CN1067892A

CN1067892A - 新的吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1067892A
Application number: CN92102170A
Authority: CN
Inventors: C·布赖芬; M·埃利布林; S·卡尔松; R·卡特; T·屈勒; P·努德贝里; I·施塔克; A·施文松
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1992-03-27
Publication date: 1993-01-13
Also published as: FI934203A7; GR3029834T3; AU1426092A; BG98124A; CA2106880A1; MA22477A1; EP0580616A1; IL101347A0; IS3827A; ES2129039T3; FI934203A0; JP3122792B2; DE69228142D1; TNSN92026A1; YU30292A; MX9201324A; AP9200369A0; TW198032B; IE920915A1; US5439917A

Abstract

本发明公开了上式的新的治疗活性化合物。

Description

本发明目的是提供新化合物及其治疗学上可接受的盐，它们能抑制外因或内因刺激的胃酸分泌，因而可以用于预防和治疗胃溃疡。

本发明还涉及本发明化合物的用途，用于抑制哺乳动物（包括人）的胃酸分泌。更具体地讲，本发明化合物可以用于预防和治疗包括人在内的哺乳动物的胃肠炎性疾病和与胃酸有关的疾病，如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎和Zollinger-Ellison综合症。此外，本发明化合物还可用于其它需要抑制胃分泌作用的胃肠紊乱疾病，例如促胃液素瘤病人，以及急性上部胃肠道出血病人。它们还可用于手术前和手术后的加强护理的病人，以防止酸吸入和紧张性溃疡。本发明还涉及含至少一种本发明化合物或其治疗学上可接受的盐作为活性成分的药用组合物。另外，本发明涉及这些新化合物的制备方法，以及本发明活性化合物用于制备具有上述医疗作用的药用组合物的用途。

下述文献已经公开了某些吡咯并[2，3-b]吡啶化合物：

Saify Pak.J.Pharmacol.86 Vol 2（2）pp 43-36（1985），Saify，J.Pharm.Univ.Kar.2（2）：99-103（1984），

Timpe et al.J.Prakt.Chem.80 Vol 322（3）pp 517-21（1980）Ogali et al.，Indian Journal of Chemistry Vol.27B，656-651（1988）.

我们已发现下述式Ⅰ化合物是有效的胃酸分泌抑制剂。式Ⅰ化合物是通过抑制胃肠道H⁺K⁺-ATPase酶而发挥抑制剂作用的。

本发明化合物是下述式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，

式中

X代表

R¹代表H，低级烷基，-CH₂-O-R⁷，卤素，苯基或被（1-6C）烷基、（1-6C）烷氧基、（1-6C）酰基、卤素、CF₃、CN、NH₂、NO₂或（1-6C）烷氧基羰基取代的苯基;

R²代表H、低级烷基、CH₂CN，

，卤素，O-R⁸，

，S-CN，CH₂OH，CH₂C≡CH，CF₃，CH₂NC，NH₂;

R³代表H、低级烷基、CF₃、O-R⁹、NH₂、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、卤素、CN、

、S-R¹⁰或NHCOR¹⁰;

R⁴和R⁵可以相同或不同，代表H，低级烷基、CN、卤素、O-R¹¹、NO₂、NH₂、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、S-R¹²、NHCOR¹³、NHCOOR¹⁴、CF₃或CO-R¹⁵;

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹¹和R¹³可以相同或不同，代表H或低级烷基;

R¹⁰代表低级烷基或苯基低级烷基;

R¹²和R¹⁴可以相同或不同，代表低级烷基;

R¹⁵代表H、低级烷基、OH或低级烷氧基;条件是R¹和R²不同时是H。

在本文中，当“低级”一词用于烃基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚硫酰基、苯基烷硫基、苯基烷基亚硫酰基、酰氨基或烷氧羰基时，它包括至多含6个碳原子的直链和支链烃基。

“卤素”一词包括氟、氯、溴和碘。

两种纯对映体、外消旋混合物以及两种对映体的不等量混合物均包括在本发明范围内。应该明白所有可能的非对映形式（纯对映体或外消旋混合物）均包括在本发明范围内。具有式Ⅰ化合物的生物功能的式Ⅰ化合物的衍生物也包括在本发明范围内。

取决于工艺条件和原料，式Ⅰ的最终产品以中性或盐的形式获得。这些最终产品的游离碱或游离酸以及其盐两者均包括在本发明范围内。

按照已知方法用碱性试剂（如碱）或通过离子交换可以将新化合物的酸加成盐转化为游离碱。获得的游离碱也可以与有机酸或无机酸形成盐。在酸加成盐的制备中，最好使用那些能形成治疗学上可接受的适宜盐的酸。

这些酸的例子是氢卤酸，磺酸，磷酸，硝酸，脂族的、脂环的、芳香的或杂环的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、恩贝酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、乙烯磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。

新的吡咯并[2，3-b]吡啶的这些或其它的盐（如苦味酸盐）可以作为获得的游离碱的纯化剂。碱的盐可以生成、从溶液中分离，然后从该盐的新溶液中重新获得更高纯度的游离碱。

用无机酸或有机酸可以将本发明新化合物的碱加成盐转化为其酸的形式，然后再转化为治疗学上适宜的盐，例如通过加合NaOH和KOH，分别得到钠盐和钾盐。

优选的式Ⅰ化合物是：

1.其中X是

或-CH₂-以及R⁶的定义如前所述的化合物。

2.其中R¹是低级烷基、可被取代的苯基、CH₂OR⁷或卤素和R⁷的定义如上所述的化合物。

3.其中R²是H、低级烷基、CH₂C≡CH，CH₂OH，CH₂CN，

，CH₂NC，NH₂，

，SCN、卤素或CF₃的化合物。

4.其中R³是H、低级烷基、O-R⁹、NH₂、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、C≡N、S-R¹⁰、

、卤素、CF₃或NHCOR¹⁰，R⁹和R¹⁰的定义如前所述的化合物。

5.其中R⁴和R⁵可以相同或不同，它们选自H、低级烷基、C≡N，卤素O-R¹⁰、NO₂、NH₂、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、S-R¹²、NHCOR¹³、CF₃或，

，R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁵的定义如前所述的化合物。

更优选的式Ⅰ化合物是：

1.其中X是

或-CH₂-的化合物。

2.其中R¹是CH₃、C₂H₅、CH（CH₃）₂、CH₂CH₂CH₃、Cl、Br或苯基的化合物。

3.其中R²是H、CH₃、C₂H₅、CH₂CN、

，F、Cl、Br、SCN、CH₂OH、CH₂C≡CH、CF₃或CH₂NC的化合物。

4.其中R³是H，CH₃，C₂H₅，CH（CH₃）₂，

CH₂CH₂CH₃，CF₃，OH，OCH₃，OC₂H₅，OCH（CH₃）₂，NH₂，NHCH₃，NHC₂H₅，N（CH₃）₂，N（C₂H₅）₂，F，Cl，Br，S-CH₃，S-C₂H₅，S-CH₂CH₂

，NHCOCH₃的化合物。

5.其中R⁴和R⁵可以相同或不同，它们选自

H，CH₃，C₂H₅，CH（CH₃）₂，F，Cl，Br，OH，OCH₃，OC₂H₅，OCH（CH₃）₂，NO₂，NH₂，NHCH₃，NHC₂H₅，N（CH₃）₂，N（C₂H₅）₂，S-CH₃，CF₃.

的化合物。

基团R³在式Ⅰ化合物的4位、5位或6位，优选的是在5位或6位。

基团R⁴和R⁵在苯环的2位、3位、4位、5位或6位。

最优选的本发明化合物是：

本发明其它的优选化合物是：

制备

本发明还提供通式Ⅰ化合物的制备方法。这些化合物可以用下述方法制备：

A.通式Ⅱ化合物：

其中R¹、R²和R³的定义如前所述;

通式Ⅲ化合物：

其中X、R⁴、R⁵的定义如前所述，Y离去基团如卤素、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基;

将上述的通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，得到其中X、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义如前所述的式Ⅰ化合物，该反应适宜于在溶剂中进行。反应所使用的溶剂最好是极性溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺或醇（例如乙醇或异丙醇）。

反应温度的范围通常约为20℃至溶剂的沸点温度，优选的是约20℃-80℃。反应时间的范围约为0.1-96小时。

B.通过还原其中X是C＝0，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义如前所述的式Ⅰ化合物，例如将其与还原剂如NaBH₄、LiAlH₄反应或催化氢化，制得其中X是CHOH，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义如前所述的式Ⅰ化合物。

C.将其中X、R¹、R³、R⁴和R⁵的定义如前所述，R²是0（1-6C）烷基的式Ⅰ化合物与脱烷基化剂如B（Br）₃或（CH₃）₃SiI反应，制得其中R²是OH，X、R¹、R³、R⁴和R⁵的定义如前所述的式Ⅰ化合物。

D.将其中X是CHOH，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义如前所述的式Ⅰ化合物与式Ⅳ化合物反应，制得其中X是CHO-R⁶，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定义如前所述的式Ⅰ化合物。式Ⅳ化合物为：

R⁶-Z Ⅳ

其中R⁶的定义如前所述，Z是反应活性的酯化羟基。

E.将其中X、R¹、R²、R³和R⁵的定义如前所述，条件是R⁵与R⁴不同，R⁴是2-O（C₁-C₆烷基）的式Ⅰ化合物与脱烷基化剂如B（Br）₃或（CH₃）₃SiI反应，制得其中R⁴是2-OH，R⁵与R⁴不相同，X、R¹、R²和R³的定义如前所述的式Ⅰ化合物。

实施例1

2-甲基-7-（2-苯基乙基）-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将85mg（0.64mmol）2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶、140mg（0.76mmol）（2-溴乙基）苯的1ml乙腈溶液回流40小时。将溶剂蒸发，剩余物用醚处理。形成的固体经过滤分离，得到188mg（62%）2-甲基-7-（2-苯基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）2.78（s，3H），3.44（t，2H），5.40（t，2H）6.44（s，1H），6.97（dd，2H），7.08（dd，1H），7.18（m，3H），7.31（d，1H），8.17（d，1H）.

实施例2

3-氯-2-甲基-7-（2-苯基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐

将28.4mg（0.17mmol）3-氯-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、36mg（0.2mmol）（2-溴乙基）苯的0.4ml二甲基甲酰胺溶液在80℃下加热20小时。将溶剂蒸发。形成的固体用乙酯处理，过滤分离，得到30mg（50%）3-氯-2-甲基-7-（2-苯基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）2.77（s，3H），3.45（t，2H），5.40（t，2H），6.95（dd，2H），7.14（dd，1H），7.2（m，3H），7.28（d，1H），8.24（d，1H）.

实施例3

3-氰甲基-2-甲基-7-（2-苯基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将130mg（0.76mmol）3-氰甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、150mg（0.81mmol）2-溴乙基苯的乙腈溶液回流40小时。将溶剂蒸发，粗产物经硅胶色谱柱层析，用乙酸乙酯∶甲醇∶水（100∶12∶4）洗脱。用少量乙醚∶石油醚（1∶1）重结晶，得到53ml（25%）3-氰甲基-2-甲基-7-（2-苯基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）2.59（s，3H），3.34（t，2H），3.83（s，2H），4.84（t，2H），6.66（dd，1H），7.01（dd，2H），7.07（d，1H），7.23（m，3H），7.94（d，1H）.

实施例4

3-甲基-7-（2-苯基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐

将0.3g（2.3mmol）3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、0.5g（2.7mmol）（2-溴乙基）苯的10ml乙腈溶液回流72小时。将溶剂蒸发，形成的固体用乙醚处理，用乙酸乙酯重结晶，得到0.2g（27%）标题化合物，白色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.35（s，3H），3.45（t，2H），5.4（t，2H），6.9-7.0（m，2H），7.1（t，1H），7.2-7.3（m，3H），7.4（dd，1H），7.55（s，1H），8.25（dd，1H）.

实施例5

2-羟甲基-3-甲基-7-（2-苯基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐

将0.11g（0.68mmol）2-羟甲基-3-甲基吡咯并[2，3-b]、0.13g（7mmol）（2-溴乙基）苯的5ml乙腈溶液回流24小时。将溶剂蒸发。用硅胶色谱柱层析，二氯甲烷和甲醇（10∶1）洗脱，得到期望的产品（0.3g13%）。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃），2.35（s，3H），3.4（t，2H），4.95（s，2H），5.1（t，2H），6.95-7.0（m，2H），7.05（t，1H），7.2-7.25（m，3H），7.35（dd，1H），8.15（dd，2H）.

实施例6

2-氯-3-甲基-7-（2-苯基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将0.1g（0.6mmol）2-氯-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、0.14g（0.78mmol）（2-溴乙基）苯的10ml乙腈溶液回流72小时。将溶剂蒸发。形成的固体用乙醚和乙酸乙酯处理，过滤分离。用硅胶色谱柱层析，用二氯甲烷和甲醇（10∶1）洗脱，得到期望的产品（0.03g18%）。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.3（s，3H），3.35（t，2H），4.8（t，2H），6.65（t，1H），6.95-7.0（m，2H），7.05（dd，1H），7.2-7.25（m，3H），7.8（dd，1H）.

实施例7

6-氨基-2，3-二甲基-7-（2-苯基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐

将6-氨基-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（1.0g，6.2mmol）苯乙基溴（1.7g，9.3mmol）的30ml乙腈溶液回流48小时。让混合物冷却，滤出沉淀。用硅胶色谱柱层析，用二氯甲烷和甲醇（9∶1）洗脱，得到期望的产品（0.1g，6%）。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃+CD₃OD）2，10（s，3H），2，25（s，3H），3，20（t，2H），4，70（t，2H），6，60（d，1H），7.10（dd，2H），7，15-7，20（m，3H），7，75（d，1H）.

实施例8

2，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（146mg，1mmlo）、苯甲酰甲基氯（170mg，1.1mmlo）的3ml乙腈溶液回流4.5小时。让混合物冷却，滤出淀沉产品，用少量冰冷却的CCl₄洗涤，得到207mg（69%）纯的标题化合物，以盐酸盐的形式存在。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆），2.29（s，3H），2.42（s，3H），6.66（s，2H），7.65（m，3H），7.80（t，1H），8.11（d，2H），8.47（d，1H），8.62（d，1H），13.5（b，1H）.

实施例9

3-氯-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐

将200ml（1.2mmol）3-氯-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶、204mg（11.3mmol）的2-氯乙酰苯的10ml CH₃CN溶液回流48小时。将反应混合物冷至室温并搅拌1小时。滤出沉淀，得到260mg（67%）3-氯-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐。

（¹H-NMR，500 MHz，DMSO-d₆）2.50（s，3H），6.62（s，2H），7.68（t，2H），7.78（m，2H），8.11（d，2H），8.62（d，1H），8.70（d，1H）.

实施例10

2，3-二甲基-7-（对溴苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐

按实施例8的方法，将2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶与对溴苯甲酰甲基溴反应，制得该化合物。

产率：92%。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）2，29（s，3H），2.41（s，3H），6，47（s，2H），7.63（dd，1H），7，92（m，2H），8，03（m，2H），8，43（d，1H），8，64（d，1H），12，8（b，1H）

实施例11

2，3-二甲基-7-（2-苯基-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3]吡啶（120mg，0.4mmol.）的3ml MeOH溶液用20mg NaBH₄处理两次。将溶剂蒸发，剩余物分配在50ml CH₂Cl₂和25ml2.5%NaOH中。分出有机层，用10ml 2MHCl洗涤，用MgSO₄干燥，将溶液蒸发得到113mg（94%）标题化合物，以盐酸盐形式存在。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.2.26（s，3H），2.48（s，3H），4.81（dd，1H），4.97（dd，1H），5.15（dd，1H），5.91（dd，1H），7.37（m，3H），7.53（t，1H），7.61（d，2H），8.51（t，2H），13.4（b，1H）.

实施例12

3-氯-2-甲基-7-（2-苯基-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

向120mg（0.37mmol）3-氯-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐的2ml甲醇溶液中加入30mg（0.79ml）氢硼化钠。混合物在室温下搅拌20小时。将溶剂蒸发，剩余分配在2ml 0.2M盐酸和2ml乙酸乙酯中。加入2M氢氧化钠使水层碱化，用2ml二氯甲烷提取两次。合并有机相，用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发。剩余物用乙腈处理，滤出沉淀，得到20mg（19%）3-氯-2-甲基-7-（2-苯基-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）2.55（s，3H），4.76（dd，1H），4.91（dd，1H），5.32（dd，1H），6.73（dd，1H），7.20（d，1H），7.25（m，1H），7.28（m，4H），7.88（d，1H）.

实施例13

2，3-二甲基-7-（2-（对氰基苯基）-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

以0.4mmol的规模，主要按实施例11的方法制得68mg（61%）纯的标题化合物，黄色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.27（s，3H），2.51（s，3H），4.73（dd，1H），4.91（dd，1H），5.36（dd，1H），6.65（t，1H），7.03（d，1H），7.40（d，2H），7.56（d，2H），7.78（d，1H）.

实施例14

2-甲基-7-苯甲酰甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶酸盐

将2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（0.5g，3.78mmol）、苯甲酰甲基氯（0.62g，4.0mmol）和乙腈（10ml）回流12小时。滤出固体，用冷四氯化碳（2ml）洗涤。精产物用氯仿/乙醚（1∶1）重结晶，得到0.95g（88%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）;1.25（s，3H），6.65（s，2H），6.70（s，1H），7.65（m，3H），7.80（t，1H），8.10（d，2H），8.50（d，1H），8.65（d，1H）.

实施例15

2，3-二甲基-7-（2-三氟甲基苯甲酰甲基）-吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐

用2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（438mg，3mmol）和2-三氟甲基苯甲酰甲基溴（798mg，3mmol）的乙腈（5ml）溶液，按照实施例14的方法制得标题化合物，产率0.44g（36%）。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆），2.45（s，3H），2.50（s，3H），6.55（s，2H），7.65（t，1H），7.95（t，1H），8.05（m，2H），8.40（d，2H），8.65（d，1H）.

实施例16

3-溴-2-甲基-7-苯甲酰甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐

用3-溴-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（250mg，1.19mmol）和苯甲酰甲基溴（200mg，1.3mmol）的乙腈（50ml）溶液，按实施例14的方法，制得标题人物，产率146mg（37%）。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆），2.5（s，3H），6.7（s，2H），7.65（t，1H），7.75（m，3H），8.1（d，2H），8.6（m，2H）.

实施例17

2-氯-3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐

将1.2g（7.2mmol）2-氯-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和1.3g（8.7mmol）苯甲酰甲基氯的50ml乙腈溶液回流48小时。冷却，滤出产品，干燥，得到1.5g（65%）纯的标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.35（s，3H），7.0（s，2H），7.4（dd，1H），7.55（t，2H），7.65（t，1H），7.8（d，1H），8.2-8.3（m，3H）.

实施例18

2-氯-3-甲基-7-（2-苯基-2羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将0.8g（2.5mmol）2-氯-3-甲基-7-苯甲酰甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶的50ml甲醇溶液冷至0℃。然后用NaBH₄分次处理，直至所有的原料反应完全。（用薄层色谱跟踪反应）。将溶液剂蒸发，剩余物分配在二氯甲烷和水中。分出有机层，用Na₂SO₄干燥，蒸发掉溶剂。剩余物用醚处理，过滤分离，得到0.6g（84%）标题化合物，白色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，CD₃OD）2.3（s，3H），4.5（dd，1H），4.9（dd，1H），5.25（dd，1H），6.95（t，1H），7.25-7.4（m，3H），7.5（d，2H），7.85（d，1H），8.0（d，1H）.

实施例19

3-甲氧基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐

将0.75g（4.6mmol）3-甲氧基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和0.75g（4.8mmol）苯甲酰甲基氯的50ml乙腈溶液回流，14小时。按实施例17的方法，制得0.5g（34%）期望的产品。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.55（s，3H），3.95（s，3H），7.0（s，2H），7.35（t，1H），7.5（t，2H），7.6（t，1H），7.9（d，1H），8.25（d，2H），8.35（d，1H）.

实施例20

2-甲氧基甲基-3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐

将0.13g（0.74mmol）2-甲氧基甲基-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和0.16g（1.1mmol）苯甲酰甲基氯的20ml乙腈溶液回流15小时。按实施例17的方法，制得0.05g（20%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃），2.4（s，3H），3.45（s，3H），4.8（s，2H），7.05（s，2H），7.4（dd，1H），7.55（t，2H），7.65（t，1H），7.85（d，1H），8.25（d，2H），8.35（d，1H）.

实施例21

2-氯-3甲基-7-（对氟苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐

将1.2g（7.2mmol）2-氯-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和1.5g（8.7mmol）对氟苯甲酰甲基氯的50ml乙腈溶液回流48小时。让混合物冷却，滤出固体产品。该固体用乙酸乙酯处理，再过滤，得到1.4g（57%）期望的产品。

（¹H-NMR，300 MHz，CD₃OD）2.4（s，3H），6.45（s，2H），7.4（dd，2H），7.65（dd，1H），8.25（dd，2H），8.45（cl，1H），8.7（d，1H）.

实施例22

2-氯-3-甲基-7-（2-（对氟苯基）-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

按照实施例18的方法，用NaBH₄处理1.0g（2.8mmol）2-氯-3甲基-7-（对氟苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐的50ml甲醇溶液，制得0.85g（99%）标题化合物，白色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，CD₃OD）2.3（s，3H），4.5（dd，1H），4.9（dd，1H），5.3（dd，1H），6.95（t，1M），7.1（t，2H），7.45-7.55（m，2H），7.8（d，1H），8.0（d，1H）.

实施例23

2-氯-3-氰甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

将0.66g（3.4mmol）2-氯-3-氰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和0.65g（3.8mmol）苯甲酰甲基溴的40ml乙腈溶液回流20小时。让混合物冷却，滤出沉淀产物，用乙腈重结晶。用硅胶色谱柱层析，用乙酸乙酯洗脱，得到期望的产品（0.094g，9%）。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）3.9（s，2H），6.15（s，2H），7.05（t，1H），7.5-7.65（m，3H），7.7（t，1H），8.1（d，2H），8.25（d，1H）.

实施例24

2，3-二甲基-7-（邻甲硫基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐

将0.2g（1.4mmol）2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和0.34g（1.4mmol）邻甲硫基苯甲酰甲基溴的乙腈溶液在室温下搅拌4小时。滤出沉淀产物，干燥，得到0.11g（20%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.25（s，3H），2.45（s，3H），2.6（s，3H），6.9（s，2H），7.35-7.45（m，3H），7.6（t，1H），7.75（d，1H），8.25（d，1H），8.65（d，1H）.

实施例25

3-羟基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并并[2，3-b]吡啶

在室温下，向0.05g（0.16mmol）3-甲氧基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的10ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml（0.2mmol）三溴化硼的二氯甲烷（IM）溶液。反应用薄层色谱跟踪。混合物搅拌20小时，然后蒸发。将产物溶于2ml二氯甲烷/甲醇（10/1）和少量水中，该混合物用硅胶色谱柱层析，用二氯甲烷/甲醇（10/1）洗脱，得到油状产品。该油状物用乙醚处理，得到标题化合物，黄色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆），2.35（s，3H），6.45（s，2H），7.55（bs，1H），7.7（t，2H），7.8（t，1H），8.15（d，2H），8.4（d，1H），8.6（d，1H）.

实施例26

2，3-二甲基-5-三氟甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡咯

将0.1g（0.47mmol）2，3-二甲基-5-三氟甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶和0.13g（0.84mmol）2-氯乙酰苯的5ml乙腈溶液回流48小时。将溶剂蒸发。用硅胶色谱柱层析，用二氯甲烷和甲醇（100∶5）洗脱，得到期望的产品（0.023g 15%）。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.3（s，3H），2.45（s，3H），6.15（s，2H），7.55（t，2H），7.65（t，1H），7.75（s，1H），7.95（s，1H），8.05（d，2H）.

实施例27

2，3-二甲基-7-（对-氰基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（146ml，1mmol）和对氰基苯甲酰甲基溴（248mg，1.1mmol）的3ml CH₃CN溶液回流1.5小时。让混合物冷却，滤出固体产品，用少量冰冷的CCl₄洗涤，得到313mg（85%）纯的标题化合物氢溴酸盐。

（¹H-NMR，300 MHz;CDCl₃）2.30（s，3H），2.50（s，3H），7.10（s，2H），7.40（dd，1H），7.68（d，2H），8.00（d，1H），8.29（d，1H），8.39（d，2H），13.6（b，1H）.

实施例28

2，3-二甲基-7-（对-氟苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例27的方法，按1mmol的规模，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和对氟苯甲酰甲基溴制得260mg（64%）纯的标题化合物氢溴酸盐。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃），2.28（s，3H），2.56（s，3H），6.99（s，2H），7.18（m，2H），7.38（dd，1H），7.83（d，1H），8.24（d，1H），8.35（m，2H），13.8（b，1H）.

实施例29

2，3-二甲基-7-（对-甲氧基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例27的方法，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（120mg，0.82mmol）和对-甲氧基苯甲酰甲基溴（207mg，0.90mmol），制得223mg（73%）纯的标题化合物的氢溴酸盐，淡黄色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.27（s，3H），2.58（s，3H），3.88（s，3H），6.91（s，2H），7.00（m，2H），7.37（dd，1H），7.81（d，1H），8.22（d，1H），8.28（m，2H）.

实施例30

2，3-二甲基-7-（间-甲氧基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

按照实施例27的方法，按0.9摩尔的规模，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和间-甲氧基苯甲酰甲基溴，制得228mg（20%）纯的标题化合物的氢溴酸盐。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.27（s，3H），2.57（s，3H），3.91（s，3H），6.97（s，2H），7.18（dd，1H），7.37（dd，1H），7.43（t，1H），7.75（bt，1H），7.79（d，1H），7.89（d，1H），8.22（d，1H）.

实施例31

2，3-二甲基-7-（邻-甲氧基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

按1mmol的规模，按实施例27的方法，用2，3-二甲吡咯并[2，3-b]吡啶和邻-甲氧基苯甲酰甲基溴制得纯的标题化合物的氢溴酸盐，淡黄色固体，产率224mg（71%）。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.26（s，3H），2.60（s，3H），4.20（s，3H），6.71（s，2H），7.04（m，1H），7.11（d，1H），7.35（dd，1H），7.59（m，1H），7.69（d，1H），7.95（dd，1H），8.20（d，1H）.

实施例32

2，3-二甲基-7-（2，4-二氟苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例27的方法，按1mmol的规模，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和2，4-二氟苯甲酰甲基溴制得194mg（56%）纯的标题化合物盐酸盐，黄色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.27（s，3H），2.53（s，3H），6.76（d，2H），6.96（m overlapping signals，2H），7.34（dd，1H），7.80（d，1H），8.15（m，1H），8.22（d，1H），14.9（b，1H）.

实施例33

5-氯-3-氰基甲基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

将5-氯-3-氰甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（147mg，0.7mmol）和苯甲酰甲基溴（142g，7mmol）与12ml CH₃CN的混合物回流22小时。将反应混合物冷却，收集沉淀出的标题化合物，用少量冰冷的乙醚洗涤数次。滤液用乙醚处理，得到第二批、第三批纯标题化合物。总产率257mg（91%），按其氢溴酸盐计算。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.2.53（s，3H），4.24（s，2H），6.50（s，2H），7.70（t，2H），7.83（t，1H），8.10（d，2H），8.90（d，1H），9.042（s，1H）.

实施例34

2，3-二甲基-7-（2-苯基-2-甲氧基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基-7-（2-苯基-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶（作为碱）（266mg，1.0mmol）的25ml无水四氢呋喃溶液脱气并用（48mg，1.1mmol）油分散体处理30分钟。加入甲基碘（62μl，1.0mmol），让其反应50分钟。将溶剂蒸发，剩余物分配在100ml CH₂Cl₂和20ml5%的NaOH溶液中。有机层用MgSO₄干燥，将溶济蒸发。剩余物进行色谱分离（硅胶，NH₃饱和的CH₂Cl₂）。将含纯产品的馏分收集起来，蒸发掉溶剂，留下具有部分结晶的胶状物。用乙醚研磨，得到207mg（65%）纯的标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.29（s，3H），2.54（s，3H），3.14（s，3H），4.41（dd，1H），4.86（dd，1H），4.99（dd，1H），6.64（t，1H），7.38（overlapping signals，6H），7.75（d，1H）.

实施例35

2，3-二甲基-7-（邻-硝基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例27的方法，按5摩尔的规模，用2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和邻-硝基苯甲酰甲基溴制得1.3g（66%）纯的标题化合物的氢溴酸盐，黄色固体。后处理母液得到附加的产物。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.2.30（s，3H），2.47（s，3H），6.38（s，2H），7.68（dd，1H），7.97（dt，1H），8.08（t，1H），8.21（dt，2H），8.37（d，1H），8.67（d，1H），12.9（b，1H）.

实施例36

2，3-二甲基-7-（邻-氨基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基-7-（邻-硝基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶（1.02g，2.6mmol）溶于39ml无水乙醇中，用SnCl₂·2H₂O（4.75g，21mmol）和13ml浓HCL80℃下处理3小时，让反应混合物冷却，然后分配在500ml 2MHCl和250ml CH₂CL₂中。有机层用另外的150+50ml 2MHCl提取。合并水相，用400ml乙醚洗涤。将其PH值调至12，碱化的产品用800+400+200ml CH₂Cl₂提取，合并有机层，用MgSO₄干燥，将溶剂蒸发，得到340mg（46%）纯胺，亮黄色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.28（s，3H），2.47（s，3H），6.09（s，2H），6.21（b，2H），6.71（m，2H），6.81（t，1H），7.33（m，2H），7.82（d，1H），7.88（d，1H）.

实施例37

2，3-二甲基-7-（对-甲基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（0.16g，1.1mmol）和对-甲基苯甲酰甲基溴（0.26g，1.2mmol）的4.5ml CH₃CN溶液温热至回流，它足以引起产品结晶成为淡黄色固体。按实施例27的方法分离出沉淀，得到0.27g（74%）纯的氢溴酸盐。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.27（s，3H），2.41（s，3H），2.57（s，3H），6.94（s，2H），7.32（d，2H），7.37（dd，1H），7.80（d，1H），8.17（d，2H），8.23（d，1H），13.8（b，1H）.

实施例38和39

（R和S）-2，3-二甲基-7-（2-苯基-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐

在0℃°下，将R（-）-2-甲氧基-2-苯基乙酸溶于3ml SOCl₂中，然后让其在室温下反应4小时。将过量的SOCl₂蒸发，剩余物用2，3-二甲基-7-（2-苯基-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶（按实施例11方法制备）的外消旋混合物（302ml，1.0mmol）和三乙胺的（279μl，2.0mmol）的20ml CH₂Cl₂溶液处理。在室温下反应16小时后，将混合物分配在150ml CH₂Cl₂和50ml 2M HCl中。收集有机层，用50ml 5%NaCO₃液洗涤，用MgSO₄干燥，然后蒸发。用色谱法（硅胶，NH₃饱和的CH₂Cl₂/乙醚;1/1）分离非对映体1和2。非对映体2经色谱层析（硅胶，NH₃饱和的CH₂Cl₂）进一步纯化。

异物体1和2的产率分别为：149mg（36%）和90mg（22%）。将每种异构体（异体体1∶149mg，0.36mmol和异构体2∶89mg，0.21mmol）溶于几毫升甲醇中，再加入溶在几毫升水仔的LiOH（5倍摩尔过量），让其在室温下反应1小时。将溶剂蒸发，将每种剩余物分配在100mlCH₂Cl₂和50ml 5%

Na₂CO₃中。每种有机层用50ml 2MHCl洗涤一次，用MgSO₄干燥，蒸发，得到100mg（92%）对映体1和52mg（82%）对映体2。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.Cf.实施例11.

实施例40

2，3-二甲基-7-（邻-羟基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基-7-（邻-甲氧基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶（75mg，0.2mmol）的20ml CH₂Cl₂冷至0℃，用IMBBr₃的CH₂Cl₂（200μl，0.2mmol）溶液处理。反应1小时后，将反应混合物倒入搅拌的5% NaHCO₃的溶液中。水层用50+10ml CH₂Cl₂提取，合并有机层，用蛋50ml 2MHCl洗涤（用10mlCH₂Cl₂反提取3次）。合并有机层，用MgSO₄干燥，蒸发。剩余物经色谱层析分离（硅胶，CH₂Cl₂/CH₃OH;9/1），得到35mg（62%）纯的标题化合物。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.27（s，2H），2.50（s，3H），6.40（b，2H），6.93（b，1H），6.98（d，1H），7.14（t，1H），7.40（b，1H），7.65（d，1H），7.85（b，1H），8.07（d，1H）.

实施例41

2，3-二甲基-6-甲硫基-7-苯乙基吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基-6-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶（100mg，0.5mmol）5ml CH₃CN的溶液回流下用5份苯乙基溴（85μl，1.2mmol）处理，每次24小时，将溶剂蒸发，剩余物经色谱层析分离（硅胶，NH₃饱和的CH₂Cl₂/乙醚/石油醚;5/2/3），得到20mg（13%）纯的标题化合物。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.27（s，3H），2.52（s，3H），2.53（s，3H），3.25（m，2H），5.10（m，2H），6.75（d，1H），7.25（m，1H），7.31 overlapping signals，4H），7.68（d，1H）.

实施例42

2，3-二甲基-7-苯乙基-6-苯基乙硫基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐

将2，3-二甲基-6-甲硫基-吡咯并[2，3-b]吡啶（391mg，2.0mmol）的9ml CH₃CN溶液回流下用5份苯乙基溴（553μl，4.0mmol）处理，每次24小时。将溶剂蒸发，剩余物经色谱层析分离（硅胶，NH₃饱和的CH₂Cl₂/乙醚/石油醚;5/2/3）。收集含纯产物馏分，用CH₂Cl₂稀释至原体积的2倍，用50ml 2MHCl洗涤。有机层用MgSO₄干燥，蒸发，得到221mg（26%）纯产品。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.29（s，3H），2.55（s，3H），2.90（t，2H），3.16（t，2H），3.24（m，2H），5.14（m，2H），6.92（d，1H），7.13（d，2H），7.23（重叠信号，4H），7.29（重叠信号 4H），7.68（d，1H）.

实施例43

2，3-二甲基-6-甲硫基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基-6-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶（100mg，0.5mmol）和苯甲酰甲基氯（804mg，5mmol）与3ml CH₃CN的混合物回流72小时。将溶剂蒸发，剩余物经色谱层析分离（硅胶，CH₂Cl₂/CH₃OH;59/5）。收集含纯产物的馏分，蒸发，然后溶于100ml CH₂Cl₂中。有机层用2ml 2MHCL洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发，得到64mg（35%）纯产品的盐酸。

（¹H-NMR of the free base，300 MHz，CDCl₃）.2.25（s，3H），2.45（s，3H），2.53（s，3H），6.62（b，2H），7.05（d，1H），7.55（m，2H），7.66（m，1H），7.85（d，1H），8.12（m，2H）.

实施例44

2，3-二甲基-5-甲硫基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例43的方法，按0.6mmol的规模，用2，3-二甲基-5-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶（按制备2，3-二甲基-6-甲硫基-吡咯并[2，3-b]吡啶的方法制备）和苯甲酰甲基氯，制得140mg（63%）纯标题化合物的盐酸盐。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.26（s，3H），2.57（s，3H），2.60（s，3H），6.95（b，2H），7.60（m，2H），7.69（m，2H），8.22（s，1H），8.30（m，2H）.

实施例45

2，3-二甲基-5-甲基亚硫酰基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基-5-甲硫基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（35mg，0.1mmol）的20ml CH₂Cl₂溶液冷却至-20℃，用71%m-CPBA（27mg，0.1mmol）处理30分钟。用CH₂Cl₂调节至体积为50ml，有机层用50ml 5%Na₂CO₃洗涤两次，用2MHCL涤涤一次（用25ml CH₂Cl₂反提取3次）。有机层用MgSO₄干燥，蒸发，得到15mg（41%）纯的标题化合物。

¹H-NMR（盐酸盐）.300 MHz，CDCl₃.2.31（s，3H），2.59（s，3H），2.95（s，3H），7.05（s，2H），7.54（t，2H），7.66（t，1H），8.16（s，1H），8.25（d，2H），8.36（s，1H）.

实施例46

2，3-二甲基-7-（邻-羧基苯乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

将2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（554mg，3.8mmol）和邻-溴苯乙基溴（1000mg，3.8mmol）的11ml CH₃CN溶液回流16小时。将溶剂蒸发，剩余物经色谱层析分离（硅胶，CH₂Cl₂/甲醇;9/1）得到546mg富集产品。经第二次色谱层析分离（硅胶，NH₃饱和的CH₂Cl₂/石油醚;7/3），得到纯的2，3-二甲基-7-（邻-溴基苯乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶。

将2，3-二甲基-7-（邻-溴基苯乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶（249mg，0.76mmol）的25ml无水THF的脱气溶液冷却至-78℃，然后用1.6M正丁基锂（576μl，0.9mmol）的己烷溶液处理。3分钟后，将CO₂气体剧烈通过该溶液。让溶液升温至室温，然后加入1.5ml水。将溶剂蒸发，剩余物经色谱层析分离（反相硅胶柱，CH₃OH/H₂O，6/4）得到51mg（23%）纯氨基酸。

（¹H-NMR盐酸盐，300 MHz，CDCl₃）.2.22（s，3H），2.56（s，3H），3.55（t，2H），5.07（t，2H），6.86（d，1H），7.04（m，1H），7.19（m，1H），7.24（m，1H），7.83（dd，1H），7.91（d，1H），8.09（d，1H）.

实施例47

5-溴-2，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

将5-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（按类似于制备6-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶的方法制备）（200mg，0.9mmol）和苯甲酰甲基溴（200mg，1.3mmol）的15ml乙腈溶液回流16小时。让混合物冷却，滤出沉淀产品，用少量乙醚洗涤，得到243mg（72%）纯标题化合物的盐酸盐。

（¹H-NMR，500 MHz，DMSO-d₆）.2.28（s，3H），2.43（s，3H），6.58（s，2H），7.68（t，2H），7.81（t，1H），8.09（d，2H），8.84（s，1H），8.95（s，1H）.

实施例48

5-氰基-2，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

将5-氰基-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（77mg，0.5mmol）和苯甲酰甲基氯（650mg，4.2mmol）与12ml CH₃CN的混合物回流62小时。混合物用饱和Na₂CO₃溶液碱化，用CH₂Cl₂提取。有机层用MgSO₄干燥，蒸发。剩物余经色谱柱分离（硅胶，CH₂Cl₂/乙醚;7/3），得到34mg（26%）纯的标题化合物。

（DI-MS，El at 70 eV）m/z 289（25），260（15），171（38），170（50），146（32），105（100）.

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.26（s，3H），2.43（s，3H），6.09（s，2H），7.54（t，2H），7.68（t，1H），7.75（d，1H），7.89（d，1H），8.06（重叠信号，2H）.

实施例49

3-氰甲基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐的制备

将1.0g（5.8mmol）3-氰基甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和1.08g（7.0mmol）苯甲酰甲基氯的50ml乙腈溶液回流14小时。按实施例17的方法处理，得到0.5g（58%）的期望的标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆），2.50（s，3H），4.25（s，2H），6.62（s，2H），7.6-7.83（m，4H），8.10（d，2H），8.56（d，1H），8.79（d，1H）.

实施例50

3-（1-吡唑基）甲基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将30mg（0.14mmol）3-（1-吡唑并）甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和32mg（0.21mmol）苯甲酰甲基氯的1ml乙腈溶液回流10小时。将溶剂蒸发，粗产物用乙腈处理，过滤分离产物。将产物分配在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液中。有机层用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发，得到18mg（39%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CD₃OD），xHCl，2.60（s，3H），5.60（s，2H），6.32（t，1H），6.42（b，2H），7.5-7.8（m，6H），8.15（m，2H），8.33（d，1H），8.49（d，1H）.

实施例51

3-氰甲基-2-甲基-7-（4-氟苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐的制备

将75mg（0.44mmol）3-氰甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和99mg（0.57mmol）4-氟苯甲酰甲基氯的1ml乙腈溶液回流48小时。将溶剂蒸发，剩余物用0.4ml乙腈处理，过滤后的固体用0.3ml甲醇和0.4ml乙腈处理，得到75mg（55%）标题化合物。

（¹H-NMR，500 MHz，DMSO-d₆），2.50（s，3H），4.25（s，2H），6.62（s，2H），7.53（m，1H），7.75（m，1H），8.20（dd，2H），8.55（d，1H），8.80（d，1H）.

实施例52

2，3-二甲基-7-（2-（2-乙酰氨基苯基）乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐的制备

将73mg（0.5mmol）2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和122mg（0.5mmol）（2-溴乙基）-N-乙酰苯胺的2ml乙腈溶液回流10小时。将溶剂蒸发，粗产物用5ml石油醚∶乙醚（1∶1）处理，不溶部分用乙醚处理。将醚层与油状剩余物分离，用乙腈结晶，得到15mg（7.7%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃），2.20（s，3H），2.38（s，3H），2.42（s，3H），3.38（t，2H），5.08（t，2H），6.48（m，1H），6.73（m，1H），7.08（m，1H），7.23-7.35（m，2H），8.09（d，1H），8.55（m，1H），10.1（s，1H）.

实施例53

2，3-二甲基-7-（2，6-二氟苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐的制备

将100mg（0.68mmol）2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和193mg（0.82mmol）2，6-二氟苯甲酰甲基溴的2ml乙腈溶液回流3小时。按实施例17的方法处理，得到145mg（54%）期望的产品。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.28（s，3H），2.62（s，3H），6.72（s，2H），7.07（m，2H），7.38（m，1H），7.58（m，1H），7.73（d，1H），8.24（d，1H）.

实施例54

3-硫氰基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐

将100mg（0.53mmol）3-硫氰基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和122mg（0.79mmol）苯甲酰甲基氯的3ml乙腈/二甲基甲酰胺（2∶1）的溶液在70℃下加热36小时。将反应混合物冷至室温，蒸发乙腈。向剩余物中加入10ml乙醚。滤出沉淀产物，用乙腈洗涤，得到37mg（23%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.2.65（s，3H），6.66（s，2H），7.7（m，2H），7.79-7.9（m，2H），8.11（d，2H），8.68（d，1H），8.85（d，1H）.

实施例55

2-（对-溴苯基）-3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例8的方法，按1.7mmol的规模，用2-（对-溴苯基）-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶和苯甲酰甲基溴，制得620mg（74%）标题化合物。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.55（s，3H），7.35（s，2H），7.50（t，1H），7.60（t，2H），7.65（d，2H），7.70（t，1H），7.85（m，3H），8.35（d，2H），8.45（d，1H）.

实施例56

对-[3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯

按实施例8的方法，按0.4mmol的规模，用对-（3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶）-2]基苯甲酸酯和甲苯酰甲基溴，制得70mg（46%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.55（s，3H），3.90（s，3H），6.15（s，2H），6.90（t，1H），7.55（m，3H），7.65（m，1H），8.0（m，5H），8.15（m，2H）.

实施例57

[对-（3-甲基-7-苯酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶）-2-基]苯甲酸异丙酯

按实施例8的方法，按0.2mmol的规模，用[对-（3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶）-2基]苯甲酸异丙酯和苯甲酰甲基溴，制得25mg（30%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.1.35（s，3H），1.40（s，3H），2.55（s，3H），5.25（m，1H），6.15（s，2H），6.85（t，1H），7.55（m，3H），7.65（t，1H），8.05（m，5H），8.15（d，2H）.

实施例58

3-甲基-2-苯基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例8的方法，按4mmol的规模，用3-甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶和苯甲酰甲基溴，制得1.58g（98%）标题化合物。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.24（s，3H），7.39-7.56（信号严重重叠，8H），7.65（t，1H），7.87（d，1H），7.93（重叠，d，2H），8.33（重叠，d，2H），8.39（d，1H），13.6（b，1H）.

实施例59

3-甲基-2-（对-甲基苯基）-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例8的方法，按3mmol的规模，用3-甲基-2-（对-甲基苯基）-吡咯并[2，3-b]吡啶和苯甲酰甲基溴，制得1.21g（96%）标题化合物。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCL₃）.2.37（s，3H），2.52（s，3H），7.29（d，2H），7.37（s，2H），7.43（dd，1H），7.53（t，2H），7.63（t，1H），7.81（d，2H），7.86（d，1H），8.33（信号重叠，3H），13.5（b，1H）.

实施例60

2-（对-甲氧基苯基）-3-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例8的方法，按10mmol的规模，用2-（对-甲氧基苯基）-3-甲基和吡咯并[2，3-b]吡啶苯甲酰甲基溴，制得4.02g（92%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.50（s，3H），3.83（s，3H），7.00（d，2H），7.36（s，2H），7.42（dd，1H），7.53（t，2H），7.63（t，1H），7.82（d，1H），7.91（d，2H），8.33（信号重叠，3H），13.5（b，1H）.

实施例61

2，3-二甲基-7-（2-苯基-2-甲氧基亚氨葫乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶（E和Z异构体）

2，3-二甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶盐酸盐（301mg，1mmol）和甲氧基胺盐酸盐（460mg，5mmol）与3ml CH₃OH和4.5ml吡啶的混合物在室温下反应5天。将甲醇蒸发，剩余物分配在150ml二氯甲烷50ml 2M HCl中。收集有机层，用MgSO₄干燥，蒸发，色谱层析分离（硅胶，CH₂Cl₂/CH₃OH;92.5/7.5），分别得到179mg和74mg两个异构体。

将每个异构体溶于100ml CH₂Cl₂中，用20ml 2MHCl洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发，得到198mg（60%）异构体1和70mg（21%）异构体2。在此步，不想涉及立体化学。

（¹H-NMR 异构体 1，300 MHz，CDCl₃）.2.27（s，3H），2.57（s，3H），4.10（s，3H），6.02（s，2H），6.71（t，1H），7.27（信号重叠，残留的CHCl₃，3H），7.38（d，1H），7.70（m，2H），7.74（d，1H）.

（¹H-NMR 异构体 2，300 MHz，CDCl₃）.2.22（s，3H），2.60（s，3H），3.86（s.3H），6.19（s，2H），7.13（t，1H），7.31（m，信号重叠，残留的CHCl₃，3H），7.77（m，2H），7.85（d，1H），7.98（d，1H）.

实施例62

2-氯-3-氰甲基-7-（2-苯基-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

用10mg NaBH₄处理2-氯-3-氰甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（15mg，0.05mmol）的3ml CH₃OH溶液，并让其在室温下反应30分钟。将溶剂蒸发，剩余物分配在CH₂Cl₂和水中，分出有机层，用Na₂SO₄干燥，蒸发。用硅胶柱层析分离，用乙醚洗脱，得到期望的产品（7mg46%）。

（¹H-NMR，300 MHz，CD₃OD）：4.0（s，2H），4.55（dd，1H），4.95（s，2H），5.3（dd，1H），7.05（dd，1H），7.25-7.4（m，3H），7.5（d，2H），7.95（d，1H），8.2（d，1H）

实施例63

3-（氰甲基）-5-氟-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐的制备

在氩气气氛下，将3-（氰甲基）-5-氟-2甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（0.28g，1.5mmol）和苯甲酰甲基溴（0.32g，1.6mmol）与乙腈（5ml）的混合物回流3小时，在这一过程中，初始的溶液转化成县浮液。然后将悬浮液冰浴冷却，过滤，用乙醚（2x2ml）洗涤。结晶产物用热乙腈重结晶纯化，得到0.52g（90%）标题化合物。

MS m/z（相对强度）307（14，M+），306（8），279（10），278（20），105（100），91（41），77（97）.

实施例64

5-溴-3-甲基-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶

将5-溴-3-甲基-2-苯基吡咯[2，3-b]吡啶（0.34g，1.2mmol）和苯甲酰甲基溴（0.49g，2.4mmol）与乙腈（20ml）一起回流过夜，得到透明的溶液。将冷却了的溶液用碳酸钠溶液（10%）碱化，用二氯甲烷提取，用MgSO₄干燥，过滤，将溶剂蒸发，得到的剩余物溶于最少量的乙醇中。将结晶和母液一起于冰箱中放置几天以保证结晶完全。将结晶体溶于热乙醇中，然后在冰箱中冷却过夜进行重结晶，得到0.35g（73%）黄色结晶体。

（游离碱，¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）2.50（s，3H），6.12（s，2H），7.29（dt，1H，J₁7.5 Hz，J₂1Hz），7.40（t，2H，J7 Hz），7.52-7.60（m，3H），7.65-7.70（m，1H），7.86-7.89（m，2H），8.01（d，1H，J 2 Hz），8.12（d，2H，J 7 Hz）.

实施例65

3-（氰甲基）-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将3-（氰甲基）2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶（0.35g，1.5mmol）和苯甲酰甲基溴（0.36g）的乙腈（5ml）溶液回流18小时。过滤分离得到的固体产物，用乙醚洗涤，得到纯3-（氰甲基）-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶氢溴酸盐（0.46g，70%）。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.4.40（s，2H），6.68（s，2H），7.56-74（m，8H），7.78-7.91（m，2H），8.12（d，2H，J 7 Hz），8.74（d，1H，J 6 Hz），9.04（d，1H，J 8 Hz）.

实施例66

3-（氨基甲酰基甲基）-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

在氩气气氛下，将3-（氨基甲酰基甲基）-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶（0.35g，1.4mmol）和苯甲酰甲基溴（0.33g）的乙腈（5ml）溶液回流3小时。将产生的黄色悬浮液过滤分离得粗产物（0.4g）。将这少量的粗产品溶于甲醇（20ml）和二氯甲烷（480ml）的混合物中，然后装在闪色谱柱（SiO₂/二氯甲烷∶甲醇＝96∶4）上，用下述淋洗剂洗脱：a）1000ml甲醇∶二氯甲烷＝2.5∶97.5;b）1000ml甲醇∶二氯甲烷＝9∶95;c）1000ml甲醇∶二氯甲烷＝1∶9，得到纯的3-（氨基甲酰基甲基）-7-苯甲酰甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶，以其氢溴酸盐（0.14g，22%）的形式分离得到。

（游离碱，¹H-NMr，500 MHz，DMSO-d₆）3.70（s，2H），6.33（s，2H），6.68-7.71（t，2H，J 7 Hz），7.27（t，1H，J 7.5 Hz），7.37（t，2H，J 7.5 Hz），7.44（br s，加D₂O消失））

），7.64（t，2H，J 8 Hz），7.77（t，1H，J 7 Hz），7.89（d，2H，J 8 Hz），8.01（d，1H，J 6 Hz），8.17（D，2H，J 7.5 Hz），8.23（d，1H，J 7.5 Hz）.

实施例67

6-氯-3-氰甲基-2-甲基-7（2-苯基-2-羟基乙基）吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例11的方法，按0.33mmol的规模，用5-氯-3-氰甲基-2-甲基-7-苯甲酰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（实施例33）和NaBH₄制备了标题化合物，粗产物经色谱层析分离（硅胶，CH₂Cl₂/CH₃OH;96/4），得到45mg（42%）纯产品。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.54（s，3H），3.78（s，2H），4.67-4.90（m，2H），5.30（m，1H），7.32（信号刚好重合，6H），7.95（d，1H）.

实施例68

3-氰甲基-2-甲基-7-（2，4-二氟苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

按实施例8的方法，按2.3mmol的规模，用实施例Ⅲ和2-氯-2，4-二氟乙酰苯制得570mg（68%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.2.50（s，3H），4.25（s，2H），6.45（m，2H），7.40（dt，1H），7.65（dt，1H），7.75（t，1H），8.10（m，1H），8.55（d，1H），8.80（d，1H）.

实施例69

3-氰甲基-2-甲基-7-（2-甲氧基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

按实施例8的方法，按4.2mmol的规模，用实施例Ⅲ和ω-溴-2-甲氧基乙酰苯制得0.9g（54%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.2，50（s，3H），4.10（s，3H），4.25（s，2H），6.25（s，2H），7.15（t，1H），7.40（d，1H），7.75（m，2H），7.90（dd，1H），8.60（d，1H），8.80（d，1H）.

实施例70

3-氰甲基-2-甲基-7-（2-羟基苯甲酰甲基）吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

向实施例69化合物（3.6g，8.9mmol）的60ml CH₂Cl₂脱气溶液中，滴加1M BBr₃的CH₂Cl₂（10.6mmol）溶液。该溶液在室温下搅拌3小时，然后倒入50ml 1M NaHCO₃溶液中。水层用100mlCH₂Cl₂提取3次，合并有机层，用100ml 2MHCl洗涤一次。有机层用Na₂SO₄干燥，蒸发。剩余物用CH₃CN重结晶，得到2.2g（73%）的标题化合物。

（¹H-NMR，500 MHz，DMSO-d₆）.2.50（s，3H），4.25（s，2H），6.35（s，2H），7.00（t，1H），7.20（d，1H），7.60（t，1H），7.70（t，1H），7.85（d，1H），8.60（d，1H），8.75（d，1H）.

下述表1给出的是本发明化合物的示范实例。

表1：本发明示范实例化合物：

下列实施例说明用于制备前述实施例所例举化合物的中间体。

实施例Ⅰ

3-[（二甲氨基）甲基]-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将200mg（1.5mmol）2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶、200mg（2.5mmol）二甲胺盐酸盐和73mg（2.5mmol）多聚甲醛的2.5ml甲醇溶液回流4天。将反应混合物冷至室温，减压下将溶剂蒸发。向剩余物中加入2ml水和2ml二氯甲烷，用2M氢氧化钠溶液调节PH至11。有机层用水洗涤一次，用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发，得到0.17g（60%）标题化合物。

（¹H-NMR;500 MHz，CDCl₃）.2.25（s，6H），2.50（s，3H），3.55（s，2H），7.03（dd，1H），7.92（d，1H），8.01/dd，1H）.

实施例Ⅱ

3-[（三甲氨基）甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将163mg（0.86mmol）实施例Ⅰ产物和135mg（0.95mmol）甲基碘的1ml乙醇溶液在室温下搅拌40小时。将溶剂蒸发，得到粗产物270mg（95%），该产物可以直接用于下一步反应。

（¹H-NMR，500 MHz，DMSO-d₆）.3.10（s，9H），3.30（s，3H），4.62（s，2H），7.12（dd，1H），8.08（d，1H），8.19（d，1H）.

实施例Ⅲ

3-氰甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

向270mg（0.82mmol）实施例Ⅱ产物的2.5ml二甲基甲酰胺中加入44mg（0.90mmol）氰化钠，然后在100℃下加热搅拌1.5小时，将反应混合物冷至室温，然后分配在水和二氯甲烷中。有机层用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发，得到130mg（98%）标题化合物

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.53（s，3H），3.77（s，2H），7.12（dd，1H），7.92（dd，1H），8.27（dd，1H）.

实施例Ⅳ

3-氯-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

在室温和搅拌条件下，向0.7g（5.3mmol）2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的2.5ml冰乙酸溶液中滴加0.8g（5.9mmol）磺酰氯。将反应混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发，剩余物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液中。有机层用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发，剩余物用乙醚∶乙酸乙酯（5∶1）结晶，得到0.45g（51%）标题化合物。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.50（s，3H），7.12（dd，1H），7.84（dd，1H），8.25（dd，1H）.

实施例Ⅴ

2-羟甲基-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

在3ml乙酸中，用等摩尔量的溴处理2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（0.2g，0.0014mol），5分钟后生成黄色沉淀。滤出固体，然后用3ml水处理60分钟，用碳酸氢盐将混合物调成碱性，用二氯甲烷提取，干燥有机层，蒸发，分离出油状产品（0.12g，53%）。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.2（s，3H），4.7（s，2H），7.0（dd，1H），7.8（dd，1H），8.25（dd，1H）.

实施例Ⅵ

2-氯-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

0℃下，在2ml乙酸中，用等摩尔量的磺酰氯处理3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（0.5g，0.0038mol）5分钟，让混合物升温至室温，然后搅拌5分钟。蒸发后将剩余物溶于二氯甲烷中，然后用碳酸氢盐处理。分出有机层，干燥，减压下除去溶剂。用硅胶色谱层析分离，用乙酸乙酯洗脱，得到期望的产品（0.18g，29%）。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.25（s，3H），7.05（dd，1H），7.75（dd，1H），8.25（dd，1H）.

实施例Ⅶ

2.3-二甲基-5-二氟甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将2-氯-5-三氟甲基吡啶（10g，0.055mol）和一水合肼（2.7g，0.055mol）与35ml正丙醇的混合物回流2小时，然后在室温下搅拌20小时。向溶液中加入4.35g（0.06mol）甲基乙基酮，然后将混合物回流30分钟。减压除去溶剂后，将剩余物分配在二氯甲烷和碳酸氢盐溶液中。有机层用Na₂SO₄干燥，蒸发。将剩余物溶于80ml二甘醇中，然后回流5小时。将反应混合物倒入冰水中，用CH₂Cl₂提取。分出有机层，用Na₂SO₄干燥，蒸发。剩余物用温热的石油醚（60-80℃）处理，笔出石油醚，蒸发，用硅胶色谱层析分离两次，用（1）二氯甲烷/甲醇，（2）乙酸乙酯洗脱，得到期望的产品（0.2g，1.7%）。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.3（s，3H），2.45（s，3H），8.0（s，1H），8.5（s，1H）.

实施例Ⅷ

3-甲氧基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将7.4g（68mmol）2-肼基吡啶和6.0g（68mmol）甲氧基丙酮的50ml乙醇溶液回流1小时。减压除去溶剂。将得到油状物溶于二甘醇中，然后回流1.5小时。让混合物冷却，然后倒入冰水中。用二氯甲烷提取，得到黑色油状剩余物，该剩余物用沸腾石油醚（60-80℃）处理。笔出溶剂后，让其冷却，滤出沉淀产物，得到4.5g（41%）纯标题化合物，黄色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.45（s，3H），3.9（s，3H），7.0（t，1H），7.85（d，1H），8.15（d，1H）.

实施例Ⅸ

2-氯-3-氰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

0℃下，在5ml乙酸中，用等摩尔量的磺酰氯处理3-氰甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（1.55g，0.098mol）5分钟。让混合物升温至室温，搅拌5分钟。蒸发后，将剩余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢盐处理。分出有机层，用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂。用硅胶色层分离，用乙酸乙酯洗脱，得到期望的产品（0.4g，21%）。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.3.85（s，2H），7.2（t，1H），8.05（d，1H），8.4（d，1H）.

实施例Ⅹ

2-甲氧基甲基-3-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

在7ml乙酸中，用等摩尔量的溴处理2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶0.5g（0.0034mol），5分钟后生成黄色沉淀。滤出固体，用20ml甲醇处理。将混合物回流30分钟。然后蒸发。将剩余物分配在二氯甲烷和碳酸氢盐溶液中。分出有机层，用Na₂SO₄干燥，蒸发。剩余物用沸腾的石油醚（60-80℃）处理，笔出石油醚，冷却。滤出沉淀产物，得到0.13g（22%），白色固体。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.3（s，3H），3.4（s，3H），4.65（s，2H），7.05（dd，1H），7.85（d，1H），8.3（d，1H）.

实施例Ⅺ

6-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将2，6-二溴吡啶（47.4g，0.3mol）和一水合肼（97.2ml，2.0mol）与400ml丙醇的混合物回流19小时。将溶剂蒸发，将剩余物溶于1000mlC H Cl中。有机层用500ml 5%Na₂CO₃洗涤（用500+250+250ml二氯甲烷反提取），合并有机层，用MgSO₄干燥，蒸发。剩余物用100ml无水乙醇重结晶，得到30.0g2-溴-6-肼基吡啶。处理母液，又得到2.5g产物。产率32.5（87%）。

回流下，用甲基乙基酮（20ml，0.22mol）处理2-溴-6-肼基吡啶（30.5g，0.17mol）的无水乙醇是浮液1小时。让反应混合物冷却，然后再用甲基乙基酮（10+3+1ml）处理，直至所有的原料消失（根据薄层色谱）。将反应混合物溶于150ml二甘醇中，70℃下减压蒸发乙醇。将剩余的溶液除气，然后加热回流22小时。将反应混合物冷却，然后分配在1250ml CH₂Cl₂和1000ml 2M HCl中（用250mlCH₂Cl₂反提取。）有机层进一步用500ml 2M HCl和500ml H₂O洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发。色谱层析分离（硅胶，CH₂Cl₂/乙醚;95/5）得到6g 6-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶。用120ml无水乙醇重结晶，得4.2g（11%）产物。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）2.19（s，3H），2.42（s，3H），7.16（d，1H），7.59（d，1H），9.12（b，1H）.

实施例Ⅻ

2，3-二甲基-6-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将6-溴-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（225mg，1.0mmol）的25ml无水THF的脱气溶液冷至-78℃，然后用1.6M正丁基锂的己烷（1.5ml，2.4mmol）溶液处理。反应混合物升温至0℃然后用二甲基二硫化物（444μl，5mmol）分离锂化物。反应5分钟后，加入1.5mlH₂O，然后将THF蒸发。剩余物溶于100ml CH₂Cl₂50ml5%NaHCO₃、50ml 2N HCl（用25ml CH₂Cl₂反提取两次），和50ml 5% NaHCO₃洗涤。有机层MgSO₄干燥，蒸发得到160mg（83%）纯的2，3-二甲基-6-甲硫基-吡咯并[2，3-b]吡啶。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）2.17（d，3H），2.36（s，3H），2.60（s，3H），6.94（d，1H），7.58（d，1H），8.42（b，1H）.

实施例ⅩⅢ

3-硫氰基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

在5℃下，向300mg（2.36mmol）2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶和920mg（11.3mmol）硫氰酸钠的5ml乙酸溶液中，加入450mg（2.8mmol）溴的1ml乙酸溶液。反应混合物在5℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌16小时。滤出固体，向滤液中加入20ml水。滤出沉淀产物，用水洗涤，得到160mf（37%）标题化合物。

（¹H-NMR 300 MHz DMSO-d₆）.2.55（s，3H），7.22（dd，1H），7.97（dd，1H），8.28（dd，1H），12.5（s，1H）.

实施例ⅩⅣ

3-（1-吡唑基）甲基-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

向95mg（0.29mmol）3-[（三甲氨基）甲基]吡咯并[2，3-b]吡啶的1.0ml二甲基甲酰胺溶液中，加入24mg（0.35mmol）吡唑，在100℃下加热搅拌1.5小时。将反应混合物冷至室温，然后分配在水和二氯甲烷中。有机层用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发，得到30mg（48%）标题化合物。

¹H NMR（300 MHz，CDCl₃）.2.55（s，3H），5.45（s，2H），6.20（m，1H），7.03（m，1H），7.52（m，1H），7.62（d，1H），7.7（m，1H），8.21（m，1H）.

实施例ⅩⅤ

5-氰基-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶

在高压釜中，加入5-溴-2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（按类似于制备6-溴-2，3-二甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的方法制备）（247mg，1.1mmol）和CuCN（135mg，1.5mmol）。向混合物中加入足量的吡啶，然后加热至220℃保持12小时。冷却后，将反应混合物倒入FeCl₃·6H₂O（0.9g）、浓HCl（0.5ml）和水10ml的混合物中。将混合物加热至80℃，保持1小时，用CH₂Cl₂提取。有机层用2M HCl洗涤四次，用MgSO₄干燥，蒸发，得到77mg（40%）5-氰基-2，3-二甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）2.18（s，3H），2.35（s，3H），8.32（d，1H），8.45（d，1H）.

实施例ⅩⅥ

5-氯-3-氰甲基-2-甲基吡咯[2，3-b]吡啶

将2，5-二氯吡啶（10.7g，0.07mol）和一水合肼（34.0ml，0.7mol）与140ml丙醇的混合物回流17小时。将溶剂蒸发，剩余物溶于500mlCH₂Cl₂中。有机层用200ml 5%NaHCO₃溶液洗涤（用100ml CH₂Cl₂反提取），用MgSO₄干燥，蒸发。剩余物用17ml无水乙醇重结晶，得到4.7g5-氯-2-肼基吡啶。处理母液又得到0.1g产物。共得产物4.8g（48%）。

将5-氯-2-肼基吡啶（4.9g，34mmol）和-（甲硫基）丙酮（3.5g，34mmol）与1无水乙醇的混合物加热回流。将反应混合物冷却，溶于30ml二甘醇中。在70℃下减压蒸去乙醇。将剩余的溶液脱气，然后加热回流1.5小时。将反应混合物冷却，然后溶于500mlCH₂Cl₂中。有机层用400mlH₂O洗涤两次（每份100ml CH₂Cl₂反提取），用MgSO₄干燥，蒸发。剩余物用硅胶过滤，用CH₂Cl₂洗脱。收集产品部分，加入少量乙醇，然后蒸去CH₂Cl₂。收集沉淀的5-氯-2-甲基-3-甲硫基-吡咯并[2，3-b]吡啶，用少量石油醚洗涤，得到1.5g（20%）纯产品。处理母液又得1.0g（14%）产品。

将5-氯-2-甲基-3-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶（1.1g，5.0mmol）的45ml1，4-二恶烷的脱气溶液加热至70℃，然后用少量阮内镍处理若干次，直到原料全部消失（GC-MS跟踪）（总反应时间：48小时）。滤出催化剂，用几份5%Na₂CO₃洗涤。滤液中出纯的5-氯-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶白色沉淀，收集之。蒸发滤液后，得到第二批产物，将其溶于2M HCl中，用Na₂CO₃慢慢碱化溶液。产生0.6g（74%）产物。

将5-氯-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（514mg，3.1mmol）、多聚甲醛（102mg，3.4mmol）和二甲基胺盐酸盐（227mg，3.4mmol）与12ml丁醇的混合物回流1.5小时。将大部分溶剂蒸发，剩余的含水剩余物用冰冷的乙醚处理。收集沉淀，干燥，得到707mg（93%）5-氯-3-二甲氨基甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶和相应的盐酸盐的1∶1混合物。

用浓HCl（1.16ml，140mmol）处理5-氯-3-二甲氨基甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶和相应盐酸盐的1∶1混合物，每次12小时，直至所有的原料消失（根据DI-MS分析）。将反应混合物溶于200ml 5%Na₂CO₃溶液中，用200mlCH₂Cl₂提取两次。合并有机层，用MgSO₄干燥，蒸发，得到147mg（26%）纯5-氯-3-氰甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）2.51（s，3H），3.72（s，2H），7.87（d，1H），8.21（d，1H），9.16（b，1H）.

实施例ⅩⅦ

2-（对-溴苯基）-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶

将2-肼基吡啶（11.1g，0.01mol）和对一溴丙酰基苯（25g，0.12mol）与85ml95%乙醇的混合物回流12小时。将溶剂蒸发，得到定量的相应的腙。

（DI-ms，EI at 70 ev）m/z 303（5），274（70），183（100），155（65）.

将剩余物溶于100ml二甘醇中，脱气，在氮气气氛中剧烈回流6小时，让反应混合物冷却，然后倒入700ml H₂O中。收集沉淀产物，用乙醇重结晶，得到6.48g（22%）期望的产品。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.45（s，3H），7.10（dd，1H），7.50（d，2H），7.65（d，2H），7.90（dd，1H），8.25（d，1H）.

实施例ⅩⅧ

2-（对-羧基苯基）-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶

将2-（对-溴苯基）-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（1g，3.5mmol）溶于200ml无水THF中，脱气，然后冷至-78℃，滴加正丁基锂（5，19ml，8.4mmol），然后让混合物升温至室温，向溶液中通CO₂气体10分钟。

用少量水破坏过量的正丁基锂，将溶剂蒸发，剩余物分配在100ml CH₂Cl₂和100ml 5%Na₂CO₃溶液中。水层用2MHCl酸化至PH＝2。滤出沉淀产物，干燥，得到0.28g（44%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，D₂O）.2.35（s，3H），7.15（bs，1H），7.65（d，2H），7.95（m，3H），8.20（bs，1H）.

实施例ⅩⅨ

对-[3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-2]基-苯甲酰氯

在0℃下，将2-（对-羧基苯基）-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶（1g，4mmol）溶于20ml亚硫酰氯中。让溶液在室温下反应2小时。将溶剂蒸发。剩余物用CH₂Cl₂蒸发两次，以除去过量的亚硫酰氯，得到定量的标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.50（s，3H），7.40（t，1H），7.80（d，2H），8.20（m，3H），8.40（d，1H）.

实施例ⅩⅩ

[对-（3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶{2）基]苯甲酸甲酯

将对[3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-2]基苯甲酰氯（0.41g，1.5mmol）于硅胶柱上色谱层析分离（CH₂Cl₂∶CH₃OH，95∶5），得到0.28g（69%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.2.50（s，3H），3.95（s，3H），7.10（dd，1H），7.75（d，2H），7.95（d，1H），8.15（d，2H），8.20（d，1H）.

实施例ⅩⅪ

[对（3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶）-2]基苯甲酸异丙酯

将对-[3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-2]基苯甲酰氯（1.1g，4mmol）溶于20ml CH₂Cl₃中。然后加入2-丙醇（1.20ml，20mmol）和三乙胺（0.4g，4mmol），让混合物在室温下反应24小时。将溶剂蒸发，剩余物用色谱法纯化（硅胶，CH₂Cl₂∶CH₃OH，97∶3），得到102mg（9%）标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.1.40（s，3H），1.45（s，3H），2.55（s，3H），5.35（m，1H），7.10（dd，1H）7.85（d，2H），7.95（d，1H），8.20（m，3H）.

实施例ⅩⅫ

3-甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶

将1-肼基吡啶（21.8g，20mmol）和丙酰基苯（29.3g，22mmol）与160ml95%乙醇的混合物回流3小时。将溶剂蒸发，得到定量的相应的腙。

（DI-MS，El at 70 eV）m/z 225（8），196（100），148（15）.

将剩余物溶于200ml二甘醇中，脱气，在氮气气氛下剧烈回流4小时。让反应混合物冷却过夜，然后倒入1000mlH₂O中。收集沉淀产物，用乙醇重结晶，得到18.4g（44%）期望的产物。

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.49（s，3H），7.07（dd，1H），7.42（t，1H），7.55（t，2H），7.73（d，2H），7.91（d，1H），8.21（d，1H），11.38（b，1H）.

实施例ⅩⅩⅢ

3-甲基-2-（对-甲基苯基）吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例ⅩⅫ的方法，按10mmol的规模，制得标题化合物，产率0.9g（4%）。

（DI-MS，El，70 eV，腙）m/z 239（5），210（100），148（12）.

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.45（s，3H），2.47（s，3H），7.08（dd，1H），7.34（d，2H），7.59（d，2H），7.89（dd，1H），8.23（dd，1H），10.6（b，1H）.

实施例ⅩⅩⅣ

2-（对-甲氧基苯基）-3-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶

按实施例ⅩⅫ的方法，按20mmol的规模，制得标题化合物，产率6.0g（13%）

（DI-MS，El，70 eV，腙）m/z 255（8），226（100），211（12）.

（¹H-NMR，500 MHz，CDCl₃）.2.45（s，3H），3.90（s，3H），7.06（m，3H），7.63（d，2H），7.87（dd，1H），8.12（dd，1H），10.7（b，1H）.

实施例ⅩⅩⅤ

5-氟-2-肼基吡啶的制备

在聚四氟乙烯容器中，将氩气通入2-氯-5-氟吡啶（5g，0.038mol）和一水合肼（15ml，0.32mol）与正丙醇（40ml）的混合物中，然后置于不锈钢筒中，在200℃下加热19小时（磁搅拌）。将溶剂蒸发，真空下除去过量的一水合肼，得到固体剩余物（5.9g），将其溶于碳酸氢钠溶液（5%）中，用6×50ml乙酸乙酯提取。合并提取物，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发得到油状物（2.9g），该油状难以纯化，因而直接用于下一步反应。该粗产物含期望的产品、2-氯-5-肼基吡啶和5-肼基吡啶的三元混合物。

（¹H-NMR，500 MHz，DMSO-d₆）.6.73（dd，1H，J₁9 Hz，J₂3.5 Hz），7.41（td，1H，J₁9.5 Hz，J₂3 Hz），7.95（d，1H，J₁3 Hz）

实施例ⅩⅩⅥ

5-氟-2-甲基-3-甲硫基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将50氟-2-肼基吡啶粗品（6.7g，最多0.053mol）和（-α-甲硫基）丙酮（6.04g，0.058mol）的乙醇（99.5%，15ml）溶液加热回流两三分钟，然后减压蒸发得到油状物（11.5g）。在氩气气氛下，将该油状物的二甘醇（50ml）溶液加热回流8小时。将反应混合物冷至室温，用碳酸钠溶液（10%，200ml）稀释，用乙醚（200ml）和二氯甲烷（2×200ml）提取。合并提取液，用无水Na₂SO₄干燥，真空蒸发，得到油状物，该油状物色谱闪层析分离（SiO₂/CH₃OH∶CH₂Cl₂0，1和2%），得到标题化合物（0.22g，2%，两步）。

MS m/z（相对强度）196（100，M⁺），181（100），137（58）.

实施例ⅩⅩⅦ

5-氟-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将阮内镍（10g湿合金，Aldrich W2，用10×50ml去离子水和5×40ml二噁烷洗涤）悬浮在5-氟-2-甲基-3-甲硫基吡咯合并[2，3-b]吡啶（0.5g，2.5mmol）的二噁烷（50ml）溶液中，反应混合物在氢气气氛下搅拌43小时。再加入阮内镍（5g，湿的），然后在氢气气氛下连续搅拌过周末（69小时）。用硅藻土过滤，蒸发，得到0.24g粗产物。用Soxhlet提取阮内镍，又得到粗产物（0.48g）。粗产物不经纯化直接用于下一步反应。

MS m/z（相对强度）150（75，M⁺），149（100），122（15）.

实施例ⅩⅩⅧ

3-（氰甲基）-5-氟-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶

在氩气气氛和搅拌条件下，将曼尼期试剂[0.8ml，按Liebigs（1971）Ann.Chem，743，95-111方法制备）加入预冷的（-78℃）5-氟-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶（0.33g，2.2mmol）中。然后将含反应混合物的烧瓶置于冰浴中，继续搅拌，直到形成白色悬浮液。在2小时内冰块融化，让其产生的水浴升温至室温。24小时后，几乎所有的悬浮物溶解。将反应混合物冰浴冷却，用去离子水（8ml）稀释，用乙醚（2×5ml）提取，以除去一些剩余的原料和副产物（可能是相应的曼尼期二聚物）。将氰化钠（1.08g，0.022mol）加入水相，我们认为水相含3-（二甲氨基甲基）-5-氟-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶，将得到的溶液回流2小时，体系变成悬浮状，过滤分离。用色谱闪层析纯化（SiO₂/CH₂Cl₂∶CH₃OH 19∶1），得到0.28g（67%，2步）3-（氰甲基）-5-氟-2-甲基吡咯并[2，3-b]吡啶。

MS m/z（相对丰度）189（100，M⁺），188（97），174（83），163（55），162（35），147（18），121（19）.

实施例ⅩⅩⅨ

5-溴-2-肼基吡啶的制备

按制备5-氯-2-肼基吡啶的方法，以2，5-二溴吡啶为原料，制得标题化合物。

（¹H-NMR，300 MHz，CDCl₃）.3.78（br s，2H），5.83（br s，1H），6.65（d，1H，J 9 Hz），7.54（dd，1H，J₁9 Hz，J₂2.5 Hz），8.14（d，1H，J 2.5）.

实施例ⅩⅩⅩ

5-溴-3-甲基-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将5-溴-2-肼基吡啶（15.6g，0.083mol）和丙酰畸苯（11.1ml）在90℃下加热（蒸汽浴）30分钟。然后加入甲苯（100ml），将得到的溶液回流2小时，通过共沸蒸馏（Dean Stark设备）除去水。将溶剂蒸发，得到26.4g粗产物，我们认为是期望的腙。将粗品腙（3.02g）溶于二甘醇（30ml）中，在氩气气氛中，245℃下加热回流24小时。将反应混合物倒入碎冰中，用二氯甲烷提取。用MgSO₄干燥，将溶剂蒸发，得柏油状剩余物用乙醚研制，得到0.84g（30%）淡褐色、半结晶的产物。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.2.50（s，3H），7.41（t，1H，J 7 Hz），7.52（t，2H，J 7 Hz），7.71（d，2H，J 7 Hz），8.23（m，2H）.

实施例ⅩⅩⅪ

2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将乙酰基苯（28.2g，0.24mol）和2-肼基吡啶（25.7g，0.24mol）的混合物用蒸气浴加热0.5小时。加入甲苯（200ml），得到溶液回流2小时，共沸蒸馏（Dean Stark设备）除去水。蒸发溶剂，得到55.4g粗产物，我们认为是期望的腙。将粗品腙蒸馏纯化（维格罗装置），得到黄色油状物（38.4g，77%）。将新鲜的腙（18g，0.085mol）溶于四甘醇（180ml）中，在氩气气氛下回流6小时。将反应混合物冷却，搅拌条件下，用乙醚（250ml）和水（250ml）稀释，将两相分开，水相用乙醚（200ml）反提取。合并醚相，用无水硫酸钠干燥，过滤、蒸发，得到黑色油状物（14.9g），该油状物进一步用Kugel-rohr蒸馏、经色谱闪层析（SiO₂/CH₃OH∶CH₂Cl₂，先是不含甲醇，然后逐步增加甲醇以增加流动性）和重结晶（二氯甲烷），得到1.5g纯的2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶。

MS m/z（. ）195（15，M+1），194（100，M⁺），193（20），166（12），139（10），97（21），91（18），84（11）.

实施例ⅩⅩⅫ

3-（氰甲基）-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

将甲醛水溶液（36%，1.7ml）冷却（冰浴），然后加入乙酸（3ml）和二甲胺水溶液（40%，2.5ml）。将该溶液在0℃下保持30分钟，然后在氩气气氛下，将其部分（2.6ml）转移到预冷的（-78℃）含2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的烧瓶中，5分钟后温度变为0℃（冰浴），然后让其在2小时内达到室温。将得到的悬浮液搅拌110小时。再冷至0℃，搅拌下加入去离子水（25ml）和乙醚（7ml），将产生的两相分开。弃去有机相，因为我们认为它含有一些未反应的原料和一此曼尼期二聚物。

将氰化钠（3.6g）加入水相中，我们认为水相含3-（二甲氨基甲基）-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶。将混合物回流3小时后，在薄层色谱上没有出现任何变化（SiO₂/CH₂Cl₂∶CH₃OH 19∶1），这表明曼尼期碱没变化。用下述方法从反应混合物中回收3-（二甲氨基甲基）-2-苯基吡啶并[2，3-b]吡啶∶加入水（25ml），滤出固体物质，滤液用二氯甲烷提取，用二氯甲烷反复洗涤滤饼，从中分离出大部分曼尼期碱。合并洗涤液（3×100ml），该洗涤液中含少量可溶的曼尼期碱，干燥，蒸发直到刚好出现沉淀。将该饱和溶液装在色谱柱上闪层析（SiO₂/CH₂Cl₂，在CH₂Cl₂∶CH₃OH 9∶1中制备），用二氯甲烷、甲醇的混合物（500ml CH₂Cl₂;500ml CH₃OH∶CH₂Cl₂2∶98;500ml CH₃OH∶CH₂Cl₂4∶96;500ml CH₃OH∶CH₂Cl₂8∶92）洗脱，分离得到回收的3-（二甲氨基甲基）-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶（1.26g，68%）。

将乙基碘（1.94g，0.012mol）加入回收的曼尼期碱（1.25g，5mmol）的甲醇（10ml）溶液中。该溶液在氩气气氛下搅拌1.5小时。然后加入氰化钾（0.18g，0.012mol）的去离子水（1.8ml）溶液。将反应混合物加热回流1小时。将溶剂蒸发，得到的剩余物用水（10ml）稀释，用乙酸乙酯（3×10ml）提取，合并提取液，用MgSO₄干燥，真空蒸发，得到的固体用色谱闪层析纯化（SiO₂/CH₂Cl₂，逐渐增加甲醇的量进行洗脱，见上面），得到纯标题化合物（0.85g，73%）。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.4.18（s，2H），7.17（q，1H;J₁7.5 Hz，J₂4.5 Hz），7.43-7.51（m，1H），7.54-7.60（m，2H），

7.67-7.71（m，2H），8.14（dd，1H，J₁7.5 Hz，J₂1.5 Hz），8.30（dd，1H，J₁4.5 Hz，J₂1.5 Hz）.

实施例ⅩⅩⅩⅢ

3-（氨基甲酰基甲基）-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶的制备

在氩气气氛下，将3-（氰甲基）-2-苯基吡咯并[2，3-b]吡啶（0.37g，1.39mmol）、粉状KOH（0.82g）和正丁基醇（5ml）加热回流3小时。然后将反应混合物冷至室温，用去离子（6.5ml）稀释，得到沉淀。悬浮液用二氯甲烷提取，过滤。滤饼由纯标题化合物构成。

（¹H-NMR，300 MHz，DMSO-d₆）.3.59（s，2H），6.96-7.03（m，2H），7.33-7.51（m，4H），7.79-7.84（m，2H），8.13（dd，1H，J₁7.5 Hz，J₂1.5 Hz），8.30（dd，1H，J₁4.5 Hz，J₂1.5 Hz）.

对于临床使用，将本发明化合物制成药用制剂，用于口服、肠道、非肠道或其它形式的给药。药用制剂含本发明化合物及药学上可接受的载体。载体可是固体、半固体或液体稀释剂，或胶囊。这些药用制剂是本发明的另一目的。通常，活性化合物的量为占整个制剂重量的0.1%-95%。对于非肠道给药而言，活性化合物的量为占制剂重量的0.2-20%，对于口服给药而言，则占制剂重量的1-50%。对于以剂量单元形式用于口服给药的含本发明化合物的药用制剂，所选择的化合物可以与固体、粉状载体以及润滑剂混合。所述载体包括：例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶、或其它适宜的载体;所述润滑剂包括：例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、十八烷基富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后将混合物制成颗粒或压成片剂。软明胶胶囊剂可以这样制备：胶囊含一种或多种本发明化合物、植物油、脂肪、或其它适宜的载体、硬明胶胶囊剂可含活性化合物颗粒。硬明胶胶囊剂也可含与固体粉状载体结合的活性化合物，所述载体包括：如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、土豆淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。

对于直肠给药的剂量单元，可以制成栓剂，所述栓剂含有与有性脂肪底物混合的活性物质;或制成直肠给药的明胶胶囊，所述胶囊含有活性物质与植物油、石蜡油或适宜于直肠明胶胶囊的其它载体;或制成现成的微量灌肠剂;或制成微量灌肠干制剂，该制剂在给药前，与适宜的溶剂临时重新配制。

用于口服给药的液体制剂，可以制成糖浆或混悬液，例如，含0.2-20%（重量）的活性成分，其余由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇组成的混合物的溶液或混悬液。必要时，这种液体制剂可含着色剂、纠味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服给药的液体制剂也可以制成干粉，在使用前与适宜的溶剂临时调配。

用于非肠道给药的溶液，可以制成本发明化合物的药学上可接受的溶剂的溶液，优选的浓度为0.1-10%（重量）。这些溶液也可以包含稳定的单元剂量的安瓿和小瓶。用于非肠道给药的溶液也可制成干粉剂，在使用前与适宜的溶剂临时配制。

活性物质的每天典型剂量可以在很宽的范围内变化，这取决于多种因素，例如每一个病人的具体需要、给药的途径和疾病。总的来讲，口服和非肠道剂量的范围一般为每天5-500mg活性物质。

含有本发明化合物作为活性成分的药用组合物示范于下述实施例中：

制剂A 糖浆

用下述成分配成含1%（W/V）活性物质的糖浆：

实施例49的化合物 1.0g

糖粉 30.0g

糖精 0.6g

甘油 5.0g

纠味剂 0.05g

96%的乙醇 5.0g

蒸馏水加至最终体积 100ml

将糖和糖精溶于60g温水中。冷却后，将该酸加成盐溶于糖溶液中然后加入甘油和纠味剂的乙醇溶液。将混合物用水稀释至最终体积。

上面给出的活性物质可以用其它药学上可接受的酸加合盐代替。

制剂B 片剂

用下述成分制备含50mg活性化合物的片剂：

Ⅰ实施例49的化合物 500g

乳糖 700g

甲基纤维素 6g

交联的聚乙烯吡咯烷酮 50g

硬脂酸镁 15g

碳酸钠 6g

蒸馏水适量

Ⅱ羟丙基纤维素 36g

聚乙二醇 9g

色素二氧化钛 4g

纯化水 313g

Ⅰ.将粉状的实施例49化合物与乳糖混合，然后与甲基纤维素和碳酸钠的水溶液一起制粒。将湿的物料强迫过筛，然后将颗粒在烘箱中干燥。干燥后，将颗粒与聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁混合。在压片机上，用7mm直径的冲头将干的混合物压制成片（10，000片），每片含50mg活性物质。

Ⅱ.制备羟丙基甲基纤维不和聚乙二醇的纯水溶液。将二氧化钛分散于具中之后，在Accela Cota，Manesty包衣设备中将该溶液喷在片剂Ⅰ上。得到最终重量为175mg的片剂。

制剂C 用于静脉给药的溶液

用下述成份制备用于静脉给药的非肠道制剂：

实施例49化合物 4g

用于注射的聚乙二醇400 400g

磷酸氢二钠适量

无菌水加至最终体积 1，000ml

将实施例49化合物溶于聚乙二醇400中，然后加入550ml水。加入磷酸氢二钠水溶液，将PH调至7.4，然后加水至1000ml的最终体积。溶，液用0.22μm过滤器过滤，然后立刻分装在10ml的无菌安瓿瓶中。将安瓿瓶密封。

生物试验

A.按Berglindh等人（1976）、Acta Physiol.scand.，97，401-414的方法测量了离体兔胃腺酸分泌的体外抑制作用。

表1中的大部分化合物的IC₅₀值在0.2-100μM范围内。

B.按照下述方法，用神志清醒的雌性大鼠测出了酸分泌的体内抑制作用：

选用Sprague-Dawey族雌性大鼠。将加套瘘管分别装于它们的胃（腔）中和十二指肠的上部，用于收集胃分泌物和给予试验化合物。

手术后允许其有14天的恢复期，然后开始试验。

在分泌试验前20小时，动物禁食但不禁水。通过胃插管用自来水（37℃）反复洗胃，然后在相同条件下用6ml Ringer-Glucose洗，在3h（1.2ml/h.，相同条件下）的时间间隔内，输注五肽促胃液素和氨基甲酰胆碱（分别为20和100 nMol/kg.h）刺激胃酸分泌，在这段时间内，每30分钟收集一次胃分泌物。从开始刺激算起，60分钟后，试验化合物或赋形剂以静脉注射或皮内注射的方式给药，用量为1ml/kg。用0.1 MNaOH溶液滴定胃液样品至PH＝7.0，根据滴定的体积和浓度计算出酸总量。根据4-5只大鼠的组平均值进一步计算。试验物质或赋形剂给药后的那段时间中，酸总量表示为分数响应，规定给药前30分钟时的酸总量为1.0。根据试验化合物和赋形剂产生的分数响应计算出抑制百分率。根据剂量反应对数曲线的图示内推法算出ED₅₀值，或者假设所有的剂量反应曲线的斜率相同，从单剂试验估算出ED₅₀值。结果基于药物/赋形剂给药后二小时期间的胃酸分泌物。皮内注射给药后实施例49化合物的ED₅₀值为2μ mol/kg。

静脉注射给药后，实施例63化合物的ED₅₀值为1.3μ mol/kg。

Claims

1、式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐，

其中

R代表H、低级烷基、CH₂-O-R⁷、卤素、苯基或被(1-6c)烷基、(1-6c)烷氧基、(1-6C)酰基、卤素、CF₃、CN、NH₂、NO₂、或(1-6c)烷氧基羰基取代的苯基；

R²代表H、低级烷基、CH₂CN、

、卤素、O-R⁸、

、S-CN、CH₂OH、CH₂C≡CH、CF₃、CH₂NC或NH₂；

R³代表H、低级烷基、CF₃、O-R⁹、NH₂、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、

卤素、CN、

、S-R¹⁰或NHCOR¹⁰；

R⁴和R⁵可以相同或不同，代表H、低级烷基、CN、卤素、O-R¹¹、硝基、NH₂、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、S-R¹²、NHCOR¹³、

、CF₃或R₁₅-C(O)-；

R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹¹和R¹³可以相同或不同，代表H或低级烷基；

R¹⁰代表低级烷基或苯基低级烷基；

R¹²，R¹³和R¹⁴可以相同或不同，代表低级烷基；

R¹⁵代表H、低级烷基、OH或低级烷氧基；

条件是R¹和R²不同时是H。

2、权利要求1的化合物，其中X是-CO-，

，或-CH₂-和R⁶是氢或（1-6c）烷基。

3、权利要求1的化合物，其中R¹是（1-6c）烷基，可取代的苯基，-CH₂OR⁷或卤素，其中R⁷是氢或（1-6c）烷基。

4、权利要求1的化合物，其中R²是氢，（1-6c）烷基，

-CH₂C≡CH，-CH₂OH，-CH₂CN，-CH₂CONH₂，-CH₂NC，-NH₂，

，-SCN，囟素，或-CF₃.

5、权利要求1的化合物，其中R³是氢，（1-6c）烷基，-OR⁹，-NH₂-，（1-6c）烷基氨基，（1-6c）二烷基氨基，-CN，-SR¹⁰，卤素，-CF₃或-NHC OR¹⁰，其中R⁹是氢或（1-6c）烷基，和R¹⁰是（1-6c）烷基或苯基-（1-6c）-烷基。

6、权利要求1的化合物，其中R⁴和R⁵可相同或不同，它们选自：氢，（1-6c）烷基，-CN，卤素，-OR¹¹，-NO₂，-NH₂，（1-6c）烷基氨基，（1-6c）二烷基氨基，-SR¹²，-NHCOR¹³，-CF₃或-COR¹⁵，其中R¹¹是氢或（1-6c）烷基，R¹²是（1-6c）烷基，R¹³是氢或（1-6c）烷基，和R¹⁵是氢，（1-6c）烷基，OH，或（1-6c）烷氧基。

7、按权利要求1的化合物，其中X的定义同权利要求2，R¹的定义权利要求3，R²的定义同权利要求4，R³的定义同权利要求5，R⁴和R⁵的定义同权利要求6。

8、按权利要求1的化合物，其中X是-CO-，-CH（OH）-，-CH（OCH₃）-，-CH（OC₂H₅）-，或-CH₂-。