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JPH09504004A - ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用アミドおよび尿素誘導体 - Google Patents

５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用アミドおよび尿素誘導体

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JPH09504004A
JPH09504004A JP7507309A JP50730994A JPH09504004A JP H09504004 A JPH09504004 A JP H09504004A JP 7507309 A JP7507309 A JP 7507309A JP 50730994 A JP50730994 A JP 50730994A JP H09504004 A JPH09504004 A JP H09504004A
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JP
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phenyl
methoxy
methyl
piperazinyl
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Pending
Application number
JP7507309A
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English (en)
Inventor
ダックワース，デイビッド・マルコム
ガスター，ララミー・メアリー
ジェンキンス，サラ・マーガレット
ジェニングス，アンドリュー・ジョン
マルホランド，キース・レイモンド
Original Assignee
スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Publication date
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Priority claimed from GB939317333A external-priority patent/GB9317333D0/en
Priority claimed from GB939318186A external-priority patent/GB9318186D0/en
Priority claimed from GB939322630A external-priority patent/GB9322630D0/en
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Abstract

(57)【要約】 新規アミドおよび尿素誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの薬物としての使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ１Ｄレセプター拮抗薬用アミドおよび尿素誘導体 本発明は、新規アミドおよび尿素誘導体、それらの製造方法、ならびにそれら を含有する医薬組成物に関する。 ＥＰ Ａ ０ ５３３ ２６６／７／８には、５ＨＴ1Dレセプター拮抗活性を有す ると言われる一連のベンズアニリド誘導体が開示されている。これらの化合物は 、種々のＣＮＳ障害の治療に有用であると主張されている。 今、構造的に異なるクラスの化合物が見いだされ、５ＨＴ1D拮抗活性を示すこ とが判明した。したがって、第１の態様では、本発明は、式(Ｉ)： ［式中、 Ｐは、フェニルまたは酸素、窒素もしくは硫黄から選択されたヘテロ原子１〜 ３個を含有する５〜７員の複素環式環であり、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロ アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アシル 、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｎ Ｒ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、Ｎ Ｒ5ＣＯ2Ｒ6、ＣＲ5＝ＮＯＲ6であり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水 素またはＣ1-6アルキルであり、ｐは、１〜３であるか、または Ｒ1は、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換され ていてもよい、酸素、窒素もしくは硫黄から選択されたヘテロ原子１〜３個を含 有する５〜７員の複素環式環であり、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロ アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アシル 、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｎ Ｒ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、 ＮＲ5ＣＯ2Ｒ6、ＣＲ5＝ＮＯＲ6であり、ここで、Ｒ5、Ｒ6およびｐは、Ｒ1につ いての定義と同じであり、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシ であり、 Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり、 Ａは、ＮＨまたは炭素原子１〜６個を有する非環式炭化水素鎖であり、 ｎは、１または２である］ で示される化合物またはその塩を提供するものである。 基ＰおよびＲ1は、芳香族または飽和複素環式環であってもよい。好適な芳香 族複素環式環の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、ジアゾ リル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル 、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルが挙げられる。ＰまたはＲ1が飽和環 である場合、この例としては、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン環が挙 げられる。基ＰおよびＲ1は、炭素原子を介して、または、存在する場合は窒素 原子を介して、分子の残部に連結することができる。 Ｒ1フェニルおよび複素環式環についての任意の置換基としては、ハロゲン、 Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルコキ シ、ヒドロキシ、アシルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＯ2Ｒ5(ここで、 Ｒ5は、水素またはＣ1-6アルキルである)、またはＣＯＮＲ6Ｒ7（ここで、Ｒ6お よびＲ7は、水素またはＣ1-6アルキルである）が挙げられる。 好ましくは、Ｐは、フェニルまたはチエニルである。 好ましくは、Ｒ1は、水素、ハロゲン、フェニルまたはピリジルである。 好ましくは、Ｒ2は、水素またはＣ1-6アルキル、例えば、メチルである。 好ましくは、Ｒ3は、メトキシなどのＣ1-6アルコキシである。 整数ｎは、１または２であってもよい。好ましくは、ｎは、１である。 好ましくは、Ｒ4は、メチルなどのＣ1-6アルキルである。 好適には、Ａは、ＮＨまたは炭素原子１〜６個を有する非環式炭化水素である 。不確かさを回避するために、「炭素原子１〜６個の鎖」なる語は、基Ｐとアミ ド基との間の分枝鎖状または非分枝鎖状鎖において伸びている炭素原子を意味す る。炭化水素鎖Ａは、アルキレン鎖、例えば、メチレンもしくはエチレンであっ てもよく、または、Ａは、アルケンまたはアルキン基を含有することができる。 好ましくは、Ａは、ＮＨまたはＣ2-4アルケン基であり、特に、ＣＨ＝ＣＨ基で ある。 Ｃ1-6アルキル基は、単独であっても別の基の一部であっても、直鎖状であっ ても分枝鎖状であってもよい。 本発明の特に好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる： Ｎ−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]−４−ブ ロモフェニルアセトアミド、 Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−４−ブ ロモシンナミド、 Ｎ−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]−３−( チエニン−３−イル)アクリルアミド、 Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−４−( ４−ピリジル)シンナミド、 Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−４−フ ェニルシンナミド、 Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−５−フ ェニルペンタ−２，４−ジエンアミド、 Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ'−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピ ペラジニル)フェニル]尿素、 Ｎ−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)−Ｎ'−[４−メトキシ−３−(４−メ チル−１−ピペラジニル)フェニル]尿素、 Ｎ−[３−メチル−４−(４−ピリジル)フェニル]−Ｎ'−[４−メトキシ−３− (４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]尿素、または Ｎ−(４−メトキシ−３−(１−ピペラジニル)フェニル)−４−(４−ピリジル) シンナミド、および それらの医薬的に許容される塩。 式(Ｉ)で示される化合物の好ましい塩は、医薬的に許容される塩である。これ らとしては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン 酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トル エンスルホン酸塩などの酸付加塩が挙げられる。 式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、立体異性体形で存在することが可能であ る。本発明は、式(Ｉ)で示される化合物の全ての幾何および光学異性体ならびに ラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。式( Ｉ)で示される化合物の互変異性体形およびそれらの混合物もまた、本発明の範 囲内に含まれる。 さらなる態様では、本発明は、 (ａ)Ａが非環式炭化水素鎖である化合物について、式(II)： ［式中、Ａは、非環式炭化水素鎖であり、Ｒ1、Ｒ2およびＰは、式(Ｉ)における 定義と同じであり、Ｌは、離脱基である］ で示される化合物を式(III)： ［式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｂ)式(IV)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ、Ａおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである ］ で示される化合物を、式(Ｖ)： Ｒ4Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｈal)2 （Ｖ） ［式中、Ｒ4は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｈalは、ハロゲンである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｃ)Ｒ1がフェニルまたは複素環式環である化合物について、式(VI)： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐ、Ａおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり 、Ｙは、ハロゲンまたは基−ＯＳＯ2ＣＦ3である］ で示される化合物を、式(VII)： Ｒ1Ｂ(ＯＨ)2 (VII) ［式中、Ｒ1は、式(Ｉ)における定義と同じフェニルまたは複素環式環である］ で示される化合物と反応させるか、または (ｄ)Ｒ1がフェニルまたは複素環式環である化合物について、式(VIII)： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐ、Ａおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである ］ で示される化合物を、式(IX)： Ｒ1Ｙ (IX) ［式中、Ｒ1は、式(VII)における定義と同じであり、Ｙは、式(VI)における定義 と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｅ)ＡがＮＨ基である場合、式(Ｘ)： で示される化合物を式(XI)： で示される化合物とカップリングさせ[ここで、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およ びｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ＰおよびＱは、結合により−ＮＨＣ ＯＮＨ−連結基を形成する官能基である]、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を提供するもので ある。 式(II)で示される好適な活性化カルボン酸誘導体としては、アシルハロゲン化 物および酸無水物が挙げられる。式(II)で示される活性化化合物は、対応するカ ルボン酸を、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまた はジフェニルホスホリルアゾールなどのカップリング試薬と反応させることによ って反応させることもできる。好ましくは、基Ｌは、ハロ、特にクロロである。 式(II)で示される化合物は、典型的には、トリエチルアミンまたはピリジンな どの塩基の存在下、室温または高温で、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンな どの不活性有機溶媒中、式(III)で示される化合物と反応させる。式(II)で示さ れる化合物は、標準的な方法を用いて、式(XII)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、式(II)における定義と同じである］ で示される化合物から製造することができる。例えば、酸塩化物は、五塩化リン 、塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応によって製造することができる。 酸無水物は、好適な酸無水物、例えば、トリフルオロ酢酸無水物との反応によっ て製造することができる。 式(IV)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物との反応は、好適には、所 望により塩基を有していてもよいアルコールまたはニトリル溶媒中で、または、 別法としては、塩基の不在下、クロロベンゼンなどの非極性溶媒中で行われる。 好適には、これらの反応は、室温または高温で、好ましくは、反応混合物の還流 温度で行われる。 式(VI)および(VII)で示される化合物の反応ならびに式(VIII)および(IX)で視 される化合物の反応は、室温または高温で、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリ ウム などの炭酸または重炭酸のアルカリ金属塩のような塩基の存在下、エーテルなど の溶媒中、Ｐd(ＰＰh3)4などの遷移金属触媒の存在下で行うことができる。 連結基Ａが二重結合を含む化合物が標準的なウィティッヒ化学を使用して製造 することができることは、当業者に明らかであろう。 式(Ｘ)で示される化合物と式(XI)で示される化合物との反応において、基Ｐお よびＱの好適な例としては、 (ｉ)Ｐが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｑが−ＮＨ2であること； (ii)Ｐが−ＮＨＣＯＬであり、Ｑが−ＮＨ2であること； (iii)Ｐが−ＮＨ2であり、ＱがＮＨＣＯＬであること； (iv)ＰがＮＨ2であり、Ｑが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであること が挙げられる（ここで、Ｌは、離脱基である）。好適な離脱基Ｌの例としては、 クロロ、ブロモなどのハロゲン、イミダゾールまたはフェノキシまたはフェニル チオ（所望により、例えばハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられる。 Ｐが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、ＱがＮＨ2である場合、または、ＰがＮＨ2であり、 Ｑが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである場合、該反応は、好適には、室温で、ジクロロメタンま たはトルエンなどの不活性溶媒中で行われる。 Ｐが−ＮＨＣＯＬであり、Ｑが−ＮＨ2である場合、または、Ｐが−ＮＨ2であ り、Ｑが−ＮＨ2ＣＯＬである場合、該反応は、所望によりトリエチルアミンな どの塩基の存在下、室温で、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中で、または、室 温または高温で、ジメチルホルムアミド中で行われる。 ＰまたはＱが、各々、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式(XI)または(VII)で示される化合 物は、 ｉ)ＰまたはＱがアミノである式(II)で示される化合物を、不活性溶媒中、過 剰の塩基の存在下、ホスゲンまたはホスゲン等価物で処理するか、 ii)ＰまたはＱがアシルアジド（すなわち、ＣＯＮ3）である式(II)で示される 化合物を、慣用条件［エル・エス・トリフォノヴ（Ｌ.Ｓ.Ｔrifonov）ら、ヘル ベチカ・シミカ・アクタ（Ｈelv.Ｃhim.Ａcta）１９８７ ７０ ２６２］を用い て熱転移によって、ニトレンを介して処理するか、 iii)ＰまたはＱがＣＯＮＨ2である式(II)で示される化合物を、慣用条件を用 いてニトレン中間体を介して処理する ことによって製造される。 ＰまたはＱが各々ＮＨ2ＣＯＬである式(Ｘ)または(XI)で示される化合物は、 所望によりトリエチルアミンなどの１当量の塩基の存在下、低温で、不活性溶媒 中、ＰまたはＱがＮＨ2である式(Ｘ)または(XI)で示される化合物をホスゲンま たはホスゲン等価物と反応させることによって製造される。 ホスゲン等価物の例としては、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、ク ロロギ酸フェニルおよびクロロチオギ酸フェニルが挙げられる。 式(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(Ｘ)および(XII)で示さ れる中間化合物は、市販品として入手可能であるか、または、ＥＰ Ａ ５３３２ ６６／７／８に概略記載されている方法のような標準的な方法を用いて製造する ことができる。 例えば、基Ｒ4が水素原子である場合、前記方法のいくつかの間に、ある種の 反応性置換基を保護することが必要であることは、当業者に明らかであろう。標 準的な保護および脱保護法を使用することができる。例えば、第１アミンは、フ タルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として 保護することができる。これらの基は、慣用手段によって除去することができる 。 カルボン酸基は、エステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケ トン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保 護することができる。脱保護は、標準的な条件を用いて行われる。 式(Ｉ)で示される化合物は、標準的な技術によって式(Ｉ)で示される別の化合 物に転換することができる。例えば、Ｒ4が水素である場合、不活性溶媒中、１ モル当量のハロゲン化Ｃ1-6アルキルおよび１モル当量の好適な塩基を用いて、 慣用のアルキル化によって、Ｃ1-6アルキル基を導入することが可能である。Ｒ1 またはＲ2がカルボン酸基を含有する式(Ｉ)で示される化合物は、通常の方法を 用いて、エステル化することができる。 ５ＨＴ1D拮抗薬、特に、本発明化合物は、鬱病、季節的障害（seasonal effective disorder）および気分変調を含む気分障害；全身性不安、パニック障 害、広所恐怖症、社会恐怖症、強迫障害（obsessive compulsive disorder）お よび心的外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴呆、健忘障害および年齢関連記 憶機能障害を含む記憶障害；および神経性食欲不振症および神経性多食症を含む 食事行動の障害などのＣＮＳ障害の治療において有用であることが予想される。 他のＣＮＳ障害としては、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経 弛緩誘発パーキンソン症候群および向遅発性口唇ジスキネジー、ならびに他の精 神障害が挙げられる。 ５ＨＴ1D拮抗薬、特に、本発明化合物は、過プロラクチン血症などの内分泌障 害の治療において、血管痙攣（特に、脳血管系における）および高血圧症、なら びに、自動運動性および分泌の変化を含む胃腸管の障害の治療において有用でも ある。それらは、性的機能不全の治療においても有用である。 したがって、本発明は、治療用の、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその生 理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。 本発明は、前記障害の治療用の、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその生理 学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。 別の態様では、本発明は、前記障害の治療薬の製造のための、一般式(Ｉ)で示 される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供す るものである。 さらなる態様では、本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的 に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必要とする患者に投与する ことからなる前記障害の治療方法を提供するものである。 特に、本発明は、鬱病の治療または予防用の、一般式(Ｉ)で示される化合物ま たはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。 本発明化合物が１種類以上の他の治療薬、例えば、別の抗鬱薬と一緒に使用す るのが好都合であることは、当業者によって明らかであろう。 本発明は、一般式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もし くは溶媒和物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するもの でもある。 好適には室温および大気圧での混合によって調製される本発明の医薬組成物は 、通常、経口投与、非経口投与または直腸内投与に適しており、そのままで、錠 剤、カプセル剤、経口用液体調製物、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉 末剤、注射用もしくは輸液用の溶液剤もしくは懸濁液剤、または坐剤の形態であ ってもよい。一般に、経口投与用組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、結合剤、 充填剤、錠剤形成用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの慣用の補形剤 を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬業務においてよく知られている方法に従 って、被覆されてもよい。 経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液剤、溶液剤、乳剤、シロ ップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよいか、または、使用前に水または 他の好適な賦形剤で再構成するための乾燥粉末の形態であってもよい。好適な液 体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性賦形剤(食用油を含んでもよい)、保存財 、および所望により、慣用のフレーバーリング剤または着色剤などの慣用の添加 剤を含有してもよい。 非経口投与について、流体単位投与形態は、本発明の化合物またはその医薬的 に許容される塩および無菌賦形剤を用いて調製される。当該化合物は、賦形剤お よび使用する濃度に依存して、賦形剤に懸濁させることも溶解させることもでき る。溶液剤を調製する際に、当該化合物は、注射用に溶解させ、濾過滅菌した後 、好適なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。好適には 、局所麻酔薬、保存薬および緩衝化剤などの添加剤を賦形剤に溶解させる。安定 性を増強するために、当該組成物は、バイアル中に充填し、水を真空除去した後 、冷凍することができる。非経口懸濁液は、当該化合物を溶解する代わりに賦形 剤に懸濁し、滅菌が濾過によって行われることができないことを除いて、実質的 に同一の方法で調製される。当該化合物は、酸化エチレンに曝露させることによ って滅菌した後、無菌賦形剤に懸濁させることができる。好都合には、界面活性 剤または湿潤剤は、化合物の均一な分布を促進するために組成物に含まれる。 当該組成物は、投与方法に依存して、活性物質を０．１重量％〜９９重量％、 好ましくは、１０〜６０重量％含有してもよい。 前記障害の治療に使用される化合物の投与量は、通常、障害の重篤度、患者の 体重、および他の同様の因子で変わるであろう。しかしながら、一般的なガイド として、好適な単位投与量は、０.０５〜１０００mg、より好適には、１.０〜２ ００mgであり、かかる単位投与量は、１日１回以上、例えば１日２または３回、 投与される。かかる治療は、数週間または数カ月間継続してもよい。本発明に従 って投与する場合、本発明化合物を用いて許容されない毒性効果は、予想されな い。 以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。 実施例１ Ｎ−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]−４−ブ ロモフェニルアセトアミド ４−ブロモフェニル酢酸（０.３００g、１.４０ミリモル）を塩化チオニル（ １０ml）に懸濁させ、撹拌しつつ、加熱還流した。１時間後、該反応混合物を冷 却し、減圧下、蒸発させて、黄色油状物を得た。次いで、該油状物をトルエンと 共沸させ、残留物を真空乾燥させて、粗製の酸塩化物を得た。一方、４−メトキ シ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゼンアミン（ＥＰ ０５３３ ２６ ７ Ａ１）（０.２９３g、１.３３ミリモル）をジクロロメタン（１０ml）に溶解 させ、トリエチルアミン（０.１９５ml、１.４０ミリモル）で処理し、次いで、 粗製酸塩化物のジクロロメタン（３ml）中溶液を滴下した。該混合物を室温で一 晩撹拌した後、なおＮaＨＣＯ3溶液で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ(Ｎa2 ＳＯ4)、減圧下、蒸発させて、茶色の油状物を得た。該油状物をシリカゲルク ロマトグラフィー（溶離液として５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付すことによって 精製して、薄黄色油状物として標記化合物（０.２９５g、５０％）を得、そのシ ュウ酸塩に転換させた。 融点１１８〜１２０℃。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）遊離塩基δ ７.５２(ｄ,２Ｈ)、７.３０ −７.１３(ｍ,３Ｈ)、７.０５(ｍ,２Ｈ)、６.７８(ｄ,１Ｈ)、３.８２(ｓ,３Ｈ) 、 ３.６５(ｓ,２Ｈ)、３.０８(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.６３(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.３６( ｓ,３Ｈ)。 実施例２ Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−４−ブ ロモシンナミド ４−ブロモ桂皮酸（３５０mg、１.５４ミリモル）を塩化チオニル（３mｌ）お よびトルエン（４０ml）と一緒に還流させながら２時間加熱し、次いで、減圧下 、蒸発乾固させた。乾燥ジクロロメタン（４０ml）中の４−メトキシ−３−(４ −メチル−１−ピペラジニル)フェニルアミン（３２０mg、１.５４ミリモル）を トリエチルアミン（１ml）と一緒に添加し、該混合物を１時間撹拌した。該溶液 をジクロロメタン（４０ml）と炭酸カリウム飽和水溶液（４０ml）とに分配させ 、有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下、蒸発乾固させて、油状物を得 、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール５％） に付すことによって精製して、標記化合物（５７０mg、９２％）を得、これをメ タノール／ジエチルエーテルからシュウ酸塩として結晶化させた。 １Ｈｎｍｒ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ ２.９０(３Ｈ,ｓ)、３.３８(８Ｈ,ｂｓ)、３ .８９(３Ｈ,ｓ)、６.９２(１Ｈ,ｄ)、７.０６(１Ｈ,ｄ)、７.４８(２Ｈ,ｍ)、７ .６５(３Ｈ,ｍ)、７.７４(２Ｈ,ｄ)、１０.２８(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。 元素分析Ｃ,５１.７９；Ｈ,４.９２；Ｎ,７.８７％ Ｃ21Ｈ24Ｎ3Ｏ2Ｂr.Ｃ2Ｈ2Ｏ4.Ｈ2Ｏの理論値：Ｃ,５１.３０；Ｈ,５.２０； Ｎ,７.８１％。 実施例３ Ｎ−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]−３−( チエン−３−イル)アクリルアミド ３−(チエン−３−イル)アクリル酸（０.５０g、３.２５ミリモル）を塩化チ オニル（１０ml）中で１時間還流させながら加熱し、真空蒸発させ、残留物を乾 燥ＣＨ2Ｃl2（１０ml）に再溶解させた。該酸塩化物を４−メトキシ−３−(４− メチル−１−ピペラジニル)ベンゼンアミン（０.７１８ｇ、３.２５ミリモル） お よびトリエチルアミン（０.４５ml、３.２５ミリモル）で処理し、次いで、室温 で１８時間撹拌した。該溶液を真空蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ／ＣＨＣl3に分配 させ、有機物をＮa2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空蒸発させて、黒ずん た橙色の残留物を得た。該残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに 付すことによって精製し、２％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3で溶離し、ペトロールと一緒 に粉砕した後、レモン色の固体として標記化合物（０.２８％、２４％）を得た 。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ：７.８０−７.６０(ｍ,２Ｈ)、７.４ ５(ｄ,１Ｈ)、７.３５−７.２５(ｍ，４Ｈ)、６.８０(ｄ，１Ｈ)、６.４０(ｄ, １Ｈ)、３.８５(ｓ,３Ｈ)、３.２０−３.００(ｓ,４Ｈ)、２.７０−２.５０(ｓ, ４Ｈ)、２.３５(ｓ,３Ｈ)。 実施例４ Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−４−( ４−ピリジル)シンナミド 水（１８ml）およびＤＭＥ（１８ml）中のＮ−(４−メトキシ−３−(４−メチ ル−１−ピペニジニル)フェニル)−４−ブロモシンナミド(３５０mg、０.８１ミ リモル)、炭酸ナトリウム(９５mg、０.８１ミリモル)、テトラキス(トリフェニ ルホスフィン)パラジウム(０)(５０mg、０.０５当量)、４−ピリジルホウ酸（１ １０mg、０.８１ミリモル）を、アルゴン下、還流させながら１８時間加熱した 。該溶液をクロロホルム（４０ml）と炭酸カリウム飽和水溶液（４０ml）とに分 配させ、有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下、蒸発乾固させて、油状 物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノ ール５％）に付すことによって精製して、標記化合物（２２３mg、７１％）を得 、これをメタノール／ジエチルエーテルからシュウ酸塩として結晶化した。 融点２２４〜２２６℃。 １Ｈｎｍｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ ２.８３(３Ｈ,ｓ,ＮＭｅ)、３.３５(８Ｈ, ｍ)、３.８２(３Ｈ,ｓ,ＯＭe)、６.９４(２Ｈ,ｍ)、７.４０(２Ｈ,ｓ)、７.６２ (１Ｈ,ｄ)、７.７８(４Ｈ,ｍ)、７.９０(２Ｈ,ｄ)、８.６９(２Ｈ,ｄ)、１０.２ ３(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。 質量分析Ｍ+４２８Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2の理論値４２８。 元素分析Ｃ,５８.３５；Ｈ,５.２３；Ｎ,９.０８％ Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ2.２.２(Ｃ2Ｈ2Ｏ4)の理論値：Ｃ,５８.２７；Ｈ,５.１８；Ｎ, ８.９５％。 実施例５ Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−４−フ ェニルシンナミド 水（１８ml）およびＤＭＥ（１８ml）中のＮ−(４−メトキシ−３−(４−メチ ル−１−ピペラジニル)フェニル)−４−ブロモシンナミド(３５０mg、０.８１ミ リモル)、炭酸ナトリウム(９５mg、０.８１ミリモル)、テトラキス(トリフェニ ルホスフィン)パラジウム(０)(５０mg、０.０５当量)、ベンゼンホウ酸（１１０ mg、０．８１ミリモル）を、アルゴン下、還流させながら１８時間加熱した。該 溶液をクロロホルム（４０ml）と炭酸カリウム飽和水溶液（４０ml）とに分配し 、有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下、蒸発乾固させて、油状物を得 、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノ ール５％）に付すことによって精製して、標記化合物（２７８mg、８８％）を得 、これをメタノール／ジエチルエーテルからシュウ酸塩として結晶化させた。 融点１１０〜１１５および１７７〜１７９℃。 １Ｈｎｍｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ ２.８０(３Ｈ,ｓ,ＮＭe)、３.２９(８Ｈ,ｍ )、３.８０(３Ｈ,ｓ,ＯＭe)、６.８７(１Ｈ,ｄ)、６.９６(１Ｈ,ｄ)、７.４０( ３Ｈ,ｍ)、７.５０(２Ｈ,ｔ)、７.６１(１Ｈ,ｄ)、７.７５(５Ｈ,ｍ)、１０.２ ０(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。 質量分析Ｍ+４２７ Ｃ27Ｈ22Ｎ3Ｏ2の理論値４２７。 元素分析Ｃ,６４.８７；Ｈ,６.０２；Ｎ,７.８０％ Ｃ27Ｈ22Ｎ3Ｏ2.１.４(Ｃ2Ｈ2Ｏ4)の理論値：Ｃ,６４.６７；Ｈ,５.７５；Ｎ, ７.５９％。 実施例６ Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−５−フ ェ ニルペンタ−２,４−ジエンアミド ５−フェニルペンタ−２,４−ジエン酸（２７０mg、１.５５ミリモル）を塩化 チオニル（３ml）と一緒に２時間還流させながら加熱し、次いで、減圧下、蒸発 乾固させた。乾燥ジクロロメタン（４０ml）中の４−メトキシ−３−(４−メチ ル−１−ピペラジニル)フェニルアミン（３４０mg、１.５５ミリモル）をトリエ チルアミン（１ml）と一緒に添加し、該混合物を１時間撹拌した。該溶液をジク ロロメタン（４０ml）と炭酸カリウム飽和水溶液（４０ml）とに分配させ、有機 溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下、蒸発乾固させ、これをカラムクロマ トグラフィー（シリカ、クロロホルム／メタノール５％）に付すことによって精 製して、標記化合物（５９５mg、１００％）を得、これをメタノール／ジエチル エーテルからシュウ酸塩として結晶化させた。 １Ｈｎｍｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２.７８(３Ｈ,ｓ)、３.２４(８Ｈ,ｂｓ)、３ .７９(３Ｈ,ｓ)、６.３２(１Ｈ,ｄ)、７.０６(３Ｈ,ｍ)、７.３５(６Ｈ,ｍ)、７ .６２(２Ｈ,ｄ)、１０.０５(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。 質量分析Ｍ+測定値３７７。 Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2の理論値３７７。 元素分析Ｃ,６２.１７；Ｈ,６.０５；Ｎ,８.６９％ Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2.１.３Ｃ2Ｈ2Ｏ4の理論値：Ｃ,６２.１８；Ｈ,６.０３；Ｎ,８ .５０％。 実施例７ Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ'−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピ ペラジニル)フェニル]尿素 イソシアン酸４−ブロモフェニル（０.１７９g、０.９０５ミリモル）および ４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)ベンゼンアミン（ＥＰ ０ ５３３ ２６７ Ａ１）（０.２００g、０.９０５ミリモル）のトルエン中混合物 を室温で一緒に撹拌した。２４時間後、得られた沈殿物を濾過し、ペトロールで 洗浄し、真空乾燥させて、白色固体として標記化合物（０.２６５g、７０％）を 得た。 融点１９９〜２０１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ ８.６９(ｓ,１Ｈ)、８.４８( ｓ,１Ｈ)、７.４３(ｓ,４Ｈ)、７.０２(ｄ，１Ｈ)、６.９４(ｄｄ,１Ｈ)、６.８ ３(ｄ,１Ｈ)、３.７３(ｓ,３Ｈ)、２.９５(ｓ,４Ｈ)、２.３０(ｓ,４Ｈ)、２.２ １(ｓ,３Ｈ)。 実施例８ Ｎ−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)−Ｎ'−[４−メトキシ−３−(４−メ チル−１−ピペラジニル)フェニル]尿素 １,１−カルボニルジイミダゾール（０.２４２g、１.４９ミリモル）のジクロ ロメタン（２０ml）中撹拌溶液に４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラ ジニル)ベンゼンアミン（ＥＰ ０ ５３３ ２６７ Ａ１）を添加した。０.５時間 後、該反応混合物を、減圧下、蒸発させ、ジメチルホルムアミド（１０ml）に再 溶解させた。次いで、得られた混合物を４−ブロモ−３−メチルアニリン（０. ２５３g、１.３６ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで、水（３５ ml）を添加し、得られた沈殿物を濾過し、真空乾燥させて、薄茶色の固体として 標記化合物を得た(０.４００g、６８％)。 融点１９０−１９１℃。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤ3ＳＯＣＤ3）δ ８.７６(ｓ,１Ｈ)、８.６２( ｓ,１Ｈ)、７.５４(ｍ,２Ｈ)、７.３５(ｄｄ,１Ｈ)、７.１７(ｍ,２Ｈ)、６.９ ９(ｄ,１Ｈ)、３.８８(ｓ,３Ｈ)、３.０９(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.６０(ｂｒ ｓ,４ Ｈ)、２.４４(ｓ,３Ｈ)、２.３５(ｓ,３Ｈ)。 実施例９ Ｎ−[３−メチル−４−(４−ピリジル)フェニル]−Ｎ'−[４−メトキシ−３− (４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]尿素 実施例２からの生成物（０.２００ｇ、０.６９３ミリモル）および４−ピリジ ルホウ酸（０.０８５g、０.６９３ミリモル）を１,２−ジメトキシエタン（１６ ml）に溶解させ、アルゴン下、水（４ml）中の炭酸ナトリウム（０.２２０g、２ .０８ミリモル）を添加し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ ジ ウム(０)（２０mg）を添加した。次いで、該混合物を還流下で加熱した。１８時 間後、さらにパラジウム触媒（２０mg）および４−ピリジルホウ酸（０.０２１g 、０.１７３ミリモル）を添加した。次いで、還流をつらに２時間維持した。次 いで、該反応混合物を冷却し、ジクロロメタンと水とに分配させた。次いで、水 性層をジクロロメタン（１Ｘ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4 )、減圧下、蒸発させて、茶色の油状物を得た。次いで、該油状物をシリカゲル クロマトグラフィー（溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付すことに よって精製して、薄黄色の油状物として標記化合物（０.２３８g、８０％）を得 、これを６０−８０ペトロール／ＣＨ2Ｃl2から結晶化させた。 融点１９８−２００℃ 1Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨz,ＣＤＣl3）δ ８.６１(ｄｄ,２Ｈ)、７.３３−６. ９５(ｍ,７Ｈ)、６.８５(ｍ,３Ｈ)、３.８９(ｓ,３Ｈ)、３.１０(ｂｒ ｓ,４Ｈ) 、２.６２(ｂｒ ｓ,４Ｈ)、２.３８(ｓ,３Ｈ)、２.２２(ｓ,３Ｈ)。 実施例１０ Ｎ−(４−メトキシ−３−(１−ピペラジニル)フェニル)−４−(４−ピリジル) シンナミド ４−ブロモ桂皮酸（２２７mg、１.０ミリモル）を塩化チオニル（２ml）およ びトルエン（４０ml）と一緒に、還流させながら２時間加熱し、次いで、減圧下 、蒸発乾固させた。ＴＨＦ（１０ml）中の４−(５−アミノ−２−メトキシフェ ニル)−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（３００mg、１.０ミ リモル）を水（５ml）中の水酸化ナトリウム（４０mg）と一緒に添加し、該混合 物を１時間撹拌した。該溶液をジクロロメタン（４０ml）と水（４０ml）とに分 配し、有機溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下、蒸発乾固させて、油状物 を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥtＯＡc）に付すことによっ て精製して、標記化合物（５１６mg、１００％）を得た。水（１５ml）およびＤ ＭＥ（１５ml）中の４−[５−(４−ブロモシンナモイル)アミノ]−２−メトキシ フェニル−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル(５１６mg、１.０ ミリモル)、炭酸ナトリウム(１０６mg、１.０ミリモル)、テトラキス(トリフェ ニルホスフィン)パラジウム(０)(４９mg、０.０５当量)、４−ピリジルホウ酸（ １２３mg、１.０ミリモル）を、アルゴン下、還流させながら１８時間加熱した 。該溶液を炭酸カリウム飽和水溶液（５０ml）とクロロホルム（５０ml）とに分 配させ、有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下、蒸発乾固さ せた。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥtＯＡc）に付す ことによって精製して、油状物として生成物（４９０mg、９５％）を得た。この 生成物（４９０mg、０.９５ミリモル）をＭeＯＨ（５０ml）に溶解させ、濃ＨＣ ｌ（５ml）を添加した。該混合物を還流させながら１５分間加熱し、冷却し、蒸 発乾固させ、炭酸カリウム飽和水溶液とクロロホルムとに分配させ、有機層を乾 燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下、蒸発乾固させ、フラッシュカラムクロマトグ ラフィー（シリカ、クロロホルム／ＭｅＯＨ ５〜５０％）に付すことによって 精製して、標記生成物（２１０mg、５３％）を得、これをＭeＯＨ／エーテルか らシュウ酸塩として結晶化した。 1Ｈｎｍｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）３.２４(８Ｈ，ｂｍ,４ｘＣＨ2)、３.８２(３Ｈ ,ｓ)、６.９８(２Ｈ,ｍ)、７.４０(２Ｈ,ｍ)、７.６４(１Ｈ,ｄ)、７.８０(４Ｈ ,ｍ)、７.９２(２Ｈ,ｄ)、８.７０(２Ｈ,ｄ)、１０.１５(１Ｈ,ｓ,ＮＨ)。 質量分析Ｍ+測定値４１４。 Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ2の理論値４１４。 元素分析Ｃ,５１.４５；Ｈ,４.３７；Ｎ,７.７０ Ｃ25Ｈ26Ｎ4Ｏ2.３.９Ｃ2Ｈ2Ｏ4の理論値：Ｃ,５１.４５；Ｈ,４.４２；Ｎ,７ .３２。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/495 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＡＫ 9454−4Ｃ ＡＡＫ 31/505 ＡＥＮ 9454−4Ｃ 31/505 ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 239/42 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ 241/20 8615−4Ｃ 241/20 261/14 9051−4Ｃ 261/14 265/00 9051−4Ｃ 265/00 275/03 9283−4Ｃ 277/38 277/38 9283−4Ｃ 295/12 Ａ 295/12 9455−4Ｃ 333/22 333/22 9283−4Ｃ 275/02 (31)優先権主張番号 ９３１８１８６．５ (32)優先日 1993年９月２日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号 ９３２２６３０．６ (32)優先日 1993年11月３日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ガスター，ララミー・メアリー イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ジェンキンス，サラ・マーガレット イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ジェニングス，アンドリュー・ジョン イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 マルホランド，キース・レイモンド イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ［式中、 Ｐは、フェニルまたは酸素、窒素もしくは硫黄から選択されたヘテロ原子１〜 ３個を含有する５〜７員の複素環式環であり、 Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロ アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アシル 、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｎ Ｒ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、Ｎ Ｒ5ＣＯ2Ｒ6、ＣＲ5＝ＮＯＲ6であり、ここで、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水 素またはＣ1-6アルキルであり、ｐは、１〜３であるか、または Ｒ1は、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換され ていてもよい、酸素、窒素もしくは硫黄から選択されたヘテロ原子１〜３個を含 有する５〜７員の複素環式環であり、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロ アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アシル 、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ5、ＳＯＲ5、ＳＯ2Ｒ5、ＳＯ2Ｎ Ｒ5Ｒ6、ＣＯ2Ｒ5、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6、Ｎ Ｒ5ＣＯ2Ｒ6、ＣＲ5＝ＮＯＲ6であり、ここで、Ｒ5、Ｒ6およびｐは、Ｒ1につい ての定義と同じであり、 Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシ であり、 Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり、 Ａは、ＮＨまたは炭素原子１〜６個を有する非環式炭化水素鎖であり、 ｎは、１または２である］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｐがフェニルまたはチエニルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1が水素、ハロゲン、フェニルまたはピリジルである請求項１または２ 記載の化合物。 ４．Ｒ2が水素またはＣ1-6アルキルである請求項１〜３のいずれか１項記載の 化合物。 ５．Ｒ3がＣ1-6アルコキシである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 ６．Ｒ4がＣ1-6アルキルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。 ７．ＡがＮＨ基またはアルケン基である請求項１〜６のいずれか１項記載の化 合物。 ８．Ｎ−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]−４ −ブロモフェニルアセトアミド、 Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−４−ブ ロモシンナミド、 Ｎ−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]−３−( チエニン−３−イル)アクリルアミド、 Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル)−４−( ４−ピリジル)シンナミド、 Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−４−フ ェニルシンナミド、 Ｎ−(４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル)−５−フ ェニルペンタ−２,４−ジエンアミド、 Ｎ−(４−ブロモフェニル)−Ｎ'−[４−メトキシ−３−(４−メチル−１−ピ ペラジニル)フェニル]尿素、 Ｎ−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)−Ｎ'−[４−メトキシ−３−(４−メ チル−１−ピペラジニル)フェニル]尿素、 Ｎ−[３−メチル−４−(４−ピリジル)フェニル]−Ｎ'−[４−メトキシ−３− (４−メチル−１−ピペラジニル)フェニル]尿素、または Ｎ−(４−メトキシ−３−(１−ピペラジニル)フェニル)−４−(４−ピリジル) シンナミド、および それらの医薬的に許容される塩である請求項１記載の化合物。 ９．(ａ)Ａが非環式炭化水素鎖である化合物について、式(II)： ［式中、Ａは、非環式炭化水素鎖であり、Ｒ1、Ｒ2およびＰは、式(Ｉ)における 定義と同じであり、Ｌは、離脱基である］ で示される化合物を式(III)： ［式中、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｂ)式(IV): [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ、Ａおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである] で示される化合物を、式(Ｖ)： Ｒ4Ｎ(ＣＨ2ＣＨ2Ｈal)2 （Ｖ） ［式中、Ｒ4は、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｈalは、ハロゲンである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｃ)Ｒ1がフェニルまたは複素環式環である化合物について、式(VI)： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐ、Ａおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり 、Ｙは、ハロゲンまたは基−ＯＳＯ2ＣＦ3である］ で示される化合物を、式(VII)： Ｒ1Ｂ(ＯＨ)2 （VII） ［式中、Ｒ1は、式(Ｉ)における定義と同じフェニルまたは複素環式環である］ で示される化合物と反応させるか、または (ｄ)Ｒ1がフェニルまたは複素環式環である化合物について、式(VIII)： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｐ、Ａおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じである ］ で示される化合物を、式(IX)： Ｒ1Ｙ （IX） ［式中、Ｒ1は、式(VII)における定義と同じであり、Ｙは、式(VI)における定義 と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 (ｅ)ＡがＮＨ基である場合、式(Ｘ)： で示される化合物を式(XI)： で示される化合物とカップリングさせ[ここで、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およ びｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ＰおよびＱは、結合により−ＮＨＣ ＯＮＨ−連結基を形成する官能基である]、 次いで、所望により、前記工程の後、 ・式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換させ、 ・医薬的に許容される塩を形成すること からなることを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。 １０．治療用の請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。 １１．請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担 体または賦形剤からなることを特徴とする医薬組成物。
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