TW201540296A - 使用卡巴利他賽（ｃａｂａｚｉｔａｘｅl）於患有晚期胃腺癌且於先前化療療程已失敗的病患之用途 - Google Patents

Abstract

本發明涉及具有下式的化合物： □其可以呈鹼形式或水合物形式或溶劑化物形式，用作治療晚期胃腺癌，特別是用於在先前化療療程中失敗的病患的藥劑。

Description

使用卡巴他賽(cabazitaxel)於患有晚期胃腺癌且於先前化療療程已失敗的病患之用途

本發明涉及使用卡巴他賽治療晚期胃腺癌，特別是用於先前化療療程失敗的病患。

胃癌是一個全世界範圍的主要健康問題。據估計，2008年有大約100萬新增胃癌病患(98.8萬例)，是全世界範圍內癌症致死的第二大因素(73.8萬例)。超過70%的病例(71.4萬例)出現在發展中國家，全部病例的一半出現在東亞，主要是中國。據估計，最高的致死率也在東亞。

根治性手術(radical surgery)是治癒胃癌的唯一機會。然而，除了在篩查被廣泛執行並且經常有可能被早期檢測的日本以及稍弱程度的韓國之外，大多數病患在初次診斷時其疾病已經不可切除或者已經轉移。然而，即使經過了治療性手術切除，大約60%的病患最終還是會疾病復發。

儘管在患有不可切除的、復發的、或轉移性胃癌的病患中已經廣泛評估了大量的全身性、緩和性(palliative)化療療程，並且證明與最佳支持性護理(best supportive care)相比可提高生存期，但是對於晚期胃癌，尚沒有全世界接受的標準的一線化療方法。

多西他賽(Docetaxel)無論是作為單一試劑還是與其他試劑組合使用時對胃癌均顯示活性。在一項隨機的跨國III期研究(V325)中，445名患有晚期胃癌並且先前未經治療的病患被隨機接受每3週一次多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶(DCF)的組合，或者每4週一次順鉑和氟尿嘧啶(CF)的組合。DCF與CF相比，進展時間(Time to progression(TTP))和總體生存期(OS)顯著延長；分別為5.6 vs.3.7月(p<0.001)，和9.2 vs.8.6月(p=0.02)。根據該項研究的結果，美國FDA(食品和藥品管理局)批准了DCF方案用於治療先前未接受過晚期疾病化療的病患的晚期胃癌，包括胃食管連接部癌症。目前，多西他賽在大多數亞洲國家已經獲得了相同的適應症(indication)，除了在中國大陸地區，一項本地註冊試驗(local registration trial)正在進行中。

除了多西他賽以外，其它化療療程，包括5-氟尿嘧啶(5-FU)或其衍生物、多西紫杉醇(paclitaxel)、依立替康(irinotecan)和鉑衍生物也已經在晚期疾病病患的隨機研究中被證明，作為一線用藥(in the first-line setting)可減輕疾病並提高生存期。然而，總體上，總生存期的中值一般小於1年。這些欠佳的長期結果(outcome)強烈提示遠未得以滿足的進一步開發胃癌新型治療劑的需要。

雷莫司單抗(Ramucirumab)，為一種單株抗體VEGFR-2拮抗劑，最近已經進行第III期試驗評估，在經過第一線化療後已進展的 晚期胃癌或胃-食管連接部腺癌病患中可延長總生存期。

然而，在第二和第三線配置中仍然迫切需要具有不同作用機制的新型治療法，因為除雷莫司單抗(ramucirumab)之外，迄今還沒有確定的療法在第III期試驗中被證明與最佳支持性護理相比有生存期益處，儘管已經有大量藥劑和組合方案在第II期試驗中被作為第二線療法研究，包括多西他賽、多西紫杉醇、依立替康、多西紫杉醇/順鉑、依立替康/順鉑、和S-1/絲裂黴素。

因此，本發明意圖解決的技術問題是提供一種用於治療晚期胃腺癌，特別是用於先前化療療程失敗的病患的新型第二和/或第三線治療選擇。

本發明涉及一種新型抗腫瘤藥物治療用途，包括具有下式的卡巴他賽：

本發明還涉及治療患有晚期胃腺癌的病患的方法，包括向所述病患給藥有效量的抗腫瘤劑卡巴他賽。

這種抗腫瘤劑可以呈無水鹼(anhydrous base)、水合物或溶劑 化物的形式，意圖用於治療晚期胃腺癌，特別是用於先前化療療程失敗的病患。

在本發明的一些態樣中，卡巴他賽係以15-25mg/m²的劑量給藥(以每次給藥限定)。在本發明的一些態樣中，卡巴他賽從15、20和25mg/m²中選出的劑量給藥(以每次給藥限定)，例如15mg/m²之劑量。卡巴他賽可呈丙酮溶劑化物的形式。更特別地，卡巴他賽的丙酮溶劑化物含有按重量計為5%-8%，較佳地5%-7%的丙酮。

在本發明的一些態樣中，卡巴他賽可以15-25mg/m²的劑量藉由靜脈內輸注給藥，例如從15、20和25mg/m²中選出，例如劑量為15mg/m²，該抗腫瘤藥劑的給藥週期是以每次卡巴他賽給藥之間間隔3週進行重複，根據對先前卡巴他賽給藥的耐受性，該時間間隔可以延長1-2週。

在一些實施方案中，卡巴他賽的有效量可以產生從下組選出的至少一種治療效果，提高病患的生存期：

-提高客觀腫瘤反應率(ORR)，定義為根據RECIST 1.1標準(Eur J Cancer 2009；45：228-47)確認的完全反應(CR)或部分反應(PR)、具有最佳腫瘤反應的病患與分析群體病患總數的比例。

-提高無疾病進展生存期(Progression free survival)，定義為根據RECIST 1.1標準定義的第一次研究治療日期與放射腫瘤進展日期或由於任何原因導致的死亡之間的時間間隔；

-提高總體生存期(OS)，定義為第一次研究治療日期與由於任何原因導致的死亡日期之間的時間間隔。

本發明還涉及治療晚期胃腺癌病患，特別是先前化療療程失敗的病患的醫藥組成物，其包含臨床上被證明安全且有效量的卡巴 他賽。

第1圖為在輸注15、20和25mg/m²卡巴他賽之後的平均卡巴他賽血漿濃度-時間曲線(半對數標度)。

第2圖為卡巴他賽輸注之後的單獨和平均(±SD)之卡巴他賽AUC_最終。

定義

-有效量，如本文所使用的，係表示可對所治療癌症產生效果的藥物化合物，例如卡巴他賽的量。

-臨床上被證明的，如本文所使用的，係表示足以滿足FDA批准標準的臨床功效結果。

-病患，如本文所使用的，同時包括人類和動物。在一個實施方案中，病患是人。

卡巴他賽屬紫杉烷家族，並具有下式：

卡巴他賽的化學名是4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸酯。卡巴他賽的同義名為(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙醯氧基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)胺基]-2-羥基-3-苯丙醯基}氧)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-環氧紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯。

該化合物及其製備方法在WO 96/30355、EP 0817779 B1和US 5847170中被描述，本文引用其內容作為參考。卡巴他賽可以鹼的形式(參考上式)或以水合物的形式給藥。它還可以是溶劑化物，即具有如下特徵的分子複合物，其中結晶溶劑合併到作為活性成分的分子晶體中(相關內容見J.Pharm.Sci.1975,64(8),1269-1288的1276頁)。特別地，它可以是丙酮溶劑化物，更特別地，可以是WO 2005/028462中描述的溶劑化物。其可為卡巴他賽的丙酮溶劑化物，含有按重量計5%-8%，較佳地5%-7%的丙酮(%係表示丙酮含量/(丙酮+卡巴他賽)含量×100)。丙酮含量的平均值為7%，其近似代表了丙酮的化學計量(stoichiometry)，對於含有一分子丙酮的溶劑化物而言是6.5%。

下面描述的操作規程可製備卡巴他賽的丙酮溶劑化物：在20±5℃(室溫)下，將207g 4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯丙酸酯溶解於大約2升的丙酮中，製備按重量計為大約92%的溶液，向該溶液中添加940ml純水，隨後將2g從丙酮/水中分離的懸浮於20ml水和20ml丙酮的混合物中之4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基- 7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯丙酸酯懸浮液進行接種(seeding)。對所得混合物攪拌大約10-22個小時，並在4-5個小時內添加1.5升純水。對該混合物攪拌60-90分鐘，然後在減壓下對懸浮液進行過濾。用450ml丙酮和550ml純水製備的溶液在過濾器上對濾餅進行清洗，然後在減壓(0.7kPa)下在55℃烘箱中乾燥4個小時。得到197g含有0.1%水和7.2%丙酮的4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羥基-3-苯丙酸酯丙酮(理論量：化學計量溶劑化物為6.5%)。

卡巴他賽可以腸胃外給藥，例如藉由靜脈內給藥。適合於藉由靜脈內輸注給藥的卡巴他賽的蓋侖製劑(galenical)形式是，其中在從表面活性劑、助溶劑、葡萄糖或氯化鈉等選出的賦形劑的存在下，將卡巴他賽溶解於水中。例如，卡巴他賽的蓋侖製劑形式可以如下製備：用含有6ml水和乙醇溶液(95%乙醇按重量計為13%)的無菌藥瓶(vial)稀釋含於無菌藥瓶中的卡巴他賽預混合溶液(80mg卡巴他賽+2ml(溶劑+聚山梨酯80))，以便獲得8ml可隨時用於在灌注袋中再稀釋的溶液。該隨時可再稀釋溶液中的卡巴他賽的濃度為大約10mg/ml。然後，藉由將合適量的該隨時可再稀釋溶液注射到含有水和葡萄糖(大約5%)或氯化鈉(大約0.9%)的灌注袋中製備灌注液。

本發明的一個態樣是具有下式的化合物：

其可呈鹼的形式，或水合物或溶劑化物的形式，用作患有晚期胃腺癌的病患、特別是先前化療療程失敗的病患的第二線或第三線治療的藥劑。

晚期胃腺癌是例如不可切除的或轉移的胃腺癌，包括胃食管連接部的腺癌。

根據本發明，卡巴他賽可呈丙酮溶劑化物的形式。丙酮溶劑化物可以含有按重量計為5%-8%且較佳地5%-7%的丙酮。

因此，本發明的一個態樣是治療晚期胃腺癌、特別是先前化療療程失敗的病患的方法，包括向有需要的病患給藥有效量的卡巴他賽。

卡巴他賽的可以15-25mg/m²的劑量(以每次給藥限定)給藥。 在本發明的一些態樣中，卡巴他賽的給藥劑量(以每次給藥限定)從15、20和25mg/m²中選出，例如劑量為15mg/m²。

卡巴他賽可以按照取決於被治療病患(年齡、體重、治療史等)的方案重複給藥，其可以由有經驗的醫生決定。在本發明的一個態樣中，卡巴他賽按照間歇性程序以每3週給藥一次的時間間隔灌注給藥給病患，時間間隔可以根據先前給藥的耐受性延長1-2週。卡 巴他賽的劑量實例在“實施例”部分中給予。當前推薦的劑量是在1小時輸注中給藥15mg/m²卡巴他賽。

本發明的另一個態樣是治療患有晚期胃腺癌、特別是先前化療療程失敗的病患的醫藥組成物，包括臨床上被證明安全且有效量的卡巴他賽，如上文中所揭示者。

本發明的另一個態樣是提高晚期胃腺癌病患、特別是先前化療療程失敗的病患的生存期的方法，包括向病患給藥臨床上被證明有效量的卡巴他賽，如上文中所揭示者。

研究題目

卡巴他賽單一試劑的2期多中心研究，向先前化療療程失敗的晚期胃腺癌病患每3週給予一次1小時靜脈輸注，以評估安全性、耐受性和抗腫瘤活性。

研究人/試驗地點

韓國

研究目的

主要目的

●在先前化療療程失敗的晚期胃腺癌病患中作為單一試劑以推薦劑量(RD)每3週給藥一次，藉由評估客觀腫瘤反應率(ORR)評估卡巴他賽的抗腫瘤活性

次要目的

●作為單一試劑每3週給藥一次，確定卡巴他賽的RD

●作為單一試劑每3週給藥一次，評估卡巴他賽的安全性

●估計總生存期(OS)和無疾病進展生存期(PFS)

●評估卡巴他賽的藥物動力學(PK)曲線(profile)

研究設計

這是一項單臂(single-arm)第2期研究。

本研究包括兩個部分：部分1和部分2。

部分1：採用“3+3”劑量增加設計，當作為單一試劑每3週給藥一次時，藉由評估卡巴他賽的劑量限制性毒性(DLT)確定卡巴他賽的最大耐受劑量(MTD)。將治療3到6位病患的序列群組(Sequential cohorts)。

如表A所示，將有3個劑量水平，卡巴他賽的起始劑量為20mg/m²(水平1)。研究中卡巴他賽的最低和最高試驗劑量分別為15mg/m²和25mg/m²。

出於安全原因，用於卡巴他賽實際劑量計算的最大體表面積(BSA)為2.1m²。

不允許病患內劑量增加。

劑量增加判定規則如表B中定義。劑量增加是根據週期1期間 觀察到的DLT，判定由籌劃指導委員會(Steering Committee)(SC)作出。

*：如果在水平-1下在週期1期間6位病患中有2位經歷DLT，則由SC作出對下面步驟的判定。

在使用當前劑量水平進行治療的至少3位病患接受完至少1個週期的研究治療(3週)並且根據定義DLT的標準對安全性進行評估之前，不應招募進行下一劑量水平。

在週期1期間不能進行DLT評估的病患和/或在週期1期間由於除DLT之外的任何原因退出的病患將被代替。

劑量限制性毒性(DLT)的定義： 為了量化DLT，應當研究藥物相關的不良事件(AE)或實驗室檢查異常(laboratory abnormality)，由研究人員進行評估。

DLT根據國家癌症研究所不良事件通用術語標準，4.03版 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,Version 4.03)(NCI CTCAE v.4.03)進行定義，作為週期1期間的任何下列事件：●血液學毒性定義為：4級嗜中性白血球減少症>7天持續時間

3或4級嗜中性白血球減少症，併發有記載的感染

3或4級嗜中性白血球減少症，伴有單次體溫>38.3℃或者持續體溫38℃超過1小時，並具有危及生命的後果(4級發熱性嗜中性白血球減少症)

3或4級嗜中性白血球減少症，伴有單次體溫>38.3℃或者持續體溫38℃超過1小時，但沒有危及生命的後果(3級發熱性嗜中性白血球減少症)，如果嗜中性白血球減少症在7天內沒有改善到<3級並且儘管有恰當的治療，包括適當地使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)仍導致治療延遲或者劑量降低，則可以被看作DLT

4級血小板減少症或3級血小板減少症且併發嚴重出血

●非血液學毒性定義為：4級非血液學毒性

3級非血液學毒性，但不包括可以用恰當的治療進行管理的毒性，除非研究人和發起人(sponsor)同意這種包括是必需的(例如，如果這些事件過於頻繁或者持續時間過長，或者需要使用過多的支持性護理)

3級發熱但無有記載的感染並且無伴隨發生3級或4級嗜中性白血球減少症

3級厭食症、噁心或嘔吐

3級腹瀉且無最大有效治療(maximal effective therapy)

3級疲勞

3級周圍神經病變，其在下一治療週期之前恢復到1級或基線

●由於毒性的延遲恢復導致週期2延遲超過2週

在部分1中，可以在週期1之後預防性給予G-CSF，或者如果病患證明有嗜中性白血球減少症和/或其臨床後果的證據，則可以在研究的任何時間治療性給予G-CSF。G-CSF的使用由研究人員判定，並需要記錄在e-CRF中。

在部分2中，在研究的任何時間均可預防性或治療性給予G-CSF。

對於任何經歷了DLT的病患，研究治療必須被延遲，但是在相同或更低劑量下在毒性被解決到1級或基線之後，可以重新開始。研究治療可以被推遲最多2週，以使毒性得以解決。

最大耐受劑量(MTD)的定義：MTD定義為在最高達25mg/m²的劑量中在週期1期間所有可評估病患中有少於33%經歷DLT的最高劑量水平。它將根據至少6位病患進行定義。

推薦劑量(RD)的定義：卡巴他賽對於部分2的RD可以是與MTD相同或更低的劑量水平，但不超過25mg/m²。它將由SC藉由考慮MTD、總體安全性(週期1期間或之後)和PK曲線加以確定。它也將根據至少6位病患進行定義。

部分2： 在定義RD之後，則向部分2增加後續病患。部分1中處於RD的病患將包含在部分2中，倘若這些病患具有可測量的病變時。

所有合格的病患將用卡巴他賽單一試劑每3週治療一次，直至發生疾病進展、不可接受的毒性或滿足其它停止標準為止，無論上述哪一種先出現。

每位病患的研究期間包括篩選期、註冊、治療期、治療結束和治療後追蹤期。

研究人群

主要篩選標準：入選標準：

●在組織學或細胞學上確認患有不可切除的或轉移的胃腺癌，包括胃食管連接部腺癌，並且已在先前存在2種失敗的化療療程。(對於晚期胃癌第二線治療尚未建立護理標準的國家，可以納入先前1種或2種化療療程失敗的病患)

先前化療應包括如下的至少一種：5-FU或衍生物、紫杉烷、鉑或依立替康。

先前(新)輔助性化療在治療結束後6個月內復發將被回顧性視為第一次先前緩和性化療。

●簽署知情同意書

病患需要分別為部分1和部分2簽署不同的知情同意書。

排除標準

相關方法：

●已經接受過>2次用於晚期胃癌的先前全身性化療療程 的病患

●對於進入部分2的病患，沒有根據RECIST 1.1標準的處於基線水平的至少一種可測量病變

●ECOG體能狀態(performance status)>1

●年齡<18歲或>85歲

●預期壽命<2個月

●器官和骨髓功能不足，證據如下：血紅蛋白<9.0g/dL

絕對嗜中性細胞計數(ANC)<1500/mm³

血小板計數<100000/mm³

總膽紅素1.5 x正常值上限(ULN)

如果沒有肝臟轉移證據，則AST和/或ALT2.5 x ULN，或者有肝臟轉移，則AST和/或ALT5.0 x ULN

血清肌酸酐>1.5 x ULN。如果肌酸酐為1.0-1.5 x ULN，則估計的腎小球濾過率(eGFR)應當根據CKD-EPI公式計算。eGFR<60mL/min/1.73m²的病患將被排除。

●在本研究招募前4週內接受過先前手術、化療、靶向試劑、研究試劑、或其它抗癌療法(對於含絲裂黴素的療程為6週)

●在招募前6週內接受過先前放射療法(用於局部疼痛控制的緩和性放療除外)

●先前用卡巴他賽治療過

●在本研究招募前2週內投予過造血生長因子包括G-CSF或輸血

●已知有癌症的腦或柔腦膜參入(involvement)

●患有已知的後天免疫缺乏症候群(AIDS)相關疾病或已知HIV感染並需要抗逆轉錄病毒治療的病患。

●患有活動性水痘-帶狀皰疹感染或已知B型或C型肝炎感染的病患

●活躍的繼發性癌症，包括先前的惡性疾病，其中病患已經無疾病5年。然而，除黑色素瘤或原位子宮頸癌之外，在招募前超過4週內得到恰當治療的淺表層皮膚癌不被看作排除原因

●其它同時發生的嚴重疾病或醫學狀況(medical condition)，包括需要全身性抗生素/抗真菌藥物用藥的活躍感染

●先前抗癌療法除脫髮和2級周圍神經病變之外的所有臨床上顯著的毒性影響不能恢復到NCI CTCAE v.4.031級

●同時在另一項臨床試驗中治療或者與任何其它抗癌療法同時治療，包括化療、靶向療法、放射療法，或者在研究期間計劃接受這些治療

●不願意或者不能夠服從排定的訪問、治療方案、實驗室檢測和其它研究程序

●任何嚴重的或慢性醫學或精神病學狀況，或者需要進一步研究的顯著實驗室異常，其可能給病患安全造成不合理的危險，抑制方案參與，或者干擾研究結果的解釋，並且研究人員可判定該病患不適合進入本研究

●對於有生育潛能的婦女：懷孕、哺乳、在註冊前7天內 缺少陰性懷孕測試，或者從病患簽署知情同意書開始到末次研究給藥之後3個月內期間缺少高度有效的生育控制避孕方法同意書

●作為直接參與方案實施的研究人員、助理研究人員、研究助理、藥劑師、臨床研究協調員、或其它職工及其親屬的病患

與對卡巴他賽的當前認知相關的內容：

●對用聚山梨醇酯80配製的藥物，例如多西紫杉醇，具有嚴重超敏感反應3級的歷史

●同時或計劃用CYP3A強抑制劑或誘導劑治療。對於已經使用這些藥物的病患，在第一個研究治療劑量之前需要有1週的清除期

病患的總預期數目：在本研究中將治療最多達45位病患：部分1中有9-18位病患用於評估DLT，而部分2中有大約33位合格病患，包括最多6位在部分1中用RD治療的病患，只要這些病患具有可測量的病變即可。

對於部分2，將包含至少10位用1種先前化療療程治療但失敗的病患，和至少10位用紫杉烷治療但失敗的病患。

研究處理

卡巴他賽(XRP6258)

研究產品

製劑

卡巴他賽作為無菌、非致熱、非水性、黃色至褐黃色濃縮物提供，用於60mg/1.5ml輸注溶液，並包裝在一個用橡皮塞塞好的15mL清潔(clear)I型玻璃小瓶中。塞子用鋁蓋壓褶固定(crimped)到小瓶上，並用一個淺綠色塑料鉗口帽(flip-off cap)封蓋。溶液含有作為賦形劑的聚山梨醇酯80。

用於輸注溶液的卡巴他賽濃縮物將在如臨床研究方案中所述進行使用之前被稀釋。

卡巴他賽的溶劑作為用於注射的13% w/w乙醇水溶液提供。該溶劑在一個用橡皮塞塞住的15mL單劑量清潔I型玻璃小瓶內提供。 橡皮塞用金色鋁蓋壓褶固定到小瓶上，並用一個清潔塑料鉗口帽封蓋。

用於給藥的卡巴他賽輸注溶液的製備需要製備一個60mg/6mL(名義濃度)的預混合溶液。這必須用用於注射的13% w/w乙醇水溶液執行，添加用於輸注溶液的卡巴他賽濃縮物。

每個卡巴他賽小瓶和每個溶劑小瓶要過量填充(overfilled)，以確保在製備預混合物之後能夠提取出60mg劑量。每個卡巴他賽小瓶必須用溶劑小瓶的全部內容物稀釋。

給藥途徑： 卡巴他賽將靜脈內給藥。

劑量方案： 部分1： 在每個週期的第一天，病患藉由IV輸注超過1小時以每個劑量水平所限定的劑量投予卡巴他賽。所需的IV前驅用藥(premedication)包括：抗組胺藥(右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)5mg、苯海拉明25mg、或等效抗組胺藥)；皮質類固醇(地塞米松8mg或等效皮質類固醇)；H2拮抗劑(雷尼替丁50mg或等效H2拮抗劑)。這些前驅用藥將在每個卡巴他賽劑量之前至少30分鐘藉由IV輸注給藥。抗嘔吐預防(口服或靜脈內)可以在任何需要的時刻給藥。

對於曾具有DLT的病患，可以在相同或更低劑量下繼續進一步的治療。繼續從這些病患收集安全性數據。

部分2： 病患將在每個週期的第一天按照部分1中相同的方式接受卡巴他賽。

部分1和部分2的週期長度均為3週。在ANC1500/mm³，血小板計數75000/mm³，血清肌酸酐1.5 x UIN，肝功能測試在指示排除標準範圍內，和非血液學毒性(排除脫髮、局部反應和其它雖然不舒服但不會導致病患嚴重發病的毒性)恢復到1級或基線之前，不應開始新的週期。對於任何顯著的毒性應當進行劑量修改(見表C：卡巴他賽劑量減少時程)。在治療週期之間可允許最多2週的治療延遲。如果治療延遲超過2週，則病患應當中斷研究治療。

主要和次要終點

主要終點：-ORR，定義為部分2中具有根據RECIST 1.1標準確認的完全反應(CR)或部分反應(PR)的最佳腫瘤反應的病患相對于分析人群中病患總數的比例。

次要終點：

-當在週期1期間作為單一試劑給藥時，藉由評估卡巴他賽的DLT確定部分1的MTD和RD

-卡巴他賽的安全性分佈，包括AE/SAE和臨床實驗室參數

-OS，定義為從第一次研究治療日期至由於任何原因造成的死亡日期之間的時間間隔

-PFS，定義為從第一次研究治療日期至由於任何原因造成的放射腫瘤進展日期之間的時間間隔

-卡巴他賽的PK曲線和最大血漿濃度(C_最大)、濃度-時間曲線下面積(AUC)、AUC_最終、終末半衰期(t1/2)、血漿清除率(CL)和穩態分佈體積(Vss)等參數

評定時程

安全性數據： 生命指徵(Vital sign)、用藥和手術史、身體檢查、ECOG PS、和實驗室測試(包括完全血液計數、生物化學和尿液分析)將在給藥之前和在整個研究的指定時間間隔內獲得。治療中出現的不良事件(TEAE)將在研究期間和在末次研究給藥劑量後長達30天內收集。 AE將根據NCI CTCAE v.4.03進行分級。

眼科檢查將在篩選期間執行(這不應當延遲研究治療的開始)，並且如果需要追蹤檢查，則僅在治療結束時進行。

功效數據： 抗腫瘤活性藉由胸部、腹部、骨盆和任何其它區域的(如果臨床上有指示的話)電腦斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)進行評估。 這些檢查將在基線(篩選時)，每6週，任何懷疑有疾病進展的時刻，或者直至疾病發生進展時執行，每次評估使用相同的方法。在疾病發生進展之前中斷研究治療的病患將每6週進行一次腫瘤評估，直至疾病發生進展或者新的抗癌療法開始。

藥物動力學數據： 卡巴他賽PK：藉由標準PK採樣方法從部分1中招募的全部病患和部分2中的12位中國病患中收集血液樣品(在週期1期間和在C2D1開始時研究藥物輸注之前)。

統計學考慮

樣品大小的確定： 研究的部分1用於藉由評估週期1期間觀察到的DLT確定卡巴他賽的MTD，並為部分2確定RD。部分1中可評估病患的數目範圍 是9-18位。

研究的部分2是用於估計研究人群中在RD下的ORR。樣品大小計算使用具有Yates連續性校正的單樣本卡方方法。零假設是反應率等於5%，替換性假設(alternative hypothesis)是反應率等於20%。 總共33位治療病患將保證當真實反應率等於20%、單側alpha水平為0.025時，檢驗效能(power)不小於80%。如果在33位病患中觀察到5個反應，則拒絕零假設而支持替換性假設。

部分2中的33位病患中，將可包含最多6位在部分1中以RD治療的病患，只要他們具有可測量的病變即可。因此，在本研究中將總共治療最多達45位病患。

分析人群： DLT可評估人群：該人群包括部分1中的全部註冊病患，他們在週期1中接受了完全劑量的研究藥物並完成了DLT評估，或者在週期1中接受了部分劑量的研究藥物並且發生了DLT。與DLT評估相關的分析將根據DLT可評估人群執行。

經過修改的意向治療(mITT)人群：該人群包括部分2中的全部受治病患。該人群是用於部分2中所有功效分析的主要人群。

ORR可評估人群：該人群是mITT人群的亞組。它包括部分2中接受了至少2個週期的研究治療，具有基線腫瘤評估，並且在第一次研究治療之後不早于5週(35天)內進行了至少一次基線後腫瘤評估的所有病患。此外，在第一次計劃好的基線後腫瘤評估之前已根據RECIST 1.1發生了疾病進展的病患將被定義為早期進展，並且也被看作可用於評估ORR。

安全性人群：該人群包括所有接受了至少一個劑量(包括部分 劑量)研究藥物的病患。該人群將在所有安全性綜述(safety summaries)中使用。將分別對部分1和部分2進行安全性分析。

主要終點分析： ORR將被計算為部分2中具有確認的CR或PR的最佳反應的病患相對于mITT人群中病患總數的比值。反應率使用具有Yates校正的卡方檢驗進行檢查。反應率的95%信賴區間將使用正態近似值提供。

ORR的數據截止日期是部分2的每位病患均被第一次確認基線後腫瘤評估(post-baseline tumor assessment)或者中斷研究治療的日期，無論哪一項最先發生。

次要終點分析

在部分1中，MTD和RD將在週期1期間藉由DLT評估加以確定。由於樣品尺寸小，該分析僅是描述性的。

部分1的截止日期是RD被確定的日期。

卡巴他賽的安全性分佈，包括AE/SAE和實驗室參數，將藉由病患中的頻率和最差等級進行綜述。每位病患和每個週期的最差等級將使用NCI CTCAE v.4.03為所選不良事件和實驗室測量結果進行列表。

總生存期將使用Kaplan-Meier生存統計進行綜述。Kaplan-Meier曲線的圖形展示將分別提供。如果在研究期間沒有觀察到死亡，則OS數據將在病患已知仍存活的最後日期或者研究結束(EOS)時進行審查，無論哪一項最先發生。

PFD將使用Kaplan-Meier生存統計進行綜述。Kaplan-Meier曲線的圖形展示將分別提供。如果沒有觀察到死亡或疾病進展，則PFS數據將在最後一次無疾病進展證據的可得腫瘤評估的日期或在EOS時進行審查，無論哪一項最先發生。

藥物動力學參數將使用描述性統計進行綜述。

研究週期的持續時間(每位病患)

研究包括：

-篩選期：從簽署知情同意書之日到註冊。不應當超過14天。

-註冊：在篩選期間所有基線檢查完成後，根據入選/排除標準確認病患的合格性之時。

-治療期：研究藥物在註冊3天內開始。治療週期為3週，當存在未解決的毒性時可以延遲達2週。研究藥物的給藥之日是給定週期的第一天。所有病患將連續接受治療，直至發生疾病進展、不可接受的毒性、或滿足其它中斷標準為止

-治療結束(EOT)：當病患出於任何原因(排除死亡或失去追蹤)中斷研究治療時，應當在研究治療末次劑量之後30天內進行EOT評估。如果由於治療延遲導致中斷判定在末次治療劑量後超過30天才得出，則EOT評估應當在作出這種判定之後的7天內執行。

-治療後追蹤期：在EOT之後，病患將每2個月當面或藉由電話聯繫一次，以檢查生存狀態和新抗癌療法的使用，直至死亡或EOS，無論哪一項最先發生。

在疾病進展之前中斷研究治療的病患將每6週進行腫瘤評估，直至疾病進展或者開始新的抗癌療法。在數據截止日期之後扔接受治療的病患可以繼續治療，直至發生疾病進展、不可接受的毒性或滿足其它中斷標準。在本週期內將收集研究藥物給藥，無論與研究藥物有何關係的所有SAE，和被認為與研究藥物有關的AE，和中斷原因。

所有病患的研究將在部分1和部分2中招募的全部病患均達到EOT之後的3個月結束。

結果

病患人群

-本研究包含16位病患(8位男性，8位女性)(表1)

-中值年齡為50.0歲，並且14/16病患(87.5%)<65歲

-所有病患的原發腫瘤位置在胃部；所有病患具有轉移性疾病(表2)

-13位病患(81.3%)具有先前治療性或緩和性胃切除術，1位病患(6.3%)接受過先前放射療法。7位病患(43.8%)先前曾被給予輔助性化療，先前緩和性化療療程的中值是2(範圍1-2)。11位病患(68.8%)先前曾經有紫杉烷暴露。

劑量增加

●在DL1下，在前3位病患中均沒有出現DLT。

●在DL2下，招募了4位病患(因為1位病患永久中斷)。僅觀察到1例DLT(4級發熱性嗜中性白血球減少症)。然而，全部4位病患 均經歷過發熱性嗜中性白血球減少症。

●因此，在DL1下又招募了3位額外的病患，以便在更低劑量下進一步探究安全性。在3位病患中有2位發生了2例DLT(4級嗜中性白血球減少症>7天持續時間)。

●作為反應，開放DL-1，在6位DLT可評估病患中沒有觀察到DLT；因此，DL-1(15mg/m²)被確認為MTD。

研究治療暴露

●給藥週期的中值：DL1下為5(1-6)，DL2下為1.5(1-6)，在DL-1下為3(2-6)。

●中斷的最常見原因是進展性疾病(93.8%)。1位病患(6.3%)由於與研究藥物無關的AE而中斷治療。

安全性

●全部16位病患均經歷了至少一次AE(無論出於何種原因)，其中13位(81.3%)具有1次3/4級AE(表3)。最頻繁的所有等級AE(全部病患的>35%)是嗜中性白血球減少症(n=11,68.8%)，食欲下降(n=8,50.0%)，貧血，發熱性嗜中性白血球減少症和噁心(所有均n=6,37.5%)。最頻繁的3/4級AE(>10%的病患)是嗜中性白血球減少症(n=10,62.5%)和發熱性嗜中性白血球減少症(n=6,37.5%)，發生發熱性嗜中性白血球減少症的6位病患中的5位先前接受過紫杉烷療法。

●3級的非血液學AE在所有DL下均不頻繁。

●所有等級的血液學異常包括貧血(n=16,100%)、嗜中性白 血球減少症(n=14,87.5%)、白血球減少症(n=13,81.2%)和血小板減少症(n=6,37.5%)。3/4級血液異常包括白血球減少症和嗜中性白血球減少症(二者均為n=10,62.5%)。未報告3/4級貧血或血小板減少症。

●10位病患(62.5%)經歷了15次SAE(無論出於何種原因)。唯一在>1位病患中發生的SAE是發熱性嗜中性白血球減少症(n=6,37.5%；全為3/4級並且與研究治療有關)。

●在6位病患(37.5%)中發生了由於AE導致的劑量減少：在DL1下有3級發熱性嗜中性白血球減少症(n=2)和4級嗜中性白血球減少症(n=2)，在DL2下有3或4級發熱性嗜中性白血球減少症(n=2)。

功效

●DL-1下的一位病患(6.3%)具有部分反應(PR)作為最佳總反應；這位病患先前未接受過紫杉烷療法。

●8位病患(50%)(5位病患處於DL1，1位病患處於DL2，2位病患處於DL-1)具有穩定的疾病作為最佳總反應，包括1位處於DL1並具有未確認的PR的病患，其先前接受過紫杉烷療法。

●1位病患(6.3%)由於AE和沒有基線後腫瘤評估而中斷研究治療。

PK

●卡巴他賽在每個DL下的平均血漿濃度-時間曲線如圖1所示。

●與先前I期研究一致，卡巴他賽在15-25mg/m²的劑量範圍內總體PK曲線的特徵是長末端消除半衰期(73.05h)、高清除率(33.6L/h/m²)和大分佈容積(大約2420L/m²)

●在所有DL下對劑量成比例性(Dose proportionality)進行評估；對於從15到25mg/m²的1.67倍劑量增加，C_最大，AUC_最終和AUC的相應估計比值分別為2.06,2.08和2.03(表4，圖2)。儘管所估計比值的信賴區間較寬，這主要是由於最低劑量(15mg/m²)下的變異性較高，但是在20和25mg/m²之間確證了劑量均衡性的偏差很少。

●沒有觀察到劑量效應。對於20-25mg/m²劑量，總末端半衰期為92.7h，清除率為31.6L/h/m²。

討論和結論

●卡巴他賽在患有晚期胃癌的亞洲病患中的MTD為15mg/m²。

●與先前研究一致，卡巴他賽最顯著的毒性是嗜中性白血球減少症及其相關併發症。在安全性概貌中沒有意外發現。

●本研究中卡巴他賽頻繁出現的嗜中性白血球減少症併發症可能部分是由於病患嚴重的前處理特性，以及由於先前紫杉烷療法導致的積累性骨髓毒性。接受過2次先前化療的病患的大部分，以及發生發熱性嗜中性白血球減少症的6位病患中的5位先前接受過紫杉烷療法。

●觀察到兩個PR，一個在15mg/m²並且沒有先前紫杉烷療法的病患中被確認，一個在20mg/m²並且具有先前紫杉烷療法的病患中未被確認。

●卡巴他賽在本亞洲人群中的PK參數與I期研究中在高加索人群中觀察到的相似，因此種族差異性不大可能解釋MTD之差異性。

ECOG PS,Eastern Cooperative Oncology Group體能狀態

AE，副作用

C_最大，3.67x劑量^1.41；AUC_最大，6.28 x劑量^1.44；AUC，9.53 x劑量^1.38

AUC，在濃度-時間曲線下的面積；C_max，最大血漿濃度

Claims (10)

1. 一種下式的化合物， 其可呈鹼形式或水合物形式或溶劑化物形式，用作晚期胃腺癌病患第2線或第3線治療的藥劑。
2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中被治療病患的先前化療療程失敗。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項的化合物，其係呈丙酮溶劑化物的形式。
4. 如申請專利範圍第3項的化合物，其中丙酮溶劑化物含有按重量計5%-8%、且較佳地5%-7%的丙酮。
5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項的化合物，以15-25mg/m²的劑量給藥。
6. 如申請專利範圍第5項的化合物，以15mg/m²的劑量給藥。
7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項的化合物，包括每3週作為新週期重複該化合物的給藥。
8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項的化合物，在當給藥至一組病 患時，提供增加的客觀腫瘤反應率(objective tumor response rate)。
9. 一種藥物組成物，包含如申請專利範圍第1-8項中定義的化合物。
10. 一種提高晚期胃腺癌病患生存期的方法，包括將臨床上被證明有效量的如如申請專利範圍第1-8項中定義的化合物給藥至病患。