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CN1073430A - 苯甲酰苯胺衍生物 - Google Patents

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CN1073430A
CN1073430A CN92111661A CN92111661A CN1073430A CN 1073430 A CN1073430 A CN 1073430A CN 92111661 A CN92111661 A CN 92111661A CN 92111661 A CN92111661 A CN 92111661A CN 1073430 A CN1073430 A CN 1073430A
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CN
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methyl
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alkyl
piperazinyl
pyridyl
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CN92111661A
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English (en)
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A·W·奥克斯福德
W·L·米歇尔
J·布雷德肖
J·W·克里瑟罗
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Glaxo Group Ltd
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

本发明提供制备通式(I)化合物或其生理许用 盐或其溶剂化合物的方法；其中的R1、R2、R3、R4、和 R5如同本说明书中定义。这些化合物可用于治疗或 预防抑郁症和其它CNS紊乱。

Description

本发明涉及新型的苯甲酰苯胺衍生物，其制备方法，以及含有该衍生物的药物组合物。
按照本发明，我们提供了通式（Ⅰ）的化合物：
Figure 921116616_IMG10
或其生理许用盐或溶剂化物（如水合物），其中R1代表氢原子、卤原子或选自C1-5烷基和C1-6烷氧基的基团;R2代表可任意地被选自下列物组的一个或两个取代基所取代的吡啶基团：卤原子、C1-C6烷基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、CONR6R7和-（CH2）mOC（O）C1-4烷基;R3代表 基团;R4和R5可相同或不同，各自分别代表氢原子或卤原子或选自羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基的基团;R6、R7、R8可相同或不同，各自分别代表氢原子或C1-6烷基;而m代表O或1-3的一个整数。
应当明确，本发明包括了通式（Ⅰ）化合物的所有几何及旋光异构体及其混合物（包括其外消旋混合物）。
通式（Ⅰ）化合物的生理许用盐包括与有机或无机酸形成的酸加成盐（如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、戊烯二酸盐、乙酸盐或丙三羧酸盐），以及在适当情况下的无机碱盐，如碱金属盐（如钠盐）。
在通式（Ⅰ）的化合物中，术语“C1-6烷基”或C1-6烷氧基作为基团或部份基团时，指的是该基团为直链或支链且由1-6个碳原子组成。适宜的烷基实例包括甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基和t-丁基。适宜的烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、n-丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基。
R2中所定义的名词“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。
通式（Ⅰ）化合物的较佳基团为：其中R2为3-吡啶基，或更佳为4-吡啶基，基团任意地被一或两个通式（Ⅰ）中规定的取代基所取代。
通式（Ⅰ）化合物的另一较佳基团为：其中R2是被单个取代基，特别是C1-6烷基，尤其是甲基所任意取代的吡啶基。特别优选的是那样一些化合物，其中吡啶基上的取代基处于键连在通式（Ⅰ）中苯环A的邻位置上。
通式（Ⅰ）化合物的另一个较佳基团是：其中R1是氢原子、卤原子（特别是氟原子），或是选自C1-3烷基（特别是甲基）和C1-3烷氧基（特别是甲氧基）的基团。
通式（Ⅰ）化合物的再一个较佳基团为：其中R4以相对于酰胺键的对位而被联接。
通式（Ⅰ）化合物的又一个较佳基团是：其中R4是氢原子或卤原子（特别是氯或氟），或是选自羟基、C1-3烷氧基（特别是甲氧基）和C1-3烷基（特别是甲基）的基团。
通式（Ⅰ）化合物再一个较佳基团是：其中R5是氢原子或C1-6烷氧基（特别是甲氧基），尤其R5是氢原子。
通式（Ⅰ）化合物又一个较佳基团是：其中R8是氢原子或C1-3烷基（特别是甲基）。
特别优选的通式（Ⅰ）的化合物是：其中R4代表羟基或甲氧基，R5代表氢原子，而R8代表甲基。
特别优选的通式（Ⅰ）化合物包括：
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-甲基-3-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
以及它们的生理许用盐和溶剂化物。
另外优选的通式（Ⅰ）化合物包括：
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-甲基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（3-甲基-4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[6-氟-4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-溴-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
4-（4-吡啶基）-2-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺;
N-[4-羟基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
以及它们的生理许用盐和溶剂化物。
5-羟基色胺（血清素）是一种神经传递物质，它广泛分布在中枢神经系统（CNS）、血小板和胃肠道中。在CNS中的血清素通道中传递的变化已知能改变例如情绪、精神运动性的活动、食欲、记忆和血压。由血小板中释放5-羟基色胺能调节血管痉挛，而胃肠道中游离的5-羟基色胺含量的变化则能改变分泌作用和能动性。
大量的药理学研究已导致揭示了多种类型的5-羟基色胺的受体，从而为其作用的多样性提供了分子基础。这些受体被分类为5-HT1、5-HT2和5-HT3，同时5-HT1受体又被亚分类为5-HT1A、5-HT1B、5-HT1C、5-HT1D和5-HT1D（类似物）受体。这些受体的分类和亚分类的识别主要基于放射结合研究。
对5-HT1D受体如本文所述的受体上具有选择性撷抗药作用的化合物，可以对受CNS紊乱损害的治疗者呈现出有效的作用。
据此，本发明的再一方面是提供一种治疗患CNS紊乱患者的方法，该方法包括给患者用有效量的5-HT1D撷抗药。该患者较佳的是病人。
本发明的另一方面是提供一种5-HT1D撷抗物，用于制造治疗CNS紊乱的药物。
在本说明书中，5-HT1D撷抗物是非天然产生的（合成的）化合物，它专门地并且选择性地撷抗5-HT1D受体，即阻滞5-HT1D受体调节的5-羟基色胺的特定作用。这种化合物可根据Hoyer等人在Neuroscience Letters，1988，85，p357-362中所述的在体外人的皮层和豚鼠纹状体的放射配体结合测定法测定的高水平的亲合力（pki≥8）来确认。在5-HT1D受体上的活性可在体内使用G.A.Higgins等人在Br.J.Pharmacol.1991，102，p305-310中叙述的豚鼠放置模型确认。
用于本发明治疗方法的5-HT1D撷抗物必须是对5-HT1D受体有选择性的。在本说明书中，这指的是该5-HT1D撷抗物对5-HT1D受体的选择性必须比对5HT1A、5HT1C或5-HT2受体大30倍或更多倍。
按照这个规定，化合物对5-HT1A、5-HT1C和/或5-HT2受体的亲合力使用下列文献中所叙述的在体外试验测定：
5-HT1AGozlan等人，Nature，1983，305，P140-142
5-HT1CPazos等人，Eur.J.Pharmacol.，1984，
106，P531-538
5-HT2Humphrey等人，Br.J.Pharmacol，1988，94，P1123-1132（兔的主动脉模型）
因此，例如本发明的化合物已显示出抑制5-羟基色胺导致的狗的离体隐静脉收缩，并且撷抗5-羟基色胺所导致的中枢和外周神经中神经传递的抑制。
因而5-HT1D撷抗物，并且特别是本发明的化合物可用于治疗CNS紊乱，例如情绪紊乱，包括抑郁症、季节作用紊乱和情绪不良;焦虑性紊乱，包括全身化焦虑、恐惧紊乱、空旷恐怖、社群恐怖、强迫性神经紊乱和外伤后紧张紊乱;记忆紊乱，包括痴呆、遗忘紊乱和老年综合记忆衰退;以及进食行为紊乱，包括神经性厌食症和神经性贪食症。其它的CNS紊乱包括帕金森氏病、帕金森氏病中的痴呆症、精神抑制药诱导的帕金森氏综合症和迟发运动障碍，以及其它精神紊乱病。
5-HT1D撷抗物，并且特别是本发明的化合物，还可用于治疗内分泌紊乱如血脯氨酸过多，治疗血管痉挛（特别是在大脑血管系统中）和高血压病，以及在含有能动性和分泌变化的胃肠道中的紊乱。它们还可被用于治疗性机能障碍病。
因此，按照本发明的第二方面，我们提供了用于治疗的通式（Ⅰ）的化合物或其生理许用盐或其溶剂化物。
按照本发明的另一方面，我们提供了通式（Ⅰ）的化合物或其生理许用盐或其溶剂化物，用于治疗上述紊乱疾病。
按照本发明的再一个方面，我们提供了通式（Ⅰ）的化合物或其生理许用盐或其溶剂化物的用于制造治疗上述紊乱疾病的医药剂。
按照本发明的又一个方面，我们提供了一种治疗上述紊乱疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者用有效量的通式（Ⅰ）化合物或其生理许用盐或其溶剂化物。
特别是，根据本发明的另一个方面，我们提供了通式（Ⅰ）化合物或其生理许用盐或其溶剂化物，用于治疗或预防抑郁症。
应当理解的是，本发明的化合物可以有效地与一种或多种其它药剂结合使用，例如各种抗抑郁剂如三环抗抑郁药（如阿密替林、二苯噻庚英、多虑平、三甲丙咪嗪、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林或普罗替林）、一元胺氧化酶抑制剂（如闷可乐、苯乙肼或苯环丙胺）或5-HT再摄取抑制剂（如三氟戊肟胺、Sertraline、氟苯哌苯醚或Paroxetine），和/或抗帕金森氏病剂如多巴胺抗帕金森氏病剂（如左旋多巴，较佳的是与下列外周脱羧酶抑制剂结合使用，如羟苄丝肼或甲基多巴肼，或多巴胺兴奋剂如溴麦角环肽，麦角乙脲或硫丙麦角林）。应当理解，本发明包括了通式（Ⅰ）化合物或其生理许用盐或其溶剂化物与一种或多种医疗剂相结合的用途这一方面。
从而，在本发明的进一步或可供选择的方面，提供了通式（Ⅰ）化合物或其生理许用盐或其溶剂化物和抗抑郁剂相互存在人或非人哺乳动物体内用于治疗上述紊乱疾病。
在本发明的一个特殊的方面，提供了通式（Ⅰ）化合物或其生理许用盐或其溶剂化物和抗帕金森氏病药剂在人或非人哺乳动物体内相互存在，用于治疗帕金森氏病、帕金森氏综合症中的痴呆症、精神抑制诱导的帕金森氏综合症和迟发运动障碍。所说的抗帕金森氏病药剂例如是多巴胺抗帕金森氏病药剂，如左旋多巴，以及外周脱羧酶抑制剂，如羟苄丝肼或甲基多巴肼，或者多巴胺兴奋剂，如溴麦角环肽，麦角乙脲或硫丙麦角林。
在使用式（Ⅰ）化合物或其生理许用盐或其溶剂化物和一种或多种医疗药剂当中，可优选的是以分别药用配方的形式使用活性成份。然而也可使用复合的配方，但在这种复合的配方中，各活性成份当然必须在所使用的特定配方中是稳定的和相互配伍的。
应当理解的是，对于人或非人患者，各活性成份的给药可以是同时的、分别的或依次的。在非同时给药的场合，第二种活性成份给药的延迟应当不会例如降低结合使用的有利效果。
虽然通式（Ⅰ）化合物可以原料化学物质给药是可能的，但较佳的是活性成份作为药用配方而被提供。
通式（Ⅰ）的化合物和其生理许用盐和其溶剂化物根据任何适当的给药方式而被配制，因而本发明在其范围中也包括含至少一种通式（Ⅰ）化合物或其生理许用盐或其溶剂化物和药用组合物。这种组合物可以用适宜的方式以与一种或多种生理许用载体或赋形剂的混合物的形式而被提供使用。
从与配方中其它成份是可配伍的以及对其接受者是无害的意义上而言，该载体必须是“许用的”。
本发明的组合物可被配制用于口服、口含、肠胃或直肠给药，或以适于吸入或吹入给药的形式配制。口服给药较佳。
用于口服给药的片剂或胶囊可含有适宜的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、白明胶、山梨醇、黄耆胶、淀粉胶或聚乙烯基吡咯烷酮;填充剂，例如乳糖、蔗糖、微结晶纤维素、玉米-淀粉、磷酸钙或山梨醇;润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅胶;分解剂，例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠;或润湿剂，例如十二烷基硫酸钠。片剂可按照该技术领域公知的方法包覆。口服液态制剂例如可以是以下形式：含水的或油状悬浮液、溶液、乳状液、糖浆或药酒，或者可以干燥产品的形式提供，在使用前再与水或其它适宜的载体构成。这种液态制剂可含有适当的添加剂如悬浮剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、白明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶或氢化食用牛脂;乳化剂，例如卵磷脂、山梨糖醇酐一油酸酯或阿拉伯胶;非含水载体（它可包括食用油），例如扁桃油、分馏的椰子油、油状酯、丙二醇或乙醇;保存剂，例如p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯，或山梨酸。该组合物还可配制成栓剂的形式，例如含有适宜的栓剂基质如可可油或其它甘油酯。
对于口含给药，该组合物可采取以传统方式配制的片剂或锭剂制剂。
本发明的组合物可配制成以浓缩药注射或连续输入的方式肠胃外给药。用于注射的配方可以以安瓶中单位剂量的形式，或在多剂量容器中附带添加保存剂的形式提供，该组合物还可采取悬浮液、溶液、或在油或含水载体中的乳化液那样的形式，并可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成份可以以粉末形式存在，在使用前与适宜载体如无菌无热原的水相配伍而构成。
对于或是口给或是鼻给的吸入方式给药，本发明的组合物可以气溶胶喷雾供液的方式从加压容器方便地供给，同时使用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜气体，或由雾化器提供。在使用加压气溶胶的场合，剂量单位可通过安装一个阀以输送计量用来测定。
另外，对于吸入给药，本发明的组合物可采取干粉组合物的形式，例如用该化合物和一种适宜粉末基体（如乳糖或淀粉的粉末）混合物的形式。该粉末组合物可以以单位剂量形式供给，例如在胶囊或白明胶药筒中，或在发泡容器中，该粉末可借助吸入或吹入器从其中给药。
本发明的药用配方还可包含其它活性成份，例如抗微生物剂，或者保存剂。
本发明的组合物可通过使用常规的方法混合各成份而制备。
应当理解，用于治疗所需的通式（Ⅰ）化合物的量将不仅随着所选择的具体化合物而改变，而且还随给药途径、被治疗病情的性质和患者的年龄及病情而变化，并且终将遵守值班医生或兽医的嘱咐。但是通常对于成年人的给药，建议的本发明的剂量为每单位剂量含活性成份0.5-1000mg，较佳为1-200mg，该剂量可以例如每天1-4次用药。
本发明的化合物可通过如下所述的许多方法制备。在叙述可用于制备通式（Ⅰ）化合物或在其制备中所用中间产物的方法当中，各种化学式中的任何R1-R8和m除另外说明外，均如同式（Ⅰ）中的定义。
应当理解，在制备通式（Ⅰ）化合物的下列各方法中，对于一定的反应步骤，有必要为了特定的反应而保护各种起始原料中的反应取代基，并且继而去除该保护基。当用于制备通式（Ⅰ）化合物时，中间产物中的R6、R7和/或R8是氢原子的场合，这种保护和继而的脱保护可能是特别适当的，可以使用标准的保护和脱保护步骤，例如形成苯邻二甲酰亚胺（在伯胺情况下）、苄基、三苯甲基、苄氧羰基或三氯乙氧基羰基的衍生物。接着除保护基则是通过传统的步骤而完成的，因而苯邻二甲酰亚胺基团可通过用肼或伯胺如甲胺处理而被去除。苄基或苄氧基羰基基团可通过在催化剂如钯存在的情况下通过用锌粉处理去除。三苯甲基基团则可在酸性条件下使用标准步骤去除。
在某些情况下还可能必须保护羧酸基团（例如酯）或醛或酮基团（例如无环的或环状的缩醛或缩酮，或如硫代缩醛或硫代缩酮）。这些保护基的后续去除是用传统步骤完成的。因而例如烷基酯可在酸性或碱性水解的条件下去除，苄基酯可通过催化剂如钯存在时的条件氢解而去除。无环或环状的缩醛或缩酮可在酸性水解的条件下去除，而硫代缩醛和硫代缩酮则可使用汞盐去除。
羟基基团也可能需要保护，并且它们在适当条件下以其酯或三烷基甲硅烷基，四氢吡喃和苄基醚的形式可被充份地保护。这种衍生物可通过标准步骤脱去保护。
按照一种通常的方法（1），通式（Ⅰ）化合物可通过将苯胺（Ⅱ）和卤代苯基化合物（Ⅲ）通过羰基化反应而制备
（其中R3.R4和R5如通式（Ⅰ）中所定义）
Figure 921116616_IMG13
（其中Y代表卤素原子如溴或碘或基团-OSO2CF3，而R1和R2如通式（Ⅰ）中所定义）。
该反应例如在一氧化碳存在下并使用钯盐作为催化剂时发生。该反应受存在的适宜的碱如三烷基胺，例如三乙基胺或三-正-丁基胺的影响并且可在适宜的溶剂如酰胺，例如二甲基甲酰胺或腈，例如乙腈中，于温度范围为-10℃-+150℃时进行。
用该反应的适宜钯盐包括三芳基膦钯的盐（Ⅱ），例如双（三苯膦）钯（Ⅱ）的氯化物。
按照另一个通用方法（2），通式（Ⅰ）的化合物可以用式（Ⅳ）胺的二卤化物同式（Ⅴ）的化合物进行反应而制备。
Figure 921116616_IMG14
（其中Hal是氯、溴或碘原子）。
该反应可在极性溶剂例如醇（如正-丁醇）或腈（如乙腈）存在的情况下容易地发生，任选的是可有碱存在，例如碱金属的碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾存在，另种可选择的方法是在非极性溶剂（例如氯苯）中，在缺少碱的情况下适宜地发生。该反应可在升温条件下，例如回流加热下容易地进行。
按照另一个通用方法（3），通式（Ⅰ）化合物可通过使式（Ⅱ）的苯胺与式（Ⅵ）的活化羧酸衍生物反应制备：
Figure 921116616_IMG15
（其中Z是离去基团）。
式（Ⅵ）代表的适宜的活化羧酸衍生物包括酰基卤（例如酰基氯）和酸酐，该酸酐包括混合酐（例如酸的甲酸酐）。这些活化的衍生物可由式（Ⅶ）相应的酸经过众所周知的方法形成。例如
酰基氯可通过与五氯化磷，亚硫酰氯或草酰氯反应而制备，酸酐可通过与一种适宜的酸酐（例如三氟乙酸酐）、一种酰基氯（例如乙酰氯）、烷基或芳烷基的卤甲酸酯（例如乙基或苄基的氯甲酸酯）或甲基磺酰氯反应制备。
式（Ⅵ）的活化羧酸衍生物还可以就地通过使式（Ⅶ）相应的酸与偶合试剂，例如羰基二咪唑啉、二环己基碳化二亚胺或二苯基磷酰基叠氮化物反应而制备。
式（Ⅵ）的活化羧酸衍生物的形成并继而与式（Ⅱ）的苯胺反应的条件取决于活化的衍生物的本身。然而通常化合物（Ⅱ）和（Ⅵ）之间的反应可在非含水介质如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或卤代烃（例如二氯甲烷）中，于-25℃-+150℃的温度下进行。该反应可任意地在碱，例如三乙基胺或吡啶存在下进行，并且碱也可被用作反应溶剂。
在使用酰基氯的场合，该反应可使用Schotten-Baumann技术，在适宜的碱如含水氢氧化钠存在的情况下，于0℃-100℃的温度范围如室温时有利地进行。
按照另一个通用方法（4a），通式（Ⅰ）的化合物可通过用式（Ⅸa）的化合物或其酯或其酐同式（Ⅷa）的化合物进行反应而制备
Figure 921116616_IMG17
（其中Y代表溴或碘原子或基团-OSO2CF3）
另外，按照通用方法（4b），通式（Ⅰ）的化合物可通过用式（Ⅸb）的化合物同式（Ⅷb）化合物或其酯或其酐进行反应而制备
其中Y代表溴或碘原子或基团-OSO2CF3。
两个反应均可在过渡金属催化剂如（Ph3P）4Pd（其中Ph代表苯基）存在下，于适宜的溶剂如在有水或无水情况下用醚（例如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃），或芳族烃（例如苯）中进行。该反应较佳地是在有碱，例如碱金属或碱土金属碳酸盐（如碳酸钠）存在下于适宜的达到回流的温度下进行。
R2、R4和R5具有特定意义的通式（Ⅰ）化合物可通过标准的互变方法转化成本发明的其它化合物。
例如，当R2包含羟基或烷氧基和/或当R4和/或R5代表羟基或烷氧基时，这些基团可通过标准的O-烷基化或O-脱烷基化的方法而被转换。因而例如R4代表羟基的化合物可用能去除甲基的试剂体系处理相应的R4代表甲氧基的化合物而制备，该试剂体系例如是硫醇盐如在溶剂（如二甲基甲酰胺）中的乙基硫醇钠、在可力丁中的碘化锂、在卤代烃溶剂（如二氯甲烷）中的三溴化硼或熔融盐酸吡啶。
当R2含有羟甲基基团时，这可以通过氧化反应而转变成其中R2含基团COR6（其中R6是氢原子）或CO2H的相应的通式（Ⅰ）化合物。因而例如，氧化作用可以这样进行：使用适宜的氧化剂例如溶剂中的镁氧化剂（例如二氧化镁）（该溶剂例如是醚如1，4-二噁烷）并在适宜的达到回流的温度下;再例如在适宜溶剂中的铬氧化剂（例如Jones试剂）（该溶剂例如是卤代烃如亚甲基的氯化物二氯甲烷）。
当R2含有醛基团时，这可以通过氧化转换成R2含基团CO2H的相应的通式（Ⅰ）化合物。因而例如氧化作用可以这样进行：使用适宜的氧化剂例如在含水碱中的银（Ⅰ）离子源（如硝酸银），并任意地在助溶剂如醇（如甲醇）的存在的条件下进行。
式（Ⅱ）中间产物可由式（Ⅹ）相应化合物通过与式（Ⅺ）化合物在乙酸酐存在下反应，接着使用例如硼烷还原形成的二酮哌嗪中间产物而制得。
Figure 921116616_IMG19
该反应可在50℃-回流的温度范围内，并任意地在溶剂中，例如在醚（如四氢呋喃或甲苯）中进行。接着可使用标准方法将硝基基团转变成胺。
另外，R4与R3相邻并且R5是氢原子的式（Ⅱ）中间产物可使用适宜的硝化体系，例如硫酸和硝酸钾，或四氟硼酸硝鎓，在溶剂如乙腈存在下硝化式（Ⅻ）化合物;或者用另一方案：当R8不是氢原子时，使用例如亚硝酸钠和适宜的酸如硫酸在溶剂（如水）中亚硝化式（Ⅻ）的化合物，在每一情况下都继而使用标准的方法还原硝基或亚硝基而制备。
Figure 921116616_IMG20
式（Ⅳ）中间产物可通过还原式（ⅩⅢ）相应的硝基化合物而制备
Figure 921116616_IMG21
该还原反应可通过催化加氢反应，使用金属催化剂例如钯或铂或其氧化物下而进行，较佳的是在溶剂例如醇（如乙醇）中进行，或者用另一方案，即通过使用阮内镍和肼在溶剂例如醇（如乙醇）中进行。
式（ⅩⅢ）中间产物可用式（Ⅹ）化合物，在通用方法（3）的条件下缩合式（Ⅵ）化合物而制备。
应当理解，在需要的场合，可使用标准方法将卤素取代基转化为羧基基团，因而例如式（Ⅶ）中间产物可由式（Ⅲ）中间产物通过用例如正丁基锂锂化，继而用二氧化碳淬火而制备。
式（Ⅷa）和（Ⅷb）中间产物可通过将式（Ⅱ）化合物与式（ⅩⅣa）或（ⅩⅣb）分别反应，按照通用方法（3）制备。
Figure 921116616_IMG22
式（Ⅷb）、（Ⅸa）和（ⅩⅣb）的硼酸中间产物或它们的酯或酐可在上述条件下就地应用于通用方法（4）。
式（Ⅶ）中间产物可通过将式（Ⅸa）或（Ⅸb）的化合物与式（ⅩⅣa）或（ⅩⅣb）的化合物分别反应，按照通用方法（4）而制备。
式（Ⅱ）中间产物也可由相应的羧酸使用常规的方法（例如通过库尔提斯重排法）制备。
式（Ⅴ）、（Ⅹ）、（Ⅺ）、（Ⅻ）、（ⅩⅣa）和（ⅩⅣb）的中间产物或是公知化合物，或是可用标准的方法或用与本文所述方法相类似的方法制备。
式（Ⅰ）化合物的生理许用酸加成盐可通过用适宜的酸用常规的方法处理相应的游离碱制备。因而例如形成该酸加成盐通常适宜的方法是将适当量的游离碱和酸在一种适宜溶剂中混合而制得，该溶剂例如是醇，例如乙醇，或是酯，例如乙酸乙酯。
式（Ⅰ）化合物的无机碱盐可通过常规的方法用适宜的碱处理式（Ⅰ）（即R2含基团CO2H的式（Ⅰ）化合物）的相应的酸而制备。
式（Ⅰ）化合物的盐也可使用常规的方法转化成式（Ⅰ）化合物的各种生理许用盐。
已详细解释了本发明，但它不受下列实施例的限制，在这些实施例中温度为0℃。薄层色谱法在氧化硅板上进行。
使用了下列缩写：
DMF-二甲基甲酰胺;TEA-三乙胺;HMPA-六甲基磷酰胺;DME-1，2-二甲氧基乙烷;THF-四氢呋喃;MSC-甲基磺酰氯;BTPC-双（三苯基膦）钯（Ⅱ）的氯化物;DMA-二甲基胺;SPC-在硅胶（Merck7747）上进行短路色谱法，除非特别说明除外。FCC-在硅胶（Merck9385）上进行快速柱色谱法。“Dried”指的是使用硫酸钠或硫酸镁干燥，有其它说明除外。
使用了下列溶剂体系：
体系A-二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨;体系B-二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨。
中间产物1
甲基  4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯甲酸酯的氢氯化物
将2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺的氢氯化物（1.92g）和甲基3-氨基-4-甲氧基苯甲酸酯（1.81g）在正-丁醇中的悬浮液回流加热并伴随搅拌19小时。加入无水碳酸钠（0.54g）并继续回流加热8.5小时。然后将溶剂去除得到一种油状物，将其取出放入水（50ml）和2N盐酸（50ml）中，并用乙酸乙酯（2×50ml）萃取。然后用碳酸氢钠碱化该酸性溶液，并用乙酸乙酯（3×50ml）再萃取。将萃取液干燥并浓缩成为半固体（2.47g），将其由体系A（200∶8∶1）（5ml）吸收到Kieselge  G（100g）之上，用相同溶剂洗脱，得到初始原料和少量碱性杂质。进而用体系A（100∶8∶1）（450ml）洗脱，首先得到少量杂质。最后的馏份提供了所需产物的胶状游离碱（0.48g）。将其放入甲醇（5ml）中，过滤并用醚的氢氯化物处理，用乙酸乙酯稀释至25ml。分离米黄色的固体并收集得到标题化合物（0.586g），m.p.190-194°。由甲醇∶乙酸乙酯中再结晶，提供了用于分析的试样。
分析值：C，55.7;H，7.2;N，9.2;Cl，12.0
C14H20N2O3·HCl计算值C，55.9;H，7.0;N，9.3;Cl，11.8%
中间产物2
4-溴-N-[（2-甲氧基-5-硝基）苯基]苯甲酰胺
向被搅拌的2-甲氧基-5-硝基苯胺（1g）和4-溴苯甲酰氯（1.31g）在THF（5ml）中的溶液加入氢氧化钠（476mg）的水（5ml）溶液。在室温下搅拌该混合物1.5小时。再加入THF（5ml）并继续搅拌1小时。经过滤收集黄色沉淀物并由乙醚（30ml）研制，得到黄色固体的标题化合物（1.34g）。
T.l.c.体系A（350∶8∶1），Rf0.65。
中间产物3
N-[（5-氨基-2-甲氧基）苯基]-4-溴苯甲酰胺
将中间产物2（12.6g）溶于THF（400ml）中，并在室温下用5%铑-碳（2.5g）氢化14小时，经过滤除去催化剂并用THF（500ml）洗涤。在真空中将溶剂蒸发，得到褐色结晶体的标题化合物（9.19g）。
T.l.c.体系A（350∶8∶1），Rf0.21
中间产物4
4-溴-N-[（2-甲氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
将中间产物3（2g）和2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺的氢氯化物（1.539g）在丁-1-醇（30ml）中的悬浮液在氮气下回流加热18小时。加入无水碳酸钠（3.66g），并再继续回流加热24小时。在真空中将丁醇蒸发，得到褐色油状物（7.6g）。向其中加水（75ml），并用乙酸乙酯（3×75ml）萃取该溶液。将无水萃取液在真空中蒸发，得到一种褐色油状物。将其在硅胶（Merck7729  160g）上作色谱分离以系统A（250∶8∶1）洗脱，得到呈桃红色固体的标题化合物（825mg），m.p.116.5-117.5℃。
中间产物5
4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯甲酸酰肼
将中间产物1（2g）在甲醇（20ml）中的游离碱用水合肼（4ml）处理，并在氮气中回流加热16小时。蒸发该溶液，然后由乙醇吸收该残留物至硅胶上（Merck  Art.7734，5g）。用体系A（91∶9∶0.9）通过SPC洗脱提纯，得到灰白色的固体的标题化合物（0.764g）。
T.l.c.体系A（90∶10∶0.1），Rf0.2。
中间产物6
4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
将中间产物5（0.73g）的水（30ml）溶液与浓盐酸（0.6ml）混合，将溶液冷却到0-5℃，在5分钟的时间内加入硝酸钠（0.219g）的水（10ml）溶液。在0-5℃下搅拌该溶液20分钟，然后在23℃搅拌1小时，再用浓盐酸（40ml）和乙酸（40ml）处理。将混合物回流加热2小时，冷却并倒入含水氢氧化钠（5N;260ml）中。用乙酸乙酯（3×500ml）萃取该混合物，将合并的和无水的有机萃取液蒸发，得到胶状的标题化合物（0.190g）。
T.l.c.体系A（95∶5∶0.5）Rf0.2。
中间产物6也可通过下述的另外的两步反应制得：
（a）1-甲基-4-（2-甲氧基-5-硝基苯基）哌嗪
用5N硫酸酸化1-（2-甲氧基苯基）-4-甲基哌嗪（5.36g），并在真空中蒸发过量的水。加入浓硫酸（95-98%，22ml）于其中，并在室温下搅拌该混合物直至均匀。向被搅拌的黑色溶液中在室温下以大约5分钟的间隔分十份分批加入硝酸钾（3.07g）。在室温下搅拌该混合物4小时，然后倒在冰（～500ml）上，然后用无水碳酸钠使混合物呈弱碱性。用乙酸乙酯（4×150ml）萃取该碱性混合物，并且干燥合并在一起的萃取液。1小时后过滤该混合物并真空蒸发滤液至干燥。将深红色残留物用醚（200ml）稀释，将分离的固体（0.51g）滤出并废弃。蒸发滤液至干燥，并将油状残留物与醚（300ml）混合，过滤该悬浮液。蒸发该滤液至干燥，得到红色胶状物，它十分缓慢地固化。结果得到标题化合物（5.45g）
T.l.c.体系A（150∶8∶1），Rf0.45。
（b）4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
向步骤（a）产物（5.07g）的乙醇（70ml）溶液中加入阮内镍在水（2g）中的浆体。伴随恒定搅拌向温热的该悬浮液中滴加水合肼（5ml），时间为20分钟内并偶尔温热。在主要的起泡平息之后，将该悬浮液加热15分钟，然后在氮气下借助乙醇过滤。保持残留物湿润并用乙醇洗涤，被合并的滤液和洗涤液借助乙醇蒸发至干燥。深色残留物伴随乙醇（20ml）再蒸发，再悬浮于乙醚（40ml）中并过滤该混合物。用乙醚洗涤残留物并将其干燥，得到由标题化合物组成的固体（2.365g）
T.l.c体系A（70∶8∶1），Rf0.25。
另外产出的标题化合物（0.58g）是由乙醚过滤液中回收而得，
并且具有t.l.c.（如上）Rf0.25。
中间产物7
4-溴-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
用4-溴甲酰氯（0.25g）处理中间产物6（0.168g）的吡啶（3ml）溶液，并在110°氮气下搅拌5小时。加入碳酸氢钠（20ml;8%）并蒸发该混合物。残留物被预吸收到硅胶[Merck  Art.7734ca.5g]上，用体系A（97∶3∶0.3）通过SPC洗脱提纯，得到米黄色固体的标题化合物（0.237g），m.p.158.5-159.5℃。
中间产物8
4-碘-2-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
在回流加热下搅拌4-碘-2-甲氧基苯甲酸（750mg）和亚硫酰氯（7ml）的混合物15分钟，然后蒸发得到4-碘-2-甲氧苯甲酰氯。用氢氧化钠（227mg）的水（10ml）溶液处理中间产物6（629mg）在THF（30ml）中的溶液，继而用4-碘-2-甲氧苯甲酰氯处理，在23°氮气下搅拌该混合物24小时。加入5M盐酸（1.5ml），继而加入含水饱和碳酸氢钠（10ml），蒸发该混合物。用水（50ml）处理残留物，再用乙酸乙酯（10×100ml）萃取。蒸发该合并的无水有机萃取液。残留物由热乙醇（约40ml）吸收到硅胶（Merck7734，10ml）上，再用体系A（945∶50∶5）经FCC洗脱提纯，得到一种固体（780mg）。由乙醇（10ml）中结晶得到不纯的标题化合物，将它们的一部份（102mg）由乙醇再结晶，得到纯的细粒白色结晶的标题化合物（37mg），m.p.168-170°。
中间产物9
4-溴-N-[4-羟基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
将中间产物7（0.5g）和盐酸吡啶（173mg）的混合物于180-200°加热2小时。加入另外数量的盐酸吡啶（600mg），将混合物在180-200°加热16小时。所得残留物与含水碳酸钠（2N;20ml）混合，并用二氯甲烷（3×20ml）萃取。蒸发该无水萃取液，残留物在硅胶柱上提纯，用体系B（240∶10∶1）洗脱，得到白色泡沫态的标题化合物（150mg）。
T.l.c.体系B（240∶10∶1），Rf0.3
中间产物10
4-甲基-3-吡啶基硼酸
在-78°氮气下，将3-溴-4-甲基吡啶（5.96g）的乙醚（20ml）溶液滴加到n-丁基锂的己烷（1.57M;22ml）和醚（100ml）溶液中。在-78°搅拌10分钟后，在两分钟内加入三异丙基硼酸酯（10.2ml）。在-78°搅拌该混合物30分钟，接着在2小时内温热至室温。加水（30ml），用含水氢氧化钠（0.5N;33ml）萃取有机层。合并的含水层用乙醚（30ml）洗涤，然后用盐酸（2N）酸化至pH6。搅拌该混合物直至所得胶状物已固化为止。过滤得到白色固体的标题化合物（1.5g）。
n.m.r.（CH3OD）δ2.72（3·S），7.88（1H，brd），8.58（1H，brd），8.69（1H，brs）。
中间产物11
4-溴-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基苯甲酰胺
将在过量亚硫酰氯（25ml）中的4-溴-3-甲基苯甲酸（4.86g）的溶液回流加热1小时。然后蒸发过量的亚硫酰氯，然后将酰基氯加入到溶有中间产物6（5.0g）的THF（25ml）溶液和氢氧化钠（1.8g）的水（30ml）溶液的混合物中。然后在氮气中室温下搅拌所得溶液过夜。蒸发除去溶剂，加水（40ml）并用二氯甲烷（5×50ml）萃取该混合物。将萃取液干燥并蒸发，得到一种褐色/桔红色粘稠泡沫。使用体系B（970∶20∶10）经FCC洗脱将其提纯，得到标题化合物（5.73g）。
T.l.c.体系B（970∶20∶10）Rf＝0.11
中间产物12
3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸
向高锰酸钾（3.05g）的水（100ml）溶液中加入3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲醛（2.7g）的丙酮（80ml）溶液。然后在20°搅拌该混合物18小时，随后将丙酮蒸发，残留物酸化（2N  HCl），然后通过添加焦亚硫酸钠脱色。再将混合物用乙酸乙酯（3×200ml）萃取，蒸发该无水萃取液，得到无色固体的标题化合物（2.08g）
m.p.197-198°。
中间产物13
3，4-二甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
将中间产物12（1g）溶于甲醇∶浓硫酸（9∶1;20ml）中，并在20°搅拌2小时，然后回流加热2小时。将冷却后的混合物加入8%NaHCO3溶液（50ml）。然后将甲醇蒸发，残留物用乙酸乙酯（2×75ml）萃取。蒸发该无水萃取液，得到奶油色固体的标题化合物（1g），m.p.75-76°。
中间产物14
3-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯
将中间产物13（990mg）在乙醇（15ml）中的溶液用10%钯-炭氢化约5小时。将混合物过滤并蒸发，得到浅粉红色油状物，它结晶后得到标题化合物（883mg）。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷（1∶2）Rf0.15。
中间产物15
3，4-二甲氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基）苯甲酸甲酯
将中间产物14（1.9g）.2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺的氢氯化物（1.73g）和碳酸钠（3.81g）在3-甲基-3-戊醇（70ml）中的混合物回流加热42小时。将溶剂蒸发，并将残留物在水（100ml）和乙酸乙酯（2×100ml）之间分配。将无水乙酸乙酯萃取液蒸发，得到一种浅黄色油状物（2.2g）。将这种物质用体系A（200∶8∶1）洗脱色谱分离，得到浅黄油状标题化合物，它在静置时结晶（369mg）。
T.l.c.体系A（200∶8∶1）Rf0.3
中间产物16
3，4-二甲氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪）苯甲酸酰肼
将中间产物15（651mg）溶于含水合肼（2ml）的甲醇（15ml）中，并回流加热18小时。将冷却后的混合物蒸发，残留物在水（30ml）和二氯甲烷（2×30ml）之间分配。蒸发该无水的二氯甲烷萃取液，得到无色固体的标题化合物（520mg）。
T.l.c.体系A（100∶8∶1）Rf0.20
中间产物17
3，4-二甲氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
在水（5ml）中的中间产物16（510mg）用浓HCl（5ml）处理，再冷却（0°），并在5分钟内加入硝酸钠（144mg）的水（2ml）溶液。在0°连续搅拌20分钟，然后在20°搅拌1小时。再添加浓HCl（5ml）和冰醋酸（5ml），回流加热该混合物2小时。将冷却后的混合物倒入2N  NaOH（100ml）中，然后用乙酸乙酯（2×100ml）萃取。蒸发无水萃取液，得到褐色油状物，将其用体系A（100∶8∶1）色谱分析洗脱，得到红-褐色油状物的标题化合物，旋即结晶（139mg）。
T.l.c.体系A（100∶8∶1）Rf0.20
中间产物18
4-溴-N-[3，4-二甲氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
将中间产物17（134mg）和4-溴苯甲酰氯（117mg）在THF（8ml）和水（4ml）中的混合物在20°于氢氧化钠（42mg）存在下搅拌3小时。将THF蒸发，残留物在水（25ml）和二氯甲烷（2×50ml）之间分配。将该无水萃取液蒸发，得到一种灰白色的泡沫（240mg），将其作色谱分析用体系A（200∶8∶1）洗脱，得到灰白色泡沫状的标题化合物（210mg）。
T.l.c.体系A（100∶8∶1）Rf0.43
中间产物19
1-（2-甲氧基-5-硝基苯基）哌嗪
在室温下两小时内将硝酸钾（6.06g）分批加入1-（2-甲氧基苯基）哌嗪（10.0g）的硫酸（50ml;95%）溶液中。在室温下搅拌所得的褐色溶液30分钟并小心地加到冰（300ml）中。将该溶液用含水氢氧化钠（5N）碱化，并用乙酸乙酯（2×400ml）萃取。蒸发该无水萃取液，残留物在硅胶柱上提纯（190∶10∶1），得到黄色固体的标题化合物（9.4g）。m.p.102-104℃。
中间产物20
4-甲氧基-3-（1-哌嗪基）苯胺
将中间产物19（9.3g）的乙醇（100ml）溶液用10%钯-炭氢化3小时。过滤该悬浮液并蒸发，残留物在硅胶柱上用体系B（90∶10∶1）洗提纯化则得到一种棕色泡沫状的标题化合物（7.5g）。
T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.15。
中间产物21
1，1-二甲基乙基4-（5-氨基-2-甲氧苯基）-1-哌嗪羧酸酯
将二叔丁基二碳酸酯（3.3g）的二氯甲烷（10ml）溶液滴加到中间产物20（3.0g）在TEA（4ml）和二氯甲烷（20ml）中的悬浮液中。搅拌所生成的溶液2小时并用碳酸钠水溶液（2N;50ml）处理。用二氯甲烷（3×50ml）萃取该混合物，将无水萃取液蒸发，得到一种黄色泡沫。再将此泡沫在硅胶柱上用体系B（240∶10∶1）洗脱提纯，得到标题化合物，为一种黄色泡沫（1.9g）。
T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.7。
中间产物22
1，1-二甲基乙基4-[5-[（4-溴苯甲酰）氨基]-2-甲氧苯基]-1-哌嗪羧酸酯
将溶于THF（2ml）的4-溴苯甲酰氯（770mg）的溶液一次加入到由中间产物21（1.0g）、氢氧化钠（200mg）、水（10ml）和THF（10ml）的混合液中，将此混合物搅拌30分钟后用水（50ml）稀释，用二氯甲烷（3×50ml）萃取。将无水萃取液蒸发后，在硅胶柱上用乙醚洗脱提纯，得到一种白色固体的标题化合物（1.6g）m.p.156-158°。
中间产物23
1，1-二甲基乙基4-[[2-甲氧基-5-[4-（4-吡啶基）苯甲酰]氨基]苯基]-1-哌嗪羧酸酯
将中间物22（1.0g）、4-吡啶硼酸（250mg）、四（三苯膦）钯（O）（50mg）、DME（20ml）和含水碳酸钠（2N;4mmol）的混合物在氮气中回流2小时。用水（50ml）处理此混合物并用二氯甲烷（3×50ml）萃取。将干萃取物蒸发后，将残留物在硅胶柱上用乙酸乙酯洗脱提纯则得到标题化合物，是一种白色固体（750mg）m.p.229-230°。
中间产物24
2-氟-4-碘苯甲酸
将2-氟4-碘-1-甲基苯（1.0g）加入到在水（25ml）中的高锰酸钾（2.0g）溶液中。将此混合物缓缓回流2小时。将四丁铵硫酸氢盐（100mg）加入其中，将此混合物回流18小时。用乙酸乙酯（100ml）和水（50ml）处理此冷却液，并将此棕色悬浮液过滤。将干有机相蒸发，由此生成的固体在含水碳酸氢钠（2N;5.0ml）和二乙醚（2×30ml）间分配。将此碱性溶液用盐酸（2N）酸化并用二氯甲烷（3×50ml）萃取。将干萃取物蒸发则得到标题化合物，是一种白色固体（120mg），m.p.158～159°。
中间产物25
4-溴-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基苯甲酰胺
将在亚硫酰氯（3ml）中的4-溴-2-甲基苯甲酸（760mg）的悬浮液在氮气下回流3小时后蒸发。残留酰基氯化物溶解于THF（5ml）中，将其一次加入到由中间产物6（500mg）和氢氧化钠（240mg）溶解于THF（10mg）和水（5ml）所组成的溶液中。将该溶液搅拌20分钟，用水（50ml）稀释，然后用二氯甲烷（3×50ml）萃取。将干萃取物蒸发后，残留物在硅胶柱上（Merck9385）用体系B（485∶15∶1.5）洗脱提纯，则得到一种呈黄色泡沫状的标题化合物（630mg）。
T.l.c.体系B（240∶10∶1），Rf0.3。
类似地制备如下物质：
中间产物26
2-氟-4-碘-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺（黄色泡沫状物870mg）
T.l.c.体系B（240∶10∶1）Rf＝0.3
将溶于亚硫酰氯（4ml）中的中间产物24（800mg）的悬浮液一次性地加入到在THF（20ml）和含水氢氧化钠（2N;6ml）中溶有中间产物6（663mg）的溶液中。
中间产物27
1-（2-甲基-5-硝基苯基）-4-甲基-2，6-哌嗪二酮
将在乙酐（10ml）中的N-甲基亚氨二乙酸（2.00g）的悬浮液在室温下搅拌10分钟，然后加热至150℃保温1小时，经过这段时间后此溶液变成暗棕色。该溶液经真空浓缩后收集得到大约10ml的馏出物。所得到的棕色胶状物用悬浮于甲苯（20ml）中的2-甲基-5-硝基苯胺（2.06g）进行处理。将所生成的混合物加热至100℃保温60分钟，然后使其冷却过夜，则得到一种沉淀物，过滤收集，先用冷甲苯（3×10ml）洗涤，然后空气中干燥2分钟。然后将此固体加入到含有乙酐（15ml）的烧杯中，将其加热至140℃保持20分钟。让此混合物冷却至60℃，然后真空浓缩则得到10ml的馏出物。将此残留物冷却时所形成的晶状固体滤出，用乙醚洗涤，然后从甲醇（20ml）中重结晶，则得标题化合物，呈晶状棕色固体（1.78g），m.p.157-158℃。
中间产物28
4-甲基-1-（3-硝基苯基）哌嗪
用无水碳酸钠（0.8g）对1-（3-硝基苯基）哌嗪氢氯化物（1.80g）在水（7ml）中的溶液进行碱化，然后将此混合物在真空中蒸发至干态。将此固体用甲酸（17ml）混合，将溶于水中的36%甲醛溶液（1.3ml，≡0.47gCH2O）加入，并将此混合物在95-98℃下加热3小时。对此混合物先用水（35ml）稀释，然后用无水碳酸钠碱化，悬浮液用乙酸乙酯（2×80ml）萃取，然后将萃取物干燥1小时。将此混合物过滤，之后将滤出物蒸发至干态则得到一种暗红色油状物，将其溶解在乙醚（20ml）中后过滤。此滤出物蒸干后得到一种红色油体，对其用体系A（500∶8∶1）通过FCC洗脱纯化，则得到一种桔红色油体，将其在真空中干燥。经刮痕，结晶开始，油体留下静置直到此标题化合物的结晶过程完全（1.10g），m.p.53-54℃。
中间产物29
1-（5-氨基-2-甲基苯）-4-甲基-2，6-哌嗪二酮
将在乙醇∶水（5∶2，50ml）中的中间产物27（1.70g）的悬浮液在真空中加入到在乙醇∶水（5∶2，20ml）中的10%披钯炭浆体（50%）（600mg）的悬浮液中。在室温和氢气氛中对此悬浮液进行搅拌，直至吸收中止。对此悬浮液过滤、真空浓缩，然后将残留物溶于二氯甲烷中，干燥、过滤、真空浓缩，则得到奶油色泡沫的标题化合物（1.51g），再真空干燥。T.l.c.体系A（150∶8∶1）Rf＝0.41。
类似制备的化合物为：
中间产物30
3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺，是一种淡桔红色油体，其经刮痕后结晶，在真空中干燥（0.904g），m.p.75-76℃。，由乙醇，水（5∶2，20ml）中的中间产物28（1.10g）的悬浮液中制备。
中间产物31
4-甲基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
向在氮气氛中回流下的溶有中间体29（1.48g）的干THF（60ml）的溶液中滴加甲硼烷-THF复合体（1摩尔溶液，25.5ml）进行处理。将生成的混合物在氮气下回流加热22小时，然后冷却，用2N盐酸（10ml）缓慢处理。对此混合物再加热回流2小时，然后冷却至室温，并真空浓缩至体积约10ml。将残留物用2N碳酸钠（100ml）稀释，然后用乙酸乙酯（3×100ml）萃取。合并后对此化合物的干萃取物真空浓缩，用体系A（150∶8∶1）通过FCC洗脱提纯则得到标题化合物，是一种晶状浅黄色固体（922mg），m.p.83-84℃。
中间产物32
4-溴-N-[4-甲基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
将在THF（5ml）中的4-溴苯甲酰氯（1.469g）的溶液加入到溶有中间体31（915mg）的含有氢氧化钠（350mg）的THF（15ml）和水（10ml）的搅拌的溶液中。将该混合物在室温氮气氛下搅拌2 1/2 小时，然后加入水（50ml）并用二氯甲烷（3×50ml）萃取。此合并的萃取物经干燥并真空浓缩，则得到一种浅黄色泡沫。将此泡沫溶解在二氯甲烷（5ml）中，则得到一种黄色溶液，旋即固化。在真空中将过量的二氯甲烷去除，并加入乙醚（25ml）。将此固体研制并过滤，然后在60℃下真空干燥2小时，则得到一种灰白色固体（1.46g）的标题化合物，m.p.208-209℃。
类似制备的物质为：
中间产物33
4-溴-N-[3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺，为一种白色固体（1.53g）m.p.167-168℃，由溶有4-溴苯甲酰氯（1.174g）的THF（4ml）的溶液和含有氢氧化钠（380mg）的中间体30（0.90g）的THF（15ml）和水（10ml）的经搅拌的溶液制备。用体系A（350∶8∶1）通过FCC洗脱提纯则得到此标题化合物。
中间产物34
3-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯甲酸
将在乙醚（20ml）中的1-（2-甲氧苯基）-4-甲基哌嗪（10.0g）在氮气和室温下滴加到溶于己烷（1.6M;36ml）中的正丁基锂和N，N-四甲基乙二胺（5.6g）中。搅拌该生成的悬浮液6小时，然后将其缓慢地加入到固态二氧化碳（50g）和THF（50ml）的混合物中。将此混合物温热至室温后用水（150ml）处理。对此水溶液先用乙醚（2×200ml）洗涤，接着用盐酸（2N）酸化、蒸发。用甲醇（150ml）处理、过滤，将滤液蒸发则得到此标题化合物，为一种白色固体（15.0g），
n.m.r.（D2O）δ3.04和3.0-3.15（7H，m+s），3.38（2H，br.m），3.65（2H，br.d），3.9（3H，s），7.15-7.35（3H，m）。
中间产物35
苯甲基[2-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]氨基甲酸酯
将中间产物34（5g）悬浮于亚硫酰氯（50ml）中，并在氮气下回流3小时。过剩的亚硫酰氯蒸发去除，而生成的固体悬浮于丙酮（150ml）中。将在水（25ml）中的叠氮化钠（2.34g）溶液滴入其中，拌此混合物2小时。对此溶液进行中和并用二氯甲烷（3×100ml）萃取。萃取物用盐酸（2N，100ml）洗涤，然后将酸相用碳酸钠水溶液（2N）碱化，并用二氯甲烷（3×50ml）萃取。此萃取物经干燥、蒸发，将残留物用体系B（485∶15∶1.5）在硅胶柱上（Merck9385）上洗脱提纯，则得到此标题化合物，呈棕色胶状物（90mg）。
T.l.c.体系B（90∶10∶1），Rf0.6。
中间产物36
2-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
对溶于苯甲醇（10ml）中的中间体35（50mg）溶液用氢氧化钠水溶液（5N;2ml）处理，然后缓缓地加热回流4小时。用水（50ml）对此溶液稀释后用二氯甲烷萃取。干萃取物蒸发后得到苯甲醇相。将苯甲醇溶液放到硅胶柱上（Merck9385），先用乙酸乙酯、后用乙酸乙酯∶甲醇∶氨（90∶10∶1）体系洗脱，则得到一种黄色胶状的标题化合物（80mg）。
T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.7
中间产物37
4-溴-N-[2-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
将在THF（1ml）中的4-溴苯甲酰氯（150mg）的溶液一次加入到在THF（3ml）和水（2ml）中的中间产物36（120mg）和氢氧化钠（40mg）的溶液中。将该混合物搅拌30分钟，然后用另一个4-溴苯酰氯试样（150mg）处理。对此混合物搅拌1小时，然后用水（20ml）稀释、用二氯甲烷（3×50ml）萃取。此干萃取物蒸发后得到一种桔红色固体，将此固体用乙醚（1ml）研制后得到一种黄色固体。该固体在硅胶柱上（Merck9385）用体系B（240∶10∶1）洗脱提纯后则得到此标题化合物，为一种白色固体（50mg）。
T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf＝0.8。
中间产物38
3-甲氧基-4-[（三氟甲磺酰）氧]苯甲酸
将在干二氯甲烷（50ml）中的三氟甲烷磺酸酐（10.0g，6ml）在氮气中0℃下滴加到干二氯甲烷（50ml）和吡啶（干态，3.3ml）中的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸（4.0g）的搅拌溶液中。将此反应混合物在0℃下再搅拌2小时，加入碳酸氢钠（8%溶液）直至呈碱性，然后将此反应混合物用乙醚（4×50ml）萃取。用盐酸（2N）酸化经蒸发的乙醚残留物，用二氯甲烷（4×50ml）萃取，接着蒸发至干，则得到一种黄/白色固体（3.55g）。对此物质用己烷∶乙酸乙酯∶乙酸（740∶250∶10）通过FCC洗脱提纯得到一种灰白的固体标题化合物（1.43g）m.p.120-122℃。
中间产物39
3-甲氧基-4-（4-吡啶基）苯甲酸
在氮气下将中间产物38（1.06g）.4-吡啶基硼酸（486mg）、DME（25ml）、2N碳酸钠（10ml）和四（三苯膦）钯（O）（70mg）;加热回流18小时。使其冷却至室温，然后将水（50ml）加入其中，对此混合物用乙酸乙酯（2×50ml）洗涤。此水相用2N盐酸中和，然后真空浓缩加至硅胶柱上（Merck9385）。用乙酸乙酯∶己烷∶乙酸（750∶240∶10）通过FCC洗脱提纯则得到一种浅桔色固体，该固体用乙醚研磨并高真空干燥，得浅橙色固体（370mg）m.p.239-241℃。
中间产物40
1-（2-氯-5-硝基苯）-4-甲基哌嗪
在氮气下将溶于氯苯（40ml）中的2-氯-5-硝基苯胺（7.95g）和2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺氢氯化物（8.86g）的混合物加热回流3天，然后将其冷却并用二氯甲烷（60ml）稀释。然后将此反应混合物用水（2×500ml）萃取，将含水层合并，用2N氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷（4×400ml）萃取。对合并的、干燥萃取液在真空中浓缩则得到一种暗棕色油状体（7.82g），将其用乙醚通过FCC洗脱提纯则得到一种暗棕色油状体、静置结晶。此物质溶解在乙醇（40ml）中，用一定量炭（300mg）煮沸。将此热乙醇悬浮液通过hyflo垫板过滤、真空浓缩则制得此标题化合物，呈一种黄色油状体，静置后结晶，（5.25克）m.p.63-64℃。
中间产物41
1-（2-氟-5-硝基苯）-4-甲基哌嗪
在氮气回流下将氯苯（20ml）中的2-氟-5-硝基苯胺（4.06g）和2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺氢氯化物（5.01g）所形成的混合物加热2 1/2 天，然后冷却至室温。将此暗焦油状物质溶解于甲醇（150ml）中，然后在真空下用硅胶浓缩、产物依次用体系A（400∶8∶1）和体系A（300∶8∶1）通过FCC洗脱提纯，则得到一种晶状棕色固体的标题化合物（360mg）。
T.l.c.体系A（400∶8∶1）Rf＝0.15
中间产物42
4-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
将溶于乙醇（60ml）和水（10ml）中的中间产物40（5.06g）的溶液用阮内镍（2g在水中的浆体）在氮气下处理。使该混合物冷却至18℃，然后用水含肼（4ml）滴加处理15分钟。将此产物混合物在室温下搅拌2小时，过滤并真空浓缩，则得到一种油状体，经冷却结晶。对此浅棕色晶状固体在真空中干燥，则得到标题化合物，为一种棕色晶状固体（4.36g），m.p.96-97℃。
中间产物43
4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
将溶有中间产物41（350mg）的乙醇和水（5∶2，10ml）的溶液在真空下加入含有经预先氢化的10%披钯炭的50%浆体（166mg）的乙醇和水（5∶2，4ml）的悬浮液中，对此生成的悬浮液在氢气氛中室温下搅拌30分钟。将此悬浮液过滤，用乙醇和水（5∶2，50ml）洗涤此滤饼，该合并的滤液经真空浓缩，残留物溶解在二氯甲烷（20ml）中并干燥。经过滤的溶液真空浓缩则得到一种米黄色固体的标题化合物（272mg）。m.p.155-156℃。
中间产物44
4-溴-N-[4-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
对含有氢氧化钠（182mg）的，中间产物42（500mg）的干THF（8ml）和水（8ml）的溶液用溶有4-溴苯甲酰氯（730mg）的干THF（4ml）的溶液处理。将此生成的混合物在室温下搅拌4小时。加入水（50ml）中，然后用二氯甲烷（3×40ml）处理。将此合并的干燥的萃取液真空浓缩，则生成一种黄色泡沫，对其在干乙醚（3×3ml）中研磨并真空干燥，则得到一种奶油色固体（776mg）。将其溶解在甲醇中、真空浓缩于硅胶上，然后用体系A（300∶8∶1）经FCC洗脱提纯则制得一种白色固体的标题化合物（619mg），m.p.204-205°。
类似方法制备的物质为：
中间产物45
4-溴-N-[4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺，为一种奶油色固体（260mg）m.p.125-127℃，由溶有中间产物43（245mg）和含有氢氧化钠（94mg）的干THF（4ml）和水（4ml）的溶液，用溶有4-溴苯甲酰氯（390mg）的干THF（2ml）的溶液进行处理而制备。
中间产物46
4-（2-丁氧苯基）-1-甲基哌嗪
将溶有2-丁氧基苯胺（6.50g）的氯苯（50ml）的被搅拌溶液按照中间产物40的方法用2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺氢氯化物（7.70g）处理。真空浓缩二氯甲烷萃取液则制得一种红色油状体的标题化合物（9.67g）。
T.l.c.乙醚∶己烷（5∶1），Rf＝0.1。
中间产物47
4-（2-丁氧基-5-硝基苯）-1-甲基哌嗪
将硫酸（95%，30ml）加入到中间产物46（9.5g）中，然后在室温下搅拌所生成的玻璃状/胶状混合物直到所有的物质都溶解。对该溶液在25℃下于45分钟内分批用硝酸钾（4.17g）处理，然后搅拌此混合物40分钟，倾入冰（80ml）中，并用5N氢氧化钠碱化。用乙酸乙酯（4×500ml）萃取此溶液，然后将合并的干燥的萃取物真空浓缩则制得一种暗桔色油状体（6.9g）。用乙醚通过FCC洗脱提纯，则制得此标题化合物，是一种暗桔色油状体，其经静置结晶后制得一种黄色固体（4.597g），m.p.72℃。
中间产物48
4-丁氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
在真空下将溶有中间产物47（4.518g）的乙醇∶水（5∶2，50ml）的溶液加入到含有经预先氢化的钯（10%披钯炭，50%水浆料，0.9g）的乙醇∶水（5∶2，35ml）的悬浮液中。在氢气氛中和室温下对此生成的悬浮液搅拌。滤除催化剂，垫板料用乙醇∶水（70ml，5∶2）的混合液洗涤，并在真空中对合并的滤液浓缩，则得到一种暗桔色油状体（4.5g）。使用体系A（150∶8∶1）通过FCC洗脱提纯，制得一种暗桔色油状的标题化合物（3.88g）。
T.l.c.体系A（150∶8∶1），Rf0.16
中间产物49
4-溴-N-[4-丁氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
按照中间产物44的方法用氢氧化钠（610mg）的水（30ml）溶液、然后用4-溴苯甲酰氯（2.50g）处理溶有中间产物48（2.00g）的THF（30ml）的搅拌液，用体系A（200∶8∶1）经过FCC洗脱提纯则制得呈奶油色固体的标题化合物（1.71g）。对较先的、不纯馏分浓缩则制得一种固体，对其在乙醚中研磨并真空干燥，则制得第二批标题化合物，为一种奶油色固体（574mg），m.p.142-144℃。
中间产物50
4-甲基-3-吡啶基硼酸，甲酯
在氮气下将溶有3-溴-4-甲基吡啶（1g）的干乙醚（3ml）的溶液在8分钟内加入到经搅拌、冷却的（干冰丙酮）溶有正丁基锂（1.69M;3.6ml）的干乙醚（18ml）溶液中（保持内部温度低于-72℃）。经过10分钟后于三分钟内加入三异丙基硼酸酯（1.85ml）。又经5分钟后移去冷却浴，将此混合物温热至室温保持1小时。将水（30ml）和氢氧化钠（2N;3ml）加入其中，水相用乙醚洗涤。用2N盐酸将此水相调节至PH为6，然后真空蒸发，留下半固态残留物。对此残留物伴随乙醇（20ml）再次蒸发，用乙醚研磨则制得一种白色固体（1.4g）。将这种固体的一个试样（1.1g）溶解于温热（40℃）甲醇（17ml）中，过滤溶液并接种。过滤后制得一种白色固体的标题化合物（0.24g）。
T.l.c.甲醇∶三乙胺（95∶5）Rf0.21。
中间产物51
2-羟基-4-碘-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
将4-碘水杨酸（500mg）的亚硫酰氯悬浮液回流1小时然后蒸发。将在吡啶（3ml）中的残留物用中间产物6（350mg）处理，在室温下搅拌该混合物2小时，然后回流16小时。用二氯甲烷（50ml）稀释此混合物，并用含水碳酸氢钠（1N;50ml）洗涤。蒸发此干有机相，残留物用体系B（240∶10∶1）通过FCC洗脱提纯则得到一种黄色胶体。该胶体用乙醚（3ml）研磨则制得一种黄色粉状的标题化合物（280mg）。
T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.45
中间产物52
甲基4-溴-3-甲基苯甲酸酯
将4-溴-3-甲基苯甲酸（10g）悬浮在含有浓硫酸（2ml）的甲醇（50ml）中，将此混合物加热回流18小时，一旦加入8%的NaHCO3（100ml）于此冷却反应物中后，将絮凝状的固体滤除，并在40-45℃下真空干燥则得到一种溶液状的标题化合物，对其冷却结晶（10.25g）m.p.39.5-40.5°。
中间产物53
甲基3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酸酯
用4-吡啶基硼酸（400mg）和四（三苯基膦）钯（O）（25mg）对中间产物52（763mg）和碳酸钠（2N，3ml）在DME（8ml）中的混合物进行处理。对此混合物在氮气下回流并搅拌18小时，然后冷却至室温并加入水（20ml）中。用二氯甲烷（3×20ml）萃取，对合并的萃取物干燥并真空浓缩则制得一种黄色油状物。用体系A（350∶8∶1）经FCC洗脱提纯，则制得一种黄色油状的缓慢结晶的标题化合物，m.p.70-71℃。
中间产物54
[4-[[[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸
在氮气氛中于-90-100℃下将正丁基锂（7.5ml的1.6M己烷溶液）于45分钟内滴加到溶有中间产物7（404mg）和三异丙基硼酸酯（2.77ml）的干THF（20ml）的经搅拌溶液中，在-90至103℃下连续搅拌1.5小时。在-78℃下经过3小时后移走泠浴，又将此混合物在+23℃下搅拌11小时。水（4ml）加入其中，接着1小时后将此混合物蒸发。残留物用体系A（50∶45∶5）吸收到硅胶柱（Merck7734，10ml）上，用体系A（89∶10∶1→50∶45∶5）通过FCC洗脱提纯，则先得回收的不纯起始产物，接着制得此标题化合物，为一种奶油色泡沫（280mg）
T.l.c.体系A（50∶45∶5）Rf0.04
中间产物55
4-氟-2-甲氧基苯胺
在氮气下将溶有5-氟-2-硝基苯酚（10.0g）的干丙酮（40ml）溶液用碳酸钾（8.9g）处理。该混合物形成一种深红色粘稠沉淀物。将甲基碘（5ml，11.4g）缓慢地加入，搅拌此混合物过夜，然后在60℃下搅拌3小时。进而将甲基碘（3ml，6.84g）加入其中，对此混合物在60℃下搅拌又3小时。将此混合物加入水（50ml）和氢氧化钠（2N，40ml）中，用二氯甲烷（3×100ml）萃取。将此合并的干萃取物真空浓缩则制得一种黄色油体，经冷却后结晶则制得一种浅黄色晶状固体（10.88g）。在真空中将在乙醇∶水（200ml，6∶2）中的该固体溶液加入到钯（10%在炭上，50%浆料，2.5g）的乙醇∶水（80ml，6∶2）的经预氢化的悬浮液中。对此悬浮液在氢气下搅拌2小时，通过Hyflo过滤此悬浮液。此合并的滤液经真空浓缩，湿残留物用乙醇再次蒸发。将此紫色油状残留物溶解在二氯甲烷（200ml）中、干燥、真空浓缩则制得一种暗紫色液体的标题化合物（7.73g）。
分析实测值：C，59.8;H，6.1;N，9.8
C7H8FNO计算值：C59.6;H5.7;N9.9%。
中间产物56
1-（4-氟-2-甲氧苯基）-4-甲基哌嗪
将溶有中间产物55（7.70g）和2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺氢氯化物（11.7g）的氯苯（60ml）中的混合物加热回流、搅拌10小时，然后冷却至室温，用二氯甲烷（100ml）稀释，并用水（3×100ml）萃取。对此溶液用2N的盐酸稍许酸化，然后用2N氢氧化钠碱化（pH8-9），再用二氯甲烷（4×75ml）萃取。此合并的、干萃取物真空浓缩则制得一种暗棕色油状残留物。将其用体系A（300∶8∶1）经FCC洗脱提纯，并真空干燥则制得此标题化合物，为一种深棕色油体（1.312g）。
T.l.c.体系A（150∶8∶1）Rf＝0.37
中间产物57
1-（4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基）-4-甲基哌嗪
将中间产物56（1.25g）滴加到浓硫酸（4ml）中。搅拌此混合物直至达成物质的完全溶液，然后在25°下用硝酸钾（0.712g）分批处理。在室温下搅拌此混合物2小时，然后倾入冰（20g）中，然后将此水溶液用0.88的氨水中和，并用2N碳酸钠碱化（PH8）。用二氯甲烷（4×10ml）萃取混合物，然后将合并的干燥萃取物真空浓缩则制得此标题化合物，为一种深桔色油体（1.349g），经静置后结晶。
中间产物58
2-氟-4-甲氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
将溶有中间产物57（1.30g）的乙醇∶水（7∶2，45ml）的溶液在真空下加入到经预氢化的披钯炭（10%Pd-C，50%浆料，480mg）的乙醇∶水（7∶2，18ml）的悬浮液中。此悬浮液在氢气下搅拌3小时，通过Hyflo过滤。将合并的过滤物和洗液蒸发干燥，而残留物则溶解于二氯甲烷中，经干燥、过滤和真空浓缩则制得一种呈紫/棕色固体（1.065g）的标题化合物，
n.m.r.（CDCl3）δ2.35（3H，S），2.60（4H，m），3.01（4H，m），3.40（2H，br.s），3.79（3H，s），6.43（1H，d），6.60（1H，d）。
中间产物59
4-溴-N-[2-氟-4-甲氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基苯甲酰胺
在氮气下将在亚硫酰氯（3ml）中的4-溴-3-甲基苯甲酸（606mg）的悬浮液加热回流2小时。在真空中将溶液蒸发至干，将油状残留物溶解在THF（5ml）中，而溶液则被慢慢地加入到中间产物58（657mg）的THF（30ml）和2N氢氧化钠（3ml）的搅拌液中。对此混合物在室温下搅拌4小时，然后倾入水（100ml）中，并用二氯甲烷（3×100ml）萃取。此合并干燥的萃取物经真空浓缩则得到呈棕色泡沫的标题化合物（940mg）。
n.m.r.（CDCl3）δ2.36（3H，s），2.48（3H，s），2.62（4H，m），3.10（4H，m），3.85（3H，s），6.70（1H，d），7.52（1H，dd），7.65（1H，d），7.78（2H，m），7.99（1H，d）。
中间产物60
1-（2-溴-5-硝基苯）-4-甲基哌嗪
将2-溴-5-硝基苯胺（26.0g）和2-氯-N-（2-氯乙基）-N-甲基乙胺氢氯化物（23.0g）在氯苯（150ml）中所形成的悬浮液按照中间产物56的方法进行处理。用体系A（300∶3∶1梯度至200∶3∶1）通过FCC洗脱提纯则制得一种棕色固体的标题化合物（9.498g），m.p.100-100℃。
中间产物61
4-溴-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯胺
将溶有中间产物60（8.68g）的乙醇（80ml）和水（20ml）的悬浮液在氮气下用阮内镍（～3g的含水浆料）进行处理。然后将此悬浮液冷却至17℃，然后再仔细、缓慢地在20分钟时间内，加入水合肼（6ml）的过程中，保持温度低于28℃。再将此冷的混合物在氮气下搅拌2小时，然后通过Hyflo垫板过滤。此合并的过滤液和洗液（乙醇∶水;6∶1;280ml）经真空蒸发则得到一种胶状固体，将其溶解于二氯甲烷中，干燥并真空蒸发则得到一种暗灰色棕色固体。将此固体在己烷∶乙醚（1∶1，50ml）中研磨过夜，将残余物过滤并干燥则制得一种固体的此标题化合物（3.28g）。另一产品通过在真空中浓缩滤液而制得。此生成的桔色固体残余物用体系A（300∶8∶1）经FCC洗脱提纯得到此标题化合物，为一种黄色固体（3.38g）。m.p.120-121.5℃。
实施例1
N-[2-甲氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺
在氮气回流下加热中间产物4（400mg）、4-吡啶基硼酸（122mg）四（三苯基膦）钯（O）（58mg）和无水碳酸钠（115mg）在水（18ml）和DMF（18ml）中的经搅拌的混合物24小时。又将4-吡啶基硼酸（61mg）加入其中，再连续回流4小时。将此反应混合物倾入2N碳酸钠（30ml）中，再用二氯甲烷（3×75ml）进行萃取。对此干萃取物真空蒸发则得到一种棕色油体（500mg）。对其在硅胶柱（Merck7729，30g）上进行色谱分离，用体系A（200∶8∶1）洗脱，这样制得一种呈黄色晶状固体的标题化合物（147mg）。
T.l.c体系A（100∶8∶1）Rf0.42
n.m.r.（CDCl3）δ2.37（3H，s），2.6（4H，m），3.2（4H，m），3.9（3H，s），6.66（1H，dd），6.87（1H，d），7.78（2H，1/2AA′BB′），8.02（2H，1/2AA′BB′），8.38（1H，d），8.62（1H，br.s），8.72（2H，1/2AA′BB′）。
类似方法制备：
实施例2
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，为一种黄色固体（90mg），m.p.183-185℃。
分析实测值：C，71.3;H6.55;N，13.6
C24H26N4O20.07CH3CO2C2H5计算值：C71.4;H6.55;N13.7%，由中间产物7（0.160g）和4-吡啶基硼酸（0.054g）制备。通过SPC用体系A（96∶4∶0.4）洗脱提纯则制得标题化合物。
实施例3
4-（4-吡啶基）-2-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺
先用含碳酸钠（351mg）的水（9ml）溶液，接着用四（三苯基膦）钯（O）（51mg）处理中间产物8（532mg）和4-吡啶基硼酸（272mg）在DME（18ml）中的混合物，然后将此混合液在氮气回流下搅拌10小时。此混合物经蒸发、用水（40ml）处理，并用乙酸乙酯（6×50ml）萃取。过滤此水相，并将沉淀物收集则得到固体（Ⅰ）。对此合并的干燥的有机萃取物进行蒸发，使残余物与固体（Ⅰ）合并。此合并产物通过FCC采用体系A（945∶50∶5）洗脱提纯则制得此粗标题化合物（540mg））。其从乙酸乙酯（10ml）中结晶后得到纯的标题化合物，为一种浅乳白色晶体（204mg）。
T.l.c体系A（89∶10∶1）Rf0.26。
分析实测值：C，69.1;H，6.5;N，12.6
C25H28N4O3计算值：C，69.4;H6.5;N12.95%
类似方法制备：
实施例4
N-[4-羟基-3-（4-甲基-1-哌嗪基]苯基]4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，为一种白色固体（85mg），m.p.157-160℃。
T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf＝0.5
该物质由中间产物9（150mg），4-吡啶基硼酸（50mg），四（三苯基膦）钯（O）（20mg）、DME（4ml）和碳酸钠（2N;1ml）所组成的混合物制备。从异丙醇中经结晶纯化则得到此标题化合物。
实施例5
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-甲基-3-吡啶基）苯甲酰胺，为一种乳白色泡沫（145mg），m.p.77°-81℃。
T.l.c体系A（980∶10∶10），Rf＝0.10。
由中间产物7（300mg）、中间产物10（100mg），碳酸钠（2N;2ml），DME（8ml）和四（三苯基膦）钯（O）（50mg）所组成的混合物制备。通过FCC法采用体系A（980∶10∶10→940∶50∶5）洗脱提纯则制得此标题化合物。
实施例6
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，为一种乳白色固体（241mg），m.p.208°-210℃。
分析实测值：C，71.3;H，6.7;N，12.9
C25H28N4O2·0.34H2O计算值：C71.0;H，6.8;N13.2%
水测定值：0.10%w/wH2O≡0.34mol%H2O，由中间产物11（300mg）4-吡啶基硼酸（88mg）、碳酸钠（2N，2ml）、DME（8ml）和四（三苯基膦）钯（O）（50mg）制备。采用FCC法用体系B（980∶10∶10）洗脱提纯则制得此标题化合物。
实施例7
N-[3，4-二甲氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺
对中间产物18（208mg），4-吡啶基硼酸（59mg）、碳酸钠（167mg）和四（三苯基膦）钯（O）（27mg）在1∶1含水DME（18ml）中的混合物加热回流6小时。使该混合物冷却，并加入硅胶（Merck9385，5g），然后将溶剂蒸发。残余物使用色谱分离，用体系A（200∶8∶1）洗脱，这样制得此标题化合物，为一种灰白色固体（112mg），m.p.219-221℃。
分析实测值：C，68.9;H，6.65;N，12.5;
C25H28N4O3计算值：C，69.4;H，6.55;N，12.95%。
实施例8
N-[4-甲氧基-3-（1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺
在室温下搅拌由中间产物23（550mg）、盐酸（3N;10ml）和乙酸乙酯（50ml）所组成的混合物4小时。将由此生成的溶液用碳酸钠水溶液（2N;25ml）处理，并用二氯甲烷（5×50ml）萃取。对此干萃取物蒸发，残余物在硅胶柱上用体系B（90∶10∶1）洗脱提纯，则制得此标题化合物，为一种黄色固体（200mg），m.p.77-79℃。
T.l.c体系B（90∶10∶1），Rf0.2
实施例9
N-[3-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-甲氧苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺
在氮气和室温下对由实施例8（110mg）的产物、乙醛（34mg）、乙酸（72mg）和甲醇（5ml）所形成的混合物搅拌10分钟。将此生成的棕色溶液用氰基硼氢钠（25mg）一次添加处理，然后搅拌3小时。用碳酸钠水溶液（2N）对此混合物碱化，然后用二氯甲烷（3×50ml）萃取。蒸发此干萃取物，然后将残留物在硅胶柱上用体系B（240∶10∶1）洗脱提纯二次，则得到一种黄色泡沫状的标题化合物（40mg）。
T.l.c.体系B（90∶10∶1），Rf0.5。
n.m.r.（CDCl3）δ1.15（3H，t），2.53（2H，q），2.68（4H，br.s），3.18（4H，br.s），3.88（3H，s），6.86（1H，d），7.22（1H，d），7.32（1H，dd），7.55（2H，1/2AA′BB′），7.76（2H，1/2AA′BB′），7.80（1H，br.s），8.0（2H，1/2AA′BB′），8.72（2H，1/2AA′BB′）。
实施例10
N-[2-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺
在氮气下回流由中间产物37（42mg）、4-吡啶基硼酸（19mg）、四（三苯基膦）钯（O）（5mg）、含水碳酸钠（2N;1ml）和DME（4ml）所组成的混合物18小时。将该溶液加入到水（25ml）中，并用二氯甲烷（2×25ml）萃取。此干萃取物经蒸发，残留物用乙醚（2ml）研磨则制得一种白色粉状的标题化合物（20mg），m.p.153-155°。
T.l.c体系B（90∶10∶1）Rf0.7
类似方法制备的物质为：
实施例11
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，为一种白色固体（110mg）m.p.183-184℃。
T.l.c体系B（240∶10∶1）Rf＝0.15，由中间产物25（200mg）、4-吡啶基硼酸（74mg）、四（三苯基膦）钯（O）（10mg）、DME（8ml）和含水碳酸钠（2N;2ml）所组成的混合物制备。通过柱色谱法用体系B（240∶10∶1）洗脱提纯则制得此标题化合物。
实施例12
2-氟-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，为一种黄色固体（160mg）
m.p.203-204℃。
T.l.c体系B（240∶10∶1）Rf＝0.2，由中间产物26（250mg）、4-吡啶基硼酸（74mg）、四（三苯基膦）钯（O）（10mg）、含水碳酸钠（2N;2ml）和DME（8ml）所组成的混合物制备。采用柱色谱法用体系B（240∶10∶1）洗脱提纯，则制得此标题化合物。
实施例13
N-[3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺
用4-吡啶基硼酸（100mg）处理中间产物33（277mg）溶于DME（8ml）和2N含四（三苯基膦）钯（O）（20mg）碳酸钠（2ml）的溶液。将生成的混合物在氮气下搅拌10分钟，然后加热回流5小时，再将其冷却至室温并静置过夜。又将此混合物加入到水（50ml）中，并先后用二氯甲烷（3×50ml）、二氯甲烷和乙醇的混液（10∶1）（50ml）进行萃取。将合并和干燥的萃取物真空浓缩则得到一种白色粉状固体，经FCC法使用体系A（200∶8∶1）洗脱提纯则得到一种黄色固体的标题化合物，又将其在真空中60℃下干燥22小时（109mg）m.p.232-233℃。
T.l.c体系A（150∶8∶1）Rf＝0.05
类似制备的物质为：
实施例14
N-[4-甲基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，为一种乳白色晶状固体（160mg）m.p.225-226℃。
分析实测值：C，73.8;H，6.9;N，13.8
C24H26N4O0.12C2H6O计算值：C74.3;H，6.9;N，14.2%
N.M.r.-每摩尔化合物使用0.12摩尔乙醇。
由中间产物32（287mg）溶于DME（8ml）和含有四（三苯基膦）钯（O）（20mg）的2N碳酸钠（2ml）溶液，用4-吡啶基硼酸（100mg）进行处理而制备。
实施例15
3-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺
在氮气下加热回流溶有中间产物39（300mg）的亚硫酰氯（5ml）的悬浮液1小时。在此之后观察到物料的完全溶液，在下一个30分钟内一种黄色固体沉淀。将过量的亚硫酰氯真空去除则留下一种浅黄色固体-酰基氯-将其加入到溶有中间产物6（290mg）的干吡啶（5ml）溶液中。在室温下搅拌此混合物1小时，然后真空浓缩则得到一种暗黄色固体残留物，将其溶解于水（50ml）中，并用二氯甲烷（3×50ml）进行萃取。在真空中浓缩此合并的干萃取物，用FCC法采用体系A（250∶80∶1）洗脱提纯则制得一种黄色固体在60℃真空干燥。从异丙醇（4ml）中重结晶（经过在60-80℃下真空干燥15小时后）则得到一种浅黄色固体的标题化合物（220mg），m.p.196-197℃。
分析测定值：C，68.8;H，6.5;N，12.6;
C25H28N4O3.0.45C3H8O计算值：C68.9;H，6.9;N，12.2%
N.m.r.-每摩尔化合物含有0.45mol的异丙醇
实施例16
N-[4-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺
在氮气下用4-吡啶基硼酸（100mg）处理由溶有中间产物44（250mg）的DME（8ml）和含有四（三苯基膦）钯（O）（20mg）的2N碳酸钠（2ml）所组成的混合物，搅拌10分钟，然后加热回流1.5小时。将此反应混合物冷却至室温，然后加入水（25ml），并用二氯甲烷（3×25ml）萃取。真空浓缩此合并的干萃取物则得到一种黄色油体（343mg），经过静置过夜进行结晶。将此固体溶解在乙醇中，又真空浓缩在硅胶柱（Merck9385）上。用FCC法使用体系A（125∶8∶1）洗脱提纯则得到浅黄色泡沫，再用乙醚研制得到此标题化合物，为一种乳白色固体（202mg），m.p.218-219℃。
分析测定值：C，67.8;H，5.9;N，13.3;
C23H23ClN4O.0.15（CH3CH2）2O计算值：C67.7;H5.8;N13.6%
N.m.r.表示每摩尔化合物用0.15摩尔乙醚。
类似方法制备的物质为：
实施例17
N-[4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，为一种灰白色固体（215mg），m.p.205-206℃
分析测定值：C，70.9;H，6.3;N，13.65;
C23H23FN4O.0.35C4H10O计算值：C，70.4;H，6.4;N，13.45%。
n.m.r表示每摩尔的化合物0.35摩尔乙醚。
由溶有中间产物45（250mg）的DME（8ml）和含有四（三苯基膦）钯（O）（20mg）的2N碳酸钠（2ml）所形成的混合物中，用4-吡啶基硼酸（90mg）进行处理而制备。
实施例18
N-[4-丁氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，为一种浅黄色粉末（296mg）m.p.205-207℃，
T.l.c体系A（75∶8∶1）Rf＝0.25。
由溶有中间产物49（316mg）的含2N碳酸钠（2ml）和四（三苯基膦）钯（O）（20mg）的经搅拌的DME（8ml）溶液，用4-吡啶基硼酸（100mg）进行处理而制备。
实施例19
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基]-4-（3-甲基-4-吡啶基）苯甲酰胺。为一种浅黄泡沫（66mg）
分析测定值：C，69.4;H，6.6;N，12.6
C25H28N4O2.0.8H2O计算值：C，69.7;H，6.9;N，13.0%
n.m.r.（CDCl3）δ2.28+2.38（6H，2xs），2.63（4H，br.m），3.15（4H，br.m），3.88（3H，s），6.87（1H，d），7.16（1H，d），7.2-7.35（2H，m），7.44（2H，1/2AA′BB′），7.79（1H，br.s），7.97（2H，1/2AA′BB′），8.48-8.52（2H，br.s）。
由含有4-溴-3-甲基吡啶氢氯化物（777mg）的水溶液（3ml），用碳酸氢钠处理直至起泡停止。然后将此溶液依次用2N碳酸钠（2ml）、DME（10ml）、四（三苯基膦）钯（O）（100mg）和中间产物54（430mg）处理而制备。
实施例20
N-[6-氟-4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，为一种灰白色晶体（173mg）m.p.92-93℃。
分析测定值：C，62.9;H，6.2;N，11.4;
C25H27FN4O22.4H2O计算值C，62.8;H，6.7;N，11.7%
由含有中间产物59（405mg）的DME（12ml）和2N碳酸钠（3ml）的溶液，用4-吡啶基硼酸（115mg）和四（三苯基膦）钯（O）（30mg）处理而制备。
实施例21
2-羟基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-甲基-3-吡啶基）苯甲酰胺
在氮气下将由中间产物51（250mg）、中间产物50（91mg）、四（三苯基膦）钯（O）（10mg）、含水碳酸钠（2N;2ml）和DME（10ml）形成的混合物回流16小时。再将冷却的混合物加入到水（30ml）中，用二氯甲烷∶甲醇（19∶1）（3×100ml）的混合液萃取。蒸发此干萃取物，残留物通过FCC用体系B（240∶10∶1）洗脱提纯则制得一种黄色泡沫。对该泡沫用乙醚（2ml）研制则制得一种白色泡沫的此标题化合物（75mg）。
T.l.c.体系B（90∶10∶1）Rf0.5。
n.m.r.（CDCl3）δ2.32+2.38（6H，2xs），2.67（4H，m），3.15（4H，br.m），3.89（3H，s），5.2（1H，vbr.s），6.88（2H，d+dd），6.99（1H，d），7.12（1H，d），7.22（1H，br.d），7.30（1H，dd），7.75（1H，d），8.45-8.55（3H，vbr.s+br.s+br.d）。
实施例22
N-[4-溴-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺
在氮气室温条件下用氢化钠（30mg，在油中的60%分散体）处理中间产物61（150mg）的二甲亚砜（1ml）溶液，又搅拌10分钟。然后将此混合液用中间产物53（152mg）的二甲亚砜（0.5ml）的溶液处理。在室温下搅拌此混合物两天后加入另外的中间产物53（30mg）。将此混合物倾入水（3ml）中，用二氯甲烷（2×4ml）萃取。真空浓缩此合并的干萃取物，则得到一种黄色油体，其在乙醚中经研磨制得标题化合物，为一种乳白色粉状固体（116mg）m.p.240-241℃
分析测定值：C，61.8;H，5.4;N，11.85
C24H25BrN4O计算值：C，61.9;H，5.4;N，12.0%
以下实施例说明根据本发明的药用配方。术语“活性成份”在本文中代表式（Ⅰ）的化合物。
药用实施例1
口服片剂A
活性成份  700mg
羟基乙酸淀粉钠  10mg
微晶纤维素  50mg
硬脂酸镁  4mg
通过40筛目筛分活性组份和微晶纤维素且又将它们在一适宜的掺合机中进行掺合。通过60筛目筛分羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁，加入到粉末掺合机中，将它们混合直至均匀。在一自动化片剂压床中用适宜冲头压制。此片剂还可用本领域的技术人员已知的薄膜涂层技术复盖上一层药的聚合物复层。还可将颜料掺入在药膜复层中。
药用实施例2
口服片剂B
活性成份  500mg
乳糖  100mg
玉米淀粉  50mg
聚乙烯吡咯烷酮  3mg
羟基乙酸淀粉钠  10mg
硬脂酸镁  4mg
片重  667mg
通过40筛目筛分此活性成份、乳糖和玉米淀粉，在一适宜掺合机中掺合这些粉末。制备聚乙烯吡咯烷酮（5-10%W/V）的水溶液。将此溶液加入到掺合的粉末中并进行混合直至粒化;使这些颗粒通过12筛目，再将这些颗粒在一适宜炉中或流化床干燥器中干燥。通过60筛目筛分此剩余组份，并将它们与已干燥的颗粒相掺合。在一自动片剂压床中用适宜的冲头压制颗粒。
此片剂还可用本领域的技术人员已知的薄膜涂层技术覆盖上一层薄聚合物复层，还可将颜料掺入到薄膜复层中。
药用实施例3
吸入用药筒
活性成份  1mg
乳糖  24mg
在一适宜的粉末掺合机中将活性成分和乳糖进行掺合，其中活性成份的粒径降低到很细小的颗粒尺寸（重量平均直径约为5μm），再将此粉末掺合物封入3号硬质明胶胶囊中。
此药筒内的药物可使用一粉末吸入器来服用。
药用实施例4
针剂配方  %w/v
活性成份  1.00
B.P注射用水，加至  100.00
可加入氯化钠以调节此溶液的张力，而PH值可用稀酸或稀碱，或者添加适宜的缓冲盐来调整以使活性成分达到最大稳定状态和/或促使活性组份的溶解。抗氧化剂和金属螯合剂盐类也可包括在其中。
该溶液经制备、澄清并填入适宜大小的针药管中，用玻璃熔融来封装。注射剂通过采用一适宜的周期在一高压灭菌器中加热消毒。可供选择的另一方式是将此溶液通过过滤灭菌，接着在无菌条件下封入无菌的针药管中。此溶液还可在氮气的惰性气氛条件下封装。

Claims (13)

1、一种制备如下通式(Ⅰ)的化合物或其生理许用盐或其溶剂化物的方法，通式(Ⅰ)为：
其中：
R1代表氢原子、卤原子或选自C1-5烷基和C1-5烷氧基的基团；
R2代表可任意地被选自下列物组的一个或两个取代基所取代的吡啶基团：卤原子、C1-C5烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、CONR6R7和-(CH2)mOC(O)C1-4烷基；
R3代表
Figure 921116616_IMG2
基团；
R4和R5可相同或不同，各自分别代表氢原子或卤原子或选自羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷基的基团；
R6、R7和R8可相同或不同，各自分别代表氢原子或C1-6烷基；而
m代表0或1-3的一个整数；
该方法包括以下步骤
(1)将苯胺(Ⅱ)和卤苯基化合物(Ⅲ)进行反应，
Figure 921116616_IMG3
(其中R3、R4和R5如通式(Ⅰ)中定义)
Figure 921116616_IMG4
(其中Y代表卤原子或-OSO2CF3基团，而R1和R2如在通式(Ⅰ)中的定义)，该反应在存在一氧化碳和催化剂条件下进行，接着如果需要可去除其中存在的任何保护基团；或
(2)用式(Ⅴ)的胺的二卤化物处理式(Ⅳ)化合物
Figure 921116616_IMG5
其中Hal是氯、溴或碘原子，接着如果必须则去除其中的任何存在的保护基；或
(3)将式(Ⅱ)的苯胺与式(Ⅵ)的活化羧酸衍生物进行反应，式(Ⅵ)为：
Figure 921116616_IMG6
其中L是一个离去基团，接着如果需要，可去除其中存在的任意保护性基团；或
(4a)将式(ⅤⅢa)的化合物用式(ⅠXa)的化合物或其酯或其酐进行处理
Figure 921116616_IMG7
(其中Y代表一个溴或碘原子，或者一个-OSO2CF3基团)
(4b)将式(ⅤⅢb)的化合物，或它的酯或酐用式(ⅠXb)的化合物进行处理
Figure 921116616_IMG8
其中Y代表一个溴或碘原子，或者-OSO2CF3基团，随后如果需要可去除其中存在的任意保护基；
又当通式(Ⅰ)的化合物以对映体混合物的形式制得时；可任意拆解此混合物以得到所需的对映体；
和/或，如果需要，可将所生成的通式(Ⅰ)的化合物或它的盐类转化成它的生理许用盐或其溶剂化物。
2、根据权利要求1所述的制备通式（Ⅰ）化合物的方法，其中R2代表3-或4-吡啶基团，尤其是4-吡啶基，可任意地被选自下列物组的一个或两个取代基所取代：卤原子、C1-C6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、CONR6R7和-（CH2）mOC（O）C1-4烷基;
3、根据权利要求1或2所述的制备通式（Ⅰ）化合物的方法，其中R2代表一个可任意被选自下列物组的单一取代基所取代的吡啶基团：卤原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、-CN、-NO2、-CO2R6、-COR6、CONR6R7和-（CH2）mOC（O）C1-4烷基，优选是C1-6烷基，最好为甲基。
4、根据权利要求3所述的制备通式（Ⅰ）的化合物的方法，其中在吡啶基团上的单一取代基是处于式（Ⅰ）化合物中的与苯环A邻位相连接的位置上。
5、根据权利要求1至4任意一项所述的制备通式（Ⅰ）的化合物的方法，其中R1是氢原子、卤原子，特别是氟原子，或者是选自C1-3烷基，特别是甲基，和C1-3烷氧基，特别是甲氧基的基团。
6、根据权利要求1至5任意一项所述的制备通式（Ⅰ）化合物的方法，其中R4是连接于相对于酰胺键的对位上。
7、根据权利要求1至6任一项所述的制备通式（Ⅰ）化合物的方法，其中R4代表氢原子或卤原子，尤其是氟或氯原子，或羟基、C1-3烷氧基、尤其是甲氧基，或C1-3烷基，尤其是甲基基团。
8、根据权利要求1至7任意一项所述的制备通式（Ⅰ）化合物的方法，其中R8是氢原子或C1-6烷氧基，尤其是甲氧基。
9、根据权利要求1至8任意一项所述的制备通式（Ⅰ）化合物的方法，其中R5是氢原子或C1-3烷基，尤其是甲基。
10、根据权利要求1所述的制备通式（Ⅰ）化合物或者它的生理许用盐或其溶剂化物的方法，其中：
R1代表氢原子、卤原子或选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团;
R2代表被C1-6烷基任意取代的吡啶基;
R3代表
Figure 921116616_IMG9
基团;
R4和R5可以是相同或不同，各自分别代表氢原子或卤原子，或者选自羟基和C1-6烷氧基，以及
R6、R7和R8，它们可以相同或不同，各自分别代表氢原子或C1-6烷基。
11、一种根据权利要求1所述的制备化合物：N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺，以及它的生理许用盐和其溶剂化物的方法。
12、一种根据权利要求1所述的制备下列化合物的方法，这些化合物选自：
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-甲基-3-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-2-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-甲基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-氟-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）-4-（3-甲基-4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[6-氟-4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[4-溴-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-3-甲基-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
N-[3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]-4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
4-（4-吡啶基）-2-甲氧基-N-[4-甲氧基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]苯甲酰胺;
N-[4-羟基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）苯基]4-（4-吡啶基）苯甲酰胺;
和它们的生理许用盐及其溶剂化物。
13、一种包括至少一种根据权利要求1至12的任何之一项的方法制备的通式（Ⅰ）的化合物或其生理许用盐或其溶剂化物，连同至少一种生理许用载体或赋形剂的药用组合物。
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