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CN116354879A - 一类苯甲酰胺衍生物及其应用 - Google Patents

一类苯甲酰胺衍生物及其应用 Download PDF

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CN116354879A
CN116354879A CN202211582854.6A CN202211582854A CN116354879A CN 116354879 A CN116354879 A CN 116354879A CN 202211582854 A CN202211582854 A CN 202211582854A CN 116354879 A CN116354879 A CN 116354879A
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CN
China
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compound
hydroxy
halogen
preparation
amino
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CN202211582854.6A
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尤启冬
郭小可
汪香涵
龙冠录
马赛
蒋政
徐俊杰
姜正羽
徐晓莉
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China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
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Abstract

本发明公开了一类苯甲酰胺衍生物及其应用。本发明的苯甲酰胺衍生物对WDR5蛋白有明显的抑制活性，可作为WDR5小分子抑制剂，用于治疗与WDR5相关的疾病，该小分子在各类实验中均表现出了良好的活性，有希望开发成为特异性抗肿瘤药物。

Description

一类苯甲酰胺衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类苯甲酰胺衍生物及其应用。
背景技术
WD40重复结构域蛋白在人类蛋白质组中广泛表达，WD40蛋白在信号转导、转录调节、DNA损伤传感和修复、细胞凋亡、细胞生长和分裂、表观遗传调节、免疫调节以及不同疾病的发生和维持等广泛的生物活动中发挥着重要作用。WDR5是WD40蛋白家族的成员，首次在小鼠软骨细胞中发现。WDR5最重要的功能之一是作为表观遗传“阅读器”参与基因表达调控，大量WDR5相互作用伙伴及其在表观遗传学中的独特作用赋予WDR5多种生物学功能，包括生殖、发育、代谢，免疫和炎症反应以及神经和体液调节。WDR5的过度表达与多种癌症的发生和发展有关，如前列腺癌、乳腺癌、白血病、肝癌、胰腺癌、胆管癌、结肠癌、肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、胃癌等，而且与临床预后不良有关。总之，作为WD40蛋白家族的成员，WDR5在疾病的启动、发育和维持等方面具有重要的生物学功能，因此，开发WDR5小分子抑制剂是治疗癌症的有效策略。
目前，尚无相关WDR5小分子抑制剂上市。因此，设计合成安全高效的WDR5小分子抑制剂具有极高的应用价值，有望成为具有较好前景的抗肿瘤候选药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供如式Ⅰ所示的化合物：
Figure BDA0003990191150000011
其中：
R1为-COORa、-CONRbRc、-CO-NH-OH、H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、甲基、甲氧基、三氟甲基或C1-C4烷基氨基，其中Ra、Rb、Rc各自独立地代表氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基或取代苯基，取代苯基的取代基是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、甲氧基或三氟甲基；
R2为卤素、羟基、硝基、氨基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙氧基、环丙氨基、环丁基、环丁氧基、环丁氨基、环戊基、环戊氧基、环戊氨基、环己基、环己氧基、环己氨基、三氟甲基、乙烯基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、甲磺酰氨基、乙酰氨基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噻吩基；
A环选自以下结构之一：
Figure BDA0003990191150000021
其中Rd为H、-COOCH3、-CONH2、羟基、氨基、硝基、羧基、甲酰基、氰基、卤素、三氟甲基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基，Re为H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、醛基、酰氨基或C1-C3烷氧基。
在某些优选的实施方式中，R1为H、羟基、甲基、甲氧基或氨基。
在某些优选的实施方式中，R2为甲氧基、硝基、卤素、羟基、环丙基、环丙氧基、环丙氨基、环丁氧基、环丁氨基、环戊氧基或环戊氨基。
在某些优选的实施方式中，A环选自以下结构之一：
Figure BDA0003990191150000022
其中Rd为H、-COOCH3、-CONH2、甲基、氨基、卤素、羧基、羟基、甲氧基、氰基或三氟甲基，Re为H或卤素。
在本发明中，式Ⅰ所示的化合物为以下结构式之一：
Figure BDA0003990191150000031
Figure BDA0003990191150000041
本发明另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、注射、通过吸入喷雾施用。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、混悬剂和溶液。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧剂、粘合剂、着色剂、乳化剂等。无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、氯化钠溶液等。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
本发明另一目的在于提供如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备与WDR5功能失调相关疾病的治疗药物中的用途。
所述与WDR5功能失调相关疾病为白血病、胰腺癌、胆管癌、结肠癌、肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌或胃癌。
有益效果：
本发明的如式Ⅰ所示的化合物对WDR5蛋白有明显的抑制活性，可作为WDR5小分子抑制剂，用于治疗与WDR5相关的疾病，该小分子在各类实验中均表现出了良好的活性，有希望开发成为特异性抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例描述本发明通式I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明具体实施例中使用的起始原料、反应试剂等均为市售。
本发明中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)来确定的，1H NMR和13C NMR核磁共振波谱由Bruker AV-300核磁共振仪测定，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
化学反应采用0.25mm GF254薄层色谱硅胶板进行检测，并通过ZF7型三用紫外分析仪观察。
实施例中如无特殊说明，反应在空气氛下进行。
实施例中如无特殊说明，反应的温度室温为20℃～30℃。
实施例1：化合物1的制备
Figure BDA0003990191150000061
2-羟基-5-甲氧基-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(1)
将5-甲氧基水杨酸(500.00mg,2.97mmol)用二氯亚砜溶解，升温至78℃，回流4h。减压蒸馏除去二氯亚砜，将制备得到的酰氯用无水对二甲苯溶解，低温下缓慢滴加至6-氨基喹啉(428.72mg,2.97mmol)的无水对二甲苯溶液中，滴加完毕后升温至130℃，开始回流后快速滴加PCl3的DCM溶液(163.34mg,1.19mmol)，氮气保护，回流10h。反应结束后冷却至室温，有固体析出，抽滤取滤渣，滤渣用乙醇升温至70℃逐渐溶解，冷却至室温，有固体析出，抽滤后烘干得到黄色固体118.37mg，产率17.53％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),11.01(s,1H),9.15(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),9.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.84(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝9.2Hz,1H),8.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H),7.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.11(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,1H),3.78(s,3H).
实施例2：化合物2的制备
Figure BDA0003990191150000062
2,5-二羟基-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(2)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2，5-二羟基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸。
化合物2为黄色固体，产率7.02％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.95(s,1H),9.16(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),9.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),8.37(d,J＝9.6Hz,1H),8.26(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,5.1Hz,1H),7.37(t,J＝1.7Hz,1H),6.93(d,J＝1.7Hz,2H).
实施例3：化合物3的制备
Figure BDA0003990191150000071
2-羟基-5-硝基-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(3)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-硝基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸。
化合物3为黄色固体，产率9.78％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ14.40(s,1H),10.50(s,1H),8.78(t,J＝4.1Hz,2H),8.56–8.46(m,1H),8.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,1H),7.88(dt,J＝8.1,4.8Hz,2H),7.48(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),6.40(d,J＝9.4Hz,1H).
实施例4：化合物4的制备
Figure BDA0003990191150000072
5-氯-2-羟基-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(4)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物5-氯水杨酸替换化合物5-甲氧基水杨酸。
化合物4为黄色固体，产率14.72％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.99(s,1H),9.18(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),9.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),8.30(dd,J＝9.3,2.2Hz,1H),8.02(dd,J＝8.4,5.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例5：化合物5的制备
Figure BDA0003990191150000073
5-氯-2-甲基-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(5)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物5-氯-2-甲基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸。
化合物5为黄色固体，产率11.29％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.76(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),8.46(dt,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.96–7.94(m,1H),7.64(t,J＝2.0Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,2.5Hz,1H),7.37(t,J＝2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,1.7Hz,1H),7.14–7.12(m,1H),2.32(d,J＝0.8Hz,3H).
实施例6：化合物6的制备
Figure BDA0003990191150000081
3-氯-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(6)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物3-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸。
化合物6为黄色固体，产率13.39％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.76(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),8.46(dt,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.99–7.96(m,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.92–7.87(m,1H),7.69(d,J＝1.2Hz,1H),7.69–7.67(m,1H),7.64(t,J＝2.0Hz,1H),7.37(t,J＝2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.5,1.6Hz,1H).
实施例7：化合物7的制备
Figure BDA0003990191150000082
5-氯-2-甲氧基-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(7)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物5-氯-2-甲氧基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸。
化合物7为黄色固体，产率15.29％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.76(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),8.46(dt,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.96(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(t,J＝1.9Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.37(t,J＝2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.5,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),3.92(s,3H).
实施例8：化合物8的制备
Figure BDA0003990191150000083
2-氨基-5-氯-N-(喹啉-6-基)苯甲酰胺(8)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-氨基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸。
化合物8为黄色固体，产率7.95％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.76(dd,J＝4.2,1.9Hz,1H),8.46(dt,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.96(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.79(d,J＝2.5Hz,1H),7.64(t,J＝2.0Hz,1H),7.37(t,J＝2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,1.7Hz,1H),7.25(dd,J＝7.2,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝7.1Hz,1H),6.05(s,2H).
实施例9：化合物9的制备
Figure BDA0003990191150000091
5-氯-2-羟基-N-(2-甲基喹啉-6-基)苯甲酰胺(9)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物2-甲基喹啉-6-胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物9为黄色固体，产率6.24％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),8.25–8.15(m,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.56–7.53(m,1H),7.53(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dt,J＝7.9,0.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),2.66(d,J＝0.8Hz,3H).
实施例10：化合物10的制备
Figure BDA0003990191150000092
N-(2-氨基喹啉-6-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(10)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物喹啉-2,6-二胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物10为黄色固体，产率5.16％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.56–7.52(m,1H),7.52(d,J＝3.7Hz,1H),7.41(t,J＝1.8Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.28(d,J＝6.7Hz,1H).
实施例11：化合物11的制备
Figure BDA0003990191150000093
N-(3-氨基喹啉-6-基)-2-羟基-5-甲氧基苯甲酰胺(11)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-甲氧基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物喹啉-3,6-二胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物11为黄色固体，产率7.25％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.53(s,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(t,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.14(d,J＝0.8Hz,1H),7.11(d,J＝1.0Hz,1H),6.72(s,2H),3.75(s,3H).
实施例12：化合物12的制备
Figure BDA0003990191150000101
6-(2-羟基-5-硝基苯甲酰胺)喹啉-2-甲酸甲酯(12)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-硝基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物6-氨基喹啉-2-羧酸甲酯替换化合物6-氨基喹啉。
化合物12为黄色固体，产率6.58％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.53(s,1H),8.42–8.38(m,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.99(m,1H),7.95(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.56(t,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.29–7.25(m,1H),3.93(s,3H).
实施例13：化合物13的制备
Figure BDA0003990191150000102
6-(2-羟基-5-硝基苯甲酰胺)喹啉-3-羧酸甲酯(13)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-硝基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物6-氨基喹啉-3-羧酸甲酯替换化合物6-氨基喹啉。
化合物13为黄色固体，产率5.29％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.53(s,1H),9.48(d,J＝1.7Hz,1H),9.29–9.27(m,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.63–7.55(m,1H),7.29(dd,J＝2.6,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(s,3H).
实施例14：化合物14的制备
Figure BDA0003990191150000111
5-氯-2-羟基-N-(异喹啉-6-基)苯甲酰胺(14)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物异喹啉-6-胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物14为黄色固体，产率11.71％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.62(s,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝6.4Hz,1H),8.43(d,J＝9.0Hz,1H),8.30(d,J＝6.4Hz,1H),8.08(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.88(d,J＝2.7Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例15：化合物15的制备
Figure BDA0003990191150000112
5-氯-N-(3-氯异喹啉-6-基)-2-羟基苯甲酰胺(15)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物3-氯异喹啉-6-胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物15为黄色固体，产率14.28％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),8.66–8.60(m,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.55(t,J＝2.3Hz,1H),7.52(t,J＝2.3Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.77(t,J＝1.9Hz,1H).
实施例16：化合物16的制备
Figure BDA0003990191150000113
5-氯-N-(5-氯异喹啉-6-基)-2-羟基苯甲酰胺(16)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物5-氯异喹啉-6-胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物16为黄色固体，产率11.38％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.34(s,1H),9.01–8.99(m,1H),8.34(dd,J＝4.6,0.9Hz,1H),8.04–8.01(m,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.51–7.49(m,1H),7.40–7.31(m,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H).
实施例17：化合物17的制备
Figure BDA0003990191150000121
8-氯-6-(2-羟基-5-甲氧基苯甲酰氨基)异喹啉-4-羧酸(17)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-甲氧基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物6-氨基-8-氯异喹啉-4-羧酸替换化合物6-氨基喹啉。
化合物17为黄色固体，产率5.92％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),11.70(s,1H),10.53(s,1H),9.47(d,J＝1.7Hz,1H),8.95–8.89(m,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),3.75(s,3H).
实施例18：化合物18的制备
Figure BDA0003990191150000122
8-氯-6-(2-羟基-5-硝基苯甲酰氨基)异喹啉-4-羧酸(18)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-硝基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物6-氨基-8-氯异喹啉-4-羧酸替换化合物6-氨基喹啉。
化合物18为黄色固体，产率4.93％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),11.70(s,1H),10.53(s,1H),9.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.95–8.89(m,1H),8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.32–7.22(m,1H).
实施例19：化合物19的制备
Figure BDA0003990191150000123
5-氯-2-羟基-N-(异喹啉-7-基)苯甲酰胺(19)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物7-氨基异喹啉替换化合物6-氨基喹啉。
化合物19为黄色固体，产率17.37％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.86(s,1H),9.62(s,1H),8.88(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(d,J＝6.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H),7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例20：化合物20的制备
Figure BDA0003990191150000131
2-羟基-N-(1-羟基异喹啉-7-基)-5-甲氧基苯甲酰胺(20)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-甲氧基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物7-氨基异喹啉-1-醇替换化合物6-氨基喹啉。
化合物20为黄色固体，产率11.38％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),11.36(s,1H),10.53(s,1H),8.22–8.14(m,1H),7.56–7.52(m,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.46–7.37(m,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.24–7.18(m,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),3.75(s,3H).
实施例21：化合物21的制备
Figure BDA0003990191150000132
2-羟基-5-甲氧基-N-(-甲氧基异喹啉-7-基)苯甲酰胺(21)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-甲氧基苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物3-甲氧基异喹啉-7-胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物21为黄色固体，产率17.29％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),10.53(s,1H),8.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.43–7.42(m,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),6.81–6.79(m,1H),6.51–6.44(m,1H),3.83(s,3H),3.75(s,3H).
实施例22：化合物22的制备
Figure BDA0003990191150000141
5-氯-N-(3-氯异喹啉-7-基)-2-羟基苯甲酰胺(22)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物3-氯异喹啉-7-胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物22为黄色固体，产率12.49％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),8.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),7.54–7.51(m,1H),7.46(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.23(dd,J＝2.2,0.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.84(t,J＝1.8Hz,1H).
实施例23：化合物23的制备
Figure BDA0003990191150000142
7-(5-氯-2-羟基苯甲酰氨基)异喹啉-3-羧酸甲酯(23)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物7-氨基异喹啉-3-羧酸甲酯替换化合物6-氨基喹啉。
化合物23为黄色固体，产率15.21％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.64–8.57(m,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.47–7.37(m,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.86(t,J＝1.9Hz,1H),3.93(s,3H).
实施例24：化合物24的制备
Figure BDA0003990191150000143
N-(4-氨基异喹啉-7-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(24)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物异喹啉-4,7-二胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物24为黄色固体，产率16.91％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),8.55(t,J＝1.7Hz,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.51–7.49(m,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(t,J＝1.8Hz,1H),5.99–5.86(m,2H).
实施例25：化合物25的制备
Figure BDA0003990191150000151
5-氯-2-羟基-N-(喹啉-7-基)苯甲酰胺(25)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物7-氨基喹啉替换化合物6-氨基喹啉。
化合物25为黄色固体，产率10.67％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.83(s,1H),8.99(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.97–7.87(m,2H),7.62(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例26：化合物26的制备
Figure BDA0003990191150000152
N-(4-氨基喹啉-7-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(26)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物喹啉-4,7-二胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物26为黄色固体，产率13.29％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝4.2Hz,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.79(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝4.6Hz,1H),7.54(dd,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.78–6.51(m,2H).
实施例27：化合物27的制备
Figure BDA0003990191150000161
5-氯-2-羟基-N-(2-甲基喹啉-7-基)苯甲酰胺(27)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物2-甲基喹啉-7-胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物27为黄色固体，产率9.28％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),8.62–8.56(m,1H),8.01–7.97(m,1H),7.97(s,1H),7.95(d,J＝0.8Hz,1H),7.87–7.77(m,1H),7.54(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.21(dt,J＝8.0,0.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),2.66(d,J＝0.8Hz,3H).
实施例28：化合物28的制备
Figure BDA0003990191150000162
5-氯-N-(3-氰基喹啉-7-基)-2-羟基苯甲酰胺(28)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物7-氨基喹啉-3-甲腈替换化合物6-氨基喹啉。
化合物28为黄色固体，产率11.37％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),9.17(t,J＝2.1Hz,1H),8.88–8.81(m,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.27–8.17(m,1H),8.07(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H).
实施例29：化合物29的制备
Figure BDA0003990191150000163
5-氯-2-羟基-N-(3-(三氟甲基)喹啉-7-基)苯甲酰胺(29)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物3-(三氟甲基)喹啉-7-胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物29为黄色固体，产率13.29％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),8.83(d,J＝1.7Hz,1H),8.70(t,J＝2.1Hz,1H),8.50(d,J＝1.9Hz,1H),8.15(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),8.00–7.97(m,1H),7.97–7.95(m,1H),7.54(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H).
实施例30：化合物30的制备
Figure BDA0003990191150000171
5-氯-2-羟基-N-(萘-2-基)苯甲酰胺(30)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物2-萘胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物30为黄色固体，产率40.17％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),10.62(s,1H),8.41(s,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H).
实施例31：化合物31的制备
Figure BDA0003990191150000172
N-(苯并[d]恶唑-6-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(31)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物6-氨基苯并噁唑替换化合物6-氨基喹啉。
化合物31为黄色固体，产率29.69％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),10.63(s,1H),8.72(s,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例32：化合物32的制备
Figure BDA0003990191150000173
N-([1,1'-联苯]-4-基)-5-氯-2-羟基苯甲酰胺(32)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物4-氨基联苯替换化合物6-氨基喹啉。
化合物32为黄色固体，产率55.55％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),10.50(s,1H),7.98(d,J＝2.7Hz,1H),7.85–7.79(m,2H),7.72(s,1H),7.71–7.68(m,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,2H),7.51–7.48(m,1H),7.48–7.43(m,2H),7.40–7.31(m,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例33：化合物33的制备
Figure BDA0003990191150000181
5-氯-N-(4-环己基苯基)-2-羟基苯甲酰胺(33)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物4-环己基苯胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物33为黄色固体，产率60.80％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),10.35(s,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.47(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),1.79(d,J＝9.1Hz,4H),1.49–1.34(m,4H),1.34(m,2H).
实施例34：化合物34的制备
Figure BDA0003990191150000182
5-氯-2-羟基-N-(喹喔啉-6-基)苯甲酰胺(34)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物6-氨基喹喔啉替换化合物6-氨基喹啉。
化合物34为黄色固体，产率12.51％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.83(s,1H),8.99(dd,J＝4.6,1.7Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.96–7.86(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H).
实施例35：化合物35的制备
Figure BDA0003990191150000191
5-氯-2-羟基-N-(2-甲基喹喔啉-6-基)苯甲酰胺(35)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物2-甲基喹喔啉-6-胺替换化合物6-氨基喹啉。
化合物35为黄色固体，产率9.29％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.53(s,1H),8.68(q,J＝0.7Hz,1H),8.35–8.29(m,1H),8.05(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),8.00–7.88(m,2H),7.54(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),2.53(d,J＝0.6Hz,3H).
实施例36：化合物36的制备
Figure BDA0003990191150000192
5-氯-N-(4-(1,1-二氧化异噻唑啉-2-基)苯基)-2-羟基苯甲酰胺(36)
参考实施例1的制备方法，不同的是用化合物2-羟基-5-氯苯甲酸替换化合物5-甲氧基水杨酸，用化合物2-(4-氨基苯基)异噻唑烷1,1-二氧化物替换化合物6-氨基喹啉。
化合物36为黄色固体，产率47.78％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),10.43(s,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.48(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),3.52(t,J＝7.4Hz,2H),2.41(p,J＝6.8Hz,2H).
本发明中采用以下方法表达和纯化WDR5蛋白。
WDR5基因质粒从Biohelpers公司购买。连接His标签的WDR5基因克隆至pCzn1载体中，保存在含有冷冻保护剂的穿刺菌中。
用重组质粒转染大肠杆菌BL21(DE3)菌株，在无菌LB培养基(37℃)中复苏菌体。挑取单克隆至10mL LB液体培养基(含50μg/mL氨苄青霉素)，37℃震荡培养(220rpm)过夜，转移至1L LB液体培养基(含50μg/mL氨苄青霉素)，37℃震荡培养(220rpm)6-8小时至OD 600在0.6-0.8，降温至12℃，加入1mM IPTG诱导表达14-16小时(180rpm)后收菌，于-80℃保存备用。
4g菌块加入40mL破菌裂解液(20mM Tris-HCl buffer,pH 7.4,300mM NaCl,20mMβ-mereaptoethanol,1％ Triton X-100和0.1％ PMSF)，超声裂解40分钟，裂解后的混合液经低温高速离心(12000rpm，20min，4℃)，取上清过滤(0.4μm微孔滤膜)，经AKTA仪器采用His柱分离纯化(平衡液(20mM Tris-HCl,300mM NaCl,5mM咪唑,pH＝7.4；洗脱液：20mMTris-HCl,75mM咪唑，0.3M NaCl,pH＝7.4)，10％ SDS-PAGE确认条带分子量及纯度，透析过夜(10％ PBS,300mM NaCl,pH＝7.4)。所得蛋白经BCA测定浓度后保存于-80℃备用。
试验例1：基于荧光偏振(FP)测定化合物对WDR5的抑制活性
本实验使用的仪器是SpectraMax Multi-Mode Microplate Reader(MolecularDevices)，仪器的激发光波长和发射光波长分别为485nm和535nm。所用蛋白为WDR5，探针为以Myc结合的优势序列为基础，6-氨基乙酸作为连接链，引入荧光基团异硫氰酸荧光素(FITC)构建的荧光探针FITC-AHx-SEEEIDVVSV-NH2。测试体系所使用的缓冲液配方为：0.1mM四硼酸钠，1.6mM硼酸，pH＝7.8和0.01％Triton X-100。实验所用384孔黑板为Corning生产。
实验步骤：
测试体系使用60μL，每个黑孔中化合物、蛋白、探针溶液依次各加入20μL。每个化合物使用3倍梯度稀释10～14个梯度，化合物初始浓度为100μM，每个浓度一个复孔，并相应的用20μL探针+40μL缓冲溶液作为空白对照，20μL蛋白(200nM)+20μL探针(30nM)+20μL缓冲溶液作为阴性对照，阳性药为6d。加完样后将384孔板用锡箔纸遮挡，室温下摇床震摇20min后，使用SpectraMax Paradigm Multi-Mode Microplate Reader在激发波长485nm、发射波长为535nm的条件下读取荧光，计算mP值，利用以下公式计算抑制率后，再利用GraphPadPrism 5.0计算IC50值。
抑制率＝(化合物组mP值-空白组mP值)/(阴性对照组mP值-空白组mP值)×100％。
实验结果如表1所示。
表1本发明化合物对WDR5蛋白的IC50值
Figure BDA0003990191150000201
Figure BDA0003990191150000211
由表1结果可知，本发明的化合物对WDR5有明显的抑制活性，可作为WDR5小分子抑制剂。
试验例2：WDR5结合活性的蛋白质热稳定性实验测试(Thermal shift assay)
Thermal Shift实验利用蛋白中酪氨酸和色氨酸的自发荧光，检测蛋白去折叠过程中荧光强度和荧光峰值的变化，以两种波长(350nm和330nm)下的荧光强度绘成熔融曲线。通过曲线上的熔融温度(Tm)，即一半蛋白去折叠时的温度，可衡量蛋白的稳定性。若加入的化合物改变了蛋白稳定性，蛋白质的熔解曲线发生偏移，其偏移值ΔTm能够反映测试化合物是否与蛋白质发生结合。
使用96孔板(Life technologies，CF98PV02)进行测试，测试终体积为每孔20μL。每孔分别加入1μL WDR5蛋白质(终浓度1μM)，1μL化合物稀释液和16μL assay buffer，室温孵育30min后，加入2μL 8×荧光染料(SYPRO Orange dye，Thermo Fisher Scientific)充分混合，每个化合物设置三个复孔，每次试验设置阴性对照(1μL His-WDR5蛋白质、阴性化合物和19μL assay buffer)和空白对照(2μL 8×荧光染料和18μL assay buffer)。封板后利用PCR仪(Step One Plus，Applied Biosystems)进行梯度升温程序，温度从37℃均匀升温至99℃，每分钟升温2℃。程序结束后利用Protein Thermal Shift软件v1.3(ThermoFisher Scientific)进行数据分析。ΔTm表示与化合物发生结合后WDR5蛋白质熔解曲线与空白对照的熔解曲线的偏移。
代表性化合物测试结果见表2。
表2代表性化合物的Thermal shift assayΔTm
Figure BDA0003990191150000212
试验例3：基于CellTiter-LumiTM发光法检测细胞抗增殖活性
本实验使用细胞型号为：人髓性单核细胞白血病细胞MV4-11、人急性髓原白血病细胞MOLM-13、人单核细胞白血病THP-1、人慢性髓原白血病细胞K562、人红白细胞白血病细胞HEL、人胰腺癌细胞MIAPaCa-2、人肝胆管癌细胞RBE、人结肠癌细胞HCT-116、人非小细胞肺癌细胞A549，均购自中科院上海细胞库。MV4-11细胞使用培养基为：RPMI-IMDM培养基(GiBco,Invitrogen Corp,USA)、10％ FBS(GiBco,Invitrogen Corp,USA)；MOLM-13、THP-1、K562、HEL、HCT-116细胞使用培养基均为：RPMI-1640培养基(GiBco,Invitrogen Corp,USA)、10％ FBS(GiBco,Invitrogen Corp,USA)，MIA、RBE、A549细胞使用培养基均为：DMEM培养基(GiBco,Invitrogen Corp,USA)、10％ FBS(GiBco,Invitrogen Corp,USA)，均置于37℃在5％ CO2的潮湿气氛下培养。
收集处于对数生长期的细胞至96孔白色不透明细胞培养板(购自Greiner655083)中，在100μL培养基中保持5000个细胞/孔的密度。用体积为100μL的培养基梯度稀释不同浓度的目标化合物，处理细胞72h。随后，使用CellTiter-LumiTM发光法细胞活力检测试剂盒(购自碧云天Beyotime)检测细胞活力。将100μL CTL稳定试剂与100μL处理过的相应细胞混合，在37℃下孵育15分钟。使用Thermo Multiskan Spectrum在450nm处测量光密度值，IC50值使用GraphPad Prism ver.8.0软件计算。
代表性化合物的测试结果如表3所示。
表3代表性化合物的抗增殖活性
Figure BDA0003990191150000221
从表3可以看出，化合物1及化合物3对肿瘤细胞表现出广泛的抗增殖活性，其中，化合物1及3对MV4-11细胞活性最佳。
综上可见，本发明提供的苯甲酰胺类化合物对WDR5有明显的抑制活性，为一种有效的WDR5抑制剂。因此，含有上述化合物作为有效成分的药物，可以用于制备治疗与WDR5有关的临床病症的药物。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。

Claims (8)

1.如式Ⅰ所示的化合物：
Figure FDA0003990191140000011
其中：
R1为-COORa、-CONRbRc、-CO-NH-OH、H、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、甲基、甲氧基、三氟甲基或C1-C4烷基氨基，其中Ra、Rb、Rc各自独立地代表氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基或取代苯基，取代苯基的取代基是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、羟基、巯基、卤素、硝基、氨基、甲氧基或三氟甲基；
R2为卤素、羟基、硝基、氨基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丙氧基、环丙氨基、环丁基、环丁氧基、环丁氨基、环戊基、环戊氧基、环戊氨基、环己基、环己氧基、环己氨基、三氟甲基、乙烯基、C1-C4烷基、C1-C4烷基氧基、C1-C4烷基氨基、甲磺酰氨基、乙酰氨基、苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噻吩基；
A环选自以下结构之一：
Figure FDA0003990191140000012
其中Rd为H、-COOCH3、-CONH2、羟基、氨基、硝基、羧基、甲酰基、氰基、卤素、三氟甲基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基，Re为H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、醛基、酰氨基或C1-C3烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1为H、羟基、甲基、甲氧基或氨基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R2为甲氧基、硝基、卤素、羟基、环丙基、环丙氧基、环丙氨基、环丁氧基、环丁氨基、环戊氧基或环戊氨基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：A环选自以下结构之一：
Figure FDA0003990191140000021
其中Rd为H、-COOCH3、-CONH2、甲基、氨基、卤素、羧基、羟基、甲氧基、氰基、三氟甲基，Re为H或卤素。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式Ⅰ所示的化合物为以下结构式之一：
Figure FDA0003990191140000031
Figure FDA0003990191140000041
6.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1-5任一项所述的式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1-5任一项所述的式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐在制备与WDR5功能失调相关疾病的治疗药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述与WDR5功能失调相关疾病为白血病、胰腺癌、胆管癌、结肠癌、肺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌或胃癌。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826106A (zh) * 2003-07-16 2006-08-30 株式会社医药分子设计研究所 皮肤色素沉着的治疗剂
WO2014202779A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 L'oreal Process for dyeing in the presence of oxidation bases comprising at least one sulfonic, sulfonamide, sulfone, amid or acid group and a metal catalyst, device and ready-to-use composition
CN105523955A (zh) * 2015-12-14 2016-04-27 清华大学 化合物及其在制备药物中的用途
CN107205971A (zh) * 2014-11-18 2017-09-26 罗格斯，新泽西州立大学 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1826106A (zh) * 2003-07-16 2006-08-30 株式会社医药分子设计研究所 皮肤色素沉着的治疗剂
WO2014202779A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 L'oreal Process for dyeing in the presence of oxidation bases comprising at least one sulfonic, sulfonamide, sulfone, amid or acid group and a metal catalyst, device and ready-to-use composition
CN107205971A (zh) * 2014-11-18 2017-09-26 罗格斯，新泽西州立大学 用于治疗代谢疾病和癌症的新的线粒体解偶联剂
CN105523955A (zh) * 2015-12-14 2016-04-27 清华大学 化合物及其在制备药物中的用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CA: "2860084-78-0、2854642-39-8、2791236-02-5、2784117-35-5、2782851-19-6、1939785-97-3、1931463-66-9、1916453-02-5、1915098-49-5、1647366-83-3、1549491-10-2、1458222-15-5、1457832-84-6、1300877-20-6、1050525-16-0、1030767-73-7、1030202-54-0、111849-55-9、101576-85-6、7104-04-3、7103-83-5", 《REGISTRY》, 25 November 2022 (2022-11-25) *
STN-REGISTRY: "2771375-35-8、2326356-50-5、1494603-41-6、2854642-39-8", 《CA》, 17 November 2022 (2022-11-17), pages 1 - 3 *
TRIPATHY, H.，等: "Search for new fungicides. I. Synthesis of some new halogenated N-thiazolyl-substituted hydroxy acid amides and their use as possible fungicides", 《AGRICULTURAL AND BIOLOGICAL CHEMISTRY》, vol. 37, no. 6, 31 December 1973 (1973-12-31), pages 1375 - 1383, XP002687443 *
YANMEI ZHANG，等: "Identification and synthesis of low-molecular weight cholecystokinin B receptor (CCKBR) agonists as mediators of long-term synaptic potentiation", 《MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH》, vol. 28, no. 3, 24 January 2019 (2019-01-24), pages 387 - 393, XP036710360, DOI: 10.1007/s00044-019-02292-x *

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