２．０ （２）グリセリンモノステアレート（自己乳化型） ５．０ （３）ステアリン酸 ５．０ （４）ベヘニルアルコール ０．５ （５）スクワラン １５．０ （６）イソオクタン酸セチル ５．０ （７）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル ５．０ （８）メチルパラベン ０．１ （９）１，３−ブチレングリコール ５．０ （１０）化合物（VIII）^*1 ０．２ （１１）化合物（XIV）^*2 ０．０５ （１２）化合物（XV）^*3 ０．０１ （１３）化合物（XVI）^*4 ０．１ （１４）精製水 残量 （１５）香料 適量 ＊１ 製造例８により製造 ＊２ 製造例１４により製造 ＊３ 製造例１５により製造 ＊４ 製造例１６により製造 （製法） Ａ．成分（１）〜（７）および（１０）〜（１３）を７
０℃にて加熱溶解した。

【０１４０】Ｂ．成分（８）、（９）および（１４）を
７０℃に加熱した。

【０１４１】Ｃ．ＡをＢに加え、冷却してクリームを得
た。

【０１４２】Ｄ．Ｃに成分（１５）を加え、冷却してク
リームを得た。

【０１４３】

【発明の効果】式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、
（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）、
（Ｘ）、（XI）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（X
V）、（XVI）、（XVII）、（XVIII）または（XIX）で示
される化合物および／またはこれらの塩を有効成分とす
る本発明の美白用皮膚外用剤は、メラノサイトのメラニ
ン生成を抑制することによりすぐれたメラニン色素沈着
予防・改善効果を示し、当該化合物を配合した美白用皮
膚外用剤はすぐれた皮膚美白効果を示し、日焼けなどに
よるシミおよびソバカスの予防および治療にきわめて有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/11 Ａ６１Ｋ 31/11 31/135 31/135 31/165 31/165 31/17 31/17 31/19 31/19 31/24 ＡＤＡ 31/24 ＡＤＡ 31/44 31/44 31/505 31/505 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 239/34 Ｃ０７Ｄ 239/34 // Ｃ０７Ｄ 401/04 ２３３ 401/04 ２３３ 401/12 ２３９ 401/12 ２３９ 401/14 ２３５ 401/14 ２３５ 405/14 ２３９ 405/14 ２３９ (72)発明者 大水 博 京都市左京区松ケ崎雲路町５ 松ケ崎パー クホームズ505 (72)発明者 星野 拓 東京都北区栄町48−18 株式会社コーセー 研究所内 (72)発明者 成 英次 東京都北区栄町48−18 株式会社コーセー 研究所内 (72)発明者 滝貞 幹正 東京都北区栄町48−18 株式会社コーセー 研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 つぎのいずれかの化合物および／または
   これらの塩を有効成分とする美白用成分。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】
2. 【請求項２】 請求項１記載の美白用成分を有効成分と
   する美白用皮膚外用剤。