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KR20220016807A - 피리다진온 trpc5 억제제의 분무 건조된 제형 - Google Patents

피리다진온 trpc5 억제제의 분무 건조된 제형 Download PDF

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KR20220016807A
KR20220016807A KR1020217034196A KR20217034196A KR20220016807A KR 20220016807 A KR20220016807 A KR 20220016807A KR 1020217034196 A KR1020217034196 A KR 1020217034196A KR 20217034196 A KR20217034196 A KR 20217034196A KR 20220016807 A KR20220016807 A KR 20220016807A
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KR
South Korea
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nephropathy
dihydropyrido
pyridazin
phenoxy
trifluoromethyl
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020217034196A
Other languages
English (en)
Inventor
도날드 티. 코르손
엘리자베스 츄 콩
토마스 이. 스텀피그
다니엘 티. 스미디
에리카 비. 슐레진저
Original Assignee
골드핀치 바이오 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 골드핀치 바이오 인코포레이티드 filed Critical 골드핀치 바이오 인코포레이티드
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Abstract

4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 분무 건조된 제형, 상기를 제조하기 위한 방법 및 조성물, 및 상기를 포함하는 고체 제형이 개시된다. 본원에 기술된 제형은 신장병 또는, 질병 또는 질환과 연관된 신경병증을 치료하는 방법에, 그리고 통증, 불안 또는 우울증을 치료하는 방법에 유용하다.

Description

피리다진온 TRPC5 억제제의 분무 건조된 제형
본원은 2019년 4월 11에 출원된 미국 가출원 제62/832,632호; 및 2020년 3월 18일에 출원된 미국 가출원 제62/991,315호에 우선권의 혜택을 주장한다.
단백뇨는 혈중 과량의 단백질이 소변에 누출되는 질환이다. 단백뇨는 24시간 기간에 걸쳐 소변에 단백질 30 mg 손실(미세알부민뇨라 불림)에서 >300 mg/일(거대알부민뇨라 불림)으로 진행한 후, 24시간 기간에 걸쳐 단백질 3.5 그램 이상의 수준 또는 정상적인 양의 25배의 수준에 도달할 수 있다. 단백뇨는 신장의 사구체에 기능부전이 있을 경우 발생하여 체액이 신체에 축적되게 한다(부종). 장기화된 단백질 누출이 신부전증을 초래함이 밝혀진 바 있다. 신 증후군(NS) 질환은 미국에서 연간 비용이 30억 달러가 넘는 일반적인 말기 신장병 사례의 대략 12%를 차지한다. 매년 소아 10만명당 5명이 NS로 진단을 받고, 오늘날 소아 10만명당 15명이 질병을 앓고 살아간다. 치료에 긍정적으로 반응한 환자의 경우, 재발 빈도가 상당히 높다. 신 증후군을 앓는 소아의 90%가 치료에 반응하지만, 75%의 추정치가 재발한다. 신장병,예를 들면 단백뇨를 치료하거나 또는 발병의 위험을 낮출 좀 더 효과적인 방법에 대한 필요성이 제기된다.
포유류 TRP 통로 단백질이 아미노산 서열 상동성을 근거로 6가지 아과(TRPC, TRPV, TRPM, TRPA, TRPP 및 TRPML)로 분류될 수 있는 6개 막전 양이온 투과성 통로를 형성한다. 최근 연구에 따르면, TRP 통로가 수많은 근본적인 세포 기능에 관여함이 드러났고, 여러 질병의 병태생리학에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 여러 TRP가 네프론의 상이한 부분을 따라 신장에서 발현되는데, 이와 같은 통로가 후천적 신 장애 뿐만 아니라 선천적 신 장애에도 관여됨을 시사하는 증거가 점점 더 많이 나오고 있다. TRPC6, TRPM6 및 TRPP2가 각각 선천적 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 2차 저칼슘혈증이 병행되는 저마그네슘혈증(HSH) 및 다낭성 신장병(PKD)에 관여됨이 시사된 바 있다.
상기 비선택적 Ca2+-투과성 일시적 수용체 전위차(TRP) 통로는 다양한 세포 과정, 예컨대 액틴 재구성(actin remodeling) 및 세포 이동에서 세포간 환경에 세포외 신호를 전달하는 센서로 작용한다(Greka 등, Nat Neurosci 6, 837-845, 2003; Ramsey 등, Annu Rev Physiol 68, 619-647, 2006; Montell, Pflugers Arch 451, 19-28, 2005; Clapham, Nature 426, 517-524, 2003). 액틴 세포골격의 역동적 재배열은 시공간적으로 조절되는 Ca2+　유입에 달려 있고(Zheng 및 Poo, Annu Rev Cell Dev Biol 23, 375-404, 2007); Brandman 및 Meyer, Science 322, 390-395, 2008); Collins 및 Meyer, Dev Cell 16, 160-161, 2009), 소형 GTPases RhoA 및 Rac1은 이와 같은 변화의 핵심 조절자로서 기능한다(Etienne-Manneville 및 Hall, Nature 420, 629-635, 2002); Raftopoulou 및 Hall, Dev Biol 265, 23-32, 2004). RhoA는 스트레스 섬유 및 병소 유착 형성을 유도하는 반면, Rac1은 라멜리포듐 형성을 매개한다(Etienne-Manneville 및 Hall, Nature 420, 629-635, 2002). 상기 일시적 수용체 전위차 양이온 통로, 아과 C, 구성원 5(TRPC5)는 TRPC6과 함께 작용하여 신장 족세포 및 섬유아세포에서 Ca2+　유입, 액틴 재구성 및 세포 이동성을 조절한다. TRPC5-매개 Ca2+　유입이 Rac1 활동성을 증가시키는 반면, TRPC6-매개 Ca2+　유입이 RhoA 활동성을 촉진한다. TRPC6 통로의 유전자 침묵화가 스트레스 섬유를 폐지하고 초점 접촉(focal contact)을 감소시킴으로써, 운동하고 이동하는 세포 표현형을 형성한다. 대조적으로, TRPC5 통로의 유전자 침묵화는 스트레스 섬유 형성을 구제함으로써, 수축세포(contractile cell) 표현형을 형성한다. 본원에 기술된 결과는 TRPC5와 TRPC6 통로가 Rac1 및 RhoA로의 차별적 결합을 통해 엄격하게 조절된 세포골격 역동의 균형을 제어하는 보존된 신호전달 메커니즘을 밝혀준다.
액틴 세포골격의 Ca2+-의존성 재구성은 세포 이동을 야기하는 역동적 과정이다(Wei 등, Nature 457, 901-905, 2009). RhoA 및 Rac1은 이동 중인 세포에서 세포 골격의 재배열에 책임이 있는 스위치로 작용한다(Etienne-Manneville 및 Hall, Nature 420, 629-635, 2002); Raftopoulou 및 Hall, Dev Biol 265, 23-32, 2004). Rac1의 활성화가 운동성 세포 표현형을 매개하는 반면, RhoA 활동성이 수축 표현형을 촉진한다(Etienne-Manneville 및 Hall, Nature 420, 629-635, 2002). Ca2+　가 소규모 GTPase 조절에 핵심 역할을 맡는다(Aspenstrom 등, Biochem J 377, 327-337, 2004). 공간적, 시간적으로 제한된 Ca2+ 의 움직임이 이동 중인 세포의 선단 근처에 풍부하다(Wei 등, Nature 457, 901-905, 2009). Ca2+ 미세영역은 따라서 선단에서 중요한 사건으로서 Rac1활동성의 국소 폭발에 참여하였다(Gardiner 등, Curr Biol 12, 2029-2034, 2002; Machacek 등, Nature 461, 99-103, 2009). 오늘날까지, GTPase 조절을 책임지는 Ca2+유입의 공급원이 대체로 밝혀지지 않은 상태이다. TRP(일시적 수용체 전위차) 통로는 섬유아세포 및 뉴런 성장 원뿔체0에서 세포 이동에 연계된 시간 및 공간-제약 Ca2+　신호를 생성한다. 구체적으로, TRPC5 통로는 뉴런 성장 원뿔체 유도(guidance)1의 알려진 조절자이고, 뉴런에서 그들의 활동성은 PI3K 및 Rac1 활동성에 달려 있다(Bezzerides 등, Nat Cell Biol 6, 709-720, 2004).
족세포는 신장 사구체의 후신 중간엽 조직(metanephric mes enchyme)에서 기원한 뉴런과 유사한 세포로, 신장 여과 장치의 형성에 필수요소이다(Somlo 및 Mundel, Nat Genet. 24, 333-335, 2000; Fukasawa 등, J Am Soc Nephrol 20, 1491-1503, 2009). 족세포는 세포골격의 환경적 신호에 대한 적응과 관련하여 정교한 레퍼토리를 갖는다(Somlo 및 Mundel, Nat Genet 24, 333-335, 2000; Garg 등, Mol Cell Biol 27, 8698-8712, 2007; Verma 등, J Clin Invest 116, 1346-1359, 2006; Verma 등, J Biol Chem 278, 20716-20723, 2003; Barletta 등, J Biol Chem 278, 19266-19271, 2003; Holzman 등, Kidney Int 56, 1481-1491, 1999; Ahola 등, Am J Pathol 155, 907-913, 1999; Tryggvason 및 Wartiovaara, N Engl J Med 354, 1387-1401, 2006; Schnabel 및 Farquhar, J Cell Biol 111, 1255-1263, 1990; Kurihara 등, Proc Natl Acad Sci USA 89, 7075-7079, 1992). 조기 족세포 손상의 사건은 액틴 세포골격의 조절장애(Faul 등, Trends Cell Biol 17, 428-437, 2007; Takeda 등, J Clin Invest 108, 289-301, 2001; Asanuma 등, Nat Cell Biol 8, 485-491, 2006) 및 Ca2+　항상성(Hunt 등, J Am Soc Nephrol 16, 1593-1602, 2005; Faul 등, Nat Med 14, 931-938, 2008)을 특징으로 한다. 이와 같은 변화는 단백뇨의 발병, 비뇨기 공간으로의 알부민의 손실 및 궁극적인 신부전과 연관되어 있다(Tryggvason 및 Wartiovaara, N Engl J Med 354, 1387-1401, 2006). 혈관작용성 호르몬 안지오텐신 II는 족세포에 Ca2+　유입을 유도하고, 장기화된 치료가 스트레스 섬유의 손실을 초래한다(Hsu 등, J Mol Med 86, 1379-1394, 2008). Ca2+　유입과 세포골격 재구성 사이의 관련성이 인지된 반면, 족세포가 세포 형태 및 이동성을 조절하는 세포외 신호를 감지하여 전달하는 메커니즘은 여전히 해명되지 않은 상태다. TRP 표준(Canonical) 6(TRPC6) 통로 돌연변이는 족세포 손상과 관련된 바 있으나(Winn 등, Science 308, 1801-1804, 2005; Reiser 등, Nat Genet 37, 739-744, 2005; Moller 등, J Am Soc Nephrol 18, 29-36, 2007; Hsu 등, Biochim Biophys Acta 1772, 928-936, 2007), 본 과정을 조절하는 특이적 경로에 대해 알려진 것이 거의 없다. 더군다나, TRPC6는 TRPC 통로 과의 다른 6개 구성원과 밀접한 상동성을 공유한다(Ramsey 등, Annu Rev Physiol 68, 619-647, 2006; Clapham, Nature 426, 517-524, 2003). TRPC5 통로는 TRPC6 통로 활성화에 적대적이어서, 독특한 소규모 GTPases에 차별적인 체결을 통해 엄격하게 조절되는 세포골격 역동성의 균형을 조절한다.
따라서, TRPC5의 추가적인 억제제에 대한 필요성이 제기된다.
요약
본 발명의 일 양태는 분무 건조된 분산제를 제조하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온("화합물 1"); 용매; 및 중합체를 포함하되; 상기 중합체는 상기 용매에 용해된다.
일 양태에서, 본 발명은 분무 건조된 분산제를 제조하는 방법을 특징으로 하되, 본 발명의 조성물을 분무 건조하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온; 용매; 및 중합체를 포함하는 분무 건조된 분산제를 특징으로 하되; 상기 중합체는 상기 용매에 용해된다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 분무 건조된 분산제와, 충진재, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 안정화제 중 하나 이상을 포함하는 고체 제형을 특징으로 한다.
일 양태에서, 본 발명은 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온으로 이루어진 고체 제형을 제조하는 방법을 특징으로 하되, 하기 단계를 포함한다:
a. 본원에 개시된 분무 건조된 분산제를 제 1 충진재, 제 1 붕해제, 제 1 윤활제, 제 1 활택제 및 제 1 안정화제 중 하나 이상과 혼합하여 제 1 고체 혼합물을 형성하는 단계;
b. 상기 제 1 고체 혼합물을 롤러 압착 및 분쇄하는 단계; 및
c. 선택적으로 상기 롤러 압착 및 분쇄된 제 1 고체 혼합물을 제 2 충진재, 제 2 붕해제, 제 2 윤활제, 제 2 활택제 및 제 2 안정화제와 혼합하여 제 2 고체 혼합물을 형성하는 단계; 및
d. 상기 제 1 또는 제 2 고체 혼합물을 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 고체 제형으로 전환하는 단계.
일 양태에서, 본 발명은 질병 또는, 질병 또는 질환과 연관된 신증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 고체 제형을 그것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 신장병 또는, 질병 또는 질환과 연관된 신증은 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 당뇨병성 신증, 알포트 증후군, 고혈압성 신장병, 신 증후군, 스테로이드-저항성 신 증후군, 미세변화병, 막성 신증, 특발성 막성 신증, 막증식성 사구체신염(MPGN), 면역 복합체-매개 MPGN, 보체 매개 MPGN, 루푸스 신염, 감염후 사구체신염, 얇은 기저막병, 혈관간세포 증식성 사구체신염, 아밀로이드증(원발성), c1q 신증, 급속 진행성 GN, 항-GBM 질병, C3 사구체신염, 고혈압성 신장 경화증, IgA 신증, IgG4 신증, 단백뇨성 신장병, 미세알부민뇨, 거대알부민뇨 신장병, 이식 관련 FSGS, 이식 관련 신 증후군, 이식 관련 단백뇨, 결절성 사구체신염, NASR 질병(단클론 IgG 침착물이 있는 증식성 사구체신염), 다낭성 신장병, 상염색체 우성 다낭성 신장병(ADPKD), 또는 비만, 인슐린 저항, 2형 당뇨, 당뇨병 전증, 대사 증후군, 이상지질혈증, 폐동맥 고혈압, 암, 담즙정체성 간질환, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 파브리병 중 어느 하나와 연관된 신증이다).
일 양태에서, 본 발명은 통증, 불안 또는 우울증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 고체 제형을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
상기 방법은 포유류, 예컨대 인간 및 기타 동물, 예를 들면 실험실 동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 원숭이 또는 원숭이, 또는 가축, 예컨대 고양이, 개, 염소, 양, 돼지, 소 또는 말 같은 다양한 개체에 효과적이다. 일부 구현예에서, 상기 개체는 인간이다.
본 발명은 여러 이점을 제공한다. 본원에 기술된 예방 차원 및 치료 차원의 방법들은 신장병, 예컨대 단백뇨를 치료하는 데 효과적이고, 부작용이 있는 경우라도 최소한의 부작용을 일으킨다. 추가적으로, 본원에 기술된 방법은 신장병, 불안, 우울증 또는 암을 치료하거나 또는 이들의 발병의 위험을 줄이는 화합물을 식별하는 데 효과적이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 당해기술의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 뜻을 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 또는 동등한 방법과 물질이 본 발명의 실시 또는 실험에 사용될 수 있고, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기술된다. 모든 문헌, 특허 출원, 특허 및 기타 본원에 언급된 참고문헌이 참조로 전체가 편입되었다. 상충되는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선한다. 더욱이, 물질, 방법 및 예들은 설명을 위한 것일 뿐, 제한하려고 한 것은 아니다.
본 발명의 기타 특징들, 목적 및 이점은 상세한 설명과 청구범위에서 명백해질 것이다.
도 1a는 결정형 화합물 1 유리 염기 형태 H에 대한 열화상도를 보여준다.
도 1b는 무정형 화합물 1에 대한 열화상도를 보여준다.
도 2는 결정형 화합물 1 유리 염기 형태H의 XRPD 회절 패턴을 보여준다.
도 3은 5000x 배율에서 결정형 화합물 1 유리 염기 형태 H의 SEM 현미경사진을 보여준다.
도 4는 화합물 1 실현성 분산제의 XRPD 회절 패턴을 보여준다.
도 5a는 HPMCAS-M 중 무정형 25% 화합물 1 분산제의 Tg을 보여주는 MDSC 열화상도이다.
도 5b는 HPMCAS-L 중 무정형 25% 화합물 1 분산제의 Tg를 보여주는 MDSC 열화상도이다.
도 6은 순수한 결정형 화합물 1과 비교하여, 화합물 1 실현성(feasibility) SDI에 대한 0.1 N HCl/FaSSIF 비-침강 용해 실험을 보여준다.
도 7은 화합물 1 SDI의 동적 증기 수착을 보여준다.
도 8은 화합물 1 실현성 재-분무의 XRPD 회절 패턴을 보여준다.
도 9는 2주 안정 후 숙성된 SDI의 XRPD 회절 패턴을 보여준다. 폐쇄된 조건에서 SDI는 40℃/75 %RH 및 50℃/75 %RH에서 여전히 무정형으로 존재한 것으로 보인다.
도 10은 2 주 안정 후 숙성된 SDI의 XRPD 회절 패턴을 보여준다. 개방된 조건에서 SDI는 40℃/75 %RH 및 50℃/75 %RH에서 결정 성장을 보여준다.
도 11은 4주 안정 후 숙성된 SDI의 XRPD 회절 패턴을 보여준다(폐쇄된 조건).
도 12는 4주 안정 후 숙성된 SDI의 XRPD 회절 패턴을 보여준다(개방된 조건).
도 13은 25:75 화합물 1:HPMCAS-M SDI 검사 인증서, 로트: D-17-078에 대한 검사 인증서(CoT)를 보여준다.
도 14a-14g는 화합물 1의 분무 용액이 40℃에서 다양한 시간 동안 유지된 후, 체류 시간(retention times)과 불순물의 상대적 피크 높이를 보여준다.
도 15a는 실온에서 15일까지 유지될 경우의 화합물 1 습식SDI의 검정 및 관련 물질을 보여준다.
도 15b는 실온에서 15일에 걸친 안정 후 화합물 1 습식 SDI의 크로마토그램을 보여준다.
도 16은 실온에서 15일에 걸친 안정 후 화합물 1 습식 SDI의 회절 패턴을 보여준다.
도 17은 실온에서 유지된 화합물 1 습식 SDI의 t = 0(맨윗줄) 및 t = 15일(맨아랫줄)에서의 SEM 영상을 보여준다.
도 18. 화합물 1 원형 정제의 제조에 대한 과정 흐름도.
도 19. 50 mg 화합물 1 원형 정제에 대한 정제 생성능, 압축률, 다짐성(Compactability) 및 붕해 프로파일.
도 20. 4주 가속 안정화 후 락토오스와 Ac-Di-Sol을 함유한 50 mg 화합물 1 원형 정제의 비-침강 용해.
도 21. 4주 가속 안정화 후 만니톨과 Ac-Di-Sol을 함유하는 50 mg 화합물 1 원형 정제의 비-침강 용해.
도 22. 원형 50 mg 화합물 1 정제와 비교하여, 20 및 100 mg 화합물 1 시범 배치 정제에 대한 정제 생성능, 압축률, 다짐성 및 붕해 프로파일.
도 23. 200 MPa에서 압축된, 화합물 1 정제 100 mg 의 용해.
도 24. 250 MPa에서 압축된 화합물 1 정제 100 mg의 용해.
도 25. 화합물 1 정제, 100 mg의 용해; 제형 강도를 평가하기 위한 모든 정제 압축력의 오버레이.
도 26. 20- 및 100-mg 화합물 1 시범 배치 정제에 대한 파쇄성(Friability) 프로파일.
도 27. 20-mg 화합물 1 시범 배치 정제의 정제 생성능.
도 28. 20-mg 화합물 1 시범 배치 정제의 변형 속도. 상기 제형은 변형 속도에 민감한 것으로 보이지 않는다.
도 29. 반점 무늬가 보일 수 있는 20- 및 -100 mg 화합물 1 시범 배치 정제의 이미지.
도 30. 20 및 100 mg 화합물 1 시범 배치 정제의 중량 분포. 정제 50개의 합성 시료가 사용되었다.
도 31은 본 발명의 일부 구현예에 따른 0.3125" SRC 정제 압형 도면을 보여준다.
도 32는 본 발명의 일부 구현예에 따른 0.3543" x 0.6890" 변형된 타원형 정제 압형 도면을 보여준다.
도 33은 20 mg 화합물 1 정제의 일 배치의 검사 인증서를 보여준다.
도 34는 100 mg 화합물 1 정제의 일 배치의 검사 인증서를 보여준다.
본원에 사용된, 질병, 장애 또는 질환을 "예방"하거나 "발병의 위험을 낮추는" 치료제는, 통계학적 샘플에서, 미치료 대조군 시료 대비 치료군 시료에서 상기 질병, 장애 또는 질환의 발생을 낮추거나, 또는 상기 미치료 대조군 시료 대비 상기 장애 또는 질환의 하나 이상의 증상의 시작을 지연시키거나 또는 상기 증상의 중증도를 낮추는 화합물을 가리킨다.
용어 "치료하는"에는 예방차원 및/또는 치료차원의 치료가 포함된다. 용어 "예방차원 또는 치료차원" 치료는 당해기술에서 인정된 것으로, 상기 주제 조성물 중 하나 이상을 숙주에 투여하는 단계를 포함한다. 만약 원치 않는 질환의 임상적 징후(예컨대, 숙주 동물의 질병 또는 기타 원치 않는 상태) 이전에 투여되는 경우, 상기 치료는 예방차원(즉, 원치 않는 질환이 생기지 않도록 숙주를 보호함)인 반면, 만약 원치 않는 질환의 징후 이후에 투여된 경우, 상기 치료는 치료 차원(즉, 기존의 원치 않는 질환 또는 이것의 부작용을 줄이거나, 완화하거나 또는 안정화하기 위함)이다.
"병용 투여(conjoint administration)" 및 "병용하여 투여하다"라는 문구는 앞서 투여된 치료제 화합물이 체내에서 여전히 유효한 상태인 동안 제 2 화합물이 투여되도록 하는 두 가지 이상의 치료제 화합물의 임의의 투여 형태(예를 들면, 두 가지 화합물이 환자에게서 동시에 효력이 있어서, 상기 두 화합물의 상승효과가 포함됨)를 가리킨다. 예를 들어, 상이한 치료제 화합물이 동일한 제형으로 또는 별도의 제형으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상이한 치료제 화합물이 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간 또는 일주일 간격으로 투여될 수 있다. 따라서, 이와 같은 치료를 받는 개인은 상이한 치료제 화합물의 조합된 효과로 혜택을 받을 수 있다.
용어 "전구약물"은 생리적 조건 하에서 본 발명의 치료차원의 활성 제제로 전환되는 화합물을 아우르는 것이다. 전구약물의 일반적인 제조 방법에는 생리적 조건 하에서 가수분해되어 원하는 분자를 드러내는 하나 이상의 선택된 모이어티가 포함된다. 다른 구현예에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스테르 또는 탄산염(예를 들면, 알코올 또는 카르복실릭산의 에스테르 탄산염)이 본 발명의 바람직한 전구약물이다. 특정 구현예에서, 앞서 나타낸 제형 중 본 발명의 화합물의 일부 또는 전부가 상응하는 적합한 전구약물로 대체될 수 있는데, 예를 들면, 모체 화합물 중 수산기가 에스테르 또는 탄산염으로 제시되거나 또는 모체 화합물 중 카르복실산이 에스테르로 제시된다.
"유효량"은 이로운 또는 원하는 결과를 초래하기에 충분한 양이다. 예를 들면, 치료량은 원하는 치료 효과를 달성하는 양이다. 이와 같은 양은 질병 또는 질병 증상의 시작을 방지하기 위해 필요한 양인, 예방차원의 유효량과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 유효량은 한 번 이상의 투여, 적용 또는 복용에 투여될 수 있다. 조성물의 치료차원의 유효량은 선택된 조성물에 따라 다르다. 상기 조성물은 하루 1회 이상 내지 주당 1회 이상 투여될 수 있고; 이틀에 1회도 포함된다. 당해기술의 숙련가는 특정 요인이 개체를 효과적으로 치료하기 위해 필요한 복용량 및 시기에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것인데, 이와 같은 요인에는 비제한적으로 질병 또는 장애의 중등도, 이전 치료, 상기 개체의 전반적인 건강 및/또는 연령, 및 현재의 다른 질병이 포함된다. 더욱이, 본원에 기술된 조성물의 치료 차원의 유효량으로 개체를 치료하는 것은 단일 치료 또는 일련의 치료들을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물
일부 구현예에서, 상기 화합물은 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온(일명 화합물 1), 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
Figure pct00001
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.　
약제학적 조성물
본 발명의 조성물 및 방법은 이것이 필요한 개체를 치료하는 데 활용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 개체는 포유동물, 예컨대 인간 또는 비-인간 포유류이다. 개체, 예컨대 인간에게 투여된 경우, 상기 조성물 또는 상기 화합물은, 바람직하게는, 예를 들면, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여된다. 약제학적으로 허용가능한 담체가 당해 기술에 잘 알려져 있는데, 여기에는 예를 들면, 물이나 생리학적으로 완충된 식염수와 같은 수용액 또는 기타 용매 또는, 글리콜, 글리세롤, 올리브유 등의 오일류와 같은 담체, 또는 주사용 유기 에스테르가 포함된다. 바람직한 구현예에서, 이와 같은 약제학적 조성물이 인간 투여용인 경우, 특히 침습적 투여 경로(즉, 상피 장벽을 통한 이동 또는 확산을 피하는, 주사 또는 피하주입(implantation)과 같은 경로)용인 경우, 상기 수용액은 발열원이 없거나, 또는 실직적으로 발열원이 없다. 부형제가, 예를 들면, 제제의 방출 지연을 초래하기 위해 또는 하나 이상의 세포, 조직 또는 장기를 선택적으로 표적화하기 위해, 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 단위 제형, 예컨대 정제, 캡슐(예컨대 스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐), 과립, 재구성(reconstitution)용 냉동건조식, 분말, 용액, 시럽, 좌약, 주사용제 등으로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들면, 피부 패치로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 또한 국부 투여에 적합한 용액, 예컨대 점안액으로 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체는, 예를 들면, 본 발명의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 이것의 용해성을 높이거나 또는 이것의 흡수를 증가시키도록 작용하는 생리학적으로 허용가능한 제제를 함유할 수 있다. 이와 같은 생리학적으로 허용가능한 제제에는, 예를 들면, 탄수화물, 예컨대 글루코오스, 수크로오스 또는 덱스트란, 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 글루타티온, 킬레이트 제제, 저분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제가 포함된다. 생리학적으로 허용가능한 제제를 비롯한 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은, 예를 들면, 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다. 제제 또는 약제학적 조성물은 자체유화(self-emulsifying) 약물 전달 시스템 또는 자체미세유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약제학적 조성물(제제)은 또한 본원에 편입되었을 수 있는 리포좀 또는 기타 중합체 모체, 예를 들면, 본 발명의 화합물일 수 있다. 예를 들면, 인지질 또는 기타 지질을 포함하는 리포좀은 상대적으로 제조 및 투여가 간단한 무독성, 생리학적으로 허용가능 및 대사가능 담체이다.
"약제학적으로 허용가능한"이란 어구는 본원에서 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 과민증, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이, 개체의 조직과 접촉하도록 사용되는 데 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 가리키기 위해 활용된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 환자의 치료에 적합하거나 또는 양립 가능한 산 첨가 염 또는 염기 첨가 염을 가리키기 위해 사용된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염"은 개시된 화합물의 모든 무독성 유기염 또는 무기염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기산에는 염산, 브롬산, 황산 및 인산 뿐만 아니라, 금속염, 예컨대 소듐 모노하이드로겐 오소포스페이트 및 포타슘 하이드로겐 설페이트가 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 유기산에는 모노-, 디, 및 트리-카르복실산, 예컨대 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 바이타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레인산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산 및 설포살리실산 뿐만 아니라, 술폰산, 예컨대 p-툴루엔 술폰산 및 메탄술폰산이 포함된다. 모노 또는 디-산염 중 하나가 형성될 수 있고, 그와 같은 염은 수산화물, 용매화 형태 또는 실직적으로 무수의 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 화합물의 산 첨가 염이 물에 더 잘 용해될 수 있고, 다양한 친수성 유기 용매가 일반적으로 그것의 유리 염기 형태와 비교하여 더 높은 녹는점을 보여준다. 적절한 염의 선택이 당해기술의 숙련가에게 알려져 있을 것이다. 다른 비-약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 옥살레이트가 실험실에서 사용하기 위해 또는, 약제학적으로 허용가능한 산 첨가 염으로의 추후 전환을 위해, 본원에 개시된 화합물의 단리에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염기 첨가 염"은 본원에 개시된 모든 산 화합물의 모든 무독성 유기 또는 무기 염기 첨가 염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 예시적인 무기 염기에는 수산화 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨이 포함된다. 적합한 염을 형성하는 예시적 유기 염기에는 지방족, 지방족고리, 또는 방향족 유기 아민 예컨대 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아가 포함된다. 상기 적절한 염의 선택은 당해기술의 숙련가에게 알려져 있을 것이다.
본원에 사용된 어구 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예컨대 액체 또는 고체 충진재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 상기 제형의 기타 성분들과 양립가능해야 된다는 의미에서 반드시 "허용가능"해야하고, 개체에 해롭지 않아야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는(1) 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 이것의 유도체, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말형 트래거캔스 고무; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일류, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산 완충 용액; (21) 계면활성제 및 조-계면활성제, 예컨대 비타민 E TPGS, 솔루톨(Solutol®) HS 15 및 다양한 폴리에틸렌 글리콜; 및 (21) 약제학적 제형에 활용된 기타 무독성 양립가능한(compatible) 물질이 포함된다.
약제학적 조성물(제제)은 수많은 투여 경로, 예를 들면, 경구(예를 들면,수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액에서와 같은 당의정(drenches), 정제, 캡슐(스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 볼루스, 분말, 과립, 혀에 도포하기 위한 페이스트(paste)); 구강 점막을 통한 흡수(예를 들면, 설하); 항문내, 직장내 또는 질내(예를 들면, 페서리, 크림 또는 거품으로서); 비경구(예컨대 근육내, 정맥내, 피하 또는 척추 강내, 예를 들면, 멸균 용액 또는 현탁액); 비강내; 복강내; 피하; 경피(예를 들면 피부에 적용되는 패치로서); 및 국소(예를 들면, 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 분무로서, 또는 점안액으로) 중 임의에 의해 개체에 투여될 수 있다. 상기 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 멸균수에 간단히 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이것에 적합한 조성물에 대한 상세한 내용은 예를 들면, 미국 특허 제6,110,973호, 제5,763,493호, 제5,731,000호, 제5,541,231호, 제5,427,798호, 제 5,358,970호 및 제 4,172,896호(모두 참조로 편입되었음) 뿐만 아니라, 이들에서 언급된 특허에서 찾아볼 수 있다.
상기 제형은 편리하게 단위 제형으로 제시될 수 있고, 약제학의 기술에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 제형을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 받을 개체, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 제형을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 가져오는 상기 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100%를 기준으로, 이와 같은 양은 활성 성분의 약 1퍼센트 내지 약 99퍼센트, 바람직하게는 약 5퍼센트 내지 약 70 퍼센트, 가장 바람직하게는 약 10 퍼센트 내지 약 30 퍼센트의 범위에 속할 것이다.
이와 같은 제형 또는 조성물의 제조 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 발명의 화합물이 담체 및, 선택적으로, 하나 이상의 부속 성분과 결합하게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 일관되게 그리고 직접적으로 본 발명의 화합물이 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 결합하게 하고, 이어서, 필요한 경우, 제품의 모양을 만듦으로써 제조된다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형은 캡슐(예컨대, 스프링클 캡슐, 젤라틴 캡슐 및 HPMC 캡슐), 약포(cachets), 알약, 정제, 마름모꼴 정제(lozenges)(풍미 기반, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 고무를 사용함), 냉동건조식, 분말, 과립의 형태로, 또는 수용성 또는 비-수용성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중 유형 또는 유중 수형 액체 에멀션으로, 또는 엘릭서(elixir) 또는 시럽으로서, 또는 당의정(불활성 염기, 예컨대 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아를 사용함)으로서, 및/또는 구강 세정액 등으로 존재할 수 있는데, 각각은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 사전에 결정된 양만큼 함유한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트(paste)로서 투여될 수도 있다.
경구 투여용 고체 제형(캡슐(예컨대, 스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐), 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)을 제조하기 위해, 활성 성분이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 구연산나트륨 또는 인산 이칼슘 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다:(1) 충진재 또는 익스텐더, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 에컨대, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 및 전분; (3) 습윤제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제(retarding agents), 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 제4 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산 나트륨, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 콤프리톨 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대, 변형된 및 미변형된 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐(예컨대, 스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐), 정제 및 알약의 경우, 상기 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는, 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충진재로 활용될 수도 있다.
선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 정제가 제조될 수 있다. 압축된 정제가 결합제(예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들면, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 교차결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제가 불활성 액체 희석제로 촉촉해진 분말형 혼합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
약제학적 조성물의 정제 및 기타 고체 제형, 예컨대 당의정, 캡슐(예컨대, 스프링클 캡슐 및 젤라틴 캡슐), 알약 및 과립이 선택적으로 코팅 및 껍질, 예컨대 약제학적 제형화 기술에 잘 알려진 맛을 가리는 코팅, 장(enteric) 코팅 및 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 또한 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하기 위해, 예를 들면, 원하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 기질, 리포좀 및/또는 미세구를 사용하여, 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들면, 세균 고정 필터를 통한 여과에 의해 또는 멸균수에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균제 또는 그 밖의 일부 멸균 주사용 매질을 사용 직전에 투입함으로써, 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 함유할 수도 있고, 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연시키는 방식으로 방출하는 조성물로 이루어진 것일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물의 구현예에는 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 상기 활성 성분은 또한 적절한 경우, 상기 부형제 중 하나 이상이 있는 미세 캡슐형으로 존재할 수 있다.
경구투여용으로 유용한 액체 제형에는 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 재구성용 냉동건조식, 미세에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 활성 성분 이외에, 상기 액체 제형은 당해기술에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 사이클로덱스트린 및 이것의 유도체, 안정화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 탄산에틸, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일류(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 싹, 올리브유, 캐스터넛 기름 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 비타민 E TPGS(D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트), 솔루톨(Solutol®) HS 15(매크로골(15)-하이드록시스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(15)-하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸레이티드 12-하이드록시스테아르산) 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물에는 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 착색제, 착향제 및 보존제가 포함될 수 있다.
상기 활성 화합물과 더불어, 현탁액은 현탁화제, 예를 들면, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트래거캔스 고무, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸큘로오스, 포비돈 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 현탁액 또한 계면활성제 및 습윤제, 예컨대 에톡실레이티드 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르를 함유할 수 있다.
직장, 질 또는 요도 투여용 약제학적 조성물의 제형은 좌약으로 제공될 수 있는데, 이것은 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 예를 들면, 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리신산염과 혼합함으로써 제조될 수 있고, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에, 직장강 또는 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출할 것이다.
입에 투여하기 위한 약제학적 조성물의 제형은 구강 세정제 또는 구강 분무, 또는 구강 연고로 제시될 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 카테터, 스텐트, 와이어 또는 기타 강내 장치를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이와 같은 장치를 통한 전달은 특히 방광, 요도, 요관, 직장 또는 소장에 전달을 위해 유용할 것이다.
질 투여용으로 적합한 제형에는 당해기술에 적절하다고 알려진 그와 같은 담체를 함유한 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 분무 제형이 포함된다.
국소 투여 또는 경피 투여용 제형에는 분말, 분무, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 상기 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용가능한 담체와, 그리고 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진약과 혼합된다.
상기 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일류, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스 고무, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 산화규산, 활석 및 아연, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
분말과 분무는, 활성 화합물 이외에, 부형제 예컨대 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아마이드 분말, 또는 이들 성분의 혼합물을 함유한다. 분무는 추가적으로 관례적인 추진약, 예컨대 클로로플루오로 탄화수소 및 휘발성 미치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치는 본 발명의 화합물을 제어하여 신체에 전달하는 추가된 이점을 갖는다. 이와 같은 제형은 적절한 매질에 활성 화합물을 용해시키거나 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증진제 또한 피부를 통해 화합물의 흐름을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이와 같은 흐름의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 중합체 기질 또는 겔에 상기 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과 제형, 안연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 고려된다. 예시적 안과 제형이 미국 공보 제 2005/0080056호, 제 2005/0059744호, 제 2005/0031697호 및 제 2005/004074호 및 미국 특허 제 6,583,124호에 기술되었고, 이들의 내용이 본원에 참조로 편입되었다. 원하는 경우, 액체 안과 제형은 누액, 안구 수양액 또는 안구 유리액의 특성과 유사한 특성을 가지거나 또는 그와 같은 액체와 양립가능하다. 바람직한 투여 경로는 국부 투여(예를 들면, 국소 투여, 예컨대 점안액, 또는 이식체를 통한 투여)이다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은, 일반적으로 주사에 의한, 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추 강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피부내, 복강내, 기관경유, 피하, 피부밑, 관절내, 안구내, 피막밑, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 항산화제, 완충제, 정균제, 의도된 수혜자의 혈액과 등장성을 갖는 제형을 제조하는 용질, 또는 현탁화제 또는 점증제를 함유할 수 있는, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액에 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 활용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일류, 예컨대 올리브유 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트가 포함된다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들면, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입도의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해, 유지될 수 있다.
이와 같은 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지가 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르빈산 등의 포함에 의해 확보될 수 있다. 등장성 제제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 상기 조성물에 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 게다가, 주사용 약제학적 형태의 흡수 장기화는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 초래될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 장기화하기 위해, 피하 주사 또는 근육내 주사에서 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 물에서 용해도가 낮은 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 상기 약물의 흡수 속도는 이어서 그것의 용해 속도에 따라 달라지고, 이어서 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 흡수 지연은 오일 담체에 상기 약물을 용해시키거나 또는 현탁화함으로써 실현된다.
주사형 저장(depot) 형태가 생물분해가능 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 개체 화합물의 미세캡슐형 기질을 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 활용된 특정 중합체의 속성에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생물분해가능 중합체의 예에는 폴리(오소에스테르) 및 폴리(무수화물)이 포함된다. 저장 주사형 제형은 또한 리포좀 또는, 체조직과 양립가능한 미세 에멀션 중에 약물을 가둠으로써 제조된다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 그 자체로 또는, 예를 들면, 활성 성분의 약 0.1 내지 약 99.5%(좀 더 바람직하게는, 약 0.5 내지 약 90%)를 함유한 약제학적 조성물로서 주어질 수 있다.
유입 방법이 또한 충전 가능 또는 생물분해가능 장비에 의해 제공될 수 있다. 다양한 서방형(slow release) 중합체 장치가 개발되어 왔고 약물의 제어 방출를 위해 최근 몇 년 간 체내 검사가 시행되어 왔는데, 여기에는 단백 생물의약품(proteinacious biopharmaceuticals)이 포함된다. 다양한 생체적합성 중합체(예컨대, 하이드로겔), 예컨대 생물분해가능 및 비분해형 중합체 모두 특정 표적 자리에서 화합물의 지속방출을 위해 이식체를 형성하는 데 사용될 수 있다.
본 약제학적 조성물 중 활성 성분의 실제 복용량 수치는, 환자에게 독성이 없는 상태로 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 경우 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 획득하기 위해서, 달라질 수 있다.
선택된 복용량 수치는 다양한 요인들, 예컨대 특정 화합물 또는 활용된 화합물들, 또는 이들의 에스테르, 염 또는 아마이드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 활용될 특정 화합물(들)의 분비속도, 치료 기간, 활용된 특정 화합물(들)과 조합하여 사용되는 기타 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료 받을 개체의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강상태 및 이전 의료기록 및 의료 기술에 잘 알려진 유사 요인들에 따라 달라질 것이다.
당해기술에 숙련된 내과의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 치료차원의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 예를 들면, 내과의사 또는 수의사는 원하는 치료차원의 효과를 달성하기 위해, 그리고 원하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 복용량을 증가시키기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수치에서 약제학적 조성물 또는 화합물의 용량을 시작할 수 있다. "치료차원의 유효량"이란 원하는 치료차원의 효과를 일으키기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로, 화합물의 유효량이 개체의 체중, 성별, 연령 및 의료 기록에 따라 달라질 것으로 여겨진다. 상기 유효량에 영향을 미치는 다른 요인들에는, 비제한적으로, 개체의 질환의 중증도, 치료대상 장애, 화합물의 안정성 및, 바람직한 경우, 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 또 다른 유형의 치료제가 포함된다. 더 큰 총 용량이 상기 제제의 다중 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 복용량을 결정하기 위한 방법이 당해기술의 숙련가에게 알려져 있다.(Isselbacher 등(1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, 본원에 참조로 편입되었다).
일반적으로, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 하루 용량은 치료 효과를 가져오는 데 효과적인 최소한의 용량인 화합물의 양일 것이다. 이와 같은 효과적인 용량은 일반적으로 상기 요인들에 따라 달라진다.
원하는 경우, 상기 활성 화합물의 효과적인 하루 용량이, 선택적으로, 단위 제형으로, 하루 중 적절한 간격으로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 하위 용량으로 별도로 투여되듯이 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 상기 활성 화합물은 하루 2-3회 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 활성 화합물은 하루 1회 투여될 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 또 다른 유형의 치료제와 함께 병용하여 투여될 수 있다. 본원에 사용된 어구 "병용 투여"는 앞서 투여된 치료 화합물이 체내에서 여전히 효과적일 동안 제2 화합물이 투여되도록 하는 둘 이상의 상이한 치료 화합물의 임의의 형태의 투여(예를 들면, 상기 두 화합물이 개체에 동시에 효과적이라서, 이것이 상기 두 화합물의 상승적 효과를 포함할 수 있다)를 가리킨다. 예를 들면, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형으로 또는 별도의 제형으로, 동시에 또는 차례로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 상이한 치료 화합물은 한 화합물 투여 후 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간 또는 일주일 내에 투여될 수 있다. 따라서, 그와 같은 치료를 받은 개체는 상이한 치료 화합물들의 조합된 효과에서 이득을 볼 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가적인 치료제(들)의 병용 투여는 본 발명의 화합물 또는 상기의 하나 이상의 추가적인 치료제(들)의 개별적인 투여에 비해 개선된 효능을 제공한다. 이와 같은 특정 구현예에서, 상기 병용 투여는 첨가제 효과를 제공하는데, 여기서 첨가제 효과란 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가적인 치료제(들)의 개별적인 투여의 효과들 각각의 종합을 가리킨다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 라우릴황산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘 뿐만 아니라, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 착향제, 보존제 및 항산화제가 또한 상기 조성물에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 항산화제의 예에는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인염산, 중황산나트륨, 메타중황산 나트륨, 아황산나트륨 등; (2) 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA), 부틸레이티드 하이드록시툴루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갤레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속-킬레이트 제제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
일부 구현예에서, 상기 약제학적 조성물은 분무 건조된 분산제이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 분무 건조된 분산제를 제조하기 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온; 용매; 및 중합체를 포함하되; 상기 중합체가 상기 용매에 용해된다.
일부 구현예에서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온은 무정형 형태로 존재한다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 중합체에는, 비제한적으로, 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(PVP-VA, PVP-VA64), Eudragit®, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 메토셀(Methocel), 하이프로멜로오스 프탈레이트 및 솔루플루스가 포함된다. 적합한 Eudragit 중합체에는 즉석 방출용(예를 들면, Eudragit E 10, Eudragit E 12.5, Eudragit E PO, Eudragit E PO ReadyMix), 지연방출용(예컨대 소장 전달의 경우(예를 들면, Eudragit L 30 D-55, Eudragit L 100-55, Eudragit FL 30 D-55, Eudragit L 100, Eudragit L 12.5; 선택적으로 PlasACRYL HTP20과 함께) 또는 결장 전달의 경우(예를 들면, Eudragit S 100, Eudragit S 12.5 Eudragit FS 30D, Eudragit FS 100; 선택적으로 PlasACRYL T20과 함께)), 지속 방출용(예를 들면, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30 D, Eudragit RL 12.5, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit RS 30 D, Eudragit RS 12.5, Eudragit NM 30 D) 및 용해성 및 생체이용률 증진용(예를 들면, Eudragit E 100, Eudragit E PO, Eudragit E 12.5, Eudragit FS 100, Eudragit S 100, Eudragit L 100, Eudragit L 100-55, Eudragit L 12.5) 중합체가 포함되고; 방출 프로파일은 당해기술에 숙련가에게 알려진 바와 같이, Eudragit 중합체를 상이한 비율료 배합함으로써 맞춤형으로 제작될 수 있다(예를 들면, https://healthcare.evonik.com/product/health-care/downloads/evonik-eudragit-brochure.pdf를 참조할 수 있다). 일부 구현예에서, 상기 중합체는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, HPMCAS, PVP-VA64, 또는 Eudragit이다. 일부 구현예에서, 상기 중합체는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트이다.
일부 구현예에서, 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율이 약 1:9 내지 약 2:1이다. 일부 구현예에서, 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율이 약 1:3이다.
본 발명의 구현예에서 사용하기에 적합한 하이포멜로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 생성물에는, 비제한적으로, AquaSolveTM 생성물, 예컨대 등급 L, M 및 H의 생성물이 포함된다:
Figure pct00002
일부 구현예에서, 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙네이트는 아세틸 함량이 약 5-14%, 숙시노일 함량이 약 4-18%, 메톡시 함량이 약 20-26%이고, 하이드록시프로폭시 함량이 약 5-10%이다. 일부 구현예에서, 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트는 아세틸 함량이 약 7-12%, 숙시노일 함량이 약 7-15%, 메톡시 함량이 약 21-25%이고, 하이드록시프로폭시 함량이 약 5-9%이다.
일부 구현예에서, 상기 용매는 아세톤, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 알코올, 다이옥산, 아세토나이트릴, 에탄올, 물, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 또는 이들 중 임의의 조합물이다. 일부 구현예에서, 상기 용매는 메탄올과 디클로로메탄의 조합물이다. 일부 구현예에서, 디클로로메탄 대 메탄올의 비율이 약 30:70 내지 약 60:40이다. 일부 구현예에서, 디클로로메탄 대 메탄올의 비율이 약 60:40이다.
일 양태에서, 본 발명은 분무 건조된 분산제를 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 조성물을 분무건조하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 상기 조성물이 분무 건조될 때 통과하는 노즐의 온도가 약 20℃ 내지 약 60℃이다. 일부 구현예에서, 상기 노즐의 온도는 약 35℃ 내지 약 40℃이다.
일부 구현예에서, 상기 분무건조 단계는 약 1.0 내지 약 10.0 bars의 분사압에서 수행된다. 일부 구현예에서, 상기 분무건조 단계는 약 2.0 내지 약 4.0 bars의 분사압에서 수행된다.
일 양태에서, 본 발명은 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온; 용매; 및 중합체를 포함하는 분무 건조된 분산제에 관한 것으로; 여기서 상기 중합체는 상기 용매에 용해된다.
일부 구현예에서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온은 무정형 형태로 존재한다.
일부 구현예에서, 상기 중합체는 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트이다.
일부 구현예에서, 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율은 약 1:9 내지 약 2:1이다. 일부 구현예에서, 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율은 약 1:3이다.
일부 구현예에서, 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트는 아세틸 함량이 약 5-14%, 숙시노일 함량이 약 4-18%, 메톡시 함량이 약 20-26%이고, 하이드록시프로폭시 함량이 약 5-10%이다. 일부 구현예에서, 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트는 아세틸 함량이 약 5-11%, 숙시노일 함량이 약 10-18%, 메톡시 함량이 약 20-25%이고, 하이드록시프로폭시 함량이 약 5-9%이다. 일부 구현예에서, 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트는 아세틸 함량이 약 7-12%, 숙시노일 함량이 약 7-15%, 메톡시 함량이 약 21-25%이고, 하이드록시프로폭시 함량이 약 5-9%이다. 상이한 등급의 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트가 상업적으로 입수가능한데, 예를 들면, AquaSolveTM 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 등급 L, M 및 H를 Ashland에서 입수가능하다.
일부 구현예에서, 상기 용매는 아세톤, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 알코올, 다이옥산, 아세토나이트릴, 에탄올, 물, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 이들 중 임의의 조합물이다. 일부 구현예에서, 상기 용매는 메탄올과 디클로로메탄의 조합물이다. 일부 구현예에서, 디클로로메탄 대 메탄올의 비율은 약 30:70 내지 약 60:40이다. 일부 구현예에서, 디클로로메탄 대 메탄올의 비율은 약 60:40이다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 분무 건조된 분산제와, 충진재, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 안정화제 중 하나 이상을 포함하는 고체 제형에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 상기 충진재는 만니톨, 락토오스, 또는 미정질 셀룰로오스 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 충진재는 만니톨과 미정질 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구현예에서, 만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율은 약 1:3 내지 약 3:1이다. 일부 구현예에서, 만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율은 약 1:1.3, 약 1:1.25, 또는 약 1:1이다. 일부 구현예에서, 만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율은 약 1:1.3 내지 약 1:1이다. 일부 구현예에서, 만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율은 약 1:1 내지 약 1:3이다. 일부 구현예에서, 만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율은 약 1:1 내지 약 1:1.3이다. 일부 구현예에서, 만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율은 약 1:1 또는 약 1:1.3이다. 일부 구현예에서, 만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율은 약 1:1, 약 1:1.3 또는 약 1:3이다.
일부 구현예에서, 상기 미정질 셀룰로오스의 평균 입도가 약 5 μm 내지 약 80 μm이다. 일부 구현예에서, 상기 미정질 셀룰로오스의 평균 입도가 약 10 μm 내지 약 50 μm이다.
일부 구현예에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨이다. 일부 구현예에서, 상기 크로스카멜로오스 나트륨이 약 3% 내지 약 15% w/w로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 크로스카멜로오스 나트륨이 약 6% w/w로 존재한다.
일부 구현예에서, 상기 윤활제는 푸마르산 스테아릴 나트륨이다. 일부 구현예에서, 상기 푸마르산 스테아릴 나트륨이 약 0.5 내지 약 5% w/w로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 푸마르산 스테아릴 나트륨이 약 1% w/w로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 푸마르산 스테아릴 나트륨이 약 0.95% w/w로 존재한다.
일부 구현예에서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다. 일부 구현예에서, 상기 이산화규소가 약 0.1 내지 약 5% w/w로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 이산화규소가 약 1% w/w로 존재한다.
일부 구현예에서, 상기 분무 건조된 분산제가 약 3% 내지 약 60% w/w로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 분무 건조된 분산제가 약 50% w/w로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 분무 건조된 분산제가 약 16.7% w/w로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 분무 건조된 분산제가 약 3.33% w/w로 존재한다.
일부 구현예에서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온가 약 0.75%-15% w/w로 존재한다. 예를 들면, 상기 화합물이 약 0.75%, 약 0.8%, 약 0.85%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5%, 약 5%, 약 5.5%, 약 6%, 약 6.5%, 약 7%, 약 7.5%, 약 8%, 약 8.5%, 약 9%, 약 9.5%, 약 10%, 약 10.5%, 약 11%, 약 11.5%, 약 12%, 약 12.5%, 약 13%, 약 13.5%, 약 14%, 약 14.5% 또는 약 15% w/w로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 고체 제형은 본질적으로 하기로 이루어진다:
a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온;
b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트;
c. 만니톨;
d. 미정질 셀룰로오스;
e. 크로스카멜로오스 나트륨;
f. 푸마르산 스테아릴 나트륨; 및
g. 콜로이드성 이산화규소.
일부 구현예에서, 상기 고체 제형은 본질적으로 하기로 이루어진다:
a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 0.75%-40.0%(w/w);
b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 2.0%-54.0%(w/w);
c. 만니톨 3.75%-42.3%(w/w);
d. 미정질 셀룰로오스 3.75%-50.0%(w/w);
e. 크로스카멜로오스 나트륨 3.0%-15%(w/w);
f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 0.5%-5.0%(w/w); 및
g. 콜로이드성 이산화규소 0.1%-5.0%(w/w),
여기서 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율이 1:9 내지 2:1이고;
4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온과 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 양의 합이 상기 고체 제형의 3% 내지 60% w/w이고;
만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율이 1:3 내지 3:1이고; 및
만니톨과 미정질 셀룰로오스의 양의 합이 상기 고체 제형의 15.0% 내지 90% w/w이다.
일부 구현예에서, 상기 고체 제형은 본질적으로 하기로 이루어진다:
a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 20 mg;
b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 60 mg;
c. 만니톨 33.6 mg;
d. 미정질 셀룰로오스 33.6 mg;
e. 크로스카멜로오스 나트륨 9.6 mg;
f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 1.6 mg; 및
g. 콜로이드성 이산화규소 1.6 mg.
일부 구현예에서, 상기 고체 제형은 본질적으로 하기로 이루어진다:
a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 100 mg;
b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 300 mg;
c. 만니톨 168 mg;
d. 미정질 셀룰로오스 168 mg;
e. 크로스카멜로오스 나트륨 48 mg;
f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 8 mg; 및
g. 콜로이드성 이산화규소 8 mg.
일부 구현예에서, 상기 고체 제형은 본질적으로 하기로 이루어진다:
a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 5 mg;
b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 15 mg;
c. 만니톨 39.2 mg;
d. 미정질 셀룰로오스 51.2 mg;
e. 크로스카멜로오스 나트륨 7.2 mg;
f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 1.1 mg; 및
g. 콜로이드성 이산화규소 1.2 mg.
일부 구현예에서, 상기 고체 제형을 하기로 이루어진다:
a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 1 mg;
b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 3 mg;
c. 만니톨 47.2 mg;
d. 미정질 셀룰로오스 59.2 mg;
e. 크로스카멜로오스 나트륨 7.2 mg;
f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 1.1 mg; 및
g. 콜로이드성 이산화규소 1.2 mg.
일부 구현예에서, 상기 고체 제형은 정제이다. 일부 구현예에서, 상기 고체 제형은 캡슐이다. 일부 구현예에서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양은 약 1-200 mg이다.
일부 구현예에서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양은 약 5 mg이다.
일부 구현예에서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양은 약 20 mg이다.
일부 구현예에서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양은 약 100 mg이다.
일부 구현예에서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양은 약 1 mg이다.
일 양태에서, 본 발명은 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 고체 제형을 제조하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다:
a. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항의 분무 건조된 분산제를 제 1 충진재, 제 1 붕해제, 제 1 윤활제, 제 1 활택제 및 제 1 안정화제 중 하나 이상과 혼합하여 제 1 고체 혼합물을 형성하는 단계;
b. 상기 제 1 고체 혼합물을 롤러 압착하고 분쇄하는 단계; 및
c. 선택적으로 상기 롤러 압착되고 분쇄된 제 1 고체 혼합물을 제 2 충진재, 제 2 붕해제, 제 2 윤활제, 제 2 활택제 및 제 2 안정화제 중 하나 이상과 혼합하여 제 2 고체 혼합물을 형성하는 단계; 및
d. 상기 제 1 또는 제 2 고체 혼합물을 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 고체 제형으로 전환하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 제 1 및 제 2 충진재가 만니톨, 미정질 셀룰로오스 또는 이들의 조합물에서 선택되고; 상기 제 1 및 제 2 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨이고; 상기 제 1 및 제 2 윤활제가 푸마르산 스테아릴 나트륨이고; 및 상기 제 1 및 제 2 활택제가 이산화규소이다.
일부 구현예에서, 단계 C에서, 상기 롤러 압착되고 분쇄된 고체 혼합물이 제 2 충진재, 제 2 붕해제 및 제 2 윤활제와 혼합된다.
일부 구현예에서, 상기 고체 제형은 상기 제 1 고체 혼합물 또는 제 2 고체 혼합물을 압축함으로써 형성된 정제이다. 일부 구현예에서, 상기 고체 제형은 캡슐을 제 1 고체 혼합물 또는 제 2 고체 혼합물로 채움으로써 형성된 충전된 캡슐이다.
치료 방법
단백뇨
단백뇨는 소변에 단백질이 존재하는 병리적 상태이다. 알부민뇨는 단백뇨의 한 유형이다. 신장이 적은 양의 알부민을 소변에 누출시킬 때 미세알부민뇨가 발생한다. 적절히 기능하는 신체에서, 알부민은 신장에 의해 혈류에 유지되기 때문에 정상적으로는 소변에 존재하지 않는다. 미세알부민뇨는 24시간 소변 수집(20 내지 200 μg/분)에서, 또는 좀 더 일반적으로, 적어도 2회 소변 시 상승된 농도(30 내지 300 mg/L)에서 진단된다. 미세알부민뇨는 당뇨병성 신증의 전조일 수 있다. 이들 값보다 높은 알부민 수치는 거대알부민뇨라고 불린다. 특정 질환, 예를 들면, 당뇨병성 신증이 있는 개체는 미세알부민뇨에서 거대알부민뇨로 진행할 수 있고, 신장병이 진전된 병기에 도달하면서 신증 범위(>3.5 g/24시간)에 도달할 수 있다.
단백뇨의 원인
단백뇨는 수많은 질환, 예컨대 국소 분절 사구체 경화증, IgA 신증, 당뇨병성 신증, 루푸스 신염, 막증식성 사구체신염, 진행성(초승달) 사구체신염 및 막 사구체신염과 연관될 수 있다.
A. 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)
국소 분절 사구체 경화증(FSGS)은 신장의 여과 시스템(사구체)을 공격하여 심각한 흉터를 초래하는 질병이다. FSGS는 신 증후군으로 알려진 질병의 여러 원인들 중 하나로, 혈중 단백질이 소변에 누출될 경우(단백뇨) 발생한다. 원발성 FSGS는 기저 원인이 발견되지 않는 경우, 보통 신 증후군으로 나타난다. 2차 FSGS는, 기저 원인이 확인되는 경우, 보통 신부전 및 단백뇨로 나타난다. FSGS는 유전성일 수 있고; 현재 FSGS의 선천적인 형태의 여러 유전적 원인이 알려져 있다.
FSGS를 앓는 환자에게 사용할 수 있는 치료법이 거의 없다. 여러 환자가 스테로이드 요법으로 치료받고 있는데, 이들 중 대부분은 혹독한 부작용을 얻는다. 일부 환자가 소변 중 단백질 수치를 낮추는 것으로 나타난 혈압 약물 뿐만 아니라 면역억제 약물에 긍정적으로 반응하는 것으로 나타난 바 있다. 오늘날까지, 일반적으로 받아들여지는 효과적인 치료법 또는 치료가 존재하지 않고, FSGS를 치료하기 위한 FDA 승인 약물도 나오지 않고 있다. 따라서, 단백뇨를 감소시키거나 억제하는 좀 더 효과적인 방법이 바람직할 수 있다.
B. IgA 신증
IgA 신증(IgA 신염, IgAN, 버거씨병 및 후두염동반성 사구체신염으로도 알려짐)은 사구체신염(신장의 사구체의 염증)의 형태이다. IgA 신증은 전세계적으로 가장 일반적인 사구체신염이다. 원발성 IgA 신증은 사구체에 IgA 항체의 침착을 특징으로 한다. 사구체 IgA 침착물과 연관된 다른 질병들이 존재하는데, 가장 일반적인 것은 헤노흐-쇤라인 자반병(HSP)이고, 이것은 많은 사람들에 의해 IgA 신증의 전신 형태로 여겨진다. 헤노흐-쇤라인 자반병은 특징적인 자반병적 피부 발진, 관절염 및 복통을 나타내고, 좀 더 일반적으로 청장년층(16-35세)에서 발생한다. HSP는 IgA 신증보다 더 양성인 예후와 연관된다. IgA 신증의 경우, 20년의 기간 동안 사례의 25-30%에서 만성 신부전으로의 느린 진행이 나타난다.
C. 당뇨병성 신증
킴멜스틸-윌슨 증후군 및 모세관간 사구체신염으로도 알려진 당뇨병성 신증은 신장 사구체 내의 모세관의 혈관병에 의해 유발된 진행성 신장병이다. 이것의 특징은 신 증후군 및 미만성 사구체경화증이다. 이것은 오래 지속된 당뇨병으로 인한 것이고, 투석의 주된 원인이다. 당뇨병성 신증의 과정에서 가장 조기에 검출가능한 변화는 사구체의 두꺼워짐이다. 이 단계에서, 신장은 정상일 때보다 더 많은 혈청 알부빈을 소변에 허락하기 시작할 수 있다. 당뇨병성 신증이 진행되면서, 더 많은 수의 사구체가 결절성 사구체경화증에 의해 파괴되고, 소변에 분비되는 알부민의 양이 증가한다.
D. 루푸스 신염
루푸스 신염은 전신 홍반 루푸스의 합병증인 신장 장애이다. 루푸스 신염은 항체와 보체가 신장에 쌓일 경우 발생하는데, 이것이 염증을 유발한다. 이것은 종종 단백뇨를 유발하고, 빠르게 신부전으로 진행될 수 있다. 폐질소 생성물이 혈류에 쌓인다. 전신 홍반 루푸스가 신장의 내부 구조의 다양한 장애를 유발하는데, 여기에는 간질성 신염이 포함된다. 루푸스 신염은 10,000명당 대략 3명에게 영향을 미친다.
E. 막증식성 사구체신염 I/II/III
막증식성 사구체신염은 신장 사구체 토리(토리사이질)에 침착물과 기저막 두꺼워짐에 의해 유발되는 사구체신염의 한 유형으로, 이것은 보체를 활성화하여 사구체를 손상시킨다. 세 가지 유형의 막증식성 사구체신염이 있다. 유형 I은 신장에 침착된 면역복합체에 의해 유발되고 전형적인 보체 경로와 연관된 것으로 여겨진다. 유형 II는 유형 I과 유사하지만, 대안적인 보체 경로와 연관된 것으로 여겨진다. 유형 III은 매우 흔지 않은 것으로, 상피하부 침착물들의 혼합물과 유형 I 질병의 전형적인 병리학적 결과물을 특징으로 한다.
MPGN에는 면역형광 현미경검사를 기반으로 한 주요한 2가지 유형이 존재한다: 면역 복합체-매개 및 보체 매개. 저보체혈증이 모든 유형의 MPGN에 일반적이다. 면역 복합체-매개 MPGN에서, 보체 활성화가 전형적인 경로를 통해 발생하고, 전형적으로 정상적인 또는 완만하게 감소되는 혈청 C3 농도와 낮은 혈청 C4 농도가 나타난다. 보체 매개 MPGN에서, 보통 교대 경로의 활성화로 인한 낮은 혈청 C3 및 정상적인 C4 수치가 나타난다. 하지만, 보체 매개 MPGN은 정상적인 혈청 C3 농도에 의해 제외되지 않으며, 고밀도 침착병(DDD) 또는 C3 사구체신염(C3GN)을 앓는 성인에게서 정상적인 C3 농도를 발견하는 것이 이례적인 일은 아니다.
C3 사구체신염(C3GN) 광 현미경 검사(LM), 밝은 C3 염색 및 C1q의 부재에서 사구체신염을, 면역형광 현미경 검사(IF)에서 C4와 면역글로불린(Ig)을, 그리고 전자현미경 검사(EM)에서 토리사이질 및/또는 내피하 전자 고밀도 침착물을 볼 수 있다. 막내 및 상피하부 침착물 또한 종종 존재한다. 용어 'C3 사구체병증'는 종종 C3GN 및 고밀도 침착병(DDD)을 포함하기 위해 사용되는데, 이들 모두 보체의 대안적 경로(AP)의 조절장애로 인한 것이다. C3GN 및 DDD는 LM 및 IF 연구에서 서로 구별하기가 어려울 수 있다. 하지만, EM은 C3GN에서 토리사이질 및/또는 내피하, 막내 및 상피하부 침착물을 보이는 반면, 고밀도 오스뮴친화성 침착물은 DDD에서 사구체 기저막(GBM)을 따라, 그리고 토리사이질에 존재한다. C3GN 및 DDD 모두 IF에서 면역글로불린 염색의 결핍에 의해 면역복합체 매개 사구체신염와 구별된다(Sethi 등, Kidney Int.(2012) 82(4):465-473).
F. 진행성(초승달) 사구체신염
진행성(초승달) 사구체신염(PG)은, 치료하지 않고 방치할 경우, 몇 달 내에 급속하게 급성 신부전증 및 사망으로 진행되는 신장의 증후군이다. 사례의 50%에서, PG는 기저 질병, 예컨대 구드패스츄어 증후군, 전신 홍반 루푸스, 또는 베게너 육아종증와 관련이 있고; 나머지 사례는 특발성이다. 기저 원인과 상관 없이, PG는 신장의 사구체에 심각한 손상을 수반하고, 이들 사구체 중 많은 부분에 초승달 모양의 상흔이 남는다. PG를 앓는 환자는 혈뇨증, 단백뇨가 있고, 종종 고혈압과 부종을 겪는다. 임상적 상황은 신염 증후군과 일치하지만, 단백뇨의 정도가 종종 신 증후군과 연관이 있는 범위인 3 g/24시간을 초과할 수도 있다. 치료받지 않은 질병은 요량의 감소(핍뇨)로 진행될 수 있고, 이것은 불량한 신장 기능과 연관이 있다.
G. 막 사구체신염
막 사구체신염(MGN)은 대부분 30세 내지 50세의, 보통 코카시언 인종에 영향을 미치는 서행성 신장 질병이다. 이것은 신 증후군으로 발전할 수 있다. MGN은 순환하는 면역복합체에 의해 유발된다. 현재 연구에 따르면, 면역 복합체의 대다수가 사구체 기저막의 원 위치에 있는 항원에 항체를 결합시킴으로써 형성된다고 한다. 상기 항원은 상기 기저막에 내생적일 수도 있고, 또는 전신 순환에서 침착되었을 수도 있다.
H. 알포트 증후군
알포트 증후군은 소아 5,000-10,000명당 약 1명에게 영향을 미치는 유전적 장애로, 사구체신염, 말기 신장병 및 청력 상실을 특징으로 한다. 알포트 증후군은 또한 눈에도 영향을 미칠 수 있으나, 수정체에 변화가 말년에 발생한 경우가 아니라면, 이와 같은 변화가 보통 시력에 영향을 미치지 않는다. 소변 중에 혈액이 보편적이다. 단백뇨는 신장병이 진행될 때 하나의 특징이다.
I. 고혈압성 신장병
고혈압성 신장병(고혈압성 신장 경화증(HN 또는 HNS) 또는 고혈압성 신증(HN))은 만성 고혈압으로 인한 신장의 손상을 가리키는 의학적 질환이다. HN은 다음과 같이 2가지 유형으로 나눠질 수 있다: 양성 및 악성. 양성 신장 경화증은 60세가 넘은 개인에게 일반적인 반면, 악성 신장 경화증은 일반적이지 않고, 확장기 혈압이 130 mm Hg을 넘는 고혈압이 있는 개인의 1-5%에 영향을 미친다. 만성 신장병의 징후 및 증상이 나타날 수 있는데, 여기에는 식욕상실, 메스꺼움, 구토, 가려움, 졸림 또는 혼란, 체중 감소 및 입 안에 불쾌한 맛이 포함된다. 만성 고혈압은 신장 조직에 손상을 일으키는데; 여기에는 작은 혈관, 사구체, 신장 정세관 및 간질성 조직이 포함된다. 상기 조직이 단단해지고 두꺼워지면, 이것은 신장 경화증이라 불린다. 혈관 좁아짐은 조직으로 혈액이 덜 가고, 그래서 상기 조직에 산소가 덜 도달함으로써, 조직의 죽음(국소빈혈)을 초래함을 의미한다.
J. 신 증후군
신 증후군은 신장 손상으로 인한 증상들의 총칭이다. 여기에는 소변에 단백질, 낮은 혈중 알부민 수치, 높은 혈중지질 및 유의미한 붓기가 포함된다. 기타 증상에는 체중 증가, 피곤함 및 거품낀 소변이 포함될 수 있다. 합병증에는 혈전, 감염 및 고혈압이 포함될 수 있다. 원인에는 수많은 신장병, 예컨대 국소 분절 사구체 경화증, 막성 신증 및 미세변화병이 포함된다. 이것은 또한 당뇨병 또는 루푸스의 합병증으로서 발생될 수도 있다. 기저 메커니즘은 전형적으로 신장의 사구체에 손상을 수반한다. 진단은 전형적으로 소변 검사와 때로는 신장 생검을 기반으로 한다. 이것은 소변에 적혈구가 없기 때문에 신염 증후군과는 다르다. 신 증후군의 특징은 다량의 단백뇨(1일당 신체 표면적 1.73 m2당 >3.5 g, 또는 소아의 경우 시간당 제곱미터 신체 표면적 당 > 40 mg), 저알부민혈증(< 2,5 g/dl), 고지혈증(hyperlipidaemia) 및 얼굴에서 시작되는 부종이다. 지질뇨증(소변에 지질) 또한 발생할 수 있지만, 신 증후군의 진단을 위한 필수사항은 아니다. 저나트륨혈증 또한 낮은 분율 나트륨 분비와 함께 발생한다. 신 증후군의 유전적 형태는 전형적으로 스테로이드와 기타 면역억제 치료에 저항성을 갖는다. 치료의 목표는 소변 단백질 감소 및 붓기를 제어하고, 소아가 성장하도록 영양소를 제공하고, 합병증을 막는 것이다. 상기 장애를 제어하기 위해 조기 및 공격적인 치료가 사용된다.
K. 미세변화병
미세변화병(MCD로도 알려짐, 최소 변화 사구체병증 및 유별나게, 무증상 질환(nil disease))은 신장에 영향을 미쳐 신 증후군을 유발하는 질병이다. 미세변화병의 임상적 징후는 단백뇨(단백질, 주로 알부민의 소변으로의 비정상적인 분비), 부종(수분 체류의 결과로 연조직의 붓기), 체중 증가 및 저알부민혈증(저 혈청 알부민)이다. 이와 같은 징후는 총제적으로 신 증후군이라 일컫는다. 미세변화병의 첫 번째 임상적 징후는 보통 관련된 체중의 증가가 수반되는 부종이다. 붓기가 심하지 않을 수 있으나, 환자는 하반신 부종, 안와주위 부종, 음낭/음순 부위에서의 붓기 및, 더 심각한 경우에는, 전신부종이 나타날 수 있다. 더 나이가 많은 환자의 경우, 급성 신손상(병을 앓는 성인 중 20-25%)과 고혈압을 나타낼 수도 있다. 이와 같은 질병 과정으로 인해, 미세변화병을 앓는 환자는 또한 혈전과 감염의 위험에 처한다.
L. 막성 신증
막성 신증은 사구체 기저막(GBM)의 두꺼워짐과 함께 GBM 상의 면역복합체의 침착을 가리킨다. 원인은 보통 알 수 없으나(특발성), 부차적 원인에는 약물, 감염, 자가면역 장애 및 암이 포함된다. 징후에는 양성 소변 침전물, 정상적인 신장 기능 및 정상적 또는 상승된 혈압과 함께 부종 및 심각한 단백뇨가 서서히 시작되는 것이 포함된다. 막성 신증은 신장 생검으로 진단된다. 자연 완화(Spontaneous remission)가 일반적이다. 진행의 고위험성을 갖는 환자의 치료는 보통 코르티코 스테로이드와 사이클로포스파마이드 또는 클로람부실로 이루어진다.
M. 감염후 사구체신염
급성 증식성 사구체신염은 사구체의 장애(사구체신염), 또는 신장의 작은 혈관의 장애이다. 이것은 세균 감염, 특히 연쇄상구균 유형 12, 4 및 1(impetigo)에 의한, 연쇄상구균 인두염 후, 피부 감염의 일반적인 합병증이어서, 이 때문에 감염후 또는 연쇄상구균 감염 후 사구체신염으로도 알려졌다. 향후 알부민뇨에 대한 위험요인일 수 있다. 성인의 경우, 감염의 징후 및 증상이 신장의 문제가 나타날 때 여전히 존재할 수 있어서, 감염-관련 사구체신염 또는 세균감염-관련 사구체신염 또한 사용된다. 급성 사구체신염이 전세계적으로 1990년에 24,000명의 사망자를, 2013년에는 19,000 명의 사망자를 초래하였다. 급성 증식성 사구체신염(연쇄상구균 감염 후 사구체신염)은 항체와 보체 단백질을 상승시키기 위해 필요한 시간을 고려할 때, 보통 인두 또는 피부의 감염 후 3주가 지나고, 연쇄상구균으로의 감염에 의해 유발된다. 상기 감염은 신장에서 혈관에 염증 발생을 유발하고, 이것은 소변을 여과하는 신장의 능력을 방해한다[인용 필요]. 급성 증식성 사구체신염이 소아에서 가장 일반적으로 발생한다.
N. 얇은 기저막병
얇은 기저막병(TBMD, 양성 가족력 혈뇨증 및 기저 박막 신증 또는 TBMN으로도 알려짐)은 IgA 신증과 함께, 다른 증상 없는 혈뇨증의 가장 보편적인 원인이다. 이 질병에서의 유일한 비정상적인 결과는 신장 내 사구체의 기저막의 얇아짐이다. 이것이 양성 예후를 가지면서, 환자가 살아 가는 동안 정상적인 신장 기능을 유지한다는 점에 이것의 중요성이 있다. 얇은 기저막병을 앓는 환자 대부분은 소변검사에서 우연히 현미경 검사에서나 볼 수 있는 혈뇨증이 있음이 발견된다. 혈압, 신 기능 및 소변 단백질 분비는 보통 정상이다. 경증 단백뇨(1.5 g/일 미만)와 고혈압은 환자의 적은 수에서만 나타난다. 명백한 혈뇨증과 옆구리 통증(loin pain)은 또 다른 원인, 예컨대 신장결석 또는 옆구리 통증-혈뇨증 증후군에 대한 조사를 촉구해야 한다. 또한, 전신 징후는 없으나, 청력 손상 또는 시력 손상이 있는 경우, 선천성 신염, 예컨대 알포트 증후군에 대한 조사를 촉구해야 한다. TBMD를 앓는 일부 개인은 알포트 증후군을 유발하는 유전자에 대한 담체로 여겨진다.
O. 혈관간세포 증식성 사구체신염
혈관간세포 증식성 사구체신염은 주로 토리사이질과 연관된 사구체신염의 형태이다. 동물 모형에서 인터루킨-10이 그것을 억제할 수 있다는 증거가 일부 존재한다.[2] 이것은 세계 보건 기구(WHO)에 의해 유형 II 루푸스 신염으로 분류된다. 신장 사구체 내 토리사이질 세포는 내포작용을 사용하여 순환하는 면역글루불린을 포획하여 분해한다. 이와 같은 정상적인 과정은 토리사이질 세포 증식과 기질 침착을 자극한다. 따라서, 순환하는 면역글로불린의 상승(즉, 루푸스 및 IgA 신증)의 기간 동안, 사구체 내에 토리사이질 세포와 기질의 수가 증가하는 것을 보게되리란 기대를 할 것이다. 이것은 신염 증후군의 특징이다.
P. 아밀로이드증(원발성)
아밀로이드증은 아밀로이드 섬유로 알려진 비정상적 단백질이 조직에 쌓이는 일련의 질병이다.[4] 증상은 유형에 따라 달라지고 종종 가변적이다.[2] 증상에는 설사, 체중 감소, 피곤함, 혀의 비대화, 출혈, 마비, 서 있을 때 현기증, 다리의 붓기 또는 비장의 비대화가 포함될 수 있다.[2] 아밀로이드증에는 약 30가지 상이한 유형이 있는데, 각각은 특정 단백질의 접힘 오류 때문이다.[5] 일부는 유전성인 반면, 일부는 후천성이다.[3] 이들은 국부적 형태와 전신형태로 나뉘어진다.[2] 전신 질병의 4가지 가장 일반적인 유형은 경쇄(AL), 염증(AA), 투석(Aβ2M) 및, 유전성과 고령(ATTR)이다. 원발성 아밀로이드증은 연관된 임상적 질환이 확인되지 않은 아밀로이드증을 가리킨다.
Q. c1q 신증
C1q 신증은 면역형광 현미경 검사에서 주목된 특징적인 토리사이질 C1q 침착이 있는 흔치 않은 사구체 질병이다. 이것은 조직학적으로 정의되었으나 정확히 이해되지는 않았다. 광 현미경 검사적 특징은 비균질성이라는 점이고 미세변화병(MCD), 국소 분절 사구체 경화증(FSGS) 및 증식성 사구체신염을 포함한다. 임상적 징후가 또한 다양하고, 그 범위는 소아 및 성인 모두에게서 무증상 혈뇨증 또는 단백뇨에서부터 명백한 신염 또는 신 증후군에 이른다. 진단 시 고혈압 및 신장 부전(renal insufficiency)이 일반적으로 발견된다. 최적의 치료는 명확하지 않고 보통 기저 광 현미경 병변에 의해 안내된다. 코르티코스테로이드는 치료의 중심이고, 면역억제제는 스테로이드 저항의 경우를 대비해 보류횐다. 신 증후군 및 FSGS의 존재는 MCD를 앓는 환자에서 유리한 결과와 대조적으로 불리한 결과를 예측하는 것으로 보인다.(Devasahayam, 등, "C1q Nephropathy: The Unique Underrecognized Pathological Entity," Analytical Cellular Pathology, vol. 2015, Article ID 490413, 5 pages, 2015. https://doi.org/10.1155/2015/490413.)
R. 항-GBM 질병
항-사구체 기저막(GBM) 질병은 구드패스츄어 질병으로도 알려져 있는데, 신장 및 폐의 작은 혈관의 염증을 유발하는 희귀 질환이다. 상기 항-사구체 기저막(GBM) 항체는 주로 신장과 폐를 공격하지만, 범증상, 예컨대, 불쾌감, 체중 감소, 피로, 열 및 오한이 또한 보편적이고, 관절 아픔과 통증도 마찬가지다. 상기 질환을 앓는 환자 중 60 내지 80%가 폐와 신장의 개입을 경험하고; 20-40%가 신장의 개입만을 경험하고, 10% 미만은 폐의 개입만을 경험한다. 폐 증상은 보통 신장 증상보다 앞서는데, 여기에는 보통 각혈, 흉통(전반적인 사례의 50% 미만), 기침 및 가쁜 숨이 포함된다. 신장 증상에는 보통 혈뇨, 단백뇨, 사지 또는 얼굴의 이유없는 붓기, 혈중 높은 수치의 요소, 고혈압이 포함된다. GPS는 혈액의 혈장 세포에 의해 항-GBM 항체의 비정상적인 생산을 유발한다. 항-GBM 항체는 허파꽈리와 사구체 기저막을 공격한다. 이들 항체는 그들의 반응성 에피토프를 기저막에 결합시키고, 보체 캐스케이드를 활성화함으로써, 태깅된 세포의 사멸을 야기한다. T 세포 또한 관여한다. 일반적으로 이것은 유형 II 과민 반응으로 여겨진다.
단백뇨 수치의 측정
소변 내 단백질 수치는 당해기술에 알려진 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 최근까지, 정확한 단백질 측정은 24시간 소변 수집을 요구하였다. 24시간 수집 시, 환자는 용기에 소변을 받고, 이렇게 받은 소변은 화장실에 왔다갔다 하는 사이 냉장실에 보관된다. 환자는 아침에 처음 화장실에 가서 소변을 받기 시작하라고 지침을 받는다. 그 후 하루 동안의 모든 소변을 상기 용기에 모아야 한다. 다음날 아침, 환자는 기상 후 첫 소변을 추가하고, 이로써 소변 수집은 완료된다.
좀 더 최근에는, 연구자들이 1회 소변 시료가 필요한 정보를 제공할 수 있음을 밝혀내었다. 좀 더 새로운 기법에서, 소변 시료 내 알부민의 양이, 정상적인 근육 파괴의 노폐물인 크레아티닌의 양과 비교된다. 이와 같은 측정은 소변 알부민-크레아티닌 비율(UACR)이라 불린다. 크레아티닌 1그램당 알부민이 30밀리그램을 초과하는 소변 시료(30 mg/g)는 문제가 있을 수 있다는 경고이다. 실험실 검사 결과가 30 mg/g을 초과하는 경우, 또 다른 UACR 검사가 1-2주 후 수행되어야 한다. 두 번째 검사 또한 높은 수치의 단백질을 보이는 경우, 피실험자는 지속적인 단백뇨를 가지고 있는 것으로, 이것은 신장 기능의 감소의 징후로, 신장 기능을 평가하기 위해 추가적인 검사를 받아야 한다.
혈중 크레아티닌의 양을 측정하는 검사는 또한 개체의 신장이 노폐물을 효율적으로 제거하고 있는지 여부를 보여줄 것이다. 혈중 크레아티닌이 너무 많은 경우는 피실험자가 신장 손상이 있다는 징후이다. 내과의사는 크레아티닌 측정을 사용하여 신장이 얼마나 효율적으로 혈액을 여과할지를 예측할 수 있다. 이와 같은 계산은 추정 사구체 여과율 또는 eGFR라 부른다. eGFR가 1분당 60 밀리리터(mL/분) 미만인 경우, 만성 신장병이 존재한다.
일시적 수용체 전위차 통로 5(TRPC5)는 뇌에서 주로 발현되는 칼슘-투과성 비특이적 양이온 통로로, 여기서 TRPC1 및 TRPC4 통로 하부단위와 함께 이종사량체 복합체를 형성할 수 있다. TRPC5는 또한 신장에서 발현되고, 보다 구체적으로는, 족세포에서 발현되어, 족세포 액틴 세포골격의 조절에 관여한다.
이에 따라, 특정 구현예에서, 본 발명은 신장병 또는, 질병 또는 질환과 연관된 신증을 치료하거나 또는 이들이 생길 위험을 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 고체 제형을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 신장병 또는, 질병이나 질환과 연관된 신증은 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 당뇨병성 신증, 알포트 증후군, 고혈압성 신장병, 신 증후군, 스테로이드-저항성 신 증후군, 미세변화병, 막성 신증, 특발성 막성 신증, 막증식성 사구체신염(MPGN), 면역 복합체-매개 MPGN, 보체 매개 MPGN, 루푸스 신염, 감염후 사구체신염, 얇은 기저막병, 혈관간세포 증식성 사구체신염, 아밀로이드증(원발성), c1q 신증, 급속 진행성 GN, 항-GBM 질병, C3 사구체신염, 고혈압성 신장 경화증, IgA 신증, IgG4 신증, 단백뇨성 신장병, 미세알부민뇨, 거대알부민뇨 신장병, 이식 관련 FSGS, 이식 관련 신 증후군, 이식 관련 단백뇨, 결절성 사구체신염, NASR 질병(단클론 IgG 침착물이 있는 증식성 사구체신염), 다낭성 신장병, 상염색체 우성 다낭성 신장병(ADPKD), 또는 비만, 인슐린 저항, 2형 당뇨, 당뇨병 전증, 대사 증후군, 이상지질혈증, 폐동맥 고혈압, 암, 담즙정체성 간질환, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 파브리병) 중 임의의 건과 연관된 신증이다.
일부 구현예에서, 상기 신장병 또는 질병이나 질환과 연관된 신증은 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 당뇨병성 신증, 알포트 증후군, 고혈압성 신장병, 비만 관련 신증, 신 증후군, 스테로이드-저항성 신 증후군, 미세변화병, 막성 신증, 막증식성 사구체신염(MPGN), 루푸스 신염, 감염후 사구체신염, 얇은 기저막병, 혈관간세포 증식성 사구체신염, 아밀로이드증(원발성), c1q 신증, 항-GBM 질병, C3 사구체신염, 고혈압성 신장 경화증, IgA 신증, IgG4 신증, 이상지질혈증-연관 신증, 결절성 사구체신염, NASR 질병 (단클론 IgG 침착물이 있는 증식성 사구체신염), 다낭성 신장병, 또는 파브리병으로 인한 신장 합병증이다.
일부 구현예에서, 상기 신장병은 고혈압성 신증, 대사 증후군 관련 신증, 비만 관련 신증, 이상지질혈증 관련 신증, 당뇨병성 신증, 신 증후군, FSGS, 또는 미세변화병이다. 일부 구현예에서, 상기 신장병은 당뇨병성 신증, FSGS 또는 미세변화병이다.
일 양태에서, 본 발명은 통증, 불안 또는 우울증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본 발명의 고체 제형을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
치료대상 개체
본 발명의 일 양태에서, 개체는 신장병, 폐동맥 고혈압, 불안, 우울증, 암, 당뇨병성 당뇨망막병증 또는 통증이 있는지 여부, 또는 이와 같은 질병이 생길 위험이 있는지 여부를 기준으로 선택된다. 또 다른 양태에서, 개체는 그들이 신장병, 불안, 우울증, 암 또는 당뇨망막병증이 있거나 또는 이것이 생길 위험이 있는지 여부를 기준으로 선택된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 개체는 통증, 신, 신경병성 통증, 내장 통증, 이식 관련 FSGS, 이식 관련 신 증후군, 이식 관련 단백뇨, 담즙정체성 간질환, 다낭성 신장병, 상염색체 우성 다낭성 신장병(ADPKD), 비만, 인슐린 저항, 2형 당뇨, 당뇨병 전증, 대사 증후군, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 또는 비알콜성 지방간염(NASH)이 있거나 또는 이것이 생길 위험이 있는지 여부를 기준으로 선택된다.
단백뇨가 있거나 또는 이것이 생길 위험이 있는 개체에는 당뇨병, 고혈압 또는 특정 가족력이 있는 사람들이 포함된다. 미국에서 당뇨병은 말기 신장 질병(ESRD)의 첫 번째 원인이다. 유형 1 및 유형 2 당뇨병 모두에서, 소변 중 알부민이 신장 기능의 쇠퇴의 첫 번째 징후 중 하나이다. 신장 기능이 쇠퇴하면서, 소변 중 알부민의 양은 증가한다. 단백뇨가 생길 또 다른 위험 요인은 고혈압이다. 고혈압이 있는 사람에게서의 단백뇨는 신장 기능의 쇠퇴의 지표이다. 고혈압이 제어되지 않는 경우, 완전한 신부전으로 진행될 수 있다. 아프리카계 아메리카인이 코카서스 백인보다 고혈압이 있을 확률이 높고, 혈압이 오직 경미하게 상승된 경우라도, 신장의 문제가 생길 확률이 더 높다. 단백뇨에 대한 위험이 있는 다른 부류는 아메리카 인디언, 히스파닉/라티노, 태평양군도 아메리카인, 고령증 및 과체중 개체이다.
본 발명의 일 양태에서, 개체는 단백뇨가 있는지 또는 이것이 발생할 위험이 있는지 여부를 기준으로 선택된다. 단백뇨가 있거나 또는 이것이 생길 위험이 있는 개체는 상기 질환의 하나 이상의 증상을 갖는 환자이다. 단백뇨의 증상은 당해기술의 숙련가에게 알려져 있는데, 여기에는, 비제한적으로, 소변에 많은 양의 단백질이 포함되고, 이것은 변기의 소변에 거품이 낀 것처럼 보이게 할 수 있다. 다량의 단백질의 손실은 부종을 초래할 수 있고, 여기서 손, 발, 복부 또는 얼굴의 붓기가 발생한다. 이것은 대량의 단백질 손실의 신호이고, 신장병이 진행되어 왔음을 시사한다. 실험실 검사는 전반적인 신장 손상이 발생하기 전에 개체의 소변에 단백질이 존재하는지 여부를 발견하기 위한 방식일 뿐이다.
상기 방법은 다양한 개체, 예컨대 포유동물, 예를 들면, 인간과 기타 동물, 예컨대 실험실 동물, 예를 들면, 마우스, 래트, 토끼 또는 원숭이, 또는 가축 및 농장 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 염소, 양, 소 또는 말에 에 효과적이다. 일부 구현예에서, 상기 개체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 상기 개체는 인간이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 추가로 기술되는데, 이것은 청구범위에서 기술되는 발명의 범위를 제한하지 않는다.
모든 비율과 백분율은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준으로 나타낸다.
실시예 1. 부형제 및 장비
분무건조된 고체 분산제 및 정제 개발 제조를 위한 잠재적 부형제는 개요서 수준의 또는 USP 급이었고, Patheon에서의 사전 경험을 기반으로 선택하였다. 본 작업체에 활용되는 부형제 및 장비의 전체 목록은 표 1에서 찾아볼 수 있다. 본 보고서를 통틀어, 용액 또는 고체 분산제의 백분율 조성은 중량을 기준으로 기술되었다: 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다.
표 1
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 2. 시차 주사 열량측정법(DSC)
TA 기기 냉장 냉각 시스템 90을 구비한 TA 기기 디스커버리 DSC2500 시차 주사 열량측정기를 사용하여 MDSC를 수행하였다. MDSC를 사용하여 화합물 1 API 의 열역학적 사건 및 특징을, 그리고 추후에 SDI를 측정하였다. 관찰된 사건에는 유리전이 온도(Tg), 냉 결정화(Tc, 용융 온도보다 낮은 온도에서 결정화 사건으로 정의됨) 및 용융 온도(Tm)가 포함된다. SDI 시료를 비밀봉 알루미늄 팬에 올려놓고 0-200℃ 온도 범위에 걸쳐 2.0℃/분의 고정속도로 가열하였다. 50 mL/분의 질소 흐름에 의해 상기 시스템을 정화하여 측정 과정을 통틀어 불활성 대기를 확보하였다. 용융점보다 높게 258℃까지 성공적으로 화합물 1 을 가열하고 액체 N2를 사용하여 신속하게 급랭시킴으로써 무정형 API를 수득하였다. 조절된 DSC로 생성된 무정형 API를 265℃까지 분석하였다. MDSC 분석 매개변수의 요약을 표 2에서 볼 수 있다.
표 2
Figure pct00005
실시예 3. X선 분말 회절(XRPD)
Rigaku Miniflex 6G 또는 Bruker D2 Phaser X선 회절측정기를 사용하여 XRPD를 수행함으로써 분무 건조된 물질의 결정성을 평가하였다. 무정형 물질은 "무정형 후광" 회절 패턴을 나타내는데, 결정형 물질에서 발견되는 뚜렷한 피크가 부재한다. 모노크롬산화된 Cu Kα 방사선을 시료에 조사하여, 지속적인 주사 모드로 5° 내지 40°에서 분석하였다. 분석 중에 시료를 회전시켜 선호 배향 효과를 최소화하였다. XRPD 분석 매개변수의 요약을 표 3 및 표 4에서 찾을 수 있는데, 이들은 유사한 회절 패턴을 달성하기 위해 기구에 따라 달라진다.
표 3
Figure pct00006
표 4
Figure pct00007
실시예 4. 주사 전자 현미경(SEM)에 의한 입자 형태학
Cressington 108 Auto를 사용하여 금-팔라듐 전도 박막으로 이루어진 코팅인, 점착성 탄소코팅된 시료 토막 상에 분말을 분산시킴으로써 SEM 시료를 제조하였다. 고진공 모드에서 작동하는, 에버하트-톤리(Everhart-Thornley)(2차 전자) 검출기가 장착된 FEI Quanta 200 SEM을 사용하여, 시료를 분석하였다. 정성적 입자 형태학 분석을 위해 다양한 배율의 현미경 사진을 포착하였다. 시료마다 스폿 크기, 작업 거리 및 가속 전압을 포함한 실험적 매개변수를 바꾸어 최상의 이미지 조건을 획득하였고, SEM 현미경사진 각각의 캡션에 기록하였다.
실시예 5. 광 회절에 의한 입도 분포(PSD)
Aero S 유닛(Malvern Instruments)을 구비한 Mastersizer 3000을 사용하여 레이저 회절에 의해 SDI 시료의 입도를 결정하였다. 호퍼 간격이 1.5 mm인 표준 벤처 분산기(venture disperser)에 약 100 mg의 시료를 첨가한 후, 분산 시스템에 공급하였다. 레이저 엄폐(obscuration) 수준을 0.1-15%로 유지하기 위해 공급속도를 40%로 조절하였다. 2 bar에서 압축된 공기를 사용하여 광학셀을 통해 상기 시료 입자를 운송하여 현탁시켰다. 10초의 측정 시간을 사용하였고, 10초 동안 공기를 사용하여 배경 측정을 수행하였다. Dv10, Dv50 및 Dv90 지름을 사용하여 분말의 입도 분포의 특징을 규명하였다. 예를 들어, Dv50 지름은 시료 부피의 50%가 크기가 동일하거나 또는 더 작은 입자들로 이루어지는 경우의 지름이다.
실시예 6. 전기량 칼피셔(KF) 적정에 의한 수분 함량 측정
2차 건조 후 SDI 시료를 수집하여 Metrohm 874 오븐 프로세서가 구비된 Metrohm 831 칼피셔 전기량 적정기에 의해 수분 함량을 분석하였다. 6 mL 크림프 바이얼에 약 100 mg 시료를 밀봉한 후, 이어서 하기 매개변수로 수분 함량을 측정하였다: Reagent Hydranal Coulomat AG-Oven, 오븐 온도 150℃ 및 시료 추출 시간 300초.
실시예 7. 동적 증기 수착(DVS)
결정형 화합물 1의 수분 흡착 수준을 동적 증기 수착(DVS)을 사용하여 조사하였다. 10% 증분으로 10-90%의 다양한 습도 수준에 시료를 노출시켰는데, 20% 상대 습도(RH)까지 탈착시켰다. 2분 간격으로 획득한 정확한 중량 측정치는 %RH의 함수로서 H2O의 중량% 흡수율을 나타낸다. DVS 분석 매개변수를 하기 표 5에 나타내었다.
표 5
Figure pct00008
실시예 8. HPLC에 의한 검정 및 관련 물질 분석
실험적 HPLC 방법을 사용하여 SDI 시료의 검정 및 관련 물질을 평가하였다(표 6). 활용된 HPLC법은 화합물 1에 대한 API 제조 HPLC 방법에 기초한 것이었다. 상기 방법은 선형 반응, 선택성 및 앞서 보인 불순물의 분리를 입증한 바 있다.
실시예 9. 잔류 용매
2차 건조 후 GC 헤드스페이스 분석(GC-HS)에 의해 SDI잔류 용매 함량을 측정하였다. Agilent 7697A 헤드스페이스 샘플러가 구비된 HP 6890 시리즈 GC를 사용하여 측정하였다. 검사를 위해, 6% 시아노프로필페닐 94% 디메틸폴리실록산 GC 컬럼이 구비된 30 m x 0.32 mm x 1.8 μ 모세관 컬럼을 사용하였다. 4 mL 디메틸 술폭사이드(DMSO)에 -100 mg 시료를 용해시킴으로써, GC 시료를 제조하였다. 이 단계에서 약물 제품에 대한 추가적인 검증/확인 활성 없이, 표준 GC-HS 방법(DM-123)을 사용하였다.
실시예 10. 체외 용해 성능
Patheon의 2단계 '위장 이동' 비-침강 용해 실험으로 각 SDI에 대한 체외 약물 용해 성능을 평가하였는데(표 8), 상기 실험은 검정을 수행하기 위해 샘플에서 위장 및 소장 모두의 노출을 위해 pH와 담즙 염 농도를 시뮬레이션하였다. 사전칭량된 SDI 분말을 (예를 들어, 4.0 mL 매질과 10초 와류 혼합에 의해) 매질에 현탁화하고, USP 유형 2 미니용기(총 용기부피100 mL)에 담긴 미리 가열된(37℃) 0.1N HCl( aq )(시뮬레이션된 위액 즉, SGF, pH - 1.0, 펩신 또는 담즙 염 없음) 50 mL에 상기 분말을, 100 rpm으로 교류하면서(패들), 옮겼다. 30분 동안 위장의 pH에 노출시킨 후, 동일한 부피의 PBS로 완충시키고, 공복상태를 시뮬레이션한 2배 농축된 소장액(FaSSIF)을 SGF에 첨가함으로써, 총 100 mL의 부피에서 FaSSIF(100 mM PBS를 함유한 2.24 mg/mL SIF 분말(원본)(Biorelevant Inc.)의 최종 pH 를 6.8로 만들었다. 시뮬레이션된 위장 이동 전후로 선택된 시점에 용해 매질의 분취액(1.0 mL)을 취하여, 원심분리(13000 rpm)함으로써 용해되지 않은 고체를 펠릿화하였고, 상청액을 표본조사하여 추가적으로 적절한 희석제에서 희석함으로써, 적합한 HPLC 방법을 활용하여 API 총 약물 농도(예를 들어, 용액 중 유리 및 콜로이드성 /중합체-결합 약물)를 결정하였다. 10K 분자량 차단(cutoff) 필터를 이용하여 추가적인 원심분리 및 여과를 수행함으로써 중합체가 결합된 골재 및 콜로이드를 제거하였다. 이로써 얻은 유리 약물의 여과물은 용액 중 약물과 마이셀(micelles)로 이루어진다. 첨가된 FaSSIF의 부피는 위장 이동에 앞서 제거된 샘플링 부피(전형적으로 4 x 1.0 mL)에 해당하도록 조절하였다. 초기 화합물 1 API 측정 및 SDI 용해 시료를 HPLC를 활용하여 결정하였다.
표 6
Figure pct00009
실시예 11. 침강 용해
50 mM 인산 완충용액, pH = 6.8 w/ 2% SLS(w/v)에서 USP <711> 장치 2를 이용하여 화합물 1 정제, 20mg 및 100mg을 분석하였다. 시료를 수집 시 여과하였고, 자외선(UV) 검출과 함께 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다(표 7).
표 7
Figure pct00010
실시예 12. 용해 매질의 제조
시뮬레이션된 위액(SGF): 모든 용해 시료에 필요한 SGF의 부피를 결정하였다. 상기 부피를 기준으로, 적합한 클래스 A 눈금 실린더 또는 용적 플라스크에서 1.0N HCl를 H2O로 10Х 희석하였다. 잘 혼합한 후, pH 시험지를 사용하여 pH 근사치를 검사하였다. 관찰된 pH는 1.0-1.1이어야 한다.
PBS 완충액(200 mM): 모든 용해 시료에 필요한 완충용액의 부피를 결정하였다. 상기 부피를 기준으로, 200 mMol/L NaCl 및 200 mMol/L Na2HPO4를 칭량한 후, 적절한 크기의 용기에 옮겨 담았다. 상기 용기에, 적절한 부피의 H2O를 첨가하였다. 모든 염이 완전히 용해될 때까지 상기 용액을 초음파처리하였다. 필요한 경우, 인산 또는 1.0N NaOH로 pH 8.9±0.1로 조절하였다.
FaSSIF 매질(4.48 mg/mL): 상기 PBS 매질에 200 mM PBS 1mL당 SIF 분말 4.48 mg을 첨가하였다. 모든 SIF가 용액에 존재하도록 교반용 자석 막대로 교반하면서, 잘 혼합하였다. 사용 전 2시간 동안 실온에서 방치하였고, 이어서 용해 실험을 위해 37℃로 예열하였다. FaSSIF가 제조된 당일에 사용되지 않을 경우, 최대 4일 동안 냉장실(2-8℃)에 보관하였다. 적어도 사용 2시간 전에 냉장실에서 꺼내어, 용액이 사용 전에 37℃가 되게 하였다.
50 mM 인산 완충액, pH = 6.8 w/ 2% SLS(w/v): 물 6 L와 인산나트륨 1염기 일수화물 41.4 g을 배합하여 pH = 6.8로 조절하였다. 라우릴황산 나트륨 120g을 첨가하고 교반하여 용해시켰다.
실시예 13. 붕해
Varian VK-100 붕해 장치를 활용하여 USP <701> "붕해"와 관련하여 붕해를 평가하였다. 상기 장치는 1000 mL 저온형 비이커와, 끝이 뚫려 있는 투명 시험관 6개가 구비된 바스켓-랙 조립체로 이루어졌다. 상기 비이커에 RO 물 750 mL를 담아, 37℃(±2℃)의 온도에서 유지하였다. 상기 바스켓은 분당 29-32 사이클의 빈도로 완전히 물속에 담그고, 육안으로 관찰되는 마지막 정제 물질이 바스켓을 통해 통과할 때 정제 붕해 시간을 기록하였다.
실시예 14. 정제 파쇄성
Pharmatron FT 2 파쇄성 검사기를 활용하여 USP <1216>에 의해 파쇄성을 결정하였다. 4분이라는 총 회전 시간 동안, 25 rpm의 드럼회전속도를 사용하였다. USP방법과 관련하여 파쇄성에 대한 허용가능한 손실은 ≤1.0 중량%이다.
실시예 15. 정제 경도 및 인장 강도
Natoli 경도 검사기(S/N 1403029)를 활용하여 USP <1217> "정제 파괴력" 과 관련해 정제 파괴력을 검사하였다. 이것은 파괴 과정이기 때문에, 정제 파괴력을 평가하기 이전에, 정제 두께 및 무게를 측정하였다. 정제를 자동화된 파괴 장치에 넣고, 정제 파괴력을 킬로그램-힘/kilopond(kp)으로 측정하였다. 표준 오목 원형(SRC) 및 직사각형 정제의 정제 인장 강도(MPa)를 하기 방정식을 토대로 계산하였다:
Figure pct00011
여기서 P = 파괴 하중, D = 정제 폭, t = 정제 두께, W = 띠 두께이다(K.G. Pitt 및 M.G. Heasley. "Determination of the tensile strength of elongated tablets." Powder Technology, vol. 238(2013) pp. 169-175.)
실시예 16. 체 분석에 의한 입도 분포
USP <786>과 유사한 체가름 분석법으로 입도 분포를 결정하였다. RO-TAP RX-29-E 체 진동기(W.S. Tyler)를 활용하여 물질을 평가하였다. 사용된 스크린과 작동 매개변수는 하기의 표 8에 찾아볼 수 있다.
표 8
Figure pct00012
실시예 17. 화합물 분석 및 물성 평가
화합물 1 결정형 형태 H(무수/용매화합물 없음)의 용융 온도(Tm), 유리 전이 온도(Tg) 및 결정화 온도(Tc)를 비롯한 열물성을 MDSC에 의해 측정하였다. 애초에 10℃/분으로 표준 가열 속도 증가를 수행하여 화합물 1의 Tm 을 포착하였고, 257℃의 흡열성 용융 피크로 용융-분해를 관찰하였다. 화합물 1을 그것의 용융온도보다 더 높게 가열한 후, 급속히 액체질소로 냉각시킴으로써, 용융된 물질을 무정형 상태로 잡아 가두는 용융-급랭 기법을 통해 Tg을 측정하였다. 생성된 시료를 MDSC에 의해 분석하고, 130℃인 Tg를 관찰하였고(도 1a-b/표 9) 결정화 피크 또는 추후 275℃로의 무정형 상승에서 선명한 용융상황은 관찰되지 않았다. Tm / Tg 비율이 1.32로 획득되었는데, 이것은 보통의 물리적 안정성을 시사한다. 안정적인 무정형 API(최대 200℃)와 연결된 상기 Tm / Tg 비율은 허용가능한 물리적 안정성을 가지며 더 많은 약물을 적재하는 무정형 분산제의 가능성을 시사한다.
표 9
Figure pct00013
XRPD를 사용하여 결정형 화합물 1 형태의 회절 패턴을 수행하였다(도 2). 부피가 큰 API의 회절 패턴은 열분석과 일치하는 결정형 물질을 보여주었다.
주사 전자 현미경 검사를 사용하여, 부피가 큰 API 입자의 표면 형태학의 특징을 규명하였다. 도 3의 SEM 영상은 500x, 1500x, 및 5000x 배율에서 화합물 1 API의 이미지를 보여준다. API 형태학은 다양한 결정 형태의 더 작은 API 입자들의 덩어리로 이루어진다.
화합물 1의 유기 용해도를 일반적인 분무 건조 용매(표 10)에서 시각적으로 결정하였고, 화합물 1 로트 AC5313-058P1을 활용하였다.
표 10
Figure pct00014
-2시간 후 40℃로 가열했을 때, 3.0% 화합물 1이 60:40 DCM:메탄올에 용해되었다. 가열을 중단하자, 5분 후 API가 탈락되었다. 이어서, 2.0% 화합물 1에서 용액(%w/w)을 제조하였고, 40℃로 가열하자, 고체가 즉시 용해되었다. 그러고 나서, 열 공급원에서 2.0% 용액을 떼어 놓자, -2시간 후 API 탈락되는 것으로 보였다. 용액 중 2.0% 화합물 1의 최대 활성 적재에서 가열된(40℃) 60:40 DCM:메탄올을 선두 용매 시스템으로 지명하였다.
실시예 18. 고체 분산제 중합체의 집중 검사: 분무 건조된 제형 제조
화합물 1 로트 AC5313-058P1을 사용하여 실현성 분산제를 제조하였다. 실현성 검사과정을 위해, 5가지 화합물 1 SDI 제형을 골랐다. 이와 같은 제형은 Goldfinch Bio에서 제공한 이전 데이터를 기준으로 선택하였는데, 여기서 25:75 화합물 1:HPMCAS-L SDI를 사용하여 허용가능한 PK 결과를 수득하였다. 이처럼 선택된 실현성 분산제를, 최대 화합물 1 적재를 결정하고 HPMCAS-M 기반 분산제의 성능을 평가하도록, 설계하였다. 분무 건조 매개변수의 요약(표 11)과 회복된 SDI 건조 수득율(표 12)을 하기에서 찾을 수 있다. 분무 용액은 API 첨가 후 호박색으로 보이고, 투명해 보였다.
표 11
Figure pct00015
표 12
Figure pct00016
실시예 19. 고체 분산액 중합체의 집중 검사: 분무 건조된 제형의 특성규명
분말 X선 회절(XRPD), 주사 전자 현미경 검사(SEM), 조절된 시차 주사 열량측정법(MSDC), 헤드스페이스 기체 크로마토그래피(GC-HS) 및 체외 비-침강 용해 검사에 의해, 초기 SDI 제형의 특성을 규명하였다.
2차 트레이 건조 과정을 사용하여 분무 건조 후 잔류 용매를 제거하였다. 이와 같은 작업에서, "습식" SDI를 40℃로 가열하고 24시간 동안 대류 트레이 오븐에 보관하였다. 기체 크로마토그래프(GC) 헤드스페이스 분석을 사용하여 2차 건조 후 화합물 1 SDI 물질에 남아 있는 잔류 용매를 측정하였다. 모든 제형 중 잔류 용매는 국제의약품 규제조화 위원회(ICH)에 의해 제시된 DCM(600 ppm) 및 MeOH(3000 ppm) 한계치를 밑돌았다. 표 13은 실현성 제형을 위한 잔류 용매 결과를 보여준다.
표 13
Figure pct00017
XRPD에 의한 초기 특성 규명은 50 내지 66% 화합물 1 SDI가 결정형 피크를 보였으며, 총 25% SDI가 무정형이었음을 시사한다(도 4).
MDSC에 의해 이루어진 열분석을 2가지 무정형 25% 화합물 1 분산제에 수행하였다. DSC는 두 분산제 모두 단일 Tg(도 5a-b)를 가짐을 보여주었는데, 이것은 양호한 균질성을 갖는 면밀히 혼합된 무정형 고체 분산제를 시사한다(표 14). 장기적인 물리적 안정을 확보하기 위해, SDI는 주어진 보관 조건에서 Tg 아래에서 보관되어야 하며, 그래서 유리 분산제 중 약물의 이동성이 낮다.
표 14
Figure pct00018
Patheon의 비-침강 용해 실험(도 6 및 표 15)으로, SDI 물질과 결정형 화합물 1의 용해 성능을 검사하였다. 용해 실험을 사용하여, 낮은-pH 환경에 30분간 노출된 후 생체관련 소장 매질(FaSSIF)에서 부피가 큰 결정형 화합물 1 용해도보다 높은 약물의 초과 포화도를 측정하였다. 실험 중에, 시료를 0.1N HCl [이론적 C최대 = 1000 μA/mL]에서 FaSSIF [이론적 C최대 = 500 μA/mL]로 이동시켰다. 본 실험의 설계는 순서를 매겨 선두 제형을 선택하기 위한 것이다.
모든 SDI 제형은 결정형 API와 비교할 때 AUC의 증가를 제공하였는데, 여기서 HPMCAS-M 중 25%가 가장 뛰어난 성능을 보였다. 유리 약물 농도는, 예상했던 대로, 총 대응 약물보다 낮았다. 유리 약물 수치는 일관되게 총 약물 시료보다 낮았고, 총 약물의 백분율의 관점에서 여러 제형에 걸처 고정되었다. 선택된 선두 제형은 HPMCAS-M에서 25% 및 50% 약물 부하였고, HPMCAS-L에서 25% 약물 부하였다.
표 15
Figure pct00019
선두 SDI 제형을 동적 증기 수착에 의해 실험하였는데, 여기서 50:50 화합물 1:HPMCAS-M 분산제는 더 낮은 중합체 농도 때문에 최소한의 물 흡착을 보였다. 모든 시료는 탈착 시 그리 크지 않은 이력 현상(hysteresis)을 보였다(도 7).
실시예 20. 고체 분산제 중합체의 집중 검사: 실현성 재-분무
재-분무를 위해 사용된 화합물 1 로트는 TJ-GDF-9815-0-A-1이었다. XRPD에 의해 관찰된 50% 및 66% 화합물 1 적재 분산제의 작은 결정성 때문에, 3가지 추가적인 실현성 제형을 제조하였다. 재-분무 제형은 표 16에서 찾아볼 수 있다.
표 16
Figure pct00020
분무 용액은 API의 첨가 후 갈색으로 보이고 불투명했는데, 이것은 API 로트의 용해도가 1회차 실현성 분무와 다름을 시사하였다. SDI 입자에서 API가 풍부한 영역을 경감시키기 위해 증가된 유출 온도(60℃)에서 로트 G8-854-13 및 14를 분무하였다. 로트 G8-854-10에는 비타민 E TPGS가 포함되어 결정성을 경감시키는 데 도움을 주었고, 이것은 TPGS의 낮은 용융점(실온에서 왁스) 때문에 40℃ 유출 온도에서 분무하였다. 재분무 및 원래 25:75 화합물 1:HPMCAS-M 분산제의 XPRD 흔적은 도 8에서 찾아볼 수 있다. 50% 재-분무 모두 원래 SDI와 유사한 결정형 피크를 가지는 것으로 보이고, 반면 재-분무된 25% 분산제는 약 26° 2-세타 주변에서 아주 약한 결정형 피크를 갖는 것으로 보인다. 이 데이터는 새로운 API 로트가 분무 용액에 완전히 용해되지 않았을 수도 있다는 관찰을 뒷받침한다.
실시예 21. 고체 분산제 중합체의 집중 검사: SDI 안정성 가속화
화합물 1 SDI 제형의 물리적 및 화학적 안정성을 빠르게 평가하기 위해, 선두 분산제(25:75 화합물 1:HPMCAS-M 및 25:75 화합물 1:HPMCAS-L)를 개방 및 폐쇄되어 건조되는 포장 구성에서 40℃/75 %RH 및 50℃/75 %RH 로 4주 동안 숙성시켰다(안정성 프로토콜 RD-ST-18-940). 하기의 변화와 관련하여 SDI를 평가하였다:
· XRPD에 의한 무정형 물리적 상태
· HPLC에 의한 화학적 안정성
2주차에 숙성된 SDI 시료의 최초 XRPD분석은 40℃/75 %RH 및 50℃/75 %RH에서 건조제와 함께 폐쇄된 조건 하의 모든 SDI 제형이 무정형으로 남아 있었던 반면, 개방된 조건 하에서는 50% 분산액에서 결정형 성장을 보여주었음을 나타내었다 (도 9-10).
4주차에 추가적인 XRPD 검사를 SDI에 수행하였고, 폐쇄된 조건 하의 모든 시료가 무정형으로 남아 있었다. 공격적인 40 및 50℃ 개방된 조건은 결정형 피크를 보여주었으나, 어떤 추가적인 결정형 성장을 가진 것으로 보이지는 않았다. 25℃/60 %RH 개방된 조건 하의 SDI는 4주 후 무정형이었다(도 11-12).
4주 후 25:75 화합물 1:HPMCAS-M의 순도 검사는 폐쇄된 조건에서 불순물 성장이 없었음을 보여주었는데, 상기 불순물 프로파일은 시작하는 API와 일치한다. 개방된 조건은 RRT 0.34, 0.82, 0.91 및 0.96에서 유의미한 불순물 성장을 보여주었고(표 17 및 18), 이것은 SDI의 장기 보관을 보호하기 위해 보호가능 포장이 권장될 것임을 시사한다.
표 17
Figure pct00021
표 18
Figure pct00022
Figure pct00023
4주 후 25:75 화합물 1:HPMCAS-L SDI의 순도 분석에서도 유사한 결과가 관찰되었다. 모든 폐쇄된 조건에서는 불순물 성장이 전혀 관찰되지 않았고, 모든 개방된 조건에서는 RRT 0.82, 0.91 및 0.96에서 유의미한 양의 성장이 발생하였다(표 19 및 20).
표 19
Figure pct00024
Figure pct00025
표 20
Figure pct00026
Figure pct00027
안정성 가속화 데이터는 화합물 1 불순물 성장이 적어도 부분적으로는 습기 노출에 의해 유발됨을 시사한다. 불순문 프로파일은 유의미한 차이가 없기 때문에, 비-침강 용해 실험에서 성능 때문에 정제 개발로 진행하기 위한 선두로 25:75 화합물 1:HPMCAS-M SDI를 선택하였다.
실시예 22. 분무 건조된 중간체 시범(Demonstration) 배치
로트 화합물 1; TJ-GDF-9815-0-A-1(결정형 형태 H)를 사용하였다. 지정된 SDI 제형을 2차 건조를 위해 MS-150 파일럿 스케일 분무 건조기 및 Ekato 진공 건조기에 올렸다. 주요 공식은 표 21에서 찾을 수 있다. 배치 크기는 14 kg SDI, 200 kg 용액이었다.
표 21
Figure pct00028
시범 배치 매개변수는 표 22에서 찾아볼 수 있다.
표 22
Figure pct00029
최종 공정 수득율은 81% 및 85% 책임성(accountability)이였다. GMP 처리 공정에 대한 권장되는 처리공정 조건은 표 23에서 찾아볼 수 있다.
표 23
Figure pct00030
GMP 제조를 위해 수염현상 방지 노즐 팁의 사용이 권장된다.
실시예 23. 화합물 1 SDI 시범 배치 분석 검사
시범 배치 화합물 1 SDI를 겉모습, 성능/관련 물질, 물 함량, 잔류 용매, Tg, 무정형 특징, 입도 분포, 입자 형태학 및 벌크/압축 밀도에 대해 검사하였다. 모든 결과는 검사 인증서(CoT)에 기입하였고, 도 13에서 찾아볼 수 있다.
실시예 24. 시범 배치 용액 및 습식 SDI 안정성
로트 D-18-078의 분무 용액 시료를 분무 건조 전에 수집하여 최대 용액 대기 시간을 결정하였다. 용액 시료를 40℃에서 대기시키고 검정/관련 물질 및 겉모습에 대해 t = 0, 1, 5, 9 및 15일에 검사하였다. 분무 용액은 5일차에 안정적이었고, 분해는 9 및 15일 시점에 관찰되었다. 분해는 RRT = 0.85, 0.86, 0.92, 0.94, 0.96, 1.47, 1.52 및 1.56에서 관찰되었다. 용액은 15일 시점에 이르기까지 "투명한 주황색"을 유지하였다. 결과를 확인하기 위해, 분무 용액 안정성을 재수행하여 이중 측정하였다(도 14).
재검사 시 분해 프로파일은 최초 분무 용액 실험과 유사하였다. 분무 용액 재-검사 데이터를 토대로, 보수적으로 40℃에서 분무 용액에 대한 3일 안정성을 지정하였다.
겉모습, 검정/관련 물질, 입자 형태학 및 무정형 특성에 대해 t = 0, 1, 5, 9 및 15일에 실온에서 습식 SDI를 검사하였다. Ekato 진공 건조기에서 2차 건조 전 습식 SDI의 최대 대기 시간을 결정하기 위해 검사가 필요하였다. 겉모습은 검사 내내 "황백색의 황갈색 분말"을 유지하였다. 습식 SDI의 검정/관련 물질에 대한 결과는 도 15a 및 도 15b에서 찾아볼 수 있다.
습식 SDI는 실온에서 적어도 15일 동안 화학적으로 안정적이었다. 습식 SDI는 XRPD에 의해 무정형을 유지하였음을 알 수 있었고, 입자 형태학은 15일 후에 바뀌지 않은 것으로 보였다(도 16 및 17).
안정성 및 최초 습식 SDI를 통틀어 -26° 2-세타에서 결정성이 관찰되었다. 26° 2-세타에서의 피크는 성장하는 것으로 보이지 않아다.
SDI는 결정성이 관찰되지 않는 전형적으로 무너진 구 형태였다. 15일 습식 SDI 형태는 안정성에 변화가 관찰되지 않은 건조된 SDI 형태와 동등하였다.
실시예 25. 원형 화합물 1 정제 개발
4가지 정제 제형을 선택하여 부형제 양립성 및 정제 물성을 평가하였다. 충진재(만니톨 또는 락토오스) 및 뛰어난 붕해제(크로스카멜로오스 나트륨 또는 크로스포비돈)를 바꾸어 최고의 조합을 찾았다. 제형은 표 24에서 찾을 수 있다.
표 24
Figure pct00031
50 mg 화합물 1 약물함량 및 400 mg 총 정제 중량으로 정제를 제조하였다. 치대기 및 분쇄를 통해 원형 제형을 제조하여, 건조 과립화 공정을 시뮬레이션하였다. 공정 흐름도는 도 18에서 찾아볼 수 있다.
과립내(Intra-granular) 혼합물을 0.875" 평평면 (flat faced) 압형을 사용하여 -0.70의 고체 분율로 치댔다.(원형 혼합물의 실제 밀도는 1.35 g/cc로 추측됨). 이어서 20 메쉬 스크린이 구비된 Vector TFC-Micro 분쇄기로 압착물을 분쇄하였다. Natoli 단일 스테이션 수동 프레스 상에서 원형 정제를 제조하였다. 압축 범위 50-300 Mpa에 걸쳐 0.2505" x 0.5385" 변형된 타원형 압형을 사용하여 모든 제형에 대해 정제 생성능, 압축률, 다짐성 및 붕해 프로파일을 생성하였다(도 19).( 적용가능한 압형 도면에 대해서는 도 31-32 참조)
모든 제형은 높은 수치의 SDI에 의해 좌우될 가능성이 있는 유사한 압축 프로파일을 가졌다. 정제 제형은 상대적으로 낮은 압축 압력에서 높은 인장 강도를 달성하였다. Ac-Di-Sol은 Kollidon CL보다 훨씬 더 효과적인 붕해제이다. Kollidon CL을 함유한 제형은 붕해 프로파일 상에서 훨씬 더 가파른 기울기를 보인다. 압축 압력의 변동이 붕해 시간의 큰 차이를 일으킬 수 있고, 잠재적으로 용해에 영향을 줄 수 있다. 안정성 가속화 연구를 위해 Ac-Di-Sol을 함유한 제형을 선택하였고, 금식한 동물에서 50 mg 정제 단일정으로 용해 및 사이노(cyno) PK 연구를 토대로 하였다. Ac-Di-Sol을 함유한 정제와 비교하여, 크로스포비돈 함유 정제의 경우 용해의 속도가 더 느려지는 것이 AUC의 -50% 감소와 함께 관찰되었다. 락토오스 함유 대 만니톨 함유 정제 사이에 어떤 차이도 관찰되지 않았다.
실시예 26. 원형 화합물 1 정제 안정성 가속화
선택한 원형 정제(락토오스/Ac-Di-Sol 및 만니톨/Ac-Di-Sol)를 안정성 가속화 상에 배치하고, 40 C/75 %RH 및 25 C/60 %RH에서, 개방된 및 폐쇄된 조건 하에 보관하였다. 4주 후, 검정/관련 물질, 비-침강 용해 및 붕해에 대해 정제를 검사하였다. 두 정제에 대한 검정/관련 물질 데이터는 표 25 및 26에서 확인할 수 있다.
표 25
Figure pct00032
Figure pct00033
락토오스/Ac-Di-Sol 정제는 40 C/75 %RH 개방된 조건 하에서만의 큰 부피의 API와 비교하여, RRT = 0.34, 0.36 및 0.91에서 적은 양의 분해물 성장을 보여주었다. 다른 조건은 API와 비교하여 유사한 불순물 프로파일을 보여주었다.
표 26
Figure pct00034
Figure pct00035
40 C/75 %RH 개방된 조건 하에서 보관한 만니톨/Ac-Di-Sol 정제가, 락토오스/Ac-Di-Sol 정제와 유사하게, 적은 양의 분해물 성장을 보였다. 다른 조건은 부피가 큰 API와 유사한 프로파일을 보여주었다. 두 가지 제형의 모든 정제가 표적 효능값에 상응하였다.
모든 조건에서의 두 가지 정제 제형 모두 비-침강 용해에 대해 검사하였고, 총 약물 및 유리 약물에 대해 유사한 성능을 보임이 밝혀졌다(도 20 및 21).
정제는 40℃/75 %RH 개방된 조건을 제외하고, 유사한 붕해 시간을 보여주었는데, 이것은 유의미하게 더 길었다. 이것은 안정화 동안 습기를 흡수하고 부풀어 오르는 제형 중 Ac-Di-Sol 및 Avicel 때문일 수 있는데, 이것은 모든 붕해제가 이미 활성화되어 있음을 의미한다. 이들 정제가 붕해조에 놓이면, 정제를 부풀게 하여 산산조각 낼 힘이 없다. 표 27은 붕해 시간 및 겉모습 데이터를 보여준다.
표 27
Figure pct00036
두 정제 제형 모두 안정성 및 체외 성능의 측면에서 동등한 것으로 보인다. PK 실험은 만니톨/Ac-Di-Sol이 더 나은 노출을 제공하여 정률 증가를 위해 지정되었음을 확인해 주었다. 락토오스와 만니톨 정제 제형은 25:75 SDD 현탁액에 대한 노출에서 동등하였다. 안정성 연구는 포장이 건조제 HDPE 병 구성으로 개방된 조건 대 폐쇄된 조건 하의 40C/75%RH에서 화학적 안정성의 차이에 의해 입증된 바와 같이, 정제를 습기로부터 보호하기 위해 건조제가 필요할 것임을 시사한다.
실시예 27. 화합물 1 정제 시범 배치: 화합물 1 시범 배치 정제 압축
시범 배치 화합물 1 정제를 Piccola 10 스테이션 회전 프레스 상에서 20 rpm 터렛 속도로 제조하였다. 압축 및 붕해 프로파일을 생성하여 실현성 화합물 1 정제와 비교하였다(도 22).
정제 생성능(tabletability), 압축률 및 다짐성(Compactability) 그래프가 원형 정제가 시범 배치 정제보다 강도가 셈을 보여준다. 이것은 상기 두 공정 사이의 체류 시간의 차이(회전 정제 프레스가 유의미하게 더 적은 체류 시간을 갖는다) 때문이다. 50 mg 원형 및 100 mg 시범 배치 정제의 붕해 프로파일이 150-200 MPa 압축 압력에서 급격한 증가가 관찰되는 지점에서 겹치는 것으로 보인다. 20 mg 화합물 1 정제는 실험 대상 압축 범위에서 급격한 증가를 보이지 않았고, 좀 더 강력한 기능 창(operating window)을 갖는다. 200 및 250 MPa에서 100 mg 화합물 1 정제에 대해 추가적인 용해 실험을 수행하여(도 23-25) 붕해 시간의 급격한 증가가 방출에 영향을 미칠 것인지 여부를 결정하였다.
200 내지 250 MPa 정제의 방출 정도는 동일하였으나, 초기 속도는 200 MPa 압축 정제가 조금 더 빨랐다. 방출 프로파일은 CoT 상에서 부피가 큰 시범 배치 물질의 그것과 유사하다(부록 E). 사이노(cyno) PK를 수행하였는데, 여기서 지정된 175 MPa 압축 압력과 비교할 때, AUC의 C최대에 차이가 관찰되지 않았다. 시범 배치 정제 파쇄성 프로파일은 100 MPa 압축 압력보다 높은 낮은 파쇄성 값을 보인다(도 26).
30 및 40 rpm 테이블 속도의 속도에서 20 mg 화합물 1 정제에 대한 변형 속도를 시험하였다. 정제 인장 강도는 시험한 모든 속도에서 일관되게 유지되었다. 제형은 모든 20-40 rpm의 속도에서 10 스테이션 Piccola 회전 프레스 상에서 변형 속도에 민감한 것으로 보이지 않는다(도 27-28).
20 mg 화합물 1 정제의 표적 압축은 225 ± 25 MPa였고, 100 mg 정제의 경우 175 ± 25 MPa였다. 압축하는 내내 시작/중간/종료 시료를 모아서, 중량, 두께, 파괴력 붕해 및 파쇄성에 대해 시험하였다. 모든 시료에 걸쳐 일관된 값이 관찰되었다. 파쇄성 및 붕해 데이터는 표 28 및 29에서 찾아볼 수 있다.
표 28
Figure pct00037
표 29
Figure pct00038
정제는 과립외 구성성분의 백색과 대조적인 SDI의 황백색으로 인한 반점 모양을 갖는다(도 29). 반점 무늬는 또한 롤러 다짐 리본으로 더 낮은 고체 분율로 완화될 수도 있다.
모든 정제 시료가 약 1-4분 내에 붕해되어 파쇄성을 통과하였다. 정제 중량은 일관되게 유지되었고, 두 가지 정제 약물함량의 압축 중에 분말 흐름 문제가 관찰되지 않았다. 각각의 정제 배치(n=50)의 복합 시료를 빽빽한 분포가 발견된 중량에 대해 분석하였다. 평균 정제 중량이 표적 상에 있었고, 두 정제 만이 5% 중량 무게 편차 밖에 있었다(둘 다 20 mg 화합물 1)(도 30).
두 배치의 요약은 표 30에서 찾아볼 수 있다.
표 30
Figure pct00039
실시예 28. 화합물 1 정제 시범 배치: 화합물 1 시범 배치 정제 분석적 검사
20 및 100 mg 화합물 1 시범 배치 정제를 겉모습, 물 함량, 검정/관련 물질, 계층화된 함량 균일성 (표 31) 및 용해에 대해 시험하였다. 모든 분석 결과는 도33-34에서 확인할 수 있는 검사 인증서에 편집하였다.
Figure pct00040
실시예 29. 결론
SDI 실현성은 무정형 분산제가 25% 화합물 1로 제조될 수 있는 반면, 50 및 66% 화합물 1은 분무 건조 공정 후 부분적으로 결정형으로 남았음을 밝혀냈다. 결정형 화합물 1의 경우, 최상의 체외 개선을 보였던 SDI 제형은 HPMCAS-M 및 HPMCAS-L 중 25% 화합물 1이다. 무정형 분산제의 안정성 가속화 실험은 결정형 성장이 40℃/75 %RH 및 50℃/75 %RH 개방된 조건 하에서 발견된 반면, 건조제가 있는 폐쇄된 조건은 완전히 무정형으로 남았음을 밝혔는데, 이것은 습기에 대한 노출이 상기 분산제의 물리적 안정성에 유의미한 영향을 미침을 나타낸다. Goldfinch에 의해 수행된 PK 실험을 기반으로, 25:75 화합물 1:HPMCAS-M은 상기 지정된 SDI 였고, 파일럿 스케일 MS-150로 성공적으로 제조하였으며, 진공 건조기를 사용하여 잔류 용매를 제거하였다. 상기 지명된 원형 정제 제형은 성공적으로 Vector TFC-220 롤러 압착기 및 Piccola 10 스테이션 회전 프레스로 규모확장이 되었다. 높은 수치의 미세물질 및 최종 혼합물의 방출 시 관찰되는 흐름 문제 때문에, 과립화 공정에 추가적인 발전을 이루는 것이 권장된다. 흐름을 개선하는 것이 더 높은 처리량 제조를 위해 아주 중요할 것이다. 더 낮은 에너지 분쇄기로 리본을 분쇄하는 것이 상기 문제를 바로잡을 것이다. GMP 제조는 분무 건조 및 정제화용과 동일한 장비를 사용할 것이고, 성공할 확률이 높으리라고 기대된다.
실시예 30. 시료 제형
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
참조로 편입
본원에 인용된 모든 미국 특허 및, 미국 및 PCT 공개 특허출원은 본원에 참조로 편입되었다.
등가물
앞서 기술된 명세서는 당해기술의 숙련가가 본 발명을 실시할 수 있게 하기에 충분하다. 본 발명은 제공된 실시예에 의해 범위가 제한되어서는 안 되는데, 상기 실시예는 본 발명의 일 양태의 단일 예시로서 의도된 것이고 기타 기능면에서 동등한 구현예가 본 발명의 범위에 속하기 때문이다. 본원에 나타내고 기술된 것 이외에도 본 발명의 다양한 변경사항이 앞서 설명으로 당해기술의 숙련가에게 명백해질 것이고 첨부된 청구범위의 범위에 속할 것이다. 본 발명의 각 구현예가 본 발명의 이점 및 대상을 모두 포괄할 것은 아니다.

Claims (72)

  1. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온; 용매; 및 중합체를 포함하는 조성물이되, 상기 중합체가 상기 용매에서 용해되는, 분무 건조된 분산제를 제조하기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온이 무정형으로 존재하는, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중합체가 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율이 약 1:9 내지 약 2:1인, 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율이 약 1:3인, 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트에서 아세틸 함량이 약 5-14%이고, 숙시노일 함량이 약 4-18%이고, 메톡시 함량이 약 20-26%이며, 그리고 하이드록시프로폭시 함량이 약5-10%인, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트에서 아세틸 함량이 약 7-12%이고, 숙시노일 함량이 약 7-15%이고, 메톡시 함량이 약 21--25%이며, 그리고 하이드록시프로폭시 함량이 약 5-9%인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 아세톤, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 알코올, 다이옥산, 아세토나이트릴, 에탄올, 물, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 이들 중 임의의 것들의 조합물인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 용매가 메탄올과 디클로로메탄의 조합물인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 비율이 약 30:70 내지 약 60:40인, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 비율이 약 60:40인, 조성물.
  12. 분무 건조된 분산제를 제조하는 방법으로, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 조성물을 분무 건조하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 조성물이 분무 건조될 때 통과하는 노즐의 온도가 약 20℃ 내지 약 60℃인, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 노즐의 온도가 약 35℃ 내지 약 40℃인, 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분무 건조 단계가 약 1.0 내지 약 10.0 bars의 분무 압력에서 수행되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 분무 건조 단계가 약 2.0 내지 약 4.0 bars의 분무 압력에서 수행되는, 방법.
  17. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온; 용매; 및 중합체를 포함하되, 상기 중합체가 상기 용매에 용해되는, 분무 건조된 분산제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온이 무정형 형태인, 분무 건조된 분산제.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 중합체가 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트인, 분무 건조된 분산제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율이 약 1:9 내지 약 2:1인, 분무 건조된 분산제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율이 1:3인, 분무 건조된 분산제.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트에 아세틸 함량이 약 5-14%, 숙시노일 함량이 약 4-18%, 메톡시 함량이 약 20-26% 및 하이드록시프로폭시 함량이 약 5-10%인, 분무 건조된 분산제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트에 아세틸 함량이 약 5-11%, 숙시노일 함량이 약 10-18%, 메톡시 함량이 약 20-25% 및 하이드록시프로폭시 함량이 약 5-9%인, 분무 건조된 분산제.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매가 아세톤, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 알코올, 다이옥산, 아세토나이트릴, 에탄올, 물, 메탄올, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 이들 중 어느 것의 조합물인, 분무 건조된 분산제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 용매가 메탄올과 디클로로메탄의 조합물인, 분무 건조된 분산제.
  26. 제25항에 있어서, 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 비율이 약 30:70 내지 약 60:40인, 분무 건조된 분산제.
  27. 제26항에 있어서, 상기 디클로로메탄 대 메탄올의 비율이 약 60:40인, 분무 건조된 분산제.
  28. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 분무 건조된 분산제 및, 충진재, 붕해제, 윤활제, 활택제 및 안정화제 중 하나 이상을 포함하는 고체 제형.
  29. 제28항에 있어서, 상기 충진재가 만니톨, 락토오스, 또는 미정질 셀룰로오스 중 하나 이상을 포함하는, 고체 제형.
  30. 제29항에 있어서, 상기 충진재가 만니톨과 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 고체 제형.
  31. 제30항에 있어서, 상기 만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율이 약 1:3 내지 약 3:1인 고체 제형.
  32. 제31항에 있어서, 상기 만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율이 약 1:1 내지 약 1:1.3인, 고체 제형.
  33. 제28항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미정질 셀룰로오스의 평균 입도가 약 5 μm 내지 약 80 μm인, 고체 제형.
  34. 제33항에 있어서, 상기 미정질 셀룰로오스의 평균 입도가 약 10 μm 내지 약 50 μm인, 고체 제형.
  35. 제28항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨인, 고체 제형.
  36. 제35항에 있어서, 상기 크로스카멜로오스 나트륨이 약 3% 내지 약 15% w/w으로 존재하는, 고체 제형.
  37. 제36항에 있어서, 상기 크로스카멜로오스 나트륨이 약 6% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  38. 제28항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제가 푸마르산 스테아릴 나트륨인, 고체 제형.
  39. 제38항에 있어서, 상기 푸마르산 스테아릴 나트륨이 약 0.5 내지 약 5% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  40. 제39항에 있어서, 상기 푸마르산 스테아릴 나트륨이 약 1% w/w 또는 약 0.95% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  41. 제28항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제가 콜로이드성 이산화규소인, 고체 제형.
  42. 제41항에 있어서, 상기 이산화규소가 약 0.1 내지 약 5% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  43. 제41항에 있어서, 상기 이산화규소가 약 1% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  44. 제28항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분무 건조된 분산제가 약 3% 내지 약 60% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  45. 제44항에 있어서, 상기 분무 건조된 분산제가 약 50% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  46. 제44항에 있어서, 상기 분무 건조된 분산제가 약 16.7% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  47. 제44항에 있어서, 상기 분무 건조된 분산제가 약 3.33% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  48. 제28항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온이 약 0.75%-15% w/w로 존재하는, 고체 제형.
  49. 제28항에 있어서, 본질적으로
    a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온;
    b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트;
    c. 만니톨;
    d. 미정질 셀룰로오스;
    e. 크로스카멜로오스 나트륨;
    f. 푸마르산 스테아릴 나트륨; 및
    g.콜로이드성 이산화규소로
    이루어진 고체 제형.
  50. 제49항에 있어서, 본질적으로
    a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 0.75%-40.0%(w/w);
    b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 2.0%-54.0%(w/w);
    c. 만니톨 3.75%-42.3%(w/w);
    d. 미정질 셀룰로오스 3.75%-50.0%(w/w);
    e. 크로스카멜로오스 나트륨 3.0%-15%(w/w);
    f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 0.5%-5.0%(w/w); 및
    g. 콜로이드성 이산화규소 0.1%-5.0%(w/w)로 이루어지되,
    4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 대 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 비율이 1:9 내지 2:1이고;
    4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 및 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트의 양의 합계가 상기 고체 제형의 3% 내지 60% w/w이고;
    만니톨 대 미정질 셀룰로오스의 비율이 1:3 내지 3:1이고; 및
    만니톨 및 미정질 셀룰로오스의 양의 합계가 상기 고체 제형의 15.0 및 90% w/w인, 고체 제형.
  51. 제50항에 있어서, 본질적으로
    a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 20 mg;
    b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 60 mg;
    c. 만니톨 33.6 mg;
    d. 미정질 셀룰로오스 33.6 mg;
    e. 크로스카멜로오스 나트륨 9.6 mg;
    f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 1.6 mg; 및
    g. 콜로이드성 이산화규소 1.6 mg으로 이루어진, 고체 제형.
  52. 제50항에 있어서, 본질적으로
    a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 100 mg;
    b.하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 300 mg;
    c. 만니톨 168 mg;
    d. 미정질 셀룰로오스 168 mg;
    e. 크로스카멜로오스 나트륨 48 mg;
    f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 8 mg; 및
    g. 콜로이드성 이산화규소 8 mg으로 이루어지는, 고체 제형.
  53. 제50항에 있어서, 본질적으로
    a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 5 mg;
    b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 15 mg;
    c. 만니톨 39.2 mg;
    d. 미정질 셀룰로오스 51.2 mg;
    e. 크로스카멜로오스 나트륨 7.2 mg;
    f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 1.1 mg; 및
    g. 콜로이드성 이산화규소 1.2 mg으로 이루어지는, 고체 제형.
  54. 제50항에 있어서,
    a. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온 1 mg;
    b. 하이프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트 3 mg;
    c. 만니톨 47.2 mg;
    d. 미정질 셀룰로오스 59.2 mg;
    e. 크로스카멜로오스 나트륨 7.2 mg;
    f. 푸마르산 스테아릴 나트륨 1.1 mg; 및
    g. 콜로이드성 이산화규소 1.2 mg으로 이루어지는, 고체 제형.
  55. 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 제형이 정제인, 고체 제형.
  56. 제28항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 제형이 캡슐인, 고체 제형.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양이 약 1-200 mg인, 고체 제형.
  58. 제57항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양이 약 5 mg인, 고체 제형.
  59. 제57항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양이 약 20 mg인, 고체 제형.
  60. 제57항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양이 약 100 mg인, 고체 제형.
  61. 제57항에 있어서, 상기 정제 또는 캡슐 중 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 양이 약 1 mg인, 고체 제형.
  62. 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온으로 이루어진 고체 제형을 제조하는 방법으로,
    a. 제17항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 분무 건조된 분산제를 제 1 충진재, 제 1 붕해제, 제 1 윤활제, 제 1 활택제 및 제 1 안정화제 중 하나 이상과 혼합하여 제 1 고체 혼합물을 형성하는 단계;
    b. 상기 제 1 고체 혼합물을 롤러 압착 및 분쇄하는 단계; 및
    c. 롤러 압착되어 분쇄된 제 1 고체 혼합물을 제 2 충진재, 제 2 붕해제, 제 2 윤활제, 제 2 활택제 및 제 2 안정화제 중 하나 이상과 선택적으로 혼합하여 제 2 고체 혼합물을 형성하는 단계; 및
    d. 상기 제 1 또는 제 2 고체 혼합물을 4-클로로-5-(4-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-5,8-디하이드로파이리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)피리다진-3(2H)-온의 고체 제형으로 전환시키는 단계를 포함하는, 방법.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 제 1 및 제 2 충진재가 만니톨, 그것의 조합물의 미정질 셀룰로오스에서 선택되고;
    상기 제 1 및 제 2 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨이고;
    제 1 및 제 2 윤활제가 푸마르산 스테아릴 나트륨이고; 및
    제 1 및 제 2 활택제가 이산화규소인, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 단계 c에서, 롤러 압착되어 분쇄된 고체 혼합물이 제 2 충진재, 제 2 붕해제 및 제 2 윤활제와 혼합되는, 방법.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 제형이 상기 제 1 고체 혼합물 또는 제 2 고체 혼합물을 압착함으로써 형성되는 정제인, 방법.
  66. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 제형이 상기 제 1 고체 혼합물 또는 제 2 고체 혼합물로 캡슐을 채움으로써 형성되는 충진된 캡슐인, 방법.
  67. 신장병 또는, 질병 또는 질환과 연관된 신증(nephropathy)을 치료하는 방법으로, 제28항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 고체 제형을, 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 신장병 또는, 질병 또는 질환과 연관된 신증이 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 당뇨병성 신증, 알포트 증후군, 고혈압성 신장병, 신 증후군, 스테로이드-저항성 신 증후군, 미세변화병, 막성 신증, 특발성 막성 신증, 막증식성 사구체신염(MPGN), 면역 복합체-매개 MPGN, 보체 매개 MPGN, 루푸스 신염, 감염후 사구체신염, 얇은 기저막병, 혈관간세포 증식성 사구체신염, 아밀로이드증(원발성), c1q 신증, 급속 진행성 GN, 항-GBM 질환, C3 사구체신염, 고혈압성 신장 경화증, IgA 신증, IgG4 신증, 단백뇨성 신장병, 미세알부민뇨, 거대알부민뇨 신장병, 이식 관련 FSGS, 이식 관련 신 증후군, 이식 관련 단백뇨, 결절성 사구체신염, NASR 질병(단클론 IgG 침착물이 있는 증식성 사구체신염), 다낭성 신장병, 상염색체 우성 다낭성 신장병(ADPKD) 또는, 비만, 인슐린 저항, 2형 당뇨, 당뇨병 전증, 대사 증후군, 이상지질혈증, 폐동맥 고혈압, 암, 담즙정체성 간질환, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 비알콜성 지방간염(NASH) 또는 파브리병) 중 임의의 하나와 연관된 신증인, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 신장병 또는, 질병 또는 질환과 연관된 신증이 국소 분절 사구체 경화증(FSGS), 당뇨병성 신증, 알포트 증후군, 고혈압성 신장병, 비만 관련 신증, 신 증후군, 스테로이드-저항성 신 증후군, 미세변화병, 막성 신증, 막증식성 사구체신염(MPGN), 루푸스 신염, 감염후 사구체신염, 얇은 기저막병, 혈관간세포 증식성 사구체신염, 아밀로이드증(원발성), c1q 신증, 항-GBM 질환, C3 사구체신염, 고혈압성 신장 경화증, IgA 신증, IgG4 신증, 이상지질혈증-연관 신증, 결절성 사구체신염, NASR 질환(단클론 IgG 침착물이 있는 증식성 사구체신염), 다낭성 신장병, 또는 파브리병으로 인한 신장 합병증인, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 신장병이 고혈압성 신증, 대사 증후군과 연관된 신증, 비만과 연관된 신증, 이상지질혈증과 관련된 신증, 당뇨병성 신증, 신 증후군, FSGS 또는 미세변화병인, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 신장병이 당뇨병성 신증, FSGS 또는 미세변화병인, 방법.
  72. 통증, 불안 또는 우울증을 치료하는 방법으로, 제28항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따른 고체 제형을 이것이 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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