CH486482A

CH486482A - Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen

Info

Publication number: CH486482A
Application number: CH909769A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-03-05
Filing date: 1966-12-02
Publication date: 1970-02-28

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Nitrothiazolverbindungen Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Nitrothiazolverbindungen der Formel:
EMI0001.0000
worin R1 und R2 Wasserstoff oder niedere Alkylreste bedeuten und R für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht,und ihrer Salze.

Diese Verbindungen besitzen insbesondere antipa rasitäre und antibakterielle Eigenschaften.

Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel: Ver fahren <B>11.</B>
EMI0001.0001
worin R' und R" unabhängig voneinander Wasser stoffatome oder Methylgruppen bedeuten, besonders wertvolle antiparasitäre und antibakterielle Eigenschaf ten aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein zur Herstellung von Verbindungen der Formel Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar makologische, insbesondere antiparasitäre und antibak terielle Eigenschaften. Sie zeigen vor allem eine Wir kung gegen Protozoen und Würmer und sind, z. B. am infizierten Tier, beispielsweise an Mäusen, gegen gram- positive und besonders gegen gram-negative Bakterien, z. B. Salmonella typhi oder Coli-Bazillen, wie Esch. - coli, wirksam. Insbesondere wirken die neuen Verbin dungen, wie sich z. B. bei Versuchen an Hamstern zeigt, gegen Trichomonaden und Amoeben, vor allem auch gegen Amoeben in der Leber, sowie, z. B. an Mäusen und Schafen, gegen Schistosomen.

Ferner be sitzen sie eine Wirkung gegen Coccidien und gegen den Erreger von Entherohepatitis (Blackhead). Die neuen Verbindungen sind entsprechend als antiparasitäre und antibakterielle Mittel nützlich. Sie können auch als ien verwendet werden. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der durch die genannten Erre ger verursachten Erkrankungen. Die neuen Verbindun gen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI0001.0006
worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nitriert.

Die Nitrierung kann in für die Thiazol-Chemie be kannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Nitrierungsmitteln, wie z. B. mit Salpetersäure, vor allem in konzentrierter oder rau chender Form, gegebenenfalls in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, wie Essigsäure.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel:
EMI0002.0001
mit den oben gegebenen Bedeutungen von R' und R" können nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden, z. B. wenn man Verbindungen der Formel:
EMI0002.0003
worin X, und X2 Halogenatome bedeuten oder X2 für Wasserstoff und X, für Halogen steht, der Kindler- Reaktion unterwirft, d. h. mit einem Amin der Formel RH, worin R die angegebene Bedeutung hat, und Schwefel behandelt und die Thioxogruppe, z.

B. durch Behandlung mit Wasser, gegebenenfalls nach oder un ter der Einwirkung von entschwefelten Mitteln, wie Schwermetalloxyden oder -salzen, z. B. Blei-, Silber- oder Quecksilberverbindungen oder durch Behandlung mit Oxydationsmitteln, wie Kaliumferricyanid, Selendi oxyd oder Wasserstoffperoxyd in die Oxogruppe um wandet oder wenn man eine Verbindung der allgemei nen Formel: Weise O
EMI0002.0008
worin X ein Halogenatom, wie ein Chloratom bedeu tet, mit einer Verbindung der Formel:
EMI0002.0009
worin R' und R" die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Die Kindler-Reaktion kann in üblicher erfol gen, vorzugsweise durch Erwärmen, in An- oder Ab wesenheit von Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen oder berschuss des betreffenden Amins, gegebenenfalls im das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die erwähnten Verbindungen der Formel:
EMI0002.0014
worin X1 und X= die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. können nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung von 2-Aminothiazol mit einem Halogenid einer Säure der Formel:
EMI0002.0016
worin X, und X_ die oben gegebenen Bedeutungen be sitzen, erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, wel che sie in Mischung mit einem für die enterale, paren- terale oder topische Applikation geeigneten pharma zeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmit teln für Tierfutter verwendet werden.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angeleben.

<I>Beispiel</I> In eine Mischung von 15 ml konzentrierter Schwe felsäure und 9 ml rauchender Salpetersäure werden un ter Kühlung auf 0-10 3 g N1,N1-Dimethl-N2-(2-thia- zolyl)-oxamid eingetragen. Man rührt dann noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur, wobei die Temperatur nicht über 20 steigen darf. Das Reaktionsgemisch wird auf 150 ml Eiswasser gegossen, wobei ein kristal liner Niederschlag ausfällt, der abgenutscht wird. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N1,N1-Dimethyl-N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid der Formel:
EMI0002.0022
in Kristallen vom F. 222-224 .

Das Ausgangsprodukt verwendete N1,N1-Dimethyl- N2-(2-thiazolyl)-oxamid kann auf folgende Art herge stellt werden: Zu einer Lösung von 6,35g Oxalylchlorid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man unter Rüh ren innert 30 Minuten bei einer Temperatur von minus 5 bis minus 10 eine Lösung von 5 g 2-Aminothiazol in 100 ml absolutem Tetrahvdrofuran. Man rührt dann während 5 Minuten bei der gleichen Temperatur weiter und tropft dann innert 10 Minuten eine Lösung von 6,8 g Dimethylamin in 50 ml absolutem Tetrahydrofu- ran dazu. Anschliessend wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt. Dann erwärmt man innert einer halben Stunde zum Sieden und hierauf wird eine Stunde bei Siedetemperatur gehalten.

Man filtriert heiss vom ausgefallenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N1,N1-Dimethyl-N2-(2-thiazolyl)-oxamid in weissen Kristallen.

In ähnlicher Weise kann man das Nl-Methvl- N2-(5-nitro-2-thiazolyl)-oxamid, F. 275 (Zers.) und das N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-oxamid F. 270 (Zers.) er halten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiazolver- bindungen der Formel: EMI0003.0002 in welcher R' und R" unabhängig voneinander Was serstoff oder Methylreste bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI0003.0003 worin R' und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nitriert. 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Nitrierung mit Salpeter säure durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Nitrierung mit Salpeter säure in konzentrierter oder rauchender Form in An wesenheit von konzentrierter Schwefelsäure durch führt. 3.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Nitrierung mit dem ge mischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Car- bonsäure durchführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Nitrierung mit dem ge mischten Anhydrid von Salpetersäure und Essigsäure durchführt. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R" für Wasserstoff stehen. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R' und R'' für Methylgruppen stehen. 7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R' für Wasserstoff und R" für Methyl steht.