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CN106243037A - 作为香草类化合物受体之配体的取代的苯基脲及苯基酰胺 - Google Patents

作为香草类化合物受体之配体的取代的苯基脲及苯基酰胺 Download PDF

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CN106243037A
CN106243037A CN201610612973.XA CN201610612973A CN106243037A CN 106243037 A CN106243037 A CN 106243037A CN 201610612973 A CN201610612973 A CN 201610612973A CN 106243037 A CN106243037 A CN 106243037A
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methyl
alkyl
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phenyl
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Application number
CN201610612973.XA
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R.弗兰克
G.巴伦贝尔格
T.克里斯托弗
K.席内
J.德夫里
N.达曼
S.弗罗尔曼
B.莱施
李智雨
金勇洙
金明燮
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Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
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Abstract

本发明涉及作为香草类化合物受体之配体的取代的苯基脲及苯基酰胺，更具体而言，涉及式(I)的取代的苯基脲及苯基酰胺，其制备方法，含这些化合物的药物组合物及使用这些化合物制备药物组合物的用途。

Description

作为香草类化合物受体之配体的取代的苯基脲及苯基酰胺
本申请是申请号为201080019612.5，申请日为2010年5月6日，发明名称为“作为香草类化合物受体之配体的取代的苯基脲及苯基酰胺”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及取代的苯基脲及苯基酰胺，其制备方法，含这些化合物的药物组合物及这些化合物用于制备药物组合物的用途。
背景技术
疼痛之治疗，尤其是神经性疼痛之治疗，是医学上一项非常重要的课题。世界各地普遍存在对于疼痛有效治疗的需求。对于慢性及非慢性疼痛状态的以病人为中心的靶向治疗，此处被理解为给予病人在疼痛上有效且满意之治疗，实施这种治疗的迫切需要亦被记载于近来刊登在应用镇痛药或关于伤害感受的基础研究领域方面的大量科学论文中。
亚型1香草类化合物受体(VR1/TRPV1)，其亦常被称为辣椒素(capsaicin)受体，是作为治疗疼痛的合适出发点，尤其是治疗选自急性疼痛、慢性疼痛，神经性疼痛及内脏疼痛等的疼痛，特别优选治疗神经性疼痛。此受体特别会受到香草类化合物，诸如辣椒素、热及质子之刺激，并在疼痛之形成上起重要作用。此外，该受体在许多其它生理及病理生理之过程中亦起重要作用，因此它也是治疗许多他种疾病之合适靶标，诸如偏头痛、抑郁症、神经变性疾病、认知障碍、焦虑状态、癫痫、咳嗽、腹泻、瘙痒、发炎、心血管系统病症、饮食失调病症、药物依赖性、药物滥用及特别是尿失禁。
此外，还需要其它化合物，其本身具有相近或更好的性质，不仅在关于对香草类化合物受体1 (VR1/TRPV1受体)之亲和性方面(强度，疗效)。
所以，改善该类化合物之代谢稳定性、于水性溶媒中之溶解度或渗透度会是有利的。这些因素对于口服生物利用度会产生有利的作用，抑或能够改变PK/PD(药动学/药效学)的型式，例如能够产生更有利之作用时效。
同时，与参与药物组合物之吸收和排泄的转运蛋白分子产生微弱或不与之产生相互作用亦可被视为是生物利用度获得到改善及与药物组合物相互作用极少之证据。此外，与参与药物组合物之分解和排泄的酶产生的相互作用也应该要尽可能地弱，因为试验结果还指出与药物组合物存在弱的或毫无相互作用是被期待的。
发明内容
本发明的一项目的因此在于提供优于先有技术化合物的新颖化合物。该化合物应该尤其适合作为药物组合物中的药理活性成分，优选用在用于治疗及/或预防至少在一些情形是因香草类化合物受体1 (VR1/TRPV1受体)所促成之障碍症或病症的药物组合物中。
此项目的由本发明之权利要求的主题达成。
现已意外地发现：具有如下图所示之通式(I)之取代化合物呈现出对亚型1香草类化合物受体(VR1/TRPV1受体)极佳之亲和性，因此特别适合用于预防及/或治疗至少在一些情形是因香草类化合物受体1 (VR1/TRPV1受体)所促成之障碍症或病症。如下所示的通式(I)取代化合物还具有抗炎活性。
本发明因此涉及具通式(I)的取代化合物，
其中
X代表CR3或氮原子；
其中R3代表氢原子、含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；
A代表氮原子或CR5b；
n代表0、1、2、3或4；较佳代表1、2、3或4，
R0代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代；经由含有1至8个碳原子之烷基桥接人含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；经由含有1至8个碳原子之烷基桥接人芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；
R1代表氢原子、含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；含有3至10个碳原子之环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代；经由含有1至8个碳原子之烷基桥接人含有3至10个碳原子之环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；或经由含有1至8个碳原子之烷基桥接人芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；
优选代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；含有3至10个碳原子之环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代；经由含有1至8个碳原子之烷基桥接的含有3至10个碳原子之环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；或经由含有1至8个碳原子之烷基桥接的芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；
R4代表氢、氟、氯、溴、碘、羟基、含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；
R5a代表氢原子、羟基、含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；
R5b代表氢原子或R0基；
或R5a及R5b与它们所连接的碳原子共同形成含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；
R6、R7、R8、R9及R10彼此独立地各自代表
优选R6、R7、R9及R10彼此独立地各自代表
优选R8代表
其中若R8代表R0基且R0基代表杂芳香基时，则所述之杂芳香基选自以下基团：苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并三唑基(benzo- triazolyl)、苯并唑基(benzooxazolyl)、苯并二唑基(benzo- oxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl, furanyl)、咪唑并噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、异唑基(isoxazoyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、吲哚基、萘啶基(naphthyridinyl)、唑基(oxazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl) [2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基]、吡咯基(pyrrolyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻吩基(thienyl, thiophenyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)及三嗪基(triazinyl)；
其中“经取代之烷基”、“经取代之杂环基”及“经取代之环烷基”，就相应的残基而言，系指一或数个氢原子彼此各自独立地被以下基团取代：
其中“经取代之环烷基1”及“经取代之杂环基1”，就对应的残基而言，系指一或数个氢原子彼此各自独立地被以下基团取代：
其中“经取代之芳香基”及“经取代之杂芳香基”，就相应的残基而言，系指一或数个氢原子彼此各自独立地被以下基团取代：
优选其中“经取代之芳香基“，就相应的残基而言，系指一或数个氢原子彼此各自独立地被下述基团取代：
优选其中“经取代之杂芳香基”，就对应的残基而言，系指一或数个氢原子彼此各自独立地被以下基团取代：
其形式为游离化合物(free compound)；互变异构物；N-氧化物；外消旋物；对映异构物、非对映异构物、对映异构物或非对映异构物之混合物或单一种类之对映异构物或非对映异构物；或其形式为生理上可被接受之酸或碱所形成之盐类；或必要时其形式为溶剂合物。
具体实施方式
就本发明之意义而言，“烷基”、或“含有1至10个碳原子之烷基”、“含有1至8个碳原子之烷基”、“含有1至6个碳原子之烷基”、“含有1至4个碳原子之烷基”等术语包括非环状之饱和或不饱和之脂肪族碳氢化合物残基，亦即含有1至10个碳原子之脂肪族残基、含有1至8个碳原子之脂肪族残基、含有1至6个碳原子之脂肪族残基及含有1至4个碳原子之脂肪族残基，它们可各自为分支或未分支，且亦可为未经取代或经单取代或多取代，含有1至10个、或含有1至8个、或含有1至6个或含有1至4个碳原子，亦即含有1至10个碳原子之烷基、含有2至10个碳原子之烯基及含有2至10个碳原子之炔基，或含有1至8个碳原子之烷基、含有2至8个碳原子之烯基及含有2至8个碳原子之炔基，或含有1至6个碳原子之烷基、含有2至6个碳原子之烯基及含有2至6个碳原子之炔基，或含有1至4个碳原子之烷基、含有2至4个碳原子之烯基及含有2至4个碳原子之炔基。在这种情形，烯基至少含有一个碳-碳双键，且炔基至少含有一个碳-碳三键。优选烷基是选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2，-CH=CH-CH3，-CH(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH，-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基及己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基、壬烯基、壬炔基、癸烯基及癸炔基。
就本发明之目的而言，“环烷基”或“含有3至10个碳原子之环烷基”及“环烷基1”或“含有3至10个碳原子之环烷基1”等术语意指含有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子之环状脂肪族(环脂肪族)之碳氢化合物，亦即含有3至10个碳原子之环脂肪族残基，其中碳氢化合物可为饱和或不饱和(但非芳香族)，未经取代或经单取代或多取代。该环烷基可经由该环烷基残基上任意所要及可能之环原子与各更高阶之主要通式结构相互键结。该环烷基残基亦可与其它饱和，(部份)不饱和，(杂)环，芳香族或杂芳香族之环系统缩合，亦即与环烷基、杂环基、芳香基或杂芳香基缩合，这些其它基团本身又可为未经取代或经单取代或多取代。此外这些环烷基残基还可以是单一桥接或多重桥接的，例如金刚烷基(adamantyl)、双环[2.2.1]庚基(bicyclo[2.2.1]heptyl)或双环[2.2.2]辛基(bicyclo[2.2.1]octyl)。优选环烷基是选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、
环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及环辛烯基。
“杂环基”或“杂环烷基”及“杂环基1”或“杂环烷基1”等术语包括脂肪族之饱和或不饱和(但非芳香族)，含有三至十个，亦即3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的环烷基，其中至少有一个，适当时也可以有二个或三个碳原子被各自独立地选自氧、硫、磺酰基(S(=O)2)、氮、亚胺基(NH)及被含1至8个碳原子之烷基取代之亚胺基(N(C1-8 alkyl))，尤其是亚甲胺基(N(CH3))等的杂原子或杂原子基团所取代，其中该环原子可为未经取代或经单取代或多取代。该杂环基因此为杂环脂肪族残基。该杂环基可经由该杂环基残基上任意所要及可能之环原子与更高阶之主要通式结构相互键结。该杂环基残基因此可与其他的饱和，(部份)不饱和，(杂)环或芳香族或杂芳香族之环系统相互缩合，亦即是与环烷基、杂环基、芳香基或杂芳香基相互缩合，这些其它基团本身又可为未经取代或经单取代或多取代。优选的是选自以下基团的杂环基残基：氮杂环丁基(azetidinyl)、氮杂环丙基(aziridinyl)、氮杂环庚基(azepanyl)、氮杂环辛基(azocanyl)、二氮杂环庚基(diazepanyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢喹啉基(dihydroquinolinyl)、二氢吡咯基(dihydropyrrolyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、二氧杂环戊基(dioxolanyl)、二氧杂环庚基(dioxepanyl)、二氢茚基(dihydroindenyl)、二氢吡啶基(dihydropyridinyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、二氢异喹啉基(dihydroisoquinolinyl)、二氢吲哚啉基(dihydroindolinyl)、二氢异吲哚基(dihydroisoindolyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、异唑烷基(isoxazolidinyl)、吗啉基(morpholinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、4-甲基哌嗪基(4-methylpiperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡喃基(pyranyl)、四氢吡咯基(tetrahydropyrrolyl)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氢喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、四氢异喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、四氢吲哚啉基(tetrahydroindolinyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢吡啶基(tetrahydropyridinyl)、四氢噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氢吡啶并吲哚基(tetrahydropyridoindolyl)、四氢萘基(tetrahydronaphthyl)、四氢咔啉基(tetrahydrocarbolinyl)、四氢异唑并吡啶基(tetrahydroisoxazolopyridinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)及硫代吗啉基(thiomorpholinyl)。
就本发明之意义而言，“芳香基”一词意指含有最多达14个环原子之芳香族碳氢化合物，包括苯基及萘基。每种芳香基残基可以未经取代或经单取代或多取代之形式存在，其中该芳香基取代基可以相同或不同，且可出现于该芳香基的任意所要及可能之位置上。该芳香基可经由该芳香基残基上任意所要及可能之环原子与更高阶之主要通式结构相互键结。且该芳香基残基亦可与其他的饱和，(部份)不饱和，(杂)环，芳香族或杂芳香族之环系统相互缩合，亦即是与环烷基、杂环基、芳香基或杂芳香基相互缩合，这些其他基团本身又可为未经取代或经单取代或多取代。缩合后之芳香基残基之范例有苯并二氧杂环戊基(benzodioxolanyl)及苯并二氧杂环己基(benzodioxanyl)。芳香基优选选自苯基、1-萘基及2-萘基，它们可各自为未经取代或经单取代或多取代。未经取代或经单取代或多取代之苯基是特别优选的芳香基。
“杂芳香基”一词意指5或6元的环状芳香族残基，其含有至少一个，必要时也可以含有2、3、4或5个杂原子，其中的杂原子彼此各自独立地选自硫、氮及氧，且该杂芳香基残基可为未经取代或经单取代或多取代；当该杂芳香基上进行取代时，取代基可相同或不同，且可出现于该杂芳香基任意想要且可能之位置上。而与更高阶之主要通式的键结可经由该杂芳香基残基上任意想要及可能之环原子实现。该杂芳香基亦可为含有最多达14个环原子的双环或多环系统的一部份，其中该环系统可与其它的饱和、(部份)不饱和、(杂)环、芳香族或杂芳香族环，亦即与环烷基、杂环基、芳香基或杂芳香基（它们又可为未经取代或经单取代或多取代）共同形成。杂芳香基残基优选选自以下基团：苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并唑基(benzooxazolyl)、苯并二唑基(benzooxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl,furanyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑并噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、异唑基(isoxazoyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、吲哚基、萘啶基(naphthyridinyl)、唑基(oxazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl) [2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基]、吡咯基(pyrrolyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻吩基(thienyl, thiophenyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)或三嗪基(triazinyl)。其中特别优选的是呋喃基、吡啶基及噻吩基。
从本发明之意义而言，“经由含有1至4个碳原子之烷基或经由含有1至8个碳原子之烷基所桥接之芳香基、杂芳香基、杂环基、环烷基、杂环基1或环烷基1”等术语意指含有1至4个碳原子之烷基或含有1至8个碳原子之烷基及芳香基、或杂芳香基、或杂环基、或环烷基、或杂环基1、或环烷基1皆具有上文中所定义之含义，且该芳香基、或杂芳香基、或杂环基、或环烷基、或杂环基1、或环烷基1残基系经由含有1至4个碳原子之烷基或经由含有1至8个碳原子之烷基与各更高阶之主要通式结构键结。该烷基之烷基链于所有情形中皆为分支或未分支、未经取代或经单取代或多取代。该烷基之烷基链于所有情形中皆可为饱和或不饱和，亦即可为亚烷基(alkylene group)，即含有1至4个碳原子之亚烷基或为含有1至8个碳原子之亚烷基，或可为亚烯基(alkenylene group)，即含有2至4个碳原子之亚烯基或为含有2至8个碳原子之亚烯基，或可为亚炔基(alkinylene group)，即含有2至4个碳原子之亚炔基或为含有2至8个碳原子之亚炔基。优选含有1至4个碳原子之烷基是选自上述基团的一组基团：
, 且含有1至8个碳原子之烷基则选自包含下述基团的一组基团：
。
从本发明之意义而言，与“烷基”、“杂环基”及“环烷基”有关的“经单取代或多取代”一词意指一或数个氢原子彼此各自独立地被选自以下基团的取代基单取代或多取代，例如二取代、三取代或四取代：
其中“经多取代之残基”是指以下类型之残基，其在不同或相同之原子上被多取代，例如二取代、三取代或四取代，譬如于相同之碳原子上被三取代，如三氟甲基或2,2,2-三氟乙基(CH2CF3)的情形，或于不同之位置上被三取代，如1-羟基-4,4-二氯-丁-2-烯基(CH(OH)-CH= CH-CHCl2)的情形。合适时取代基本身又可被单取代或多取代。多取代可由相同或由不同的取代基完成。
从本发明之意义而言，与“环烷基1”及“杂环基1”有关的“经单取代或多取代”一词意指一或数个氢原子彼此各自独立地被选自以下基团的取代基单取代或多取代，例如二取代、三取代或四取代：
其中“经多取代之残基”是指以下类型之残基，其在不同或相同之原子上被多取代，例如二取代、三取代或四取代，譬如于相同之碳原子上被二取代，例如1,1-二氟环己基(1,1-difluorocyclohexyl)的情形，或于不同之位置上被二取代，例如1,2-二氟环己基的情形。合适时取代基本身又可被单取代或多取代。多取代可由相同或由不同之取代基完成。
优选的“烷基”、“杂环基”及“环烷基”取代基是选自：
。
特别优选的“烷基”、“杂环基”及“环烷基”取代基是选自：F; Cl; Br; I; NO2;CF3; CN; =O; C1-8烷基；芳基；杂芳基；C3-10环烷基；杂环基；经由C1-8烷基桥接的芳基、杂芳基、C3-10环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8烷基；C(=O)N(C1-8烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N-(芳基)2; C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8烷基；OCF3；O-(C1-8烷基)-OH；O-(C1-8烷基)-OC1-8烷基；O-苯甲基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2，NH-C1-8烷基；N(C1-8烷基)2；NH-C(=O)C1-8烷基；NH-C(=O)芳基；NH-C(=O)杂芳基；SH；S-C1-8烷基；SCF3；S-苯甲基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2NH-C1-8烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8杂芳基。
优选的“环烷基1”及“杂环基1”取代基是选自：
。
特别优选的“环烷基1”及“杂环基1”取代基是选自：F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN;=O; C1-8烷基；芳基；杂芳基；C3-10环烷基；杂环基；经由C1-8烷基桥接的芳基、杂芳基、C3-10环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8烷基；C(=O)N(C1-8烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N-(芳基)2; C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8烷基；OCF3；O-(C1-8烷基)-OH；O-(C1-8烷基)-OC1-8烷基；O-苯甲基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；SH；S-C1-8烷基；SCF3；S-苯甲基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2NH-C1-8烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8杂芳基。
就本发明之意义而言，与“芳香基”及“杂芳香基”有关的“经单取代或多取代”一词是指该环系统的一个或者需要时在数个不同之原子上的一或数个氢原子彼此各自独立地被选自以下基团的取代基单取代或多取代，例如二取代、三取代或四取代：
其中任一取代基于需要时本身又可被单取代或多取代。该种多取代可由相同或由不同之取代基完成。
在特别优选的实施方案中，“芳香基”取代基不是CN。
优选的“芳香基”及“杂芳香基”取代基是
。
特别优选的“芳香基”及“杂芳香基”取代基是选自：F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN;=O; C1-8烷基；芳基；杂芳基；C3-10环烷基；杂环基；经由C1-8烷基桥接的芳基、杂芳基、C3-10环烷基或杂环基；CHO；C(=O)C1-8烷基；C(=O)芳基；C(=O)杂芳基；CO2H；C(=O)O-C1-8烷基；C(=O)O-芳基；C(=O)O-杂芳基；CONH2；C(=O)NH-C1-8烷基；C(=O)N(C1-8烷基)2；C(=O)NH-芳基；C(=O)N-(芳基)2; C(=O)NH-杂芳基；C(=O)N(杂芳基)2；C(=O)N(C1-8烷基)(芳基)；C(=O)N(C1-8烷基)(杂芳基)；C(=O)N(杂芳基)(芳基)；OH；O-C1-8烷基；OCF3；O-(C1-8烷基)-OH；O-(C1-8烷基)-OC1-8烷基；O-苯甲基；O-芳基；O-杂芳基；O-C(=O)C1-8烷基；O-C(=O)芳基；O-C(=O)杂芳基；NH2，NH-C1-8烷基；N(C1-8烷基)2；NH-C(=O)C1-8烷基；NH-C(=O)芳基；NH-C(=O)杂芳基；SH；S-C1-8烷基；SCF3；S-苯甲基；S-芳基；S-杂芳基；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2芳基；S(=O)2杂芳基；S(=O)2OH；S(=O)2O-C1-8烷基；S(=O)2O-芳基；S(=O)2O-杂芳基；S(=O)2NH-C1-8烷基；S(=O)2-NH-芳基；和S(=O)2-NH-C1-8杂芳基。
本发明的化合物系由取代基，例如由R1、R2及R3 (第一代取代基)定义，这些取代基本身于需要时被取代(第二代取代基)。这些取代基之取代基本身可依据定义再度被取代(第三代取代基)。例如若R1=芳香基(第一代取代基)时，则芳香基本身可以例如被含有1至8个碳原子之烷基(第二代取代基)取代。由此取代产生含有1至8个碳原子之烷基-芳香基(aryl-C1-8-alkyl)官能基。该含有1至8个碳原子之烷基本身然后又可再度被例如氯原子(第三代取代基)取代。最后产生芳基-C1-8烷基-Cl官能基。
然而在优选的实施方案中，第三代取代基无法再度被取代，亦即于其之后无第四代取代基。
在另一优选的实施方案中，第二代取代基无法再度被取代，亦即于其之后已无第三代取代基。换言之，在此实施方案中例如通式(I)，官能基R1至R10可各自于需要时被取代，然而该各个取代基本身则无法再度被取代。
于有些情形中，本发明化合物系由取代基定义，该取代基代表或携带芳香基残基或杂芳香基残基，它们各自为未经取代或经单取代或多取代，或该取代基和连接该取代基之环碳原子或环杂原子一起形成环结构，例如形成芳香基或杂芳香基，其各自为未经取代或经单取代或多取代。这些芳香基残基或杂芳香基残基以及由此方式形成之芳香族环系统于需要时可与含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基（各自为饱和或不饱和的），或与芳香基或杂芳香基相互缩合，亦即与含有3至10个碳原子之环烷基，诸如环戊基，或与杂环基，诸如吗啉基，或与芳香基，诸如苯基，或与杂芳香基，诸如吡啶基相互缩合，其中由此方式缩合而成的含有3至10个碳原子的环烷基或杂环基残基、芳香基或杂芳香基残基本身可各自为未经取代或经单取代或多取代。
于有些情形中，本发明化合物系由取代基定义，该等取代基代表或携带含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基残基，其各自为未经取代或经单取代或多取代，或该取代基和连接该取代基之环碳原子或环杂原子一起形成环结构，例如形成含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其各自为未经取代或经单取代或多取代。这些含有3至10个碳原子之环烷基残基或杂环基残基以及所生成的脂肪族环系统于需要时可与芳香基或杂芳香基，或与含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基相互缩合，亦即是与芳香基，诸如苯基，或与杂芳香基，诸如吡啶基，或与含有3至10个碳原子之环烷基，诸如环己基，或与杂环基，诸如吗啉基相互缩合，其中由此方式缩合而成之芳香基残基或杂芳香基残基或含有3至10个碳原子之环烷基残基或杂环基残基本身可各自为未经取代或经单取代或多取代。
在本发明的范围内，使用于通式中之符号
系表示一相应之残基被连结至各更高阶的主要通式结构上。
残基内的“(R0或H)”一词表示R0及H可以任何可能的组合出现于此残基内。因此，例如残基“N(R0或H)2”可代表“NH2”、“NHR0”和“N(R0)2”。若是像“N(R0)2”的情形，R0基于一残基内出现数次时，则该R0基可各自具有相同或不同的含义：在本范例「(N(R0)2)」中，R0基例如可代表芳香基二次，如此便产生官能基“N(芳基)2”，或R0基可一个代表芳香基，而另一个代表含有1至10个碳原子之烷基，于是产官能基“N(芳基)(C1-10烷基)”。
若一残基于一分子内出现数次时，例如R0基，则该残基对于不同的取代基可以有不同的含义：若例如R1 = R0且R2 = R0时，则R0可代表R1 =芳香基且R0可代表R2 =含有1至10个碳原子之烷基。
就本发明之意义而言，“由生理学上可接受之酸所生成之盐类”一词是指各个活性成份与生理学上，尤其是被使用于人类及/或其它哺乳动物身上可被接受之无机酸或有机酸所形成之盐类。特别优选氢氯酸盐。生理上可被接受之酸类的实例有氢氯酸(盐酸，hydrochloric acid)、氢溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulphuric acid)、甲磺酸(methanesulphonic acid)、对-甲苯磺酸(p-toluenesulphonic acid)、碳酸(carbonicacid)、甲酸(formic acid)、乙酸(醋酸，acetic acid)、草酸(oxalic acid)、丁二酸(succinic acid)、酒石酸(tartaric acid)、杏仁酸(mandelic acid)、反丁烯二酸(fumaric acid)、顺丁烯二酸(maleic acid)、乳酸(lactic acid)、柠檬酸(citric acid)、谷氨酸(glutamic acid)、葡萄糖二酸(saccharic acid)、单甲基癸二酸(monomethylsebacic acid)、5-氧脯氨酸(5-oxoproline)、己烷-1-磺酸(hexane-1-sulfonic acid)、烟酸(nicotinic acid)、2-,3-或4-氨基苯甲酸(2-,3-or 4-aminobenzoic acid)、2,4,6-三甲基苯甲酸(2,4,6-trimethylbenzoic acid)、α-硫辛酸(α-lipoic acid)、乙酰甘氨酸(acetyl glycine)、马尿酸(hippuric acid)、磷酸(phosphoric acid)、天冬氨酸(aspartic acid)。特别优选的是柠檬酸及氢氯酸。
与阳离子或碱形成的生理上可被接受的盐类是各个化合物（以阴离子形式）与至少一种阳离子（优选无机阳离子）形成的盐，该盐是生理上可被接受的，尤其是当其被使用于人类及/或其它哺乳动物身上时。其中特别优选的是碱金属及碱土金属所形成之盐类，但亦包含铵盐[NHxR4-x]+，其中x = 0、1、2、3或4，且R代表分支或未分支之含有1至4个碳原子之烷基，尤其是(单)或(二)钠盐、(单)或(二)钾、镁或钙等盐类。
【实施方式】
在本发明通式(I)化合物的优选实施方案中，n代表1、2、3或4，优选代表1、2或3，特别优选代表1或2，最优选代表1。
本发明通式(I)化合物的更优选的实施方案具有下图所示之通式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)：
其中通式(Ia)及(Ib)化合物是特别优选的。
在本发明的一项特别优选的实施方案中，R1 ≠ 氢原子。
在本发明通式(I)化合物的一项更优选的实施方案中，残基
R1代表氢原子、C1-10烷基、C(=O)-C1-10烷基、C(=O)-NH-C1-10烷基、C(=O)-N(C1-10烷基)2、O-C1-10烷基、S-C1-10烷基、NH(C1-10烷基)、N(C1-10烷基)2、NH-C(=O)-C1-10烷基、NH-S(=O)2-C1-10烷基、N(C1-10烷基)-S(=O)2-C1-10烷基、S(=O)2-C1-10烷基、S(=O)-NH-C1-10烷基、S(=O)2-N(C1-10烷基)2，其中C1-10烷基可各自为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O,O-C1-4烷基，OCF3，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O2)OH；
或代表含有3至10个碳原子之环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2,CN, OH, =O, O-C1-4烷基，OCF3，CF3，SH，S-C1-4烷基，SCF3，苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F,Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O2)OH；
或代表经由含有1至8个碳原子之烷基所键结之含有3至10个碳原子之环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4烷基，OCF3，CF3，SH，S-C1-4烷基，SCF3，苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O2)OH；
或代表C(=O)-C3-10环烷基、O-C3-10环烷基、S-C3-10环烷基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代: F, Cl, Br,I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4烷基，OCF3，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，苯基和吡啶基，其中苯基或吡啶基分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O2)OH；
或代表芳香基、杂芳香基、C(=O)-芳基、C(=O)-杂芳基、O-芳基、O-杂芳基、NH(芳基)、N(芳基)2、NH(杂芳基)、N(杂芳基)2、NH-C(=O)-芳基、NH-C(=O)-杂芳基、NH-S(=O)2-芳基、NH-S(=O)2-杂芳基、S(=O)2-芳基、S(=O)2-杂芳基，或经由含有1至8个碳原子之烷基桥接的芳香基或杂芳香基，可分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4烷基，OCF3，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH和NH-S-(=O)2-C1-4烷基，且其中若需要时该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及OC1-4烷基。
在本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，残基
R1代表次结构(T1)
其中
Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，
其中R12代表H、C1-8烷基或S(=O)2-C1-8烷基，其中C1-8烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，NH2，NH-C1-4烷基和N(C1-4烷基)2；
o代表0或1；
R11a及R11b彼此各自独立地代表H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, OCF3, NH2,C1-4烷基，O-C1-4烷基，NH-C1-4烷基，N(C1-4烷基)2, 其中C1-4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自F、Cl、Br、I、O-C1-4烷基和OCF3的取代基单取代或多取代；
若R11a及R11b与相同之碳原子键结时，则取代基R11a及R11b当中仅有一者可代表OH、OCF3、NH2、O-C1-4烷基、NH-C1-4烷基或N(C1-4烷基)；
m代表0、1、2、3或4；
Z代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4烷基，OCF3，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH-(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基, SCF3和S(=O)2OH; C3-10环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，SH，S-C1-4烷基, SCF3和S(=O)2OH，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基, SCF3，及S(=O)2OH; 芳基或杂芳基，其分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基, SCF3，S(=O)2OH，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基, SCF3，及S(=O)2OH。
若m ≠ 0时，则残基R11a及R11b在考虑前述之条件下可在相同之碳原子上或在不同之碳原子上彼此各自独立地代表H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, OCF3, NH2, C1-4烷基，O-C1-4烷基，NH-C1-4烷基，N(C1-4烷基)2, 其中含有C1-4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、O-C1-4烷基、OH和OCF3。
优选的是，残基
R1代表次结构(T1)，其中
Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，
其中R12代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲基磺酰基、乙基磺酰基；
o代表0或1；
R11a及R11b彼此各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CF3、羟基、甲氧基、乙氧基、O-(CH2)2-O-CH3、O-(CH2)2-OH、OCF3、胺基、NH-甲基、N(甲基)2、NH-乙基、N(乙基)2、或N(甲基)(乙基)；
若R11a及R11b与相同之碳原子键结时，则取代基R11a及R11b当中仅有一者可代表OH、OCF3、O-甲基、O-乙基、O-(CH2)2-O-CH3、O-(CH2)2-OH、NH2、NH-甲基、N(甲基)2、NH-乙基、N(乙基)2或N(甲基)(乙基)；
m代表0、1或2；
Z代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, =O, O-C1-4烷基，OCF3，C(=O)-OH和CF3；苯基、萘基、呋喃基、吡啶基或噻吩基，其分别未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基, SCF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基和SCF3；C3-10环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN,OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，苯甲基，苯基和吡啶基，其中苯甲基、苯基和吡啶基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl,Br, I, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基和SCF3。
若m ≠ 0时，则残基R11a及R11b在考虑前述之条件下可在相同之碳原子上或在不同之碳原子上彼此各自独立地代表H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, 甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，CH2CF3，OH, O-甲基，O-乙基，O-(CH2)2-O-CH3, O-(CH2)2-OH,OCF3, NH2, NH-甲基，N(甲基)2，NH-乙基，N(乙基)2或N(甲基)(乙基)。
特别优选该残基
R1代表次结构(T1)，其中
Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，
其中R12代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲基磺酰基、乙基磺酰基；
o代表0或1；
R11a及R11b彼此各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基；
若R11a及R11b与相同之碳原子键结时，则取代基R11a及R11b当中仅有一者可代表羟基、甲氧基、乙氧基；
m代表0、1或2；
Z代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，和CF3；C3-10环烷基1，其为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，和SCF3；吗啉基，硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基，其分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，和SCF3；苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，其分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，SH, S-C1-4烷基，SCF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，和SCF3。
若m ≠ 0时，则残基R11a及R11b在考虑前述之条件下可在相同之碳原子上或在不同之碳原子上彼此各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基。
最优选的是，该残基
R1代表次结构(T1)，其中
Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，
其中R12代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲基磺酰基；
o代表0或1；
R11a及R11b彼此各自独立地代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；
m代表0、1或2；
Z代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，饱和或不饱和的C3-10环烷基1，吗啉基，哌啶基、4=甲基哌嗪基、哌嗪基，其分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基和C1-4烷基；或代表苯基或吡啶基，其分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，SH，S-C1-4烷基，SCF3。
若m ≠ 0时，则残基R11a及R11b可于相同之碳原子上或于不同之碳原子上彼此各自独立地代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
在本发明的一项特别优选的实施方案中，R2 ≠ 溴原子且≠ 氯原子。
在本发明通式(I)化合物的一项更优选的实施方案中，残基
R2代表
或代表C1-10烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, =O, O-C1-4烷基, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH-(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH, 苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基, OCF3, C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O)2OH, C3-10环烷基或杂环基，其分别饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, =O, C1-4烷基，O-C1-4烷基, OCF3, C(=O)-OH和CF3；或经由C1-8烷基桥接的C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl,Br, I, OH, =O, C1-4烷基，O-C1-4烷基, OCF3, C(=O)-OH和CF3, 其中该烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, =O和O-C1-4烷基；芳基或杂芳基，分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH,O-C1-4烷基, OCF3, C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH-(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基，SCF3，S(=O)2OH, 苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F,Cl, Br, I, NO2, CN, OH，O-C1-8烷基, OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH, 或是经由C1-8烷基桥接的芳基或杂芳基，其分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I,NO2, CN, OH, O-C1-4烷基, OCF3, C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基，SCF3，S(=O)2OH, 苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8烷基, OCF3, C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3,NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH, 其中该烷基链可以分别是分支或不分支，饱和不饱和，未经取代或被彼此独立选自基团F, Cl, Br, I, OH, =O,和O-C1-4烷基的一或数个取代基单取代或多取代。
优选的是，残基
R2代表
或代表C1-10烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH，=O, O-C1-4烷基, OCF3, CF3, NH2,NH-(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, =O, C1-4烷基，O-C1-4烷基, OCF3和CF3；或经由C1-8烷基桥接的C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br,I, OH, =O, C1-4烷基，O-C1-4烷基, OCF3和CF3, 其中烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代；芳基或杂芳基，分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN，OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3, NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基，SCF3，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-8烷基, OCF3, C1-4烷基，C(=O)-OH,CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O)2OH；或是经由C1-8烷基桥接的芳基或杂芳基，其分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN，OH, O-C1-4烷基, OCF3, C1-4烷基，CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基，SCF3，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH，O-C1-8烷基, OCF3, C1-4烷基, C(=O)-OH，CF3, NH2,NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O)2OH，其中烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代。特别优选的是，
R2代表氢、氟、氯、溴、碘、氰基；或代表C1-10烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br,I和OH；C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，未经取代；或经由C1-4烷基桥接的C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，未经取代，其中烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代；或苯基、吡啶基和噻吩基，其分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：C1-4烷基，O-C1-4烷基，F, Cl, Br, I, CF3, OCF3，OH，SH和SCF3；或是经由C1-4烷基桥接的苯基，吡啶基或噻吩基，其分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基取代或多取代：C1-4烷基，O-C1-4烷基，F, Cl, Br, I, CF3, OCF3，OH，SH和SCF3，其中烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代。
尤其优选的是，该取代基
R2选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、环丙基、环丁基；C1-10烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴；苯基，其为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基及三氟甲氧基。
特别优选的是，该取代基
R2代表氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；或代表苯基，其为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基及三氟甲氧基；
尤其特别优选的是，R2代表叔丁基或三氟甲基。
在本发明通式(I)化合物的一项更优选的实施方案中，
X代表CR3或氮原子，但优选代表CR3，
其中R3代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘及羟基；
优选的是，
X代表CR3或氮原子，优选代表CR3，
其中R3代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；或代表三氟甲基。
特别优选的是，
X代表CR3或氮原子，优选代表CR3，
其中R3代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；或代表三氟甲基。
最优选的是，
X代表CR3或氮原子，优选代表CR3，
其中R3代表氢原子或甲基，最优选代表氢原子。
在本发明通式I化合物之另一优选实施方案中，残基
R4代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；
A代表氮原子或CR5b；
R5a代表氢原子、羟基；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；
R5b代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；或代表C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基；或代表经由含有1至8个碳原子之烷基桥接之C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基，其中该烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基；或代表芳香基、杂芳香基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, NO2,CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH和NH-S(=O)2-C1-4烷基；或代表经由含有1至8个碳原子之烷基桥接之芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH和NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中该烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基；
或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基。
优选的是，残基
R4代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；
A代表氮原子或CR5b；
R5a代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；
R5b代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；或代表C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘及C1-4烷基；或代表经由C1-4烷基桥接之C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘及C1-4烷基，其中该烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代；或代表苯基或吡啶基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3和NH-S(=O)2-C1-4烷基；或代表经由C1-4烷基桥接之苯基或吡啶基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3和NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中该烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代；
或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基。
特别优选的是，残基
R4代表氢原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
A代表氮原子或CR5b；
R5a代表氢原子或甲基，优选代表氢原子，若A代表氮原子时；
或R5a代表氢原子或甲基，优选代表氢原子，若A代表CR5b时；
其中R5b代表氢原子；或代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；或代表C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，未经取代；或代表苯基或苯甲基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、三氟甲基、O-C1-4烷基、OCF3及C1-4烷基，
或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，优选为饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基，优选未经取代。
最优选的是，残基
A代表氮原子或CR5b；
R4代表氢原子；
R5a代表氢原子；
R5b代表氢原子；或代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；或代表未经取代之环己基；或代表苯基或苯甲基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、OC1-4烷基、CF3、OCF3及C1-4烷基，
或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成C3-10环烷基，其分别为饱和或不饱和，未经取代。
在本发明通式(I)化合物之另一优选实施方案中，残基
R6、R7、R8、R9及R10彼此各自独立地选自：
其中C1-10烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：
C3-10环烷基、杂环基或经由C1-8烷基桥接之C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：
且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基的取代基单取代或多取代；
芳香基、杂芳香基、C(=O)-NH-芳基、C(=O)-NH-杂芳基、NH-C(=O)-芳基、NH-C(=O)-杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、N(芳基)2、N(杂芳基)2或经C1-8烷基桥接的芳基或杂芳基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F，Cl,Br, I, CN，OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基和SCF3，且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基。
在本发明通式(I)化合物的另一优选实施方案中，残基
R6及R10分别代表氢原子。
在本发明通式(I)化合物之又一优选实施方案中，残基
R6及R10彼此各自独立地选自H, F，Cl, Br, I, CN，CF3，OH, OCF3，SH，SCF3，C1-4烷基，O-C1-4烷基和NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中C1-4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；
残基R7、R8及R9彼此各自独立地选自
其中C1-4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：
C3-10环烷基、杂环基或经由C1-8烷基所桥接之C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：
且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C(=O)-NH-苯基、NH-C(=O)-苯基、NH(苯基)、C(=O)-NH-吡啶基、NH-C(=O)-吡啶基、NH(吡啶基)或经由C1-8烷基桥接之苯基或吡啶基，其中苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、O-C1-4烷基、OCF3、C1-4烷基、CF3、SH、S-C1-4烷基和SCF3，且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自F、Cl、Br、I、OH和O-C1-4烷基的取代基单取代或多取代。
优选的是
R6、R7、R9及R10彼此各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1-4烷基、O-C1-4烷基及NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中C1-4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；
及R8系选自：
其中C1-4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，CF3，NH-S(=O)2-C1-4烷基，SH，S-C1-4烷基，S(=O)2-C1-4烷基和SCF3；C3-10环烷基、杂环基或经由C1-8烷基所键结之C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：
且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C(=O)-NH-苯基、NH-C(=O)-苯基、NH(苯基)、C(=O)-NH-吡啶基、NH-C(=O)-吡啶基、NH(吡啶基)或经由C1-8烷基桥接之苯基或吡啶基，其中苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、O-C1-4烷基、OCF3、C1-4烷基、CF3、SH、S-C1-4烷基和SCF3，且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基。
特别优选的是，
R6及R10分别代表氢原子；
R7及R9彼此各自独立代表氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、O-C1-4烷基；
R8代表H，F，Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, OCF3, SH, SCF3, NH2, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(甲基)，C(=O)-NH(乙基)，C(=O)-N(甲基)2，C(=O)-N(乙基)2；C1-4烷基，饱和或不饱和，分支或不分支，未经取代或被OH单取代或双取代；NH-C(=O)-甲基，NH-C(=O)-乙基，CH2-NH-S(=O)2-甲基，CH2-NH-S(=O)2-乙基，NH-S(=O)2甲基，NH-S(=O)2-乙基，S-甲基，S-乙基，S(=O)2-甲基，S(=O)2-乙基，S(=O)2-NH-甲基，S(=O)2-NH-乙基，S(=O)2-N-(甲基)2，S(=O)2-N-(乙基)2，CH2-S(=O)2-甲基，CH2-S(=O)2-乙基；O-C1-4烷基，饱和或不饱和，分支或不分支，未经取代；C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基，C3-10环烷基，或经由C1-8烷基桥接的C3-10环烷基，其分别是饱和或不饱和，未经取代，且适当时其中的烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代；哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基，二氧异噻唑烷基；苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C(=O)-NH-苯基，NH-C(=O)-苯基，NH(苯基)，C(=O)-NH-吡啶基，NH-C(=O)-吡啶基，NH(吡啶基)，其中苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基分别是未经取代的或被选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, CN，OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，SH，S-C1-4烷基和SCF3。
在另一特别优选的实施方案中，本发明的通式(I)化合物具有下图所示之通式(If)
其中
X代表CR3或氮原子，
其中R3代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、促丁基、叔丁基、或三氟甲基；
A代表氮原子或CR5b，
R1代表次结构(T1)
其中
Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12基，
其中R12代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、S(=O)2-甲基；
o代表0或1；
R11a及R11b彼此各自独立地代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；
m代表0、1或2；
Z代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、O-C1-4烷基；或代表饱和或不饱和的C3-10环烷基1，吗啉基、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、哌啶基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、O-C1-4烷基和C1-4烷基；或代表苯基或吡啶基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、O-C1-4烷基、OCF3、C1-4烷基、CF3、SH、S-C1-4烷基、SCF3；
R2代表氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；或代表苯基，其为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4代表氢原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R5a代表氢原子或甲基，若A代表氮原子时；或
代表氢原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基，若A代表CR5b时；
R5b代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基；或代表苯基或苯甲基，其各自为未经取代或经一、二或三个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代、二取代或三取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、CF3和OCF3；
或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，及未经取代，
R7及R9彼此各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘；
R8代表H，F，Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, OCF3, SH, SCF3, NH2, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(甲基)，C(=O)-NH(乙基)，C(=O)-N(甲基)2，C(=O)-N(乙基)2；C1-4烷基，饱和或不饱和，分支或不分支，未经取代或被OH单取代或双取代；NH-C(=O)-甲基，NH-C(=O)-乙基，CH2-NH-S(=O)2-甲基，CH2-NH-S(=O)2-乙基，NH-S(=O)2甲基，NH-S(=O)2-乙基，S-甲基，S-乙基，S(=O)2-甲基，S(=O)2-乙基，S(=O)2-NH-甲基，S(=O)2-NH-乙基，S(=O)2-N-(甲基)2，S(=O)2-N-(乙基)2，CH2-S(=O)2-甲基，CH2-S(=O)2-乙基；O-C1-4烷基，饱和或不饱和，分支或不分支，未经取代；C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基，C3-10环烷基，或经由C1-8烷基桥接的C3-10环烷基，其分别是饱和或不饱和，未经取代，且适当时其中的烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代；哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基，二氧异噻唑烷基；苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C(=O)-NH-苯基，NH-C(=O)-苯基，NH(苯基)，C(=O)-NH-吡啶基，NH-C(=O)-吡啶基，NH(吡啶基)，其中苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基分别是未经取代的或被选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, CN，OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，SH，S-C1-4烷基和SCF3。
特别优选的是以下的本发明化合物：
1 N-((3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
2 (S)-N-((3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
3 N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
4 (S)-N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
5 N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
6 (S)-N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
7 N-((3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
8 (S)-N-((3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
9 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
10 N-((3-氯-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
11 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
12 N-((3-叔丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
13 N-((3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
14 N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
15 (S)-N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
16 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
17 (S)-N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
18 N-((3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
19 (E)-N-((3-叔丁基-1-(4-甲基苯乙烯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
20 N-((3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
21 N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
22 (R)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
23 (S)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
24 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
25 (R)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
26 (S)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
27 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
28 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
29 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
30 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟苯基)丙酰胺；
31 2-(4-溴-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
32 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
33 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；
34 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (呋喃-3-基)苯基)丙酰胺；
35 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酰胺；
36 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(1,2-二羟基乙基)-3-氟苯基)丙酰胺；
37 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1- (氧代丙-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
38 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1- (氧代丙-2-基)-N-乙基苯甲酰胺；
39 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1- (氧代丙-2-基)-2-氟-N-苯基苯甲酰胺；
40 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1- (氧代丙-2-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
41 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1- (氧代丙-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
42 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1- (氧代丙-2-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；
43 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺；
44 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二溴-4-羟基苯基)乙酰胺；
45 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二溴-4-羟基苯基)丙酰胺；
46 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酰胺；
47 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
48 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺；
49 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)丙酰胺；
50 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(4-氯苯基氨基)苯基)丙酰胺；
51 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基)丙酰胺；
52 2-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
53 2-(4-乙酰胺基-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
54 N-(4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟苯基)苯甲酰胺；
55 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-[4-(1,1-二氧异噻唑烷-2-基)-3-氟苯基]丙酰胺；
56 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-[4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)丙酰胺；
57 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟苯基)脲；
58 1-(4-溴-3-氟苯基)-3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；
59 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
60 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲；
61 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)脲；
62 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)脲；
63 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4- (甲基磺酰基)苯基)脲；
64 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(苯基氨基)苯基)脲；
65 4-(3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
66 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
67 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-环己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺；
68 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)-2-对-甲苯基乙酰胺；
69 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4- (甲硫基)苯基)丙酰胺；
70 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4- (甲基磺酰基)苯基)丙酰胺；
71 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲硫基)苯基)丙酰胺；
72 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰基)苯基)丙酰胺；
73 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
74 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
75 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2- [3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
76 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2- [3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
77 N-[(5-叔丁基-2-环己基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
78 N-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
79 N-[(5-叔丁基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
80 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-吡啶-3-基-5-(三氟甲基)- 2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺；
81 N-[[5-叔丁基-2-(6-氯吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
82 N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟环丁烷羰基)-2H-吡唑-3-基]甲基] -2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
83 N-[[2-(3-氯苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2- [3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
84 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4- (甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；
85 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3- 氟-4-(羟基甲基)苯基]丙酰胺；
86 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3- 氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
87 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3- 氟苯基)乙酰胺；
88 4-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺；
89 4-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
90 2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
91 2-[3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)- 2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
92 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)- 2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
93 2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
94 2-[4-(1,2-二羟基乙基)-3-氟苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
95 2-(3-氟苯基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺；
96 2-氟-4-[1-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]苯甲酰胺；
97 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-[(4-氟苯基)甲基甲基氨基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
98 N-[[5-叔丁基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-2H-吡唑-3-基]甲基] -2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
99 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]丙酰胺；
100 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
101 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；
102 N-[(2-丁氧基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
103 N-[[2-环戊氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
104 N-[[2-环戊氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；
105 2-(3-氟苯基)-N-[[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺；
106 N-[[5-叔丁基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2H-吡唑-3-基]甲基] -2-(3-氟苯基)乙酰胺；
107 N-[[2-(环己基硫烷基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
108 N-[[2-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
109 N-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[4- (甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；
110 N-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
111 4-[1-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺；
112 2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]-N-[[2-己基-5-(三氟甲基)-2H- [1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺；
113 4-[1-[[2-环丁基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺；
114 N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟环丁烷羰基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
115 N-[[5-叔丁基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
116 N-[[2-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2- (3-氟苯基)乙酰胺；
117 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺；
118 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺；
119 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)环丁烷甲酰胺；
120 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)环戊烷甲酰胺；
121 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)环己烷甲酰胺；
122 1-((3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟苯基)脲；
123 3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-1-甲基脲；
124 N-((1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基甲基)苯基)丙酰胺；
125 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-环丙基-3-氟苯基)丙酰胺；
126 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-环丙基-3-氟苯基)脲；
127 N-((3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；
128 N-((1-(3-氯苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基甲基)苯基)丙酰胺；
129 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(吡啶-2-基甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
130 N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟苯基)乙酰胺；
131 2-(3-氟苯基)-N-((1-戊基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺；
132 2-(3-氟苯基)-N-((1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺；
133 N-((3-叔丁基-1-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1H-吡唑-5-基)甲基)- 2-(3-氟苯基)乙酰胺；
134 N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；
135 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2- (3-氟苯基)乙酰胺；
136 2-(3-氟苯基)-N-((1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺；
137 N-((1-环己基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；
138 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
139 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-环丙基乙炔基)-3-氟苯基)脲；
140 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (三氟甲基)苯基)乙酰胺；
141 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (三氟甲基)苯基)丙酰胺；
142 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺；
143 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-苯基苯甲酰胺；
144 1-((3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)脲；
145 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)-3-苯基丙酰胺；
146 N-(5-((2-(3-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
147 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酰胺；
其各自之形式为游离化合物；外消旋物；对映异构物、非对映异构物、对映异构物或非对映异构物之混合物或单一种类之对映异构物或非对映异构物；或其形式为生理上可被接受之酸或碱所形成的盐类；或其形式为溶剂合物。
此外，优选这样的本发明通式(I)化合物，它们在以CHO K1细胞为材料之FLIPR试验中造成的辣椒素(浓度为100 nM)被置换，其中CHO K1细胞被转染入浓度低于2,000 nM、优选低于1,000 nM、更优选低于300 nM、特别优选低于100 nM、尤其优选低于75 nM、特别是低于50 nM、最好是低于10 nM之人类VR1基因。
于此过程中，钙离子(Ca+2)进入细胞之量在FLIPR试验中借助对钙离子(Ca+2)敏感的染料(型号Fluo-4，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)于荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，美国)中定量测定，如下文中所述。
本发明又关系到用以制备具有上述通式(I)之诸化合物的方法，依据该方法至少一种具有通式(II)之化合物，
其中X、R1、R2、R4及n具有前述含义之一，于反应溶媒中，需要时于至少一适当偶合剂存在下，需要时在至少一种碱存在下，与具有通式(III)或通式(IV)之化合物，
其中Hal代表卤素，优选溴或氯，且R5a、R5b、R6、R7、R8、R9及R10各自具有前述含义之一，于反应溶媒中反应，需要时于至少一种适当偶合剂存在下，需要时于至少一种碱存在下，形成具有通式(I)之化合物，
其中A代表CR5b且X、R1、R2、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9、R10及n具有前述的一种含义；
或其中至少一种具有通式(II)之化合物，
其中X、R1、R2、R4及n具有前述的一种含义，于反应溶媒中，于氯甲酸苯酯(phenylchloroformate)存在下，需要时于至少一种碱及/或偶合剂存在下，经反应后形成具有通式(V)之化合物，
其中X、R1、R2、R4及n具有前述的一种含义，且所述化合物于需要时被纯化及/或分离，且于反应溶媒中，需要时于至少一种适当偶合剂存在下，需要时于至少一种碱存在下，与具有通式(VI)之化合物相互反应，
其中R6、R7、R8、R9及R10具有前述中一种含义，形成具有通式(I)的化合物，
其中A代表氮原子且X、R1、R2、R4、R5a、R6、R7、R8、R9及R10及n具有前述各种含义之一。
上述通式(II)及通式(VI)化合物与上述通式(III)之羧酸形成上述通式(I)化合物的反应优选在反应溶媒中进行，该溶媒选自：乙醚(diethyl ether)、四氢呋喃(tetrahydrofuran)、乙腈(acetonitrile)、甲醇、乙醇、(1,2)-二氯乙烷、二甲基甲酰胺(dimethylformamide)、二氯甲烷(dichloromethane)及其相应之混合物，需要时使用至少一种偶合剂，该偶合剂优选选自：六氟磷酸1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)-磷盐(1-benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexa- fluorophosphate，BOP)、二环己基碳二亚胺(dicyclohexylcarbodi- imide，DCC)、N'-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基碳二亚胺(N'-(3-di- methylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide，EDCI)、二异丙基碳二亚胺(diisopropylcarbodiimide)、1,1'-羰基二咪唑(1,1'-carbonyldiimida- zole，CDI)、六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基铵盐N-氧化物(N-[(dimethylamino)-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridine-1-yl-methylene]-N-methylmethanamini-um hexafluorophosphate N-oxide，HATU)、六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲盐(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate，HBTU)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲盐(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N, N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborate，TBTU)、N-羟基苯并三唑(N-hydroxybenzotriazole，HOBt)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1-hydroxy-7-azabenzotriazole，HOAt)等，需要时使用至少一种有机碱，优选选自三乙胺(triethylamine)、吡啶、二甲基氨基吡啶(dimethylaminopyridine)、N-甲基吗啉(N-methylmorpholine)及二异丙基乙胺(diisopropylethylamine)等，优选的反应温度为-70℃至100℃。
抑或将上述通式(II)及通式(VI)化合物与上述通式(IV)羧酸卤化物，其中Hal代表作为离去基团的卤素，优选代表氯原子或溴原子，进行反应并形成上述通式(I)化合物，该反应于反应溶媒中进行，该溶媒优选选自：乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及其相应之混合物，其中需要时使用有机或无机碱，其优选选自三乙胺、二甲基氨基吡啶、吡啶及二异丙基乙胺等，反应温度介于-70℃至100℃。
上述通式(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)化合物均可自市场购得及/或利用本领域技术人员所习知的常规方法制备。
上文中所述之各种反应可分别于本领域技术人员所熟悉的常规条件下进行，例如在压力及所要添加反应组份之顺序方面。如于需要，本领域技术人员可于各反应条件下藉由简单的预试验确定最佳的反应步骤。利用上文中所述之各种反应所得到的中间产物及终产物，若想要及/或有需要时，均可使用本领域技术人员所熟悉之传统方法纯化及/或分离。适当之纯化方法例如有萃取法及色谱法，诸如柱色谱法或制备型色谱法。所有上文中所述之方法步骤，及各种中间产物或终产物之纯化及/或分离，均可部分或完全于惰性气体环境下，优选于氮气环境下进行。
上述的本发明通式(I)取代化合物及其相应的立体异构物可以其游离碱、游离酸及相应的盐，尤其是生理上可被接受的盐，的形式被分离。
上述通式(I)的本发明的各个取代化合物及其相应立体异构物之游离碱可例如与无机或有机酸，优选与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、葡萄糖二酸、单甲基癸二酸、5-氧脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-,3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、马尿酸、磷酸及/或天冬氨酸等反应并被转变成相应之盐类，优选生理上可被接受之盐类。具有上述通式(I)的各种取代化合物及其相应的立体异构物之游离碱也可利用糖加成物的游离酸或盐，诸如糖精(saccharin)、环己烷氨基磺酸酯(cyclamate)或乙酰舒泛(acesulphame)等而同样被转变成相应的生理上可被接受之盐类。
因此，具有上述通式(I)的各种取代化合物及其相应立体异构物的游离酸可藉由与一适当碱反应转变成其相应的生理上可接受的盐类。范例包括碱金属盐类、碱土金属盐类或铵盐[NHxR4-x]+，其中x = 0、1、2、3或4，且R代表一分支或未分支的含有1至4个碳原子的烷基残基。
具有上述通式(I)的本发明的取代化合物及其相应的立体异构物，如同该化合物相应之酸、碱或盐类，如果需要，亦可利用本领域技术人员习知的常规方法以其溶剂合物之形式，优选以其水合物之形式制得。
倘若具有上述通式(I)的本发明的取代化合物在制备之后得到的是其立体异构物的混合物之形式，优选是其消旋物的形式，或其各种对映异构物及/或非对映异构物的混合物之形式，则其可被分离，且需要时可利用本领域技术人员所习知的常规方法加以纯化分离。纯化分离之范例包括色谱分离法，尤其是常压下或升压下之液相色谱法，优选中压液相色谱法(MPLC)或高压液相色谱法(HPLC)，及分级结晶法。这些方法可使个别对映异构物藉由例如手性固定相HPLC或藉由与手性酸，例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸[(+)-10-camphorsulphonic acid]形成结晶之方式生成非对映异构物之盐类而彼此分离。
具有上述通式(I)的本发明的取代化合物及其相应的立体异构物，以及其各自相应之酸、碱、盐及溶剂合物于毒物学上均是安全的，因此适合作为药物组合物中之药理活性成分。
本发明因此又涉及药物组合物，其含有至少一种上述通式(I)的本发明化合物，如有需要，在所有情形均以其纯立体异构物，尤其是对映异构物及/或非对映异构物，其外消旋物的形式存在，或是以由立体异构物，尤其是对映异构物及/或非对映异构物以任意所要之混合比例组成之混合物的形式存在，或分别以相应的盐的形式存在，或分别以相应的溶剂合物的形式存在，且需要时还含有一或数种制药上可被接受之辅剂。
本发明的这些药物组合物尤其适合用于香草类化合物受体1 (VR1/TRPV1)之调节，优选用于香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)的抑制及/或香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)的刺激，即，它们产生激动或拮抗作用。
同样地，本发明的药物组合物优选地适用于预防及/或治疗至少在某些情形是因香草类化合物受体1所促成的障碍症或病症。
本发明的药物组合物适合于被施于成人及孩童，包括学步的幼童及婴儿。
本发明的药物组合物可以液体、半固体或固体药剂形式存在，例如以注射液、滴剂、汁液、糖浆、喷剂、混悬剂、片剂、贴剂、胶囊、硬膏剂、栓剂、软膏、乳膏、洗剂、凝胶、乳剂、气溶胶等形式存在，或以多颗粒之形式，例如以小药丸或颗粒之形式存在，需要时可被压制成片剂，充填入胶囊或悬浮于液体中，且也施用同样的数量。
上述通式(I)的本发明的取代化合物在需要时可以其纯立体异构物，尤其是对映异构物及/或非对映异构物，其外消旋物的形式存在，或是以由立体异构物，尤其是对映异构物及/或非对映异构物以任意所要之混合比例组成之混合物的形式存在，或在需要时可以其相应的盐，或分别以其相应的溶剂合物之形式存在，除此以外，本发明的药物组合物通常还含有生理上可被接受之药用辅剂，它们可选自例如赋形剂、填充剂、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、崩解剂、增滑剂、润滑剂、香味剂及黏合剂等。
选择生理上可被接受之辅剂及其用量须视该药物组合物是否为口服、皮下、非经肠道、静脉内、腹腔内、皮内、肌肉内、鼻腔内、颊含、直肠用或局部使用（例如用于皮肤、黏膜或眼睛之感染）而定。片剂、糖衣锭、胶囊、颗粒、丸剂、滴剂、汁液及糖浆等剂型之处方皆适用于口服给药，溶液、混悬剂、易再调制之干燥制剂及喷剂则优选适用于非经肠道、局部及吸入等方式之给药。在溶解型的贮库剂型或硬膏剂型本发明药物组合物中使用的本发明取代化合物，需要时加入促进穿透皮肤的试剂，它们是合适的经皮给药制剂。可用于口服或经皮给药的剂型亦可以延缓之方式释出各自的本发明取代化合物。
本发明的芗物组合的是借助本领域已知的常用手法、装置、方法及工艺制备，例如在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, A.R. Gennaro (Editor), 17th edition,Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, 特别是Part 8, Chapters 76至93中有所叙述。其相应的说明作为参考引入本文并形成本案部份之内容。施给病人的上述通式I的本发明各个取代化合物之用量可以变化，例如取决于病人之体重或年龄，也取决于给药之型式、适应症及病症之严重度。通常对每公斤患者体重施予0.001至100毫克/公斤，优选0.05至75毫克/公斤，特别优选0.05至50毫克/公斤的至少一种本发明化合物。
本发明的药物组合物优选适用于治疗及/或预防选自以下的一种或数种疾病：疼痛，选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛；关节疼痛；痛觉过敏症(hyperalgesia)；异常性疼痛；灼性神经痛；偏头痛；抑郁症；神经性疾病；轴索损伤；神经变性疾病，其优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选认知功能不全，特别优选记忆障碍；癫痫症；呼吸病症，优选选自：哮喘、支气管炎及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症(OAB)；肠胃道障碍及/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合症；中风；眼刺激；皮肤刺激；神经症性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯疱疹；发炎，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿症；饮食失调病症，优选选自：贪食症、恶病质症、厌食症及肥胖症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片的耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状；用于利尿；用于抗尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于增加警觉性；用于治疗伤口及/或烧烫伤；用于治疗断裂神经；用于增加性欲；用于调节运动活力；用于抗焦虑；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草类化合物受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂（优选选自辣椒素(capsaicin)、树脂毒素(resiniferatoxin)、奥伐尼(olvanil)、亚伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）所引起之不良副作用，优选选自体温过高、高血压及支气管收缩。
特别优选的是，本发明的药物组合物适用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种疾病：疼痛，优选选自：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛；关节疼痛；偏头痛；抑郁症；神经变性症，优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选认知功能不全，特别优选记忆障碍；发炎，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；尿失禁；膀胱过动症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片的耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状。
最优选的是，本发明的药物组合物适用于治疗及/或预防疼痛，优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经病性疼痛及内脏疼痛，及/或尿失禁。
本发明还涉及至少一种本发明化合物，以及需要时一种或数种制药上可被接受之辅剂用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)之调节，优选用于香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)的抑制及/或用于香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)的刺激。
优选使用至少一种本发明化合物，以及需要时的一种或多种制药上可被接受之辅助剂制备药物组合物，该药物组合物用于预防及/或治疗至少在一些情形是因香草类化合物受体1所促成的障碍症或病症。
特别优选使用至少一种本发明化合物，以及需要时的一种或多种制药上可被接受之辅助剂制备药物组合物，该药物组合物用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种疾病：疼痛，优选选自：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛；及关节疼痛。
特别优选使用至少一种本发明化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂制备药物组合物，该药物组合物用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种疾病：痛觉过敏症；异常性疼痛；灼性神经痛；偏头痛；抑郁症；神经性疾病；轴索损伤；神经变性疾病，其优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选认知功能不全，特别优选记忆障碍；癫痫症；呼吸病症，优选选自：哮喘、支气管炎及肺炎等；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症；肠胃道障碍及/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合征；中风；眼刺激；皮肤刺激；神经症性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯疱疹；发炎，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿症；饮食失调病症，优选选自：贪食症、恶病质症、厌食症及肥胖症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片的耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状；用于利尿；用于抗尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于增加警觉性；用于治疗伤口及/或烧烫伤；用于治疗断裂神经；用于增加性欲；用于调节运动活力；用于抗焦虑；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草类化合物受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂（优选选自辣椒素(capsaicin)、树脂毒素(resiniferatoxin)、奥伐尼(olvanil)、亚伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）引起之不良副作用，优选选自体温过高、高血压及支气管收缩。
最优选使用至少一种本发明的取代化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂制备药物组合物，该药物组合物用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种疾病：疼痛，其优选选自：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛；关节疼痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，其优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选为认知功能不全，特别优选为记忆障碍；发炎，优选为肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；尿失禁；膀胱过动症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片之耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状。
特别优选使用至少一种本发明的取代化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂制备药物组合物，该药物组合物用于治疗及/或预防疼痛，其优选选自：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛，及/或尿失禁。
本发明还涉及至少一种本发明的取代化合物以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂用于香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)之调节，优选用于香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)的抑制及/或用于香草类化合物受体1(VR1/ TRPV1)的刺激。
优选至少一种本发明的取代化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于预防及/或治疗至少在一些情形是因香草类化合物受体1所促成之障碍症或病症。
特别优选至少一种本发明的化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种病症：疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛；及关节疼痛。
特别优选至少一种本发明化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种病症：痛觉过敏症；异常性疼痛；灼性神经痛；偏头痛；抑郁症；神经性疾病；轴索损伤；神经变性疾病，其优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选认知功能不全，特别优选记忆障碍；癫痫症；呼吸病症，其优选选自：哮喘、支气管炎及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症；肠胃道障碍及/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合征；中风；眼刺激；皮肤刺激；神经症性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯疱疹；发炎，优选为肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿症；饮食失调病症，优选选自：贪食症、恶病质症、厌食症及肥胖症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片之耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状；适用于利尿；用于抗尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于增加警觉性；用于治疗伤口及/或烧烫伤；用于治疗断裂神经；用于增加性欲；用于调节运动活力；用于抗焦虑；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草类化合物受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂（优选选自辣椒素(capsaicin)、树脂毒素(resiniferatoxin)、奥伐尼(olvanil)、亚伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）引起之不良副作用，优选选自体温过高、高血压及支气管收缩。
尤其特别优选至少一种本发明化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种病症：疼痛，优选选自：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛；关节疼痛；偏头痛；忧郁症；神经退化症，其优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选认知功能不全，特别优选记忆障碍；发炎，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；尿失禁；膀胱过动症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片之耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状。
特别优选至少一种本发明化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于治疗及/或预防疼痛，优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛，及/或尿失禁。
本发明还涉及至少一种本发明的取代化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)之调节，优选用于香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)的抑制及/或用于香草类化合物受体1-(VR1/TRPV1)的刺激。
优选至少一种本发明的取代化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于预防及/或治疗至少在一些情形是因香草类化合物受体1所促成之障碍症或病症。
特别优选至少一种本发明化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种病症：疼痛，其优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛；及关节疼痛。
特别优选至少一种本发明之化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种病症：痛觉过敏症；异常性疼痛；灼性神经痛；偏头痛；抑郁症；神经性疾病；轴索损伤；神经变性疾病，其优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选认知功能不全，特别优选记忆障碍；癫痫症；呼吸病症，其优选选自：哮喘、支气管炎及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症；肠胃道障碍及/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合征；中风；眼刺激；皮肤刺激；神经病性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜；单纯疱疹；发炎，优选为肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；腹泻；骚痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿症；饮食失调病症，其优选选自：贪食症、恶病质症、厌食症及肥胖症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片之耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状；用于利尿；用于抗尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于增加警觉性；用于治疗伤口及/或烧烫伤；用于治疗断裂神经；用于增加性欲；用于调节运动活力；用于抗焦虑；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草类化合物受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂（优选辣椒素(capsaicin)、树脂毒素(resiniferatoxin)、奥伐尼(olvanil)、亚伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）引起之不良副作用，其优选选自体温过高、高血压及支气管收缩。
最优选为至少一种本发明化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于治疗及/或预防选自以下的一种或多种病症：疼痛，其优选选自：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛；关节疼痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，其优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选认知功能不全，特别优选记忆障碍；发炎，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；尿失禁；膀胱过动症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片之耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状。
特别优选至少一种本发明化合物，以及需要时一或数种制药上可被接受之辅助剂，其用于治疗及/或预防疼痛，其优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛及内脏疼痛，及/或尿失禁。
药理学方法
I. 针对香草类化合物受体1(VR1/TRPV1受体)进行之功能性试验
受试物质对于大鼠种系之香草类化合物受体1(VR1/TRPV1)所产生之激动或拮抗作用可利用下列方法加以测定。在此方法中，流经该受体通道之钙离子数量系藉由对钙离子敏感的染料(型号Fluo-4，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)于荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，美国)中被定量。
方法：
完全培养基：50毫升HAMS F12营养混合物(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)，其中含有
10% (以体积计算)之胎牛血清(FCS，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国，经过热去活化处理)；
2 mM L-谷氨酰胺(Sigma，慕尼黑，德国)；
1% (以重量计算)之AA溶液(抗生素/抗真菌剂溶液，PAA，Pasching，奥地利)及25纳克/毫升之NGF培养基(2.5S，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)。
细胞培养皿：经聚D-赖氨酸涂被之96孔黑色培养皿，具有透明的底部(96孔黑色/透明培养皿，BD Bioscience，海德堡，德国)另外以层粘连蛋白(laminin，GibcoInvitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)涂被，其中层粘连蛋白以PBS (不含钙及镁之PBS，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)稀释至浓度为100微克/毫升。将具有层粘连蛋白浓度100微克/毫升之等量溶液分装并保存于-20℃之下。接着将分装之等量溶液以PBS按1：10之比例稀释至层粘连蛋白浓度为10微克/毫升，然后分别以微量吸管吸取50微升之该溶液并添加至该细胞培养皿之凹孔内。将细胞培养皿于37℃之下至少培养2小时，接着用抽吸装置将多余之溶液移除，并以PBS将所有培养皿之凹孔各洗涤二次。将经涂被之细胞培养皿与多余的PBS一起储存，后者在加入细胞之前才被移除。
细胞的准备
将脊柱由断头之大鼠体内取出，立即置入冰冷之HBSS缓冲溶液(Hank’s bufferedsaline solution，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)中，亦即置于冰浴中并掺入1% (以体积计算，即体积百分比)AA溶液(抗生素/抗真菌剂溶液，PAA，Pasching，奥地利)之缓冲溶液。将脊柱从纵向切开，并连同筋膜一起从椎管中取出。接着将背根神经节(DRG)取出，并再次将其保存于冰冷，掺有1% (以体积计算)AA溶液之HBSS缓冲溶液中。将所有血液残留物及脊髓神经皆已移除之背根神经节分别移入500微升冰冷之第二型胶原蛋白酶(PAA，Pasching，奥地利)中，并于37℃下培养35分钟。经过添加2.5% (以体积计算)之胰蛋白酶(PAA，Pasching，奥地利)之后，继续将其于37℃下培养10分钟。当完成培养之后，将酶溶液用微量吸管小心移除，然后将500微升之完全培养基添加至各剩余之背根神经节中。接着使用注射针筒经由1号、12号及16号针头抽吸背根神经节使其分别于溶液中悬浮数次，再将其移入装有完全培养基至15毫升之50毫升Falcon试管中。然后分别将每支Falcon试管中之内容物经70微米之Falcon过滤器过滤，并将滤液于1200 rpm及室温下离心10分钟。最后将所得到之离心沉淀物分别置入250微升之完全培养基中，然后测定细胞数目。
将悬浮溶液中之细胞数目调整至每毫升3 × 105个细胞，然后分别将150微升之该悬浮溶液添加至如前文中所述经涂被之细胞培养皿之凹孔中。将细胞培养皿放置于培养箱中，并于37℃下，5% (以体积计算)之二氧化碳及95%之相对湿度下培养二至三天。接着于细胞中添加入含有2μM之Fluo-4及0.01% (以体积计算)之Pluronic F127 (MolecularProbes Europe BV，Leiden，荷兰)的HBSS (Hank’s buffered saline solution，GibcoInvitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)缓冲溶液，并于37℃下培养30分钟，然后将其以HBSS缓冲溶液洗涤三次。经过再次于室温下培养15分钟之后，将细胞用于FLIPR试验中钙离子之测量。在受试物质添加之前及添加之后皆在这种情形测量(λex = 488 nm，λem = 540 nm)依赖于Ca2+的荧光。钙离子之定量系藉由测量于时间内最高之荧光强度(FC，荧光总数)而进行。
FLIPR试验：
荧光成像读板仪之操作包含添加二种物质。首先用微量吸管吸取测试化合物(10μM)加至细胞中，并将钙离子流入细胞之流量与对照组(辣椒素10μM)相互比较。此产生之结果用以加入10μM之辣椒素(CP)后所产生之钙离子讯号为基础的活化百分比（%）表示。经过5分钟培养后，添加100 nM之辣椒素，亦测量钙离子流入细胞之流量。
去敏感性的激动剂及拮抗剂造成钙离子流入细胞之流量被抑制。抑制百分比(%)系通过比较以10μM之辣椒素可达到抑制之最大值计算而得。
每个测量值皆以三重复分析(n = 3)进行，而且至少重复三次独立的实验测量(N= 4)。
由不同浓度之通式I受试化合物所造成之置换百分比为起点，可计算出IC50抑制浓度，其造成辣椒素50%被置换。受试物质之Ki值系由Cheng-Prusoff方程式(Cheng,Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)通过转换获得。
II. 针对香草类化合物受体(VR1)进行之功能性试验
受试物质对于香草类化合物受体1 (VR1)之激动或拮抗作用亦可利用下列方法加以测定。在此方法中，流经通道之钙离子流量系藉助于对钙离子敏感之染料(型号Fluo-4，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)于荧光成像读板仪(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，美国)中被定量。
方法：
中国仓鼠卵巢细胞(CHO K1细胞，欧洲动物细胞培养保藏中心(ECACC)，英国)稳定地被转染VR1基因。为进行功能研究，将这些细胞植入经聚D-赖氨酸涂被，具有透明底部之黑色96孔细胞培养皿中(BD Bioscience，海德堡，德国)，其中浓度为每孔25,000个细胞。将细胞于37℃及5% CO2下于培养基隔夜培养(Ham’s F12 营养混合物，10 % (以体积计算)之胎牛血清(FCS)，18微克/毫升之L-脯氨酸)。隔日，将细胞于37℃下与Fluo-4 (Fluo-4，2μM；0.01% (以体积计算)之Pluronic F127，Molecular Probes，溶于HBSS缓冲溶液(Hank’sbuffered saline solution)，Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, 德国)中培养30分钟。接着将此细胞培养皿用HBSS缓冲溶液洗涤三次。经过再次于室温下培养15分钟之后，将细胞用于FLIPR试验中钙离子之测量。在受试物质添加之前及添加之后皆在这种情形测量(λex波长 = 488 nm，λem = 540 nm)依赖于Ca2+的荧光。钙离子之定量系藉由测量于时间内最高之荧光强度(FC，荧光总数)而进行。
FLIPR试验：
荧光成像读板仪之操作包含添加二种物质。首先用微量吸管吸取测试物质(10μM)加至细胞中，并将钙离子流入细胞之流量与对照组(辣椒素10μM)相互比较(活化百分比(%)系以加入10μM之辣椒素后所产生之钙离子讯号为依据)。经过5分钟之培养后，添加100 nM之辣椒素，亦测量钙离子流入细胞之流量。
去敏感性之激动剂及拮抗剂造成钙离子流入细胞之流量被抑制。抑制百分比(%)系通过比较以10μM之辣椒素可达到抑制之最大值计算而得。
由不同浓度之通式I受试化合物所造成之置换百分比为起点，可计算出IC50抑制浓度，其造成辣椒素50%被置换。受试物质之Ki值系由Cheng-Prusoff方程式(Cheng,Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)通过转换获得。
III. 针对小鼠进行之福尔马林试验
在福尔马林试验中，测定本发明化合物止痛作用之试验系以雄性小鼠(NMRI，体重20至30克，Iffa，Credo，比利时)为试验对象。
在福尔马林试验中，如Dubisson et al., Pain 1997, 4, 161-174所述，在第一(初期)阶段(于注射福尔马林后0至15分钟)与第二 (后期)阶段(于注射福尔马林后15至60分钟)之间存在差异。初期阶段，作为对注射福尔马林之立即反应，是一急性疼痛模型，而后期阶段则被视为是一持续性(慢性)疼痛模型(T. J. Coderre et al., Pain, 1993, 52,259-285)。故此引用文献中相对应之叙述作为参考并形成本发明内容的一部分。
本发明化合物在福尔马林试验之第二阶段中进行试验，以得到有关该物质对于慢性/发炎性疼痛所产生作用的信息。
注射福尔马林之前施用本发明化合物的时刻要依据本发明化合物的施用型式选择。于注射福尔马林之前5分钟以静脉内注射方式施予每公斤体重10毫克之受试物质，其进行之方式系以单次皮下注射方式将福尔马林(20微升，1%水溶液)注入右后爪背侧，因此在自由活动之实验动物身上诱发出伤害感受反应，显露出明显的舔和咬该爪等动作。
接着在福尔马林试验之第二(后期)阶段中的三分钟试验时间(注射福尔马林后21至24分钟)内观察动物以连续检测该伤害感受行为。将试验期间该动物显现所言之舔爪及咬爪等动作之秒数加合起来以量化该疼痛行为。
分别与对照组之动物进行比较，其在注射福尔马林之前施予安慰剂(0.9%氯化钠水溶液)，而不是施予本发明化合物。依据疼痛行为量化之结果，福尔马林试验中物质的作用作为和对应之对照组相关变化比较的百分比被测得。
在福尔马林试验中注射具有抗感受伤害作用之物质后，前述动物之行为反应，即舔爪及咬爪等动作，呈现减少或消失不见。
IV. 在疼痛扭动试验中止痛效果之测试
利用苯醌(phenylquinone)于小鼠身上诱发的疼痛扭动测试本发明通式I化合物之止痛效果(依据I. C. Hendershot and J. Forsaith (1959), J. Pharmacol. Exp. Ther.125, 237-240所修改)。该文献中相对应之叙述作为参考被引用并形成本发明内容的一部分。
此试验使用雄性NMRI小鼠，体重25至30克。于静脉内注射受试化合物后10分钟，依照化合物剂量分组之小组，每组10只动物，以腹腔内注射方式接受0.3毫升(每只小鼠)之0.02%苯醌(phenylbenzoquinone，Sigma，Deisenhofen，德国；溶液配制方法为添加5% (以重量计算)之乙醇并保存于45℃之水浴中)水溶液。将每只动物单独地放入观察笼中。使用按钮计数器记录施予苯醌后5至20分钟因疼痛而引发之伸直动作之次数(即所知之扭动反应，亦即躯干挺直加上后肢伸直等动作)。对照组之动物仅接受生理盐水。所有化合物皆以标准剂量10毫克/公斤进行测试。
V. 针对小鼠进行之低体温试验
方法说明：
低体温试验系以雄性NMRI小鼠(体重25至35克，饲养繁殖厂商IFFA CREDO，布鲁塞尔，比利时)为试验对象。动物被保持在标准化条件下：明/暗节律(从6:00至18:00为光照期；从18:00至6:00为黑暗期)，室温19至22℃，相对湿度35至70%，每小时室内空气更换15次，空气流动<0.2米/秒。所有动物皆接受标准饲料(ssniff R/M-Haltung，ssniff SpezialdiätenGmbH，Soest，德国)及自来水。试验进行期间，水及饲料皆不提供。所有动物于试验期间仅被使用一次。所有动物皆有为期至少五天之适应期。
急性施予辣椒素(VR-1激动剂)导致大鼠及小鼠因热传感器受到刺激而使身体核心温度下降。只有特别有效的VR-1受体拮抗剂才能拮抗由辣椒素所引起之低体温。相反地，由吗啡所引起之低体温不会被VR-1受体拮抗剂所拮抗。此模型因此适合通过对体温之作用鉴别具有拮抗VR-1性质之物质。
核心温度系使用数字温度计(Thermalert TH-5，physitemp，Clifton NJ，美国)测得。在本情形，感温元件被插入受试动物之直肠中。
为得到每只动物个别之基础数值，于大约半小时之时间间隔测量体温二次。一组动物(n = 6至10)然后接受腹腔内(i.p.)注射辣椒素，3毫克/公斤，及安慰剂(对照组)。另一组动物则接受受试物质(静脉内注射(i.v.)或口服(p.o))，并还经由腹腔内接受辣椒素(3毫克/公斤)。受试物质系于注射辣椒素前10分钟以静脉内注射方式施予或于注射辣椒素前15分钟口服给予。体温然后于施予辣椒素(静脉内注射+腹腔内注射)后7.5/15及30分钟或于施予辣椒素(经口+腹腔内注射)后15/30/60/90/120分钟被测量。此外，一组动物只接受受试物质处理，而一组动物则只接受安慰剂处理。将测量值表示成绝对值之平均值+/-SEM并以图示方式进行评价或展示。拮抗作用计算成由辣椒素所诱发之低体温被减少之百分比。
VI. 小鼠的神经性疼痛
利用Bennett模型(慢性紧缩伤害；Bennet及Xie, 1988, Pain 33: 87-107)测试神经性疼痛之疗效。
将三条松弛之结扎线缠绕以Ketavet/Rompun麻醉之NMRI小鼠，体重16至18克，之右边坐骨神经。该动物由于神经受到损害而发展出被神经支配之爪出现超敏感性现象，在经过一周之恢复期之后以冰冷之金属片(温度4℃)进行为期大约三周之超敏感性量化(寒冷触疼痛)。动物被放置在该金属片上并被观察二分钟，并计数该受损之爪出现抽离反应之次数。依据受试物质施予前之预先测量值，于不同之时间点(例如于施药后15、30、45或60分钟)测定受试物质于一段特定时间之作用，将得到的曲线下方之面积(AUC)及/或在个别测量点对寒冷触疼痛的抑制表示成与安慰剂对照组(AUC)或与起始数值(个别测量点)相关之作用百分比。分组之规模为n = 10，抗触疼痛作用之显著性(*=p<0.05)藉助于分析重复测量值之方差分析及藉助于Bonferroni事后分析法测得。
本发明将于下文中藉助于一些实施例进行说明。此说明仅作为范例说明之用，不会限制本发明的总体概念。
实施例
“当量”(“eq.”)表示摩尔当量，"RT"表示室温，"M"及"N"系表示浓度，单位为摩尔/升，"aq."表示水溶液，"sat."表示饱和，"sol."表示溶液，"conc."表示浓的。
其它缩写一览表：
AcOH 乙酸(醋酸)
d 天
BOP 六氟磷酸1-苯并三唑基氧基-三-(二甲氨基)磷盐(1-benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)
brine 饱和氯化钠水溶液(NaCl水溶液)
bipy 2,2'-联吡啶/2,2'-联吡啶基(2,2'-bipyridine/2,2'-bipyridyl)
Boc 叔丁氧羰基(tert.-butyloxycarbonyl)
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺(N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide)
DCM 二氯甲烷(dichloromethane)
DIPEA N,N'-二异丙基乙胺(N,N'-diisopropylethylamine)
DMF N,N'-二甲基甲酰胺(N,N'-dimethylformamide)
DMAP 4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)
EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(N-(3-dimethyl aminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide)
EDCI N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺氢氯酸盐(N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)
EE 乙酸乙酯(ethyl acetate)
ether 乙醚(diethyl ether)
EtOH 乙醇(ethanol)
sat. 饱和
h 小时
H2O 水
HOBt N-羟基苯并三唑(N-hydroxybenzotriazole)
LAH 氢化锂铝(lithium aluminium hydride)
LG 离去基团
m/z 质量与电荷比
MeOH 甲醇(methanol)
min 分钟
MS 质谱法
NA 无法取得
NEt3 三乙胺(triethylamine)
Rf 保留因子
SC 硅胶柱色谱法
THF 四氢呋喃(tetrahydrofuran)
TFA 三氟乙酸(trifluoroacetic acid)
TLC 薄层色谱法
vv 体积比
所制备化合物之产率未经过最优化。
所有温度皆未经矫正。
所有未清楚说明之起始化合物系由市场购买取得(供货商之详细资料，例如Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等，可例如于美国，San Ramon之MDL公司之Symyx®之现存化学药品数据库中查询)，或其合成已确切地叙述于专业文献中(实验方法例如可于荷兰阿姆斯特丹Elsevier公司之Reaxys®数据库中查询)，或可依据本领域技术人员所熟悉的常见方法合成。
柱色谱法使用的固定相系为向德国Darmstadt之E. Merck公司购买之硅胶60(0.040-0.063毫米)。薄层色谱试验利用购自E. Merck（Darmstadt，德国）的高效薄层色谱(HPTLC)预涂被硅胶板，硅胶60 F 254，进行。
溶剂或色谱试验所使用的流动相溶剂之混合比例分别以体积/体积表示之。
所有中间产物及范例化合物系利用1H-NMR谱法进行分析鉴定。此外还对所有范例化合物及选定的中间产物进行质谱试验(MS，m/z代表[M+H]+)。
通用反应流程图(流程图1a)：
在步骤j01中，羧酸卤化物J-0，其中Hal优选代表氯原子或溴原子，可按照本领域技术人员熟悉之方法利用甲醇加以酯化并生成化合物J-I。
在步骤j02中，三甲基乙酸甲酯(methyl pivalate) J-I可按照本领域技术人员熟悉之方法例如使用烷基腈，R3CH2-CN，需要时在碱存在下，被转变成氧代烷基腈(oxoalkylnitrile) J-II，其中X = CR3。
在步骤j03中，化合物J-II可依本领域技术人员熟悉之方法例如使用水合肼(hydrazine hydrate)经由闭合成环之方式被转变成氨基取代之吡唑基衍生物J-III，其中X = CR3。
在步骤j04中，氨基化合物J-III可先依本领域技术人员熟悉之方法例如使用亚硝酸盐被转变成重氮盐，然后该重氮盐可利用氰化物，需要时在偶合剂存在下除去氮原子，转变成氰基取代之吡唑基衍生物J-IV，其中X = CR3。
在步骤j05中，化合物J-IV可依本领域技术人员熟悉之方法例如使用卤化物R1-Hal，需要时使用碱及/或偶合剂，其中Hal优选代表氯、溴或碘，或使用硼酸B(OH)2R1或对应之硼酸酯，需要时使用偶合剂及/或碱，于氮之位置上被取代，以此方式可制备得到化合物J-V，其中X = CR3。若R1经由杂原子与通式(I)相连结时(若R1例如代表次结构(T-1)，其中o代表1且Y尤其可代表氧原子、硫原子、S(=O)2，NH-C(=O)或NR12基)，则可依本领域技术人员熟悉之方法例如使用羟胺-O-磺酸(hydroxylamine-O-sulphonic acid)先进行取代反应，然后再被转变成仲或叔胺，其中Y = NR13基。倘若Y =氧原子时，则可依本领域技术人员熟悉之方法例如使用过氧化试剂先进行取代反应，然后再被转变成醚类化合物。倘若Y = S(=O)2时，则可例如以磺酰氯经由磺酰化反应进行取代。倘若Y =硫原子时，则可依本领域技术人员熟悉之方法例如经由与二硫化物或与次磺酰氯(sulphenyl chloride)或次磺酰胺(sulfenamide)反应，或经由转变成硫醇(mercaptan)以制备化合物，接着再被转变成硫醚(thioether)。
或，第二种合成路径，其中于步骤k01中，酯化合物K-0首先依本领域技术人员熟悉之方法例如使用适当的氢化试剂，诸如金属氢化物，被还原形成醛化合物K-I，适合用于制备化合物J-V，其中X = CR3。
在步骤k02中，醛化合物K-I可依本领域技术人员熟悉之方法与联氨K-V（其可于步骤k05中依本领域技术人员熟悉之方法由伯胺K-IV制得）反应并除水形成联氨K-II。
在步骤k03中，联氨K-II可依本领域技术人员熟悉的不破坏双键之方法例如使用氯化剂，诸如N-氯代丁二酰亚胺(NCS)被卤化，优选被氯化，由此方式可得到化合物K-III。
在步骤k04中，亚联氨酰卤化物(hydrazonoyl halide) K-III可依本领域技术人员熟悉之方法例如使用卤素取代之腈化合物，经由闭合成环之方式被转变成氰基取代之化合物J-V，其中X = CR3。
在步骤j06中，化合物J-V可依本领域技术人员熟悉之方法例如使用适当之催化剂，诸如钯/活性碳，或使用适当之氢化试剂进行氢化，由此方式可得到化合物(II)。
在步骤j07中，化合物(II)可依本领域技术人员熟悉之方法例如于使用氯甲酸苯酯，需要时使用偶合剂及/或碱，被转变成化合物(V)。除本案中公开的利用氯甲酸苯酯制备不对称尿素之方法外，需要时还有其它为本领域技术人员熟悉的基于使用活化碳酸衍生物或异氰酸盐的方法。
在步骤j08中，胺化合物(VI)可转变成尿素化合物(I)(其中A =氮原子)。此转换反应可依本领域技术人员所熟悉之方法经由与化合物(V)反应完成，需要时在碱存在下反应。
在步骤j09中，胺化合物(II)可转变成酰胺(I)(其中A = C-R5b)。此转换反应例如可依本领域技术人员熟悉之方法经由与酰基卤化物，较佳与通式(IV)之氯化物，需要时在碱存在下，相互反应，或与通式(III)之羧酸，需要时在偶合剂例如HATU或CDI存在下，及需要时使用一种碱，相互反应而达成。再者，胺化合物(II)可依本领域技术人员熟悉之方法经由与化合物(IVa)，并于需要时使用一种碱，相互反应转变成酰胺(I)(其中A = C-R5b)。
为制备化合物(II)，其中X =氮原子，必须采取依据通用反应流程图1b之第三条合成途径。所制得之化合物(II)，其中X =氮原子，可接着依据上文中步骤j07至j09所述之方法进一步进行反应。
通用反应流程图(流程图1b)：
在步骤I01中，羧酸烷基酯L-0，优选甲基酯或乙基酯，可依本领域技术人员熟悉之方法与水合肼反应，并生成酰肼(hydrazide) L-1。
在步骤I02中，经氨基取代之腈化合物L-2或其盐类可依本领域技术人员所熟悉之方法与丁氧基羰基酸酐(boc anhydride)反应，生成氨基甲酸酯(urethane) L-3。
在步骤I03中，L-1及L-3可依本领域技术人员熟悉之方法于碱，优选碱金属醇化物，特别优选甲醇钠存在下，进行缩合并形成三唑L-4，其中X =氮原子。
在步骤I04中，化合物L-4，其中X =氮原子，可依本领域技术人员熟悉之方法以类似于通用反应流程图1a中步骤j05之方式藉由前文中所述之方法于氮原子之位置进行取代，以此方式可得到化合物L-5，其中X =氮原子。
在步骤I05中，化合物L-4上之酯基可依本领域技术人员熟悉之方法使用酸，优选使用三氟乙酸或氢氯酸，加以移除，以此方式可得到胺化合物(II)。
根据通式(I)之化合物，其中A =氮原子，还可经由通用反应流程图1c中之反应系列制备。
通用反应流程图(流程图1c)：
在步骤v1中，化合物(VI)可依本领域技术人员熟悉之方法例如使用氯甲酸苯酯，并于需要时使用偶合剂及/或碱，转变成化合物(VIa)。除本案中公开的利用氯甲酸苯酯制备不对称尿素之方法外，还有其它为本领域技术人员所熟悉的需要时以使用活化碳酸衍生物或异氰酸盐为基础的方法。
在步骤v2中，胺化合物(II)可转变成尿素化合物(I)(其中A =氮原子)。此转换反应可依本领域技术人员所熟悉之方法经由与化合物(VIa)，并于需要时在碱存在下，相互反应而达成。
本领域技术人员熟悉的用于实施反应步骤j01至j09，k01至k05，及I01至I05和v1与v2之所有方法皆可从有机化学权威著作，例如J. March. Advanced OrganicChemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg,Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007; teamof authors, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons中推演得到。此外，还可由常见之数据库，诸如从荷兰阿姆斯特丹Elsevier之Reaxys®数据库，或从美国华盛顿美国化学学会之SciFinder®数据库中查获其它方法或文献。
中间产物之合成：
1. 3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基-甲胺(3-tert-butyl-1-methyl- 1H-pyrazol-5-yl-methanamine)之合成(步骤j01至j06)
步骤j01：于0℃下，将三甲基乙酰氯(pivaloyl chloride)(J-0)(1当量，60克)于30分钟内逐滴添加至甲醇溶液(120毫升)中，并将混合物于室温下搅拌1小时。在添加水(120毫升)之后，将分离后得到之有机相以水(120毫升)洗涤，并以硫酸钠干燥去除水分，然后与二氯甲烷(150毫升)共蒸馏。最后可得到液体产物J-I，其纯度为98.6 % (57克)。
步骤j02：将氢化钠(NaH)(50 %之石蜡油溶液)(1.2当量，4.6克)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1,4-dioxane)(120毫升)中，并将混合物搅拌数分钟。接着将乙腈(1.2当量，4.2克)于15分钟内逐滴添加至混合物中，并将混合物继续搅拌30分钟。然后将三甲基乙酸甲酯(methyl pivalate)(J-I)(1克当量，10克)于15分钟内逐滴加至混合物中，并将反应混合物于回流下加热3小时。当反应完全后，将反应混合物置入冰水(200克)中，酸化至pH 4.5，然后以二氯甲烷(12 x 250毫升)萃取之。合并后之有机相以硫酸钠干燥去除水分，并将其蒸馏移除溶剂。经过己烷(100毫升)重结晶之后，可得到5克之产物(J-II)(产率51 %)，为固体棕色物质。
步骤j03：于室温下，将4,4-二甲基-3-氧代戊腈(4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile)(J-II)(1当量，5克)置入乙醇(100毫升)中，加入水合肼(2当量，4.42克)，然后于回流下加热3小时。将蒸馏移除乙醇后所得到之残留物置入水(100毫升)中，并以乙酸乙酯(300毫升)萃取之。合并后之有机相接着以硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下将溶剂移除。经过己烷(200毫升)重结晶之后，得到产物(J-III)(5克，产率89 %)，为淡红色之固体。
步骤j04：将3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(3-tert-butyl-1H-pyrazol- 5-amine)(J-III)(1当量，40克)溶解于稀氢氯酸中(120毫升HCl溶于120毫升水中)，并于0至5℃下将亚硝酸钠(1.03当量，100毫升中含25克)于30分钟内滴加至该混合物中。经过30分钟搅拌之后，以碳酸钠中和该反应混合物。接着将一经由氰化钾(2.4当量，48克)、水(120毫升)及氰化铜(1.12当量，31克)反应所制得之重氮盐于30分钟内滴加至该反应混合物中，并将混合物于75℃下继续搅拌30分钟。当反应完全后，以乙酸乙酯萃取该反应混合物(3 x 500毫升)。合并后之有机相接着以硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下将溶剂移除。所得到之残留物经由柱色谱法(二氧化硅，20 %乙酸乙酯/己烷)纯化之后产生白色固体(J-IV)(6.5克，产率15.1 %)。
步骤j05 (方法1)：
于室温下，将3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(3-tert-butyl-1H- pyrazol-5-carbonitrile)(J-IV)(10毫摩尔)于搅拌下添加至氢化钠(60 %)(12.5毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的悬浮液中。经过15分钟搅拌之后，于室温下将甲基碘(methyl iodide)(37.5毫摩尔)逐滴加至该反应混合物中。经过于100℃下搅拌30分钟之后，向反应混合物中加入水(150毫升)，并以二氯甲烷(3 x 75毫升)萃取之。合并后之有机萃取液接着以水(100毫升)及饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤，再以硫酸镁干燥去除水分。经过减压下移除溶剂之后，所得到之残留物用柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯与环己烷的不同混合液作为流动相之溶剂)纯化，得到产物J-V。
步骤j06
方法1：
将J-V与钯碳(10 %，500毫克)及浓氢氯酸(3毫升)一起溶解于甲醇(30毫升)中，并将其于室温下暴露于氢气下6小时。将反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液于真空下浓缩。所得到之残留物以快速色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯)进行纯化，以此方式得到产物(II)。
方法2：
将J-V溶解于四氢呋喃(10毫升)中，加入BH3·S(CH3)2 (2.0 M之四氢呋喃溶液，3毫升，3当量)。将反应混合物加热并回流8小时，然后将2N之氢氯酸水溶液添加至混合物中，再将反应混合物继续回流加热30分钟。将氢氧化钠水溶液(2N)添加至反应混合物中，接着以乙酸乙酯洗涤之。合并后之有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再以硫酸镁干燥去除水分。将溶剂于减压下移除，所得到之残留物用柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷与甲醇的不同混合液作为流动相之溶剂)纯化，用此方式得到产物(II)(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基-甲胺)。
2. 以下其它中间产物系以类似方式利用前文于1.中所述之方法合成：
。
3. 抑或步骤j05亦可进行如下(方法2)：
步骤j05 (方法2)：
将3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(J-IV)(10毫摩尔)、硼酸B(OH)2R1或一对应之硼酸酯(20毫摩尔)及醋酸铜(15毫摩尔)的混合物置入二氯甲烷(200毫升)中，并于室温下将吡啶(20毫摩尔)于搅拌下添加至混合物中，然后将混合物搅拌16小时。减压除去溶剂后，所得到之残留物用柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯与环己烷的不同混合液作为流动相之溶剂)纯化，以方式得到产物J-V。
以下其它中间产物皆依此方式制备(步骤j01至j06)：
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4. 1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基甲胺(1-(3-chlorophenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl-methanamine)之合成(步骤k01至k05及j06)
步骤k01：在保护气体之环境下，将氢化锂铝(LAlH)(0.25当量，0.7克)溶解于无水乙醚(30毫升)中，并于室温下搅拌2小时。将所得到之悬浮液置入乙醚(20毫升)中。将2,2,2-三氟乙酸乙酯(ethyl 2,2,2-trifluoroacetate)(K-0)(1当量，10克)置入无水乙醚(20毫升)中，然后于-78℃下将其于1小时内滴加至该悬浮液中。将混合物于-78℃下继续搅拌2小时。并将乙醇(95 %)(2.5毫升)逐滴加至混合物，再将反应混合物加热至室温，然后置于含有浓硫酸(7.5毫升)之冰水(30毫升)上。分离有机相，并于真空下将其浓缩。反应产物K-I接着立即被使用于下一反应步骤k02中。
步骤k05：将3-氯苯胺(3-chloroaniline)(K-IV)(1当量，50克)于-5至0℃下溶解于浓氢氯酸(300毫升)中，并搅拌10分钟。接着在温度维持不变下将亚硝酸钠(1.2当量，32.4克)、水(30毫升)、SnCl2·2H2O (2.2当量，70.6克)及浓氢氯酸(100毫升)的混合物于3小时内逐滴加至前述之混合物中。在-5至0℃下继续搅拌2小时之后，以氢氧化钠溶液将反应混合物调整至pH 9，并以乙酸乙酯(250毫升)萃取之。合并后之有机相用硫酸镁干燥去除水分，并将溶剂于真空下移除。最后经由柱色谱法(二氧化硅，8 %乙酸乙酯/己烷)纯化之后产生40克 (产率72 %)之(3-氯苯基)联氨(3-(chlorophenyl)hydrazine)(K-IV)，为棕色之油状物。
步骤k02：将由步骤k01取得之醛化合物(K-I)(2当量，300毫升)及(3-氯苯基)联氨(K-IV)(1当量，20克)置入乙醇(200毫升)中，并于回流下加热5小时。于真空下将溶剂移除，并将残留物用柱色谱法(二氧化硅，己烷)进行纯化。得到产物K-II (25克，产率72 %)，为棕色油状物。
步骤k03：将联氨K-II (1当量，25克)溶解于二甲基甲酰胺(125毫升)中。接着于室温下将N-氯代丁二酰亚胺(N-chlorosuccinimde)(1.3当量，19.5克)于15分钟内分批加至前述之混合物中，并将混合物搅拌3小时。蒸馏除去二甲基甲酰胺，并将残留物置入乙酸乙酯中。减压除去乙酸乙酯。所得到之残留物接着经由柱色谱法(二氧化硅，己烷)纯化。得到产物K-III (26.5克，产率92 %)，为粉红色油状物。
步骤k04：室温下将亚联氨酰氯(hydrazonoyl chloride) K-III (1当量，10克)置入甲苯(150毫升)中，然后于混合物中加入2-氯丙烯腈(2-chloroacrylonitrile)(2当量，6.1毫升)及三乙基胺(2当量，10.7毫升)。于80℃下搅拌反应混合物20小时。接着以水(200毫升)稀释混合物，然后将两相分离。有机相以硫酸镁干燥去除水分，并将溶剂于真空下移除。残留物最后经由柱色谱法(二氧化硅，5 %乙酸乙酯/己烷)纯化之后得到产物J-V (5.5克，产率52 %)，为白色固体。
步骤j06 (方法3)：
将甲腈J-V (1当量，1克)溶解于氨的甲醇溶液(150毫升，1：1)中，并将其于一连续流动氢化系统(H-cube)(10巴，80℃，1毫升/分钟，0.25摩尔/升)中进行氢化反应。减压移除溶剂之后，可得到化合物(II)(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(0.92克，产率91 %)，为白色固体。
5. 以下其它中间产物系以类似方式利用前文于4.中所述之方法合成：
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6. 选定的通式(III)的酸之制备
6.1 2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)丙酸(2-(4-(N,N-dimethylsulphamoyl)-3-fluorophenyl)propanoic acid)之合成
步骤a：于室温下，将4-溴-2-氟苯磺酰氯(4-bromo-2-fluoro- benzene sulphonylchloride)(9.15毫摩尔，2.5克)溶解于二氯甲烷(75毫升)中，接着于混合物中添加入二甲胺(dimethylamine)(2摩尔/升之甲醇溶液)(18.3毫摩尔，9.15毫升)，然后于添加吡啶(32毫摩尔，2.58毫升)之后将混合物于室温下搅拌2小时。将水(75毫升)与反应混合物混合，然后将有机相分离。水相部份用乙酸乙酯(2 x 75毫升)萃取，将有机相收集合并，以硫酸镁干燥去除水分。经过真空下移除溶剂之后，得到2.51克(产率97 %)产物。
步骤b：于室温及保护气体之环境下，将由步骤a取得之产物(8.9毫摩尔，2.5克)及2-氯丙酸乙酯(ethyl 2-chloro- proprionate)(11.5毫摩尔，1.57克)溶解于二甲基甲酰胺(15毫升)中。接着将锰(17.7毫摩尔，0.974克)、(2,2`-联吡啶)二溴化镍(II)((2,2`-bipyridine) nickel (II)-dibromide)(0.62毫摩尔，0.231克)及三氟乙酸(0.23毫摩尔，18微升)等添加至混合物中，并于50℃下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温之后，加入1N氢氯酸(25毫升)至混合物中进行水解反应，并以乙醚(3 x 25毫升)萃取混合物。合并后之有机相以水(25毫升)及饱和之氯化钠水溶液(25毫升)洗涤，再以硫酸镁干燥去除水分。经过真空下移除溶剂并经由柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇 = 15：1)纯化残留物之后，以此方式得到产物。
步骤c：将由步骤b取得之产物(5.9毫摩尔，1.8克)溶解于四氢呋喃与水的混合溶液(15毫升，2：1)中，然后加入氢氧化锂(17.8毫摩尔，0.414克)，并于回流下加热10小时。以乙醚(25毫升)萃取反应混合物，然后以1 N之氢氯酸将水相酸化至pH 2，接着以乙酸乙酯(3x 25毫升)萃取之。合并后之有机相用硫酸镁干燥去除水分，再将溶剂于真空下浓缩直至干燥。结果得到2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)丙酸(2-(4-(N,N-dimethylsulphamoyl)-3-fluorophenyl)propanoic acid)(C)，产率48 % (0.78克)。
6.2 2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙酸(2-(4-methoxy-3,5- dimethylphenyl) acetic acid)之合成
步骤a：将溴-2,6-二甲基苯甲醚(bromo-2,6- dimethylanisole)(23.2毫摩尔，5克)、溴化亚铜(46.5毫摩尔，6.67克)及丙二酸二乙酯(diethyl malonate)(46.5毫摩尔，7.09毫升)溶解于1,4-二氧杂环己烷(30毫升)中。接着于室温下缓缓将氢化钠(NaH)(60 %之矿物油溶液)(51.1毫摩尔，1.225克)于搅拌下添加至混合物中，然后将混合物于100℃下搅拌10小时。在反应混合物冷却之后，过滤除去棕色固体，并于真空下将滤液加以浓缩。经由柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/环己烷，1：2)纯化之后，结果产生0.87克(产率13 %)之丙二酸二乙酯。
步骤b：将取得之丙二酸二乙酯(0.34毫摩尔，0.1克)溶解于2N之氢氧化钠/四氢呋喃：水(1：1)(350微升)溶液中，并将其于回流下加热3小时。在反应混合物用浓氢氯酸酸化至pH 1之后，将混合物于室温下继续搅拌1小时。接着使用1N之氢氧化钠水溶液将溶液调整至pH 13，然后以乙醚(20毫升)萃取之。接着再用1N之氢氯酸水溶液将水相调整至pH 5，然后以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取之。合并后之有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，再以硫酸镁干燥去除水分，然后将其过滤。在溶剂于真空下被移除之后，可得到0.021克(产率32 %)所要之2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙酸(2-(4- methoxy-3,5-dimethylphenyl)aceticacid)。
6.3 2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酸(2-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) acetic acid)之合成(用于合成范例化合物147)
步骤a：于充入氩气之250毫升圆底瓶中，将4-溴-2,6-二氟苯酚(4-bromo-2,6-difluorophenol)(5克，23.92毫摩尔)溶解于二甲基甲酰胺(50毫升)中。接着于混合物中加入碳酸钾(5克，35.55毫摩尔)，并将其搅拌10分钟，接着再于混合物中添加入苯甲基溴(benzyl bromide)(4.5克，26.31毫摩尔)，并将其于环境温度下搅拌4小时。由薄层色谱分析之结果(己烷，Rf值：0.8)显示起始反应物质已完全被转换。将反应混合物以水(500毫升)稀释，然后以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取之。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，并于减压下浓缩后得到粗产物，其随之经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：5 %乙酸乙酯于己烷中)纯化，得到纯质之化合物(7克，产率95.8 %)。
步骤b：于一50毫升双口圆底瓶中置入由步骤a取得之产物(2克，6.68毫摩尔)、氯乙酸乙酯(ethyl chloroacetate)(1.06克，8.69毫摩尔)及二甲基甲酰胺(14毫升)。将此反应系统除气，然后再充入氩气，接着于反应混合物中加入锰(735毫克，13.36毫摩尔)及联吡啶溴化镍(NiBr2·bipy)(202毫克，0.53毫摩尔)。最后加入三氟乙酸(14微升)，并将反应混合物除气，然后再度充入氩气。将反应混合物于65℃下加热1.5小时。由薄层色谱分析之结果(10 %乙酸乙酯于己烷中，Rf值：0.4)显示起始反应物质已完全被转换。将反应混合物以水(50毫升)及氢氯酸水溶液(4N，0.5毫升)稀释，然后以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取之。合并后之有机相用无水硫酸镁干燥去除水分，并于减压下浓缩后得到粗产物，其随之经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：10 %乙酸乙酯于己烷中)纯化，结果取得700毫克之产物。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz)：δ 7.54 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.64(s, 2H), 1.26 (t, 3H)。
步骤c：将步骤b取得之产物(700毫克，2.6毫摩尔)溶解于四氢呋喃(4毫升)中。接着于混合物中加入氢氧化锂水溶液(4毫升，1M，4毫摩尔)。于环境周围温度下搅拌反应混合物2小时。由薄层色谱分析之结果(60 %乙酸乙酯于己烷中，Rf值：0.2)显示起始反应物质已完全被转换。将反应混合物以水(30毫升)稀释，然后以乙酸乙酯(2 x 30毫升)洗涤之。接着以4N之氢氯酸水溶液(pH值大约为2左右)将水相酸化，以乙酸乙酯(3 x 40毫升)萃取之。合并后之有机相以水(50毫升)及饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤。以无水硫酸镁干燥去除水分，并于减压下将其浓缩后得到500毫克之纯质化合物。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ12.45 (s, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.56 (s, 2H)。
步骤d：将步骤c取得之产物(1.4克，5毫摩尔)溶解于乙醇(14毫升)中。接着于氩气环境之下将钯碳(140毫克，10 %钯)添加入混合物中。于50 psi之氢气下将反应混合物氢化16小时。由薄层色谱分析之结果(于乙酸乙酯中，Rf值：0.1)显示起始反应物质已完全被转换。将反应混合物经由硅藻土床过滤，并以乙酸乙酯洗涤之，然后将其于减压下浓缩后得到所要之产物(800毫克，84.5 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.38 (bs, 1H), 10.03(bs, 1H), 6.92 (d, 2H), 3.49 (s, 2H)；液相色谱-质谱分析(LCMS) [M-H]：187。
6.4 2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酸(2-(3,5-difluoro-4-hydroxyphenyl) propanoic acid)之合成(用于合成范例化合物46)
步骤a：将碳酸钾(7.9克，57.41毫摩尔)于搅拌下添加至4-溴-2,6-二氟苯酚(8克，38.27毫摩尔)在二甲基甲酰胺(80毫升)中的溶液中，然后将其于环境温度下搅拌15分钟。接着以10分钟时间逐滴加入苯甲基溴(7.85克，45.93毫摩尔)中。将反应混合物于环境温度下搅拌10小时。向混合物中添加入水(800毫升)，并以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取之。合并后之有机相以硫酸镁干燥去除水分，然后将其浓缩后取得粗产物，经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：5 %乙酸乙酯于己烷中)纯化，结果取得化合物(10.2克，产率87.8 %)。
步骤b：将联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(5克，19.68毫摩尔)于搅拌下添加至步骤a所取得之产物(5克，16.72毫摩尔)在甲苯(120毫升)中的溶液中，并将其除氧二次。接着同时于混合物中添加入苯酚钾(potassium phenoxide)(3.3克，24.61毫摩尔)、PdCl2(PPh3)2 (0.35克，0.49毫摩尔)及三苯基膦(0.26克，0.98毫摩尔)，然后再以氩气将混合物进行除氧。将反应混合物于60℃下加热，并维持相同之温度12小时。然后将混合物通过硅藻土床过滤，将滤液置入乙酸乙酯(200毫升)中，并以水 (2 x 100毫升)洗涤之。最后之有机层以无水硫酸镁干燥去除水分，并被浓缩以得到粗化合物，接着经由柱色谱法(硅胶：100至200目；洗脱液：3 %乙酸乙酯于己烷中)纯化，结果得到化合物(3.0克，产率51.9%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.35- 7.42 (m, 6H), 7.24 (d, 2H), 5.2 (s, 2H),1.27 (s, 12H)。
步骤c：在搅拌下将化合物4 (2.53克，10.83毫摩尔)添加至步骤b所取得之产物(2.5克，7.22毫摩尔)在甲苯及乙醇之混合液(1：1，20毫升)中的溶液中，并将其除氧二次。接着同时于混合物中添加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(PdCl2(dppf)) (264毫克，0.36毫摩尔)及2M之碳酸钠水溶液(7.2毫升)，最后于90℃下加热3小时。将混合物以水(100毫升)稀释，并以乙酸乙酯(2 x 50毫升)萃取之。合并后之有机相以硫酸镁干燥去除水分，然后将其浓缩后取得粗化合物，经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：2 %乙酸乙酯于己烷中)纯化，结果取得纯质之化合物(1.2克，产率54.5 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 7.35-7.44 (m, 5H), 7.27 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.14(s, 1H), 5.19 (s,2H), 3.7 (s, 3H)。
步骤d：将由步骤c所取得之产物(2.5克，8.21毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(25毫升)中，并将其置入Parr氢化瓶中，然后于混合物中添加入钯碳(300毫克，10 %钯)，于50 psi下将反应混合物氢化10小时。将反应混合物经由硅藻土床过滤，并将滤液浓缩后得到粗化合物(1.6克，产率90 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.08 (s, 1H), 6.93 (d, 2H),3.70-3.76 (q, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.34(d, 3H)。
步骤e：将氢氧化锂水溶液(1M，19毫升)在搅拌下添加至由步骤d所取得之产物(2.0克，9.25毫摩尔)在四氢呋喃(19毫升)中的溶液中。于环境温度下将反应混合物搅拌10小时。由薄层色谱分析之结果显示起始反应物质已完全被转换。将有机溶剂浓缩，然后于残留物中添加入水(50毫升)。生成之水相接着以乙酸乙酯(30毫升)洗涤。再以1N之氢氯酸水溶液将水相部份酸化至pH值2，然后以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取之。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，并将其浓缩后得到所要之产物(1.7克，产率91 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.3 (bs0, 1H), 10.03 (bs, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.58-3.61 (q,1H), 1.30 (d, 3H)；气相色谱-质谱分析(GCMS) (m/z)[M-H]：201。
6.5 2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(2-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl) phenyl)acetic acid)之合成(用于合成范例化合物140)
步骤a：在50毫升之双口圆底瓶中置入4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(4-bromo-2-fluoro-1-(trifluoromethyl)benzene)(0.5克，2.05毫摩尔)、氯乙酸乙酯(328毫克，2.67毫摩尔)及二甲基甲酰胺(4毫升)。将此反应系统除气，然后再度充入氩气，接着于反应混合物中添加入锰(225毫克，4.1毫摩尔)及联吡啶二溴化镍(62毫克，0.16毫摩尔)。最后再于反应混合物中添加入三氟乙酸(4.1微升)，并将反应混合物除气，然后再度充入氩气。将反应混合物于65℃下加热1小时。由薄层色谱分析之结果(10 %乙酸乙酯于己烷中，Rf值：0.2)显示起始反应物质已完全被转换。将反应混合物以水(50毫升)及氢氯酸水溶液(4N，0.5毫升)稀释，然后以乙酸乙酯(3 x 40毫升)萃取之。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，并于减压下将其浓缩后得到粗产物，其随之经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：10 %乙酸乙酯于己烷中)纯化，结果取得纯质之化合物(490毫克，产率27 %)。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 7.54 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.26 (t,3H)。
步骤b：将步骤a取得之产物(1.48克，6毫摩尔)溶解于四氢呋喃(9毫升)中。向混合物中添加入氢氧化锂水溶液(9毫升，1M，9毫摩尔)。于环境温度下搅拌反应混合物2小时。由薄层色谱分析之结果(60 %乙酸乙酯于己烷中，Rf值：0.2)显示起始反应物质已完全被转换。将反应混合物以水(50毫升)稀释，然后以乙酸乙酯(2 x 40毫升)洗涤之。接着以4N之氢氯酸水溶液将水相酸化(pH值大约为2左右)，然后以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。合并后之有机相以水(50毫升)及饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，并于减压下将其浓缩后得到所要之产物(1.2克，产率94 %)。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz): δ 12.58 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.74 (s,2H)；LCMS [M-H-CO2]：177。
6.6 2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl) phenyl)propanoic acid)之合成(用于合成范例化合物141)
步骤a：将二硼二-频哪醇酯(5.2克，20.57毫摩尔)在搅拌下添加至4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(5克，20.57毫摩尔)在1,4-二氧杂环己烷(400毫升)中的溶液中，并将其除氧二次。接着于混合物中添加入醋酸钾(potassium acetate)(6.05克，61.72毫摩尔)、双(三苯基膦)二氯化钯(PdCl2(PPh3)2)(0.43克，0.61毫摩尔)，再将混合物除氧。将反应混合物于100℃下加热12小时。然后将混合物通过硅藻土床过滤，将滤液蒸发至干。将生成之残留物置入乙酸乙酯(200毫升)中，并以水 (2 x 100毫升)洗涤之。最后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，并将其蒸发至干燥后得到粗化合物，接着经由柱色谱法(硅胶：100至200目；洗脱液：5 %乙酸乙酯于己烷中)纯化，结果得到化合物(4克，产率67 %)。
步骤b：在搅拌下将2-(三氟甲基磺酰氧基)丙烯酸乙酯(ethyl 2-(trifluoro-methylsulfonyloxy)acrylate)(4.1克，17.92毫摩尔)添加至步骤a所取得之产物(4克，13.78毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的溶液中，并将其除氧二次。接着加入四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(0.8克，0.68毫摩尔)，然后再度将混合物除氧。接着向混合物中添加入2M之碳酸钠水溶液(16毫升)，将其于60℃下加热10小时。将反应混合物以水(100毫升)稀释，然后以乙酸乙酯(2 x 100毫升)萃取之。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，并于蒸发至干燥之后得到粗化合物，将其经由柱色谱法(硅胶：100至200目；洗脱液：2 %乙酸乙酯于己烷中)纯化，结果得到1.8克之纯质化合物(产率52.6 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.78 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.77(s, 3H)。
步骤c：将由步骤b所取得之产物(1.8克，7.62毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(20毫升)中，并将其置入Parr氢化瓶中，然后加入钯碳(180毫克，10 %钯)。于50 psi下将反应混合物氢化10小时。将反应混合物经由硅藻土床过滤，并将滤液浓缩后得到1.7克之粗化合物(产率94 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.73 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H),3.99 (q, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.42 (d, 3H)。
步骤d：在搅拌下将1M之氢氧化锂水溶液(12毫升)添加至由步骤c所取得之产物(1.7克，6.79毫摩尔)溶于四氢呋喃(12毫升)所组成之溶液中。于环境温度下将反应混合物搅拌30分钟。由薄层色谱分析之结果显示起始反应物质已完全被转换。将有机溶剂浓缩，然后于残留物中添加入水(50毫升)。生成之水相以乙酸乙酯(30毫升)洗涤。接着再以1N之氢氯酸水溶液将水相部份酸化至pH值2，然后以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取之。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，并将其蒸发至干燥后得到产物(1.3克，产率81 %)。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.59 (bs, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d,1H), 3.86 (q, 1H), 1.40 (d, 3H)；GCMS (m/z)：236。
6.7 2-(4-环丙基-3-氟苯基)丙酸(2-(4-cyclopropyl-3-fluorophenyl) propanoic acid)之合成(用于合成范例化合物125)
步骤a：于0℃下，将一由4-环丙基-3-氟苯胺氢氯酸盐(4-cyclo- propyl-3-fluoroaniline hydrochloride)(3.4克，18.18毫摩尔)溶于乙腈(20毫升)所组成之溶液添加至碘化钾(9克，94.42毫摩尔)及亚硝酸异戊酯(4.89毫升，36.34毫摩尔)在乙腈(30毫升)中的悬浮液中。完成添加步骤之后，将反应混合物于室温下搅拌30小时。接着将乙腈蒸发移除；所生成之残留物以乙酸乙酯(250毫升)稀释，再以水(2 x 100毫升)、饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，以硫酸钠干燥去除水分，并加以浓缩。所生成之粗化合物经由柱色谱法(100至200目之硅胶)纯化，使用石油醚为洗脱液，得到黄色之液体(4.1克，57.6 %)。
步骤b：将由步骤a所取得之产物(1.9克，7.25毫摩尔)及2-溴丙酸甲酯(methyl 2-bromopropanate)(2.22毫升，18.12毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(20毫升)所组成之溶液以氩气进行除气，接着于室温下加入2,2’-联吡啶(2,2’-bipyridyl)(0.113克，0.723毫摩尔)、二溴化镍(158毫克，0.723毫摩尔)、锰粉(796毫克，14.49毫摩尔)及三氟乙酸(催化量)，将反应混合物于75℃下搅拌24小时。冷却反应混合物至室温，并以乙醚(200毫升)稀释之，然后以水(100毫升)、饱和氯化钠水溶液(30毫升)洗涤，继而以硫酸钠干燥去除水分，过滤和浓缩。所生成之粗化合物经由柱色谱法(100至200目之硅胶)纯化，使用5 %乙酸乙酯之石油醚溶液为洗脱液，得到淡黄色液体产物(520毫克，32 %)。
步骤c：于室温下，将含一结晶水之氢氧化锂(900毫克，21.61毫摩尔)添加至一由步骤b所取得之产物(1.2克，5.4毫摩尔)溶于含有甲醇(3毫升)、四氢呋喃(6毫升)及水(6毫升)之混合液所组成之溶液中，然后于室温下将反应混合物搅拌3小时。接着将反应混合物于减压下浓缩，并将残留之水相以水(75毫升)稀释，再以乙酸乙酯(50毫升)洗涤以去除杂质。该水相接着以1N之氢氯酸水溶液(5毫升)加以酸化(pH值大约4左右)，再以乙酸乙酯(2x 50毫升)萃取之。合并后之有机相以饱和氯化钠水溶液(15毫升)洗涤，然后以硫酸钠干燥去除水分，接着过滤和浓缩。所生成之粗化合物经由柱色谱法(100至200目之硅胶)纯化，使用5 %乙酸乙酯之石油醚溶液为洗脱液，得到呈淡黄色液体之标题化合物(650毫克，58 %)。
6.8 2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro- 4-((2- methoxyethoxy)methyl)phenyl)propanoic acid)之合成(用于合成范例化合物142)
步骤a：将2-溴丙烯酸(2-bromoacrylic acid)(10克，66.66毫摩尔)、苯甲基溴(BnBr)(9毫升，73.72毫摩尔)及碳酸钾(18克，133.3毫摩尔)于乙腈(100毫升)中的悬浮液于80℃下搅拌3小时，直到反应物完全消耗为止。过滤反应混合物，并将其浓缩。所生成之粗化合物经由柱色谱法(100至200目之硅胶)纯化，使用5 %乙酸乙酯之石油醚溶液为洗脱液，得到黄色的液体(10克，62.8 %)。
步骤b：在搅拌下将硼氢化钠(NaBH4)(6.0克，158.73毫摩尔)分成数个均等部份添加至由4-溴-2-氟苯甲醛(4-bromo-2-fluorobenzalde- hyde)(15克，79.36毫摩尔)溶于0℃至-5℃之甲醇(100毫升)所组成之溶液中，然后将其于室温下搅拌。将反应混合物以冰水(100毫升)稀释，并将其于减压下浓缩。接着以乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取生成之残留水溶液；以饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤该乙酸乙酯层，以无水硫酸钠将其干燥去除水分，然后将其过滤及浓缩后得到无色之油状物(15克，98 %)。
步骤c：在搅拌下将60%之氢化钠(2.93克，73.53毫摩尔)分批缓缓添加至由步骤b取得之产物(10克，49.02毫摩尔)溶于0℃之四氢呋喃(250毫升)所组成之溶液中。在完成添加步骤之后，将悬浮液于50℃下加热30分钟，然后冷却至室温。接着加入1-溴-2-甲氧基乙烷(1-bromo-2-methoxyethane)(5毫升，53.92毫摩尔)，然后将其于室温下搅拌20小时。将反应混合物以冰水(100毫升)稀释，并将其减压浓缩。接着以乙酸乙酯(2 x 150毫升)萃取生成之残留水溶液；以饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤合并后之乙酸乙酯层，继而以无水硫酸钠将其干燥去除水分，然后过滤及浓缩。所生成之粗化合物经由柱色谱法(100至200目之硅胶)纯化，使用5 %乙酸乙酯之石油醚溶液为洗脱液，得到黄色液体产物(6克，47 %)。
步骤d：在搅拌下，将步骤c取得之产物(6克，22.8毫摩尔)、联硼酸频哪醇酯(5.8克，22.8毫摩尔)及醋酸钾(6.7克，68.4毫摩尔)于四氢呋喃(50毫升)中的悬浮液以充入氩气气流之方式进行除氧30分钟。接着于混合物中添加入双(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)(36.5毫克，0.228毫摩尔)，然后继续吹洗反应混合物10分钟。将反应混合物于100℃下搅拌1小时。接着浓缩反应混合物，然后将生成之粗化合物用柱色谱法(100至200目之硅胶)纯化，使用10%乙酸乙酯之石油醚溶液为洗脱液，得到淡黄色油状产物(5克，61.7 %)。
步骤e：于室温下，将一由步骤d取得之产物(5克，16.129毫摩尔)及碳酸铯(15.7克，48.38毫摩尔)于二甲基甲酰胺(50毫升)中组成之悬浮液以充入氩气之方式进行除氧30分钟。接着加入(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(657毫克，0.806毫摩尔)，然后继续充入氩气至反应混合物中。经过10分钟之后，将由步骤a取得之产物(4.6克，19.35毫摩尔)添加至反应混合物中，然后将其于100℃下搅拌1小时。接着以乙酸乙酯(200毫升)稀释反应混合物，并以硅藻土制成之过滤垫过滤，然后以乙酸乙酯(2 x 25毫升)洗涤之。将滤液用水(2 x 100毫升)及饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，再以无水硫酸钠干燥去除水分，然后将其过滤及浓缩。所生成之粗化合物用柱色谱法(100至200目之硅胶)纯化，使用10 %乙酸乙酯之石油醚溶液为洗脱液，得到淡黄色油状产物(1.4克，25 %)。
步骤f：于室温下，将由步骤e取得之产物(2.8克，8.139毫摩尔)及10 %钯碳(300毫克)于甲醇(20毫升)中组成之悬浮液进行氢化反应(气球压力)1小时。将反应混合物经硅藻土过滤垫过滤，然后以甲醇(2 x 15毫升)洗涤。将合并后之滤液加以浓缩，并将生成之粗化合物用柱色谱法(100至200目之硅胶)纯化，使用30 %乙酸乙酯之石油醚溶液为洗脱液，结果得到无色油状标题化合物(1.2克，57.7 %)。
6.9 2-(4-(苯基氨基甲酰基)苯基)丙酸(2-(4-(phenylcarbamoyl)phenyl) propanoic acid)之合成(用于合成范例化合物143)
步骤a：将硫酸(118毫升)的水(500毫升)溶液添加至4-氨基苯甲酸(4-aminobenzoicacid)(150克，1094毫摩尔)中，然后于0℃下将反应内容物搅拌10分钟。接着于0℃下将由亚硝酸钠(98.1克，1420毫摩尔，1.3当量)溶于水(500毫升)所组成之溶液在2小时内滴加至反应内容物中，然后于相同之温度下将反应内容物搅拌1小时。于另外一圆底瓶中，将硫酸(118毫升)溶于水(500毫升)组成之溶液添加至碘化钾(253.3克，1520毫摩尔，1.4当量)中，然后于0℃下将反应内容物搅拌15分钟。于0℃下将前面制备之重氮盐溶液以2小时之时间逐滴加至后面制备之溶液中。将整个反应混合物先于0℃下搅拌1小时，然后再于40℃下继续搅拌1小时。以薄层色层谱(50 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.1)监测反应之进度。当反应完全时，将冰水(500毫升)添加至反应内容物中，并将其过滤。生成之残留物用硫代硫酸钠水溶液(2 x 100毫升)洗涤并随后干燥，得到深棕色固体的粗产物(125克，未经纯化)。
步骤b：将碳酸钾(103克，750毫摩尔，1.5当量)添加至由步骤a取得之产物(125克)溶于丙酮(800毫升)所组成之溶液中，然后将其于室温下搅拌一段时间。接着将由二甲基硫醚(DMS)(76.2克，600毫摩尔，1.2当量)溶于丙酮(500毫升)所组成之溶液以30分钟之时间逐滴添加至混合物中，并将该反应混合物于室温下搅拌8小时。以薄层色谱法(50 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.6)监测反应之进度。当反应完全时，将反应内容物经由硅藻土床过滤，然后以丙酮(100毫升)洗涤。于减压下将滤液浓缩，然后将残留物置入二氯甲烷(250毫升)中，以冷水(2 x 100毫升)洗涤。合并后之有机相以硫酸钠干燥去除水分，接着于减压下浓缩。所生成之粗产物用柱色谱法(硅胶，5 %乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所要的白色固体之产物(60克，产率45 %)。
步骤c：将2-氯丙酸酯(2-chloropropionate)(14克，110毫摩尔，3当量)添加至由步骤b取得之产物(10克，39毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(150毫升)所组成之溶液中，然后将此反应内容物于鼓入氮气下搅拌30分钟。接着于反应内容物中加入锰(4.2克，70毫摩尔，2当量)，然后于氮气环境下搅拌30分钟。接着再加入二溴化镍·联吡啶(NiBr2·bipyridine)(1.42克，2.6毫摩尔，0.07当量)，然后将此反应内容物于氮气环境下搅拌30分钟。接着再加入15至20滴之三氟乙酸，然后将此反应内容物搅拌1小时。以薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.4)监测反应之进度。当反应完全时，将水(30毫升)添加至反应内容物中，并搅拌30分钟。接着将反应内容物过滤，并以己烷(2 x 50毫升)洗涤过滤床。将滤液以己烷(4 x 100毫升)萃取，所得到之水相再以己烷(2 x 50毫升)萃取。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下浓缩。所生成之粗产物用柱色谱法(硅胶，3 %乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所要的红色液体产物(6克，产率70 %)。
步骤d：于室温下，将由氢氧化钠(2.7克，67毫摩尔，2.5当量)溶于水(60毫升，10倍)所组成之溶液在搅拌下逐滴加至由步骤c取得之产物(6克，27毫摩尔)溶于甲醇(60毫升，10倍)所组成之溶液中。然后将整个反应混合物于室温下搅拌3小时。以薄层色谱法(50%乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.1)监测反应之进度。由于反应尚未完全，故将反应内容物继续搅拌5小时。再次以薄层色谱法检测并确证起始反应物质已完全消失。将甲醇完全蒸馏移除，并将残留物冷却至0℃。接着以6N之氢氯酸水溶液将反应内容物酸化至pH值大约2左右，然后将析出之固体过滤。将得到之固体溶解于乙酸乙酯(100毫升)中，以硫酸钠将其干燥去除水分，然后于减压下经过浓缩之后得到所要的灰白色固体产物(4.5克，产率86 %)。
步骤e：将三甲基氯硅烷(TMS chloride)(1.39克(1.64毫升)，12毫摩尔，1当量)在搅拌下逐滴加至由步骤d取得之产物(2.5克，12毫摩尔)溶于无水甲醇(25毫升，10倍)所组成之溶液中，然后将反应混合物于室温下搅拌2小时。以薄层色谱法(50 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.4)监测反应之进度。当反应完全时，将甲醇于减压下完全蒸馏移除。生成之残留物被置入二氯甲烷(50毫升)中，以碳酸氢钠水溶液(2 x 50毫升)洗涤之。水相依序以乙酸乙酯(50毫升)及己烷(50毫升)洗涤。然后将此水相冷却至0℃，以6N之氢氯酸水溶液将其酸化至pH值大约2左右，然后将析出之固体过滤。将得到之固体溶解于乙酸乙酯(100毫升)中，以硫酸钠将其干燥去除水分，然后于减压下经过浓缩之后得到所要的灰白色固体产物(1.54克，产率61 %)。
步骤f-g：于室温下，依序将草酰氯(oxalyl chloride)(2.08克(1.44毫升)，16毫摩尔，1.5当量)及催化量之二甲基甲酰胺于搅拌下添加至由步骤e取得之产物(2.3克，10毫摩尔)溶于二氯甲烷(23毫升)所组成之溶液中。然后将反应内容物于室温下搅拌20分钟。以薄层色谱法(5 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.7)监测反应之进度。由于反应尚未完全，故将反应内容物加热至40℃，并在相同之温度下搅拌1小时。再次以薄层色谱法检测并确证起始反应物质已完全消失。将二氯甲烷于减压下完全蒸馏移除。于另一圆底瓶中，将三乙胺(3.2克(2.5毫升)，25毫摩尔，2.5当量)添加至一由苯胺(0.83克，9毫摩尔)溶于二氯甲烷(10毫升)所组成之溶液，然后于0℃下将该反应内容物搅拌15分钟。接着于0℃下将前面制备之酰氯溶于二氯甲烷(13毫升)之溶液以滴加方式添加至后面制备之溶液中，然后将整个反应混合物于0℃下搅拌1小时。以薄层色谱法(5 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.3)监测反应之进度。当反应完全时，将水(10毫升)添加至混合物中，然后将生成之两相分离。有机相以硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下经过浓缩之后得到所要的灰白色固体产物(3克，产率96%)。
步骤h：于室温下，将水(30毫升，10倍)添加至由步骤g取得之产物(3克，10毫摩尔)溶于四氢呋喃(30毫升，10倍)所组成之溶液中，然后将反应内容物于室温下搅拌15分钟。接着于反应混合物中添加入氢氧化锂(0.5克，21毫摩尔，2当量)，然后将整个反应混合物于室温下搅拌5小时。以薄层色谱法(5 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.1)监测反应之进度。当反应完全时，将四氢呋喃于减压下完全蒸馏移除。水相部份则依序以乙酸乙酯(50毫升)及己烷(50毫升)洗涤。然后将水相冷却至0℃，以6N之氢氯酸水溶液将其酸化至pH值大约2左右，并将析出之固体加以过滤。将得到之固体溶解于乙酸乙酯(100毫升)中，以硫酸钠将其干燥去除水分，然后于减压下经过浓缩之后得到所要灰白色固体产物(2.15克，产率75 %)。
6.10 合成2-(4-磺酰胺基苯基)丙酸(2-(4-sulphonamidophenyl) propanoic acid)的通用流程图
流程图2：
于步骤j10中，经由硝基取代之苯基J-VII可依本领域技术人员熟悉之方法，例如于一取代反应中，使用被单次卤化，优选被单次氯化或溴化之酯化合物J-VI，需要时在碱存在下，经反应之后形成化合物J-VIII。
若需要时，经单次卤化，优选被单次氯化之酯化合物J-VI，其中R5b ≠氢原子，可依本领域技术人员熟悉之方法，于先前之步骤k06中由二卤代羧酸酯K-V（其中卤素优选为溴或氯原子）制备，以便藉由此方式将残基R5b(R5b ≠氢原子)加至酯化合物J-VI中。
若于步骤j10中使用化合物J-VI时，其中R5a及R5b各自为氢原子，或其中取代基为R5b =氢原子，则位于R5a及R5b位置上或位于R5b位置上之官能基可于该合成之系列反应中于较后面的时刻，例如于步骤j10之后及步骤j11之前，分别被加入化合物中。在这种情形，化合物J-VIII，其中R5b =氢原子，或化合物J-VIII，其中R5a及R5b各自为氢原子，可分别于进一步之步骤j10a及j10b中进行反应，这些步骤均于步骤j10及步骤j11之间进行，以形成化合物J-VIII-a，其中R5b ≠氢原子，或形成化合物J-VIII-b，其中R5a及R5b各自≠氢原子。化合物J-VIII-a及J-VIII-b接着可于步骤j11中进一步反应。
于步骤j11中，化合物J-VIII(或J-VIII-a或J-VIII-b)之硝基可依本领域技术人员所熟悉之方法，例如利用以氢进行之氢化反应或利用以酸性金属盐之溶液进行之还原反应，被转变成苯胺衍生物J-IX。
于步骤j12中，苯胺化合物J-IX可依本领域技术人员熟悉之方法，例如利用一经卤化，优选经氯化之磺酰基化合物，其化学式为R0-S(=O)2-Hal，优选R0-S(=O)2-Cl，且若需要时使用一种碱，经反应后形成化合物J-X。
J-X可直接于步骤j13中使用本领域技术人员熟悉之酯分解法，例如使用一种碱或一种酸，经反应后形成化合物J-XI。然而，另一种方法是J-X之磺酰胺基可依本领域技术人员熟悉之方法，例如利用卤化物R0-Hal，优选利用碘化物R0-I，于步骤j14中先进行N-取代反应以形成化合物J-XII，接着于步骤j15中进行先前提到之酯分解反应以形成J-XIII。
本领域技术人员所熟悉的用于实施反应步骤j10至j15及k06之方法皆可从有机化学权威著作，例如J. March. Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6thedition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, PartsA and B, Springer, 5th edition, 2007; team of authors, Compendium of OrganicSynthetic Methods, Wiley & Sons中推演得到。此外，还可由常见之数据库，诸如从荷兰阿姆斯特丹Elsevier之Reaxys®数据库，或从美国华盛顿美国化学学会之SciFinder®数据库中查获其它方法或文献。
6.10.1 2-(3-氟-4-(磺酰胺基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4-(sulphonamido)- phenyl)propanoic acid)之合成
步骤j10：于氮气环境之下，将3当量之叔丁醇钾(potassium tert. butoxide)置入二甲基甲酰胺中成浆，然后将其冷却至-40℃。接着于此温度下将由邻-氟硝基苯(o-fluoronitrobenzene) (J-VII)(1当量)及2-氯丙酸乙酯(ethyl 2-chloropropionate)(J-VI)(1.2当量)组成之混合物添加至反应混合物中，并将此混合物搅拌10分钟。于-40℃下以乙酸及水稀释该反应混合物。该水相然后以20 %之乙酸乙酯之己烷溶液反复萃取数次，合并后之有机相则以水及饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁将其干燥去除水分。经过浓缩后之有机相用柱色谱法(二氧化硅，10 %乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到产物J-VIII。
步骤j11：于氢气环境之下，将由J-VIII (1当量)及钯活性碳(10 %钯)于乙醇中组成之悬浮液进行氢化反应1小时。接着以过滤方式将悬浮液移出，并将其于真空下浓缩，然后用柱色谱法(二氧化硅，10 %乙酸乙酯/己烷)纯化。由此方式得到J-IX。
步骤j12：将J-IX (1当量)置入二氯甲烷及吡啶中，并将其冷却至0℃。接着于0℃下将通式Cl-S(=O)2-R0化合物(1.5当量)滴加至反应混合物中，然后将其于室温下搅拌2小时。当反应混合物被冷却至0℃之后，利用4N之氢氯酸水溶液将反应混合物酸化至pH 3。有机相接着以二氯甲烷重复萃取数次。合并后之有机相以水及饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁将其干燥去除水分，然后将其浓缩至干燥。生成之残留物最后经由柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)纯化后得到所要之产物J-X。
步骤j13：将1当量之J-X溶解于由四氢呋喃及水组成之混合液(2：1)中，然后将其搅拌15分钟。接着于此溶液中添加入3当量之氢氧化锂，其亦溶解于由四氢呋喃及水组成之混合液(2：1)中，然后将此悬浮溶液于45℃下搅拌2小时。在冷却下用4N之氢氯酸水溶液将水相调整至pH 1，然后以二氯甲烷反复萃取该水相数次。合并后之有机相以硫酸镁干燥去除水分，然后将其于减压下加以浓缩，由此方式得到J-XI。
6.10.2 2-(3,5-二氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酸(2-(3,5-difluoro-4- (methylsulphonamido)- phenyl)propanoic acid)之合成
步骤j10：将叔丁醇钾(KOtBu)(31.85毫摩尔，3.57克)溶解于二甲基甲酰胺(30毫升)中，并将其冷却至-45℃。接着于-40℃下将由2-氯丙酸乙酯(15.9毫摩尔，2当量)及1,3-二氟-2-硝基苯(1,3-difluoro-2-nitrobenzene)(15.7毫摩尔，2.5克)组成之混合物以滴加方式添加至该溶液中，完成添加之步骤之后，将此反应混合物继续搅拌1小时。为进行后处理，利用16 %之氢氯酸水溶液将反应混合物调整至pH 4，并以水(150毫升)将其稀释。接着以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取该混合物，合并后之有机相则以水(50毫升)及饱和氯化钠水溶液(2 x 50毫升)洗涤，以硫酸镁将其干燥去除水分。经过于真空下去除溶剂之后，得到油状产物(4.12克，产率99 %)。
步骤j11：将丙酸二氟硝基苯酯(difluoronitrophenyl propanoate) (10毫摩尔，2.59克)溶解于乙醇/乙酸乙酯之混合液(200毫升，1：1)中，并将其于一连续流动氢化系统(H-cube)(1巴，25℃，1毫升/分钟，0.25摩尔/公升)中进行氢化反应。经过真空下移除溶剂之后，可得到油状的二氟氨基丙酸酯(difluoroaminopropionate)(2.27克，产率99 %)。
步骤j12：将丙酸二氟氨基苯酯(difluoroaminophenyl propanoate) (5毫摩尔，1.15克)溶解于吡啶(4毫升)中，并将其于保护气体之环境下冷却至0℃，然后逐滴加入甲磺酰氯(methanesulphonyl chloride)(7.5毫摩尔，582微升)。经过于0℃下搅拌1小时之后，在用冰冷却下向反应混合物中添加入水(25毫升)，并利用16 %之氢氯酸水溶液将其调整至pH 1，然后以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取该反应混合物。将有机相合并，并以硫酸镁将其干燥去除水分，然后于真空下将溶剂蒸发移除。生成之残留物经由柱色谱法(二氧化硅，环己烷/乙酸乙酯 2：1)纯化，结果得到0.458克产物(产率28 %)。
步骤j13：将甲磺酰化反应之产物(1.46毫摩尔，0.45克)溶解于四氢呋喃/水组成之混合液(5毫升，2：1)中，然后于反应混合物中添加入氢氧化锂(4.39毫摩尔，0.105克)，并将混合物于回流下加热12小时。接着于反应混合物中加入水(25毫升)及乙醚(25毫升)。经过两相分离之后，利用氢氯酸水溶液将水相酸化至pH 2，并将其以二氯甲烷(3 x 25毫升)萃取。合并后之有机相以硫酸镁干燥去除水分，然后于真空下将溶剂蒸发移除。所得到之产物为白色固体(0.402克，产率98 %)。
6.10.3 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酸(2-(3-fluoro-4- (methylsulphonylamino)phenyl)propanoic acid)之合成
步骤j10：将叔丁醇钾(1000克，8.93摩尔)置于氮气环境之下，然后将添加入4升二甲基甲酰胺后所生成之浆液冷却至-40℃。接着于此温度下加入由邻-氟硝基苯(420克，2.97摩尔)及2-氯丙酸乙酯(488克，3.57摩尔)组成之混合物，并将此混合物搅拌10分钟。于-40℃下将乙酸添加至反应混合物中以终止反应之进行，并加入30升的水稀释该反应混合物。该液相然后以20 %之乙酸乙酯之己烷溶液重复萃取数次，合并后之有机相则以水(4 x 10升)及饱和氯化钠水溶液(10升)洗涤，以硫酸镁将其干燥去除水分。经过浓缩后之有机相用柱色谱法(二氧化硅，100-200目，洗脱液：10%乙酸乙酯/己烷)纯化，得到483克之硝基酯(67.3%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.01 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.06-4.19 (m, 2H), 3.76 (q, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.22 (t, 3H). HPLC: 97 %。
步骤j11：于氮气之环境下，依序将硝基酯(250克，0.248摩尔)、甲醇(1.1升)及钯活性碳(10克，10 %钯)置入一2升之Parr氢化瓶中，然后用氮气吹洗，接着于45 psi及室温下进行氢化反应3小时。以过滤方式将反应混合物移出，并以1升之甲醇洗涤。然后以柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：10 %乙酸乙酯之己烷溶液)将有机相浓缩后得到之棕色液体纯化。结果得到118.8克氨基酯(54.24 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 6.88(dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.69 (t, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.55-3.60 (q, 1H),1.29 (d, 3H), 1.15 (t, 3H). 定性 HPLC: 99 %。
步骤j12：将氨基酯(110克，0.52摩尔)置入900毫升之二氯甲烷及吡啶(63毫升，0.78摩尔)中，然后将其冷却至0℃。接着于0℃下将甲磺酰氯(44.4毫升，0.57摩尔)以滴加方式添加至混合物中，并于室温下将反应混合物搅拌2小时。当混合物被冷却至0℃之后，利用4N之氢氯酸水溶液将混合物酸化至pH 3。然后以二氯甲烷(3 x 600毫升)重复萃取该有机相。合并后之有机相以水(2 x 1升)及饱和氯化钠水溶液(1 x 1升)洗涤，以硫酸镁将其干燥去除水分，然后将其浓缩至干燥。生成之残留物经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：15 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，得到85.8克产物(56.9 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ [ppm] 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H),3.80 (q, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.13 (t, 3H). 定性HPLC: 99 %。
步骤j13依6.10.2所述进行。
6.10.4 N-甲基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酸(N-methyl-2-(3-fluoro- 4-(methylsulphonylamino)phenyl)propanoic acid)之合成
步骤j10至j12依6.10.3所述进行。
步骤j14：将1当量之2-[3-氟-4(甲基磺酰胺基)苯基]丙酸乙酯(ethyl 2-[3-fluoro-4(methylsulphonylamino)phenyl]propanoate)添加至由1.25当量之氢化钠(60%)于二甲基甲酰胺中组成之悬浮液中，然后将此混合物于室温下搅拌30分钟。接着将3.75当量之甲基碘分批添加至该反应混合物中，并将此混合物于100℃下搅拌1.5小时，然后将其缓缓冷却至室温。加水后，将反应混合物以乙酸乙酯萃取二次。合并后之有机相以饱和氯化钠水溶液重复洗涤数次，以硫酸镁干燥去除水分，然后将其加以浓缩。所得到之产物J-XI则直接用于步骤j15中。
步骤j15：将1当量之J-XI溶解于一由四氢呋喃/水组成之混合液(2：1)中，然后将其搅拌15分钟。接着于此溶液中添加入3当量之氢氧化锂，其亦溶解于由四氢呋喃及水组成之混合液(2：1)中，然后将此悬浮液于45℃下搅拌2小时。在冷却下利用4N之氢氯酸水溶液将水相调整至pH 1，然后以二氯甲烷重复萃取该水相数次。合并后之有机相以硫酸镁干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩。
6.11 其它2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酸及乙酸(2-(3-fluoro-4- (methylsulphonylamino)phenyl)propanoic and acetic acid)之合成
6.11.1 酸，其中R 5b =C 1-10 烷基(优选甲基(CH 3 )、乙基(CH 2 -CH 3 )及丙基(CH 2 -CH 2 -CH 3 ))
取代基R5b是在j10与j11之间的反应步骤j10a中被引入，如图2所示。
步骤j10及步骤j11至j13依上文所述进行。
步骤j10a：于0℃下，将0.75当量之烷基碘(R5b-I)以滴加方式缓缓添加至由J-VIII(1当量)及氢化钠(0.6当量)溶于二甲基甲酰胺所组成之溶液中，然后将此反应混合物搅拌大约10分钟。接着于反应混合物中添加入1N之氢氯酸水溶液以终止反应，然后加入水将其稀释，接着以乙醚将其重复萃取数次。合并后之有机相以水及饱和氯化钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥去除水分，然后将其于真空下浓缩。所得到之粗产物用柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：10至20 %乙酸乙酯之己烷溶液)进一步之纯化后，结果得到产物J-VIII-a。
6.11.2 酸，其中R 5a 及R 5b 与和R 5a 及R 5b 键结之碳原子共同形成一C 3-10 环烷基
取代基R5a及R5b是在j10与j11之间的反应步骤j10b中被引入，如图2所示。
步骤j10：
于0℃下，将由乙酸3-氟苯酯(3-fluorophenyl acetate)(1当量)及硫酸(0.261当量)组成之混合物以滴加方式加至硝酸(1当量)溶液中，然后将此混合物搅拌2小时。将此反应混合物以冰水稀释，然后将其以乙酸乙酯重复萃取数次。合并后之有机相以水洗涤，然后将其于真空下加以浓缩，接着以柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷)纯化，以此方式得到J-VIII。
步骤j10b：
将氢化钠(10当量)缓缓添加至由J-VIII (1当量)溶于无水四氢呋喃所组成之溶液中，然后将此混合物搅拌10分钟。接着于混合物中添加入相对应之1,1-二卤代烷基化合物，优选二溴烷基化合物(5当量)。于30分钟以内将混合物加热至室温，然后于混合物中添加饱和氯化铵水溶液以终止反应。在水相后处理之后，所得到之粗产物以快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/己烷)纯化，由此方式得到J-VIII-b。
步骤j11至步骤j13依上文所述进行。
6.11.3 2-环己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸(2-cyclohexyl-2- (3- fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)acetic acid)之合成
步骤k06：2-氯-2-环己基乙酸乙酯(ethyl 2-chloro-2-cyclohexyl acetate)
于室温及氮气之环境下，将170毫升之无水四氢呋喃与100毫升1M之硼烷-四氢呋喃-络合物(100毫摩尔)混合。接着于5分钟之内将12.3毫升之顺-1,5-环辛二烯(cis-1,5-cyclooctadiene)(100毫摩尔)以滴加之方式添加至该混合物中，其中温度被升高至45℃。将反应混合物于回流下沸腾1.5小时，然后再将其冷却至45℃，并于混合物中再添加入10.1毫升之环己烯(cyclohexene)(100毫摩尔)，将其于45℃下继续搅拌2小时。当反应混合物于冰浴中经过冷却之后，加入12.2毫升二氯乙酸乙酯(100毫摩尔)在50毫升叔丁醇中的溶液，并将混合物搅拌15分钟，然后再于15分钟之内将1M之叔丁醇钾(100毫摩尔，100毫升)以滴加方式添加至反应混合物中。将反应混合物继续搅拌15分钟，然后将其与33毫升3M之醋酸钠水溶液(100毫摩尔)混合，接着小心将22.5毫升30 % 之过氧化氢以滴加方式添加至混合物中。将混合物于室温下搅拌30分钟，接着用氯化钠使混合物盐析；有机相以硫酸镁干燥去除水分，然后于减压下将溶剂蒸发移除。当固体残留物经由叔丁基甲基醚(tert.BME)、环己烷/叔丁基甲基醚(9：1)及叔丁基甲基醚与乙酸乙酯洗涤后，可得到7.6克(37.4 %)之产物。
步骤j10：2-环己基-2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯(ethyl 2-cyclohexyl-2-(3- fluoro-4-nitrophenyl)acetate)
将8.2克叔丁醇钾溶解于70毫升之二甲基甲酰胺中，然后将其冷却至-45℃。为此目的，将由2-氯-2-环己基乙酸乙酯(36.6毫摩尔，7.5克)及1-氟-2-硝基苯(36.6毫摩尔，3.9毫升)所组成之混合物以滴加方式小心地添加至前述之反应混合物中，并将其继续搅拌20分钟。接着利用16 %之氢氯酸水溶液将反应混合物调整至pH 4，再以25毫升之水将其稀释，然后以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取之。当有机相合并之后，即用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，再经由硫酸镁干燥去除水分，然后于真空下被加以浓缩。所生成之残留物用柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：10 %乙酸乙酯之环己烷溶液)纯化，得到5.5克(49 %)产物。
步骤j11：2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-环己基乙酸乙酯(ethyl 2-(4-amino-3- fluorophenyl)-2-cyclohexylacetate)
将2-环己基-2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯溶解于由乙醇及乙酸乙酯以1：1组成之混合液(420毫升)中，然后将其置入一连续流动氢化系统(H-cube)(1巴，25℃，1毫升/分钟，0.25摩尔/升)中进行氢化反应。当除去溶剂并干燥之后，可得到5克(定量转换率)产物。
步骤j12：2-环己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸乙酯(ethyl 2- cyclohexyl-2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)acetate)
将胺化合物(5克，17.9毫摩尔)溶解于15毫升吡啶中，然后将其于氮气环境下冷却至0℃，接着将混合物与2毫升甲磺酰氯(26.8毫摩尔)混合，并于0℃下继续搅拌1小时。在用冰冷却下将反应混合物与15毫升水混合，接着利用16 %之氢氯酸水溶液将混合物调整至pH1。当混合物经由二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取之后，将有机相合并，以硫酸镁将有机相干燥去除水分，然后将其于真空下浓缩。粗产物用柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：50 %乙酸乙酯之环己烷溶液)纯化，得到5.4克(85.4 %)产物。
步骤j13：2-环己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸(2-cyclohexyl-2-(3- fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)acetic acid)
将苯基乙酸酯(15.2毫摩尔，5.4克)溶解于由30毫升四氢呋喃及15毫升水所组成之混合液中，然后将其与1.09克之氢氧化锂(45.7毫摩尔)混合，并在回流下沸腾6小时，其后再将其于室温下继续搅拌12小时。接着将15毫升之水添加至混合物中，然后将两相分离。水相部份利用氢氯酸酸化，并以二氯甲烷(3 x 50毫升)重复萃取数次。合并后之有机相以硫酸镁干燥去除水分，然后将其加以浓缩。所生成之残留物经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：50 %乙酸乙酯之环己烷溶液)纯化，得到1.05克(产率21 %)产物。
6.11.4 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-苯基乙酸(2-(3-fluoro-4- (methylsulphonamido)phenyl)-2-phenylacetic acid)之合成
步骤k06：2-氯-2-苯基乙酸乙酯(ethyl 2-chloro-2-phenylacetate)
于0℃下，将氯苯基乙酰氯(chlorophenyl acetyl chloride)(53毫摩尔，7.6毫升)以滴加方式添加至由三乙胺(63.5毫摩尔，8.7毫升)溶于甲醇所组成之溶液中，然后将混合物于室温下搅拌3.5小时。接着将反应混合物置入100毫升之水中，以乙酸乙酯(3 x 100毫升)重复萃取数次。当有机相合并之后，将有机相以硫酸镁干燥去除水分，然后将其于真空下加以浓缩。结果得到8.76克(83.4 %)产物。
步骤j10：2-(3-氟-4-硝基苯基)-2-苯基乙酸乙酯(ethyl 2-(3-fluoro-4- nitrophenyl)-2-phenylacetate)
将9.8克叔丁醇钾溶解于90毫升二甲基甲酰胺中，然后将其冷却至-45℃。为此目的，将由2-氯-2-苯基乙酸乙酯(43.8毫摩尔，8.7克)及1-氟-2-硝基苯(43.8毫摩尔，4.6毫升)组成之混合物以滴加方式小心地添加至前述之反应混合物中，并继续搅拌20分钟。接着利用16 %之氢氯酸水溶液将反应混合物调整至pH 4，再以25毫升之水将其稀释，然后以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取之。当有机相经合并之后，先以水及饱和氯化钠水溶液洗涤，再经由硫酸镁干燥去除水分，然后于真空下浓缩。所生成之残留物用柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：10 %乙酸乙酯之环己烷溶液)纯化，得到5.9克(44.9 %)产物。
步骤j11：2-(4-氨基-3-氟苯基)-2-苯基乙酸乙酯(ethyl 2-(4-amino-3- fluorophenyl)-2-phenylacetate)
将2-苯基-2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸乙酯溶解于由乙醇及乙酸乙酯以1：1组成之混合液(465毫升)中，然后将其置入一连续流动氢化系统(H-cube)(1巴，25℃，1毫升/分钟，0.25摩尔/升)中进行氢化反应。当除去溶剂及经过干燥之后，可得到5.2克(97.5 %)产物。
步骤j12：2-苯基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸乙酯(ethyl 2-phenyl- 2-(3-fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)acetate)
将胺化合物(5.2克，19毫摩尔)溶解于15毫升吡啶中，然后将其于氮气环境下冷却至0℃，接着将混合物与2.2毫升甲磺酰氯(28.5毫摩尔)混合，并于0℃下继续搅拌1小时。在用冰冷却下，将反应混合物与15毫升水混合，接着利用16 %之氢氯酸水溶液将混合物调整至pH 1。当混合物经由二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取之后，将有机相合并，以硫酸镁将有机相干燥去除水分，然后将其于真空下浓缩。粗产物用柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：50 %乙酸乙酯之环己烷溶液)纯化，得到5.8克(87 %)产物。
步骤j13：2-苯基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酸(2-phenyl-2-(3- fluoro-4-(methylsulphonamido)phenyl)acetic acid)
将苯基乙酸酯(16.5毫摩尔，5.8克)溶解于由32毫升四氢呋喃及16毫升水所组成之混合液中，然后将其与1.18克氢氧化锂(49.5毫摩尔)混合，于回流下沸腾15小时。接着将15毫升水添加至混合物中，将两相分离。水相部份利用氢氯酸酸化，并以二氯甲烷(3 x 50毫升)重复萃取数次。合并后的有机相用硫酸镁干燥去除水分，然后将其浓缩。所生成之残留物用柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：50 %乙酸乙酯之环己烷溶液)纯化，结果得到3.3克(产率61.3 %)产物。
6.11.5 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酸(2-(3-fluoro-4- (methylsulphonamido)phenyl)-2-(3-fluorophenyl)acetic acid)之合成(用于合成范例 化合物66)
步骤a：将2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酸(2-(3-fluorophenyl)-2-hydroxy- aceticacid)(12克，70.5毫摩尔)溶解于四氢呋喃(120毫升)中。接着于混合物中添加入亚硫酰氯(thionyl chloride)(10公克，84.6毫摩尔)。然后再将催化量之二甲基甲酰胺(1毫升)添加至反应混合物中。将反应混合物于环境温度下搅拌过夜。然后将有机溶剂于减压下蒸发移除；所生成之残留物则以水(200毫升)加以稀释，并以二氯甲烷(2 x 200毫升)萃取之。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，然后于减压下浓缩得到12克粗产物。
步骤b：将由步骤a取得之粗产物(12克)溶解于苯(240毫升)中。接着于混合物中添加入乙醇(120毫升)及硫酸(2毫升)。然后利用Dean stark除水装置将反应混合物于回流下加热4小时。薄层色谱分析之结果(5 %乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.7)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将有机溶剂于减压下蒸发移除，并将生成之残留物以水(200毫升)稀释。该水相以20 %乙酸乙酯之己烷溶液(3 x 200毫升)萃取。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，然后于减压下浓缩，得到黄色之残留物，其随之经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：2 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，结果得到淡黄色液体化合物(8.2克，产率59.5 %)。
步骤c：于-30℃下，将由步骤b取得之产物(8.2克，38毫摩尔)及1-氟-2-硝基苯(5.34克，38毫摩尔)于二甲基甲酰胺(30毫升)中组成之混合物于搅拌下添加至叔丁醇钾(8.5克，75.75毫摩尔)于二甲基甲酰胺(50毫升)中的悬浮液中。将此反应混合物于相同之温度下搅拌30分钟。薄层色谱分析之结果(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.6)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将反应混合物以水(800毫升)稀释，并以20 %乙酸乙酯之己烷溶液(3 x200毫升)萃取。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分。有机溶剂于减压下经由蒸发移除之后得到棕色液体化合物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：2 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，得到淡棕色液体化合物(3.2克，产率26 %)。
步骤d：于一250毫升圆底瓶中，将由步骤c取得之产物(3.2克，10毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(50毫升)中。接着于氮气环境下将钯碳(150毫克，10 %钯)添加至混合物中。然后将反应混合物于大气氢气压力下搅拌12小时。薄层色谱分析之结果(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.3)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将反应混合物经由硅藻土床过滤，然后以乙酸乙酯(3 x 50毫升)洗涤该过滤床。有机相浓缩之后产生黄色残留物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：10 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，得到纯质之胺化合物(2.3克，产率79 %)。
步骤e：将由步骤d取得之产物(2.3克，7.8毫摩尔)溶解于二氯甲烷(35毫升)中。向混合物中加入吡啶(1.9毫升，23.4毫摩尔)。接着于0℃下以滴加方式加入甲基磺酰氯(1.1克，9.4毫摩尔)，然后将其于环境温度下搅拌16小时。薄层色谱分析之结果(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.2)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将反应混合物以二氯甲烷(100毫升)稀释，并以水(3 x 50毫升)洗涤。有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，然后经由浓缩之后得到固体化合物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：15 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，得到纯质之化合物(2.8克，产率96 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.55 (t, 1H),7.30 - 7.35 (q, 1H), 6.98 -7.18 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.21 - 4.27 (q, 2H),3.04 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。
步骤f：将由步骤e取得之产物(2.8克，7.5毫摩尔)溶解于四氢呋喃(30毫升)中。接着于0℃下以滴加方式将氢氧化锂水溶液(1M，23毫升，23毫摩尔)添加至反应混合物中。然后将反应混合物于环境温度下搅拌16小时。薄层色谱分析之结果(30 %乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.05)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将溶剂于减压下蒸发移除，并将残留物以水(70毫升)稀释。所生成之水相以乙酸乙酯(70毫升)洗涤，然后以2N之氢氯酸水溶液将该水相酸化至pH 3至4。该经过酸化之水相以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩得到白色固体化合物(1.8克，70 %)。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.08 - 7.41 (m, 7H),5.16 (s, 1H), 3.01 (s, 3H); Mass (M+1): 342。
6.11.6 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-对-甲苯基乙酸(2-(3-fluoro-4- (methylsulphonamido)phenyl)-2-p-tolylacetic acid)之合成(用于合成范例化合物68)
步骤a：将氰化钠(7.3克，149.8毫摩尔)溶解于水(30毫升)中，然后于该混合物中添加入氯化铵(13.3克，249.6毫摩尔)。接着于反应混合物中再添加入由4-甲基苯甲醛(4-methylbenzaldehyde)(15克，124.8毫摩尔)溶于甲醇(25毫升)所组成之溶液，然后将其于环境温度下搅拌2天。薄层色谱分析之结果(5 %乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.4)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将水(100毫升)及苯(100毫升)添加至反应混合物，然后搅拌10分钟。将分离收集之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，接着将其于减压下浓缩后得到黄色液体化合物(17克，未经纯化)。
步骤b：将由步骤a取得之粗产物(17克)溶解于6N之氢氯酸水溶液(136毫升)中，然后将其于回流下加热20小时。于减压下将HCl蒸发移除。接着以乙醇(2 x 200毫升)稀释生成之残留物，并将其于减压下浓缩。最后加入乙酸乙酯(250毫升)，于70℃下搅拌1小时。当冷却混合物时，有固体析出。将固体经由玻璃砂漏斗过滤，得到黄色结晶固体化合物(15克，未经纯化)。
步骤c：将由步骤b取得之产物(15克，74.4毫摩尔)溶解于氢氯酸(300毫升)中，然后将其冷却至-5℃。接着以滴加方式将由亚硝酸钠(9.75克，141.3毫摩尔)溶于水(45毫升)组成之溶液于30分钟之时间添加至混合物中。当完成添加后，将反应混合物于环境温度下搅拌3小时。薄层色谱分析之结果(于乙酸乙酯中，Rf值：0.3)显示起始反应物质已完全消耗完毕。以乙酸乙酯(3 x 250毫升)萃取该水相。有机相则依序以水(2 x 200毫升)及饱和氯化钠水溶液(200毫升)洗涤。经过洗涤之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，接着将其于减压下浓缩，得到黄色固体(12.5克，未经纯化)。
步骤d：将由步骤c取得之产物(10克，54毫摩尔)溶解于苯(200毫升)中。接着于混合物中添加入乙醇(100毫升)及硫酸(2毫升)。然后将反应混合物于回流下加热4小时。薄层色谱分析之结果(于5 %乙酸乙酯/己烷中，Rf值：0.7)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将有机溶剂于减压下蒸发移除，然后以水(200毫升)稀释生成之残留物。接着以20 %乙酸乙酯之己烷溶液(3 x 200毫升)萃取该水相。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，接着将其于减压下浓缩后得到黄色残留物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：2 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，得到淡黄色液体化合物(10克，产率87 %)。
步骤e：于-30℃下，将由步骤d取得之产物(10克，47毫摩尔)及1-氟-2-硝基苯(6.6克，47毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(40毫升)中组成之混合物于搅拌下添加至叔丁醇钾(10.6克，94毫摩尔)于二甲基甲酰胺(60毫升)中的悬浮液中。接着于相同之温度下搅拌反应混合物30分钟。薄层色谱分析之结果(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.6)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将反应混合物以水(1升)稀释，然后以20 %乙酸乙酯之己烷溶液(3 x 250毫升)萃取之。有机相以无水硫酸镁干燥去除水分。当溶剂于减压下蒸发移除之后得到淡黄色化合物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：2 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，结果得到黄色液体化合物(10.4克，产率68 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.12 (t, 1H),7.55 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 4.13-4.18 (m,2H), 2.27 (s, 3H), 1.16 (t, 3H)。
步骤f：于一500毫升之圆底瓶中，将由步骤e取得之产物(10.4克，33毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(150毫升)中。然后于氮气环境下将钯碳(520毫克，10 %钯)添加至混合物中。将反应混合物于大气氢气压力下搅拌12小时。薄层色谱分析之结果(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.3)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将反应混合物经由硅藻土床过滤，并以乙酸乙酯(3 x 100毫升)洗涤该过滤床。然后将有机相浓缩，得到黄色残留物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：10 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，结果得到纯质之胺化合物(8克，产率85 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10-7.15 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.15 (t, 3H)。
步骤g：将由步骤f取得之产物(8克，27.8毫摩尔)溶解于二氯甲烷(120毫升)中。接着于混合物中添加入吡啶(6.7毫升，83.5毫摩尔)。然后于0℃下以滴加方式将甲基磺酰氯(3.8克，33.4毫摩尔)添加至反应混合物中，并将其于环境温度下搅拌16小时。薄层色谱分析之结果(20 %乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.2)显示起始反应物质已完全消耗完毕。以二氯甲烷(200毫升)稀释反应混合物，然后以水(3 x 200毫升)洗涤之。有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，接着将其于减压下浓缩得到固体化合物，其随之经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：15 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，结果得到纯质之化合物(8.8克，产率78.6%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.57 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.12-7.21 (m, 6H),5.16 (s, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.16 (t, 3H)。
步骤h：将由步骤g取得之产物(4克，10.9毫摩尔)溶解于四氢呋喃(60毫升)中。接着于0℃下以滴加方式将氢氧化锂之水溶液(1M，33毫升，33毫摩尔)添加至反应混合物中。将反应混合物于环境温度下搅拌16小时。薄层谱分析之结果(30 %乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.05)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将溶剂于减压下蒸发移除，然后以水(70毫升)稀释生成之残留物。接着以乙酸乙酯(50毫升)洗涤该水相，并以2N之氢氯酸水溶液将该水相酸化至pH 3至4。经过酸化之水相然后以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。合并后之有机相则以无水硫酸镁干燥去除水分，接着将其于减压下浓缩后得到白色固体化合物(3.1克，产率84 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.57 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.12-7.21 (m,6H), 5.16 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
6.11.72-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-3-苯基丙酸(2-(3-fluoro-4- (methylsulphonamido)phenyl)-3-phenylpropanoic acid)之合成(用于合成范例化合物 145)
步骤a：将2-氨基-3-苯基丙酸(10克，60.5毫摩尔)溶解于浓氢氯酸水溶液(200毫升)中，然后将其冷却至-5℃。接着以滴加方式将由亚硝酸钠(7.9克，115毫摩尔)溶于水(30毫升)所组成之溶液于30分钟之时间添加至混合物中。当完成添加之后，将反应混合物于环境温度下搅拌2小时。薄层色谱分析之结果(于50 %乙酸乙酯之己烷溶液中，Rf值：0.4)显示起始反应物质已完全消耗完毕。以乙酸乙酯(3 x 200毫升)萃取该水相。合并的有机相则依序以水(2 x 200毫升)及饱和氯化钠水溶液(200毫升)洗涤。经过洗涤之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，接着将其于减压下浓缩后得到黄色液体(12克，未经纯化)。
步骤b：将由步骤a取得之产物(12克，65毫摩尔)溶解于苯(240毫升)中。接着于混合物中添加入乙醇(120毫升)及硫酸(2毫升)。然后使用Deanstark除水装置将反应混合物于回流下加热4小时。薄层色谱分析之结果(20 %乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.6)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将有机溶剂于减压下蒸发移除，然后以水(200毫升)稀释生成之残留物。接着以30 %乙酸乙酯之己烷溶液(3 x 200毫升)萃取该水相。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，接着将其减压浓缩得到淡黄色残留物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：2 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化，结果得到淡黄色液体化合物(10克，产率87 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.23-7.35 (m, 5H), 4.81 (q, 1H), 4.11 (q,2H), 3.10-3.34 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)。
步骤c：于-30℃下，将由步骤b取得之产物(13.5克，63.5毫摩尔)及1-氟-2-硝基苯(7.12克，63.5毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(50毫升)所组成之混合物于搅拌下添加至叔丁醇钾(14.3克，127毫摩尔)于二甲基甲酰胺(90毫升)中的悬浮液中。接着于相同之温度下搅拌反应混合物30分钟。薄层色谱分析之结果(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值：0.4)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将反应混合物以水(1.5升)稀释，然后以20 %乙酸乙酯之己烷溶液(3 x250毫升)萃取之。有机相以无水硫酸镁干燥去除水分。当溶剂于减压下蒸发移除之后得到淡黄色化合物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：2 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化后，得到淡棕色固体(14.5克，产率72 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64-7.24 (m,8H), 3.96 (q, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.18(q, 1H), 2.90 (q, 1H), 1.02 (t, 3H)。
步骤d：于一500毫升之圆底瓶中，将由步骤c取得之产物(14.5克，45.7毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(300毫升)中。然后于氮气环境下将钯碳(700毫克，10 %钯)添加至混合物中。将反应混合物于大气氢气压力下搅拌12小时。薄层色谱分析之结果(20 %乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.4)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将反应混合物经由硅藻土床过滤，并以乙酸乙酯(3 x 150毫升)洗涤该过滤床。有机相经过浓缩后得到淡黄色残留物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：10 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化后，得到纯质之胺化合物(12.5克，产率95 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.64-7.24 (m, 8H), 5.06 (s,2H), 3.96 (q, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.18(q, 1H), 2.90 (q, 1H), 1.02 (t, 3H)。
步骤e：将由步骤d取得之产物(12.5克，43.5毫摩尔)溶解于二氯甲烷(190毫升)中。接着于混合物中添加入吡啶(10.5毫升，130.5毫摩尔)。然后于0至5℃下以滴加方式将甲基磺酰氯(6克，47.85毫摩尔)添加至反应混合物中，并将其于环境温度下搅拌16小时。薄层色谱分析之结果(20 %乙酸乙酯之己烷溶液，Rf值：0.2)显示起始反应物质已完全消耗完毕。以二氯甲烷(200毫升)稀释反应混合物，然后以水(3 x 200毫升)洗涤之。有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，接着将其于减压下浓缩后得到固体化合物，其经由柱色谱法(硅胶：100至200目，洗脱液：20 %乙酸乙酯之己烷溶液)纯化后，得到纯质之化合物(13.5克，产率85 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.57 (s, 1H), 7.14-7.34 (m, 8H), 3.94-4.04(m, 3H), 3.25 (q, 1H), 2.97-3.02 (m, 4H), 1.03 (t, 3H)。
步骤f：将由步骤e取得之产物(4克，11毫摩尔)溶解于四氢呋喃(60毫升)中。接着于10至15℃下以滴加方式将氢氧化锂水溶液(1M，33毫升，33毫摩尔)添加至反应混合物中。将反应混合物于环境温度下搅拌16小时。薄层色谱分析之结果(于30 %乙酸乙酯之己烷溶液中，Rf值：0.05)显示起始反应物质已完全消耗完毕。将溶剂于减压下蒸发移除，然后以水(150毫升)稀释生成之残留物。接着以乙酸乙酯(150毫升)洗涤该水相，并以2N之氢氯酸水溶液将该水相酸化至pH 3至4。经过酸化之水相然后以乙酸乙酯(3 x 150毫升)萃取。合并后之有机相以无水硫酸镁干燥去除水分，接着将其于减压下浓缩后得到白色固体化合物(3克，产率81 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 12.53 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.15-7.33(m, 8H), 3.91 (t, 1H), 3.26 (q, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.96 (t, 1H). MS m/z (M+1): 338。
7. 选定的通式(VI)之胺的制备
7.1 4-环丙基-3-氟苯胺氢氯酸酸盐(4-cyclopropyl-3-fluoroaniline hydrochloride)之合成(用于合成范例化合物126)
步骤a：将叔丁氧羰基酸酐(boc-anhydride)(6.4克，29.09毫摩尔)添加至一由4-溴-3-氟苯胺(4-bromo-3-fluoroaniline)(5克，26.4毫摩尔)溶于水(40毫升)所组成之混合物中，然后将其于室温下搅拌16小时，直到反应物完全消耗为止。将水(50毫升)添加至该澄清之溶液中以得到白色之沉淀物，过滤该固体，并以水(2 x 20毫升)洗涤，然后将其于减压下干燥之后得到白色固体(5.82克，76 %)。
步骤b：将在甲苯（10毫升）和水（10毫升）中含有步骤a取得之产物(1克，3.46毫摩尔)、环丙基硼酸(cyclopropyl boronic acid)(0.74毫摩尔)、三环己基膦(tricyclohexylphosphine)(0.387毫克，1.38毫摩尔)、磷酸钾(tripotassium phosphate) (3.67克，17.38毫摩尔)的悬浮液以通入氩气之方式进行除气30分钟。然后于混合物中添加入乙酸钯(Pd(OAc)2)(155毫克，0.69毫摩尔)。将混合物封入一密封之试管中并于110℃下搅拌20小时。接着将反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯(200毫升)稀释，然后以水(2 x 30毫升)及饱和氯化钠水溶液(25毫升)洗涤，再以硫酸钠将其干燥去除水分，最后于减压下将其浓缩之后产生残留物。该残留物经由柱色谱法(硅胶：100至200目；洗脱液：2 %乙酸乙酯之石油醚溶液)纯化，得到白色固体(600毫克，69 %)。
步骤c：于0℃下，将由HCl溶于乙醚(60毫升)所组成之溶液添加至由步骤b取得之产物(2.65克，10.55毫摩尔)中，然后将混合物于室温下搅拌36小时。将固体过滤，并以乙醚(3 x 10毫升)及戊烷(3 x 10毫升)洗涤，经过干燥之后得到所要的白色固体化合物(810毫克，43 %)。
7.2 4-(环丙基乙炔基)-3-氟苯胺(4-(cyclopropylethynyl)-3-fluoroaniline) 之合成(用于合成范例化合物139)
步骤a：将Cul (90毫克，0.47毫摩尔)及三乙基胺(3.5毫升，25.62毫摩尔)在搅拌下添加由4-碘-3-氟苯胺(4-iodo-3-fluoroaniline)(2.25克，9.49毫摩尔)溶于0℃至-5℃之四氢呋喃(25毫升)所组成之溶液中。然后于-5℃下将反应混合物以通入氩气之方式进行除氧30分钟。将(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯·二氯甲烷(Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2) (346毫克，0.47毫摩尔)添加至混合物中，并继续将氩气通入混合物中。经过10分钟之后，于-5℃下将环丙基乙炔(cyclopropyl acetylene)(0.72毫升，8.54毫摩尔)添加至混合物中，并将其于室温下搅拌16小时。接着以乙醚(200毫升)稀释反应混合物，然后将其通过硅藻土过滤垫过滤，并随后以乙醚(2 x 25毫升)洗涤该过滤垫。将滤液浓缩，并将残留物以柱色谱法(100至200目之硅胶)纯化，利用己烷为洗脱液，得到淡棕色液体之标题化合物(750毫克，45%)。
8. 选定的通式(VIa)或(V)之氨基甲酸苯酯及通式(IVa)之苯酯的制备
8.1 (3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸甲基苯酯 (methyl phenyl (3-tert-butyl-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methyl- carbamate)之 合成(用于合成范例化合物57至65、122及144)
步骤a：将碳酸钾(9.16克，3.5毫摩尔)添加至由(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺((3-tert-butyl-1-(3-chlorophenyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)(5克，18毫摩尔)溶于二甲基甲酰胺(25毫升，5倍)所组成之溶液中，然后将其冷却至0℃。接着以滴加方式将氯甲酸苯酯(3.28克(2.65毫升)，20毫摩尔，1.1当量)于15分钟之时间添加至混合物中，然后将整个反应混合物于0℃下继续搅拌15分钟。以薄层色谱法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.3)监测反应之进度。当反应完全时，将反应内容物过滤，并以冷水(100毫升)将滤液稀释，然后以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取产物。合并后之有机相则以饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤，继而以硫酸钠干燥去除水分，并随后于减压下浓缩。生成之粗产物经由柱色谱法(硅胶，10 %乙酸乙酯/己烷)纯化之后得到所要的白色固体产物(3.2克，45 %)。
9. 其它选定的通式(II)之吡唑衍生物的制备
9.1 (1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺 ((1-(3- chlorophenyl)-4-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)之合成 (用于合成范例化合物84及134)
步骤a：于-20℃下，将正丁基锂(1.6体积摩尔浓度)(24.7克(258.3毫升)，0.38摩尔，2.2当量)以滴加方式于2小时内添加至由二异丙基胺(40.8克(57毫升)，0.404摩尔，2.3当量)溶于四氢呋喃(400毫升)所组成之溶液中，然后于0℃下将反应内容物搅拌30至45分钟。将反应内容物冷却至-75℃，然后将由2,2,2-三氟乙酸乙酯(ethyl 2,2,2-trifluoroacetate)(25克，0.17摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)所组成之溶液以滴加方式于2小时内添加至反应混合物中。将反应混合物先于-75℃下搅拌1小时，接着再于室温下继续搅拌1小时。以薄层色谱法(50 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.5)监测反应之进度。当反应完全时，将冰水(700毫升)加入反应混合物中以终止反应，接着将溶剂完全蒸馏移除。生成之残留物以二氯甲烷(3 x 300毫升)洗涤，并以30 %氢氯酸水溶液将反应内容物酸化，然后以乙醚(3 x 400毫升)萃取产物。合并后之有机相以硫酸钠干燥去除水分，并随后于减压下浓缩。生成之粗产物于35℃/0.1 mm下真空蒸馏，得到无色液体之产物(17克，64 %)。
步骤b：将由步骤a取得之产物(10克，0.066毫摩尔)置入HCl之乙醇溶液(300毫升，30倍)中，然后于混合物中添加入3-氯苯基联氨(3-chlorophenyl hydrazine)(9.43克，0.066摩尔，1克当量)。将反应混合物于回流下加热2小时。以薄层色谱法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.3)监测反应之进度。当反应完全时，浓缩反应内容物，并将残留物置入水(200毫升)中。接着以1N之氢氧化钠水溶液将反应内容物碱化至pH值大约12左右，然后将其过滤。将所得到之固体置入乙酸乙酯(200毫升)中，并以硫酸钠将该内容物干燥去除水分，然后于减压下经浓缩之后产生所要的红色固体产物(12克，产率65 %)。
步骤c：将溴化酮(11.33克，0.0511摩尔，1.2当量)置入乙腈(176毫升)中，并将其加热至150℃。接着于混合物中添加入正丁基腈(n-butyl nitrile)(6.59克(7.47毫升)，0.063摩尔，1.5当量)，然后于150℃下以滴加方式将由步骤b所取得之产物(11.75克，0.042摩尔)溶于乙腈(176毫升)所组成之溶液于30分钟内添加至反应混合物中，并搅拌反应混合物15分钟。利用薄层色谱法(5 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.7)监测反应之进度。当反应完全后，将乙腈蒸馏移除，并将残留物置入冰水(300毫升)中，然后以乙酸乙酯(5 x 100毫升)萃取产物。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下浓缩。所得到之粗产物经由柱色谱法(硅胶，纯己烷)纯化。未分离出纯产物，且取得之混合物为红色液体(16克，未经纯化)，该产物被使用于下一步骤中。
步骤d：将氰化铜(6.8克，0.076摩尔，2当量)及碘化钠(100克，催化量)添加至由步骤c所取得之产物(13克，0.038摩尔)溶于N -甲基吡咯烷酮(NMP)(130毫升，10倍)所组成之溶液中。将反应混合物置入一预先加热至180℃之油浴中，并搅拌8小时。利用薄层色谱法(5%乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.4)监测反应之进度。当反应完全之后，以水(200毫升)稀释反应内容物，然后以乙酸乙酯(5 x 100毫升)萃取产物。合并后之萃取液以冷水(5 x 50毫升)洗涤，再经由硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下浓缩。所得到之粗产物经由柱色谱法(硅胶，2 %乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到所要的淡黄色固体产物(8克)。
步骤e：于0至5℃下，将硼烷-四氢呋喃络合物(boran-THF)在四氢呋喃(70毫升)中的溶液添加至由步骤d取得之产物(5克，0.017摩尔)溶于无水四氢呋喃(30毫升，6倍)所组成之溶液中。将此反应混合物缓缓加热至50℃，并搅拌12小时。利用薄层色谱法(75 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约0.2)监测反应之进度。当反应完全之后，于0℃下以浓氢氯酸将反应内容物酸化，并将反应内容物于室温下搅拌2小时。然后以10 %之氢氧化钠水溶液将反应内容物碱化至pH值大约12左右，以乙酸乙酯(5 x 50毫升)萃取产物。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下浓缩。生成之固体以10 %乙醚/己烷洗涤，经过干燥之后得到所要的白色固体产物(3克，产率59 %，熔点：82至86℃)。
9.2 (1-(3-氯苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲胺氢氯酸盐((1-(3- chlorophenyl)-3-cyclopropyl-1H-pyrazol-5-yl)methanamine hydrochloride)之合成 (用于合成范例化合物128)
步骤a：于室温下，将草酸二乙酯(diethyl oxalate)(0.92毫升，6.85毫摩尔，1当量)添加至乙醇钠(sodium ethoxide)溶液中(将钠(1克，8.2毫摩尔，1.2当量)溶解于乙醇(30毫升)中新鲜配制)，然后于0℃下以滴加方式将环丙基甲基酮(cyclopropyl methyl ketone)( 0.74毫升，7.5毫摩尔，1.1当量)添加至混合物中。将反应混合物缓缓加热至室温，并将其搅拌3小时。接着于混合物中添加入冰水(10毫升)，然后于减压下将乙醇蒸发移除。以2N之氢氯酸水溶液(15毫升)稀释残留之水相，并以乙醚(2 x 25毫升)萃取之。有机相则以饱和氯化钠水溶液洗涤，继而以硫酸钠将其干燥去除水分，最后将其过滤及浓缩之后得到淡棕色液体(400毫克，产率：31 %)。
步骤b：于室温下，将甲氧基胺氯氯酸盐(30 %之水溶液，0.4毫升，0.651毫摩尔，1.2当量)添加至由步骤a取得之产物(200毫克，0.543毫摩尔，1当量)溶于乙醇(8毫升)所组成之溶液中，然后将反应混合物搅拌1小时。将乙醇于减压下蒸发移除，残留之水相则以乙酸乙酯(15毫升)萃取。有机相接着以水(10毫升)及饱和氯化钠水溶液(10毫升)洗涤，继而以硫酸钠将其干燥去除水分，最后将其过滤及于减压下浓缩之后得到淡黄色液体(180毫克，产率：78 %)。
步骤c：将由步骤b取得之产物(1.1克，5.164毫摩尔，1当量)及3-氯苯基联氨氢氯酸盐(1.84克，10.27毫摩尔，2当量)所组成之混合物置入乙酸(20毫升)及2-甲氧基乙醇(10毫升)中，然后将反应混合物于105℃下加热3小时。将溶剂蒸发移除，并以乙酸乙酯(60毫升)萃取残留物。有机相接着以水(10毫升)及饱和氯化钠水溶液(10毫升)洗涤，继而以硫酸钠将其干燥去除水分，最后将其过滤及于减压下浓缩之后得到残留物。该残留物接着以柱色谱法(硅胶：100至200目；洗脱液：2 %乙酸乙酯之石油醚溶液)纯化之后得到淡棕色的半固体(1.15克，77 %)。
步骤d：于0℃下，将氢氧化锂(1.08克，25.71毫摩尔，3当量)添加至一由步骤c取得之产物(2.5克，8.62毫摩尔，1当量)溶于四氢呋喃(15毫升)、甲醇(9毫升)及水(3毫升)形成的溶液中，然后将反应混合物于室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发移除，并以2N之氢氯酸水溶液(1.2毫升)将残留物之pH值调整至大约3左右。接着以乙酸乙酯(2 x 60毫升)萃取该酸性之水相；合并后之有机相则以水(10毫升)及饱和氯化钠水溶液(10毫升)洗涤，继而以硫酸钠将其干燥去除水分，最后将其过滤及于减压下浓缩之后产生灰白色固体(1.4克，62 %)。
步骤e：于0℃下，将吡啶(0.25毫升，3.2毫摩尔，0.6当量)及叔丁氧基羰基酸酐((Boc)2O)(1.4毫升，6.37毫摩尔，1.2当量)添加至由步骤d取得之产物(1.4克，8.62毫摩尔，1当量)溶于1,4-二氧环己烷(30毫升)所组成之溶液中，然后将生成之反应混合物于相同之温度下搅拌30分钟。接着于0℃下将碳酸氢铵(0.84克，10.63毫摩尔，2当量)添加至反应混合物中，将其于室温下搅拌过夜。将反应混合物以水(10毫升)稀释，并以乙酸乙酯(2 x30毫升)萃取该水相。有机相随之以2N之氢氯酸水溶液(20毫升)、水(10毫升)及饱和氯化钠水溶液(10毫升)洗涤，以硫酸钠干燥去除水分，最后将其过滤及于减压下浓缩之后产生残留物。该残留物以柱色谱法(硅胶：100至200目；洗脱液：乙酸乙酯之石油醚溶液(16：84))纯化之后得到白色固体(1克，72 %)。
步骤f：于0℃下，将硼烷·二甲基硫醚(BH3·DMS)(1.44克，15.32毫摩尔，2当量)添加至由步骤e取得之产物(2克，7.66毫摩尔，1当量)溶于四氢呋喃(25毫升)所组成之溶液中，并将反应混合物于70℃下加热3小时。接着将反应混合物冷却至0℃，加入甲醇(15毫升)，并将其于回流下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将溶剂于减压下蒸发移除。将生成之残留物溶解于乙醚(15毫升)中，冷却至0℃，然后于混合物中添加入由HCl溶于1,4-二氧杂环己烷(3毫升)所组成之溶液(反应混合物之pH值大约为4左右)。将沉淀的固体过滤，然后将其以乙醚(5毫升，三次)洗涤，产生白色固体的氢氯酸盐化合物(600毫克，28%)。
9.3 (3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲胺((3-tert-butyl-1- (pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)之合成(用于合成范例化合物127)
步骤a：将水合肼(132毫升，6.6倍)添加至由2-氯吡啶(2-chloro- pyridine)(20克，0.17摩尔)溶于乙醇(100毫升，5倍)所组成之溶液中，然后将反应混合物于回流下加热15小时。利用薄层色谱法(40 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.1)监测反应之进度。由于反应尚未完全，故继续回流加热15小时，并以薄层色谱法监控之。当反应完全后，将联氨氢氯酸盐之乙醇溶液于100℃下完全蒸馏移除，并将残留物置入二氯甲烷(500毫升)中，然后以饱和之碳酸钠水溶液(100毫升)洗涤该反应内容物。合并后之有机相以硫酸钠干燥去除水分，并将其于减压下浓缩，得到低熔点的固体粗产物(11克，未经纯化)。该粗产物直接被使用于下一步骤中。
步骤b：在搅拌下将4,4-二甲基-3-氧代戊腈(4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile) (11.3克，0.09摩尔，0.9当量)分批加至由步骤a取得之产物(11克，未经纯化)溶于乙醇(110毫升，10倍)所组成之溶液中，然后再于混合物中添加入催化量之氢氯酸。将反应混合物加热至100℃，并于回流下加热6小时。利用薄层色谱法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.7)监测反应之进度。当反应完全后，将乙醇蒸馏移除，并将残留物置入水(200毫升)中，然后以乙酸乙酯(2 x 100毫升)萃取产物。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，并将其于减压下加以浓缩。所得到之粗产物经由柱色谱法(硅胶，10 %乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到所要的灰白色固体产物(18克)。
步骤c：将氯化铜(12.3克，0.09摩尔，5当量)添加至由步骤b取得之产物(4克，0.01摩尔)溶于乙腈(80毫升)所组成之溶液中。接着以滴加方式将由叔丁基腈(tert-butylnitrile)(2.8克(3.3毫升)，0.023摩尔，1.5当量)溶于乙腈(40毫升(总共120毫升，30倍))所组成之溶液于10分钟内加至反应混合物中，然后将整个反应混合物于室温下搅拌5小时。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.3)监测反应之进度。当反应完全后，将乙腈蒸馏移除，并将残留物置入水(100毫升)中，然后以乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取产物。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，并将其于减压下浓缩。所得到之粗产物经由柱色谱法(硅胶，4 %乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到所要的淡黄色液体产物(2.1克，产率：48%)。
步骤d：在搅拌下将氰化铜(1.56克，0.017摩尔，2当量)分批加至由步骤c取得之产物(2.1克，0.008摩尔)溶于N -甲基吡咯烷酮(NMP)(21毫升，1倍)所组成之溶液中，然后再于其中添加入催化剂量之碘化钠。将反应混合物加热至180℃，并于该温度下维持4小时。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.5)监测反应之进度。当反应完全后，以乙酸乙酯稀释该反应内容物，然后将内容物通过硅藻土床过滤，接着再以冷水(50毫升)洗涤滤液。有机相以硫酸钠干燥去除水分，并将其于减压下浓缩。所得到之粗产物经由柱色谱法(硅胶，6至8 %乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到所要的灰白色固体产物(0.8克，产率：40 %)。
步骤e：将催化剂量之阮内镍(Raney nickel)添加至由步骤d取得之产物(1.5克，0.006摩尔)溶于甲醇(20毫升)所组成之溶液中。接着将反应混合物于60 psi下氢化1小时。利用薄层色谱法(15 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.1)监测反应之进度。当起始物消失之后，将反应内容物于硅藻土床上过滤，然后以甲醇洗涤之。所得到之滤液经由柱色谱法(硅胶，6 %乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到乳白色油状的标题产物(1.4克，产率：97 %)。
9.4 (1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺氢氯酸盐((1- (pyridin-3-yl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine hydrochloride) 之合成(用于合成范例化合物136)
步骤a：在0℃下，将由亚硝酸钠(35.23克，510.6毫摩尔)溶于水(40毫升)组成之溶液以滴加方式于15分钟内加至由吡啶-3-胺(pyridin-3-amine)(40克，425.5.毫摩尔)溶于浓氢氯酸(500毫升)形成的冷溶液中。当完成添加之后，将溶液搅拌20分钟。接着于温度维持在0℃下将此溶液以滴加方式于20分钟内加至由氯化亚锡(SnCl2)(177.5克，936.3毫摩尔)溶于浓氢氯酸(100毫升)所组成之溶液中，然后将生成之黄色溶液于0℃下搅拌30分钟。将生成之黄色固体过滤，并以水(3 x 50毫升)洗涤，经过干燥之后得到黄色固体产物(106.5克，未经纯化)。
步骤b：于0℃下，将乙腈(38.46毫升，731.7毫摩尔)以滴加方式添加至一冰冷的由氢化钠(60 %油分散体，29.26克，731.7毫摩尔)溶于1,4-二氧杂环己烷(450毫升)所组成之悬浮液中，然后将其搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-5℃，接着于反应混合物中缓缓添加入2,2,2-三氟乙酸乙酯(83.12克，585.36毫摩尔)，并将其于室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至-0℃，接着于混合物中添加入甲醇(150毫升)以终止反应，再将混合物以乙酸乙酯(300毫升)稀释，然后以氢氯酸稀水溶液将混合物之pH值调整至大约4左右。将有机相分离，水相部份则以乙酸乙酯(2 x 250毫升)萃取。合并后之乙酸乙酯层则以水(250毫升)及饱和氯化钠水溶液(200毫升)洗涤，继而经由硫酸钠将其干燥去除水分，然后过滤并于减压下浓缩，得到棕色液体(57克)。此粗化合物不经纯化就原样使用。
步骤c：将由步骤b取得之产物(57克，未经纯化；416.05毫摩尔)及由步骤a取得之产物(60.5克，416.05毫摩尔)溶于乙醇(650毫升)所组成之溶液于回流下搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩；并以乙酸乙酯(2升)稀释生成之残留物，接着以水(2 x 500毫升)及饱和氯化钠水溶液(500毫升)洗涤该有机相，继而以硫酸钠将其干燥去除水分，然后将其过滤并于减压下浓缩产生残留物。该残留物经由柱色谱法(硅胶：100至200目；洗脱液：30 %乙酸乙酯之石油醚溶液)纯化，得到黄色的固体(31.48克)。
步骤d：于0℃下，将由步骤c取得之产物(23.5克，103.07毫摩尔)溶于乙腈(100毫升)所组成之溶液以滴加方式添加至一由碘化钾(51.3克，309.21毫摩尔)及亚硝酸异戊酯(41.16毫升，309.21毫摩尔)于无水乙腈(350毫升)中组成之悬浮液中，并将反应混合物于100℃下搅拌20小时。然后将反应混合物浓缩；并以乙酸乙酯(1升)稀释生成之残留物，接着以水(2 x 400毫升)及饱和氯化钠水溶液(200毫升)洗涤该有机相，以硫酸钠将其干燥去除水分，然后将其过滤及于减压下浓缩之后产生残留物。该残留物经由柱色谱法(硅胶：100至200目；洗脱液：30 %乙酸乙酯之石油醚溶液)纯化之后得到淡黄色固体(16.52克，37 %)。
步骤e：将氰化亚铜(6.53克，73.0毫摩尔)添加至由步骤d取得之产物(16.5克，48.67毫摩尔)溶于无水N -甲基吡咯烷酮(NMP) (150毫升)所组成之溶液中，然后将反应混合物于200℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入乙二胺(ethylene diamine)(50毫升)以终止反应，再将混合物以乙酸乙酯(800毫升)稀释。将生成之悬浮液经由硅藻土床过滤，以乙酸乙酯(2 x 100毫升)洗涤该过滤床。合并后之滤液则以水(2 x 300毫升)及饱和氯化钠水溶液(250毫升)洗涤，以硫酸钠将其干燥去除水分，然后过滤并于减压下浓缩产生残留物。该残留物经由柱色谱法(硅胶：100至200目；洗脱液：20至30 %乙酸乙酯之石油醚溶液)纯化之后得到黄色之固体(5.12克，44 %)。
步骤f：将阮内镍(3克，湿式，经甲醇(4 x 5毫升)洗涤)添加至由步骤e取得之产物(4.5克，18.9摩尔)溶于饱和的NH3甲醇溶液(50毫升)所组成之溶液中，然后将反应混合物置入一Parr氢化瓶中并于室温和40 psi之压力下进行氢化4小时。将反应混合物经由硅藻土床过滤，并将滤液于减压下浓缩。接着将生成之残留物置入饱和的HCl乙醚溶液(50毫升)中，并将其搅拌2小时。将乙醚移除，并以乙醚(3 x 10毫升)洗涤生成之固体，然后将其于真空下干燥之后得到淡棕色固体形式的产物化合物(1.2克，23 %)。
9.5 5-(氨基甲基)-3-叔丁基-N-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-1-胺 (5- (aminomethyl)-3-tert-butyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-1H-pyrazol-1-amine)之合成 (用于合成范例化合物98)
步骤a：将阮内镍(5克，1倍)添加至由叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(tert-butyl-1H-pyrazole-5-carbonitrile)(5克，0.033摩尔)溶于甲醇(100毫升，20倍)所组成之溶液中，然后将反应混合物于70 psi下氢化1至2小时。利用薄层色谱法(40 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.1)监测反应之进度。当反应完全后，将反应混合物过滤，并以甲醇(100毫升)洗涤过滤床。接着将甲醇完全蒸馏移除，并将生成之淡黄色液体粗产物(5克，未经纯化)直接使用于下一步骤中。
步骤b：将碳酸钠(5.1克，0.04摩尔，1.5当量)在搅拌下添加至由步骤a取得之产物(5克，未经纯化)溶于甲醇(50毫升，10倍)所组成之溶液中，并将其搅拌15分钟。将反应内容物冷却至0℃，然后以滴加方式将丁氧羰基酸酐(6.97克，1.1当量)于10分钟内添加至反应混合物中，将整个反应混合物于0℃下搅拌30分钟。利用薄层色谱法(50 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.3)监测反应之进度。当反应完全后，将甲醇完全蒸馏移除，并将生成之残留物置入水中(100毫升)，然后以乙酸乙酯(2 x 100毫升)萃取产物。合并后之萃取液经由硫酸钠干燥去除水分，随后减压浓缩。生成之粗产物从己烷中再结晶后产生所要的白色固体产物(4.5克)。
步骤c：在搅拌下将氢氧化钠(7.9克，0.19摩尔，1.0当量)添加至由步骤b取得之产物(5克，0.019摩尔)溶于二甲基甲酰胺(50毫升，10倍)所组成之溶液中。将反应内容物冷却至0℃，然后将羟基胺-O-磺酸(hydroxylamine-O-sulphonic acid)(6.4克，0.057毫摩尔，3当量)分批于30分钟内加至反应混合物中，然后将反应混合物于0℃下搅拌2小时。利用薄层色谱法(30 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.4)监测反应之进度。当反应完全进行之后，将反应内容物倒入碎冰(200克)之中，并将内容物过滤。将取得之固体置入己烷(100毫升)中，然后将其过滤及干燥，得到所要的白色固体产物(4克，产率75 %)。
步骤d：将含有三氟乙醛(trifluoroacetaldehyde)(50毫升中含1.41克(0.014摩尔，2当量))之乙醚溶液于搅拌下添加至由步骤c取得之产物(2克，0.001摩尔)溶于乙醇(20毫升，10倍)所组成之溶液中。将反应混合物于室温下搅拌12小时。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.7)监测反应之进度。当反应完全后，将乙醇完全蒸馏移除，并将生成之粗产物以柱色谱法(硅胶，己烷)纯化，得到所要的白色固体产物(2克，产率77 %)。
步骤e：将10 %钯碳(0.5克，催化量)在搅拌下添加至由步骤d取得之产物(1.7克，0.0048摩尔)溶于甲醇(170毫升)所组成之溶液中。然后将反应混合物于氢气气球压力下搅拌12小时。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.3)监测反应之进度。当反应完全后，将反应混合物过滤，并以甲醇洗涤过滤床。接着将甲醇从滤液中蒸馏移除，并将生成之粗产物以柱色谱法(碱性氧化铝，己烷)纯化，得到呈白色固体标题产物(1.02克，产率50 %，熔点：80至83℃)。
步骤f：于室温下，将二氯甲烷(20毫升)于搅拌下添加至含有由步骤e取得之boc-化合物(1.0克)之溶液中，然后将其搅拌大约20分钟。接着将此反应混合物冷却至0至5℃，并将氯化氢气体通入混合物中大约30分钟。利用薄层色层分析法(10 %乙酸乙酯/己烷/50%乙酸乙酯/己烷)监测反应之进度。当反应完全后，将二氯甲烷蒸馏移除。接着加入水(20毫升)，并以20 %异丙醇/氯仿之混合液萃取化合物，然后将两相分离。将有机相于减压下蒸馏以移除溶剂，并将其于高真空下干燥。接着再经庚烷洗涤及高真空干燥后得到粗产物。所得到之粗产物为淡黄色的黏稠性液体(0.65克，产率91 %)。
9.6 (1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺 ((1-(4- methoxybenzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)之合成(用于合 成范例化合物132)
步骤a：将4-二甲氨基吡啶(DMAP)(4.25克，0.034摩尔，0.01当量)添加至二氯甲烷(3升)中，然后将此内容物冷却至-10℃。接着于该混合物中添加入三氟乙酸酐(765克(510毫升)，3.2摩尔，1.05当量)，然后于-10℃下于45分钟内以滴加方式加入乙基乙烯基醚(ethylvinyl ether)(250克，3.04摩尔)。将整个反应混合物先于0℃下搅拌8小时，然后再于室温下搅拌过夜。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.7)监测反应之进度。当反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(600毫升)至反应内容物中以终止反应，然后将有机相分离。水相部份以二氯甲烷(2 x 500毫升)萃取。合并后之有机相以水(2 x 1升)洗涤，再以硫酸钠干燥去除水份，然后于减压下经浓缩之后得到棕色液体状之粗产物(450克，未经纯化)。
步骤b：将联氨二氢氯酸盐(225克，2.14摩尔，1.6当量)置入乙醇(1400毫升)中，然后将其搅拌均匀。接着于室温下于45分钟内将三乙胺(TEA) (135.4克(185.4毫升)，1.34摩尔，1当量)以滴加方式添加至混合物中。然后于室温下将由步骤a取得之产物(225克，未经纯化)以滴加方式添加至混合物中，将整个反应混合物回流过夜。利用薄层色谱法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.4)监测反应之进度。当反应完全后，将乙醇完全蒸馏移除，接着将残留物置入冰水(500毫升)中，然后以乙酸乙酯(2 x 400毫升)萃取产物。合并后之萃取液以冰水(300毫升)洗涤，再以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩之后得到所要的灰白色固体产物(195克)。
步骤c：将氢化钠(33.08克(19.85，60 %)，1.5当量)添加至少量之己烷中，并将其搅拌均匀10分钟。将己烷移除，然后于氮气环境之下以滴加方式将无水二甲基甲酰胺(500毫升)添加至氢化钠中，并将其搅拌均匀。接着于氮气环境之下以滴加方式将由步骤b取得之产物(75克，0.55摩尔)溶于二甲基甲酰胺(125毫升)所组成之溶液添加至混合物中。接着以滴加方式再加入由4-甲氧基苯甲酰氯(4-methoxybenzoyl chloride)(86.3克，0.55摩尔，1当量)溶于二甲基甲酰胺(125毫升)所组成之溶液。将整个反应混合物于室温下搅拌12小时。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.4)监测反应之进度。当反应完全后，将反应内容物倒入冰水(500毫升)中，然后以乙酸乙酯(2 x 400毫升)萃取产物。反应内容物继而以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩之后得到所要的棕色液体产物(125克，产率：88 %)。
步骤d：将二异丙基胺(28.4 (39.4毫升)，1.2当量)置入四氢呋喃(500毫升)中，并将其搅拌均匀，冷却至0℃。接着于0℃下以滴加方式将正丁基锂(234.4毫升，1.5当量)添加至反应混合物中，然后将其冷却至-78℃。接着再将由步骤c取得之产物(62克，0.24摩尔)溶于四氢呋喃(200毫升)所组成之溶液在30分钟内以滴加方式添加至反应混合物中。将反应内容物于-78℃下继续搅拌30分钟。然后将干燥的二氧化碳气体通入反应混合物中1.5小时，利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.1)监测反应之进度。当反应完全后，将反应内容物倒入冰水(300毫升)中，然后于碱性之条件下以乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取水相。该水相接着以20 % HCl水溶液酸化，然后以乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取之。合并后之有机相以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩之后得到所要的灰白色固体产物(42克，产率：58 %)。
步骤e：将催化量之二甲基甲酰胺添加至一由步骤d取得之产物(50克，0.16摩尔)溶于二氯甲烷(750毫升，15倍)所组成之溶液中，然后将其冷却至0℃。接着于0℃下将亚硫酰氯(99.3克(61毫升)，0.83摩尔，5当量)于30分钟内以滴加方式添加至混合物中。将整个反应混合物缓慢加热至回流温度，然后令其回流2小时。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.4)监测反应之进度。当起始反应物质消失之后，将二氯甲烷完全蒸馏移除。将先前制备之酰氯溶解于二氯甲烷(500毫升)中，然后于0℃下将其以滴加方式添加至氨水溶液(600至700毫升)中。将整个反应混合物搅拌1小时，利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.7)监测反应之进度。当反应完全后，于混合物中加入冰水(200毫升)，然后以乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取产物。合并后之有机相以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩之后得到所要的灰白色固体产物(37克，未经纯化)。所得到之粗产物直接用于下一步骤中。
步骤f：将氢化锂铝(4.7克，0.12摩尔，1当量)添加至少量之己烷中，并将其均匀搅拌10分钟。将己烷移除，然后于冰冷之条件下将四氢呋喃(250毫升)添加至氢化锂铝中。接着于0℃下以滴加方式将由步骤e取得之产物(37克，0.12摩尔)溶于四氢呋喃(120毫升)所组成之溶液于30分钟内添加至混合物中。将反应混合物于回流下加热5小时。利用薄层色谱法(50 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.2)监测反应之进度。由于反应尚未进行完毕，故于反应混合物中再添加入氢化锂铝(2.3克)，然后于回流下继续加热4小时。此时反应已经完全。将反应内容物缓缓添加至硫酸钠饱和溶液(1升)中，然后以乙酸乙酯(2 x 500毫升)萃取产物。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩之后得到灰白色固体粗产物(32.5克)。所得到之粗产物直接用于下一步骤中。
步骤g：将三乙胺(22.7克(30.2毫升)，0.026摩尔，0.8当量)以滴加方式在10分钟内添加至由步骤f取得之产物(80克，0.28摩尔)溶于被冷却至0℃之二氯甲烷(600毫升)所组成的溶液中。接着于0℃下将Boc酸酐(61.2克(62.5毫升)，0.28摩尔，1当量)溶于二氯甲烷(200毫升)所组成之溶液以滴加方式于20-30分钟内添加至反应混合物中。将整个反应混合物先于0℃下搅拌30分钟，然后再于室温下继续搅拌30分钟。利用薄层色谱法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.6)监测反应之进度。当反应完全后，将二氯甲烷完全蒸馏移除，接着将残留物置入冰水(500毫升)中，然后以乙酸乙酯(2 x 300毫升)萃取产物。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压浓缩。所得到之粗产物经由己烷(200毫升)重结晶之后，得到所要的灰白色固体产物(80克，产率：74 %)。
步骤h：将由步骤g取得之产物(5克，0.012摩尔)置入二氯甲烷(30毫升，6倍)中，并将其冷却至0℃。接着于0℃下将氯化氢气体通入反应混合物中45分钟。利用薄层色谱法(30%乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.2)监测反应之进度。当反应完全之后，将二氯甲烷完全蒸馏移除，接着将残留物置入冰水(200毫升)中，然后以20 %乙酸乙酯/己烷(2 x 100毫升)萃取产物。水相以2N之氢氧化钠水溶液碱化至pH值大约为10左右，接着再以乙酸乙酯(5 x 100毫升)萃取。合并后之有机相以水(2 x 200毫升)洗涤，再以硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下经过浓缩之后得到所要的黄色液体产物(2.4克，产率：64 %)。
9.7 N-(5-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺 ((N-(5- (aminomethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzamide)之合成(用于合成范 例化合物146)
步骤a：在搅拌下将氯化铵(17.34克，0.129摩尔，2.5当量)分批于30分钟内添加至由(1-(4-(甲氧基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-)甲基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl(1-(4-methoxy- benzyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methylcarbamate)(20克，0.052摩尔)溶于冷却至0℃之甲苯(300毫升，15倍)所组成之溶液中。然后将反应混合物缓缓加热至50至60℃，并将其于相同之温度下搅拌2小时。利用薄层色谱法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.1)监测反应之进度。当反应完全之后，于反应内容物中添加入稀氢氯酸溶液以终止反应，并于内容物中加入冰水(300毫升)，然后以乙酸乙酯(2 x 100毫升)萃取之。该水相接着以氢氧化钠水溶液碱化，并以乙酸乙酯萃取之。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下经浓缩之后得到棕色固体粗产物(4.6克)。所得到之粗产物直接用于下一步骤中。
步骤b：在搅拌下将三乙胺(1.74公克(2.4毫升)，0.017摩尔，0.5当量)以滴加方式于10分钟内添加至由步骤a取得之产物(5.7克，0.034摩尔)溶于冷却至0℃之二氯甲烷(37毫升)所组成之溶液中。接着于0℃下以滴加方式将由boc酸酐(3.76克(3.9毫升)，0.017摩尔，0.5当量)溶于二氯甲烷(20毫升)所组成之溶液于10至15分钟内添加至反应混合物中。将整个反应混合物先于0℃下搅拌30分钟，然后再于室温下继续搅拌30分钟。利用薄层色谱法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.6)监测反应之进度。由于反应尚未完全进行完毕，故于混合物中再添加入Boc酸酐(0.3当量)，于室温下继续搅拌15分钟。利用薄层色谱法监测反应之进度，结果发现反应已经完全。将二氯甲烷完全蒸馏移除，接着将残留物置入冰水(300毫升)中，然后以乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取产物。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩之后得到所要的灰白色固体产物(7克，产率：76 %)。
步骤c：于室温下，将由步骤b取得之产物(10克，0.037摩尔)溶于二甲基甲酰胺(50毫升)所组成之溶液以滴加方式于45分钟内添加至氢化钠(1.85克，0.077摩尔，1.2当量)和二甲基甲酰胺(50毫升)的混合物中。然后以滴加方式将0.5M之一氯胺(322毫升)于30分钟内添加至混合物中。将整个反应混合物于室温下搅拌20分钟。利用薄层色谱法(30 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.5)监测反应之进度。当反应完全后，于冰冷之条件下将饱和的硫代硫酸钠水溶液加至反应内容物中以终止反应，然后以乙酸乙酯(5 x 100毫升)萃取产物。合并后之萃取液以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩。所得到之粗产物经由柱色谱法(硅胶，4 %乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到所要的灰白色固体产物(4克，产率：62 %)。
步骤d：将碳酸钾(1.18克，2当量)、水(12毫升，10倍)及四正丁基溴化铵(TBAB)(0.137克，0.0004摩尔，0.1当量)添加至由步骤c取得之产物(1.2克，0.0042摩尔)溶于甲苯(12毫升，10倍)所组成之溶液中。将反应内容物搅拌15分钟，然后冷却至0℃。接着于0℃下逐滴加入由苯甲酰氯(0.72克，0.005摩尔，1.2当量)溶于甲苯(6毫升)所组成之溶液，然后将整个反应混合物于室温下搅拌2小时。利用薄层色谱法(30 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.6)监测反应之进度。当反应完全后，于混合物中加入冰水(100毫升)，然后将有机相分离。水相部份以乙酸乙酯(5 x 75毫升)萃取。合并后之有机相用水(2 x 100毫升)洗涤，以硫酸钠干燥去除水分。反应内容物接着于减压下浓缩，所得到之粗产物经由柱色谱法(硅胶，3 %乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到所要的淡黄色液体产物(1.1克，产率：67 %)。
步骤e：将三氟乙酸(2.2毫升，2倍)以滴加方式添加至由步骤d取得之产物(1.1克，0.0028摩尔)溶于被冷却至0℃的二氯甲烷(11毫升，10倍)所组成之溶液中。将整个反应混合物于室温下搅拌1至1.5小时。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.2)监测反应之进度。当反应完全后，将二氯甲烷完全蒸馏移除，接着将残留物置入冰水(200毫升)中，再以饱和之碳酸氢钠水溶液将其碱化，然后以乙酸乙酯(4 x 50毫升)萃取产物。合并后之萃取液以水(2 x 50毫升)洗涤，以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩。所生成之粗产物经由柱色谱法(硅胶，10 %乙酸乙酯/己烷)纯化之后得到所要的白色固体产物(0.24克，产率：30 %)。
9.8 5-(氨基甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-胺(5- (aminomethyl)-N-(pyridin-2-ylmethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1- amine) 之合成(用于合成范例化合物129)
步骤a：将由吡啶-2-甲醛(picolinaldehyde)(1.14克(1毫升)，0.016摩尔，1.5当量)溶于甲醇(5毫升)所组成之溶液添加至由(1-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(tert-butyl (1-amino-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-5-yl)methylcarbamate)(2克，0.0071摩尔)溶于甲醇(15毫升)所组成之溶液中。接着以乙酸(0.2毫升，催化量)将反应混合物酸化，然后将其于回流下加热24小时。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.4)监测反应之进度。当反应完全后，将甲醇完全蒸馏移除，接着将残留物置入冰水(200毫升)中，然后以乙酸乙酯(4 x 50毫升)萃取产物。合并后之萃取液则以水(2 x 50毫升)洗涤，继而以硫酸钠干燥去除水分，然后将乙酸乙酯完全蒸馏移除。所得到之粗产物从己烷(10毫升)中再结晶之后，结果得到所要的液体产物(2克，产率：76 %)。
步骤b：将硼氢化钠(NaBH4)(0.2克，0.0054摩尔，1当量)缓缓添加至由步骤a取得之产物(2克，0.0054摩尔)溶于被冷却至0℃之甲醇(20毫升，10倍)所组成之溶液中。将整个反应混合物于室温下搅拌1小时。利用薄层色谱法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.2)监测反应之进度。当反应完全后，将甲醇完全蒸馏移除，接着将残留物置入冷水(100毫升)中，然后以乙酸乙酯(5 x 50毫升)萃取产物。合并后之萃取液则以水(2 x 50毫升)洗涤，继而以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩。所得到之粗产物经由柱色谱法(硅胶，10%乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到所要的淡黄色固体产物(1.1克，产率：57 %)。
步骤c：将三氟乙酸(2.2毫升，2倍)以滴加方式添加至由步骤b取得之Boc化合物产物(1.1克)溶于被冷却至0℃之二氯甲烷(11毫升，10倍)所组成之溶液中。将整个反应混合物于室温下搅拌1至1.5小时。利用薄层色谱法(10 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.2)监测反应之进度。当反应完全后，将二氯甲烷完全蒸馏移除，接着将残留物置入冷水(200毫升)中，再以饱和的碳酸氢钠水溶液将其碱化，然后以乙酸乙酯(4 x 50毫升)萃取产物。合并后之萃取液则以水(2 x 50毫升)洗涤，继而以硫酸钠干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩。所得到之粗产物经由柱色谱法(硅胶，10 %乙酸乙酯/己烷)纯化，结果得到所要的白色固体产物(0.425克，产率：53 %)。
9.9 (3-叔丁基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-5-基)甲胺((3-tert-butyl- 1- (phenylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-yl)methanamine)之合成(用于合成范例化合物108)
步骤a：于0℃下，将三乙胺(2.44克(3.36毫升)，24毫摩尔，1.2当量)在搅拌下添加至由3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(3克，20毫摩尔)溶于二氯甲烷(30毫升，10倍)所组成之溶液中。接着于0℃下将苯基磺酰氯(phenylsulfonyl chloride)(2.84克(2毫升)，10毫摩尔，0.8当量)添加至反应混合物中，然后将其于室温下搅拌12小时。利用薄层色谱法(20 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.6)监测反应之进度。当反应完全后，将冰水(20毫升)添加至反应混合物中，然后将有机相分离，并依序以1N之氢氯酸水溶液(2 x 20毫升)及水(2 x 15毫升)洗涤。接着以硫酸钠将反应内容物干燥去除水分，然后将其于减压下浓缩。所生成之粗产物在从己烷中重结晶之后产生所要的灰白色固体产物(4克，68 %)。
步骤b：于0至5℃下，将硼烷-二甲基硫醚(1.81克(23.8毫升)，20毫摩尔，3当量)添加至由步骤a取得之产物(2.3克，7毫摩尔)溶于四氢呋喃(23毫升，10倍)所组成之溶液中。接着将反应混合物加热至80℃，并将其搅拌5小时。利用薄层色谱法(75 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.6)监测反应之进度。当反应完全后，加入5℃以下之稀氢氯酸水溶液至反应混合物中终止反应，然后搅拌该内容物12小时。再次以薄层色谱法(75 %乙酸乙酯/己烷，Rf值大约为0.4)监测。接着将反应内容物倒入冰水(100毫升)中，并以乙酸乙酯(4 x 40毫升)萃取化合物。该水相然后于0至5℃下以2N之氢氧化钠水溶液碱化，以乙酸乙酯(5 x 20毫升)萃取化合物。合并后之萃取液接着以水(2 x 50毫升)洗涤，继而以硫酸钠干燥去除水分，然后于减压下经浓缩之后得到淡黄色液体粗产物(750毫克)。
范例性化合物之合成
1. 酰胺(A = CR 5b )之制备
以下的一般说明是解释通式(II)之胺与通式(III)之羧酸或通式(IV)之羧酸衍生物相互反应生成通式(I)之化合物，其中A = CR5b(酰胺)，如图1a (步骤j09)所示。
1.1方法A：
于室温下，将通式(III)之酸(1当量)、通式(II)之胺(1.2当量)与N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)(1.2当量)置入二甲基甲酰胺(每20毫升含有10毫摩尔酸)中搅拌12小时，接着将水加入混合物中。以乙酸乙酯重复萃取反应混合物数次，并以氯化钠使水相呈现饱和状态，然后再以乙酸乙酯萃取之。合并后之有机相则以1N之氢氯酸及饱和氯化钠水溶液洗涤，继而以硫酸镁干燥去除水分，然后于真空下将溶剂去除。所得到之残留物经由快速色谱法(二氧化硅，不同比例，诸如1：2之乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，以此方式制得产物(I)。
1.2方法B：
于0℃下，将通式(III)之酸(1当量)及通式(II)之胺(1.1当量)溶解于二氯甲烷(每6毫升含有1毫摩尔酸)中，然后于混合物中添加入N'-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)(1.5当量)、N-羟基苯并三唑(HOBt)(1.4当量)及三乙胺(3当量)。将此反应混合物于室温下搅拌20小时。所得到之粗产物则经由柱色谱法(二氧化硅，不同比例的例如2：1的正己烷/乙酸乙酯混合液)纯化，以此方式制得产物(I)。
1.3方法C：
将通式(III)之酸(1当量)先与氯化剂，优选与亚硫酰氯混合，然后将由此方式生成之混合物于回流下沸腾，结果酸(III)依此方式被转变成对应之酰氯(IV)。接着于0℃下将通式(II)之胺(1.1当量)溶解于二氯甲烷(每6毫升含有1毫摩尔之酸)中，然后于混合物中添加入三乙胺(3当量)。将此反应混合物于室温下搅拌20小时。所得到之粗产物则经由柱色谱法(二氧化硅，不同比例，诸如2：1之正己烷/乙酸乙酯混合液)纯化，以此方式制得产物(I)。
1.4方法D：
将制备得到之苯酯(IVa)(1当量)与对应之胺(II)(1.1当量)溶解于四氢呋喃(每120毫升含有10毫摩尔之反应混合物)中。然后于添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.5当量)之后，将反应混合物于室温下搅拌16小时。当溶剂于真空下移除之后，所得到之残留物经由快速色谱法(二氧化硅，不同比例的例如1：1的乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，以此方式制得产物(I)。
以下的范例性化合物1-56、66-80、117-121、124-125、127-138、140-143及145-147系依据上述诸方法之一制备而得。
1 N-((3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
2 (S)-N-((3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
3 N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
4 (S)-N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
5 N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
6 (S)-N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
7 N-((3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
8 (S)-N-((3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
9 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺
10 N-((3-氯-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
11 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺
12 N-((3-叔丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
13 N-((3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
14 N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
15 (S)-N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
16 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
17 (S)-N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
18 N-((3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
19 (E)-N-((3-叔丁基-1-(4-甲基苯乙烯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
20 N-((3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
21 N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
22 (R)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
23 (S)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
24 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
25 (R)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
26 (S)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
27 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
28 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
29 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺
30 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟苯基)丙酰胺
31 2-(4-溴-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺
32 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺
33 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺
34 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(呋喃-3-基)苯基)丙酰胺
35 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酰胺
36 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(1,2-二羟基乙基)-3-氟苯基)丙酰胺
37 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟苯甲酰胺
38 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-乙基苯甲酰胺
39 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟-N-苯基苯甲酰胺
40 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺
41 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺
42 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
43 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺
44 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二溴-4-羟基苯基)乙酰胺
45 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二溴-4-羟基苯基)丙酰胺
46 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酰胺
47 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)丙酰胺
48 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺
49 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)丙酰胺
50 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(4-氯苯基氨基)苯基)丙酰胺
51 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基)丙酰胺
52 2-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺
53 2-(4-乙酰胺基-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺
54 N-(4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟苯基)苯甲酰胺
55 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-[4-(1,1-二氧异噻唑烷-2-基)-3-氟苯基]丙酰胺
56 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-[4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)丙酰胺
66 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺
67 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-环己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺
68 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-对-甲苯基乙酰胺
69 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)丙酰胺
70 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺
71 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)丙酰胺
72 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺
73 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺
74 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺
75 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
76 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
77 N-[(5-叔丁基-2-环己基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
78 N-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
79 N-[(5-叔丁基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
80 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-吡啶-3-基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺
117 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺
118 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺
119 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)环丁烷甲酰胺
120 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)环戊烷甲酰胺
121 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)环己烷甲酰胺
124 N-((1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基甲基)苯基)丙酰胺
125 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-环丙基-3-氟苯基)丙酰胺
127 N-((3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺
128 N-((1-(3-氯苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基甲基)苯基)丙酰胺
129 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(吡啶-2-基甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺
130 N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺
131 2-(3-氟苯基)-N-((1-戊基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺
132 2-(3-氟苯基)-N-((1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺
133 N-((3-叔丁基-1-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺
134 N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺
135 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺
136 2-(3-氟苯基)-N-((1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺
137 N-((1-环己基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺
138 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺
140 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺
141 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺
142 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺
143 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-苯基苯甲酰胺
145 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-3-苯基丙酰胺
146 N-(5-((2-(3-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
147 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酰胺
2. 脲(A = N)之制备
以下的一般说明是解释通式(II)或(VI)之胺与氯甲酸苯酯相互反应并生成通式(V)或(VIa)之化合物(分别于步骤j07及步骤v1)，接着通式(V)之化合物与通式(VI)之胺或通式(VIa)之化合物与通式(II)之胺反应并生成通式(I)之化合物，其中A = N，如图1a及1c (分别为步骤j08及步骤v2)所示：
步骤j07及步骤v1：将通式(II)或(VI)之胺(1当量)置入二氯甲烷(每70毫升含有10毫摩尔之胺)中，然后于室温下将氯甲酸苯酯(1.1当量)添加至混合物中。将混合物搅拌30分钟。当溶剂于真空下移除之后，所得到之残留物经由快速色谱法(二氧化硅，不同比例，诸如1：2之乙醚/己烷混合液)纯化，以此方式制得产物(V)或(VIa)。
步骤j08及步骤v2：将所得到之氨基甲酸苯酯(V)或(VIa)(1当量)及对应之胺(VI)或(II)(1.1当量)溶解于四氢呋喃(每120毫升含有10毫摩尔之反应混合物)中。然后于添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1.5当量)之后，将反应混合物于室温下搅拌16小时。当溶剂于真空下移除之后，所得到之残留物经由快速色谱法(二氧化硅，不同比例的例如1：1之乙酸乙酯/己烷混合液)纯化，以此方式制得产物(I)。
以下的范例性化合物57-65、122-123、126、139及144系依据上述诸方法之一制备而得。
57 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟苯基)脲
58 1-(4-溴-3-氟苯基)-3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲
59 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
60 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(二氟甲氧基)苯基)脲
61 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)脲
62 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)脲
63 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4- (甲基磺酰基)苯基)脲
64 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(苯基氨基)苯基)脲
65 4-(3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲基)-N- (4-氟苯基)苯甲酰胺
122 1-((3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟苯基)脲
123 3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)-1-甲基脲
126 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-环丙基-3-氟苯基)脲
139 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-环丙基乙炔基)-3-氟苯基)脲
144 1-((3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)脲
前文中说明用于合成本发明化合物的方法亦能使本领域技术人员合成下列范例性化合物81至116：
81 N-[[5-叔丁基-2-(6-氯吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
82 N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟环丁烷羰基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
83 N-[[2-(3-氯苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
84 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺
85 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]丙酰胺
86 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
87 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺
88 4-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺
89 4-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺
90 2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺
91 2-[3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺
92 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺
93 2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺
94 2-[4-(1,2-二羟基乙基)-3-氟苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺
95 2-(3-氟苯基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺
96 2-氟-4-[1-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]苯甲酰胺
97 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-[(4-氟苯基)甲基甲氨基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺
98 N-[[5-叔丁基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
99 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]丙酰胺
100 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
101 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺
102 N-[(2-丁氧基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺
103 N-[[2-环戊基氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
104 N-[[2-环戊基氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺
105 2-(3-氟苯基)-N-[[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺
106 N-[[5-叔丁基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺
107 N-[[2-(环己基硫烷基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
108 N-[[2-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺
109 N-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺
110 N-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺
111 4-[1-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺
112 2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]-N-[[2-己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺
113 4-[1-[[2-环丁基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺
114 N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟环丁烷羰基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺
115 N-[[5-叔丁基-2-(3-氰基-5-氟苯氧基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺
116 N-[[2-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2- (3-氟苯基)乙酰胺
下面作为示例列出以下列范例化合物的质谱数据：
。
药理学数据
本发明化合物对香草类化合物受体1 (VR1/TRPV1受体)之亲和性系依据本文中所述之方法(分别为药理学方法I及II)测得。
具有前文所示通式(1)的本发明化合物显示出对VR1/TRPV1受体具有极佳的亲和性(表1)。
表1中之缩写具有下列含意：
Cap = 辣椒素
AG = 激动剂
pAG = 部份激动剂
pH = 于pH刺激后
NADA = 花生四烯酰多巴胺(N-arachidonoyl dopamine)
NE = 无作用
FTm = 针对小鼠进行之福尔马林试验
出现于符号„@“后之数值系表示抑制作用(以百分比表示)分别被测得时之浓度。

Claims (14)

1.通式(I)的取代的化合物，
其中
X代表CR3或氮原子，
其中R3代表氢原子、含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；
A代表氮原子或CR5b，
n代表1、2、3或4；
R0代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代；经由含有1至8个碳原子之烷基桥接的含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；经由含有1至8个碳原子之烷基桥接的芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；
R1代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；含有3至10个碳原子之环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代；经由含有1至8个碳原子之烷基桥接的含有3至10个碳原子之环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；或经由含有1至8个碳原子之烷基桥接的芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经单取代或多取代，其中该烷基链可各自为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；
R2代表
R4代表氢、氟、氯、溴、碘、羟基、含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；
R5a代表氢原子、羟基、含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经单取代或多取代；
R5b代表氢原子或R0基；
或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经单取代或多取代；
R6、R7、R9及R10彼此独立地各自代表
R8代表
其中若R8代表R0基且R0基代表杂芳香基时，则所述之杂芳香基选自：苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并唑基(benzooxazolyl)、苯并二唑基(benzooxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl, furanyl)、咪唑并噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、异喹啉基(isoquinolinyl)、异唑基(isoxazoyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、吲哚基、萘啶基(naphthyridinyl)、唑基(oxazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、吩嗪基(phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl) [2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基]、吡咯基(pyrrolyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻吩基(thienyl, thiophenyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)及三嗪基(triazinyl)；
其中“经取代之烷基”、“经取代之杂环基”及“经取代之环烷基”，就相应的残基而言，系指一或数个氢原子彼此各自独立地被以下基团取代：
其中“经取代之环烷基1”及“经取代之杂环基1”，就对应的残基而言，系指一或数个氢原子彼此各自独立地被以下基团取代：
其中“经取代之芳香基”，就对应的残基而言，系指一或数个氢原子彼此各自独立地被以下基团取代：
其中“经取代之杂芳香基”，就相应的残基而言，系指一或数个氢原子彼此各自独立地被以下基团取代：
其形式为游离化合物；互变异构物；N-氧化物；外消旋物；对映异构物、非对映异构物、对映异构物或非对映异构物之混合物或单一种类之对映异构物或非对映异构物；或其形式为生理上可被接受之酸或碱所形成之盐类。
2.根据权利要求1的取代的化合物，其特征在于：
R4代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；
A代表氮原子或CR5b；
R5a代表氢原子、羟基；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；
R5b代表氢原子；或代表含有1至10个碳原子之烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；或代表C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基；或代表经由含有1至8个碳原子之烷基桥接之C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基，其中该烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基；或代表芳香基、杂芳香基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, NO2,CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH和NH-S(=O)2-C1-4烷基；或代表经由含有1至8个碳原子之烷基桥接之芳香基或杂芳香基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH和NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中该烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基；
或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成含有3至10个碳原子之环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2的取代的化合物，其特征在于：
R4代表氢原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
A代表氮原子或CR5b；
R5a代表氢原子或甲基，优选代表氢原子，若A代表氮原子时；
或R5a代表氢原子或甲基，优选代表氢原子，若A代表CR5b时；
其中R5b代表氢原子；或代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；或代表含有C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，未经取代；或代表苯基或苯甲基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：CF3、O-C1-4烷基、OCF3和C1-4烷基，
或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成含有C3-10环烷基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、=O和O-C1-4烷基。
4.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其特征在于：
R1代表次结构(T1)
其中
Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，
其中R12代表H、C1-8烷基或S(=O)2-C1-8烷基，其中C1-8烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, O-C1-4烷基，OCF3，NH2，NH-C1-4烷基和N(C1-4烷基)2；
o代表0或1；
R11a及R11b彼此各自独立地代表H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, OH, OCF3, NH2, C1-4烷基，O-C1-4烷基，NH-C1-4烷基，N(C1-4烷基)2, 其中C1-4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自F、Cl、Br、I、O-C1-4烷基和OCF3的取代基单取代或多取代；
若R11a及R11b与相同之碳原子键结时，则取代基R11a及R11b当中仅有一者可代表OH、OCF3、NH2、O-C1-4烷基、NH-C1-4烷基或N(C1-4烷基)；
m代表0、1、2、3或4；
Z代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4烷基，OCF3，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH-(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基, SCF3和S(=O)2OH; C3-10环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，SH，S-C1-4烷基, SCF3和S(=O)2OH，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基, SCF3，及S(=O)2OH; 芳基或杂芳基，其分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基, SCF3，S(=O)2OH，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基, SCF3，及S(=O)2OH。
5.根据权利要求4的取代的化合物，其特征在于：
R1代表次结构(T1)，其中
Y代表C(=O)、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12，
其中R12代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲基磺酰基、乙基磺酰基；
o代表0或1；
R11a及R11b彼此各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、CH2CF3、羟基、甲氧基、乙氧基、O-(CH2)2-O-CH3、O-(CH2)2-OH、OCF3、胺基、NH-甲基、N(甲基)2、NH-乙基、N(乙基)2、或N(甲基)(乙基)；
若R11a及R11b与相同之碳原子键结时，则取代基R11a及R11b当中仅有一者可代表OH、OCF3、O-甲基、O-乙基、O-(CH2)2-O-CH3、O-(CH2)2-OH、NH2、NH-甲基、N(甲基)2、NH-乙基、N(乙基)2或N(甲基)(乙基)；
m代表0、1或2；
Z代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, OH, =O, O-C1-4烷基，OCF3，C(=O)-OH和CF3；苯基、萘基、呋喃基、吡啶基或噻吩基，其分别未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-8烷基, SCF3，苯甲基和苯基，其中苯甲基和苯基可分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基和SCF3；C3-10环烷基1或杂环基1，其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN,OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，苯甲基，苯基和吡啶基，其中苯甲基、苯基和吡啶基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl,Br, I, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，NH2，NH(C1-4烷基), N(C1-4烷基)2, SH, S-C1-4烷基和SCF3。
6.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其特征在于：
R2代表
或代表C1-10烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-C1-4烷基，OCF3，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH-(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O)2OH；C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, OH, =O, C1-4烷基，O-C1-4烷基，OCF3，C(=O)-OH和CF3；或经由C1-8烷基桥接的C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F，Cl, Br, I, OH, =O, C1-4烷基，O-C1-4烷基，OCF3，C(=O)-OH和CF3，其中该烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl,Br, I, OH, =O和O-C1-4烷基；芳基或杂芳基，分别为未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基、苯基、吡啶基和噻吩基可以分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-8烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O)2OH；或是经由C1-8烷基桥接的芳基或杂芳基，其分别是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，S(=O)2OH，苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中苯甲基，苯基，吡啶基和噻吩基可以是未经取代或被彼此独立选自以下基团的一或数个取代基单或多取代：F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH,O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，C(=O)-OH，CF3，NH2，NH(C1-4烷基)，N(C1-4烷基)2，SH，S-C1-4烷基，SCF3，及S(=O)2OH，其中该烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代或被彼此独立选自基团F, Cl, Br, I, OH, =O, 和O-C1-4烷基的一或数个取代基单取代或多取代。
7.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其特征在于：
R6及R10彼此各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、巯基、三氟甲硫基、C1-4烷基、O-C1-4烷基和NH-S(=O)2-C1-4烷基，其中C1-4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代；
R7、R8及R9彼此各自独立地选自：
其中C1-4烷基可分别为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：
C3-10环烷基、杂环基或经由C1-8烷基所桥接的C3-10环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：
且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基；苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、C(=O)-NH-苯基、NH-C(=O)-苯基、NH(苯基)、C(=O)-NH-吡啶基、NH-C(=O)-吡啶基、NH(吡啶基)，或经由C1-8烷基所桥接之苯基或吡啶基，其中苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、O-C1-4烷基、OCF3、C1-4烷基、CF3、SH、S-C1-4烷基和SCF3，且其中若需要时烷基链可分别为分支或未分支，饱和或不饱和，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基及O-C1-4烷基。
8.根据权利要求7的取代的化合物，其特征在于：
R6及R10代表氢原子。
9.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其具有通式(If)
其中
X代表CR3或氮原子，
其中R3代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、或三氟甲基；
A代表氮原子或CR5b，
R1代表次结构(T1)
其中
Y代表C=O、O、S、S(=O)2、NH-C(=O)或NR12基，
其中R12代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲基磺酰基；
o代表0或1；
R11a及R11b彼此各自独立地代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；
m代表0、1或2；
Z代表C1-4烷基，其为饱和或不饱和，分支或未分支，未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、O-C1-4烷基；或代表C3-10环烷基1，其为饱和或不饱和，吗啉基、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、哌啶基、4-甲基哌嗪基、哌嗪基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、羟基、O-C1-4烷基及C1-4烷基；或代表苯基或吡啶基，其分别为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、O-C1-4烷基、OCF3、C1-4烷基、CF3、SH、S-C1-4烷基、SCF3；
R2代表氢、氟、碘、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；或代表苯基，其为未经取代或经一或数个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代或多取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I、CF3和OCF3；
R4代表氢原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R5a代表氢原子或甲基，若A代表氮原子时；或
代表氢原子、甲基、乙基、正丙基或异丙基，若A代表CR5b时；
R5b代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基；或代表苯基或苯甲基，其各自为未经取代或经一、二或三个彼此各自独立地选自以下基团的取代基单取代、二取代或三取代：C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基和三氟甲氧基；
或R5a及R5b与连接R5a及R5b之碳原子共同形成C3-10环烷基，其为饱和或不饱和，及未经取代，
R7及R9彼此各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、O-C1-4烷基、氟、氯、溴、碘；
R8代表H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, OH, OCF3, SH, SCF3, NH2, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(甲基)，C(=O)-NH(乙基)，C(=O)-N(甲基)2，C(=O)-N(乙基)2; C1-4烷基，饱和或不饱和，分支或不分支，未经取代或被OH单取代或双取代；NH-C(=O)-甲基，NH-C(=O)-乙基，CH2-NH-S(=O)2-甲基，CH2-NH-S(=O)2-乙基，NH-S(=O)2-甲基，NH-S(=O)2-乙基，S-甲基，S-乙基，S(=O)2-甲基，S(=O)2-乙基，S(=O)2-NH-甲基，S(=O)2-NH-乙基，S(=O)2-N-(甲基)2，S(=O)2-N-(乙基)2，CH2-S(=O)2-甲基，CH2-S(=O)2-乙基；O-C1-4烷基，饱和或不饱和，分支或不分支，未经取代；C1-4烷基-O-C1-4烷基-O-C1-4烷基，C3-10环烷基，或经由C1-8烷基桥接的C3-10环烷基，其分别是饱和或不饱和，未经取代，且适当时其中的烷基链可以分别是分支或不分支，饱和或不饱和，未经取代；哌啶基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，吗啉基，二氧异噻唑烷基；苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，C(=O)-NH-苯基，NH-C(=O)-苯基，NH(苯基)，C(=O)-NH-吡啶基，NH-C(=O)-吡啶基，NH(吡啶基)，其中苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基分别是未经取代的或被选自以下基团的一或数个取代基单取代或多取代：F, Cl, Br, I, CN, OH, O-C1-4烷基，OCF3，C1-4烷基，CF3，SH，S-C1-4烷基和SCF3。
10.根据前述任一项权利要求的取代的化合物，其选自：
3 N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
4 (S)-N-((3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
5 N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
6 (S)-N-((3-叔丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
7 N-((3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
8 (S)-N-((3-叔丁基-1-环己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
9 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
11 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-N-((3-(4-氟苯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
12 N-((3-叔丁基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
13 N-((3-叔丁基-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
14 N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
15 (S)-N-((3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)- 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
16 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
17 (S)-N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)- 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
18 N-((3-叔丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
19 (E)-N-((3-叔丁基-1-(4-甲基苯乙烯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
20 N-((3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)- 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
21 N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
22 (R)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)- 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
23 (S)-N-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)- 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
24 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
25 (R)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)- 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
26 (S)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)- 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
27 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
28 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-甲氧基-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
29 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3,5-二氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)丙酰胺；
30 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3,5-二氟苯基)丙酰胺；
31 2-(4-溴-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
32 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰胺；
33 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4- (甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；
34 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4- (呋喃-3-基)苯基)丙酰胺；
35 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(2-氟联苯-4-基)丙酰胺；
36 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (4-(1,2-二羟基乙基)-3-氟苯基)丙酰胺；
37 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟苯甲酰胺；
38 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-乙基苯甲酰胺；
39 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟-N-苯基苯甲酰胺；
40 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
41 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；
42 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；
43 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺；
44 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3,5-二溴-4-羟基苯基)乙酰胺；
45 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3,5-二溴-4-羟基苯基)丙酰胺；
46 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3,5-二氟-4-羟基苯基)丙酰胺；
47 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3,5-二氟-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
48 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)乙酰胺；
49 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)丙酰胺；
50 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (4-(4-氯苯基氨基)苯基)丙酰胺；
51 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基)丙酰胺；
52 2-(4-氨基-3,5-二氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
53 2-(4-乙酰胺基-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
54 N-(4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-2-氟苯基)苯甲酰胺；
55 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- [4-(1,1-二氧异噻唑烷-2-基)-3-氟苯基]丙酰胺；
56 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- [4-(N,N-二甲基氨磺酰基)-3-氟苯基)丙酰胺；
57 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3- (3,5-二氟苯基)脲；
58 1-(4-溴-3-氟苯基)-3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；
59 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4- (三氟甲基)苯基)脲；
60 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4- (二氟甲氧基)苯基)脲；
61 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3- (3,5-二氟-4-甲氧基苯基)脲；
62 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)脲；
63 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)脲；
64 1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4- (苯基胺基)苯基)脲；
65 4-(3-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲基)-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺；
66 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
67 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-环己基-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺；
68 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基)苯基)-2-对-甲苯基乙酰胺；
69 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4-(甲硫基)苯基)丙酰胺；
70 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺；
71 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲硫基)苯基)丙酰胺；
72 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺；
73 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
74 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟苯基)乙酰胺；
75 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
76 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
77 N-[(5-叔丁基-2-环己基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]- 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
78 N-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]- 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
79 N-[(5-叔丁基-2-吡啶-3-基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
80 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-吡啶-3-基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺；
81 N-[[5-叔丁基-2-(6-氯吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
82 N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟环丁烷羰基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
83 N-[[2-(3-氯苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
84 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]- 2-[4- (甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；
85 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]- 2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]丙酰胺；
86 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]- 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
87 N-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]- 2-(3-氟苯基)乙酰胺；
88 4-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺；
89 4-[1-[[2-(二丙基氨基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-N-吡啶-2-基苯甲酰胺；
90 2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
91 2-[3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
92 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
93 2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5- (三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
94 2-[4-(1,2-二羟基乙基)-3-氟苯基]-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
95 2-(3-氟苯基)-N-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺；
96 2-氟-4-[1-[[2-哌啶-1-基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]苯甲酰胺；
97 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]-N-[[2-[(4-氟苯基)甲基甲基氨基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]丙酰胺；
98 N-[[5-叔丁基-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
99 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]丙酰胺；
100 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
101 N-[[2-丁氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2-[4- (甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；
102 N-[(2-丁氧基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基)甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
103 N-[[2-环戊氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2- [3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
104 N-[[2-环戊氧基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]-2- [4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；
105 2-(3-氟苯基)-N-[[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]乙酰胺；
107 N-[[2-(环己基硫烷基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]甲基]- 2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
108 N-[[2-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2H-吡唑-3-基]甲基]-2- (3-氟苯基)乙酰胺；
109 N-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]- 2-[4-(甲磺酰胺基)-3-甲氧基苯基]丙酰胺；
110 N-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]- 2-(3-氟苯基)乙酰胺；
111 4-[1-[[2-环己基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺；
112 2-[3-氟-4-(羟基甲基)苯基]-N-[[2-己基-5-(三氟甲基)- 2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]丙酰胺；
113 4-[1-[[2-环丁基-5-(三氟甲基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基氨基甲酰基]乙基]-2-氟苯甲酰胺；
114 N-[[5-叔丁基-2-(3,3-二氟环丁烷羰基)-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰胺基)苯基]丙酰胺；
116 N-[[2-(苯磺酰基)-5-叔丁基-2H-[1,2,4]三唑-3-基]甲基]-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
117 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺；
118 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-(3-氟苯基)环丙烷甲酰胺；
119 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1- (3-氟苯基)环丁烷甲酰胺；
120 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1- (3-氟苯基)环戊烷甲酰胺；
121 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1- (3-氟苯基)环己烷甲酰胺；
122 1-((3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟苯基)脲；
123 3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-1- (3-氟苯基)-1-甲基脲；
124 N-((1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基甲基)苯基)丙酰胺；
125 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-环丙基-3-氟苯基)丙酰胺；
126 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3- (4-环丙基-3-氟苯基)脲；
127 N-((3-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4- (甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；
128 N-((1-(3-氯苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰基甲基)苯基)丙酰胺；
129 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(吡啶-2-基甲基氨基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
130 N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
131 2-(3-氟苯基)-N-((1-戊基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺；
132 2-(3-氟苯基)-N-((1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺；
133 N-((3-叔丁基-1-(2,2,2-三氟乙基氨基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
134 N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；
135 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺；
136 2-(3-氟苯基)-N-((1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)乙酰胺；
137 N-((1-环己基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)丙酰胺；
138 2-(3-氟-4-(甲基磺酰胺基甲基)苯基)-N-((1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺；
139 1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3- (4-环丙基乙炔基)-3-氟苯基)脲；
140 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4- (三氟甲基)苯基)乙酰胺；
141 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4- (三氟甲基)苯基)丙酰胺；
142 N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺；
143 4-(1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基)-1-(氧代丙-2-基)-N-苯基苯甲酰胺；
144 1-((3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉基苯基)脲；
145 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3-氟-4- (甲基磺酰胺基)苯基)-3-苯基丙酰胺；
146 N-(5-((2-(3-氟苯基)乙酰胺基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
147 N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2- (3,5-二氟-4-羟基苯基)乙酰胺；
其各自形式为游离化合物；外消旋物；对映异构物、非对映异构物、对映异构物或非对映异构物之混合物或单一种类之对映异构物或非对映异构物；或其形式为生理上可被接受之酸或碱所形成之盐类。
11.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至10中任一项的至少一种取代的化合物，
其形式为单独之立体异构物或其混合物、游离化合物及/或其生理上可接受之盐类；且于需要时亦含有适当的添加剂及 /或辅助剂及/或于需要时还含有其它活性成份。
12.根据权利要求1至10中任一项的至少一种取代的化合物的用途，
该化合物形式为单独之立体异构物或其混合物、游离化合物及/或其等生理上可接受之盐类，
其用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗及/或预防一或数种选自以下的病症：疼痛，优选选自：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛及关节疼痛；痛觉过敏症(hyperalgesia)；异常性疼痛(allodynia)；灼性神经痛(causalgia)；偏头痛；抑郁症；神经性疾病；轴索损伤；神经变性疾病，其优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选为认知功能不全，特别优选记忆障碍；癫痫症；呼吸病症，其优选选自：哮喘、支气管炎及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症(OAB)；肠胃道障碍及/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合症；中风；眼刺激；皮肤刺激；神经症性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯疱疹；发炎，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿症；饮食失调病症，优选选自：贪食症、恶病质症、厌食症及肥胖症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片的耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状；用于利尿；用于抗尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于增加警觉性；用于治疗伤口及/或烧烫伤；用于治疗断裂神经；用于增加性欲；用于调节运动活力；用于抗焦虑；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草类化合物受体1(VR1/TRPV1受体)之激动剂（优选选自辣椒素(capsaicin)、树脂毒素(resiniferatoxin)、奥伐尼(olvanil)、亚伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）所引起之不良副作用，优选选自：体温过高、高血压及支气管收缩。
13.根据权利要求1至10中任一项的至少一种取代的化合物，其用于治疗及/或预防一或数种选自以下的病症：疼痛，优选选自：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛及关节疼痛；痛觉过敏症；异常性疼痛；灼性神经痛；偏头痛；抑郁症；神经性疾病；轴索损伤；神经变性疾病，其优选选自：多发性硬化症、阿尔兹海默症、帕金森氏症及亨亭顿氏症；认知功能障碍，优选为认知功能不全，特别优选记忆障碍；癫痫症；呼吸病症，其优选选自：哮喘、支气管炎及肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症(OAB)；肠胃道障碍及/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合征；中风；眼刺激；皮肤刺激；神经症性皮肤病；过敏性皮肤病；牛皮癣；白癜风；单纯疱疹；发炎，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻腔黏膜之发炎；腹泻；瘙痒；骨质疏松症；关节炎；骨关节炎；风湿症；饮食失调病症，优选选自：贪食症、恶病质症、厌食症及肥胖症；药物成瘾性；药物滥用；出现于药物成瘾性之戒断症状；对药物产生耐受性，优选为对天然或合成类鸦片之耐受性；毒品成瘾性；毒品滥用；出现于毒品成瘾性之戒断症状；酒精成瘾性；酒精滥用及出现于酒精成瘾性之戒断症状；用于利尿；用于抗尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于增加警觉性；用于治疗伤口及/或烧烫伤；用于治疗断裂神经；用于增加性欲；用于调节运动活力；用于抗焦虑；用于局部麻醉及/或用于抑制因施用香草类化合物受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂，（优选选自辣椒素(capsaicin)、树脂毒素(resiniferatoxin)、奥伐尼(olvanil)、亚伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、努伐尼(nuvanil)及卡沙伐尼(capsavanil)）所引起之不良副作用，优选选自：体温过高、高血压及支气管收缩。
14.用于制备根据权利要求1至10中任一项的化合物的方法，其特征在于，至少一通式(II)化合物，
其中X、R1、R2、R4及n具有根据前述一或多项权利要求的含义，于反应溶媒中，需要时于至少一种适当偶合剂存在下，需要时于至少一种碱存在下，与通式(III)或通式(IV)化合物反应，
其中Hal代表卤素，优选代表溴或氯，且R5a、R5b、R6、R7、R8、R9及R10各自具有根据前述一或多项权利要求的含义，需要时于至少一种适当偶合剂之存在下，需要时于至少一种碱之存在下，形成通式(I)化合物，
其中A代表CR5b且X、R1、R2、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9、R10及n具有根据前述一或多项权利要求中的含义；
或者至少一种通式(II)之化合物，
其中X、R1、R2、R4及n具有根据前述一或多项权利要求的含义，于反应溶媒中，于氯甲酸苯酯之存在下，需要时于至少一种碱及/或偶合剂存在下，经反应后形成通式(V)化合物，
其中X、R1、R2、R4及n具有根据前述一或多项权利要求的含义，且所述之化合物于需要时被纯化及/或分离，且于反应溶媒中，需要时于至少一种适当偶合剂存在下，需要时于至少一种碱存在下，通式(V)化合物与通式(VI)化合物相互反应，
其中R6、R7、R8、R9及R10具有根据前述一或多项权利要求的含义，形成通式(I)化合物，
其中A代表氮原子且X、R1、R2、R4、R5a、R6、R7、R8、R9及R10及n具有根据前述一或多项权利要求的含义。
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