CH574408A5

CH574408A5 - Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics

Info

Publication number: CH574408A5
Application number: CH783275A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-09-03
Filing date: 1975-06-17
Publication date: 1976-04-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-(Alkenylenaminophenyl)-aliphatischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I:
EMI1.1
worin R1 für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, und
EMI1.2
für einen 5-bis 6-gliedrigen 3-Alkenylaminorest steht, mit der Massgabe, dass wenn R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
EMI1.3
einen 6-gliedrigen 3-Alkenylaminorest bedeutet, sowie Säureadditionssalze oder N-Oxyde davon, die besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.

Eine Gruppe
EMI1.4
ist in erster Linie ein 3-Pyrrolin-t-yl- rest, ferner eine 1,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe.

Ein Halogenatom ist in erster Linie ein Fluor- oder insbesondere ein Choratom.

Funktionell abgewandelte Carbonylgruppen R sind in erster Linie veresterte Carboxylgruppen, insbesondere gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, sowie funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, in welchen das Kohlenstoffatom durch mindestens ein Stickstoffatom substituiert ist, wie gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppen, durch gegebenenfalls Heteroatome als Kettenglieder aufweisende Niederalkylengruppen oder durch Hydroxygruppen, mono- oder disubstituierte Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen.

sowie Cyangruppen, ferner in Salz-, z.B. in Metall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppen.

Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe.

Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, in welchen das Kohlenstoffatom durch mindestens ein Stickstoffatom substituiert ist, wie gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppen, durch gegebenenfalls Heteroatome als Kettenglieder aufweisende Niederalkylgruppen oder durch Hydroxygruppen mono- oder disubstituierte Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen, sowie Cyangruppen, ferner in Salz-, z.B.

in Metall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppen.

Ein substituierter Niederalkylrest enthält als Substituenten z.B. Hydroxy-, Niederalkoxy- oder gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise tert.-Aminogruppen, wobei solche Substituenten vorzugsweise durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylrestes entfernt sind.

Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppe.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthält z.B.

Niederalkyl-, Niederalkylen-, Niederoxaalkylen- oder Niederazaalkylenreste als Substituenten und steht iB. für eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, wie eine Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino- oder Diäthylaminogruppe, eine Alkylenaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern, wie eine Pyrrolidinooder Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine, gegebenenfalls in 4-Stellung, z.B. durch einen Niederalkylrest, substituierte Piperazinogruppe. Die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen können auch den Stickstoffteil von Amid- oder Thioamidgruppierung bilden.

Die antiinflammatorischen Eigenschaften können anhand von Tierversuchen nachgewiesen werden, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet. Nach der z.B. von Winter et aL, Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med., Bd. 111, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen in Form von Wässrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z.B. Carboxymethylcellulose oder Polyäthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg, verabreicht.

Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 1%igen Suspension von Carrageenin in einer wässrigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3-4 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen.

Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.

Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Bd. 21, S. 127 (1963), entwickelten Adjuvans-Arthritistest werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von 0,05 ml 1 %Der wässriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert. Nach 24 Stunden injiziert man 0,1 ml einer 1%igen Suspension von Mycobacterium butyricum zwischen die Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der obgenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich gewogen; dreimal wöchentlich werden Anzahl und Stärke der sekundären arthritischen Läsionen festgestellt.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, z.B. pharmakologisch aktiven, Verbindungen verwendet werden.

Besonders ausgeprägte pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel I, worin R für die Carboxylgruppe steht, R1 Wasserstoff, oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff oder ein Chloratom steht, und
EMI1.5
für eine 3-Pyrrolin-l-ylgruppe steht, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze davon, und insbesondere die tz-[3-Chlor- 4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure und ihre Salze, wie ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, die in den oben beschriebenen Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften aufweist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel:
EMI1.6
worin X1 eine Gruppierung der Formel - CH(RI)- OH (IIa) darstellt, mit Kohlenmonoxyd und Wasser unter sauren Bedingungen umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt.

Das Kohlenmonoxyd wird vorzugsweise unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure, und unter hohen Drucken und/oder Temperaturen, z.B. bei bis zu 400 Atmosphären und 300 C, vorzugsweise in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, wie eines Nickel- oder Cobaltsalzes oder eines Carbonylderivats davon, verwendet. Kohlenmonoxyd kann auch aus geeigneten Reagentien, wie Ameisensäure in Gegenwart von hochsiedenden Mineralsäuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, entwickelt werden.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid in Säurehalogenide überführen.

Erhaltene Ester können z.B. durch Behandeln mit Alkoholen in Gegenwart son sauren oder alkalischen Mitteln, wie Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide ungewandelt werden.

Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen in Ester bzw. Amide und erhaltene Metallsalze der Säuren durch Behandeln mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder mit geeigneten organischen Halogensulfiten, wie Niederalkylchlorsulfiten ebenfalls in Ester übergeführt werden. Erhaltene Metallsalze ergeben beim Behandeln z.B. mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid die entsprechenden Säurehalogenide, während man beim Behandeln von erhaltenen Ammoniumsalzen mit dehydratisierenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Thionylhalogeniden, Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden, Amide und Nitrile bilden kann.

Schwefelhaltige Verbindungen, wie Thioamide, kann man aus den entsprechenden Sauerstoffanalogen, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid, erhalten.

Erhaltene Amide oder Thioamide können alkoholysiert oder transaminiert, ferner, z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-lI- oxyd und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden.

Erhaltene Nitrile können z.B. durch Behandeln mit alkoholischen Säuren alkoholysiert werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel I in Form von Salzen in welchen die Gruppe Rl für Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxygruppe metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1 - OH umgesetzt werden. Man kann so in a-Stellung eine organische Gruppe R1 einführen.

Erhaltene Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, können z.B. unter Verwendung von Halogen, insbesondere Chlor, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III- oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z.B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z.B. Natriumchlorats, eines Nitrosylhalogenids, wie Nitrosylchlorid, oder eines N-Halogen-, z.B. N-Chlorimids, wie -succinimids oder -phthalimids, in 3-Stellung halogeniert, insbesondere chloriert werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, eines Amins oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogencarbonats, in ein Salz umgewandelt werden. Erhaltene Ammonium- oder Metallsalze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, z.B. bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Verbindung überführen.

Eine erhaltene basische Verbindung kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.

Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, 4-Chlorbenzolsulfon-, 4-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.

Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salze dann die freien Verbindungen erhalten werden.

Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

N-Oxyde können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit Wasserstoffsuperoxyd oder einer anorganischen oder organischen Persäure, insbesondere Percarbonsäure, wie Peressig-, Trifluorperessig- oder Perbenzoesäure, erhalten werden.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können, z.B. durch Bilden und Trennen, wie fraktioniertem Kristallisieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d- oder l-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthylamin, d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder l-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Formel I führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können z.B. die nach der Friedel-Crafts-Methode in einfacher Weise herstellbare Verbindunaen der Formel:
EMI3.1
mit Lithiumaluminiumhydrid oder, wenn R1 Wasserstoff darstellt, mit einer organischen Magnesiumhalogenidverbindung, in welcher der organische Rest einer der entsprechenden Reste R1 darstellt, reduziert, oder Grignardverbindungen mit dem Rest der Formel:
EMI3.2
mit einem Aldehyd der Formel R1 - CHO (IV) umgesetzt werden, und man erhält so die entsprechenden Benzylalkoholverbindungen.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel I können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B.

Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe oder Süssmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und Salben, in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen.

Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- bzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.

Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1:
Ein Gemisch von 67 g 3-Chlor--methyl-4-(3-pyrrolin-l-yl)- benzylalkohol, 15 g Wasser, 17 g Nickelcarbonyl, 5 g Nickelchloridhexahydrat und 5 ml konzentrierter Salzsäure wird in einem Autoklaven mit Kohlenmonoxyd bis zu einem Druck von 54 Atmosphären behandelt. Man erhitzt auf 300 (Aussentemperatur) und schüttelt während 16 Stunden. Nach dem Abkühlen wird entspannt; der pH-Wert wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf 5,5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so die a-[3-Chlor-4-(3- pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, F. 96-98".

Durch Behandeln einer äthanolischen Lösung der a-[4-(3- pyrrolin-l-yl)-phenyIl-propionsäure mit Chlorwasserstoffgas erhält man den a-[4-(3-Pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure- äthylester in Form seines Hydrochlorids.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 68 g 4-Amino-acetophenon und 100 ml Essigsäureanhydrid wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Überschuss Essigsäureanhydrid wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in Essigsäure gelöst.

Man leitet Chlorgas durch die Lösung bis ein Äquivalent Chlor aufgenommen ist. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Äthanol gelöst. Man leitet trockenen Chlorwasserstoff durch die Lösung und kocht dann während 2 Stunden unter Rückfluss. Man konzentriert unter vermindertem Druck; der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Kaliumhydroxyd basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so das 4-Amino-3-chloracetophenon als gelben öligen Rückstand.

Ein Gemisch des so erhaltenen Produkts, 180 g 1,Dibrnm- 2-buten, 300 ml Dimethylformamid und 142 g Natriumcarbonat wird während 5 Stunden bei 100" erhitzt. Die flüssige Phase wird abdekantiert und unter vermindertem Druck eingedampft.

Man erhält so das 3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l-yl)-acetophenon.

Eine Lösung von 70 g 3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-acetophenon in Tetrahydrofuran wird unter Kühlen in einem Eisbad mit 40 g Natriumborhydrid versetzt und während 5 Stunden gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Diäthyläther. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält so den 3-Chlor-a-methyl-4-(3-pyrrolin-1-yl)-benzylalkohol, der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: a-[4-(3-Pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, F. 197-199" nach
Umkristallisieren aus Äthanol; a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1-yl)-phenyl]-buttersäure, F. 103-105 nach Umkristallisieren aus Hexan; cl-C3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyll-ocyclopropylessigsäure,
F. 152-156" nach Kristallisieren aus Diäthyläther; 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessigsäure; der entsprechende 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-pyridylkphenylessigsäureäthylester weist im Infrarotabsorptionsspektrum bei 5,86 lt und 6,08 lt charakteristische Banden auf;

und 4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenylessigsäure, F. 162-165".

Beispiel 2:
Eine Lösung von 25,1 g der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen d,l-a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)- phenyl]-propionsäure in 450 ml Äther wird unter Rühren mit 17,1 g d.x.(l.Naphthyl).äthylamin versetzt; das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand siebenmal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Eine Lösung von 5 g des so erhältlichen Salzes, F. 133 135 , in einer minimalen Menge einer 5%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird mit Äther gewaschen, der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 gestellt und mit Äther extrahiert.

Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhält so die d-a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propion- säure, []n25 + 34,80 (Äthanol).

Beispiel 3:
Man behandelt ein Gemisch von 5 g a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l-yl).phenyl].propionsäure, 200 ml 1,2-Dichloräthan und 42,6 g wasserfreiem Dinatriumphosphat innerhalb von 40 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur von - 5C bis 0 mit einer, aus 2,1 ml 90%igem wässrigem Wasserstoffperoxyd und 12,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml 1,2-Dichloräthan gebildeten Trifluorperessigsäurelösung. Nach 2 Stunden werden 300 g Eis zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und konzentriert; man erhält so das cr-C3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l-yl)-phenyll- DroDionsäure-N-oxvd der Formel
EMI4.1
das bei 140-142 schmilzt.

Beispiel 4:
Ein Gemisch von 5,5 g 4-(3-Pyrrolin-l-ylfiphenylessigsäure- äthylester, 100 ml Dimethyläthylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise unter Rühren mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; man rührt während 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter.

Darauf gibt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zu, rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den cl-C4-(3-Pyrrolin- l-yl)-phenyll-propionsäure- äthylester wird in 75 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt, das Konzentrat mit Petroläther verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die cl-C4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenyll- propionsäure, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 197-199 schmilzt.

Beispiel 5:
Eine Suspension von 4,37 g a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)- phenyl]-propionsäure in 30 ml Wasser wird tropfenweise bis zur vollständigen Lösung mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt; der pH beträgt etwa 12,5. Die Lösung wird unter einem Druck von 0,8 mm Hg eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der beim Kühlen und Animpfen entstandene Niederschlag wird abfiltriert und während 16 Stunden bei 90 /0,8 mm Hg getrocknet; man erhält so das Natriumsalz der cl-C3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyll-propionsäure, F. 207-210".

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von a-(Alkenylenaminophenylfiali- phatischen Carbonsäuren der Formel:
EMI4.2
worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und
EMI4.3
für einen 5- bis 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
EMI4.4
einen 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, und Säureadditionssalzen davon dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI4.5
worin X1 eine Gruppierung der Formel - CH(R1) - OH (IIa) darstellt, mit Kohlenmonoxyd und Wasser unter sauren Bedingungen umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man unter hohen Drucken und/oder bei hohen Temperaturen arbeitet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators arbeitet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese verestert.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I von Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin
EMI4.6
X1 und Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R1 Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt, oder Salzen davon, mit der Massgabe, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen, und die Gruppe
EMI4.7
für die 1,2,5,6 Tetrahydro-l-pyridylgruppe steht, und gegebenfalls ein Äthylester und pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, worin X1 und Y1 die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben,
EMI4.8
für die 3-Pyrrolin-l-yl-gruppe steht, R1 ein Wasserstoff

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Beispiel 3: Man behandelt ein Gemisch von 5 g a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l-yl).phenyl].propionsäure, 200 ml 1,2-Dichloräthan und 42,6 g wasserfreiem Dinatriumphosphat innerhalb von 40 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur von - 5C bis 0 mit einer, aus 2,1 ml 90%igem wässrigem Wasserstoffperoxyd und 12,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml 1,2-Dichloräthan gebildeten Trifluorperessigsäurelösung. Nach 2 Stunden werden 300 g Eis zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und konzentriert; man erhält so das cr-C3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l-yl)-phenyll- DroDionsäure-N-oxvd der Formel EMI4.1 das bei 140-142 schmilzt.

Beispiel 4: Ein Gemisch von 5,5 g 4-(3-Pyrrolin-l-ylfiphenylessigsäure- äthylester, 100 ml Dimethyläthylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise unter Rühren mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; man rührt während 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter.

Darauf gibt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zu, rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den cl-C4-(3-Pyrrolin- l-yl)-phenyll-propionsäure- äthylester wird in 75 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt, das Konzentrat mit Petroläther verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die cl-C4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenyll- propionsäure, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 197-199 schmilzt.

Beispiel 5: Eine Suspension von 4,37 g a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)- phenyl]-propionsäure in 30 ml Wasser wird tropfenweise bis zur vollständigen Lösung mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt; der pH beträgt etwa 12,5. Die Lösung wird unter einem Druck von 0,8 mm Hg eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der beim Kühlen und Animpfen entstandene Niederschlag wird abfiltriert und während 16 Stunden bei 90 /0,8 mm Hg getrocknet; man erhält so das Natriumsalz der cl-C3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyll-propionsäure, F. 207-210".

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von a-(Alkenylenaminophenylfiali- phatischen Carbonsäuren der Formel: EMI4.2 worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und EMI4.3 für einen 5- bis 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, EMI4.4 einen 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, und Säureadditionssalzen davon dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI4.5 worin X1 eine Gruppierung der Formel - CH(R1) - OH (IIa) darstellt, mit Kohlenmonoxyd und Wasser unter sauren Bedingungen umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man unter hohen Drucken und/oder bei hohen Temperaturen arbeitet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators arbeitet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxygruppe diese verestert.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I von Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin EMI4.6 X1 und Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R1 Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt, oder Salzen davon, mit der Massgabe, dass in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen, und die Gruppe EMI4.7 für die 1,2,5,6 Tetrahydro-l-pyridylgruppe steht, und gegebenfalls ein Äthylester und pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, worin X1 und Y1 die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben, EMI4.8 für die 3-Pyrrolin-l-yl-gruppe steht, R1 ein Wasserstoff

atom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, und R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, und in einer erhaltenen Verbindung die freie Carboxygruppe R gegebenenfalls -zur Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe verestert.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unter ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II gemäss Patentanspruch I verwendet, worin X1 und Y1 die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben, und EMI5.1 für den 3-Pyrrolin-l-ylrest, R1 für ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe und R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom stehen, und pharmazeutisch verwendbaren nicht toxischen Salze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt 10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die x.[3.Chlor.

4-(3-pyrrolin-l-yl)-phenyll-propionsäure oder ein Salz davon herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man den a.[3.Chlor.

4(3-pyrrolin. 1-yl)-phenyl].propionsäureäthylester oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)- phenyl]-propionsäure oder ein Salz davon unter Einwirkung eines oxidierend wirkenden Mittels in das entsprechende N-Oxid überführt.

13. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[4-(3- Pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester oder ein Salz davon herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-[3-Chlor- 4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-a-cyclopropyl-essigsäure oder ein Salz davon herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von Verbindungen der Formel I, die nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhalten werden und worin R1 für Wasserstoff steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I von Patentanspruch I, worin R1 eine Niederalkyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in a-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1 - OH, worin R1 eine Niederalkyl- oder Cycloalkylgruppe bedeutet umsetzt.