CN108135878A

CN108135878A - 卡巴他赛及其治疗癌症的用途

Info

Publication number: CN108135878A
Application number: CN201680040986.2A
Authority: CN
Inventors: M·卡德加; J·德迪厄; S·古普塔; D·塞拉米; D·赛蒙德
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2015-05-13
Filing date: 2016-05-12
Publication date: 2018-06-08
Also published as: ES2774101T3; CA2985408A1; MX2017014463A; EP3294285B1; WO2016180943A1; IL255541A; KR20180006417A; TW201705950A; PL3294285T3; PT3294285T; EP3093014A1; US20160331717A1; EA201792502A1; JP2018516890A; EP3643307A1; EP3294285A1; AU2016259775A1

Abstract

本发明涉及具有下式(I)的化合物，其可为碱形式或水合物或溶剂化物的形式，用于作为治疗具有肝损伤的患者中的癌症的药物的用途。

Description

卡巴他赛及其治疗癌症的用途

技术领域

本发明涉及卡巴他赛(cabazitaxel)在具有肝损伤的患者中治疗癌症的用途。本发明还涉及控制肝损伤风险以使得在治疗癌症中有效且安全地使用卡巴他赛的方法。

背景技术

卡巴他赛为具有潜在抗肿瘤活性的天然紫杉烷类10-脱乙酰巴卡亭III的半合成衍生物。卡巴他赛结合微管蛋白并使其稳定，从而抑制微管解聚和肿瘤细胞增殖。与其他紫杉烷化合物不同的是，该药物在对包括紫杉烷类的化学疗法敏感性弱或不敏感的肿瘤模型中是具有活性的。此外，卡巴他赛也穿透血脑屏障。

卡巴他赛已经被开发并以商标注册，用于治疗先前用含多西他赛的方案与泼尼松或泼尼松龙组合治疗的具有激素难治性转移性前列腺癌(HRPC)的患者。推荐剂量为25mg/m²，作为与口服泼尼松或泼尼松龙(在卡巴他赛治疗过程中每天给予10mg)组合的每三周一次1小时静脉内输注给予。可将浓缩液(无菌浓缩液)和溶剂提供于小瓶中以获得用于输注的溶液(60mg)。

已经观察到，使用卡巴他赛治疗癌症，例如用于治疗前列腺癌，可能会引起一些可能对患者致命的不良反应，特别是对于呈现肝损伤的患者。

在针对Jevtana于其上市日期(2010年6月)在美国公开的处方信息中，给出了以下警告和使用注意事项：“尚未针对JEVTANA进行专门的肝损伤试验。从随机临床试验中排除具有肝功能受损(总胆红素≥1x ULN，或AST和/或ALT≥1.5×ULN)的患者。卡巴他赛在肝脏被充分代谢，而肝损伤很可能增加卡巴他赛的浓度。在接受与JEVTANA属于同一类别的其他药物的患者中，肝损伤增加了严重和威胁生命的并发症的风险。JEVTANA不应给予肝损伤患者(总胆红素≥1x ULN，或AST和/或ALT≥1.5×ULN)”。在该产品上市的所有国家中，类似表述均包括在针对Jevtana的开具处方信息中。

因此，需要寻找一种对于呈现肝损伤的癌症患者的安全治疗。

本发明通过提供卡巴他赛的安全剂量方案或取决于在具有不同程度的肝损伤患者的癌症治疗中的该肝损伤程度而推荐不使用卡巴他赛，从而解决了该需要。

发明内容

本发明涉及具有下式(I)的化合物：

其可为碱形式或水合物或溶剂化物的形式，

用于作为治疗具有肝损伤的患者中的癌症的药物的用途，其中给予的卡巴他赛的25mg/m²的标准剂量降低，或其中停止或避免给予卡巴他赛。

本发明还涉及一种治疗需要治疗的具有肝损伤的患者中的癌症的方法，所述方法包括向所述患者给予降低剂量的如上所定义的式(I)化合物，其可为碱形式或水合物或溶剂化物的形式，其中所述降低的剂量小于卡巴他赛的25mg/m²的标准剂量。

本发明还涉及一种在治疗癌症患者的治疗中控制肝损伤风险以有效且安全使用如上所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

a)首先检查患有癌症的患者的任何肝损伤；

b)如果检测到肝损伤，则应当减少卡巴他赛的25mg/m²的标准剂量，或应当停止或避免给予卡巴他赛；

c)任选地，如果排除诊断肝损伤后，应当重新开始用式(I)化合物治疗，应当密切监测患者。

本发明涉及具有可为轻度、中度或重度肝损伤的患者。

在本发明的一个方面，待治疗的癌症可为实体瘤。在另一方面，癌症可为晚期的、可测量的或不可测量的、非血液学癌症。在另一方面，癌症可为标准疗法难治的癌症，或针对所述癌症尚未存在标准疗法。癌症可为例如去势抵抗性或激素难治性转移性前列腺癌。

在本发明的一个方面，式(I)化合物为丙酮溶剂化物的形式。该丙酮溶剂化物可含有5重量％至8重量％，且优选5重量％至7重量％的丙酮。

在本发明的一些方面，卡巴他赛可通过静脉内输注以15至25mg/m²的剂量给予，该抗肿瘤药的给药周期以各次卡巴他赛给予之间3周的间隔重复，该间隔可延长1至2周，这取决于对于先前卡巴他赛给予的耐受。

在本发明的一个方面，式(I)化合物的给予以每3周一个新周期重复。

在本发明的一个方面，对于具有轻度肝损伤的患者而言降低且推荐的剂量为20mg/m²。

在本发明的一个方面，对于具有中度肝损伤的患者而言降低且最大耐受的剂量为15mg/m²。

在本发明的一个方面，在具有轻度肝损伤的患者中给予卡巴他赛可能需要停止。

在本发明的一个方面，禁止在具有重度肝损伤的患者中给予卡巴他赛且因此必须避免给予。

具体实施方式

定义

本申请使用的术语"患者"包括人和动物两者。在一个实施方案中，患者为人。

本申请使用的术语“肝损伤”为肝功能异常，即肝功能减退。

正常肝功能定义为总胆红素水平≤正常值上限[ULN]且天冬氨酸转氨酶水平[AST]≤ULN。

肝功能异常为：

-轻度肝损伤(总胆红素>1至≤1.5xULN或AST>1.5xULN)，

-中度肝损伤(总胆红素>1.5x至≤3.0xULN；AST＝任意值)，

-重度肝损伤(总胆红素>3.0x至10xULN；AST＝任意值)。

术语“卡巴他赛”对应于属于紫杉烷家族的式(I)化合物：

卡巴他赛的化学名称为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β,20-环氧基-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯。卡巴他赛被同义地称为苯甲酸(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰氧基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧基紫杉-11-烯-2-基酯。

该化合物及其制备方法描述于WO 96/30355、EP 0 817 779 B1和US 5 847 170，将其通过引用的方式并入本申请。卡巴他赛可以碱形式(参照上式)或水合物的形式给予。其也可为溶剂化物，即特征在于向活性成分分子的晶体中掺入结晶溶剂的分子络合物(就此参见J.Pharm.Sci.1975,64(8),1269-1288的第1276页)。具体地，其可为丙酮溶剂化物，且更具体地，其可为WO 2005/028462中描述的溶剂化物。其可为卡巴他赛的丙酮溶剂化物，其含有5重量％至8重量％，优选5重量％至7重量％的丙酮(％表示丙酮的含量/丙酮+卡巴他赛的含量×100)。丙酮含量的平均值为7％，其大致表示丙酮化学计量，其对于含有一分子丙酮的溶剂化物而言为6.5％。下述操作能够制备卡巴他赛的丙酮溶剂化物：

在20±5℃(室温)，将940ml纯净水添加至207g(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基-丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β,20-环氧基-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯(约92重量％)于约2升丙酮中的溶液中，随后用2g从丙酮/水分离的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β,20-环氧基-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯于20ml水和20ml丙酮的混合物中的混悬液种晶。将所得混合物搅拌约10至22小时，并历经4至5小时添加1.5升纯净水。将该混合物搅拌60至90分钟，然后将混悬液减压过滤。将滤饼在滤器上用由450ml丙酮和550ml纯净水制备的溶液洗涤，然后在55℃减压(0.7kPa)烘箱干燥4小时。获得197g含有0.1％水和7.2％丙酮(理论量：针对化学计量的溶剂化物而言为6.5％)的(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰基氧基-5β,20-环氧基-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯丙酮化物。

本发明的一个方面涉及具有下式(I)的化合物：

其可为碱形式或水合物或溶剂化物的形式，

用于作为治疗具有肝损伤的患者中的癌症的药物的用途，其中给予的卡巴他赛的25mg/m²的标准剂量降低或其中停止或避免给予卡巴他赛。

本发明还涉及治疗具有肝损伤的患者中的癌症的方法，所述方法包括使用如上所定义的式(I)化合物，其可为碱形式或水合物或溶剂化物的形式，其中给予的卡巴他赛的25mg/m²的标准剂量降低或其中停止或避免给予卡巴他赛。

a)首先检查患有癌症的患者的任何肝损伤；

本发明涉及具有可为轻度、中度或重度肝损伤的患者。

本发明的一个方面为在有此需要的患者中治疗去势抵抗性或激素难治性转移性前列腺癌的方法，所述方法包括向所述患者给予降低剂量的如上所定义的式(I)化合物，其可为碱形式或水合物或溶剂化物的形式，其中所述患者具有肝损伤且其中所述降低的剂量小于卡巴他赛的25mg/m²的标准剂量。

在本发明的一些方面，卡巴他赛可通过静脉内输注以15至25mg/m²的剂量给予，该抗肿瘤药的给药周期以各卡巴他赛给予之间3周的间隔重复，该间隔可延长1至2周，这取决于对于先前卡巴他赛给予的耐受。

卡巴他赛可肠胃外给予，诸如经静脉内给予。适于通过静脉内输注给予的卡巴他赛的盖仑制剂形式(galenical form)为其中卡巴他赛在选自表面活性剂、共溶剂、葡萄糖或氯化钠等的赋形剂存在下溶于水的形式。例如，卡巴他赛的盖仑制剂形式可通过如下制备：将包含于无菌小瓶中的卡巴他赛预混溶液(80mg卡巴他赛+2ml溶剂+聚山梨醇酯80)用无菌小瓶中所含的6ml水和乙醇(13重量％的95％乙醇)的溶液稀释，以获得8ml准备在灌注袋中重新稀释的溶液。卡巴他赛在该准备好再稀释的溶液中的浓度为约10mg/ml。然后通过将适量的该准备好再稀释的溶液注射至含有水和葡萄糖(约5％)或氯化钠(约0.9％)的灌注袋中制备灌注液。

本发明基于监测如上所述涉及肝损伤的患者。事实上，如果待治疗的患者在给药周期之前或期间经历任何这些肝损伤，则癌症治疗需要被修改或中断。如果肝损伤得到解决，则癌症治疗可继续。取决于患者的病症，癌症治疗也可能停止。

卡巴他赛是根据取决于待治疗患者(年龄、体重、治疗史等)的方案重复给予的，这可由有经验的医师确定。在本发明的一个方面，卡巴他赛是根据间歇性程序通过灌注给予至患者，其中各次给予之间的间隔为3周，其可延长1至2周，这取决于对于先前给予的耐受性。

在本发明的一些方面，待治疗的患者具有对激素疗法具有抗性的(即激素难治性)前列腺癌并且先前已经用多西他赛治疗。在一些方面，患者具有在用多西他赛治疗期间或之后进展的前列腺癌。在一些方面，患者先前用至少225mg/m²累积剂量的多西他赛治疗。在一个具体方面，患者在激素治疗后6个月或多西他赛治疗期间或多西他赛治疗后显示其疾病的进展。在另一个具体方面，患者在激素治疗后3个月或多西他赛治疗后显示其疾病的进展。

在本发明的一些方面，将卡巴他赛与皮质激素诸如泼尼松或泼尼松龙组合给予至去势抵抗性或激素难治性转移性前列腺癌的患者。皮质激素优选以10mg的日剂量每日口服给予。

在一些方面，治疗不包括以下患者，其中：

·东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)行为状态(PS)>2；

·预期寿命<3个月；

·研究期间需要进行重大外科手术或放射治疗；

·存在另一种活跃的恶性肿瘤的证据；

·登记前3周内进行先前的化学疗法、其他研究药物、生物学疗法、靶向非细胞毒性疗法和放射疗法；

·具有吉尔伯特综合征的已知病史的患者；

·先前用卡巴他赛治疗并且对紫杉烷、聚山梨酯-80或对具有类似化学结构的化合物具有重度(≥3级)过敏史。

本发明还涉及提供如上所定义的式(I)化合物的方法，其可为碱形式或水合物或溶剂化物的形式，其中所述化合物与信息一起提供，所述信息指示其可用于治疗具有癌症例如去势抵抗性或激素难治性转移性前列腺癌的患者，所述患者具有发生肝损伤的风险。

根据一个实施方案，所述信息包括印刷品，优选标签，其建议式(I)化合物可用于治疗患有癌症例如去势抵抗性或激素难治性转移性前列腺癌的患者，所述患者具有发生肝损伤的风险。

本发明还涉及一种促进使用如上所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括向接受者传达选自以下的至少一条信息的步骤：

(a)对于具有轻度肝损伤的患者而言降低且推荐的剂量为20mg/m²。

(b)对于具有中度肝损伤的患者而言降低且最大耐受的剂量为15mg/m²。

(c)在具有轻度肝损伤的患者中给予卡巴他赛可能需要停止。

(d)在具有重度肝损伤的患者中必须避免使用卡巴他赛。

(a)具有轻度肝损伤的患者(总胆红素>1至1.5x正常值上限(ULN)或AST>1.5xULN)，应当将卡巴他赛剂量降低至20mg/m²。向具有轻度肝损伤的患者给予卡巴他赛应当小心且密切监测安全性；

(b)针对15mg/m²(具有中度肝损伤的患者(总胆红素>1.5至<3x ULN)的最大耐受剂量)的卡巴他赛的限制性效力数据，可用于建议在该群体中使用该剂量；

(c)卡巴他赛应当不给予具有重度肝损伤的患者(总胆红素>3xULN)。

(a)具有轻度肝损伤的患者(总胆红素>1至≤1.5x正常值上限(ULN)或AST>1.5xULN)，应当将卡巴他赛剂量降低至20mg/m²。向具有轻度肝损伤的患者给予卡巴他赛应当小心且密切监测安全性；

(b)在具有中度肝损伤的患者(总胆红素>1.5至≤3.0x ULN)中，最大耐受剂量(MTD)为15mg/m²。如果治疗针对具有中度肝损伤的患者，则卡巴他赛的剂量不应超过15mg/m²。然而，限制性效力数据可在该剂量获得；

(c)卡巴他赛应当不给予具有重度肝损伤的患者(总胆红素>3x ULN)。

本发明还涉及制品，其包含：

a)包装材料；

b)丙酮溶剂化物形式的式(I)化合物；和

c)包含在包装材料内的标签或包装说明书，其指示可发生肝损伤。

如上所定义的制品可包括包含在包装材料内的标签或包装说明书，其指示选自以下的至少一条信息：

(c)在具有轻度肝损伤的患者中给予卡巴他赛可能需要停止。

(d)禁止在具有重度肝损伤的患者中给予卡巴他赛。

本发明还涉及包装，其包含如上所定义的式(I)化合物和标签，所述标签包含以下的一条或多条信息：

(c)在具有轻度肝损伤的患者中给予卡巴他赛可能需要停止。

(d)禁止在具有重度肝损伤的患者中给予卡巴他赛。

(b)在具有中度肝损伤的患者中(总胆红素>1.5至≤3.0x ULN)，最大耐受剂量(MTD)为15mg/m²。如果治疗针对具有中度肝损伤的患者，则卡巴他赛的剂量不应超过15mg/m²。然而，限制性效力数据可在该剂量获得；

在本发明的包装中，式(I)化合物可为丙酮溶剂化物的形式。

实施例

研究标题：XRP6258(卡巴他赛)在具有不同程度肝损伤(POP6792)的晚期实体瘤患者中的I期安全性和药物动力学研究

目的

·确定向具有不同程度肝损伤的晚期实体瘤患者给予卡巴他赛的最大耐受剂量(MTD)和安全性。

·确定卡巴他赛在具有不同程度肝损伤患者中的药物动力学(PK)。

·将PK变量与药效学(PD)安全参数相关联，以指导处方医师有关在该患者群体中的剂量。

终末点和统计学方法

·主要终末点为周期1期间发生DLT。

·第二终末点为：

-治疗突发的不良事件(TEAE)；

-实验室异常；和

-药物动力学参数(Cmax、Ceoi、tmax、tlast、AUClast、AUC0-24、AUC0-72、t1/2z、AUC、CL和Vss)。

·肝损伤的程度对卡巴他赛PK参数的影响根据线性混合效应模型(Log[参数]＝群组+误差)进行评价，该模型具有对于群组的固定期限(fixed term)，使用SAS PROCMIXED由估计的广义最小二乘法(GLS)拟合。针对CL、CL/BSA和暴露参数(Cmax、AUC、AUClast、AUC0-24和AUC0-72)(其标准化为实际卡巴他赛剂量，mg/m²)提供对于各群组对群组1以及群组3和4对群组2的几何平均比值的估计值和90％置信区间(CI)。

研究群体

符合研究的年龄： 18岁及以上

符合研究的性别：均可

是否接受健康志愿者：否

入选标准：

·诊断为具有不同程度肝损伤的晚期、可测量或不可测量的非血液学癌症的患者。癌症必须是标准疗法难治的癌症，或针对所述癌症尚未存在标准疗法。

排除标准：

·东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态(PS)>2；

·预期寿命<3个月；

·研究期间需要进行重大外科手术或放射治疗；

·存在另一种活跃的恶性肿瘤的证据；

·具有吉尔伯特综合征的已知病史的患者；

试验设计

·该研究被设计为卡巴他赛的开放标签、剂量递增、多中心研究，其在具有不同程度肝损伤的癌症患者中每三周一次1小时静脉内(IV)输注给予。基于按照总胆红素和天冬氨酸转氨酶(AST)分级的基线肝功能，将患者招募至4个群组中：

-群组1：肝功能正常(总胆红素≤正常值上限[ULN]；天冬氨酸转氨酶[AST]≤ULN)，

-群组2：轻度肝损伤(总胆红素>1至≤1.5xULN或AST>1.5xULN)，

-群组3：中度肝损伤(总胆红素>1.5x至≤3.0xULN；AST＝任何值)，

-群组4：重度肝损伤(总胆红素>3.0x-10xULN；AST＝任何值)。

所有肝功能测试必须在治疗开始前48小时内完成，并在治疗给予前由研究者或其指定人员进行复查。

·剂量方案：

卡巴他赛在每个3周周期的第1天给予。患者接受历经1小时通过IV输注以针对个群组特定的剂量给予的卡巴他赛。基于体表面积(BSA)，将给予卡巴他赛的实际量在每个周期进行调整以达到2.1m²的最大BSA(即BSA超过2.1m²的患者将接受与BSA为2.1m²的患者相同量的卡巴他赛)。

所需的IV术前用药包括：抗组胺药(右氯苯那敏5mg、苯海拉明25mg或其他抗组胺药)；类固醇(地塞米松8mg或等效的类固醇)。H2拮抗剂(雷尼替丁或除西咪替丁外的其他H2拮抗剂)。

这些术前用药在每次给予卡巴他赛前至少30分钟通过IV输注给予。

直至出现以下参数才开始新的治疗周期：中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1,500/mm³，血小板计数≥75,000/mm³，血红蛋白≥9.0g/dL，INR≤1.3，血清肌酐≤1.5mg/dL或≤1.5ULN，和非血液学毒性(除了脱发、虚弱、局部反应及其他不适但不会引起患者严重并发症的毒性)已经恢复至≤1级或基线级别。

治疗周期之间所允许的最大治疗延迟为2周。如果治疗延迟超过2周，则患者中断研究治疗。

患者继续治疗，直到他们经历不可接受的毒性/AE、疾病进展、撤回其同意、研究者决定撤回患者，或研究截止日期(以先发生者为准)。

完整数据收集的截止日期为最后一位患者完成第1周期治疗和随后30天的随访。然而，如果患者在截止日期之后仍在接受治疗，则继续捕获SAE和研究性药品(IMP)给药并与赞助者沟通。

·卡巴他赛的起始剂量为：

-群组1：25mg/m²，

-群组2：20mg/m²，

-群组3：10mg/m²，

-群组4：10mg/m²。

·按照方案计划，群组1没有剂量递增。对于第2、3和4群组，剂量递增基于周期1期间的剂量限制性毒性(DLT)；实时PK信息与安全性信息一起使用。最大给予剂量(MAD)将达到至少2名患者在周期1期间发生DLT时的剂量水平。MTD被定义为前3位患者中不超过0位或6位患者中不超过1位在周期1期间经历DLT时的最高剂量，直至25mg/m²的最大剂量。MTD为低于MAD的一个剂量水平。

群组3在群组2的至少3位患者完成第一个周期的治疗(未观察到剂量限制性毒性(DLT))后开始。类似地，群组4在群组3的3位患者完成第一个周期(未发生DLT)后开始。

群组2的剂量递增时间表：

剂量水平	卡巴他赛,mg/m²
		-1	15
0(起始剂量)	20
		+1	25

群组3的剂量递增时间表：

剂量水平	卡巴他赛,mg/m²
		0(起始剂量)	10
+1	15
		+2	20
+3	25

群组4的剂量递增时间表：

群组4中的起始剂量可为5或10mg/m²，其由研究委员会基于群组3中前3位患者的安全性和PK信息确定。

剂量水平	卡巴他赛,mg/m²	卡巴他赛,mg/m²
			0(起始剂量)	5	10
+1	10	15
			+2	15	20
+3	20	25

剂量递增标准：

对于每个群组，下表中所描述的剂量递增标准需要满足周期1后的每个剂量水平，以便招募并以下一个剂量水平治疗额外的患者。对于群组2、3和4，针对前3位患者在以每个剂量水平治疗每位患者之间需要1周的间隔以允许安全性评价。

群组2、3和4的卡巴他赛剂量递增决定规则：

剂量限制性毒性(DLT)和最大耐受剂量(MTD)：

当被认为是DLT时，如研究者所评估，临床不良事件(AE)或实验室异常应当与药物相关。

在具有肝功能障碍的患者(群组2、3和4)中的肝DLT定义为总胆红素和直接胆红素和/或转氨酶水平升高至基线值的3倍。此外，由于周期之间的2周卡巴他赛相关毒性而导致的治疗延迟被认为是DLT。

在第一个治疗周期期间如下定义所有其他DLT[根据国家癌症研究所不良事件常见术语标准(NCI CTCAE)4.0版分级标准]：

排除以下的非血液学毒性等级3或4：

·3级发烧(无记录的感染)

·3级恶心和呕吐(不存在有效的最大止吐疗法)

·3级粘膜炎/口腔炎(不存在有效的对症治疗)

·3级疲劳

·3级厌食症

·3级AST/ALT或胆红素升高(其在下一个治疗周期前回到基线(仅群组1))

·3级过敏反应(不存在需要的术前用药)

·3级周围神经病变(其在下一个治疗周期开始时回到2级或更低)

血液学毒性定义为：

·发热性中性粒细胞减少：具有3或4级中性粒细胞减少的发热(未知来源，无临床或微生物学记载的感染)≥38.5℃

·4级中性粒细胞减少持续>7天

·4级血小板减少

如果在第一周期发生1次DLT，则在相同剂量水平包括3位额外患者。群组2、3和4的MAD达到在第一周期期间至少2位患者发生DLT时的剂量水平。

替换以下患者：由于除DLT之外的其他原因导致的和确定MAD之前未治疗或在治疗的前3周期间被撤回的患者。

最大耐受剂量：MTD被定义为在卡巴他赛的第一个周期期间前3位患者中的0位或6位患者中的1位经历DLT的最高剂量，直至25mg/m²的最大剂量。MTD为低于MAD的一个剂量。如果MAD达到5或10mg/m²(群组3和4)，则不在招募患者，因为不能建立MTD。对于这样的患者群体没有剂量推荐。

除非遇到血液学DLT，否则在第一周期研究治疗期间不允许预防性和治疗性使用造血生长因子。

·安全性数据

在研究药物给予之前以及在整个研究指定的间隔获得生命体征、病史、身体检查、东部肿瘤协作组(ECOG)行为状态(PS)、心电图(ECG)和实验室安全性测试(包括血液学、血清化学和尿分析)。在研究期间和研究治疗结束后30天内收集治疗突发的AE(TEAE)。收集被认为与研究药物相关的严重不良事件(SAE)，无论它们何时发生。不良事件根据NCI CTCAEv.4.0进行分级。

然而，如果患者在截止日期之后仍在接受治疗，则继续捕获SAE和IMP给药。

·在周期1的以下时间点，从所有患者采集用于确定卡巴他赛(总)血浆浓度的血液样品：在输注开始前立即采集，在输注结束前5分钟(min)采集，然后在输注结束后5min、15min、30min、1小时(h)、2h、3h、5h、7h和10h采集，然后在输注开始后24小时(第2天)、48小时(第3天)、72小时(第4天)、96小时(第5天)、168小时(第8天)和216小时(第10天)采集。使用具有1ng/mL定量下限(LLOQ)的经验证的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)确定血浆中的卡巴他赛总浓度。

已经使用实时PK信息指示群组3和群组4的下一剂量水平的剂量选择以及群组4的起始剂量与安全性信息。

结果

·招募总计43位患者且用卡巴他赛治疗。六(6)位患者在群组1中治疗(25mg/m²)。群组2中的MTD为20mg/m²且总计12位患者在该剂量水平治疗。群组3中的MTD为15mg/m²且总计7位患者在该剂量水平治疗。在总计7位患者治疗后，群组4根据FDA过早结束；MAD和MTD未确定。安全性群体包括全部43位招募的患者，38位患者对DLT评估是有价值的，且PK群体包括38位患者。

·所有患者在截止日期之前均已中断研究治疗，除了群组2中以20mg/m²治疗的1位患者外。研究治疗中断的最常见原因是整体(28/43位患者[65.1％])以及群组2和群组3的MTD(分别8/12位患者[66.7％]和4/7位患者[57.1％])的疾病进展。

·安全性群体中的大多数患者为高加索人/白种人(34/43位患者[79.1％])。男性和女性患者代表大致相等。中位年龄为60.0岁(范围：18:79)。大部分患者(35/43为患者[81.4％])中的ECOG行为状态为1。最常见的原发肿瘤部位是结肠和肝脏(各8/43位患者[18.6％])。在大部分患者(39/43位患者[90.7％])中进入研究的疾病阶段为转移阶段。先前的抗癌疗法如下给予：在所有患者中的药物疗法，在20/43位患者(46.5％)中的放射疗法和在15/43位患者(34.9％)中的手术。

·在群组1、2(MTD)和群组3(MTD)中每位患者给予的研究治疗周期的中位[范围]数分别为3.0[1:4]、2.0[1:31]和2.0[1:3]。中位[范围]相对剂量强度(RDI)分别为0.991[0.63:1.01]、0.971[0.84:1.02]和0.895[0.72:1.01]。在群组1、2(MTD)和群组3(MTD)中具有以降低剂量的卡巴他赛给予的至少1个周期的患者数目[％]为2/6[33.3％]、3/12[25.0％]和3/7[42.9％]。

·在群组1中，在3/4DLT有价值的患者(75.0％)中在周期1报告DLT；这些为Gr 4发热性中性粒细胞减少(1Pt)、Gr 4中性粒细胞减少(1Pt)、Gr 4心房纤颤(1Pt)和Gr 4低血压(1Pt)。群组2中MTD为20mg/m²；MAD为25mg/m²。在MTD，3/11DLT有价值的患者(27.3％)中在周期1期间经历了DLT(Gr 4念珠菌败血症、Gr 4发热性中性粒细胞减少和Gr 4血小板计数降低(1Pt)；Gr 4发热性中性粒细胞减少和Gr 3腹泻(1Pt)；以及Gr 4中性细胞减少(1Pt))。群组3中MTD为15mg/m²；MAD为20mg/m²。在MTD中，1/6DLT有价值的患者(16.7％)在周期1期间剂量经历了DLT(Gr 3肝性脑病)。

·群组4中的MTD和MAD未被确定，这是由于过早中断该群组，且随后以20mg/m²剂量水平治疗的第一位患者由于AE(包括以下DLT：Gr 3脱水、Gr 4败血性休克、Gr 4肿瘤溶解综合征和Gr 3泌尿道感染)和疾病进展死亡。在评价的较低剂量水平(10和15mg/m²)，6位有价值的患者在1周期1期间均未经历DLT。

·最常见的非血液学研究药物相关的TEAE为：群组1中的疲劳(5/6位[83.3％])，群组2(MTD)和群组3(MTD)中的腹泻(分别为5/12位患者[41.7％]和3/7位患者[42.9％])。研究药物相关的发热性中性粒细胞减少在群组1中报道了1/6位患者(16.7％)，在群组2(MTD)中报道了3/12位患者(25.0％)，在群组3(MTD)中报道了1/7位患者(14.3％)。群组4中没有患者经历发热性中性粒细胞减少。

·群组1、群组2(MTD)和群组3(MTD)(分别为2/6位患者[33.3％]、2/12位患者[11.1％]和2/7位患者[16.7％])中导致卡巴他赛剂量减少的TEAE为中性粒细胞减少(Gr≥3)和/或发热性中性粒细胞减少(Gr≥3)。在任何群组/剂量水平中，超过1位患者未报告导致永久研究治疗中断的TEAE。

·群组1、群组2(MTD)和群组3(MTD)中最常见的Gr≥3治疗中血液学实验室异常为中性粒细胞计数降低和白细胞计数降低(分别为各5/6位患者[83.3％]、9/12位患者[75.0％]和4/7位患者[57.1％])。

·任何群组/剂量水平超过1位患者报告的研究药物相关的严重TEAE为中性粒细胞减少(Gr≥3)(群组1中2/6位患者[33.3％]和群组2中2/6位患者[33.3％]，25mg/m²)和发热性中性粒细胞减少(群组2(MTD)中3/12位患者[25.0％])。二十三(23)位患者(53.5％)在截止日期前死亡；死亡的最常见原因是疾病进展(21/43位患者[48.8％])。群组2/20mg/m²中的1位患者死于研究药物相关性Gr 4念珠菌败血症。群组4/20mg/m²中的1位患者死于休克、急性肾功能衰竭、肿瘤溶解综合征(均与研究药物相关)、急性呼吸衰竭(与研究药物不相关关)和疾病进展的组合。

·群组3/10mg/m²中的患者具有异常的PK行为，平均CL/BSA(517L/h/m2)约为群组3的其他患者(15和20mg/m²:30.5L/h/m²)的20倍。这些患者被排除在肝损伤对卡巴他赛PK影响的统计分析之外。

·群组1(13.4L/h/m2；90％CI:8.6-20.8)的CL/BSA估计值在通过群体PK分析(POH0124)确定的典型卡巴他赛清除率的极低范围内(26.4L/h/m2,CV＝38.8％,n＝170)。由于群组1中的这些CL/BSA的低值，通过与群组1理想值(impractical)比较，评估了肝损伤对卡巴他赛PK的影响。

·群组2(23.5L/h/m2；90％CI:17.6-31.4)的CL/BSA估计值在先前研究(POH0124)中通常观察到的范围内，表明轻度肝损伤对卡巴他赛PK参数不具有影响。虽然群组2与群组1的比较显示群组2中CL/BSA增加75％(比率＝1.75；90％CI:1.04-2.96)，这很可能是由于群组1具有低于正常的CL/BSA值。

·群组3和4与群组2的比较显示群组3中CL/BSA增加19％(比率＝1.19；90％CI:0.74-1.91)，而在群组4中观察到CL/BSA降低23％(比率＝0.77；90％CI:0.39-1.53)。对于AUC参数观察到相反的趋势；在AUClast/剂量上观察到最高程度的影响，其显示群组3中降低14％(比率＝0.86；90％CI:0.50-1.46)和群组4中增加17％(比率＝1.17；90％CI:0.63-2.14)。

·在排除具有异常PK分布的患者后进行敏感性分析提供了一致的发现，其中群组3中CL/BSA降低6％(比率＝0.94；90％CI:0.64-1.38)，且群组4中的CL/BSA降低39％(比率＝0.61；90％CI:0.36-1.05)。

结论

·在具有轻度肝损伤(总胆红素>1至≤1.5xULN或AST>1.5xULN)的晚期实体瘤患者中每三周一次IV输注卡巴他赛的MTD为20mg/m²。具有中度肝损伤(总胆红素>1.5x至≤3.0xULN；AST＝任意值)的患者中的MTD为15mg/m²。

·重度肝损伤(总胆红素>3.0x–10xULN；AST＝任意值)患者中的MTD未确定，这是由于该群组过早停止治疗，且随后在20mg/m²剂量水平治疗的第一位患者由于不良事件(包括DLT)和疾病进展死亡。在评价的较低剂量水平(10和15mg/m²)中，6位有价值的患者在周期1期间均未经历DLT。

·在具有轻度或中度肝损伤的患者中以MTD给予的卡巴他赛的安全性分布大体上与具有正常肝功能的患者在25mg/m²观察到的安全性分布相似。总体而言，卡巴他赛在POP6792中的安全性分布与卡巴他赛的已知安全性分布一致；未鉴定出新的安全性问题。

·在具有正常肝功能的患者中卡巴他赛CL/BSA估计值为13.4L/h/m2，而在具有轻度、中度或重度肝损伤的患者中的估计值分别为23.5、27.9和18.1L/h/m2。在具有正常肝功能患者中的CL/BSA处于由POH0124中历史患者数据库分析确定的典型CL/BSA的极低范围内(26.4L/h/m2,CV＝38.8％,n＝170)。因此，没有证据表明轻度或中度肝损伤导致卡巴他赛清除率的大幅下降。

Claims

1.具有下式(I)的化合物：

其可为碱形式或水合物或溶剂化物的形式，

用于作为治疗具有肝损伤的患者中的癌症的药物的用途，其中给予的所述化合物的25mg/m²的标准剂量降低，或其中停止或避免给予所述化合物。

2.权利要求1的用于所述用途的化合物，其中所述肝损伤为轻度、中度或重度。

3.权利要求1或2的用于所述用途的化合物，其中待治疗的癌症为实体瘤。

4.权利要求3的用于所述用途的化合物，其中待治疗的癌症为去势抵抗性或激素难治性转移性前列腺癌。

5.权利要求1至4中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述式(I)化合物为丙酮溶剂化物的形式。

6.权利要求1至5中任一项的用于所述用途的化合物，其中所述化合物通过静脉内输注以15至25mg/m²的剂量给予。

7.权利要求1至6中任一项的用于所述用途的化合物，其中在具有轻度肝损伤的患者中，所述化合物以20mg/m²的剂量给予。

8.权利要求1至6中任一项的用于所述用途的化合物，其中在具有中度肝损伤的患者中，所述化合物以15mg/m²的剂量给予。

9.权利要求1至6中任一项的用于所述用途的化合物，其中在具有中度肝损伤的患者中，停止给予所述化合物。

10.权利要求1至6中任一项的用于所述用途的化合物，其中在具有重度肝损伤的患者中，禁止给予所述化合物。

11.制品，其包含：

a)包装材料；

b)丙酮溶剂化物形式的式(I)化合物；和

c)包含在所述包装材料内的标签或包装说明书，其指示选自以下的至少一条信息：

(1)对于具有轻度肝损伤的患者而言降低且推荐的剂量为20mg/m²；

(2)对于具有中度肝损伤的患者而言降低且最大耐受的剂量为15mg/m²；

(3)在具有轻度肝损伤的患者中给予卡巴他赛可能需要停止；

(4)禁止在具有重度肝损伤的患者中给予卡巴他赛。

12.包装，其包含权利要求1的式(I)化合物和标签，所述标签包含以下的一条或多条信息：

a)对于具有轻度肝损伤的患者而言降低且推荐的剂量为20mg/m²；

b)对于具有中度肝损伤的患者而言降低且最大耐受的剂量为15mg/m²；

c)在具有轻度肝损伤的患者中给予卡巴他赛可能需要停止；

d)禁止在具有重度肝损伤的患者中给予卡巴他赛。

13.治疗有此需要的患者的癌症的方法，包括向所述患者给予降低剂量的卡巴他赛，其为碱形式或水合物或溶剂化物的形式，其中所述患者具有肝损伤，且其中所述降低的剂量小于卡巴他赛的25mg/m²的标准剂量。

14.权利要求13的方法，其中所述肝损伤为轻度、中度或重度。

15.权利要求13或14的方法，其中待治疗的癌症为实体瘤。

16.权利要求15的方法，其中待治疗的癌症为去势抵抗性或激素难治性转移性前列腺癌。

17.权利要求16的方法，其中所述化合物与肾上腺皮质激素组合给予。

18.权利要求13至17中任一项的方法，其中所述式(I)化合物为丙酮溶剂化物的形式。

19.权利要求13至18中任一项的方法，其中所述化合物通过静脉内输注以15至20mg/m²的剂量给予。

20.权利要求13至19中任一项的方法，其中所述化合物以15mg/m²的剂量给予，且其中所述患者具有中度肝损伤。