CH539649A

CH539649A - Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazolderivaten

Info

Publication number: CH539649A
Application number: CH1150370A
Authority: CH
Inventors: Hans-Klaus Dr Vorreither; Werner Dr Obendorf; Hofer Harald
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1969-09-18
Filing date: 1970-07-30
Publication date: 1973-07-31
Also published as: AT294081B; NL7011495A

Description

Es ist bekannt, dass Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazolderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R1 einen niederen Alkylrest oder einen niederen Alkoxyäthylrest bedeutet, therapeutisch wertvolle Eigenschaften besitzt. So ist z. B. in der österr. Patentschrift Nr. 233 004 beschrieben, dass 4-Äthoxy bzw. Methoxy-3-sulfanilamido1,2,5-thiadiazol wertvolle Sulfonamide mit guter antibakterielZ 1er Wirkung sind, die sich besonders durch gutes Eindringungsvermögen in das Innere von Organen, z. B. Augen, auszeichnen. In der österr. Patentschrift Nr. 240 853 wird über die guten antibakteriellen Eigenschaften von Sulfonamiden der Formel I berichtet, in denen R1 einen nieder-Alkoxy äthylenoxyrest darstellt, und die österr. Patentschrift Nr.

266 125 gibt darüber Auskunft, dass Verbindungen der Formel I, in der R1 ein niederer Alkenyl- oder Alkinylrest ist, neben einer guten antibakteriellen Wirkung auch eine gute Wir kung gegen Coccidiose entfalten.

Zur Herstellung dieser Verbindungen bot sich zunächst von den klassischen Sulfonamidsynthesen der Weg über die Kopplung von NI-acyliertem Sulfanilsäurechlorid mit dem Aminoheterocyclus an, der im Prinzip durch die US-Patentschrift 2 258 031 geoffenbart ist. Dies deshalb, weil das 3 Amino-1,2,5-thiadiazol und dessen 4-substituierte Derivate in guten Ausbeuten durch hydrolytische Spaltung von Diketothiapurinen zugänglich waren (Ö. PAT. 230 885) im Gegensatz zum 3-Chlor-1,2,5-thiadiazol und dessen 4-substituierten Derivaten. Durch die in J. Org. Chem. 32, 1967, 2823 ff. von Weinstock et al beschriebene Totalsynthese von 3-Chlor-1,2,5thiadiazolderivaten war jedoch auch die Umsetzung von 3 Chlor-1,2,5-thiadiazolen, die in 4-Stellung durch R1O substituiert sind, mit Sulfanilamid interessant geworden.

Wie der französischen Patentschrift 1 503 797 bzw. dem österr. Patent Nr. 266 125 zu entnehmen ist, war es bei diesem Syntheseweg zur Erzielung halbwegs guter Umsetzungsraten notwendig, auf 1 Mol Chlorthiadiazol mindestens einen 1-molaren Über- schuss an Sulfanilamid, aber auch bis zu 5 Mol dieser Verbindung pro Mol Chlorthiadiazol und mindestens 1 Moläquivalent an einem säurebindenden Mittel als Überschuss, in erster Linie Kaliumcarbonat, einzusetzen, wobei bei Temperatur ren von 80-2000 C, vorzugsweise 110-1750 C kondensiert wird. Als Standardregel ist die Umsetzung von 1 Mol Chlorthiadiazol mit 3 Mol Sulfanilamid und 3 Mol Kaliumcarbonat bei 1450 C anzusehen.

Trotz dieses hohen Überschusses an dem Sulfonamid, der das Verfahren wirtschaftlich stark belastet, lassen die Ausbeuten zu wünschen übrig, die mit 56 /0 bezogen auf eingesetztes Chlorthiadiazol, d. h. nicht einmal 20 0/0 bezogen auf eingesetztes Sulfanilamid, angegeben werden.

Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass bei der Umsetzung von entsprechend substituierten Chlorthiadiazolen mit Sulfanilamid oder dessen N4-Acylderivaten zwecks Herstellung von Verbindungen der Formel I der wirtschaftlich stark belastende tiberschuss an Sulfanilamid und an säurebindendem Mittel vermieden werden kann, und es möglich ist, trotz Umsatz in äquimolaren Mengen Ausbeuten an den Verbindungen der Formel I von rund 80 O/o der Theorie, bezogen auf beide Einsatzprodukte zu erhalten, wenn die Reaktion in einem anorganischen oder organischen Säureamid als Lösungsmittel durchgeführt und während der Reaktion laufend Wasser mit Hilfe eines Wasserschleppmittels entfernt wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R1 einen Alkylrest oder einen Alkoxyäthylrest mit je ld C-Atomen in der Alkylengruppe bedeutet durch Umsetzung von 2-substituierten 3-Chlor-1,2,5-thiadiazolen der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R1 wie oben angegeben definiert ist, mit Sulfanilamid oder N4-Niederalkanoylsulfanilamid der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der Rs als Wasserstoff oder Niederalkanoyl definiert ist, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels und von Alkaliverbindungen als säurebindendes Mittel und anschliessendes Ansäuern des Reaktionsproduktes und Abspaltung vorhandener Alkanoylgruppen durch Verseifen, das dadurch gekennzeichnet ist,

dass zur Umsetzung von 1 Mol Chlortluadiazolverbindung (II) 1 Mol Sulfanilamid bzw. N4 Niederalkanoylsulfanilamid (III) und maximal 2,4-Äquivalente Alkali- oder Erdalkalihydroxyd und/oder -Carbonat angewendet werden und die Umsetzung bei Temperaturen von 115-1600 C in Gegenwart eines anorganischen oder einer von der Verbindung III verschiedenen organischen Säureamids als Lösungsmittel und unter laufender Entfernung des gebildeten Wassers mit Hilfe eines über 1000 C aber unter dem Siedepunkt des als Lösungsmittel verwendeten Amids siedenden Wasserschleppmittels durchgeführt wird.

Eine Erhöhung der Sulfanilamidmenge ist nicht erforderlich und führt nur zu Verunreinigungen. Da die Umzetzung in ausreichend guter Geschwindigkeit praktisch vollständig vor sich geht, ist es nicht nötig, eine höhere Temperatur als 1600 C anzuwenden. Im Gegenteil, es hat sich gezeigt, dass höhere Temperaturen von nachteiligem Einfluss auf die Reinheit des Verfahrensproduktes sind.

Besonders reine Produkte und trotzdem optimale Ausbeuten werden erhalten, wenn Reaktionstemperaturen von 125 bis 1350 C eingehalten werden.

Als Wasserschleppmittel können Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder eine zwischen 100 und 1400 C siedende Benzinfraktion verwendet werden. Die Menge des Wasserschleppmittels soll nicht zu hoch gewählt werden, einmal um eine Entmischung des Reaktionsgemisches möglichst zu vermeiden und ausserdem, um die erwünschte Reaktionstemperatur zu halten; was vor allem dann zu beachten ist, wenn das Wasserschleppmittel erheblich tiefer siedet als die Reaktionstemperatur beträgt, die im Reaktionsgefäss einzuhalten ist.

Zweckmässig soll gerade soviel Wasserschleppmittel eingesetzt werden, dass bei laufender Wasserabscheidung ein konstanter Rückfluss an dem Schleppmittel aufrechterhalten wird.

Als Lösungsmittel mit Amidcharakter, das höher sieden muss als das Wasserschleppmittel, sind beispielsweise Dimethylformamid, Acetamid, Dimethylacetamid oder Hexamethyl phosphorsäuretriamid zu nennen.

Als säurebindende Mittel haben sich Alkalicarbonate, also Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat sehr gut bewährt. Es können aber auch Alkalihydroxyde oder Calciumcarbonat mit Erfolg eingesetzt werden. Das Ende der Reaktion kann durch das Aufhören der Wasserabscheidung erkannt werden. In der Regel werden 3-9 Stunden zur Erzielung einer vollständigen Umsetzung benötigt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ist sehr einfach, da nennenswerte Mengen an unveränderten Ausgangsmaterialien nicht entfernt werden müssen. Es empfiehlt sich, zunächst das Wasserschleppmittel mit Wasserdampf auszublasen, bevor das Reaktionsgemisch zur Fällung des Sulfonamids angesäuert wird. Will man vorhandene Ne-Acylgruppen abspalten, so kann dies gleichzeitig mit der Entfernung des Wasserschleppmittels geschehen, indem das Gemisch mit Natronlauge erhitzt wird. Aus dieser alkalischen Lösung kann entweder direkt das Salz ausgefällt werden oder aber das Gemisch zwecks Freisetzung des freien Sulfonamids der Formel I angesäuert werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren soll anhand der folgenden Beispiele noch näher erläutert werden.

Beispiel 1
164,0 g 3-Chlor-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol werden mit 172,2 g Sulfanilamid, 166,0 g K2CO3, 73 g Dimethylformamid und 40 ml Toluol 8 Stunden auf 1300 C erhitzt. Mit Fortschreiten der Reaktion beginnt die Innentemperatur zu sinken. Durch Ablassen von Toluol aus dem Wasserabscheider wird die Temperatur zwischen 125 und 1300 C gehalten.

Im ganzen werden 27 ml eines Wasser-Amidgemisches abgeschieden (59 o/o HzO-Gehalt). Nach Beendigung der Reaktion wird mit 500 ml heissem H20 verdünnt und mit 30 ml HCI konz. neutralisiert. Das Toluol wird mit Wasserdampf abgeblasen, die Reaktionslösung gekühlt und in verdünnte Salzsäure eingetragen. Nach beendeter Zugabe wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 279,7 g 4-Äthoxy-3-(4'-amino-benzolsulfonami- do)-1,2,5-thiadiazol, das entspricht einer Ausbeute von 93,1 o/o der Theorie.

Durch Umfällen mit wässrigem Ammoniak und Salzsäure erhält man 250 g 4-Athoxy-3-(4'-arnino-benzolsulfon- amido)-1,2,5-thiadiazol (83 o/o der Theorie) vom Schmelzpunkt 12P1260 C.

Beispiel 2
164 g 3-Chlor-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol, 172 g Sulfanilamid, 166 g K2COs und 73 g Dimethylformamid werden mit 40 ml Xylol bis zum Rückflusskochen erwärmt. In 4t/2 Stunden scheiden sich 35,5 ml eines Wasser-Amidgemisches ab. Nach Aufhören der Wasserabscheidung wird mit 500 ml heissem Wasser versetzt und mit konz. HCI neutralisiert. Das Xylol wird mit Wasserdampf übergetrieben und die abgekühlte Reaktionslösung in verdünnte Salzsäure en- getragen. Der ausfallende kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 278,2 g 4-Athoxy-3-(4'-aminobenzolsulfonami- do)-1,2,5-thiadiazol, das sind 90,8 o/o der Theorie.

Beispiel 3
164 g 3-Chlor-4-äthoxy-1,2,5-thiadiazol, 214 g 4-Acetylsulfanilamid, 166 g K2C03 und 110 g Dimethylformamid werden mit 40 ml Toluol unter Rühren 4 Stunden auf 1300 C erhitzt. Es scheiden sich 24,5 ml eines Wasser-Amidgemisches ab. Nach Beendigung der Reaktion werden dem Reaktionsgemisch 600 ml 200/obige NaOH zugesetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei die N4-Acetylaminogruppe verseift wird. Gleichzeitig wird das Toluol mit Wasserdampf übergetrieben. Nach Beendigung der Verseifung wird abgekühlt und die alkalische Lösung in verdünnte Salzsäure eingetragen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 264 g 4-Äthoxy-3-(4'-aminobenzol-sulfonami- do)-1,2,5-thiadiazol, das sind 87,9 O/o der Theorie.

Beispiel 4
208 g 3-Chlor-4-ss-äthoxyäthoxy-1,2,5-thiadiazol, 172 g Sulfanilamid, 166 g K2CO3 und 73 ml Dimethylformamid werden mit 40 ml Toluol 7 Stunden auf 1300 C ewärmt.

Dabei scheiden sich 30 ml eines Wasser-Amidgemisches ab (62 O/o H20-Gehalt). Nach Beendigung der Reaktion wird 500 ml heisses H20 zugegeben, das Gemisch mit konz. HC1 auf pH 7 eingestellt und das Toluol sowie nicht umgesetstes 3 Chlor-4-ss-äthoxyäthoxy- 1 ,2,5-thiadiazol mit Wasserdampf abgeblasen. Sodann wird mit konz. Salzsäure auf pH 3,5 eingestellt, das Gemisch abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird das Produkt in wässriger Salzsäure suspendiert. Das unlösliche Produkt wird dann abgesaugt, gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 323 g 4-ss-Äthoxyäthoxy-3-(4'-aminobenzol- sulfonamido)-1,2,5-thiadiazol X H20 das sind 89,1 o/o der Theorie.

Nach Umfällen aus wässrigem Ammoniak und Essigsäure erhält man in 800/folger Ausbeute 4-ss-Äthoxyäthoxy-3 (4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazolmonohydrat vom Schmelzpunkt 64-660 C.

Beispiel 5
75,0 g 3-Chlor-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol, 86,0 g Sulfanilamid, 83,0 g K2CO3 und 37,0 ml Dimethylformamid werden mit 20 ml Toluol 6 Stunden auf 125-1300 C erwärmt.

Dabei scheiden sich 14 ml eines Wasser-Amidgemisches ab. Nach beendeter Reaktion werden 250 ml H20 dem Gemisch hinzugefügt. Dieses wird dann mit 15 ml HCl konz.

neutralisiert und das Toluol mit Wasserdampf abdestilliert.

Sodann wird mit konz. HCI angesäuert, abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 130,6 g rohes 4-Methoxy-3-(4'-aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazol, das sind 91,4 o/o der Theorie.

Nach Reinigung wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man in 8 10/obiger Ausbeute 4-Methoxy-3-(4'-aminobenzolsulfonami- do)-1,2,5-thiadiazol vom Schmelzpunkt 148-1500 C.

Auf analoge Weise können folgende 4-Alkoxy-3-(4' aminobenzolsulfonamido)-1,2,5-thiadiazole hergestellt werden.
EMI2.1

<tb>

R1 <SEP> Ausbeute <SEP> FP
<tb> CHs-CH2-CH2- <SEP> 73,0 <SEP> /o <SEP> 156-1570 <SEP> C
<tb> CHs-CH2-CH2-CH2- <SEP> 74,6 <SEP> o/o <SEP> 1861870 <SEP> C
<tb> CcH3s <SEP> W <SEP> CH-CH2- <SEP> 75,0 <SEP> O/o <SEP> 179-1820 <SEP> C
<tb> CHs-O-C2H4- <SEP> 82,0 <SEP> /o <SEP> 120-1210 <SEP> C
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfanilamido-1,2,5-thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R1 einen Alkylrest oder einen Alkoxyäthylrest mit je ld C-Atomen in der Alkylgrupke bedeutet, durch Umsetzung eines 4-substituierten 3-Chlor-1,2,5-thiadiazols der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R1 wie oben angegeben definiert ist, mit Sulfanilamid oder einem N1-Niederalkanoylsulfanilamid der allgemeinen Formel EMI3.3 in der Rs als Wasserstoff oder Niederalkanoyl definiert ist, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung als säurebindendes Mittel und anschliessendes Ansäuern des Reaktionsproduktes und Abspaltung vorhandener Alkanoylgruppen durch Verseifen, dadurch gekennzeichnet,

dass zur Umsetzung von 1 Mol Chlorthiadiazolverbindung (II) 1 Mol Sulfanilamid bzw. N4-Niederalkanoylsulfanilamid (III) und maximal 2,4 Äquivalente Alkali- oder Erdalkalihydroxyd und/oder -Carbonat angewendet werden und die Umsetzung bei Temperaturen von 115-1600 C in Gegenwart eines anorganischen oder eines von der Verbindung III verschiedenen organischen Säureamids als Lösungsmittel und unter laufender Entfernung des gebildeten Wassers mit Hilfe eines über 1000 C, aber unter dem Siedepunkt des als Lösungsmittel verwendeten Amids siedenden Wasserschleppmittels durchgeführt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen von 125-1350 C durchgeführt wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Wasserschleppmittel Toluol (KP 1100 C), Xylol (KP etwa 1400 C), Chlorbenzol (KP 1320 C) oder eine zwischen 100 und 1400 C siedende Benzinfraktion verwendet werden.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dimethylformamid (KP 1550 C), Acetamid (KP 2220 C), Dimethylacetamid (KP 1660 C) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (KP 2350 C) verwendet werden.