CH354088A

CH354088A - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten

Info

Publication number: CH354088A
Authority: CH
Inventors: C Barry Vincent; G Belton James; L Conalty Michael; Twomey Dermot; F O'sullivan John; Ernst Dr Model
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1957-04-15
Filing date: 1957-04-15
Publication date: 1961-05-15

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazinderivate, welche wertvolle chemotherapeutische, insbesondere tuberkulostatische Eigenschaften, besitzen.



   Es ist bekannt, dass das durch Oxydation von N-Phenyl-o-phenylendiamin-hydrochlorid mit Ferrichlorid erhältliche 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5dihydro-phenazin (Anilinoaposaphranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt, vgl. Nature 162,   622-623    (1948).



     Uberraschenderweise    wurde nun gefunden, dass 2-Amino-3-imino-5-aryl-3,5-dihydro-phenazine, worin sowohl die Aminogruppe als auch die Iminogruppe substituiert ist und welche der Formel I
EMI1.1     
 entsprechen, worin jedes Ar einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest und R einen Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls im Ring durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenylalkylrest bedeuten, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate ausüben. Von bekannten   Tuberkulostaticis    unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, dass sie z.

   B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen. Zur Behandlung   tuberkulöser    Krankheiten des Menschen werden sie peroral angewendet. Sie eignen sich auch vorzüglich zur gemeinsamen Verabreichung mit andern peroral wirksamen Tuberculostaticis wie Isonicotinsäurehydrazid, insbesondere zur Vermeidung der Entwicklung resistenter Tuberkelstämme.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Arylamino-3-imino-5-aryl3,5-dihydro-phenazin der Formel II oder ein 2-Amino-3-arylimino-5-aryl-3,5-dihydro-phenazin der Formel III in ihrer Salzform
EMI1.2     
 mit einem Amin der Formel IV    NH2-R (IV)    umsetzt.



   Ausgangsstoffe der Formel II mit substituierten Arylresten Ar sind analog dem bekannten Anilinoaposafranin durch Oxydation von N-Aryl-o-phenyldiaminen, worin der keine primäre Aminogruppe tragende Phenylrest durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituiert ist, mit Ferrichlorid erhältlich.

   Geeignete Ausgangs stoffe sind neben der oben genannten bekannten Verbindung beispielsweise das    2- (o-Chlor-anilino)-3-imino-5- (o'-chlor-phenyl)-   
3,5-dihydro-phenazin,    2- (p-Chlor-anilino)-3-imino-5-(p'-chlor-phenyl)-   
3,5-dihydro-phenazin,    2- (p-Brom-anilino)-3-imino-5-(p'-brom-phenyl)-   
3,5-dihydro-phenazin,    2- (o-Toluidino)-3-imino-5- (o'-tolyl)-3,    5 dihydro-phenazin,    2- (p-Toluidino)-3-imino-5- (p'-tolyl)-3,    5 dihydro-phenazin,    2- (p-Athyl-anilino)-3-imino-5-(p'-äthyl-phenyl)-   
3,5-dihydro-phenazin,    2- (o-Anisidino)-3-imino-5- (o'-anisyl)-3,    5 dihydro-phenazin,    2- (p-Anisidino)-3-imino-5- (p'-anisyl)-3,    5 dihydro-phenazin,    2- (p-Phenetidino)

  -3-imino-5- (p'-phenetyl)-   
3,5-dihydro-phenazin,    2- (p-n-Propoxy-anilino)-3-imino-5-(p'-n-propoxy-    phenyl-3,5-dihydro-phenazin und    2- (p-Isopropoxy-phenyl)-3-imino-5- (p'-    isopropoxy-phenyl)-3,5-dihydro-phenazin.



   Zu den isomeren Ausgangsstoffen der Formel III gelangt man, wenn man Salze von 2-Amino-diphenylamin oder von in dem keine primäre Aminogruppe tragenden Phenylrest durch Chlor, Brom oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten 2-Amino-diphenylaminen mit Benzochinon anstatt mit Ferrichlorid oxydiert.

   Als Beispiele von Ausgangsstoffen der Formel III seien das
2-Amino-3-phenylimino-5-phenyl-3,5 dihydro-phenazin,
2-Amino-3- (p-tolylimino)-5- (p'-tolyl)-3, 5 dihydro-phenazin,    2-Amino-3- (o-anisylimino)-5- (o'-anisyl)-3,    5 dihydro-phenazin,    2-Amino-3- (p-anisylimino)-5- (p'-anisyl)-3,    5 dihydro-phenazin,    2-Amino-3- (p-phenetylimino)-5- (p'-phenetyl)-   
3,5-dihydro-phenazin,    2-Amino-3- (p-isopropoxy-phenylimino)-5- (p'-    isopropoxy-phenyl)-3, 5-dihydro-phenazin und    2-Amino-3- (p-chlor-phenylimino)-5-(p'-chlor-    phenyl)-3,5-dihydro-phenazin genannt. In Form ihrer Salze, insbesondere Hydrochloride, können die Verbindungen der Formel II oder III beispielsweise mit Methylamin, Athylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, sek.

   Butylamin, n-Amylamin,   Diäthyl-methyl-    amin, n-Hexylamin,   a, y-Dimethyl-butylamin,    n-Heptylamin, n-Decylamin, n-Dodecylamin, Cyclohexylamin, Cycloheptylamin, Benzylamin, p-Chlor-benzylamin, p-Brom-benzylamin, p-Methyl-benzylamin, p   Methoxy-benzylamin, a-Phenyl-äthylamin, ss-Phenyl-      äthylamin,    y-Phenyl-propylamin und a-Phenyl-butylamin umgesetzt werden.



   In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, sofern nichts anderes bemerkt ist. Gewichtsteile verhalten sich zu Volumteilen wie g zu   cm3.    Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
2 Teile   2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,    5-dihydrophenazin-hydrochlorid werden mit 45 Volumteilen Isopropylamin in einem Autoklaven auf   80"erhitzt,    wobei ein Druck von   4-5    Atmosphären erreicht wird. Dann lässt man innerhalb 3 Stunden auf Zimmertemperatur abkühlen, filtriert den festen Niederschlag ab, löst ihn in Benzol und chromatographiert ihn an einer Aluminiumoxydsäule. Aus der Hauptfraktion des Eluates kristallisiert nach Einengen und Stehenlassen das 2-Anilino-3-isopropylimino-5-phenyl-3,5-dihydro-phenazin in Form goldgelber Nadeln vom Smp.   195-197 .   



   Beispiel 2
2 Teile 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3, 5-dihydrophenazin-hydrochlorid werden mit 30 Volumteilen Cyclohexylamin eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht. Das beim Erkalten sich abscheidende Cyclohexylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit   Petroläther    vom Siedebereich 40-60  versetzt, worauf sich eine feste orangegelbe Substanz abscheidet. Bei der Umkristallisation derselben aus Benzol erhält man hellrote Nadeln, die beim Trocknen braungelb werden. Durch weitere Umkristallisation aus Alkohol erhält man das 2-Anilino-3-cyclohexylimino5-phenyl-3,5-dihydro-phenazin in Form langer, feiner orangefarbener Nadeln, die nach dem Trocknen bei   105     und 15 mm Druck den Schmelzpunkt 162-165  haben.



   Beispiel 3
Eine Mischung aus 20 Teilen Hydrochlorid des 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3, 5-dihydro-phenazins und 80 Teilen n-Dodecylamin wird 30 Minuten unter Rühren auf 130-140  erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit 150 Volumteilen Ather und 150 Volumteilen   Petroläther.    Der orangefarbene ungelöste Anteil enthält neben dem Reaktionsprodukt das Hydrochlorid des Dodecylamins. Er wird abfiltriert und das lufttrockene Filtergut aus 400 Volumteilen Methanol umkristallisiert.



  Das   2-Anilino-3-n-dodecylimino-5-phenyl-3,    5-dihydrophenazin kristallisiert in orangefarbenen Blättern vom Smp. 99-101 .



   Beispiel 4
Eine Mischung aus 23 Teilen Hydrochlorid des   2- (p-Chlor-anilino)-3-imino-5- (p-chlor-phenyl)-3,    5dihydro-phenazins und 80 Teilen n-Dodecylamin wird unter Rühren 30 Minuten auf 130-140  erhitzt.



  Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit   150    Volumteilen Ather und 100 Volumteilen   Petroläther.    In diesem Falle bleibt einzig das Hydrochlorid des Dodecylamins   ungelöst    zurück und wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 500 Teilen Wasser gerührt, das Gemisch mit Salzsäure kongosauer gestellt, hierauf mit etwa 2000 Volumteilen Ather versetzt und bis zur Trennung der Phasen stehengelassen. Hauptsächlich in der wässrigen Phase schwimmt nun eine dunkelge  färbte    Substanz. Diese wird abfiltriert, mit Ather gewaschen und getrocknet.

   Sie stellt das Hydrochlorid des   2-(p-Chlor-anilino)-3-n-dodecylimino-5-(p'-chlor-    phenyl)-3,5-dihydro-phenazin dar und schmilzt bei   182-1830.    Trotz der   kongosauren Reaktion    der   wäss-    rigen Phase befindet sich das überschüssige n-Dodecylamin in der organischen Phase und kann durch Abdestillieren derLösungsmittel zurückgewonnenwerden.



   Zur Überführung des obigen Hydrochlorids in die freie Base dispergiert man es unter Rühren in einer Mischung von 250 Teilen Wasser und 150 Volumteilen Alkohol, lässt zu der Dispersion unter Rühren bei 60-65  30   Volumteile    konz. wässrige Ammoniaklösung zutropfen und rührt eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Erkalten wird die ausgeschiedene Base abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie schmilzt bei 90-93 .



   In der nachfolgenden Tabelle sind weitere analog den Beispielen   1    bis 4 aus den entsprechenden Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II und Aminen der allgemeinen Formel IV erhältliche Endstoffe der allgemeinen Formel I mit ihren Schmelzpunkten aufgeführt.



  Tabelle
EMI3.1     


<tb> Nr. <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Smp.
<tb>



   <SEP> 1.-CH3 <SEP> 180-181 
<tb> 2. <SEP> ¯-C1-CH3 <SEP> 224 <SEP> 2250
<tb>  <SEP> 3.-c2H5 <SEP> 182-183 
<tb> 4.-\-n-Cg <SEP> 130-13l"
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 'C. <SEP> n3
<tb>  <SEP> --CHz-CHz-CH <SEP> 131-133 
<tb>  <SEP> \/\
<tb>  <SEP> CHz-CCHs
<tb> 6.--n-CloH21 <SEP> 92-94 
<tb> O <SEP> ¯n-Ct2H25 <SEP> 95-960
<tb>  <SEP> 8.--CH2-CH2-N <SEP> (C2H5) <SEP> 2 <SEP> 137-139 
<tb>  <SEP> (unter <SEP> Zersetzung)
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Phenazinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der Formel II oder III EMI3.2 worin jedes Ar einen gegebenenfalls durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest bedeutet, mit einem Amin der Formel IV NH-R IV worin R einen Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls im Ring durch Halogen oder niedermolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppen substituierten Phenylalkylrest bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I EMI3.3 umsetzt.