CH411901A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäuren der Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    einen Alkylrest mit 11-18 Kohlenstoffatomen und R2 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, sowie deren therapeutisch verträglichen Salzen.



   Der Rest R1 in obiger Formel stellt vorzugsweise einen Pentadecyl- Myristyl-, Tridecyl- oder   Lauryl-    rest dar.



   Der Rest R2 kann gerade oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylreste darstellen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl, Vinyl,   p-Methylallyl,      y, r-Dimethyl-    allyl, Propenyl, Propargyl, insbesondere aber Allyl.



  Beispiele gesättigter und ungesättigter nie derer Cycloalkylreste sind Cyclohexyl, Cyclohexen-(2)-yl etc.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin R3 eine Nitril- oder Carbalkoxygruppe und R4 eine niedere Alkylgruppe darstellen, mit Thioharnstoff kondensiert, und, falls man von einer Verbindung II ausgegangen ist, in der   R5    eine Nitrilgruppe bedeutet, die erhaltene 4-Imino-thiobarbitursäure hydrolysiert.



   Die Ausgangsprodukte sind z. T. bekannte Verbindungen, welche nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Alkenylierung und bzw. oder Alkylierung   von Malonsäuredialkylestern,    bzw. Cyanessigsäurealkylestern, hergestellt werden können. Eine bevorzugte Klasse von Ausgangsverbindungen II, nämlich die Allyl-alkyl-malonsäurediäthylester, werden zweckmässigerweise dermassen hergestellt, dass man zunächst Malonsäurediäthylester mit einem Alkylhalogenid (z. B. einem Alkylbromid) in Gegenwart von Natriumalkoholat zum Alkylmalonester umsetzt, welcher hernach als Natriumsalz mit   AllSrl-    bromid in Diäthylcarbonat als Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.



   Eine geeignete Ausführungsform der erfindungsgemässen Kondensation besteht darin, dass man die Ausgangskomponenten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Aethanol, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumalkoholat, reagieren lässt. Vorteilhafterweise wird bei erhöhter Temperatur gearbeitet, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktion geht jedoch auch bei niedrigeren Temperaturen vor sich.



  Es ist zweckmässig, die Kondensation bei   50-70     vonstatten gehen zu lassen. Je nach Temperatur und Substituenten variiert die Reaktionszeit zwischen   l/2-3    Stunden oder mehr. Die gebildete Thiobarbitursäure wird zweckmässig nach dem Verdünnen mit Wasser oder nach Abdestillation des Lösungsmittels und Lösen des Rückstandes in Wasser durch Zugabe von Säure, z. B. einer Mineralsäure oder Essigsäure, in Freiheit gesetzt und wird durch Filtration oder   Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel isoliert.



   Falls von einer Verbindung der Formel II ausgegangen wird, worin   R8    eine Nitrilgruppe darstellt, muss, wie gesagt, die nach der Kondensation anfallende 4-Imino-thiobarbitursäure, vorzugsweise durch Behandeln mit Mineralsäure, z. B. Salzsäure, und zwar zweckmässigerweise mit einer äquivalenten Menge davon, in die entsprechende Thiobarbitursäure der Formel I umgewandelt werden. Die Hydrolyse geschieht z. B. durch Erhitzen in der äquivalenten Menge verdünnter wässriger Salzsäure unter Rückfluss.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Thiobarbitursäuren sind aus organischen Lösungsmitteln kristallisierbare Verbindungen, welche infolge ihres sauren Charakters in der Lage sind, geeignete Metallsalze, wie Alkalisalze, z. B. Natriumsalze, oder Calciumsalze, zu bilden. Die Alkalisalze können z. B. so hergestellt werden, dass man die Thiobarbitursäure in einem geeigneten Alkohol löst und mit einem Alkalialkoholat oder mit wässrigem Alkali zur Reaktion bringt und die erhaltenen Salze durch Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels abscheidet. Die Calciumsalze können z. B. aus den Natriumsalzen durch doppelten Umsatz mit Calciumchlorid gewonnen werden.



   Die genannten neuen Thiobarbitursäuren sowie deren therapeutisch verträglichen Alkali- und Erdalkalisalze besitzen wertvolle therapeutische und prophylaktische Wirkungen gegen Virusinfektionen, z. B. gegen Influenzaviren, und können deshalb als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel I
Zu einer Lösung von 16,3 g Natrium in 162 ml absolutem Methanol gibt man 23,2 g Thioharnstoff und rührt das Gemisch, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Danach gibt man 80 g Allyl-myristylmalonsäurediäthylester zu. Das Ganze wird bei einer Badtemperatur von   60     so lange unter Rühren reagieren gelassen, bis sich eine Probe des Ansatzes in Wasser klar löst, was nach etwa einer Stunde der Fall ist. Danach wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und mit Aether extrahiert. Nach dem Abtrennen der ätherischen Schicht wird dieselbe mit Natriumbicarbonatlösung und hernach mit gesättigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Es bleibt ein dickflüssiges Oel zurück, das in Petrol äther (Siedepunkt   60-900)    in der Wärme gelöst wird.



  Nach dem Filtrieren und Abkühlen der Lösung kristallisiert 4-Allyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt   78-790    aus.



   Auf die oben beschriebene Weise können unter Anwendung der entsprechenden substituiertenMalonsäureester beispielsweise die folgenden Verbindungen hergestellt werden:   5 -Allyl-5 undecyl-2-thiobarbitursäure    vom Schmelzpunkt   84-86 ,    5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt   68-690,    5-Allyl-5-tridecyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt   68-700,      5-Allyl-5 -pentadecyl-2-thiobarbitursäure    vom Schmelzpunkt   74-75 ,      5-Allyl-5 -cetyl-2-thiobarbitursäure    vom Schmelzpunkt   69-710,    5-Methyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt   100-1040,      5-n-Butyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure    vom Schmelzpunkt   41-430,

        5-n-Propyl-5-myristyl-2-thiob arbitursäure    vom Schmelzpunkt   69-710,      5 -Isobutyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure    vom Schmelzpunkt   75-770,      5 -ss-Methylallyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure    vom Schmelzpunkt   83-850,    5-Propargyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt   103-105 ,    5-Cyclohexyl-5-myristyl-2-thiobarbitursäure vom Schmelzpunkt 58-60,    5-Cyclohexen-(2)-yl-5 -myristyl-2-thiobarbitursäure    vom Schmelzpunkt   61-64 .   



   Die entsprechenden als Ausgangsmaterialien dienenden disubstituierten Malonester besitzen folgende Siedepunkte: Allyl-myristyl-malonsäurediäthylester    1700/0,025    mm Allyl-undecyl-malonsäurediäthylester    1700/0,15    mm Allyl-lauryl-malonsäurediäthylester    157"/0,15    mm Allyl-tridecyl-malonsäurediäthylester
1700/0,02 mm Allyl-pentadecyl-malonsäurediäthylester
1750/0,07 mm Allyl-cetyl-malonsäureditähylester    1900/0,2    mm Methyl-myristyl-malonsäurediäthylester
1770/0,3 mm n-Butyl-myristyl-malonsäurediäthylester    174"/0,1    mm n-Propyl-myristyl-malonsäurediäthylester
1550/0,07 mm Isobutyl-myristyl-malonsäurediäthylester    153"/0,02    mm ss-Methylallyl-myristyl-malonsäurediäthylester
1700/0,

  02 mm Propargyl-myristyl-malonsäurediäthylester    186"/0,25    mm Cyclohexyl-myristyl-malonsäurediäthylester
2000/0,4 mm   Cyclohexen-(2)-yl-myristyl-malonsäurediäthylester
1950/0,04 mm
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml absolutem Äthanol gibt man bei einer Temperatur von 400 8,4 g trockenen Thioharnstoff zu und rührt das Gemisch, bis klare Lösung eingetreten ist. Hierauf versetzt man mit 32,1 g a-Allyl-a-cyan-myristinsäure äthylester (Siedepunkt   157 /0, 1    mm) und rührt während 24 Stunden bei   6N80     Innentemperatur. Danach giesst man auf Eis, säuert mit Essigsäure an, nimmt in   Äther    auf, wäscht die ätherische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein.

   Der Rückstand, aus Alkohol umkristallisiert, stellt   5-Allyl-5-lauryl-2-thio-4-imino-barbitursäure    vom Schmelzpunkt   228-230     (Zers.) dar.



   2,35 g 5-Allyl-5-lauryl-2-thio-4-imino-barbitursäure werden in 6,4 ml Wasser und 7,0 ml 1 n Salzsäure 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen, die ätherische Schicht mit Bicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Petroläther (Siedebereich   6 > 90 )    um.



  Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute   5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure    vom Schmelzpunkt   68-690,    welche mit der nach den Angaben in Beispiel 1 hergestellten 5-Allyl-5-lauryl-2-thiobarbitursäure identisch ist.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R, einen Alkylrest mit 11-18 Kohlenstoffatomen und R2 einen gesättigten oder ungesättigten niederen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin R5 eine Nitril- oder Carbalkoxygruppe und R4 eine niedere Alkylgruppe darstellt, mit Thioharnstoff kondensiert und, falls man von einer Verbindung ausgegangen ist, in der R3 eine Nitrilgruppe bedeutet, die erhaltene 4-Imino-thiobarbitursäure hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kondensationsprodukt in ein Alkalisalz oder Calciumsalz überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung ausgeht, worin R2 den Allylrest bedeutet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem oder beiden der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Allyl-pentadecyl-malonester, Allyl-myristyl-malonester, Allyl-tridecyl-malonester oder Allyl-lauryl-malonester mit Thioharnstoff kon sensiert 4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Propyl-myristyl-malonester mit Thioharnstoff kondensiert.