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CN105919998A - 用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂 - Google Patents

用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂 Download PDF

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CN105919998A CN201610246787.9A CN201610246787A CN105919998A CN 105919998 A CN105919998 A CN 105919998A CN 201610246787 A CN201610246787 A CN 201610246787A CN 105919998 A CN105919998 A CN 105919998A
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Abstract

本发明涉及具有酸泵拮抗活性的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物在制造用于预防或治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物中的用途。此外，本发明涉及包括给药于人或动物的预防或治疗方法。该化合物、其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物可以与一种以上的第2活性剂联合使用。另外，本发明涉及包含用于预防或治疗所述疾病的具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及试剂盒。

Description

用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂
本申请是针对申请日为2010年7月9日、申请号为201080030864.8、发明名称为“用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及使肠胃运动正常化的药物的提供。更具体而言，关于胃质子泵活性的可逆性抑制活性，本发明涉及具有酸泵拮抗活性的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物在制造用于预防或治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物中的用途。此外，本发明涉及包括给药于人或动物的预防或治疗方法。该化合物、其药学上可接受的盐或含有它们的药物组合物可以与一种以上的第2活性剂联合使用。另外，本发明涉及包含用于预防或治疗所述疾病的具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及试剂盒。
背景技术
Kusano等报道了与健康人相比十二指肠溃疡患者在空腹状态下分泌大量胃酸，胃运动会减少(非专利文献1)。另外，刺激胃酸分泌时，在狗的情况下绝不会在空腹状态下发生消化间期移行收缩(interdigestive migrating contractions，IMC)的III相收缩(非专利文献2及3)。因此，与正常量相比，分泌较大量的胃酸的患者多患有在空腹状态下由减少的肠胃运动引起的腹部膨胀及不适(以下称为异常肠胃运动)之类的多种症状。肠胃道包括胃、十二指肠、小肠及结肠(以下意思相同)。
非专利文献：
非专利文献1：Dig Dis Sci 38，824-831，1993
非专利文献2：Regul Pept 52，61-72，1994
非专利文献3：J Pharmacol Exp Ther 271，1471-1476，1994
发挥药效需数日的药物无法满足用于立即改善空腹状态下的肠胃运动失调的未满足的要求，并且强制刺激肠胃运动的化合物并不会诱导生理肠胃运动的协同收缩，所以无法改善空腹状态下的肠胃运动失调。
本发明人着眼于只要能找出使空腹状态下的肠胃道运动正常化的药物就可以缓解这种症状的想法，开始进行本研究。
发明内容
胃酸分泌增加的动物(例如狗)在空腹状态下可发生肠胃道异常运动，这种现象可成为反映人疾病病状的疾病模型。
本发明的发明人研究对这种疾病模型有效的一组化合物，获得了酸泵拮抗剂会改善异常运动并使其正常化的结论。因此，由本发明的实施例表示的酸泵拮抗剂促进空腹状态下的肠胃运动并使其正常化，且对该肠胃运动促进带来的这种恢复效果(normalizingeffect)显示出对由异常肠胃运动引起的各种疾病有效，其为由本发明人进行的第1实施例。
本领域技术人员至今尚未明确肠胃运动与胃酸分泌之间的关系，根据本发明，酸泵拮抗剂至少通过抑制胃酸分泌来促进正常的肠胃运动并使其正常化，这一点清楚地说明酸泵拮抗剂对缓解或预防十二指肠溃疡患者中出现的异常肠胃运动的多种症状是有效的。
用于预防或治疗与肠胃运动有关的疾病的本发明的化合物包括具有酸泵拮抗活性的已知化合物，包括以下将示出的具有酸泵拮抗活性的化合物。
具有酸泵拮抗活性的化合物的周知的例子如下：
以AZD0865(8-[{2,6-二甲基苄基}氨基]-N-[2-羟乙基]-2,3-二甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺)为代表的公开于WO9955706的化合物；
以soraprazan(soraprazan，(7R,8R,9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二甲基-9-苯基-7,8,9,10-四氢咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶-8-醇)为代表的公开于WO2000017200的化合物；
以瑞伐拉赞(瑞伐拉赞，5,6-二甲基-2-(4-氟-苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐)为代表的公开于WO9605177的化合物；
以BYK405879((S)-N,N,2,3-四甲基-8-邻甲苯基-3,6,7,8-四氢异喹啉苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺)为代表的公开于WO2006136552的化合物；
以CS-526(7-(4-氟苄氧基)-2,3-二甲基-1-{[(1S,2S)-2-甲基环丙基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪)为代表表示的公开于WO2000077003的化合物；
由Takeda Pharmaceutical Co.Ltd.公开于WO2009041447、WO2007026916(JPA2008-522952、JP4035559)、WO2009041705、WO2008108380及WO2007114338的化合物；
由Yuhan corporation公开于KR2006098908、KR2006098907、WO2006025714、WO2006025715、WO2006025717、WO2000029403及WO2007064128的化合物；
由Nycomed GMBH-Altana Pharma AG-BYK Gulden Lomberg Chemische FabricGMBH公开于WO2008095912、WO2008071765、WO2008071766、WO2008151927、WO2008084067、WO2008058990、WO2008015196、WO2007023135、WO2006117316、WO2006100254、WO2006100255、WO2006061380、WO2006037759、WO2006040338、WO2006037748、WO2006134111、WO2005121139、WO2005103057、WO2005090358、WO2005077947、WO2005070927、WO2005058325、WO2005058893、WO2005026164、WO2004087701、WO2004054984、WO2004046144、WO2003014123、WO2002030920、WO2001072756及WO2000026217的化合物；
由Astra Zeneca AB公开于WO2004113338、WO2003018582、WO2000011000及WO2000010999的化合物；
由Glaxo group limited公开于WO2007003386及WO2006100119的化合物；
由RaQualia Pharma Inc.，Pfizer公开于WO2007072146及WO2008035195的化合物等。
记载于上述引用文献的化合物是指记载于上述引用权利要求1的所有化合物。另外，上述引用文献全部援用于本申请的详细说明中。
优选地，下述通式(I)或(II)的化合物；以瑞伐拉赞为代表的公开于WO9605177的化合物；以TAK-438为代表的公开于WO2009041447、WO2007026916、WO2009041705、WO2008108380及WO2007114338的化合物；以AZD0865为代表的公开于WO9955706、WO2000011000及WO2000010999的化合物或其药学上可接受的盐。如后所述，本发明的化合物包括其溶剂化物、络合物、多形体、前体药物、异构体及同位素-标记化合物。
由下述化学式(I)表示的公开于WO2007072146的化合物：
化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物：
上述式中，
-A-B-表示-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-O-或-CH2-S-；
X表示氧原子或NH；
R1表示被1～2个独立地选自由羟基及C1-C6烷氧基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；
R2和R3独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或杂芳基，所述C1-C6烷基、所述C3-C7环烷基及所述杂芳基被1～3个独立地选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C6烷基氨基及二(C1-C6烷基)氨基构成的组中的取代基取代或不被取代；或者，R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成被1～2个选自由羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基及羟基-C1-C6烷基构成的组中的取代基取代或不被取代的4-6元杂环基；
R4、R5、R6及R7独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R8表示氢原子、羟基或C1-C6烷氧基；
更优选地，上述化学式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
X为氧原子；
R2和R3独立地为C1-C6烷基或C3-C7环烷基，所述C1-C6烷基及所述C3-C7环烷基被1～3个独立地选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基及二(C1-C6烷基)氨基构成的组中的取代基取代或不被取代；或者，R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成吖丁啶基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉代基，所述吖丁啶基、所述吡咯烷基、所述哌嗪基或所述吗啉代基被选自由羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基及羟基-C1-C6烷基构成的组中的取代基取代或不被取代；
R4、R5、R6及R7独立地为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基；
R8为氢原子；
更优选地，上述化学式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
-A-B-为-O-CH2-或-CH2-O-；
X为氧原子；
R1为C1-C6烷基；
R2和R3独立地为被1～3个独立地选自由羟基及C1-C6烷氧基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；或者，R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成被选自由羟基、C1-C6烷基及羟基-CrC6烷基构成的组中的取代基取代或不被取代的吡咯烷基；
R4、R5、R6及R7独立地为氢原子、卤素原子或C1-C6烷基；
R8为氢原子；
最优选地，上述化学式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自如下；
4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺；
4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；及
4-[(5-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺。
由下述化学式(II)表示的公开于WO2008035195的化合物。
化学式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
上述式中，
R1表示被1～2个独立地选自由羟基、C1-C6烷氧基、羟基-取代的C3-C7环烷基、羟基-C1-C6烷基-取代的C3-C7环烷基、芳基、羟基-取代的芳基、杂芳基及卤素-取代的杂芳基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；
R2表示氢原子、或被1～2个独立地选自由羟基及C1-C6烷氧基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；
R3和R4独立地表示氢原子、或被1～3个独立地选自由重氢、卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基及C3-C7环烷基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或杂芳基；或者，R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成被1～2个选自由羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6酰基及羟基-C1-C6烷基构成的组中的取代基取代或不被取代的4-6元杂环基；
A表示被1～5个独立地选自由卤素原子、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基、-NR5SO2R6及-CONR7R8构成的组中的取代基取代或不被取代的芳基或杂芳基；
R5、R7及R8独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R6表示C1-C6烷基；
E表示氧原子或NH；
优选地，上述化学式(II)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为被1～2个独立地选自由羟基、C1-C6烷氧基及杂芳基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基；
R3和R4独立地为氢原子、或被1～3个独立地选自由重氢、羟基及C1-C6烷氧基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；或者，R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成被1～2个选自由羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6酰基及羟基-C1-C6烷基构成的组中的取代基取代或不被取代的4-6元杂环基；
A为被1～5个独立地选自由卤素原子、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基、-NR5SO2R6及-CONR7R8构成的的组中的取代基取代或不被取代的芳基；
R5、R7及R8独立地为氢原子或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；
E为氧原子；
更优选地，上述化学式(II)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为被羟基、C1-C6烷氧基或杂芳基取代的C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基；
R3和R4独立地为氢原子、甲基、-CD3或2-羟乙基；或者，R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成吗啉代基；
A为被卤素原子取代或不被取代的芳基；
E为氧原子；
更优选地，上述化学式(II)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为被羟基、C1-C6烷氧基或杂芳基取代的C1-C6烷基；
R2为C1-C6烷基；
R3和R4独立地为氢原子、甲基、-CD3或2-羟乙基；或者，R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成吗啉代基；
A为被卤素原子取代或不被取代的芳基；
E为氧原子；
最优选地，上述化学式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自如下：
(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-8-苯基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺；
(-)-8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺；
8-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺；
8-(4-氟苯基)-1-(异唑-3-基甲基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺；
8-(4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,2-二甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[8,7-d]咪唑-5-羧酰胺；
(8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[8,7-d]咪唑-5-基)(吗啉代)甲酮；或
其药学上可接受的盐。
由下述化学式(I)表示的公开于WO2009041705的化合物或其盐：
上述式中，
环A为饱和的或不饱和的5元杂环，所述饱和的或不饱和的5元杂环含有至少一个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子，作为除碳原子以外的环-构成原子；
环-构成原子X1和X2相同或不同，分别为碳原子或氮原子，环-构成原子X3和X4相同或不同，分别为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子(其中，环A排除X1为氮原子的吡咯环)；当环-构成原子X3和X4相同或不同，分别为碳原子或氮原子时，各环-构成原子任意具有选自被任意取代的烷基、酰基、被任意取代的羟基、被任意取代的巯基、被任意取代的氨基、卤素原子、氰基及硝基的取代基；
环B为含有X5和X6作为环-构成原子的环基，X5为碳原子或氮原子，X6为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；
R1为任意具有取代基的环基；
R2为当X6为碳原子或氮原子时X6任意具有的取代基；
R3为被任意取代的烷基、酰基、被任意取代的羟基，被任意取代的巯基，被任意取代的氨基、卤素原子、氰基或硝基；
R4和R5相同或不同，分别为氢原子或烷基，或者，R4和R5与邻接的氮原子一起任意形成被任意取代的含氮杂环；
m为0或1，其中，若环B为芳基或杂芳基，则m应该是1；
n为0～3的整数。
由下述化学式(I)表示的公开于WO2009041447的化合物：
由化学式(I)表示的化合物或其盐：
上述式中，
环A为饱和的或不饱和的5元杂环，所述饱和的或不饱和的5元杂环含有至少一个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子作为环-构成原子，环-构成原子X1和X2相同或不同，分别为碳原子或氮原子，环-构成原子X3和X4相同或不同，分别为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子(其中，环A排除X1为氮原子的吡咯环)；当环-构成原子X3或X4为碳原子或氮原子时，各环-构成原子任意具有选自被任意取代的烷基、酰基、被任意取代的羟基、被任意取代的巯基、被任意取代的氨基、卤素原子、氰基及硝基的取代基；
R1和R2相同或不同，分别为任意具有取代基的环基；
R3和R4相同或不同，分别为氢原子或烷基，或者，R3和R4与邻接的氮原子一起任意形成被任意取代的含氮杂环；
Y为选自
(1)键、
(2)任意具有取代基的二价C1-6烃基、
(3)-O-(R5)m(R6)n-(其中，R5为任意具有取代基的二价C1-6烃基，R6为氧原子、-S(O)w-(其中，w为0、1或2)或
(其中，R7为氢原子、被任意取代的烃基、被任意取代的C1-6烷基-羰基或被任意取代的C1-6烷基磺酰基)，m为0或1，n为0或1)、
(4)
(其中，R8为氢原子、被任意取代的烃基、被任意取代的C1-6烷基-羰基或被任意取代的C1-6烷基磺酰基，R9为任意具有取代基的二价C1-6烃基，p为0或1)、
(5)-S(O)q-(其中，q为0或1)及
(6)-S(O)r-R10-(其中，R10为任意具有取代基的二价C1-6烃基、氧原子或
(其中，R11为氢原子、被任意取代的烃基、被任意取代的C1-6烷基-羰基或被任意取代的C1-6烷基磺酰基，R12为任意具有取代基的二价C1-6烃基或-SO2-，s为0或1，r为0、1或2)的空间(spacer)，其中，排除R2的环基具有氨基磺酰基作为取代基的物质、N-甲基-1-[1-苯基-2-(苯基硫基)-1H-咪唑-4-基]甲胺及1-[4-苯基-5-(苯基硫基)-1，3-噻唑-2-基]甲胺。
由下述化学式(I)表示的公开于WO2008108380的化合物或其盐：
上述式中，
R1为被任意取代的环基，
R2为取代基，
R3为被任意取代的烷基、酰基，被任意取代的羟基、被任意取代的氨基、卤素原子、氰基或硝基，
R4和R5相同或不同，分别为氢原子、被任意取代的烷基、酰基、被任意取代的羟基、被任意取代的氨基、卤素原子、氰基或硝基，
R6和R6′相同或不同，分别为氢原子或烷基，
n为0～3的整数，其中，排除1-[5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、1-[5-(2-氯吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺、1-{5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺、N-甲基-1-[5-(2-甲基吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺、1-{5-(2-氟吡啶-3-基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺及1-[4-氯-5-(2-氟吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。
由化学式(I)表示的公开于WO2007114338的化合物：
包含由化学式(I)表示的化合物或其盐或其前体药物的酸分泌抑制剂：
上述式中，
环A为饱和的或不饱和的5-或6-元环，饱和的或不饱和的5-或6-元环任意具有1～4个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂环子，作为除碳原子以外的环-构成原子，环-构成原子X1和X2分别为碳原子或氮原子，环-构成原子X3为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，R1为被任意取代的芳基或被任意取代的杂芳基，R2为被任意取代的烷基、被任意取代的芳基或被任意取代的杂芳基，R3为被1或2个低级烷基任意取代的氨基甲基，其为除X1、X2及X3以外的环-构成原子上的取代基，环A进一步任意具有选自低级烷基、卤素原子、氰基及氧代基的取代基，排除由
表示的化合物。
(其中，各符号如上所定义，吡咯环进一步任意具有选自低级烷基、卤素原子、氰基及氧代基的取代基)
由下述化学式(I)表示的公开于WO2008-522952(P2008-522952A、WO200726916)的化合物或其盐：
上述式中，
R1为与苯环或杂环任意缩合的单环含氮杂环基，与苯环或杂环任意缩合的单环含氮杂环基任意具有取代基，R2为被任意取代的C6-14芳基、被任意取代的噻吩基或被任意取代的吡啶基，R3和R4分别为氢原子，或者R3和R4中一个为氢原子，另一个为被任意取代的低级烷基、酰基、卤素原子、氰基或硝基，R5为烷基。
记载于JP4035559、WO2007026916的化合物如下。
(1)1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺或其盐。
(2)1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐。
(3)N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺或其盐。
(4)1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺或其盐。
(5)N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺或其盐。
附图说明
图1表示酸泵拮抗剂(化合物A)对于胃窦部及十二指肠中的肠胃运动的影响。
图2表示酸泵拮抗剂(化合物B)对于胃窦部及十二指肠中的肠胃运动的影响。
图3表示酸泵拮抗剂(瑞伐拉赞)对于胃窦部及十二指肠中的肠胃运动的影响。
图4表示酸泵拮抗剂(AZD0865)对于胃窦部及十二指肠中的肠胃运动的影响。
具体实施方式
实施例1
利用在外科手术中于胃窦部及十二指肠的肠膜侧佩戴了测力传感器的比格(Beagle)犬，在觉醒状态下观察胃窦部及十二指肠的运动。在空腹状态下确认III相之后，通过皮下注入五肽胃泌素(6μg/kg/hr)来刺激胃酸分泌。继续注入五肽胃泌素直到该研究结束。注入五肽胃泌素经过约2小时之后，经口给药酸泵拮抗剂(化合物A)，接着继续观察肠胃运动2～3小时。
将结果示于图1。图1中，横轴表示测定时刻，纵轴表示向胃窦部或十二指肠的肌桥的肠胃收缩。
III相收缩通过周知为促进胃酸分泌的五肽胃泌素的刺激(6μg/kg/hr)而消失，而在胃及十二指肠中发生不同于固体食物餐后收缩的非协同性收缩。五肽胃泌素刺激经过约2小时之后，以0.3mg/kg剂量经口给药化合物A，((-)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-8-苯基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺(酸泵拮抗剂，APA)时，十二指肠的收缩最初趋于平静，在给药后1小时的时刻于胃及十二指肠中发生III相收缩。之后，发生正常IMC。
实施例2
通过与实施例1类似的方法，将作为酸泵拮抗剂的化合物B，((S)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺)经口给药1mg/kg。将结果示于图2。图2中，横轴表示测定时刻，纵轴表示向胃窦部或十二指肠的肌桥的肠胃收缩。与实施例1类似地，十二指肠的收缩最初趋于平静之后，紧接着(给药后1小时之内)发生IMC。III相收缩之后，收缩运动移动到静息状态(I相)。
实施例3
将通过与实施例1类似的方法经口给药10mg/kg的作为酸泵拮抗剂的瑞伐拉赞的结果示于图3。与实施例1类似地，十二指肠的收缩最初趋于平静，紧接着(给药后1小时之内)显示不规则收缩逐渐平静的趋势之后发生IMC。III相收缩之后，收缩运动移动到静息状态(I相)。
实施例4
将通过与实施例1类似的方法经口给药1.5mg/kg的酸泵拮抗剂AZD0865的结果示于图4。与实施例1类似地，十二指肠的收缩最初趋于平静，紧接着(给药后1小时之内)显示不规则收缩逐渐平静的趋势之后发生IMC。III相收缩之后，收缩运动移动到静息状态(I相)。
质子泵抑制剂(PPI)被公认为是经历允许通过与本身的半胱氨酸残基的共价结合抑制H+/K+-ATPase的酸-催化的化学重新排列的前体药物(Sachs，G.et al.，DigestiveDiseases and Sciences，1995，40，3S-23S；Sachs et al.，Annu Rev Pharmacol Toxicol，1995，35，277-305。)。但不同于PPI，酸泵拮抗剂通过H+/K+-ATPase的可逆性的钾-竞争抑制来抑制酸分泌。SCH8080为这种可逆性抑制剂之一，进行了广范围研究。其他新的制剂(瑞伐拉赞、soraprazan、AZD-0865及CS-526)已经进入验证它们在人体中的药效的临床试验(Pope，A.；Parsons，M.，Trends in Pharmacological Sciences，1993，14，323-5；Vakil，N.，Alimentary Pharmacology and Therapeutics，2004，19，1041-1049)。一般，酸泵拮抗剂已被证实在治疗包括肠胃疾病、胃食道疾病、胃食道逆流疾病(GERD)、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、非甾体抗炎药(NSAID)-诱发溃疡、胃炎、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)的感染、消化不良、功能性消化不良、桌-艾氏(Zollinger-Ellison)综合症、非糜烂性逆流疾病(NERD)、内脏痛、胃灼热、作呕、食道炎、咽下困难、多涎、呼吸道疾病或哮喘的各种疾病时是有效的(Kiljander，Toni O，American Journal of Medicine，2003，115(Suppl.3A)，65S-71S。)。
如前所述，已周知酸泵拮抗剂抑制胃酸分泌，对由这种效果诱发的各种疾病有效。但是，若考虑该领域的研究现状，酸泵拮抗剂促进肠胃运动的事实至今全然未被证实，据此胃酸分泌与肠胃运动之间的关系尚未明确。因此，本领域技术人员不能预测胃酸分泌的抑制会促进肠胃运动，这一点成为本发明的基础，即酸泵拮抗剂有效地用作用于治疗由异常肠胃运动导致的疾病的肠胃功能调节药物及肠胃运动活化药物。例如，消化系统(例如胃或肠)丧失它们的运动功能而诱发便秘，长时间的便秘状态会导致结肠癌、肠梗阻及肠梗死，其原因是食物分解物长期留存于肠内。本发明在预防或治疗这种疾病时有效。
以往已周知CCK-A拮抗剂、β3激动剂、神经加压素拮抗剂、阿片样物质激动剂、NK1拮抗剂、NK2拮抗剂、5-HT1A激动剂、毒蕈碱型激动剂、5-脂氧合酶抑制剂、CRF拮抗剂等用作肠胃功能调节药物及肠胃运动活化药物，但尚未周知酸泵拮抗剂会有效地用作肠胃功能调节药物及肠胃运动活化药物。本发明表明酸泵拮抗剂有效地用作肠胃功能调节药及肠胃运动活化药物，其作为新药疗法作出巨大的产业贡献。
本发明的化合物显示出酸泵抑制活性。本发明的酸泵拮抗剂可以与其他药理活性化合物或者2种以上的其他药理活性化合物有效地组合。
如上所论述，本发明的化合物显示出酸泵抑制活性。本发明的酸泵拮抗剂可以与其他药理活性化合物或者2种以上的其他药理活性化合物有效地组合。例如，酸泵拮抗剂，尤其是如上定义的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以与选自下述的1种以上的药剂组合来同时、依次或单独给药。
(i)组织胺H2受体拮抗剂，例如雷尼替丁、拉夫替丁、尼扎替丁、西咪替丁、法莫替丁及罗沙替丁；
(ii)质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、泰妥拉唑、艾普拉唑及兰索拉唑；
(iii)经口抗酸剂混合物，例如及
(iv)粘膜保护剂，例如聚普瑞锌、依卡倍特钠、瑞巴派特、替普瑞酮、西曲酸酯、硫糖铝、氯吡啶-铜及普劳诺托；
(v)抗胃泌素剂(anti-gastric agents)、抗胃泌素疫苗、伊曲谷胺及Z-360；
(vi)5-HT3拮抗剂，例如多拉司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、米氮平、格拉司琼、托烷司琼、E-3620、昂丹司琼及吲地司琼；
(vii)5-HT4激动剂，例如替加色罗、莫沙必利、西尼必利及羟色氨酸；
(viii)缓泻药，例如 及
(ix)GABAB激动剂，例如巴氯芬及AZD-3355；
(x)GABAB拮抗剂，例如GAS-360及SGS-742；
(xi)钙通道阻滞剂，例如阿雷地平、拉西地平、非洛地平、阿哲地平、克林地平、洛美利嗪、地尔硫卓、戈洛帕米、依福地平、尼索地平、氨氯地平、乐卡地平、贝凡洛尔、尼卡地平、伊拉地平、贝尼地平、维拉帕米、尼群地平、巴尼地平、普罗帕酮、马尼地平、苄普地尔、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平及法舒地尔；
(xii)多巴胺拮抗剂，例如甲氧氯普胺、多潘立酮及左舒必利；
(xiii)速激肽(NK)拮抗剂、尤其是NK-3、NK-2及NK-1拮抗剂，例如奈帕坦特、沙瑞度坦、他尔奈坦、(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮杂芳基并[2,1-g][1,7]萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、拉奈匹坦、达匹坦及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲基氨基]-2-苯基-哌啶(2S,3S)；
(xiv)幽门螺杆菌感染剂，例如克拉霉素、罗红霉素、罗他霉素、氟红霉素、泰利霉素、阿莫西林、氨必西林、替莫西林、巴卡西林、阿扑西林、舒他西林、哌拉西林、仑氨西林、四环素、甲硝唑、柠檬酸铋及碱式水杨酸铋；
(xv)一氧化氮合酶抑制剂，例如GW-274150、泰拉吉宁、P54、胍基乙基二硫醚(guanidioethyldisulfide)及硝基氟吡洛芬；
(xvi)辣椒素受体1拮抗剂，例如AMG-517及GW-705498；
(xvii)毒蕈碱型受体拮抗剂，例如曲司氯铵(trospium)、索非那新、托特罗定、噻托溴铵(tiotropium)、西托溴铵(cimetropium)、氧托溴铵(oxitropium)、异丙托溴铵、替喹溴铵(tiquizium)、达非那新及咪达那新；
(xviii)钙调素拮抗剂，例如鲨胺及DY-9760；
(xix)钾通道激动剂，例如吡那地尔、替利洛尔、尼可地尔、NS-8及瑞替加滨；
(xx)β-1激动剂，例如多巴酚丁胺、地诺帕明、多卡巴胺及扎莫特罗；
(xxi)β-2激动剂，例如沙丁胺醇；特布他林、阿弗特罗、美卢君、马布特罗、利托君、非诺特罗、克仑特罗、福莫特罗、丙卡特罗、妥洛特罗、吡布特罗、班布特罗、多培沙明及左旋沙丁胺醇；
(xxii)β激动剂，例如异丙肾上腺素及特布他林；
(xxiii)α2激动剂，例如可乐定、美托咪定、洛非西定、莫索尼定、替扎尼定、胍法辛、胍那苄、他利克索及右美托咪定；
(xxiv)内皮素A拮抗剂，例如泊生坦(bonsetan)、阿曲生坦、安倍生坦、克拉生坦、西他生坦、泛多生坦及达卢生坦；
(xxv)阿片样物质μ激动剂，例如吗啡、芬太尼及洛哌丁胺；
(xxvi)阿片样物质μ拮抗剂，例如纳洛酮、丁丙诺啡及爱维莫潘；
(xxvii)促胃动素激动剂，例如红霉素、米坦西诺、SLV-305及阿替莫汀；
(xxviii)葛瑞林激动剂，例如卡莫瑞林及TZP-101；
(xxix)AchE释放兴奋剂，例如Z-338及KW-5092；
(xxx)CCK-B拮抗剂，例如伊曲谷胺、YF-476及S-0509；
(xxxi)胰高血糖素拮抗剂，例如NN-2501及A-770077；
(xxxii)哌拉西林、利南西林、四环素、甲硝唑、柠檬酸铋及碱式水杨酸铋；
(xxxiii)胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)拮抗剂，例如PNU-126814；
(xxxiv)小电导钙-激活的钾通道3(SK-3)拮抗剂，例如蜂毒明肽、地喹氯胺(dequalinium)、阿曲库胺(atracurium)、泮库溴铵及筒箭毒碱；
(xxxv)mGluR5拮抗剂，例如ADX-10059及AFQ-056；
(xxxvi)5-HT3激动剂，例如pumosetrag(DDP733)
(xxxvii)mGluR8激动剂，例如(S)-3，4-DCPG及mGluR8-A。
从药学上可接受的酸加成盐术语来看，适当的酸加成盐由形成非毒性盐的酸形成。它们的例子包括醋酸盐、天冬氨酸盐、安息香酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐或碳酸盐、硫酸氢盐或硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐或氯化物、氢溴酸盐或溴化物、氢碘酸盐或碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐或磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟醋酸盐。
适当的碱式盐由形成非毒性盐的碱形成。那些例子包括铝、精氨酸、苯乍生、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇及锌盐。
为了对适当的盐进行观察，参考了下述文献：“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
可根据需要，具有酸泵拮抗活性的化合物的药学上可接受的盐可通过将该化合物的溶液与目标酸或碱一起混合来容易地进行制备。盐可通过使其从溶液中沉淀并以过滤来收集、或者可由溶剂的蒸发来回收。盐中的离子化程度从完全离子化到几乎非离子化，可多种多样。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括非溶剂化型和溶剂化型这两种。本申请中，术语“溶剂化物”是为描述包含本发明的化合物和一种以上的药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物而使用。
包合物、药物-主体包合络合物等络合物包括在本发明的范围内，其中，与前述溶剂化物成对比，药物及主体以化学计量或非化学计量存在。含有可以以化学计量或非化学计量的存在的两种以上的有机和/或无机成分的药物络合物也包括在本发明的范围内。生成的络合物可以被离子化、部分离子化或非离子化。为了观察这些络合物，参考了下述文献：J Pharm Sd.64(8)，1269-1288by Haleblian(August 1975)。
对具有酸泵拮抗活性的化合物的所有参考文献包括对盐和其络合物的参考文献以及对溶剂化物及其盐的络合物的参考文献。
具有酸泵拮抗活性的化合物包括其多形体、前体药物及异构体(包括光学、几何及互变异构体)以及如本申请所定义的本发明的同位素-标记化合物。
如前所述，本发明包括如上所定义的所有多形体。
化学式(I)的化合物的所谓“前体药物”也包括在本发明的范围内。因此，其本身可能几乎或完全没有药理学活性的化学式(I)的化合物的特定衍生物当给药到体内或体表时，例如通过水解断裂转化为具有目标活性的化学式(I)的化合物。这种衍生物称为“前体药物”。关于前体药物用途的追加信息可查看下述文献：Pro-drugs as Novel DeliverySystems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)和BioreversibleCarriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，AmericanPharmaceutical Association)。
根据本发明的前体药物例如可通过将化学式(I)的化合物中存在的适当的官能团作为例如“Design of Prodrugs”by H Bundgaard(Elsevier，1985)中所记载的“预存在基团(pro-moieties)”，用本领域技术人员周知的特定部分取代来进行制备。
根据本发明的前体药物的部分例子包括如下：
(i)当本发明的化合物中含有羧酸官能团(-COOH)时，例如可用(C1-C6)烷酰氧基甲基取代-COOH的氢而获得的其酯；
(ii)当本发明的化合物中含有醇官能团(-OH)时，例如可用(C1-C6)烷酰氧基甲基取代-OH的氢而获得的其酯；及
(iii)当化学式(I)的化合物中含有伯胺或仲胺官能团(-NH2或-NHR，其中，R不是H)时，例如可用(C1-C10)烷酰基取代-NH2或-NHR的氢中之一或两个全部而获得的其酯。
根据前述例子的取代基的追加例子已被本领域技术人员所周知，其他前体药物类型的例子可查看前述参考文献，但并不限于此。
具有酸泵拮抗活性的特定化合物其本身还可作为本发明的其他化合物的前体药物发挥作用。
含有一个以上的非对称碳原子的本发明的化合物可以以2种以上的立体异构体存在。当本发明的化合物中含有烯基或亚烯基时，可以实现几何顺式/反式(或ZIE)异构体。当该化合物例如含有酮基或肟基、芳族部分或含多于两个的氮的杂芳环时，可能会发生互变异构体的异构(“互变异构”)。理解为单一化合物可显示出一种类型以上的异构。
包括显示出两种类型以上的异构的化合物在内的本发明的化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构体以及它们的一种以上的混合物包括在本发明的范围内。抗衡离子为光学活性的酸加成盐或碱式盐，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸或者外消旋例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸盐也包括在本发明的范围内。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员周知的通常技术，例如色谱法及分布结晶来分离。
用于制备或离析各对映异构体的通常技术包括从适当的光学上纯粹的前体物的手性合成及例如利用手性高压液相色谱法(HPLC)的外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)的拆分。
不同于此，可以使外消旋体(或外消旋前体物)与适当的光学活性化合物例如与醇反应，或者当化学式(I)的化合物中含有酸性或碱性部分时，可以使其与如酒石酸或1-苯基乙胺之类的酸或碱反应。生成的非对映异构体混合物可通过色谱法和/或分步结晶来分离，非对映异构体中的一方或双方可通过本领域技术人员周知的手段转化为相应的纯粹对映异构体。
能够利用基于由碳氢化合物构成的移动层的不对称树脂上的色谱法，以对映异构体富集的方式获得具有酸泵拮抗活性的手性化合物(及其手性前体物)，其中，所述碳氢化合物含有0～50％通常是2～20％的异丙醇及0～5％的烷基胺通常是0.1％的二乙胺，所述碳化氢通常是庚烷或己烷，所述色谱法通常是HPLC。浓缩洗提液即可获得富集的混合物。
立体异构的集合体可通过本领域技术人员周知的通常技术来分离，例如参考下述文献“Stereochemistry of Organic Compounds”by E L Eliel(Wiley，New York，1994)。
本发明中包括本发明的所有药学上可接受的同位素-标记化合物，该同位素-标记化合物的一个以上的原子被原子序数相同但具有与通常能够在自然中发现的原子质量或质量序数不同的原子质量或质量序数的原子所取代。
适合包含于本发明的化合物中的同位素的例子包括2H及3H等氢同位素、11C、13C及14C等碳同位素、36Cl等氯同位素、18F等氟同位素、123I及125I等碘同位素、13N及15N等氮同位素、15O、17O及18O等氧同位素、32P等磷同位素及35S等硫同位素。
化学式(I)的特定同位素-标记化合物，例如掺入放射性同位素的同位素-标记化合物在药物和/或基质组织分布研究中是有用的。从掺入的容易性及快捷的检测手段考虑，作为放射性同位素的氚(即3H)及碳-14(即14C)对该目的尤其有用。
较重的同位素例如重氢即2H的取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的特定的治疗上的优势，例如体内半衰期增加或所需剂量减少，因此上述取代在一些情况下可以是优选的。
11C、18F、15O及13N等正电子发射同位素的取代可在用于检测基质受体占有的正电子发射断层摄影(PET)研究中有用。
具有酸泵拮抗活性的同位素-标记化合物可通过本领域技术人员周知的通常技术来进行制备，或者使用适当的同位素-标记试剂来代替以往使用的非标记试剂，通过如本申请中附加的实施例或制备部分中所记载的类似工序来进行制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括结晶溶剂可被同位素取代的那些溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的溶剂化物。
可以以晶质或无定形产物形式给药药学用途目的的本发明的化合物。例如可通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、或喷雾干燥或蒸发干燥之类的方法，例如能够以固体塞(solidplug)、粉末或膜剂形式获得这些。微波或高频干燥可利用于这个目的。
它们可以单独、或者与本发明的一种以上的另一化合物组合或与一种以上的其他药物(或以它们的任意组合)组合来给药。一般，它们会以与一种以上的药学上可接受的赋形剂的制剂形式给药。术语“赋形剂”为了在本申请中记载本发明的化合物以外的任意成分而使用。赋形剂的选择会取决于如给药的特定模式、赋形剂对溶解度和稳定性带来的影响及剂型种类之类的因素。
因此，本发明提供具有酸泵拮抗活性的化合物、其溶剂化物或其前体药物与选自一种以上的药学活性剂中的化合物(或作为第2活性剂的化合物组)的组合。并且，本发明提供尤其由异常肠胃运动引发的各种疾病的包含与药学上可接受的添加剂、稀释剂或载体的那种组合的药物组合物。并且，本发明提供包含第1药物组合物、第2药物组合物及容器的试剂盒，该第1药物组合物包含具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐。
包含用于治疗由异常肠胃运动引发的各种疾病的具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐的试剂盒是本发明之一。包含含有具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及与药物组合物相关的记载事项，所述记载事项说明所述化合物可以或者应当用于治疗由异常肠胃运动引发的各种疾病的商业包装盒也是本发明之一。
本申请中所使用的术语“治疗的”是指逆转、缓解、抑制适用上述术语的失调或病症的进展或者所述失调或病症的一种以上的症状的进展，或者预防这种失调或病症或者这种失调或病症的一种以上的症状。本申请中所使用的术语“治疗”不仅包括由异常肠胃运动引发的疾病，而且还广泛地包括缓解症状、改善QOL及所谓预防的概念。
从下述详细说明及权利要求可明确发明的其他特征及优点。虽然说明了本发明的特定实施方式，但本领域的公知或通常的变化及变更属于本发明和所附的权利要求的范围，所述变化和变更包括在本领域所知晓的事实或惯例范围内的背离本发明的内容。本发明意在涵盖源于本发明的宗旨的本发明的任何等同物、变化、用途或改变。
以足以治疗由异常肠胃运动引发的各种疾病的剂量给药具有酸泵拮抗活性的化合物。通过一般化的最佳技术来确定该治疗有效量，所述技术取决于待治疗的特定疾症、患者状态、给药途径、制剂、医生的判断及依据该公开内容对本领域技术人员来讲很明确的其他因素。
可将具有酸泵拮抗活性的化合物掺入于治疗组合物中。这种医药品与药学上可接受的运送媒介物或载体组合。
药学上可接受的运送媒介物包括适于药学上给药的溶剂、分散介质、涂布液、抗菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂。媒介物还可包括另一活性或惰性成分。
依据该公开内容，具有酸泵拮抗活性的化合物的疗效能例如能够通过用于测定ED50(50％群体中治疗上有效的剂量)的、在细胞培养或实验动物中的标准治疗手段来确定。
从细胞培养分析及动物研究中获得的数据可利用于制定使用于人的剂量范围。剂量可根据制剂及给药途径发生变动。就本发明的方法中使用的酸泵拮抗剂而言，治疗有效剂量可从细胞培养分析中早期计算出。为了实现包括细胞培养中确定的IC50的循环血浆浓度范围，可在动物模型中制定剂量。这种信息可利用于更准确地确定人体中的有用剂量。血浆中的水平例如可用高效液相色谱仪或质谱仪进行测定。
本领域技术人员可理解，包括疾病或病症的严重程度、以往治疗经历、哺乳动物的一般健康状态和/或年龄及现有其他疾病在内(但并不限于此)的特定因素会对有效地治疗动物所需的剂量和时间带来影响。并且，以治疗有效量的具有酸泵拮抗活性的化合物治疗哺乳动物可包括单独治疗、隔日治疗及一系列治疗，但并不限于此。
给药于人类患者的化合物的准确量尤其是主治医师的责任。但是，使用的剂量会取决于包括患者年龄和性别、治疗的准确病症和其严重程度及给药途径在内的多种因素。
具有酸泵拮抗活性的化合物便于以药物组合物形式给药。这种组合物便于提供为以通常方式与一种以上的生理学上可接受的载体或赋形剂混合使用。包含具有酸泵拮抗活性的化合物的组合物也是本发明之一。
具有酸泵拮抗活性的化合物可以以原料状态的化学物质给药，但优选以药物制剂提供。制剂中包含该化合物和一种以上的该化合物的载体或稀释剂及任意的其他治疗成分。载体必须是从与制剂的其他成分相容意义上来说的“可接受的”且在对其接受者无害。
药物组合物配制为可满足目标给药途径。给药途径的非限制性例子为非经口(例如，静脉内、皮肤内、皮下)、经口(例如，摄取或吸入)、经皮(局部)、粘膜及直肠给药。溶液或悬浮液可通过记载于文献[Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Gennaro，ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，(1990)]的方法进行制备。
最适合的途径会取决于例如接受者的病症或失调。制剂可便于以单位剂量形式提供，可通过制药业领域周知的任意方法进行制备。所有方法包括使化合物(“活性成分”)与构成一种以上的副成分的载体汇合的步骤。一般，制剂通过使活性成分与液体载体或微粉固体载体两者均一及均质地汇合之后，根据需要将产物成型为目标制剂来进行制备。
适于经口给药的制剂可以以如下方式提供：分别含有预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂、片剂(例如，尤其是小儿给药用咀嚼性片剂)之类的分离单元；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油乳液或油包水乳液。活性成分还可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂方式提供。
片剂可任意通过与一种以上的副成分一起被压缩或成型来进行制备。压缩片剂可通过在适当的机器中将如粉末或颗粒之类的自由流动形态的活性成分压缩而进行制备，其中，所述粉末或颗粒任意地与结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。成型片剂可通过在机器中对用惰性液体稀释剂弄湿的粉末状化合物的混合物进行成型来进行制备。片剂可任意被涂布或刻痕，以便提供其中的活性成分的慢释放或控释。
非经口给药用试剂包括水性或非水性无菌注射液和水性或非水性可包括悬浮剂或增稠剂的无菌悬浮液，其中，该水性或非水性无菌注射液可含有使该制剂与期望的接受者的血液等渗的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及溶质。可以以单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿瓶或玻璃小瓶方式提供制剂，且可以在使用之前，以仅需要添加无菌液体载体例如注射用水的冷冻干燥状态保存。临时制备注射液及悬浮液可从前面记载种类的无菌粉末、颗粒及片剂进行制备。
直肠给药用制剂可以以具有可可脂、硬脂肪或聚乙二醇之类的通常的载体的栓剂方式提供。
口腔内局部给药用制剂，例如颊给药或舌下给药用制剂包括在调味基质(flavoured basis)例如，蔗糖及阿拉伯胶或黄芪胶中包含活性成分的锭剂、及在明胶及甘油或蔗糖及阿拉伯胶之类的基质中包含活性成分的软锭剂。
具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐还可配制为埋植剂。这种长效制剂通过移植(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。例如，本发明的化合物可以用适当的高分子或疏水性物质(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制或者可配制为难溶性盐。
具有酸泵拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐还可配制为埋植剂。这种长效制剂通过移植(例如，皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。因此，例如化合物可以用适当的高分子或疏水性物质(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制、或者可配制为难溶性衍生物例如难溶性盐。
除上述具体提及的成分以外，依据相应制剂类型，制剂可含有适于经口给药的例如调味剂之类的该领域中通常的其他药剂。
本发明还包括以试剂盒形式组合各药物组成。试剂盒包含两种各药物组成：本发明的化合物；其前体药物或所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐；及本申请中所记载的第2治疗剂。试剂盒通常包含如分瓶或分箔纸包装盒等用于填装各组成的容器，但各组成又可以装在单一的未分开的容器内。当优选地以不同剂型给药(例如，经口或非经口)各成分或者以不同给药间隔给药各成分时，或者当开处方的医师要求滴定组合的各成分时，试剂盒形式尤其有利。
这类试剂盒的一例为所谓罩板包装。罩板包装已在包装业界内所周知，在制药学单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装中被广泛利用。罩板包装一般优选由透明塑料材料箔纸包覆的相对刚性材质片材构成。在包装工艺中，在塑料箔纸上形成凹部。凹部具备将要包装的片剂或胶囊剂的大小和形状。接着，将片剂或胶囊剂放在凹部，在形成凹部的方向的相反侧的箔纸面上，使相对刚性材质片材对塑料箔纸进行密封。其结果，片剂或胶囊剂被密封在塑料箔纸与片材之间的凹部。优选地，片材的强度为用手对凹部施加压力而随此在处于凹部位置的片材上形成开口部，从而可从罩板包装取出片剂或胶囊剂的强度。接着，可通过上述开口部取出片剂或胶囊剂。
联合疗法的例示方法
在特定实施方式中，供于本申请的方法包含将具有酸泵拮抗活性的化合物与一种以上的第2活性剂组合，和/或与放射线疗法或手术联合使用来给药。向患者给药具有酸泵拮抗活性的化合物和第2活性剂可通过相同或不同给药途径，同时或依次发生。用于特定活性剂的特定给药途径的适当性取决于活性剂本身(例如，在进入血流之前能否未分解地经口给药)及治疗的疾病。对第2活性剂的推荐给药途径已被本领域技术人员所周知。例如参考Physicians'Desk Reference。
在一实施方式中，将具有酸泵拮抗活性的化合物或第2活性剂以约0.1～约3,000mg，优选约1～约1,000mg，更优选约5～约500mg，或最优选约10～约375mg，或最优选约50～约200mg的量1天1次或2次静脉内注射或皮下注射。
在另一实施方式中提供治疗、预防和/或管理由异常肠胃运动引发的各种疾病的方法，该方法包含边施以包括目前利用的其他非药物疗法在内(但并不限于此)的常规疗法(例如之前、期间或之后)边给药具有酸泵拮抗活性的化合物。不拘于理论，认为具有酸泵拮抗活性的化合物当与常规疗法同时给定时，可提供相加效果或协同作用效果。
在特定实施方式中，将第2活性剂与具有酸泵拮抗活性的化合物一起给药或延迟1～50小时给药。在特定实施方式中，先给药具有酸泵拮抗活性的化合物之后，迟延1～50小时给药第2活性剂。在另一实施方式中，先给药第2活性剂之后，迟延1～50小时给药具有酸泵拮抗活性的化合物。在部分实施方式中，优选迟延24小时。
在一实施方式中，具有酸泵拮抗活性的化合物可在使用常规疗法之前、期间或之后，以约0.1～约3,000mg/天的量单独给药或与本申请所记载的第2活性剂组合给药。
在另一实施方式中，供于本申请的方法包含：a)对需要给药的患者给药约0.1～3,000mg/天的剂量的具有酸泵拮抗活性的化合物；b)给药治疗有效量的辅助疗法剂之类的第2活性剂。
只要在给药时将本发明的化合物和伴随药物进行组合，则并不特别限定具有酸泵拮抗活性的化合物和伴随药物的给药方式。这种给药方式的例子可举出：(1)由本发明的化合物和伴随药物同时加工而获得的单一制剂的给药，(2)由本发明的化合物和伴随药物分别配制而获得的两种制剂通过相同给药途径同时给药，(3)由本发明的化合物和伴随药物分别配制而获得的两种制剂通过相同的给药途径连续并且间隔给药，(4)由本发明的化合物和伴随药物分别配制而获得的两种制剂通过不同的给药途径同时给药，(5)由本发明的化合物和伴随药物分别配制而获得的两种制剂通过不同的给药途径连续并且间隔给药(例如，给药本发明的化合物，接着给药伴随药物，或者反过来)，等等。以下，这些给药方式统一略称为本发明的伴随药物。
当组合使用具有酸泵拮抗活性的化合物和一种以上的其他治疗剂(第2活性剂)时，该化合物可通过任何方便的途径依次或同时给药。
上述所提及的组合便于为了以药学制剂的形式使用而提供，因此包含如上所定义的组合与药学上可接受的载体或赋形剂的药学制剂构成本发明的追加形式。这种组合的独立成分可以以单独或组合的药学制剂方式依次或同时给药。
当具有酸泵拮抗活性的化合物与对相同疾病显示出活性的第2治疗剂组合使用时，各化合物的剂量有可能不同于单独使用该化合物时的剂量。适当剂量可由本领域技术人员容易领会。
类似地，当本发明的化合物与对相同疾病显示出活性的第2治疗剂组合使用时，各化合物的剂量有可能不同于单独使用该化合物时的剂量。适当剂量可由本领域技术人员容易领会。
优选的单位剂型是含有本申请中上述提及的活性成分的1天有效剂量，或其适当的分数的那些剂型。例如，具有酸泵拮抗活性的化合物的1天剂量优选为0.1mg～3,000mg，更优选约1mg～1,000mg。如前所述，剂量会取决于个体患者的状态，但并不限于此。
将给药具有酸泵拮抗活性的化合物或含有该化合物的药物组合物的适当的对象为包括人在内的哺乳动物。其中优选诊断为由异常肠胃运动引发的各种疾病的哺乳动物。更优选具有由胃酸分泌诱发的较低胃酸pH的哺乳动物。

Claims (12)

1.具有酸泵拮抗活性的化合物、其药学上可接受的盐或其前体药物在制造用于治疗人或动物中与异常肠胃运动有关的疾病的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中，具有酸泵拮抗活性的化合物如下：
由下述通式(I)表示的化合物；
由下述通式(II)表示的化合物；
以soraprazan为代表的公开于WO2000017200的化合物；
以瑞伐拉赞为代表的公开于WO9605177的化合物；
以TAK-438为代表的公开于WO2009041447、WO2007026916、WO2009041705、WO2008108380及WO2007114338的化合物；
以AZD0865为代表的公开于WO9955706、WO2000011000及WO2000010999的化合物；
以BYK405879为代表的公开于WO2006136552的化合物；或者
以CS-526为代表的公开于WO2000077003的化合物，
通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物：
上述式中，
-A-B-表示-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-O-或-CH2-S-；
X表示氧原子或NH；
R1表示被1～2个独立地选自由羟基及C1-C6烷氧基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；
R2和R3独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或杂芳基，所述C1-C6烷基、所述C3-C7环烷基及所述杂芳基被1～3个独立地选自由卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、氨基、C1-C6烷基氨基及二(C1-C6烷基)氨基构成的组中的取代基取代或不被取代；或者，R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成被1～2个选自由羟基、C1-C6烷基、C1-C6酰基及羟基-C1-C6烷基构成的组中的取代基取代或不被取代的4-6元杂环基；
R4、R5、R6及R7独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R8表示氢原子、羟基或C1-C6烷氧基；
通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物：
上述式中，
R1表示被1～2个独立地选自由羟基、C1-C6烷氧基、羟基-取代的C3-C7环烷基、羟基-C1-C6烷基-取代的C3-C7环烷基、芳基、羟基-取代的芳基、杂芳基及卤素-取代的杂芳基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；
R2表示氢原子、或被1～2个独立地选自由羟基及C1-C6烷氧基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基；
R3和R4独立地表示氢原子、或被1～3个独立地选自由重氢、卤素原子、羟基、C1-C6烷氧基及C3-C7环烷基构成的组中的取代基取代或不被取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或杂芳基；或者，R3和R4与它们所键合的氮原子一起形成被1～2个选自由羟基、氧代基(oxo group)、C1-C6烷基、C1-C6酰基及羟基-C1-C6烷基构成的组中的取代基取代或不被取代的4-6元杂环基；
A表示被1～5个独立地选自由卤素原子、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基、-NR5SO2R6及-CONR7R8构成的组中的取代基取代或不被取代的芳基或杂芳基；
R5、R7及R8独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R6表示C1-C6烷基；
E表示氧原子或NH。
3.如权利要求1或2所述的用途，为选自如下的化合物或其药学上可接受的盐的用途：
(S)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺；
(S)-(-)-4-[(5,7-二氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]-2-甲基-6-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-苯并咪唑；
(S)-(-)-4-[(5-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酰胺；
(-)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-8-苯基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺；
(-)-8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺；
8-(4-氟苯基)-1-(3-羟丙基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺；
8-(4-氟苯基)-1-(异唑-3-基甲基)-N,N,2-三甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺；
8-(4-氟苯基)-N-(2-羟乙基)-1-(2-甲氧基乙基)-N,2-二甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[8,7-d]咪唑-5-羧酰胺；
(8-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-1,6,7,8-四氢苯并吡喃并[8,7-d]咪唑-5-基)(吗啉代)甲酮；
1-{5-(2-氟苯基)-1-[(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基}-N-甲基甲胺；
1-[4-氟-5-苯基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺；
N-甲基-1-[5-(4-甲基-3-噻吩基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺；
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺；
N-甲基-1-[5-(2-甲基苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲胺；
8-[{2,6-二甲基苄基}氨基]-N-[2-羟乙基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺；
(7R,8R,9R)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2,3-二甲基-9-苯基-7,8,9,10-四氢咪唑并[1,2-h][1,7]萘啶-8-醇；
5,6-二甲基-2-(4-氟-苯基氨基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶；
(S)-N,N,2,3-四甲基-8-邻甲苯基-3,6,7,8-四氢苯并吡喃并[7,8-d]咪唑-5-羧酰胺；及
7-(4-氟苄氧基)-2,3-二甲基-1-{[(1S,2S)-2-甲基环丙基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物为肠胃功能调节药物或肠胃运动活化药物。
5.与一种以上的第2活性剂组合的权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中，第2活性剂可选自以下药剂中的任意一种：
(i)组织胺H2受体拮抗剂、(ii)质子泵抑制剂、(iii)经口抗酸剂混合物、(iv)粘膜保护剂、(v)抗胃泌素剂(anti-gastric agents)、(vi)5-HT3拮抗剂、(vii)5-HT4激动剂、(viii)缓泻药、(ix)GABAB激动剂、(x)GABAB拮抗剂、(xi)钙通道阻滞剂、(xii)多巴胺拮抗剂、(xiii)速激肽(NK)拮抗剂、(xiv)幽门螺杆菌感染剂、(xv)一氧化氮合酶抑制剂、(xvi)辣椒素受体1拮抗剂、(xvii)毒蕈碱型受体拮抗剂、(xviii)钙调素拮抗剂、(xix)钾通道激动剂、(xx)β-1激动剂、(xxi)β-2激动剂、(xxii)β激动剂、(xxiii)α2激动剂、(xxiv)内皮素A拮抗剂、(xxv)阿片样物质μ激动剂、(xxvi)阿片样物质μ拮抗剂、(xxvii)促胃动素激动剂、(xxviii)葛瑞林激动剂、(xxix)AchE释放兴奋剂、(xxx)CCK-B拮抗剂、(xxxi)胰高血糖素拮抗剂、(xxxii)哌拉西林、利南西林、四环素、甲硝唑、柠檬酸铋及碱式水杨酸铋、(xxxiii)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)拮抗剂、(xxxiv)小电导钙-激活的钾通道3(SK-3)拮抗剂、(xxxv)mGluR5拮抗剂、(xxxvi)5-HT3激动剂、以及(xxxvii)mGluR8激动剂。
7.一种用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的方法，包含将治疗有效量的权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给药于人或动物。
8.一种用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物组合物，包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的药物为肠胃功能调节药物或肠胃运动活化药物。
10.一种试剂盒，用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病、包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的试剂盒，包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、一种以上的第2活性剂及容器。
12.一种商业包装盒，包含含有权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及与所述药物组合物相关的记载事项，所述记载事项说明所述药物组合物能够或者应当用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病。
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