CH574407A5

CH574407A5 - Alpha-aminophenyl aliphatic carboxylic acids - useful as anti-inflammatory agents, analgesics and anti-mycotics

Info

Publication number: CH574407A5
Application number: CH782975A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-03-18
Filing date: 1975-06-17
Publication date: 1976-04-15
Also published as: CH578524A5; NO135937B; PL116538B1; PL116539B1; CH575391A5; PL116513B1; CH574924A5; NO135937C; CH592623A5; CH575392A5; FI54103C; HU168742B; CH574925A5; FI54103B; CH574922A5; CH579044A5; PL116517B1; CH578525A5; PL116518B1; SE394674B

Abstract

Tertiary amino acids. Title cpds.: (where A Nis an alkylene-amino bicyclic gp. contg. 1-3 double bonds and 5-6 members in each ring; Ph is an opt. substd. phenylene; R1 is H or lower alkyl, and R2 is H or lower alkyl, lower alkenyl, cyclo-alkyl, cycloalkenyl, lower cycloalkylalkenyl, or lower cycloalkenyl-alkenyl). They have anti-inflammatory, analgesic and antimycotic properties.

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   x-(Alkenylenaminophenyl)-aliphatischen    Carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten der allgemeinen Formel (I)
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 worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R1 für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, und
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 einen 5- bis 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
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 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, sowie Säureadditionssalze oder N-Oxyde davon, die besonders ausgeprägte antiinflammatorische Eigenschaften aufweisen.



  Eine Gruppe
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 in erster Linie ein 3-Pyrrolin-l-yl   Rest, ferner eine 1,2,5,6-Tetrahydro- 1 ,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe.   



   Ein Halogenatom ist in erster Linie ein Fluor- oder insbesondere ein Chloratom.



   Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R sind in erster Linie veresterte Carboxylgruppen, insbesondere gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, sowie funktionell agbewandelte Carboxylgruppen, in welchen das Kohlenstoffatom durch mindestens ein Stickstoffatom substituiert ist, wie gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppen, durch gegebenenfalls Heteroatome als Kettenglieder aufweisende Niederalkylengruppen oder durch Hydroxygruppen, monooder disubstituierte Carbamyl- oder Thiocarbamylgruppen, sowie Cyangruppen, ferner in Salz-,   z.B.    in Metall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppen.



   Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe.



   Ein substituierter Niederalkylrest enthält als Substituenten z.B. Hydroxy-, Niederalkoxy- oder gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise tert.-Aminogruppen, wobei solche Substituenten vorzugsweise durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylrestes entfernt sind.



   Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methoxy-, Äthoxy-, n Propyloxy-, Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppe.



   Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthält z.B.



  Niederalkyl-, Niederalkylen-, Niederoxaalkylen- oder Niederazaalkylenreste als Substituenten und steht z.B. für eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, wie eine Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino- oder Diäthylaminogruppe, eine Alkylenaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern, wie eine Pyrrolidinooder Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine, gegebenenfalls in 4Stellung, z.B. durch einen Niederalkylrest, substituierte Piperazinogruppe. Die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen können auch den Stickstoffteil von Amidoder Thioamidgruppierung bilden.



   Die antiinflammatorischen Eigenschaften können anhand von Tierversuchen nachgewiesen werden, wobei man vorzugsweise Säuretiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet. Nach der z.B.



  von Winter et al., Proc. Soc. Exptl.   Biol.     & Med., Bd. 111, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z.B. Carboxymethylcellulose oder Polyäthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg, verabreicht.



  Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer   1 %igen    Suspension von Carrageenin in einer wässrigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3-4 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen.



  Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Masstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.



   Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Bd. 21, S. 127 (1963), entwickelten Adjuvans-Arthritistest werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von 0,05 ml   I %iger    wässriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert. Nach 24 Stunden injiziert man 0,1 ml einer   1%igen    Suspension von Mycobacterium butyricum zwischen die Schwanzhaut.



  Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der obgenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich gewogen; dreimal wöchentlich werden Anzahl und Stärke der sekundären arthritischen Läsionen festgestellt.



   Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, z.B. pharmakologisch aktiven, Verbindungen verwendet werden.



   Besonders ausgeprägte pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel (1), worin R für die Carboxylgruppe steht, R1 Wasserstoff, oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff oder ein Chloratom steht, und
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 eine 3 Pyrrolin-l-ylgruppe steht, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Alkalimetall-, Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze davon, und insbesondere die   x-[3-Chlor-4-      (3-pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure    und ihre Salze, wie ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, die in den oben beschriebenen Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften aufweist.

 

   Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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 mit einer Verbindung der Formel   Yl-CH(Rr)-R    (III), worin   Y1    für eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz oder innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt.



   Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Y1 ist vorzugsweise eine durch eine starke Mineral- oder organische Sulfonsäure, wie eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Niederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Met  hansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.



   In einer Verbindung der   Formel (111)    hat R die oben gegebene Bedeutung, stellt aber insbesondere eine in Salzform vorliegende, eine veresterte oder amidierte Carboxygruppe oder eine Cyangruppe dar.



   Die obige Reaktion kann nach der Friedel-Crafts-Reaktion, z.B. in Gegenwart einer Lewissäure, wie einem Aluminium-, sowie Bor-, Antimon-V-,   Eisen-lll-    oder Zinksalz, insbesondere -Chlorid, oder von Fluorwasserstoff-, Schwefel- oder vorzugsweise Polyphosphorsäure, wobei letztere in erster Linie mit Verbindungen der Formel (III) oder Derivaten davon verwendet wird, in welchen Y1 eine Hydroxygruppe darstellt, durchgeführt werden.



   Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid in Säurehalogenide überführen.



   Erhaltene Ester können z.B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.



   Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen in Ester bzw. Amide, und erhaltene Metallsalze der Säuren durch Behandeln mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder mit geeigneten organischen Halogensulfiten, wie Niederalkylchlorsulfiten ebenfalls in Ester übergeführt werden.



  Erhaltene Metallsalze ergeben beim Behandeln z.B. mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, die entsprechenden Säurehalogenide, während man beim Behandeln von erhaltenen Ammoniumsalzen mit dehydratisierenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Thionylhalogeniden, Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden, Amide und Nitrile bilden kann. Schwefelhaltige Verbindungen, wie Thioamide, kann man aus den entsprechenden Sauerstoffanalogen, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid, erhalten.



   Erhaltene Amide oder Thioamide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner, z.B.



  durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden.



   Erhaltene Nitrile können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden.



   Erhaltene Verbindungen in welchen die Gruppe R1 für Wasserstoff steht, können in a-Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxygruppe metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel   Rl-OH    umgesetzt werden. Man kann so in   oc-Stellung    eine organische Gruppe R1 einführen.



   Erhaltene Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, können z.B. unter Verwendung von Halogen, insbesondere Chlor, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III- oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z.B. Natriumchlorats, eines Nitrosyl-halogenids, wie Nitrosychlorid, oder eines N-Halogen-, z.B. N-Chlorimids, wie -succinimids oder -phthalimids, in 3-Stellung halogeniert, insbesondere chloriert werden.



   Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, eines Amins oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogencarbonats, in ein Salz umgewandelt werden. Erhaltene Ammonium- oder Metallsalze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, z.B. bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes, in die freie Verbindung überführen.



   Eine erhaltene basische Verbindung kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionsalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B.



  einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.



  Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-,   SAminobenzoe-,    Anthranil-,   SHydroxy-    benzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-,   4-Chlorbenzolsulfon-,    Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.



   Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.



   Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.



   N-Oxyde können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit Wasserstoffsuperoxyd oder einer anorganischen oder organischen Persäure, insbesondere Percarbonsäure, wie Peressig-,   Trifluorperessig    oder Perbenzoesäure, erhalten werden.



   Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können, z.B. durch Bilden und Trennen, wie fraktioniertem Kristallisieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d- oder l-Weinsäure, oder mit   d-x-Phenyläthylamin,      dix-(l-Naphthyl)-äthylamin    oder 1 Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

 

   Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.



   Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Formel (I)  führen. die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So können Ausgangsstoffe der   Formel (11)    allgemein durch Einführen oder Aufbau der Gruppe
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 erhalten werden.



  So kann man in einer Verbindung der Formel
EMI3.2     
 worin X2 für eine primäre Aminogruppe steht, diese durch Behandeln mit einem Glykol der Formel HO-A-OH (V) oder vorzugsweise mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem reaktionsfähigen Ester, z.B. einem entsprechenden Dihalogenid, wie Dichlorid oder Dibromid, davon in die gewünschte Gruppe der Formel
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 umwandeln. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasser. oder säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetalls oder eines entsprechenden Alkoholats oder eines entsprechenden Alkoholats oder Carbonats, durchgeführt.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel (I) können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose undloder Glycin, und Schmiermitteln, z.B.



  Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchstoffe oder Süssmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B.

  Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.



  Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulierbzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, des Aktivstoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.



  Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.



  Beispiel 1:
Ein Gemisch von 12 g   l-Phenyl-3-pyrrolin,      3,5x-Chlorpro-    pionsäureäthylester und 7,5 g Aluminiumchlorid wird bei Zimmertemperatur während 24 Stunden gerührt und während 13 weiteren Tagen unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man giesst auf Eis aus, wäscht das wässrige Gemisch mit Diäthyläther, stellt den pH-Wert mit wässriger Natriumhydroxydlösung auf 8 und extrahiert mit Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man nimmt den Rückstand, enthaltend den   z-[4-(3-Pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propion-    säureäthylester, in 100 ml einer 25%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf und kocht das Gemisch während 8 Stunden unter Rückfluss.

  Es wird abgekühlt, der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 5 gestellt und man extrahiert mit Diäthyläther. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so die   x-[4-(3-Pyrrolin-l-yl)-    phenyl]-propionsäure, F.   197-199-.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 47 g Anilin, 300 ml Äthanol und 142 g Natriumcarbonat wird mit 214 g   1.4-Dibrom-2-buten    versetzt und das Gemisch während 25 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dekantiert die überstehende Lösung ab, dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol; das l-Phenyl-3-pyrrolin schmilzt bei   100-1025.   



   In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten:    r-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäure,    F. 94-96  nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und
Hexan;    x-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-buttersäure,    F. 103-105 nach Umkristallisieren aus Hexan;    z-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-    1   -yl)-phenyO--cyclopropyl-essig-    säure, F. 152-156- nach Kristallisieren aus Diäthyläther;    4-( 1 ,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessigsäure,    durch Hydro lyse aus dem   4 < 1 ,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessigsäu-    reäthylester, der im Infrarotabsorptionsspektrum bei   5,86cm    und 6,08 charakteristische Banden aufweist;

   und 4-(3-Pyrro lin-l-yl)-phenylessigsäure, F.   162-165-.   



  Beispiel 2:
Eine Lösung von 25,1 g der nach dem Verfahren des Beispiels 1 erhältlichen   d-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-    propionsäure in 450 ml Äther wird unter Rühren mit 17,1 g   d-a-    (I-Naphthyl)-äthylamin versetzt; das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand siebenmal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Eine Lösung von 5 g des so erhältlichen Salzes, F. 133-135-, in einer minimalen Menge einer   5%igen    wässrigen Natriumhydroxydlösung wird mit Äther gewaschen, der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 gestellt und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhält so die   d-a-[3-      Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, [;i2D5 +34,8    (Äthanol).



  Beispiel 3:
Man behandelt ein Gemisch von 5 g   a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-    I-yl)-phenyl]-propionsäure, 200 ml   1,2-Dichloräthan    und 42,6 wasserfreiem Dinatriumphosphat innerhalb von 40 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur von   -5"    bis   0     mit einer, aus 2,1 ml   90%dem    wässrigem Wasserstoffperoxyd und 12,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml   1,2-Dichloräthan    gebildeten Trifluorperessigsäurelösung. Nach 2 Stunden werden 300 g Eis zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. 

  Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und konzentriert; man erhält so das   x-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]propion-      on   
EMI3.4     
   Beispiel 4:
Ein Gemisch von 5,5 g 4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenylessigsäure äthylester, 100 ml Dimethyläthylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise unter Rühren mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; man rührt während   2V2    Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Darauf gibt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zu, rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein.

  Der Rückstand, enthaltend den   x-[443-      Pyrrolin-l-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester,    wird in 75 ml einer    10%igen    wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und das
Gemisch während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt, das Konzentrat mit Petroläther verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die   x-[4-(3-Pyrrolin-l-yl)-    phenyl]-propionsäure, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei    197-199    schmilzt.



   Beispiel 5:
Eine Suspension von 4,37 g   a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-    phenyl]-propionsäure in 30 ml Wasser wird tropfenweise bis zur vollständigen Lösung mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt; der pH beträgt etwa 12,5. Die Lösung wird unter einem Druck von 0,8 mm Hg eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das
Filtrat eingeengt. Der beim Kühlen und Animpfen entstandene Niederschlag wird abfiltriert und während 16 Stunden bei   90 /0,8    mm Hg getrocknet; man erhält so das Natriumsalz der    -      [3-Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäure,    F.   207-210".   



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von   x-(Alkenylenaminophenyl)-    aliphatischen Carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten der Formel
EMI4.1     
 worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet und
EMI4.2     
 für einen 5- bis 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
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 einen 6-gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, und deren Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI4.4     
 mit einer Verbindung der Formel   Yl-CH(Rz)-R    (III),

   worin Y1 eine freie oder reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, in Gegenwart einer Lewissäure umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (III) verwendet, in welcher Y1 eine durch eine starke Mineral- oder eine organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (111) verwendet, in welcher eine reaktionsfähige veresterte   Hydroxygruppe-YI    Halogen oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) mit freier Carboxygruppe diese in eine mit Niederalkanol veresterte Carboxygruppe umwandelt.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester der Formel (I) zur freien Säure hydrolysiert.



   5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt.



   6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.



   7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.



   8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) vom Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III) verwendet, worin
EMI4.5     
 Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R1 Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt, und R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, oder Salzen davon, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung, worin R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen, und R eine freie Carboxygruppe oder eine Carbäthoxygruppe darstellt, die Gruppe
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 die 1,2,5,6-Tetrahydro-lpyridylgruppe steht, und pharmazeutisch verwendbaren, nicht-to   xischen    Salze von solchen Verbindungen der Formel (I) herstellt.



   9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formel (II) und (III) verwendet, worin Y1 die im Patentanspruch I gegebenen Bedeutungen hat,
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 für die 3-Pyrrolin-l-ylgruppe steht, R1 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, und R, eine freie Carboxygruppe oder die Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe bedeutet und Ammonium-, Natrium- oder Kaliumsalze oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) herstellt.

 

   10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln (II) und (III) verwendet, worin   Yl    die im PatentansDruch I gegebene Bedeutung hat,
EMI4.8     
 für den 3-Pyrrolin-l-ylrest, R1 für ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe und 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



   The present invention relates to a process for the preparation of x- (alkenylenaminophenyl) -aliphatic carboxylic acids and their functional derivatives of the general formula (I)
EMI1.1
 where R represents an optionally functionally modified carboxyl group, R1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical or the cyclopropyl group, R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or the trifluoromethyl group, and
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 a 5- to 6-membered 3-alkenyleneamino radical, with the proviso that in an acid of the above formula or an ethyl ester thereof, in which R1 and R2 are hydrogen,
EMI1.3
 6-membered 3-alkenylenamino radical means, as well as acid addition salts or N-oxides thereof, which have particularly pronounced anti-inflammatory properties.



  A group
EMI1.4
 primarily a 3-pyrrolin-1-yl radical, also a 1,2,5,6-tetrahydro-1, 2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl group.



   A halogen atom is primarily a fluorine or especially a chlorine atom.



   Functionally modified carboxyl groups R are primarily esterified carboxyl groups, especially optionally substituted carbo-lower alkoxy groups, as well as functionally modified carboxyl groups in which the carbon atom is substituted by at least one nitrogen atom, such as optionally, e.g. by optionally substituted lower alkyl groups, by lower alkylene groups optionally containing heteroatoms as chain links or by hydroxyl groups, mono- or disubstituted carbamyl or thiocarbamyl groups, and cyano groups, furthermore in salt, e.g. carboxyl groups present in metal or ammonium salt form.



   A lower alkyl group preferably contains up to 4 carbon atoms and is e.g. for a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl group.



   A substituted lower alkyl radical contains as substituents e.g. Hydroxy, lower alkoxy or optionally substituted, preferably tert-amino groups, such substituents preferably being removed from the linking carbon atom of the lower alkyl radical by at least one carbon atom.



   A lower alkoxy group preferably contains up to 4 carbon atoms and is e.g. for a methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy or n-butyloxy group.



   An optionally substituted amino group contains e.g.



  Lower alkyl, lower alkylene, lower oxaalkylene or lower azaalkylene radicals as substituents and is e.g. for a lower alkylamino or di-lower alkylamino, such as a methylamino, dimethylamino, ethylamino or diethylamino group, an alkyleneamino group with 3-7 ring members, such as a pyrrolidino or piperidino group, a morpholino group or an optionally in the 4-position, e.g. by a lower alkyl radical, substituted piperazino group. The above-mentioned, optionally substituted amino groups can also form the nitrogen part of the amide or thioamide group.



   The anti-inflammatory properties can be demonstrated on the basis of animal experiments, preferably using acid animals such as rats as test animals. After e.g.



  by Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. & Med., Vol. 111, p. 544 (1962), the compounds obtainable according to the present invention are used in the form of aqueous solutions or suspensions which e.g. Contain carboxymethyl cellulose or polyethylene glycol as a solubilizer, with the aid of gastric tubes to adult, male and female rats in daily doses of about 0.0001 to about 0.075 g / kg, preferably from about 0.0005 to about 0.05 g / kg and primarily from about 0.001 to about 0.025 g / kg.



  About one hour later, 0.06 ml of a 1% suspension of carrageenin in an aqueous physiological saline solution is injected into the left hind paw of the test animal. After 3-4 hours, the volume and / or weight of the edemaic left hind paw are compared with that of the right hind paw.



  The difference between the two extremities is compared with that in untreated control animals; this comparison serves as a measure of the anti-inflammatory effect of the test compounds.



   According to that of Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Vol. 21, p. 127 (1963), developed adjuvant arthritis test, rats are sensitized under ether anesthesia by administering 0.05 ml of I% aqueous carrageenin suspension to all 4 paws. After 24 hours, 0.1 ml of a 1% suspension of Mycobacterium butyricum is injected between the tail skin.



  The test compounds are administered after 7 days in the above-mentioned manner for 14 days with the aid of gastric tubes. The rats are weighed once a week; The number and severity of the secondary arthritic lesions are determined three times a week.



   The compounds obtainable according to the present invention can therefore be used as anti-inflammatory agents in the treatment of arthritic and dermatopathological conditions, as well as intermediates in the preparation of other valuable, e.g. pharmacologically active, compounds can be used.



   Compounds of the formula (1) in which R represents the carboxyl group, R1 represents hydrogen or the methyl or cyclopropyl group, R2 represents hydrogen or a chlorine atom, show particularly pronounced pharmacological, in particular anti-inflammatory properties, and
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 a 3-pyrrolin-l-yl group, or salts, in particular pharmaceutically acceptable, non-toxic alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts thereof, and in particular the x- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) phenyl] propionic acid and its salts, such as its pharmaceutically acceptable, non-toxic alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts, which in the test systems described above have excellent anti-inflammatory properties at daily doses of about 0.001 to about 0.025 g / kg.

 

   The compounds of the formula (I) are prepared according to the invention by adding a compound of the formula
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 with a compound of the formula Yl-CH (Rr) -R (III), in which Y1 is a free or reactive esterified hydroxy group, in the presence of a Lewis acid, and, if desired, a compound obtained into an acid addition salt or within the defined framework transferred to another connection.



   A reactive esterified hydroxy group Y1 is preferably one formed by a strong mineral or organic sulfonic acid such as a hydrohalic, sulfuric, lower alkanesulfonic or benzenesulfonic acid, e.g. Hydrochloric, hydrogen bromide, methane sulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, esterified hydroxyl group.



   In a compound of the formula (III), R has the meaning given above, but in particular represents an esterified or amidated carboxy group or a cyano group in salt form.



   The above reaction can be carried out according to the Friedel-Crafts reaction, e.g. in the presence of a Lewis acid, such as an aluminum, boron, antimony, iron III or zinc salt, especially chloride, or of hydrofluoric, sulfuric or preferably polyphosphoric acid, the latter primarily with compounds of the formula (III) or derivatives thereof in which Y1 represents a hydroxyl group can be used.



   Compounds obtained can be converted into one another in a manner known per se. So you can e.g. obtained free acids using alcohols in the presence of esterifying agents such as strong acids, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, as well as dicyclohexylcarbodiimide, or esterifying of diazo compounds, furthermore by treatment with halogenating agents such as thionyl halides, e.g. Thionyl chloride, or phosphorus halides or oxyhalides, e.g. Convert chloride or oxychloride into acid halides.



   Esters obtained can e.g. hydrolyzed to free acids by treatment with suitable basic agents, such as aqueous alkali metal hydroxides, or transesterified with alcohols in the presence of acidic or alkaline agents, such as heavy metal acids, and alkali metal carbonates or alcoholates; by treating with ammonia or corresponding amines, esters can be converted into amides.



   Acid halides obtained can be converted into esters or amides by treatment with alcohols, as well as ammonia or amines, and metal salts obtained by treatment with alcohols or corresponding halides, e.g. Chlorides or bromides, or with suitable organic halogen sulfites, such as lower alkyl chlorosulfites, can also be converted into esters.



  Metal salts obtained give e.g. with halogenating agents such as phosphorus halides, e.g. Phosphorus pentachloride, or phosphorus oxyhalides, e.g. Phosphorus oxychloride, the corresponding acid halides, while treating ammonium salts obtained with dehydrating agents such as phosphorus pentoxide, thionyl halides, phosphorus halides or phosphorus oxyhalides, amides and nitriles can be formed. Sulfur-containing compounds such as thioamides can be prepared from the corresponding oxygen analogues, e.g. by treating with phosphorus pentasulfide.



   Obtained amides or thioamides can be used under acidic or alkaline conditions, e.g. by treatment with aqueous mineral and / or carboxylic acids, or alkali metal hydroxides, hydrolyzed, as well as alcoholized or transaminated, furthermore, e.g.



  desulfurized by treatment with mercury (II) oxide and lower alkyl halides, followed by hydrolysis.



   Obtained nitriles can e.g. hydrolyzed or alcoholized by treatment with concentrated aqueous or alcoholic acids or with alkaline agents such as alkali metal hydroxides and alkaline hydrogen peroxide.



   Compounds obtained in which the group R1 is hydrogen can be metallized in the α-position to the functionally modified carboxy group and then reacted with a reactive ester of an alcohol of the formula R1-OH. An organic group R1 can thus be introduced in the oc position.



   Compounds obtained in which R2 is hydrogen can e.g. using halogen, especially chlorine, preferably in the presence of a Lewis acid, e.g. an iron (III), aluminum, antimony (III) or tin (IV) halide, or a halogenating agent, e.g. Hydrochloric acid, in the presence of hydrogen peroxide, or an alkali metal, e.g. Sodium chlorate, a nitrosyl halide such as nitrosyl chloride, or an N-halogen, e.g. N-chloride imides, such as succinimides or phthalimides, are halogenated, in particular chlorinated, in the 3-position.



   A free acid obtained can be used in a manner known per se, e.g. converted to a salt by reaction with an approximately stoichiometric amount of a suitable salt-forming agent such as ammonia, an amine, or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate. Obtained ammonium or metal salts of this kind can be purified by treatment with an acid, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, e.g. until the necessary pH value is reached, transfer into the free compound.



   A basic compound obtained may e.g. by reacting with an inorganic or organic acid or an appropriate anion exchanger and isolating the salt formed, converted into an acid addition salt. An acid addition salt obtained can be treated with a base, e.g.



  an alkali metal hydroxide, ammonia or a hydroxy ion exchanger, can be converted into the free compound.



  Acid addition salts such as pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are e.g. those with inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, nitric or perchloric acid, or organic acids, especially organic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, Milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvic, phenyl vinegar, benzoin, SAminobenzoe, anthranil, S-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, embon or Nicotine and methanesulphonic, ethanesulphonic, 2-hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, benzenesulphonic, 4-chlorobenzenesulphonic, naphthalenesulphonic, sulphanil or cyclohexylsulphamic acid.



   These and other salts, e.g. the picrates can also be used to identify and purify the free compounds; free compounds can thus be converted into their salts, these can be separated off from the crude mixture and the free compounds can then be obtained from the isolated salts.



   With regard to the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds or salts are to be understood as meaning, appropriately and appropriately, the corresponding salts or free compounds above and below.



   N-oxides can be prepared in a manner known per se, e.g. by reaction with hydrogen peroxide or an inorganic or organic peracid, in particular percarboxylic acid, such as peracetic, trifluoroperacetic or perbenzoic acid.



   Isomer mixtures obtained can be used in a manner known per se, e.g. separated into the individual isomers by fractional distillation or crystallization and / or by chromatography. Racemic products can e.g. by forming and separating, such as fractional crystallization, mixtures of diastereoisomeric salts, e.g. with d- or l-tartaric acid, or with d-x-phenylethylamine, dix- (l-naphthyl) ethylamine or 1 cinchonidine, and, if desired, releasing the antipodes from the salts into the optical antipodes.

 

   The above reactions are carried out according to methods known per se, e.g. in the absence or presence of diluents, preferably those which are inert towards the reactants and are able to dissolve them, if necessary, in the presence of catalysts, condensation or neutralizing agents, in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere, carried out with cooling or heating and / or under elevated pressure.



   The invention also relates to those modifications of the above process according to which starting materials are used in the form of salts.



   In accordance with the process, preference is given to using those starting materials which lead to those compounds of the formula (I). which are described above as being particularly preferred.



   The starting materials are known or, if new, can be prepared in a manner known per se. Thus starting materials of the formula (11) can generally be introduced or built up in the group
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 can be obtained.



  So you can in a compound of the formula
EMI3.2
 wherein X2 stands for a primary amino group which can be obtained by treatment with a glycol of the formula HO-A-OH (V) or preferably with a reactive derivative such as a reactive ester, e.g. a corresponding dihalide, such as dichloride or dibromide, thereof into the desired group of the formula
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 convert. This reaction is preferably carried out in the presence of a water. or acid-binding agent, such as an alkali metal or a corresponding alcoholate or a corresponding alcoholate or carbonate.



   The pharmacologically acceptable compounds of formula (I) can e.g. can be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral, parenteral or topical administration. Preferably tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g.



  Contain silica, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also have binders, e.g. Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or sodium alginate, or effervescent mixtures and / or adsorbents, dyes, odorous substances or sweeteners. Injectable preparations are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, suppositories and ointments, primarily fat emulsions or suspensions. The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or auxiliary materials, e.g.

  Contain preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts to regulate the osmotic pressure and / or buffers.



  The present pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g. by means of conventional mixing, granulating or Coating processes, produced and contain from about 0.1% to about 75%, in particular from about 1% to about 50%, of the active ingredient, and can, if desired, contain further pharmacologically valuable substances.



   The following examples serve to illustrate the invention.



  Temperatures are given in degrees Celsius.



  Example 1:
A mixture of 12 g of 1-phenyl-3-pyrroline, ethyl 3,5x-chloropropionate and 7.5 g of aluminum chloride is stirred at room temperature for 24 hours and left to stand for a further 13 days with exclusion of atmospheric moisture at room temperature. It is poured onto ice, the aqueous mixture is washed with diethyl ether, the pH is adjusted to 8 with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether. The organic extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue, containing ethyl z- [4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionate, is taken up in 100 ml of a 25% strength aqueous sodium hydroxide solution and the mixture is refluxed for 8 hours.

  It is cooled, the pH is adjusted to 5 with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The extract is dried and evaporated and the residue is recrystallized from ethanol. This gives x- [4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, mp 197-199-.



   The starting material can be made as follows:
A mixture of 47 g of aniline, 300 ml of ethanol and 142 g of sodium carbonate is mixed with 214 g of 1,4-dibromo-2-butene and the mixture is refluxed for 25 hours. The supernatant solution is decanted off, evaporated under reduced pressure and the residue is crystallized from methanol; the l-phenyl-3-pyrroline melts at 100-1025.



   The following compounds can be obtained in an analogous manner if the suitable starting materials are selected: r- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, mp 94-96 after recrystallization from a mixture of benzene and
Hexane; x- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) -phenyl] -butyric acid, mp 103-105 after recrystallization from hexane; z- [3-Chloro-4- (3-pyrrolin-1 -yl) -phenyO-cyclopropyl-acetic acid, F. 152-156- after crystallization from diethyl ether; 4- (1, 2,5,6-Tetrahydropyridyl) -phenylacetic acid, by hydrolysis from the 4 <1, 2,5,6-Tetrahydropyridyl) -phenylacetic acid ethyl ester, which in the infrared absorption spectrum at 5.86cm and 6.08 has characteristic bands;

   and 4- (3-pyrrolin-1-yl) phenylacetic acid, m.p. 162-165-.



  Example 2:
A solution of 25.1 g of the d- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1 -yl) -phenyl] propionic acid obtainable by the method of Example 1 in 450 ml of ether is added to 17.1 g while stirring da- (I-naphthyl) ethylamine added; the mixture is evaporated under reduced pressure and the residue is recrystallized seven times from a mixture of ethanol and ether. A solution of 5 g of the salt obtainable in this way, F. 133-135-, in a minimal amount of a 5% strength aqueous sodium hydroxide solution is washed with ether, the pH is adjusted to 5.5 with hydrochloric acid and extracted with ether. The organic extract is dried, filtered and evaporated to give d-a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, [; i2D5 +34.8 (ethanol).



  Example 3:
A mixture of 5 g of a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-I-yl) phenyl] propionic acid, 200 ml of 1,2-dichloroethane and 42.6 g of anhydrous disodium phosphate is treated over the course of 40 minutes with stirring and at a temperature of -5 "to 0 with a trifluoroperacetic acid solution formed from 2.1 ml of 90% aqueous hydrogen peroxide and 12.6 ml of trifluoroacetic anhydride in 50 ml of 1,2-dichloroethane. After 2 hours, 300 g of ice are added, the The organic phase is separated off and the aqueous layer is extracted with methylene chloride.

  The combined organic solutions are dried, filtered and concentrated; the x- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionone is thus obtained
EMI3.4
   Example 4:
A mixture of 5.5 g of ethyl 4- (3-pyrrolin-l-yl) phenylacetate, 100 ml of dimethylethylformamide and 100 ml of toluene is added in portions with stirring with 1.25 g of a 54% suspension of sodium hydride in mineral oil; stirring is continued for 2½ hours at room temperature. A solution of 6.8 g of methyl iodide in 25 ml of toluene is then added dropwise over the course of 20 minutes, the reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure.

  The residue, containing the ethyl x- [443-pyrrolin-l-yl) phenyl] propionate, is taken up in 75 ml of a 10% strength aqueous potassium hydroxide solution and that
The mixture was heated on the steam bath for 2 hours, then cooled, adjusted to pH 5 with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The organic extract is dried and concentrated, the concentrate is diluted with petroleum ether and the precipitate formed is filtered off. This gives x- [4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, which, after recrystallization from ethanol, melts at 197-199.



   Example 5:
A suspension of 4.37 g of a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) phenyl] propionic acid in 30 ml of water is treated dropwise with a 50% aqueous sodium hydroxide solution until it is completely dissolved; the pH is about 12.5. The solution is evaporated under a pressure of 0.8 mm Hg, the residue is taken up in isopropanol, the mixture is filtered and the
The filtrate was concentrated. The precipitate formed on cooling and inoculation is filtered off and dried for 16 hours at 90 / 0.8 mm Hg; the sodium salt of - [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, mp 207-210 ", is obtained in this way.



   PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of x- (alkenylenaminophenyl) - aliphatic carboxylic acids and their functional derivatives of the formula
EMI4.1
 wherein R represents an optionally functionally modified carboxyl group, R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl or the cyclopropyl group, R2 represents hydrogen, a halogen atom or the trifluoromethyl group and
EMI4.2
 represents a 5- to 6-membered 3-alkenyleneamino radical, with the proviso that in an acid of the above formula or an ethyl ester thereof, in which R1 and R2 are hydrogen,
EMI4.3
 means a 6-membered 3-alkenyleneamino radical, and the acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the formula
EMI4.4
 with a compound of the formula Yl-CH (Rz) -R (III),

   wherein Y1 represents a free or reactive esterified hydroxyl group, reacted in the presence of a Lewis acid and, if appropriate, a compound of the formula (I) obtained is converted into an acid addition salt.



   SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a starting compound of the formula (III) is used in which Y1 represents a hydroxyl group esterified by a strong mineral or an organic sulfonic acid.



   2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a starting compound of the formula (III) is used in which a reactive esterified hydroxy group -YI is halogen or a sulfonyloxy group.



   3. The method according to claim I, characterized in that in a compound of formula (I) obtained with a free carboxy group, this is converted into a carboxy group esterified with lower alkanol.



   4. The method according to claim I, characterized in that an ester of the formula (I) obtained is hydrolyzed to the free acid.



   5. The method according to claim 1, characterized in that a free compound of the formula (I) obtained is converted into its acid addition salts or obtained salts into their free compounds or into other salts.



   6. The method according to claim I, characterized in that an isomer mixture obtained is separated into the individual isomers.



   7. The method according to claim I, characterized in that starting materials are used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of salts.



   8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that compounds of the formula (I) from claim I are prepared by using starting materials of the formulas (II) and (III), in which
EMI4.5
 Y1 have the meaning given in claim I, R1 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, R2 is hydrogen or halogen, and R is a free or esterified carboxyl group, or salts thereof, with the proviso that in a compound in which R1 and R2 are Are hydrogen atoms, and R represents a free carboxy group or a carbethoxy group, the group
EMI4.6
 the 1,2,5,6-tetrahydro-pyridyl group, and prepares pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds of the formula (I).



   9. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that compounds of the formula (I) are prepared by using starting materials of the formula (II) and (III), in which Y1 has the meanings given in claim I. ,
EMI4.7
 represents the 3-pyrrolin-l-yl group, R1 represents a hydrogen atom or the methyl or cyclopropyl group, R2 represents a hydrogen atom or a chlorine atom, and R represents a free carboxy group or the carbomethoxy or carbethoxy group and ammonium, sodium or Potassium salts or pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I).

 

   10. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that compounds of the formula (I) are prepared by using starting materials of the formulas (II) and (III), in which Yl has the meaning given in patent claim I. ,
EMI4.8
 for the 3-pyrrolin-1-yl radical, R1 for a hydrogen atom or the methyl or cyclopropyl group and

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims

** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **. Example 4: A mixture of 5.5 g of ethyl 4- (3-pyrrolin-l-yl) phenylacetate, 100 ml of dimethylethylformamide and 100 ml of toluene is added in portions with stirring with 1.25 g of a 54% suspension of sodium hydride in mineral oil; stirring is continued for 2½ hours at room temperature. A solution of 6.8 g of methyl iodide in 25 ml of toluene is then added dropwise over the course of 20 minutes, the reaction mixture is stirred for 16 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure.

The residue, containing the ethyl x- [443-pyrrolin-l-yl) phenyl] propionate, is taken up in 75 ml of a 10% strength aqueous potassium hydroxide solution and that The mixture was heated on the steam bath for 2 hours, then cooled, adjusted to pH 5 with hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The organic extract is dried and concentrated, the concentrate is diluted with petroleum ether and the precipitate formed is filtered off. This gives x- [4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, which, after recrystallization from ethanol, melts at 197-199.

Example 5: A suspension of 4.37 g of a- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) phenyl] propionic acid in 30 ml of water is treated dropwise with a 50% aqueous sodium hydroxide solution until it is completely dissolved; the pH is about 12.5. The solution is evaporated under a pressure of 0.8 mm Hg, the residue is taken up in isopropanol, the mixture is filtered and the The filtrate was concentrated. The precipitate formed on cooling and inoculation is filtered off and dried for 16 hours at 90 / 0.8 mm Hg; the sodium salt of - [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionic acid, mp 207-210 ", is obtained in this way.

PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of x- (alkenylenaminophenyl) - aliphatic carboxylic acids and their functional derivatives of the formula EMI4.1 wherein R represents an optionally functionally modified carboxyl group, R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl or the cyclopropyl group, R2 represents hydrogen, a halogen atom or the trifluoromethyl group and EMI4.2 represents a 5- to 6-membered 3-alkenyleneamino radical, with the proviso that in an acid of the above formula or an ethyl ester thereof, in which R1 and R2 are hydrogen, EMI4.3 means a 6-membered 3-alkenyleneamino radical, and the acid addition salts thereof, characterized in that a compound of the formula EMI4.4 with a compound of the formula Yl-CH (Rz) -R (III),

wherein Y1 represents a free or reactive esterified hydroxyl group, reacted in the presence of a Lewis acid and, if appropriate, a compound of the formula (I) obtained is converted into an acid addition salt.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that a starting compound of the formula (III) is used in which Y1 represents a hydroxyl group esterified by a strong mineral or an organic sulfonic acid.

2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a starting compound of the formula (III) is used in which a reactive esterified hydroxy group -YI is halogen or a sulfonyloxy group.

3. The method according to claim I, characterized in that in a compound of formula (I) obtained with a free carboxy group, this is converted into a carboxy group esterified with lower alkanol.

4. The method according to claim I, characterized in that an ester of the formula (I) obtained is hydrolyzed to the free acid.

5. The method according to claim 1, characterized in that a free compound of the formula (I) obtained is converted into its acid addition salts or obtained salts into their free compounds or into other salts.

6. The method according to claim I, characterized in that an isomer mixture obtained is separated into the individual isomers.

7. The method according to claim I, characterized in that starting materials are used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of salts.

8. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that compounds of the formula (I) from claim I are prepared by using starting materials of the formulas (II) and (III), in which EMI4.5 Y1 have the meaning given in claim I, R1 is hydrogen, methyl or cyclopropyl, R2 is hydrogen or halogen, and R is a free or esterified carboxyl group, or salts thereof, with the proviso that in a compound in which R1 and R2 are Are hydrogen atoms, and R represents a free carboxy group or a carbethoxy group, the group EMI4.6 the 1,2,5,6-tetrahydro-pyridyl group, and prepares pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of such compounds of the formula (I).

9. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that compounds of the formula (I) are prepared by using starting materials of the formula (II) and (III), in which Y1 has the meanings given in claim I. , EMI4.7 represents the 3-pyrrolin-l-yl group, R1 represents a hydrogen atom or the methyl or cyclopropyl group, R2 represents a hydrogen atom or a chlorine atom, and R represents a free carboxy group or the carbomethoxy or carbethoxy group and ammonium, sodium or Potassium salts or pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I).

10. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that compounds of the formula (I) are prepared by using starting materials of the formulas (II) and (III), in which Yl has the meaning given in patent claim I. , EMI4.8 for the 3-pyrrolin-1-yl radical, R1 for a hydrogen atom or the methyl or cyclopropyl group and

R2 represents a hydrogen atom or a chlorine atom, and R represents a free carboxy group and produces salts of compounds of the formula (I).

11. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that the x- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-l-yl) phenyl] propionic acid or a salt thereof is prepared.

12. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that the ethyl - [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) phenyl] propionate or a salt thereof is prepared.

13. The method according to dependent claim 11, characterized in that the obtained cc- [3-chloro-4- (3-pyrrolin-1-yl) -phenylj- propionic acid or a salt thereof under the action of an oxidizing agent in the corresponding N-oxide convicted.

14. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that the cc- {4- (3-pyrrolin-l-yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester or a salt thereof is prepared.

15. The method according to claim I or one of the dependent claims 1-7, characterized in that a [3-chloro-4 (3-pyrrolin-1-yl) -phenylj-cc-cyclopropyl-acetic acid or a salt thereof is prepared.

PATENT CLAIM 11 Use of compounds of the formula (1) which are obtained by the process of claim I and in which R1 is hydrogen, for the preparation of compounds of the formula (1) of claim I, in which R1 is a lower alkyl or cyclopropyl group, characterized in that the compounds obtained are metallized in the a position and reacted with a reactive capable ester of an alcohol of the formula R1-OH, in which R1 is a lower alkyl or cyclopropyl group.