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DE69002983T2 - Thioformamid-Derivate. - Google Patents

Thioformamid-Derivate.

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DE69002983T2
DE69002983T2 DE90400869T DE69002983T DE69002983T2 DE 69002983 T2 DE69002983 T2 DE 69002983T2 DE 90400869 T DE90400869 T DE 90400869T DE 69002983 T DE69002983 T DE 69002983T DE 69002983 T2 DE69002983 T2 DE 69002983T2
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DE
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formula
group
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pyrid
compounds
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Terance William Hart
Brian William Sharp
Bernard Yvon Jack Vacher
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Rhone Poulenc Sante SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle Thioformamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Als Anti-Ulcusmittel wertvolle Thioformamid-Derivate und anti-hypertensive Mittel werden in der EP-A-0077083 beschrieben.
  • Die neuen Thioformamid-Derivate der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (I), worin
  • R und R¹ unabhängig jeweils eine Alkylgruppe bedeuten;
  • A entweder bedeutet
  • (1) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls an der bzw. den 3- und/oder 5-Stellung(en) durch ein Halogenatom oder eine Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist und die weiterhin substituiert sein kann durch Halogenatom(e), Alkylgruppe(n), Aryl enthaltende Gruppe(n) mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Substituenten, die einen hieran kondensierten Ring bilden; oder
  • (2) eine heteroaromatische Gruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, ausgewählt unter Pyrid-3-yl, Chinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin- 3-yl, Indol-3-yl und Thiazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom; und
  • Y bedeutet
  • eine Ethylen- oder Methylengruppe oder eine direkte Bindung;
  • worin alle Alkylgruppen und -teile einschließlich derjenigen in Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können und, sofern nicht anders angegeben, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; und Stereoisomere und Salze hiervon.
  • Besonders wichtige Klassen der Verbindungen der Formel (I) zeigen ein oder mehrere der folgenden Nerkmale:
  • (i) R und R¹ bedeuten jeweils eine Methylgruppe;
  • (ii) A ist heteroaromatisch und ist vorzugsweise Pyrid-3-yl; und
  • (iii) Y ist eine Methylengruppe;
  • wobei die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, und deren Stereoisomere und pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Die Gegenwart einer Alkoxygruppe an dem Ring führt zu einem Isomeriezentrum in dem Molekül, das in Verbindung mit dem benachbarten, asymmetrischen Ringkohlenstoffatom zu 4 Stereoisomeren führt, die gegebenenfalls in 2 racemische Paare getrennt werden können. Das racemische Paar und Enantiomere, worin die Gruppen -OR¹ und -CSNHR in trans-Beziehung stehen, sind bevorzugt.
  • In bestimmten Fällen können die Substituenten A, R und R¹ auch zu einer Stereoisomerie beitragen. Alle derartigen Formen können auch durch die vorliegende Erfindung umfaßt sein.
  • Eine besonders wichtige Verbindung der vorliegenden Erfindung ist:
  • A (±)-trans-2-Methoxy-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid
  • sowie dessen stereoisomere Formen und pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Der Buchstabe A wird der Verbindung für eine vereinfachte Bezugnahme in anderen Teilen der Beechreibung zugeordnet.
  • Die Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Eigenschaften, die eine Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bzw. Störungen anzeigen, die verbunden sind mit
  • (1) der vaskulären Kontraktion des glatten Muskels einschließlich Hypertension und anderen kardiovaskulären Störungen, wie dem kongestiven Herzversagen, und Zustände, die verbunden sind mit Gewebeischämie, wie Angina, periphere vaskuläre Erkrankung und zerebrovaskuläre Erkrankung;
  • (2) respiratorische Kontraktion des glatten Muskels einschließlich reversible Obstruktion der Atemwege und Asthma;
  • (3) der Kontraktion des glatten Muskels des Magen- Darm-Trakts, der Harnblase und des Uterus einschließlich peptische Geschwüre, erethisches Darmsyndrom und divertikulare Erkrankung; und Frühgeburt.
  • Die Verbindungen sind auch bei der Inhibierung von Kopfhaarausfall, assoziiert mit der männlichen Form der Kahlköpfigkeit, durch topischen Auftrag verwendbar.
    • Beispielsweise wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterzogen dem vaso-relaxierenden Aktivitätstest
  • Die verwendete Testmethode war unter Zugrundelegung derjenigen von Winslow et al. [Eur.J.Pharmacol., 131, 219-228 (1986)] und Karaki [J.Pharmacol. Methods, 18, 1-21 (1987)] für die Differenzierung der vaso-relaxierenden Aktivität bearbeitet.
    • Aktivität gegenüber Kontraktionen, herbeigeführt durch geringe K&spplus;-Konzentrationen in der isolierten Ratten-Aorta
  • Die Thorax-Aorta wurde aus Ratten entfernt,und transversale, von Endothel befreite Streifen wurden in einem Krebs- Lösung enthaltenden Bad suspendiert. Der Druck wurde aufgezeichnet und eine Kontraktion durch Zusatz von 20 mM K&spplus; (Kaliumion) zu der Badlösung herbeigeführt. Die Testverbindung wurde dem Bad als Lösung in ansteigender, kumulativer Konzentration zugesetzt. Die Konzentration in der Badlösung der Testverbindung, die die K&spplus;-induzierte Kontraktion um 90% verminderte, wurde bestimmt und besaß, ausgedrückt als effektive Konzentration (EC&sub9;&sub0;),einen Wert von 0,4uM.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergesollt werden, indem man bekannte Methoden, wie z.B. nachstehend angegeben, anwendet und anpaßt. Unter der Bezeichnung "bekannte Methoden", wie sie in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, sind Methoden zu verstehen, die bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden.
  • Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin A, Y und R wie vorstehend definiert sind und P¹ eine basenstabile, säurelabile Schutzgruppe, z.B. die 2-Methoxyethoxymethylgruppe, darstellt, mit einer Verbindung der Formel
  • R¹ - Z (III)
  • worin R¹ wie vorstehend definiert ist und Z ein Halogen-, vorzugsweise Jodatom, bedeutet, in Gegenwart einer Base, z. B. eines Alkalimetallalkoxids, wie Kalium-tert.-butoxid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von -70 bis 25ºC und nachfolgende saure Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Chlorwasserstoffsäure.
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin A, Y, R und P wie vorstehend definiert sind, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV), worin A, Y und R wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • P - Z¹ (V)
  • worin P wie vorstehend definiert ist und Z¹ ein Halogen-, vorzugsweise Chloratom, bedeutet, in Anwesenheit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder Gemischen derselben, bei einer Temperatur von -10 bis 10ºC.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), worin A, Y und R wie vorstehend definiert sind, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden.
  • Die Reduktion kann in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Dimethylsulfoxid oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von -20 bis +50ºC unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids, z.B. Natriumborhydrid, durchgeführt werden.
  • Alternativ kann die Reduktion unter Verwendung eines Aluminiumalkoxids (z.B. Isopropoxid) in einem alkoholischen Lösungsmittel (z.B. Isopropanol) bei Temperaturen bis zum Rückfluß durchgeführt werden.
  • Beide Reaktionen ergeben sowohl die cis- als auch die trans- Verbindungen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), worin A, Y und R wie vorstehend definiert sind, können durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), worin A und Y wie vorstehend definiert sind, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel
  • R - N = C = S (VIII)
  • worin R wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von -80º bis +50ºC in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie Kalium-tert.-butoxid, oder eines 0rgano-Lithium-Derivats, wie n-Butyllithium, oder von Natriumhydrid durchgeführt.
  • Eine stereoselektive Synthese der Verbindungen der Formel (VI) kann durch Umsetzung einer Mischung der Enantiomeren der allgemeinen Formel (VII) mit einem chiralen Hilfsmittel vor der Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), wie vorstohend beschrieben, unter anschließender Entfernung des chiralen Hilfsmittels durchgeführt werden.
  • Das chirale Hilfsmittel ist typischerweise eine Verbindung der Formel
  • Q - NH&sub2; (IX)
  • worin Q für eine chirale Gruppe, z.B. asymmetrisch substituiertes Pyrrolidino oder asymmetrisch substituiertes Nethyl, steht.
  • Bevorzugte Pyrrolidine umfassen 1-Amino-2-methoxymethylpyrrolidin.
  • (Asymmetrisches Methyl)-amine sind bevorzugte Reagentien.
  • Die bevorzugten (asymmetrisches Methyl)-amine besitzen zwei Substituenten an der Methylgruppe. Etwaige Alkylsubstituenten können gegebenenfalls substituiert sein. Sämtliche Substituenten sind vorzugsweise nicht Alkyl, und besonders bevorzugt ist es, daß einer eine gegebenenfalls substituierte, aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist. Besonders bevorzugte (asymmetrisches Methyl)-amine umfassen 1 -Phenylethylamin, 1-(1-Naphthyl)-ethylamin und 1-Pyrid-3-yl)- ethylamin.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (IX) ergibt eine Verbindung der Formel (X). Deren Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (VIII) ergibt bevorzugt ein Enantiomeres der Verbindung der Formel (XI). Die chirale Verbindung der Formel (VI) kann hieraus durch Hydrolyse gebildet werden.
  • Verbindungen der Formel (VII), worin A wie vorstehend definiert ist und Y eine Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet, können über eine Bromwasserstoffabspaltungs/Umlagerungs- Reaktion der Verbindungen der Formel (XII), worin A wie vorstehend definiert ist und Y¹ Methylen oder Ethylen bedeutet, hergestellt werden. Diese kann durch ein Bromid extrahierendes Mittel, wie ein Silbersalz (z.B. Silberperchlorat) initiiert und in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel (z.B. einem Ether, wie Tetrahydrofuran) durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (XII), worin A und Y¹ wie vorstehend definiert sind, können durch Addition von unterbromiger Säure über die Doppelbindung der Verbindungen der Formel (XIII), worin A und Y¹ wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Dies kann durch Reaktion mit einem Bromierungsmittel (z.B. 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin) in einem wäßrigen, sauren Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Lösungsmittels, erfolgen.
  • Verbindungen der Formel (XIII), worin A und Y¹ wie vorstehend definiert sind, können über eine Kupplungsreaktion zwischen einem Phosphoran derFormel (XIV) (typischerweise in situ durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XV), worin Y¹ wie vorstehend definiert ist und R² und Z² übliche, bei einem Wittig-Reagens vorliegende Gruppen sind, und ihres Phosphoniumsalz-Vorläufers [z.B. Phenyl bzw. Brom] mit einer starken Base, wie Kalium-tert.-butoxid, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise unter inerter Atmosphäre hergestellt) und einer Verbindung der Formel
  • A - CHO (XVI)
  • worin A wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel (VII), worin Y für Ethylen, Methylen oder eine direkte Bindung steht und A wie vorstehend definiert ist, durch Entfernen von Methanol aus Verbindungen der Formel (XVII), worin A und Y wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Dies erfolgt typischerweise in Anwesenheit eines stark sauren Mittels (z.B.Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure), gegebenenfalls in einem Lösungsmittel (wie Toluol) und bei erhöhter Temperatur, gefolgt von einer Hydrolyse des Zwischenprodukt-Enolethers.
  • Verbindungen der Formel (XVII) können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel
  • A - Z³ (XVIII)
  • worin A wie vorstehend definiert ist und Z³ ein Halogen-, vorzugsweise Brom- oder Chloratom bedeutet, in Gegenwart einer starken Base, wie Alkyllithium (z.B. Butyllithium) mit einer Verbindung der Formel (XIX), worin Y wie vorstehend definiert ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Diethylether) oder einem Kohlenwasserstoff (z.B. Toluol).
  • Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), worin A und Y wie vorstehend definiert sind und R für Methyl steht, hergestellt werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XX), worin A und Y wie vorstehend definiert sind und R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl- oder Carboxymethylrest bedeutet, durch Umsetzung mit Nethylamin. Die Reaktion wird im allgemeinen mit einem Überschuß an Amin ohne ein Lösungsmittel oder in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran), einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu 130ºC, gegebenenfalls unter Druck, durchgeführt, und das Amin kann in einer alkoholischen Lösung, vorzugsweise Ethanol, zugesetzt werden.
  • Es kann von Vorteil sein, daß das während der Reaktion gebildete Thiol in Form eines Schwermetallsalzes unter Verwendung eines Thiolakzeptors, wie Quecksilberchlorid, fixiert wird.
  • Verbindungen der Formel (XX), worin Y, A und R³ wie vorstehend definiert sind, können hergestellt werden durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VII), worin Y und A wie vorstehend definiert sind, mit Schwefelkohlenstoff, gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
  • R³ - Z&sup4; (XXI)
  • worin R³ wie vorstehend definiert ist und Z&sup4; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, oder eine einfach austauschbare Estergruppe, wie Methansulfonyloxy oder 4-Toluolsulfonyloxy, bedeutet. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zu dem Hexamethylphosphoramid zugesetzt werden kann, bei einer Temperatur von -80 bis +50ºC in Anwesenheit einer organischen Base, wie Kalium-tert.-butoxid, oder eines 0rgano-Lithium-Derivats, wie Butyllithium, oder Natriumhydrid durchgeführt.
  • Verbindungen der Formeln (III), (V), (VIII), (IX), (XV), (XVI), (XVIII), (XIX) und (XXI) können durch Anwendung oder Anpassung bekannter Methoden hergestellt werden oder sind einfach erhältlich.
  • Es versteht sich, daß es erwünscht sein kann, einen oder mehrere der Substituenten an den Alkyl- oder Arylgruppen bei einer geeigneten Stufe während der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen zu ändern. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A eine Phenylgruppe, substituiert durch eine Carbamoylgruppe, bedeutet, alternativ hergestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A eine Phenylgruppe, substituiert durch eine Cyanogruppe, bedeutet, indem man für eine derartige Umwandlung bekannte Methoden anwendet oder anpaßt.
  • Es versteht sich, daß die Umwandlung beispielsweise mit Hilfe bekannter Methoden einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) ein Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellt.
  • Unter der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Bezeichnung "pharmazeutisch verträgliche Salze" sind Salze zu verstehen, deren Anionen oder Kationen für den Lebewesenorganismus bei Anwendung in therapeutischen Dosen relativ unschädlich sind, so daß die günstigen pharmazeutischen Wirkungen der Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I), die in der Lage sind, Salze zu bilden, durch diesen Anionen oder Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen nicht beeinträchtigt werden.
  • Es versteht sich, daß, wenn in der vorliegenden Beschreibung auf Verbindungen der Formel (I) Bezug genommen wird, es beabsichtigt ist, sich auch, sofern es der Zusammenhang erlaubt, auf ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zu beziehen.
  • Geeignete Säureadditionssalze für die Verwendung in Pharmazeutika können ausgewählt werden unter Salzen, die sich ableiten von anorganischen Säuren, z.B. Hydrochloriden, Hydrobromiden, Phosphaten, Sulfaten und Nitraten, und von organischen Säuren, z.B. Oxalaten, Lactaten, Tartraten, Acetaten, Salicylaten, Citraten, Propionaten, Succinaten, Fumaraten, Maleaten, Methylen-bis-ß-hydroxynaphthoaten, Gentisaten und Di-p-toluoyltartraten.
  • Geeignete Salze mit Basen umfassen Alkalimetall- (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetall- (z.B. Calcium und Magnesium), Ammonium- und Amin- (z.B. Diethanolamin, Triethanolamin, Octylamin, Morpholin und Dioctylmethylamin) Salze.
  • Ebenso wie sie als solche als aktive Verbindungen verwendbar sind, sind Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die in der Lage sind, mit Säuren oder Basen Salze zu bilden, verwendbar für die Zwecke der Reinigung der Stammverbindungen der allgemeinen Formel (I),z.B . durch Verwertung von Löslichkeitsunterschieden zwischen den Salzen und den Stammverbindungen mit Hilfe dem Fachmann gut bekannter Techniken.
  • Die Thioformamid-Derivate der allgemeinen Formel (I), die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden, können durch übliche physikalische Methoden, insbesondere Kristallisation und Chromatographie, gereinigt werden, insbesondere um Mischungen von Enantiomeren unter Verwendung einer chiralen Säule zu trennen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Sämtliche NMR-Spektren wurden bei 200 MHz aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm, bezogen auf Tetramethylsilan, ausgedrückt. Abkürzungen in dem Text besitzen die folgenden Bedeutungen:
  • s = Singulett; d = Dublett; dd = Dublett von Dubletts; ddd = Dublett von Dubletts von Dubletts; dt = Dublett von Tripletts; m = Multiplett; c = nicht aufgelöster komplexer Peak; br = breites Signal.
    • Beispiel 1 Verbindung A
  • Eine Lösung von (±)-trans-2-[(2-Methoxyethoxy-methylthio)- (n-methylimino)-methyl]-2-(pyrid-3-yl)-cyclohexanol (8 g, 23,6 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei -30ºC wurde mit Kalium-tert.-butoxid (3,31 g, 29,5 mMol) in einem Anteil behandelt. Nach 0,5stündigem Rühren bei -30ºC wurde die Mischung auf -68ºC abgekühlt und dann mit Methyljodid (2,95 ml, 47,3 mMol) während 0,12 Stunden behandelt. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Temperatur auf 25ºC ansteigen und setzte das Rühren für weitere 2 Stunden fort. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen, und die resultierende Mischung wurde mit Diethylether (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und dann im Vakuum auf ein Fünftel des Volumens (30 ml) eingeengt.
  • Die entstandene Mischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1,8 g, 50 mMol) in Wasser (50 ml) behandelt und 2 Stunden bei 25ºC gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit N- Natriumhydroxid (2 g, 50 mMol) in Wasser (25 ml) neutralisiert und mit Ethylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Einengen im Vakuum ergab ein rohes Öl, das durch Niedrigdruck- Flüssigkeitschromatographie unter Elution mit Chloroform/Methanol (94/6) gereinigt wurde. Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab (±)-trans-2-Methoxy-N-methyl-1-(pyrid-3- yl)-cyclohexancarbothioamid (0,4 g, 1,51 mMol), Fp.168-170ºC.
  • [N.M.R. (CDCl&sub3;): 0.96-1.18 (c, 1H), 1.38-1.79 (c, 4H), 2.10-2.22 (c, 1H), 2.36-2.64 (c, 2H), 3.09 (d, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.98-4.07 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.96 (c, 1H)
  • für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;OS
  • berechnet: C 63,6% H 7,63% N 10,6%
  • gefunden : 63,4 7,6 10,5.
    • Bezugsbeispiel 1
  • Eine Lösung von (±)-trans-N-Methyl-2-hydroxy-1-(pyrid-3-yl)- cyclohexancarbothioamid (11,7 g, 46,8 mMol) in einem Gemisch von Dimethylformamid (60 ml) und Tetrahydrofuran (60 ml) bei 20ºC wurde 1 Stunde mit 50% Natriumhydrid (2,7 g, 56,2 mMol) behandelt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung weitere 0,5 Stunden bei 20ºC gerührt und dann auf 5ºC abgekühlt. Hiernach wurde 2-Methoxyethoxymethylchlorid (7,0 g, 56,2 mMol) im Verlauf von 10 Minuten zugetropft. Nach 1 Stunde bei 5ºC wurde die Reaktionsmischung zwischen Diethylether (250 ml) und wäßriger Natriumcarbonatlösung (2 Mol, 500 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether (2 x 250 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Einengen im Vakuum ergab ein rohes Öl (14 g), das in Hexan zum Sieden gebracht und mit Entfärbungskohle (0,5 g) behandelt wurde. Nach Filtrieren wurde die Lösung eingeengt, um (±)-trans-2-[(2-Methoxyethoxymethylthio)-(N- methylimino)-methyl]-2-(pyrid-3-yl)-cyclohexanol (11,6 g, 34,3 mMol) als blaßgelbes Öl zu ergeben.
  • [N.M.R. (CDCl&sub3;): 1.30-1.90 (c, 7H), 2.68-2.82 (c, 1H), 3.10-3.21 (c, 1H), 3.30-3.54 (c, 9H), 4.35-4.48 (c, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.18-7.28 (m, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 8.87-8.91 (c, 1H),
  • für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub3;S
  • berechnet: G 60,3% H 7,7% N 8,3%
  • gefunden : 60,7 8,0 8,2.
    • Bezugsbeispiel 2
  • Eine gerührte Lösung von (±)-N-Methyi-2-oxo-1-(pyrid-3-yl)- cyclohexancarbothioamid (1,7 g, 6,9 mMol) in Methanol (4 ml) bei 0ºC wurde mit Natriumborhydrid (262 ing, 6,9 mMol) behandelt. Nach 10 Minuten bei 0ºC wurde die Mischung auf 20ºC erwärmt und eine Lösung gebildet. Sie wurde dann auf 0ºC abgekühlt und weitere 40 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde hiernach mit Salzlösung (10 ml) und Wasser (30 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen und hiernach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum (30ºC; 14 mmHg) wurde das Produkt fraktionsweise aus Cyclohexan/Ethylacetat (6/1) (10 ml) umkristallisiert, um (±)-trans- N-Methyl-2-hydroxy-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid (1,4 g, 5,6 mMol), Fp.171-172ºG, zu ergeben.
  • [N.M.R. (CDCl&sub3;): 1.24-2.02 (m, 6H); 2.08-2.28 (dt, 1H), 2.46-2.60 (m, 1H), 3.06-3.12 (d, 3H), 3.54-3.78 (br s, 1H), 4.70-4.86 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.44-7.70 (br, s, 1H), 8.20-8.28 (dt- 1H), 8.48-8.58 (dd. 1H), 8.92-8-96 (d, 1H)
  • für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;OS
  • berechnet: C 62,4% H 7,3% N 11,2% S 12,8%
  • gefunden : 62,3 7,3 11,4 12,7.
  • Die entsprechende cis-Verbindung konnte auch aus der Reaktionsmischung isoliert werden.
    • Bezugsbeispiel 3
  • Eine kräftig gerührte Lösung von (±)-2-(Pyrid-3-yl)-cyclohexanon (5,5 g, 30 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) unter Argon bei -15ºC wurde mit Kalium-tert.-butoxid (3,36 g, 30 mMol) behandelt.
  • Nach 60 Minuten bei 0ºC wurde eine Lösung von Methylisothiocyanat (2,4 g, 33 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) während 5 Minuten zugesetzt. Nach 2,5 Stunden bei 0ºC wurde die Lösung auf 20ºC erwärmt und hiernach in eine gesättigte, wäßrige Salzlösung (250 ml) gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) und dann mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum (30ºC; 14 mmHg) eingeengt.
  • Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, um N-Methyl-2-oxo-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid (4,8 g, 19 mMol), Fp. 188-190ºC, zu ergeben.
  • [N.M.R. (CDCl&sub3;): 1.62-2.06 (m, 4H), 2.42-2.60 (m, 2H), 2.60-2.82 (m, 1H), 2.84-3.06 (m, 1H), 3.16-3.2 (d, 3H), 7.24-7.34 (ddd, 1H), 7.6-7.68 (ddd, 1H), 8.43-8.47 (d, 1H), 8.48-8.54 (dd, 1 ), 8.9-9.2 (br s, 1H)
  • für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;OS
  • berechnet: C 62,9% H 6,5% N 11,3% S 12,9%
  • gefunden : 62,9 6,6 11,3 13,1.
    • Bezugsbeispiel 4
  • Eine Lösung von (±)-trans-1-[(Pyrid-3-yl)-brommethyl]-cyclopentanol (10,24 g, 40 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (500 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise während 30 Minuten mit einer Lösung aus Silberperchlorat (9,9 g, 48 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) behandelt. Nach 60 Minuten bei 0ºC wurde die Mischung in ein Gemisch von gesättigter, wäßriger Salzlösung (500 ml) und 10%iger Gew./Vol.wäßriger Natriumbicarbonatlösung (500 ml) gegossen. Die resultierende Mischung wurde filtriert und dann mit Ethylacetat (2 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum (30ºC; 14 mmHg) ergab ein Rohöl, welches aus Cyclohexan (120 ml) umkristallisiert wurde, um (±)-2-(Pyrid-3-yl)-cyclohexanon (6,7 g, 38 mMol), Fp. 78-80ºC zu ergeben.
  • [N.M.R. (CDCl&sub3;): 1.72-2.12 (m, 4H), 2.12-2.40 (m, 2H), 2.40-2.64 (m, 2H), 3.56-3.72 (dd, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 7.44-7.54 (ddd, 1H), 8.34-8.42 (dd, 1H), 8.46-8.54 (dd, 1H)].
    • Bezugsbeispiel 5
  • Eine Lösung von 3-Cyclopentylidenmethylpyridin (62,2 g, 0,39 Mol) in Aceton (600 ml) und Wasser (100 ml) wurde mit einer Lösung aus konzentrierter Schwefelsäure (18,9 g, 0,19 Mol) in Wasser (100 ml) bei 5ºC behandelt. Die eiskalte Lösung wurde 20 Minuten mit 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin (55 g, 0,19 Mol) behandelt. Nach 3,5 Stunden bei 0ºC wurde die Mischung mit Natriumbicarbonat (33,6 g, 0,4 Mol) und anschließend mit Wasser (2 l) behandelt und dann mit Ethylacetat (2 x 500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde entfernt und mit 10% Gew./Vol. wäßriger Natriumbicarbonatlösung (500 ml), dann mit Wasser (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen. Der rohe Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann durch eine Flash- Silicagelsäule (10 cm x 2,4 cm Durchmesser) filtriert. Nach Einengen im Vakuum (20ºC; 14 mmHg) kristallisierte das dunkle Öl beim Stehenlassen und ergab (±)-trans-1-[(Pyrid- 3-yl)-brommethyl]-cyclopentanol (56 g, 0,22 Mol), Fp.92 bis 94ºC.
  • [N.M.R. (CDCl&sub3;) 1.36-2.06 (c, 8H), 2.32-2.46(br s, 1H), 5.02 (s, 1H), 7.24-7.34 (ddd, 1H), 8.0-8.1 (ddd, 1H), 8.52-8.56 (dd, 1H), 8.62-8.66 (d, 1H)
  • für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;BrNO
  • berechnet: C 51,6% H 5,5% Br 31,2% N 5,5%
  • gefunden : 51,9 5,6 30,6 5,5.
    • Bezugsbeispiel 6
  • Eine Suspension von Cyclopentyltriphenylphosphoniumbromid (226 g, 0,55 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1000 ml) bei 2ºC wurde unter kräftigem Rühren unter Argonatmosphäre mit Kalium-tert.-butoxid (61,7 g, 0,55 Mol) behandelt. Die dunkelrote Mischung wurde 80 Minuten bei 5ºC gerührt und dann 20 Minuten mit Pyridin-3-carbaldehyd (58,9 g,0,55 Mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC und anschließend 18 Stunden bei 20ºC gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum (30ºC; 14 mmHg) entfernt und der Rückstand mit Pentan (2 x 500 ml) extrahiert. Nach Behandlung mit Entfärbungskohle (5 g) wurde das Gemisch durch einen Flash-Silicagelstopfen (Merck 70-230 mesh; 13 cm x 2 cm Durchmesser) filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum (30ºC, 14 mmHg; dann 20ºC, 0,01 mmHg) eingeengt, um 3-Cyclopentylidenmethylpyridin (54 g, 0,34 Mol) als orangefarbenes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • [N.M.R. (CDCl&sub3;): 1.6-1.95 (m, 4H), 2.4-2.65 (m, 4H), 6.26-6.34 (m, 1H), 7.16-7.25 (ddd, 1H), 7.56-7.65 (ddd, 1H), 8.52-8.52 (d, 1H)].
    • Bezugsbeispiel 7A
  • Ein 4/1-Gemisch aus (±)-cis/trans-2-Methoxy-1-(pyrid-3-yl)- cyclohexanol (2 g, 10 mMol), Toluol und Phosphorpentoxid (3,4 g, 24 mMol) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde dann filtriert und der Niederschlag zwischen Natriumhydroxidlösung (2 Mol, 80 ml) und Diethylether (25 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ether (3 x 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte ein Rohöl, welches durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde, um 2-(Pyrid-3-yl)-cyclohexanon (0,7 g,4 mMol) zu ergeben.
    • Bezugsbeispiel 7B
  • (±)-cis/trans-2-Methoxy-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexanol (270,6 g) wurde zu konzentrierter Schwefelsäure (1,6 l) zugetropft. Die Temperatur stieg auf 40ºC, und durch Kühlen mit kaltem Wasser wurde verhindert, daß dieser Punkt überschritten wurde. Die dunkelrot/braune Lösung wurde 6,5 Stunden gerührt, wobei ihre Temperatur auf 28ºC fiel.
  • Die Lösung wurde zu kräftig gerührtem Eis/Wasser (15 l) gegeben und die braune Mischung 10 Minuten gerührt, bis ihre Temperatur auf -5ºC abgesunken war. Wäßriges Natriumhydroxid (12 M, 4,82 l) wurde im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt, bis der pH-Wert 5 erreichte. Weitere 10 l Eis wurden während dieser Addition zugesetzt, um einen Temperaturanstieg über 30ºC zu verhindern. Natriumcarbonat (88 g) wurde dann portionsweise bis zu pH 8 zugesetzt, gefolgt von einer Zugabe von Natriumchlorid (5,3 kg).
  • Diethylether (5 l) wurde zugegeben und die Mischung kräftig gerührt. Der Ether wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit weiteren Anteilen an Diethylether ( 5 l + 4 l + 3 l + 2 l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;)und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieser wurde zwischen Diethylether (500 ml) verrieben, um 2-(Pyrid-3-yl)-cyclohexanon (200 g) als cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
    • Bezugsbeispiel 8
  • Zu einer Lösung von 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (13,2 ml, 33 mMol) bei -78ºC wurde Diethylether (15 ml) und nachfolgend eine Lösung von 3-Brompyridin (4,7 g, 30 mMol) in Ether (90 ml) im Verlauf von 10 Minuten gegeben. Nach 1 Stunde bei -78ºC wurde eine Lösung von (±)-2-Methoxycyclohexanon (3,84 g, 30 mMol) in Ether (20 ml) tropfenweise während 10 Minuten zugesetzt. Nach 2 Stunden bei -78ºC und 30 Minuten bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung auf 20ºC erwärmt und dann auf Eis (150 g) gegossen. Die Mischung wurde mit Ether (2 x 50 ml) extrahiert, und dann wurden die vereinigten organischen Extrakte mit 1N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) extrahiert. Dieser wäßrige Extrakt wurde mit Ether (20 ml) gewaschen und dann mit 2 M Natriumhydroxidlösung (25 ml) behandelt und mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Einengen im Vakuum ergab (±)-2-Methoxy-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexanol (5,0 g, 24 mMol) als 4/1-Mischung der cis- und trans- Isomeren.
  • [N.M.R. (CDCl&sub3;): 1.2-2.14 (c), 2.24-2.44 (m), 2.90-3.28 (c), 3.48-3.60 (m), 7.18-7.30 (m), 7.78-7.96 (m), 8.40-8.48 (m), 8.62-8.72 (m), 8.78-8.82 (m)].
  • Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Überzug umfassen. In der klinischen Praxis können die erfindungsgemäßen Verbindungen rektal verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch parenteral, durch Inhalation, sofern geeignet, oder insbesondere oral verabreicht.
  • Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Zusammensetzungen ist oder sind eine oder mehrere aktive Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stärke, Saccharose oder Lactose, gemischt.
  • Die Zusammensetzungen können auch, wie es normale Praxis ist, weitere Substanzen, die von inerten Verdünnungsmitteln verschieden sind, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.
  • Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, inerte Verdünnungsmittel, wie sie im Stand der Technik üblicherweise verwendet werden, wie Wasser und flüssiges Paraffin. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen Adjuvantien, wie Netz- und Suspendiermittel, und süßende, geschmackverleihende, aromaverleihende und Konservierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung schließen auch Kapseln aus absorbierbarem Material, wie Gelatine, ein, die eine oder mehrere der wirksamen Substanzen mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Die Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Stabilisierungsmittel, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können z.B. durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von Sterilisationsmitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form steriler, fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
  • Zusammensetzungen für die Inhalation können sterile, wäßrige Lösungen, die dann zerstäubt werden, oder trockene Pulver, die nach bekannten Methoden formuliert sind, sein.
  • Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung schließen Suppositorien, die nach bekannten Methoden formuliert sind und eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon enthalten, ein.
  • Der Prozentanteil des wirksamen Bestandteils in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann variieren, wobei es notwendig ist, daß er einen derartigen Anteil ausmacht, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Natürlich können in etwa gleichzeitig mehrere Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die verwendete Dosis wird von dem Arzt bestimmt und hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg, der Behandlungsdauer und dem Zustand des Patienten ab. Beim Erwachsenen betragen die Dosen im allgemeinen 0,001 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag bei oraler Verabreichung. Bei Inhalation, entweder als zerstäubte Lösung oder als formuliertes, trockenes Pulver, beträgt die bevorzugte Tagesdosis 0,001 bis 5 mg/kg Körpergewicht.
  • Die Verbindungen können auch topisch für die Inhibierung von Kopfhaarausfall, assoziiert mit der männlichen Form der Kahlköpfigkeit, verabreicht werden, wobei die bevorzugte Tagesdosis 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, z.B. in 5 ml-Anteilen zwei- oder dreimal äe Tag, beträgt.
  • Das folgende Beispiel erläutert eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung.
    • Zusammensetzungsbeispiel
  • Gelatinekapseln der Größe Nr. 2, jeweils enthaltend
  • (±)-trans-2-Methoxy-N-methyl-1-(pyrid-3-yl)-cyclohexancarbothioamid 20 mg
  • Lactose 100 mg
  • Stärke 60 mg
  • Dextrin 40 mg
  • Magnesiumstearat 1 mg
  • wurden nach dem üblichen Verfahren hergestellt.

Claims (8)

1.) Thioformamid-Derivat der Formel (I)
worin
R und R¹ jeweils unabhängig für eine Alkylgruppe stehen;
A bedeutet, entweder:
(1) eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist; oder
(2) eine heteroaromatische Gruppe mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, ausgewählt unter Pyrid-3-yl, Chinolin-3-yl, Isochinolin-4-yl, Pyridazin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-3- yl, Indol-3-yl und Thiazol-5-yl, gegebenenfalls substituiert durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom; und
Y bedeutet:
eine Ethylen- oder Methylengruppe oder eine direkte Bindung, worin alle Alkylgruppen und -teile, einschließlich derjenigen in Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- und Alkanoylgruppen, geradkettig oder verzweigt sein können und, sofern nicht anders angegeben, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten;
und deren Stereoisomere und Salze.
2.) Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls an der (den) 3- und/oder 5-Stellung(en) durch ein Halogenatom oder eine Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Carbamoyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist und die gegebenenfalls weiter substituiert sein kann durch ein Halogenatom bzw. Halogenatoine, eine Alkylgruppe bzw. Alkylgruppen, eine arylenthaltende Gruppe bzw. arylenthaltende Gruppen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Substituenten, die einen hieran kondensierten Ring bilden.
3.) Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:
(i) R und R¹ bedeuten jeweils eine Methylgruppe;
(ii) A steht für Pyrid-3-yl; und
(iii) Y ist eine Methylengruppe.
4.) Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Gruppen -OR¹ und -CSNHR in der trans-Konfiguration vorliegen.
5.) Verbindung gemäß Anspruch 1, die
(±)-trans-2-Methoxy-N-methyl-1-(pyrid-3- yl)-cyclohexancarbothioamid ist und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
6.) Verfahren zur Herstellung von Thioformamid-Derivaten der Formel (I), bei dem man eine Verbindung der Formel (II)
worin A, Y und R wie in Anspruch 1 definiert sind, und P¹ eine basenstabile, säureempfindliche Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R¹-Z, worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und Z ein Halogen ist, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder in ein Salz hiervon überführt.
7.) Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Thioformamid-Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in Assoziation mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Überzug.
8.) Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 für die Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung oder zur Therapie eines Säugers einschließlich des Menschen.
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