CH544117A

CH544117A - Verfahren zur Herstellung von Thiaminderivaten

Info

Publication number: CH544117A
Application number: CH1580370A
Authority: CH
Inventors: Takamizawa Akira; Hirai Kentaro
Original assignee: Shionogi & Co Dosho Machi
Priority date: 1969-10-24
Filing date: 1970-10-26
Publication date: 1973-11-15
Also published as: DE2051497C3; NL7015632A; DK124135B; FR2070156A1; CA922718A; DE2051497B2; FR2070156B1; US3824308A; US3734913A; DE2051497A1; CH554367A; BE757947A; GB1312110A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thiaminderivaten, insbesondere zur Herstellung eines neuen Typus eines Thiazoliumsalzes, welche Verbindungen sich durch eine bedeutende Wirksamkeit gegen Coccidiosis bei Geflügel auszeichnen. Das vorliegende Verfahren bezieht sich auch auf die Herstellung von sauren Additionssalzen genannter Verbindungen. Das genannte erfindungsgemäss erzeugte Thiazoliumsalz wird durch die folgende Formel
EMI1.1
dargestellt, worin R ein Niederalkyl, z. B. Isopropyl, Methyl, Athyl, Aryl, z. B. Phenyl, Tolyl, oder Amiederalkyl, z. B.

Benzyl, Phenäthyl, und X ein Säurerest ist; dieser genannte Säurerest kann eine anorganische Säure, einschliesslich Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Thiocyan, und Phosphorsäure, oder ein Rest einer organischen Säure, einschliesslich Bernstein-, Naphthalindisulfon-, Benzoe-, Benzolsulfon- und Essigsäure, sein. Der in obiger Strukturformel I durch punktierte Linien umrahmte Teil wird in der nachfolgenden Beschreibung, abgekürzt durch Pym , angeführt.

Erfindungsgemäss wird das genannte Thiazoliumsalz I mittels des durch das folgende Reaktionsschema veranschaulichten Verfahrens hergestellt.

Verfahren A
EMI1.2

<tb> <SEP> · <SEP> ·
<tb> Pym-N <SEP> S <SEP> R4M <SEP> Pym-N <SEP> 5
<tb> <SEP> CH5 <SEP> CHtCHrY <SEP> CH3 <SEP> CH2CH2SR
<tb> <SEP> (11) <SEP> (III) <SEP> Oxid.\
<tb> <SEP> (I)
<tb> worin Y und Z jedes ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom, Jod, M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, z. B.

Natrium, Kalium, Lithium, oder ein Erdalkalimetallatom, z. B. Calcium, Barium, W einen Säurerest, z. B. einen Rest einer anorganischen Säure, einschliesslich Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Thiocyan- und Phosphorsäure, oder einen Rest einer organischen Säure, einschliesslich Bernstein-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Naphthalinsulfon- und Essigsäure, darstellen, und R besitzt die oben angeführte Bedeutung.

Das Ausgangsthioxothiaminylhalogenid II wird beispielsweise durch Umsetzung von N-(2-Methyl-4-amino-5-pyrimi dyl)-methyl-dithiocarbaminsäure mit 3,5-Dihalogeno-2-pentaz non hergestellt, wie dies durch die folgende Reaktionsgleichung gezeigt wird:
EMI1.3
worin Y ein Halogenatom ist. Das erfindungsgemässe Verfahren besteht aus zwei Stufen, wie aus obigem Reaktionsschema ersichtlich; die erste wird durchgeführt durch Umsetzung des Thioxothiaminylhalogenids II mit einer Mercaptoverbindung, einschliesslich einem Mercaptan und einem Mercaptid. Beispiele einer solchen Mercaptoverbindung sind eine (Nieder)alkylmercaptoverbindung, z.

B. Äthylmercaptan, Isopropylmercaptan, Äthylmercaptan, Äthylnatriummercaptid, Methylkaliummercaptid, Isopropylmagnesiummercaptid und Methylnatriummercaptid, eine Arylmercaptoverbindung, z. B.

Phenylmercaptan, Tolylmercaptan, Phenylnatriummercaptid, Tolylkaliummercaptid und eine Arniederalkylmercaptoverbindung, z. B. Benzylmercaptan, Phenäthylmercaptan, Benzylnatriummercaptid, Phenäthylkaliummercaptid. Falls ein Mercaptan als Reaktionsmittel verwendet wird, kann die Reaktion mit Vorteil in Gegenwart einer genügenden Menge einer anorganischen Base durchgeführt werden, um das Mercaptan in das entsprechende Mercaptid umzuwandeln. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung oder mildem Erwärmen in Abhängigkeit von den Reaktionsanforderungen bewerkstelligt werden. Als Beispiele eines inerten Lösungsmittels können erwähnt werden Wasser, Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Athylenglycol, Äther, z.

B. Äthyläther, Dioxan, Diglym, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, n Hexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und die Gemische derselben. Beispiele der anorganischen Base sind Alkalihydroxyd, z. B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Alkalicarbonat, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Alkalicarbonat, z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, und Hydroxyde, Carbonate und Bicarbonate von Erdalkalimetall, z. B. Magnesium, Calcium, Barium. Wahlweise können auch organisch Basen, z. B. Dimethylanilin, Triäthylamin, Pyridin, Piperazin, Morpholin, Piperidin, andere als die genannten anorganischen Basen, zugesetzt werden. Die Reaktion kann milde vor sich gehen, wobei das Sulfid III als Zwischenprodukt erhalten wird.

Das so erhaltene Sulfid III wird dann zum gewünschten Produkt I oxydiert. Diese Reaktion besteht in einer oxydativen Entschwefelung der Thiongruppe in Verbindung mit der Umwandlung der Thioäthergruppe in die entsprechende Sul finylgruppe. Diese Reaktion kann gemäss Verfahren durch- geführt werden, wie sie bei Verwendung eines Oxydationsmittels üblich sind, wobei als Oxydationsmittel Wasserstoffperoxyd, Brom, Kaliumchlorat, Mangandioxyd, Kaliumpermanganat und Salpetersäure eingesetzt werden können. Auch kann eine elektrolytische Oxydationsmethode verwendet werden. Wasserstoffperoxyd reagiert beispielsweise mit einer Lösung des Sulfids III in Wasser, organischer Säure oder verdünnter, wässriger, anorganischer Säure exothermisch.

Eine Lösung von Brom in Eisessigsäure wird zu einer Lösung der Verbindung III in verdünnter, anorganischer Säure zugefügt, wobei die Reaktion bei Zimmertemperatur erfolgt. Eine wässrige Kaliumchloratlösung wird mit einer Lösung der Verbindung III in verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter mildem Erhitzen behandelt. Eine wässrige Kaliumpermanganatlösung wird zu einer Lösung der Verbindung III in verdünnter Schwefelsäure zugesetzt, wobei die letztere Verbindung III unter Kühlung oxydiert wird, und schliesslich kann eine Lösung der Verbindung III in verdünnter Salpetersäure durch Erhitzen auf 5060 C oxydiert werden.

Im Falle eine elektrolytische Oxydation gewählt wird, wird der elektrische Strom durch eine Lösung der Verbindung III in verdünnter Schwefelsäure als Elektrolytlösung unter Verwendung einer Platinplatte als Kathode und einer Platinspirale als Anode durchgeleitet, wobei die erwünschte Oxydation erfolgt. Bei dieser Oxydation sind theroetisch vier Sauerstoffatomäquivalente als Oxydationsmittel erforderlich. Diese Oxydation kann auf übliche Weise bewerkstelligt werden.

Dabei können zwei Arten von Nebenprodukten auftreten; zusammen mit dem Hauptprodukt, dem Sulfinyläthylthiazoliumsalz I kann auch nämlich die entsprechende [2-(substituierte)-Thio äthyl]thiazoliumverbindung, im nachfolgenden als Thio äthylhtiazoliumsalz bezeichnet, und das entsprechende [2 (substituierte)-Sulfonyläthyl]thiazoliumsalz, im nachfolgenden als Sulfonyläthylthiazoliumsalz bezeichnet, erzeugt werden.

Die Entstehung dieser Nebenprodukte kann durch eine geeignete Wahl der Oxydation smethode der Reaktionsbedingung, z. B. Reaktionsdauer, Reaktionstemperatur, und der Menge des Oxydationsmittels gesteuert werden. Z. B. können etwa 4 Moläquivalente an Wasserstoffperoxyd beinahe selektiv das gewünschte Sulfinyläthylthiazoliumsalz I liefern.

Das so erfindungsgemäss erhaltene sulfinyläthylthiazoliumquaternäre Salz I kann gewünschtenfalls in das für die pharmazeutische Verwendung geeignete Säureadditionssalz mit einer niedrigen Toxizität und einer gewünschten Stabilität umgewandelt werden. Eine solche Konversion kann auf übliche Weise erfolgen, wie z. B. durch Behandlung des genannten quaternären Salzes I mit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Als Beispiele der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können genannt werden das Hygrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Thiocyanat, Oxalat, Succinat und Naphthalindisulfonat.

Die so erhaltenen sulfinyläthylthiazoliumquaternären Salze I oder ihre Säureadditionssalze sind für die Vorbeugung und/oder Therapie der Coccidiosis bei Geflügel nützlich. Die Geflügelcoccidiosis, hervorgerufen durch Eimeria tenella oder Eimeria necatrix, rufen ein Bluten der Verdauungsorgane hervor, führen zum Tod und zur Wachstumshlnderung bei Geflügel, wie Hühnchen, Truthähnen oder bei Enten. Die bis jetzt als Anticoccidiosismittel verwendeten Verbindungen umfassen Sulfonamide, Nitrofurane, Chinoline, Antithiaminmittel, Benzamide und Antibiotika.

Diese bekannten anticoccidialen Mittel leiden aber an gewissen Nachteilen, und zwar in bezug auf ihren anticoccidialen Wirkungsgrad, ihre Toxizität oder Intoleranz gegenüber den Organen des Tieres und schliesslich in bezug auf das Auftauchen von gegenüber Heilmitteln resistenten Stämmen, was zu einem falschen Gebrauch des Heilmittels innerhalb einer langen Zeitspanne führt. Solche Faktoren haben den Wert der bekannten Heilmittel allmählich herabgesetzt.

Die Vorteile der erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen bestehen darin, dass das erzeugte quaternäre Salz I oder dessen Säureadditionssalz eine niedrige Toxizität gegenüber dem Wirtorganismus, d. h. ge genüber dem Geflügel, eine schwierige Induktion der Heil- mittelresistenz zeigen, und dass die genannten Salze eine sehr kräftige anticoccidiale Wirksamkeit sowohl bei der Vorbeugung als auch bei der Behandlung der Krankheit aufweisen.

Geeignete, verwendbare Formulierungen für die anticoccidialen Geflügelzusammensetzungen, die als aktive Substanz das genannte quaternäre Salz I oder dessen Säureadditionssalz enthalten, umfassen beispielsweise Pulver, Granulate, Lösungen, Dispersionen, Kapseln, Emulsionen und Tabletten, allein oder in Kombination mit einem gewöhnlich auf diesem Gebiet verwendeten geeigneten Träger. Dieser kann mit üblichen Zutaten, wie z. B. Vehikel, Auflösungsmittel, Gleitmittel und Überzugsmaterialien kombiniert werden.

Eine geeignete Konzentration des quaternären Salzes I oder dessen Säureadditionssalzes im Geflügelfutter beträgt im allgemeinen mindestens 0,003 Gew.-O/o. Für den prophylaktischen Gebrauch werden als geeignete Konzentrationen des Heilmittels 1 bei etwa 0,003 - etwa 0,06 Gew.-O/o, vorteilhafterweise bei etwa 0,003 - etwa 0,02 Gew.-O/o, und für therapeutische Zwecke wird eine geeignete Konzentration bei etwa 0,01 etwa 0,16 Gew.-O/o angesehen. Z. B. kann eine Lösung, Suspension oder Emulsion in Kombination mit dem Trinkwasser verwendet werden; Kapseln oder Tabletten können oral als solche verabreicht werden.

Unter Trägen wird hier eine Verdünnungssubstanz verstanden, welche gewöhnlich in das Geflügelfutter einverleibt wird und beispielsweise Wasser, Lactose, Sucrose, Talk, Pectin, Getreidepulver, Reisklele, Weizenkleie, Getreidepulver, Sojabohnenmehl, zerdrücktes Kornpulver und ähnliche umfasst Die oben angeführten anticoccidialen Zusammensetzungen können wahlweise in Kombinationen mit anderen Tierheilmitteln, einschliesslich Antibiotika, anderen bekannten Geflügel-anticoccidialen Mitteln und Wurmmitteln verwendet werden.

Die praktischen anticoccidialen Wirksamkeiten der erfindungsgemäss erzeugten Geflügel-anticoccidialen Mittel werden mit Hilfe der folgenden Experimente nachgewiesen.

a) Testmethode
Es wurden mehrere Gruppen von zu testierenden Tieren verwendet; jede Gruppe, bestehend aus zehn weissen Leghornhühnchen, wurde oral mit 50 000 sporenbildenden Oocysten von Eimeria tenella pro Hühnchen infiziert. Die zu testierenden Verbindungen wurden oral jeden Tag während 8 Tagen nach der Infektion verabreicht. Am achten Tag wurden die testierten Tiere anatomisch untersucht und der Grad der pathologischen Veränderungen im Zökum wurde untersucht. Während der Dauer der Verabreichung der testierten Verbindung wurde die Anzahl der Hematochezien, die Verhältniszahl der überlebenden Tiere, die relative Verhältniszahl der Zunahme des Körpergewichtes, die Anzahl der Oocysten und der Grad der pathologischen Änderung im Zökum bestimmt.

b) Testverbindung Verbindung Benennung der Verbindung Bemerkung
Nr.

1 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-sulfoäthyl)- Vergleichsverbindung thiazolium. chlorid. hydrat
2 3-(2-Mef.hyl-4-aminopyridin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methyl- erfindungsgemäss erzeugte Verbindung sulfinyläthyl)-thiazolium. chlorid. hydrochlorid. hydrat c) Ergebnisse
Die Ergebnisse der Teste gegenüber Zökumcoccidiosis bei weissen Leghornhühnchen sind in nachfolgender Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1 Sektion Anzahl der Hematochezien*im Vergleichs- Vergleichs- Anzahl Grad der
Ver- Konz. 4., 5., 6., 7., 8. Tag zahl ia o/o zahl** der Zu- der pathologischen bindung (0/o) im der Über- nahme des Kör- Ocysten Anderung im
Nr. Futter lebenden pergew. (0/o) (O. P.

G)*** Zökum****
1 0,01 1 > 20 > 20 11 0 60 81 160X 104 40
0,04 0 0 0 0 0 100 98 0 0
0,02 0 0 0 0 0 100 112 0 0
2 0,01 0 0 0 0 0 100 101 0 5
0,005 0 0 0 0 0 100 99 13X104 29
0,0025 0 2 13 2 0 100 93 192 X 104 40
Ver- a) 7 oo > 20 > 20 0 40 55 42 X 104 40 gleicht verbi ¯ b) 0 0 0 0 0 100 100 0 0 dung
Bemerkung * gibt die Zahl der Hematochezien pro 10 Hühnchen an und zeigt, dass dort zu viele anwesend waren, um gezählt zu werden; ** gibt die Vergleichszahl des erhöhten Körpergewichtes der Hühnchen in behandelten Gruppen oder infizierten Vergleichsgruppen zu jenen Hühnchen in nichtinfizierter Vergleichsgruppe; *** gibt die Anzahl der Oocysten, die pro Gramm Faeces im Zökum der Hühnchen, abgekürzt als O. P. G. anwesend sind; **** gibt den pathologischen Veränderungsgrad im Zökum an.

Die überlebenden Hühnchen wurden am achten Tag nach der Infektion anatomisch untersucht und es wurde der Grad der pathologischen Veränderung im Zökum mikroskopisch beobachtet. Der Grad der pathologischen Änderung im Zökum wurde in 5 Klassen eingeteilt, die die Nummern 0-4 erhielten; gefährlich 4, beträchtlich 3, mässig 2, leicht 1, fast intakt 0. Die Summe dieser einzelnen Zahlen 040 wurden für jede Gruppe von 10 Hühnchen zusammengezähit. Diese oben angeführten Verfahren entsprechen der Untersuchungsmethode von Merk b Co., Inc.

a) Infizierter Fall b) Nichtinfizierter Fall
Die akute Toxizität von 2-Methylsulfinyläthylthiazoliumsalz (Verbindung Nr. 2) wurde untersucht und in folgender Tabelle 2 zusammengestellt:
Tabelle 2
Ratte Maus Hühnchen
Weg mäna- weib- männu weib- beiderlei lich lich lich lich Geschlecht per os 10,0 10,0 7,4 8,8 10,3 s. c. 2,45 2,40 0,56 0,62 2,0 i. v. 0,37 0,36 0,16 0,19 1,41 i. p.)
Bemerkung: Die einzelnen Zahlen stellen LDss0-)g/kg)- Werte dar. Die akute Toxizität, beispielsweise bei Mäusen, wurde wie folgt festgestellt: Die testierten Tiere bestanden aus Gruppen von weissen Albinomäusen vom Gewicht von 19-21 g, jede Gruppe bestand aus 20 Mäusen.

Die Tiere jeder Gruppe wurden oral, subkutan oder intravenös mit verschiedenen Mengen der testierten Verbindung behandelt, und die Mäuse wurden während 24 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die tödliche Dosis 50 wurde berechnet durch graphische Interpolation aus zwei verwendeten Dosismengen, von welchen die eine weniger als die Hälfte und die andere mehr als die Hälfte der Anzahl der behandelten Mäuse tötete. Für diese graphische Interpolation wurde ein Schleicher- und Schull-graphisches Papier 2981/2 für die Wahrscheinlichkeitsrechnung verwendet. Die Toxizitäten für die anderen Tiere wurden auf ähnliche Weise bestimmt.

Aus den oben angeführten Ergebnissen der Untersuchungen bezüglich der Vorbeugung und Behandlung gegen die Hüllmchencoccidiosis ist demgemäss klar ersichtlich, dass das 2 -Methylsulfinyläthylthiazoliumsalz (Verbindung Nr. 2) eine überlegene, anticoccidiale Wirksamkeit gegenüber dem analogen, als Vergleichsverbindung verwendeten 2-Sulfoäthylthiazoliumsalz (Verbindung Nr. 1) aufweist. Die erste Verbindung ist beträchtlich aktiver auch in einer Konzentration im Futter von 0,0025 Gew.-O/o und noch stärker aktiv in einer Konzentration von 0,01 0/0. Aus obigen Untersuchungen ist ferner zu entnehmen, dass die oben genannte erfindungsgemäss erzeugte Verbindung Nr. 2 eine sehr niedrige Toxizität zeigt.

Das oben beschriebene, erfindungsgemässe Verfahren wird in folgenden Beispielen durch einige gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert.

Beispiel 1 a) Zu einer kalten Lösung von etwa 7 g Methylmercaptan in einem Gemisch von 0,5 g Natriumhydroxyd und 30 ml Dimethylformamid werden 3,12 g 3-(2-Methyl-4-aminopyr imidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-chloräthyl)thiazolidin-2-thi- on zugefügt, worauf das so erhaltene Gemisch bei Zimmer temperatur während 11 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und es wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet; nach Abdampfen des Chloroforms erhielt man 2,8 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-me thyl-5-(2-methylthioäthyl)-thiazolidin-2-thion in Form von rohen Kristallen.

Diese Substanz wurde aus Aceton umkristallisiert und man erhielt reine Kristalle mit F von 166.167o C.

b) Zu einer Suspension von 1,63 g gemäss obigem Verfahren erhaltener Verbindung in 40 ml Wasser wurden 1,9 g 300/obiges wässriges Wasserstoffperoxyd zugegeben und das erhaltene Gemisch wird unter Eiskühlung während einer halben Stunde und dann während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in einem Eisschrank über Nacht stehen gelassen. Nach Bestätigung der Abwesenheit der Ultraviolettabsorption, die der Thiocarbonylgruppe (325 m,u) in der Ausgangssubstanz entsprechen soll, wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen gesättigten Lösung von 1,21 g Bariumchlorid.dihydrat vereinigt; das niedergeschlagene Bariumsulfat wurde über Aktivkohle in Pulverform filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand in Äthanol gelöst und in Eis abgeschreckt.

Durch Filtrieren wurden 1,41 g der niedergeschlagenen Kristalle gesammelt und aus Äthanol umlçristallisiert; man erhielt 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5 (2-methylsulfinyläthyl) -thiazoliumchlorid.hydrochlorid.hydrat in Form von Kristallen mit F von 189-1910 C (Zers.).

Bei Behandlung des Reaktionsgemisches mit Ammonium- thiocyanat statt von Bariumchlorid gelangt man zum 3-(2 Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl) -4-methyl-5-(2-methyl sulfinyläthyl)-thiazolium-thiocyanat in Form von Kristallen mit F von 186-1870 C (Zers.).

Falls das Gemisch mit Natriumnitrat statt mit Bariumchlorid behandelt wird, erhält man 3 -(2-Methyl-4-aminopyri- midin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methylsulfinyläthyl)thiazolium-nitrat-hydrat in Form von Kristallen mit F von 150 bis 1530 C (Zers.).

Beispiel 2
Zu einer Suspension von 1,63 g des gemäss Verfahren von Beispiel la) erhaltenen 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5 ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methylthioäthyl)thiazolidin-2-thion in 30 ml Wasser wurden 1,15 g 300/oiges wässriges Wasserstoffperoxyd zugefügt, worauf das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur während 8 Tagen gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und man ehielt 0,75 g von unreagiertem Ausgangsmaterial. Das Filtrat wurde mit einer wässrigen gesättigten Bariumchloridlösung vereinigt und das ausgeschiedene Bariumsulfat wurde mit Aktivkohle in Pulverform abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Äthanol vermengt und in einem Eisbad abgeschreckt.

Die niedergeschlagenen Kristalle wurden abfiltriert und man erhielt ein Gemisch von 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-me- thyl-5- (2methylthioäthyl)thiazo1iumchlorid.hydrochlon.d .mo- nohydrat und 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4- methyl-5-(2-methylsulfinyläthyl)thiazoliumchlorid.hydrochlo- rid mit F von 165-2100 C (Zers.). Die Rf-Werte auf einem Papierchromatogram waren 0,3 (2-Methylthioäthyl-thiazoliliumsalz) und 0,5 (2-Methylsulfinyläthyl-thiazoliumsalz). Der Entwickler bestand aus Isopropanol/c-HCl/Wasser (170/41/39).

Beispiel 3
1,63 g des gemäss Verfahren von Beispiel la) erhaltenen 3 - (2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-me thylthioäthyl)thiazolidin-2-thions und 5 ml Wasser wurden zu 8,2 g 120/obiger wässriger Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde mit einer wässrigen Kaliumchloratlösung, 0,8 g in 10 ml, vereinigt und das erhaltene Gemisch wurde bei 40 bis 450 C während 3 Stunden gerührt.

Danach wurde das Reaktionsgemisch auf oben beschriebene Weise behandelt und man erhielt ein Gemisch von 3-(2-Methyl-4 aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5- (2-methylthioäthyl) thiazoliumchlorid.hydrochlorid und 3-(2-Methyl-4-aminopyri- midin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-methyl-sulfinyläthyl)thiazo- liumchlorid.hydrochlorid. Die Rf-Werte auf einem Papierchromatogram ergaben 0,36 (2-Methylthioäthyl-thiazoliumsalz) und 0,56 (2-Methylsulfinyläthyl-thiazoliumsalz). Der Entwickler bestand aus Isopropanol/c-HCl/Wasser in einem Verhältnis von 170/41/39.

Beispiel 4 a) Zu einer Lösung von Phenylnatriummercaptid, erzeugt durch Auflösen von Phenylmercaptan in einem Gemisch von Natriumhydroxyd und Dimethylformamid unter Kühlen, wurde unter Kühlen 3 - (2-Methyl-4-aminopyrimidjn-5-ylmethyl)- 4-methyl-5-(2-chloroäthyl)thiazolidin-2-thion zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde, wie oben angeführt, behandelt und man erhielt 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl) 4-methyl-5-(2-phenylthioäthyl)thiazolidin-2-thlon in Form von Kristallen mit F von 135-1390 C in einer Ausbeute von 85 /o.

b) Zu einer Suspension von 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin ylmethyl)-4-methyl-5-(2-phenylthioäthyl)thiazolidin-2-thion in Wasser wurden 4,2 Mole 300/obiges wässriges Wasserstoffperoxyd zugefügt und das erhaltene Gemisch wurde wie im Verfahren gemäss Beispiel lb) behandelt; man erhielt 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5- (2-phenylsul finyläthyl)thiazoliumchlorid.hydrochlorid in Form von Kristallen mit F von 198-2000 C (Zers.) und in einer 740/obigen Ausbeute.

Beispiel 5 a) Zu einer Lösung von Natriumäthylmercaptid, erzeugt durch Auflösen von 1,92 g Äthylmercaptan in einem Gemisch von 0,5 g Natriumhydroxyd und 30 ml Dimethylformamid unter Kühlung, wurden unter Kühlung 3,15 g 3-(2-Methyl 4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-chloräthyl)thi- azolidin-2-thion zugegeben; danach wurde das erhaltene Gemisch in einem Eisbad während 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während 4 Stundengerührt, über Nacht stehen gelassen und dann wurde es unter vermindertem Druck zwecks Entfernung des Lösungsmit- tels abgedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei das Chloroform entfernt wurde.

Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert und es ergaben sich 2,6 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5ylmethyl)-4-methyl-5-(2-äthylthioäthyl)thiazolidin-2-thion in Form von rohen Kristallen. Diese Substanz wurde aus Aceton umkristallisiert und man erhielt reine Kristalle mit F von 150 bis 1520 C.

b) Zu einer Suspension von 1,7 g der oben erhaltenen Substanz in 30 ml Wasser wurden 2,3 g 300/obiges wässriges Wasserstoffperoxyd zugefügt und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einer gesättigten Lösung von Bariumchlorid.dihydrat (1,21 g) vereinigt, es wurde dann durch Aktivkohle zwecks Entfernung des niedergeschlagenen Bariumsulfats filtriert. Das Filtrat wurde unter verminder tem Druck abgedampft und der Rückstand aus 20 ml Äthanol kristallisiert. Die niedergeschlagenen Kristalle wurden filtriert und man erhielt 1,42 g 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin,5-yl- methyl)-4-methyl-5-(2-äthylsulfinyläthyl)thiazoliumchlorid.hy- drochlorid.

Diese Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt reine Kristalle mit F von 185-1880 C (Zers.).

Beispiel 6
Gemäss dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurde die Reaktion durchgeführt unter Verwendung von 2,3 g Isopropylmercaptan, wobei 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidin-5- ylmethyl)-4-methyl-5-(2-isopropylthioäthyl)thiazolidin-2-thion in Form von Kristallen mit F von 127-1290 C erhalten wurden; das genannte Produkt wurde dann mit 300/oigem wässrigem Wasserstoffperoxyd umgesetzt und man erhielt 342- Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-chlor- pylsulfinyläthyl)thiazoliumchlorid.hydrochlorid in Form von Kristallen mit F von 201-2020 C (Zers.).

Beispiel 7 a) Zu einer Lösung von Benzylnatriummercaptid, erzeugt durch Auflösen von Benzylmercaptan in einem Gemisch von Natriumhydroxyd und Dimethylformamid, wurde 3-(2 Methyl-4-aminopyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-chloro- äthyl)thiazolidin-2-thion unter Kühlung zugegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde, wie in Beispiel la) beschrieben, behandelt und man erhielt 3-(2-Methyl-4-aminopyrimidinz5-yl- methyl)-4-methyl-5-(2-benzylthioäthyl)-thiazolidin,2-thion als Kristalle mit F von 134-1350 C und in einer 860/oigen Ausbeute.

b) Zu einer Suspension von 3-(2-Methyl-4-aminopyrimi din-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-benzylthioäthyl)-thiazolidin-2- thion in Wasser wurden 4,1 Mol 30 /0iges wässriges Wasserstoffperoxyd zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde wie in Beispiel lb) behandelt, wobei 3-(2-Methyl-4-amino- pyrimidin-5-ylmethyl)-4-methyl-5-(2-benzylsulfinyläthyl)thi- azoliumchlorid.hydrochlorid in Kristallen mit F von 202 bis 2040 C (Zers.) erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 75,5 n/oe

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines Thiazoliumsalzes der Formel: EMI5.1 worin R eine Niederalkyl-, Aryl- oder eine Arniederalkylgruppe und X ein Säurerest ist oder dessen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel: EMI5.2 worin Y ein Halogenatom ist, mit einer Mecaptoverbindung der Formel: R4M worin M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls ist und R die obige Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel: EMI5.3 worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und das genannte Produkt in Gegenwart einer Säure HX oxydiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung, worin R Methyl, Äthyl oder Isopropyl und X ein anorganischer Säurerest ist.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung, worin R Phenyl oder Benzyl und X ein anorganischer Säurerest ist.