CH533611A

CH533611A - Verfahren zur Herstellung neuer 9B,10a-Steroide

Info

Publication number: CH533611A
Application number: CH99472A
Authority: CH
Inventors: Harmen Reerink Engbert; Westerhof Pieter; Louis Schoeler Hendri Frederik
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1965-07-19
Filing date: 1965-07-19
Publication date: 1973-02-15
Also published as: CH536292A; CH544082A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 9ss,10&alpha;-Steroide der Formel
I
EMI1.1
in welcher Formel R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyl oxygruppe und X1 und X2 je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin OR eine Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe ist, mit einem Oxydationsmittel behandelt wird.

Die erhaltenen 3-Keto-4,6-Steroide können anschliessend zu entsprechenden 3-Keto-Al 4 6-Steroiden umgewandelt werden durch Behandlung mit SeOo oder 2,3 -Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.

Wenn RW1 eine Acyloxygruppe darstellt, so ist diese Gruppe vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Mono-, Di- oder Tricarbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder die Acyloxygruppe einer gemischt aliphatischaromatischen Carbonsäure. Als Beispiel dieser Acyloxygruppen seien erwähnt, die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppe und die Acyloxygruppen von Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Stearinsäure, Palmitinsäure.

Es sei bemerkt, dass die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes der erfindungsgemässen Verbindungen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche ist wie die des Dihydroisolumisterons.

Castells u.a. (Proc. Chem. Soc. 1958, Seite 7) haben nachgewiesen, dass diese letzte Verbindung die Konfiguration 8ss, 9ss, 10&alpha;, 13ss, 14x hat. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden als 9ss,10&alpha;-Steroide bezeichnet, um anzugeben, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereo-Konfigurafion von derjenigen der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne (9 a im Gegensatz zur 9&alpha;,10ss-Konfiguration der normalen Steroide). Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben eine besondere pharmakologische Wirkung. Insbesondere haben sie eine hormonale Wirkung.

Diese Verbindungen sind im allgemeinen oral und parenteral progestativ, nicht androgen, nicht östrogen; sie induzieren Deciduomata, halten die Schwangerschaft aufrecht, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung einer östrogen wirksamen Verbindung, und hemmen die Ovulation. Die Verbindungen 9ss,10&alpha;-Pregna-4,5-dien- -3,20-dion-[160c,17cc-d]-2'sc- phenyl-2'B-methyl-l ',3'-dioxo- lan und 16&alpha;,17&alpha;- (1'&alpha;-2"-Furyl) - äthylendioxy - 9ss,10&alpha;- -pregna-4,6-dien-3,20-dion zum Beispiel sind oral und parenteral progestativ.

Als Beispiele der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen seien erwähnt: 16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-dien- -3,20-dion, 9ss,10&alpha;-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[16&alpha;,17&alpha;-d]-2'&alpha;-phe- nyl-2'ss-methyl-1',3'-dioxolan, 16&alpha;, 17&alpha;-[1'&alpha;-(2"-Furyl)-äthylendioxy]-9ss,10&alpha;-pregna- -4,6-dien-3,20-dion, 6-Chloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss, l0z-pregna- - 1 ,4,6-trien-3 .20-dion, 6-Fluoro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna- -4,6-dien-3,20-dion, 16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-1,4,6-trien- -3,20-dion, 6-Chloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;

;-pregna- -4,6-dien-3.20-dion, 21 -Acetoxy- 16cc,17lo:-isopropylidendioxy-94S,10a-pregna- -4,6-dien-3,20-dion, 6-Methyl-16cc,17cc-isopropylidendioxy-9,ss,10x-pregna- -4,6-dien-3,20-dion.

Im allgemeinen wird das erfindungsgemässe Verfahren in Gegenwart von Lösungsmitteln und bei Temperaturen zwischen -200C und etwa + 1000C ausgeführt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können auf die übliche Weise zu pharmazeutischen bzw.

veterinären Präparaten verarbeitet werden.

Beispiel I 16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;- pregn-4-en-3,20 -dion wurde in Benzol mit Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure als Katalysator in 3-Acetoxy-16&alpha;,17&alpha;-iso- propyliden - 9ss, - pregna-3,5-dien-20-on umgewandelt.

Diese Verbindung wurde aus Methanol, welchem eine Spur Pyridin zugesetzt worden war, umkristallisiert und wies einen Schmelzpunkt von 108 bis 1 120C, ± 234mm = 18 200. Der derart erhaltene 3-Enolester (3 g) wurde in 350 ml Essigsäure und 40 ml Wasser aufgelöst. Nach Zusatz von 75 g Mangandioxyd wurde die Suspension während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie des Reaktionsproduktes erhielt man das 160c,17a-Isopropyli- dendioxy- 9p,10x- pregna-4,6-dien-3,20-dion vom Smp.

180 bis 1820C, s 284 nm = 26800.

Beispiel 2
Zu einer Lösung von 3 g 1 6oc, 1 7a-Isopropylidendi- oxy-9,13,1ic-pregn-4-en-3,20-dion in 40 ml trockenem, frisch destilliertem Dioxan wurden 3 ml Äthylorthoformiat und 80 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem gut verschlossenen Gefäss bei Zimmertemperatur während 24 Stunden stehengelassen.

Nach Zusatz von 300ml Petroläther und 4 mol Pyridin wurde das Gemisch über Silicagel chromatographiert.

Die erhaltenen reinen Fraktionen wurden vereint. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und die verbleibenden 2,8 g 3-Äthoxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9p -preg- na-3,5-dien-20-on in 350 ml Essigsäure und 40 mg Wasser gelöst. Die Behandlung mit Mangandioxyd, wie in Beispiel 1, ergab 16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;- -pregna-4,6-dien-3 ,20-dion.

Beispiel 3
Eine Lösung von 3 g 3-Äthoxy-16a, 17cc-isoproyliden- -dioxy-9P,lOc-pregna-3,5-dien-20-on in 50 ml gereinigtem, frisch destilliertem, trockenem Tetrahydrofuran wurde auf sac gekühlt. Dann wurden 1,2 Moläquivalente 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon und 100mg p Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach dem Rühren während 45 Minuten bei 50C wurde das Reaktionsgemisch auf übliche Weise aufgearbeitet und ergab nach Chromatographie über Silicagel das 1Q,17c-Isopropyliden- dioxy-9,ss,10cc-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
EMI2.1
in welcher Formel R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyl--- oxygruppe und X1 und X je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI2.2
in welcher Formel OR eine Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe ist, mit einem Oxydationsmittel behandelt wird.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel, Braunstein, 2,3-Dichlor-3,5-dicyanobenzochinon oder tertiären Butylchromat verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der erhaltenen Verbindung eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 einführt durch Behandlung mit SeO oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.

PATENTANSPRUCH II
Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel I bzw. das Al-Derivat davon.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.

Die erhaltenen reinen Fraktionen wurden vereint. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und die verbleibenden 2,8 g 3-Äthoxy-16α,17α-isopropylidendioxy-9p -preg- na-3,5-dien-20-on in 350 ml Essigsäure und 40 mg Wasser gelöst. Die Behandlung mit Mangandioxyd, wie in Beispiel 1, ergab 16α,17α-Isopropylidendioxy-9ss,10α- -pregna-4,6-dien-3 ,20-dion.

Beispiel 3 Eine Lösung von 3 g 3-Äthoxy-16a, 17cc-isoproyliden- -dioxy-9P,lOc-pregna-3,5-dien-20-on in 50 ml gereinigtem, frisch destilliertem, trockenem Tetrahydrofuran wurde auf sac gekühlt. Dann wurden 1,2 Moläquivalente 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon und 100mg p Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach dem Rühren während 45 Minuten bei 50C wurde das Reaktionsgemisch auf übliche Weise aufgearbeitet und ergab nach Chromatographie über Silicagel das 1Q,17c-Isopropyliden- dioxy-9,ss,10cc-pregna-4,6-dien-3,20-dion.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI2.1 in welcher Formel R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyl--- oxygruppe und X1 und X je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI2.2 in welcher Formel OR eine Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe ist, mit einem Oxydationsmittel behandelt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel, Braunstein, 2,3-Dichlor-3,5-dicyanobenzochinon oder tertiären Butylchromat verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der erhaltenen Verbindung eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 einführt durch Behandlung mit SeO oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.

PATENTANSPRUCH II Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel I bzw. das Al-Derivat davon.