CH533611A

CH533611A - Progestational 3-keto-delta-4 or 4 6 or 1 4 -3-alkoxy

Info

Publication number: CH533611A
Application number: CH99472A
Authority: CH
Inventors: Harmen Reerink Engbert; Westerhof Pieter; Louis Schoeler Hendri Frederik
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1965-07-19
Filing date: 1965-07-19
Publication date: 1973-02-15
Also published as: CH536292A; CH544082A

Abstract

3-Keto-DELTA4-, 3-keto-DELTA4,6-, 3-keto-DELTA1,4-, 3-alkoxy-DELTA3,5-, 3-acyloxy-DELTA3,5)-9beta,10alpha-steroids where R3 = 3-keto-DELTA4-; 3-keto-DELTA4,6-; 3-keto-DELTA1,4-; 3-alkoxy-DELTA3,5-; 3-acyloxy-DELTA3,5- R6 = H, F, Cl, Br or Me R21 = H, OH or acyloxy X1 = H, alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic X2 = H, alkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic except where R3 = acyloxy-DELTA3,5 and R6 = F, Cl or Br. Progestational agents. E.g. I (R3 = 3-keto-DELTA4; R6 = H; R21=H; X1=X2=CH3) is progestational but non-androgenic and non-estrogenic.

Description

  

  
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer   9ss,10&alpha;-Steroide   der Formel
I
EMI1.1     
 in welcher Formel   R6    ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe,   R21    ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyl oxygruppe und X1 und X2 je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin OR eine Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe ist, mit einem Oxydationsmittel behandelt wird.



   Die erhaltenen   3-Keto-4,6-Steroide    können anschliessend zu entsprechenden   3-Keto-Al 4 6-Steroiden    umgewandelt werden durch Behandlung mit   SeOo    oder 2,3 -Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.



   Wenn   RW1    eine Acyloxygruppe darstellt, so ist diese Gruppe vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Mono-, Di- oder Tricarbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder die Acyloxygruppe einer gemischt aliphatischaromatischen Carbonsäure. Als Beispiel dieser Acyloxygruppen seien erwähnt, die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppe und die Acyloxygruppen von Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Stearinsäure, Palmitinsäure.



   Es sei bemerkt, dass die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes der erfindungsgemässen Verbindungen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche ist wie die des Dihydroisolumisterons.



  Castells u.a. (Proc. Chem. Soc. 1958, Seite 7) haben nachgewiesen, dass diese letzte Verbindung die Konfiguration 8ss, 9ss,   10&alpha;,      13ss,      14x    hat. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen werden als    9ss,10&alpha;-Steroide     bezeichnet, um anzugeben, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die   Stereo-Konfigurafion    von derjenigen der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne   (9 a    im Gegensatz zur   9&alpha;,10ss-Konfiguration    der normalen Steroide). Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben eine besondere pharmakologische Wirkung. Insbesondere haben sie eine hormonale Wirkung.



  Diese Verbindungen sind im allgemeinen oral und parenteral progestativ, nicht androgen, nicht östrogen; sie induzieren Deciduomata, halten die Schwangerschaft aufrecht, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung einer östrogen wirksamen Verbindung, und hemmen die Ovulation. Die Verbindungen   9ss,10&alpha;-Pregna-4,5-dien-      -3,20-dion-[160c,17cc-d]-2'sc- phenyl-2'B-methyl-l ',3'-dioxo-    lan und   16&alpha;,17&alpha;-      (1'&alpha;-2"-Furyl) - äthylendioxy - 9ss,10&alpha;-    -pregna-4,6-dien-3,20-dion zum Beispiel sind oral und parenteral progestativ.



   Als Beispiele der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen seien erwähnt:   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,6-dien-     -3,20-dion,    9ss,10&alpha;-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[16&alpha;,17&alpha;-d]-2'&alpha;-phe-    nyl-2'ss-methyl-1',3'-dioxolan,   16&alpha;, 17&alpha;-[1'&alpha;-(2"-Furyl)-äthylendioxy]-9ss,10&alpha;-pregna-     -4,6-dien-3,20-dion,   6-Chloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss, l0z-pregna-  - 1 ,4,6-trien-3 .20-dion, 6-Fluoro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-     -4,6-dien-3,20-dion,   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-pregna-1,4,6-trien-     -3,20-dion,   6-Chloro-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;

  ;-pregna-     -4,6-dien-3.20-dion,   21 -Acetoxy- 16cc,17lo:-isopropylidendioxy-94S,10a-pregna-     -4,6-dien-3,20-dion,   6-Methyl-16cc,17cc-isopropylidendioxy-9,ss,10x-pregna-     -4,6-dien-3,20-dion.



   Im allgemeinen wird das erfindungsgemässe Verfahren in Gegenwart von Lösungsmitteln und bei Temperaturen zwischen -200C und etwa + 1000C ausgeführt.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können auf die übliche Weise zu pharmazeutischen bzw.



  veterinären Präparaten verarbeitet werden.



   Beispiel I    16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-    pregn-4-en-3,20 -dion wurde in Benzol mit Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäure als Katalysator in   3-Acetoxy-16&alpha;,17&alpha;-iso-    propyliden - 9ss,   -    pregna-3,5-dien-20-on umgewandelt.



  Diese Verbindung wurde aus Methanol, welchem eine Spur Pyridin zugesetzt worden war, umkristallisiert und wies einen Schmelzpunkt von 108 bis   1 120C,      ±      234mm     = 18 200. Der derart erhaltene 3-Enolester (3 g) wurde in 350 ml Essigsäure und 40 ml Wasser aufgelöst. Nach Zusatz von 75 g Mangandioxyd wurde die Suspension während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung und Chromatographie des Reaktionsproduktes erhielt man das   160c,17a-Isopropyli-    dendioxy-   9p,10x-    pregna-4,6-dien-3,20-dion vom Smp.



  180 bis 1820C,   s    284 nm =   26800.   



   Beispiel 2
Zu einer Lösung von 3 g   1 6oc, 1 7a-Isopropylidendi-      oxy-9,13,1ic-pregn-4-en-3,20-dion    in 40 ml trockenem, frisch destilliertem Dioxan wurden 3 ml Äthylorthoformiat und 80 mg p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem gut verschlossenen Gefäss bei Zimmertemperatur während 24 Stunden stehengelassen.



  Nach Zusatz von   300ml    Petroläther und   4 mol    Pyridin wurde das Gemisch über Silicagel chromatographiert.  



  Die erhaltenen reinen Fraktionen wurden vereint. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und die verbleibenden   2,8 g 3-Äthoxy-16&alpha;,17&alpha;-isopropylidendioxy-9p -preg-    na-3,5-dien-20-on in 350 ml Essigsäure und   40 mg    Wasser gelöst. Die Behandlung mit Mangandioxyd, wie in Beispiel 1, ergab   16&alpha;,17&alpha;-Isopropylidendioxy-9ss,10&alpha;-      -pregna-4,6-dien-3 ,20-dion.   



   Beispiel 3
Eine Lösung von 3 g   3-Äthoxy-16a, 17cc-isoproyliden-      -dioxy-9P,lOc-pregna-3,5-dien-20-on    in 50 ml gereinigtem, frisch destilliertem, trockenem Tetrahydrofuran wurde auf   sac    gekühlt. Dann wurden 1,2 Moläquivalente 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon und   100mg    p Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach dem Rühren während 45 Minuten bei 50C wurde das Reaktionsgemisch auf übliche Weise aufgearbeitet und ergab nach Chromatographie über Silicagel das   1Q,17c-Isopropyliden-      dioxy-9,ss,10cc-pregna-4,6-dien-3,20-dion.   



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
EMI2.1     
 in welcher Formel   R6    ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe,   R1    ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyl--- oxygruppe und X1 und   X    je ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-,
Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
 in welcher Formel OR eine Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe ist, mit einem Oxydationsmittel behandelt wird.

 

   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Oxydationsmittel, Braunstein, 2,3-Dichlor-3,5-dicyanobenzochinon oder tertiären Butylchromat verwendet.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der erhaltenen Verbindung eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 einführt durch Behandlung mit   SeO    oder   2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon.   



   PATENTANSPRUCH II
Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 2 erhaltene Verbindung der Formel I bzw. das   Al-Derivat    davon.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   



  
 



   The invention relates to a process for the preparation of new 9ss, 10α-steroids of the formula
I.
EMI1.1
 in which formula R6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group, R21 is a hydrogen atom or a hydroxy or acyl oxy group and X1 and X2 are each a hydrogen atom or an alkyl,
Aryl, aralkyl or heterocyclyl group, characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
 wherein OR is an alkoxy or an acyloxy group, is treated with an oxidizing agent.



   The 3-keto-4,6-steroids obtained can then be converted to the corresponding 3-keto-Al 4 6-steroids by treatment with SeOo or 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone.



   If RW1 represents an acyloxy group, this group is preferably the acyloxy group of an aliphatic mono-, di- or tricarboxylic acid having 1 to 20 carbon atoms or the acyloxy group of a mixed aliphatic-aromatic carboxylic acid. Examples of these acyloxy groups are the formoxy, acetoxy, propionoxy and butyroxy groups and the acyloxy groups of malonic acid, succinic acid, citric acid, stearic acid, palmitic acid.



   It should be noted that the stereochemical configuration of the steroid skeleton of the compounds according to the invention at carbon atoms 8, 9, 10, 13 and 14 is the same as that of dihydroisolumisterone.



  Castells et al. (Proc. Chem. Soc. 1958, p. 7) have shown that this last compound has the configuration 8ss, 9ss, 10α, 13ss, 14x. The compounds obtained according to the invention are referred to as 9ss, 10α-steroids in order to indicate at which carbon atoms (9 and 10) the stereo configuration deviates from that of the normal steroids and in what sense (9a as opposed to 9α, 10ss- Configuration of normal steroids). The compounds prepared according to the invention have a particular pharmacological effect. In particular, they have a hormonal effect.



  These compounds are generally oral and parenteral progestational, not androgenic, not estrogenic; they induce deciduomata, maintain pregnancy, especially when an estrogenic compound is administered at the same time, and inhibit ovulation. The compounds 9ss, 10α-Pregna-4,5-diene -3,20-dione- [160c, 17cc-d] -2'sc-phenyl-2'B-methyl-1 ', 3'-dioxo- For example, lan and 16α, 17α - (1 'α-2 "-Furyl) -ethylenedioxy-9ss, 10α -pregna-4,6-diene-3,20-dione are oral and parenteral progestational.



   Examples of the compounds which can be prepared according to the invention are: 16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10α-prepregna-4,6-diene -3,20-dione, 9ss, 10α-prepregna-4,6-diene- 3,20-dione- [16α, 17α-d] -2 'α-phenyl-2'ss-methyl-1', 3'-dioxolane, 16α, 17α - [1 'α - (2 "-Furyl) ethylenedioxy] -9ss, 10α-pregna- -4,6-diene-3,20-dione, 6-chloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10z-pregna- - 1, 4,6-triene-3 .20-dione, 6-fluoro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10α-prepregna-4,6-diene-3,20-dione, 16α, 17α -Isopropylidenedioxy-9ss, 10α-prepregna-1,4,6-triene--3,20-dione, 6-chloro-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10α;

  ; -pregna- -4,6-diene-3.20-dione, 21-acetoxy-16cc, 17lo: -isopropylidenedioxy-94S, 10a-pregna- -4,6-diene-3,20-dione, 6-methyl-16cc , 17cc-isopropylidenedioxy-9, ss, 10x-pregna-4,6-diene-3,20-dione.



   In general, the process according to the invention is carried out in the presence of solvents and at temperatures between -200C and about + 1000C.



   The compounds obtained according to the invention can be converted into pharmaceutical or pharmaceutical products in the usual way.



  veterinary preparations are processed.



   Example I 16α, 17α-Isopropylidenedioxy-9ss, 10α-pregn-4-en-3,20 -dione was dissolved in benzene with isopropenyl acetate and p-toluenesulfonic acid as catalyst in 3-acetoxy-16α, 17α-iso- propyliden - 9ss, - pregna-3,5-dien-20-one converted.



  This compound was recrystallized from methanol, to which a trace of pyridine had been added, and had a melting point of 108 to 1120 ° C., ± 234 mm = 18,200. The 3-enol ester (3 g) thus obtained was dissolved in 350 ml of acetic acid and 40 ml of water dissolved. After adding 75 g of manganese dioxide, the suspension was stirred for 3 hours at room temperature. After the usual work-up and chromatography of the reaction product, the 160c, 17a-isopropylidenedioxy-9p, 10x-pregna-4,6-diene-3,20-dione of mp.



  180 to 1820C, s 284 nm = 26800.



   Example 2
To a solution of 3 g of 16oc, 17a-isopropylidene-oxy-9,13,1ic-pregn-4-en-3,20-dione in 40 ml of dry, freshly distilled dioxane, 3 ml of ethyl orthoformate and 80 mg of p- Toluenesulfonic acid added. The mixture was left to stand in a tightly closed vessel at room temperature for 24 hours.



  After adding 300 ml of petroleum ether and 4 mol of pyridine, the mixture was chromatographed over silica gel.



  The pure fractions obtained were combined. The solvent was removed and the remaining 2.8 g of 3-ethoxy-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9p -pregna-3,5-dien-20-one dissolved in 350 ml of acetic acid and 40 mg of water. Treatment with manganese dioxide as in Example 1 gave 16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10α -pregna-4,6-diene-3, 20-dione.



   Example 3
A solution of 3 g of 3-ethoxy-16a, 17cc-isopropylidene-dioxy-9P, 10c-pregna-3,5-dien-20-one in 50 ml of purified, freshly distilled, dry tetrahydrofuran was cooled on sac. Then 1.2 molar equivalents of 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone and 100 mg of p-toluenesulfonic acid were added. After stirring for 45 minutes at 50 ° C., the reaction mixture was worked up in the usual way and, after chromatography over silica gel, gave the 1Q, 17c-isopropylidene-dioxy-9, ss, 10cc-pregna-4,6-diene-3,20-dione.



   PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of a compound of the formula
EMI2.1
 in which formula R6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group, R1 is a hydrogen atom or a hydroxy or acyl oxy group and X1 and X are each a hydrogen atom or an alkyl,
Aryl, aralkyl or heterocyclyl group, characterized in that a compound of the formula
EMI2.2
 in which formula OR is an alkoxy or an acyloxy group, is treated with an oxidizing agent.

 

   SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that the oxidizing agent used is manganese dioxide, 2,3-dichloro-3,5-dicyanobenzoquinone or tertiary butyl chromate.



   2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a double bond is introduced between carbon atoms 1 and 2 in the compound obtained by treatment with SeO or 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone.



   PATENT CLAIM II
Compound of the formula I or the Al derivative thereof obtained by the process according to claim I or dependent claim 2.

** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.

Claims

** WARNING ** Beginning of CLMS field could overlap end of DESC **.

The pure fractions obtained were combined. The solvent was removed and the remaining 2.8 g of 3-ethoxy-16α, 17α-isopropylidenedioxy-9p -pregna-3,5-dien-20-one dissolved in 350 ml of acetic acid and 40 mg of water. Treatment with manganese dioxide as in Example 1 gave 16α, 17α-isopropylidenedioxy-9ss, 10α -pregna-4,6-diene-3, 20-dione.

Example 3 A solution of 3 g of 3-ethoxy-16a, 17cc-isopropylidene-dioxy-9P, 10c-pregna-3,5-dien-20-one in 50 ml of purified, freshly distilled, dry tetrahydrofuran was cooled on sac. Then 1.2 molar equivalents of 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone and 100 mg of p-toluenesulfonic acid were added. After stirring for 45 minutes at 50 ° C., the reaction mixture was worked up in the usual way and, after chromatography over silica gel, gave the 1Q, 17c-isopropylidene-dioxy-9, ss, 10cc-pregna-4,6-diene-3,20-dione.

PATENT CLAIM 1 Process for the preparation of a compound of the formula EMI2.1 in which formula R6 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group, R1 is a hydrogen atom or a hydroxy or acyl oxy group and X1 and X are each a hydrogen atom or an alkyl, Aryl, aralkyl or heterocyclyl group, characterized in that a compound of the formula EMI2.2 in which formula OR is an alkoxy or an acyloxy group, is treated with an oxidizing agent.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim I, characterized in that the oxidizing agent used is manganese dioxide, 2,3-dichloro-3,5-dicyanobenzoquinone or tertiary butyl chromate.

2. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that a double bond is introduced between the carbon atoms 1 and 2 in the compound obtained by treatment with SeO or 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone.

PATENT CLAIM II Compound of the formula I or the Al derivative thereof obtained by the process according to claim I or dependent claim 2.