Verfahren zur Herstellung eines neuen Amins
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen 9- { - [N'- (ss-Hydroxy-äthyl)- piperazino]-propyl}-9, 10-dihydro-9, l0-äthano-(1,2)- anthrazens der Formel
EMI1.1
Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die z. B. tierexperimentell an der Maus, der Katze, der Baumwollratte, dem Weisspinseläffchen und dem Fisch Betta splendens in Erscheinung treten. So zeigt sie eine zentralhemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflex übertragung gekennzeichnet ist.
Die neue Verbindung kann daher als Medikament zur Beeinflussung der Stimmungslage Verwendung finden.
Gegenüber bekannten 9-Amino-alkyl-9, 10-dihydro-9, l0-äthano-(1,2)-anthrazenen zeichnet sich die neue Verbindung insbesondere durch ihre antidepressive Wirkung aus.
Die neue Verbindung wird in der Regel nach an sich bekannten Methoden gewonnen.
Erfindungsgemäss geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel X-CRO-CH2-OH worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder mit Äthylenoxyd umsetzt.
Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind insbesondere mit starken anorganischen Säuren, z. B.
Mineralsäuren oder mit organischen Sulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen. Zu nennen sind vor allem mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Alkansulfonsäuren oder Arylsulfonsäuren, z. B. der p.Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppen.
Gegebenenfalls können die reaktionsfähigen Ester auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden; so kann man gegebenenfalls die entsprechenden Alkohole in Gegenwart von veresternden Mitteln, wie Phosphorchloriden, Thionylchlorid, Aluminiumchlorid oder p. Toluolsulfonsäure, besonders aber in Gegenwart von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, bei erhöhter Temperatur umsetzen.
Die Reaktion kann in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten, oder -bicarbonaten oder geeigneten organischen Basen, wie z. B. tertiären Aminen, wie Triäthylamin, durchgeführt werden. iEbenso kann die Umsetzung mit Äthylenoxyd in an sich bekannter Weise vorgenommen werden.
Zweckmässig arbeitet man in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen, z. 3. Methanol, Äthanol oder Butanol, oder Ketonen.
Die genannten Reaktionen können in an sich bekannter Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in Form seiner Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden; z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuron, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder Aminosa, licylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Athylensulfonsäuxie ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind sowohl die Verbindung als auch die entsprechenden Salze von Interesse.
Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
9-(y-Piperazino-propyl)-9, 1 0-dihydro-9, 10-äthano- (1,2)-anthrazen wird in 10 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 10 g Äthylenoxyd in 50 ml Alkohol während 4 Stunden im Bombenrohr auf 700 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Es verbleibt ein öliger Rückstand, der in wenig Äthanol heiss gelöst wird. Nach Zugabe von 2 ml 10 n Salzsäure in Äthanol fällt ein Niederschlag aus, den man aus Methanol umkristalli siert. Man erhält so das 9-[y-(N'-Hydroxy-äthyl- piperazino)-propyl3-9, 10-dihydro-9, 1 0-äthano- (1,2)- anthrazen dihyodrochlorid der Formel
EMI2.1
in weissen Kristallen vom F. 266-268 .
Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise erhalten: 15 g ss-[9, 10-Dihydro-9,10-äthano-(1,2)1-anthra- nyl-(9)]-propionsäure in 150 ml Tetrahydrofuran werden zu 4,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei 600 wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. Man gibt 20 ml Wasser zu und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das kristalline 9-(y-Hydroxy- propyl)-9, IOaihydro-9,10- äthano-(1,2)- anthrazen.
Dieses wird mit 100 ml Thionylchlorid während 4 Stunden auf 40 erwärmt. Nach dem Eindampfen des überschüssigen Thionylchlorids verbleibt das 9-(y-Chlor-propyD-9,1 0dihydro-9, 10- äthano-(1,2)-anthrazen, das nach Kristallisation bei 120-123 schmilzt.
Eine Lösung von 3,5 g 9-(y-Chlor-propyl)- 9, 10 dihyldro-9, 10-äthano-(1, 2)-anthrazen und 3,0 g Piperazin in 20 ml Äthanol wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 50 ml 2 n Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die salzsaure Schicht trennt man ab und stellt diese durch Zugabe von 5 Ln Natronlauge alkalisch. Es scheidet sich ein Öl ab, das man mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers verbleibt das 9-(y-Piperazino-propyl)-9, 1 0ihydro-9, 1 10-ätha- no-(1,2)-anthrazen.