DE1059462B

DE1059462B - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Phenazinderivaten

Info

Publication number: DE1059462B
Application number: DEG22000A
Authority: DE
Inventors: Vincent C Barry; James G Belton; Michael L Conalty; Dermot Twomey; John F O'sullivan; Dr Ernst Hodel
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1956-10-04
Filing date: 1957-04-26
Publication date: 1959-06-18

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Phenazinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenazinderivate, nach welchem man zu Verbindungen mit wertvollen chemotherapeutischen Eigenschaften gelangt.
Es ist bekannt, daß das durch Oxydation von N-Phenylo-phenylendiamin-hydrochlorid mit Ferrichlorid erhältliche 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5-dihydro-phenazin (Anilinoaposaphranin) tuberkulostatische Wirksamkeit besitzt (vgl. Nature, Bd. 162, S. 622, 623 [1948]).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 2-Amino-3-imino-5-aryl-3,5-dihydro-phenazine, die sowohl in der Aminogruppe als auch in der Iminogruppe substituiert sind und die der allgemeinen Formel entsprechen, in der jedes Ar einen gegebenenfalls durch Chlor oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest und R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder den Diäthylaminoäthylrest bedeutet, eine wesentlich stärkere tuberkulostatische Wirkung als die bisher beschriebenen Phenazinderivate ausüben. Von bekannten Tuberkulostaticis unterscheiden sie sich im Tierversuch überdies dadurch, daß sie z. B. mit Tuberkelbazillen infizierte Mäuse weit über die Behandlungsdauer hinaus am Leben zu erhalten vermögen. Zur Behandlung tuberkulöser Krankheiten des Menschen werden sie peroral angewendet. Sie eignen sich auch vorzüglich zur gemeinsamen Verabreichung mit anderen peroral wirksamen Tuberkulostaticis wie Isonicotinsäurehydrazid, insbesondere zur Vermeidung der Entwicklung resistenter Tuberkelstämme.
Die oben definierten Verbindungen lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, daß man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel mit einem Amin der allgemeinen Formel N H2 R III in der Ar und R die angegebene Bedeutung haben, erhitzt. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit substituierten Arylresten Ar sind analog dem bekannten Anilinoaposafranin durch Oxydation von N-Aryl-o-phenylendiaminen, in denen der keine primäre Aminogruppe tragende Phenylrest wie angegeben substituiert ist, mit Ferrichlorid erhältlich.
Die 2-Arylamino-3-imino-5-aryl-3,5-dihydrophenazine der Formel II sind isomer mit 2-Amino-3-arylimino-5-aryl-3,5-dihydrophenazinen der allgemeinen Formel Bei der Oxydation von N-Aryl-o-phenylendiaminen nit Benzochinon an Stelle von Ferrichlorid entsteht ein semisch von Verbindungen der Formeln II und IV, in welchem die 2Amino-3-arylimino-5-aryl-3,5-dihydrophenazine der Formel IV überwiegen. Die Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich aus diesem Gemisch chromato-;raphisch abtrennen. Es ist möglich, die Aminogruppe der Aryliminoverbindungen der Formel IV mit einem Amin der allgemeinen Formel III zu Phenazinderivaten der Formel zu alkylieren, jedoch wird auf ein Verfahren zur Herstellung der gemäß Formel V definierten Phenazine Schutzbegehren gerichtet.
In Form ihrer Salze, insbesondere Hydrochloride, können die Verbindungen der allgemeinen Formel II beispielsweise mit primären aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Aminen umgesetzt werden.
In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile, sofern nichts anderes bemerkt ist. Gewichtsteile verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Beispiel 1 2 Teile 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5-dihydro-phenazin-hydrochlorid werden mit 45 Volumteilen Isopropylamin in einem Autoklav auf 80° C erhitzt, wobei ein Druck von 4 bis 5 at erreicht wird. Dann läßt man innerhalb 3 Stunden auf Zimmertemperatur abkühlen, filtriert den festen Niederschlag ab, -löst ihn in Benzol und chromatographiert ihn an einer Aluminiumoxydsäule. Aus der Hauptfraktion des Eluats kristallisiert nach Einengen und Steherlassen das 2 Anilino-3-isopropylimino-5-phenyl-3,5-dihydro-phenazin in Form goldgelber Nadeln vom F. 195 bis 197° C.
Beispiel 2 2 Teile 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5-dihydro-phenazin-liydrochlorid werden mit 30 Volumteilen Cyclohexylamin 1, Stunde unter Rückfluß gekocht. Das beim Erkalten sich abscheidende Cyclohexylamin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60° C versetzt, worauf sich eine feste orangegelbe Substanz abscheidet. Bei der Umkristallisation derselben aus Benzol erhält man hellrote Nadeln, die beim Trocknen braungelb werden. Durch weitere Umkristallisation aus Alkohol erhält man das 2-Anilino-3 - cycloliexyliniino - 5 - phenyl - 3, 5 - dihydro - phenazin in Form langer, feiner orangefarbener Nadeln, die nach dem Trocknen bei 105° C und 15 mm Druck bei 162 bis 165° C schmelzen.
Beispiel 3 Ein Gemisch aus 20 Teilen 2-Aiiilino-3-imino-5-phenyl-3,5-dihydro-phenazin-liydrochlorid und 80 Teilen n-Dodecylamin wird 30 Minuten unter Rühren auf 130 bis 140° C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit 150 Volumteilen Äther und 150 Volumteilen Petroläther. Der orangefarbene ungelöste Anteil enthält neben dem Reaktionsprodukt das Hydrochlorid des Dodecylamins. Er wird abfiltriert und das lufttrockene Filtergut aus 400 Volumteilen Methanol umkristallisiert. Das 2-Anilino-3-n-dodecylimino-5-phenyl-3,5-dihydro-phenazin kristallisiert in orangefarbenen Blättern vom F. 99 bis 101° C. Beispiel 4 Ein Gemisch aus 23 Teilen 2-(p-Chlor-anilino)-3-imino-5 - (p- chlor-phenyl) -3, 5 -dihydro -phenazin -hy drochlorid und 80 Teilen n-Dodecylamin wird unter Rühren 30 Minuten auf 130 bis 140° C erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit 150 Volumteilen Äther und 100 Volumteilen Petroläther. In diesem Falle bleibt einzig das Hydrochlorid des Dodecylamins ungelöst zurück und wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 500 Teilen Wasser gerührt, das Gemisch mit Salzsäure kongosauer gestellt, hierauf mit etwa 2000 Volumteilen Äther versetzt und bis zur Trennung der Phasen stehengelassen. Hauptsächlich in der wäßrigen Phase schwimmt nun eine dunkelgefärbte Substanz. Diese wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Sie stellt das Hydrochlorid des 2-(p-Chlor-anilino)-3-n-dodecylimino-5-(p'-chlor-phenyl)-3,5-dihydro-phenazins dar und schmilzt bei 182 bis 183° C. Trotz der kongosauren Reaktion der wäßrigen Phase befindet sich das überschüssige n-Dodecylamin in der organischen Phase und kann durch Abdestillieren der Lösungsmittel zurückgewonnen werden.
Zur Überführung des Hydrochlorids in die freie Base dispergiert man es unter Rühren in einem Gemisch aus 250 Teilen Wasser und 150 Volumteilen Alkohol, läßt zu der Dispersion unter Rühren bei 60 bis 65° C 30 Volumteile konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung zutropfen und rührt eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Erkalten wird die ausgeschiedene Base abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie schmilzt bei 90 bis 93° C.
In ähnlicher Weise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, können, ausgehend aus 2 Teilen 2-(p-Toluidino) -3-imino-5- (p-tolyl) -3,5-dihydro-phenazin-hydrochlorid und 45 Volumteilen Isopropylamin, das 2-(p-Toluidino) -3-isopropylimino-5- (p-tolyl) -3, 5-dihydrophenazin vom F. = 202 bis 204° C, ausgehend aus 2 Teilen 2-(p-Isopropoxyphenylamino) -3-imino-5- (p-isopropoxyphenyl)-3,5-dihydrophenazin-hydrochlorid und 25 Volumteilen Cyclohexylamin, das 2-(p-Isopropoxyphenylamino)-3-cy cloliexylimino-5- (p-isopropoxyphenyl) -3,5-dihydrophenazin vom F. = 200° C, ausgehend von 2 Teilen 2- (o-Methoxyphenylamino) -3-imino-5- (o-metlioxyphenyl)-3,5-dihydrophenazin-hydrochlorid und 25 Volumteilen Cyclohexylamin, das 2-(o-Methoxyphenylamino)-3 - cyclohexylimino - 5 - (o - methoxyphenyl) - 3,5 - dihydrophenazin vom F. = 194 bis 196° C, ausgehend aus 2 Teilen 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5-dihydrophenazin-hydrochlorid und 35 Volumteilen Cycloheptylamin, das 2-Anilino-3-cy cloheptylimino-5-phenyl-3, 5-dihydro-phenazin vom F. = 191 bis 192° C, und, ausgehend aus 2 Teilen 2-Anilino-3-imino-5-phenyl-3,5-dihydrophenazin-hydrochlorid und 25 Volumteilen Cyclopentylamin, das 2-:@nilino - 3 - cyclopentylimino - 5 -phenyl- 3, 5 - dihydrophenazin vom F. = 201 bis 203° C hergestellt werden.

In der nachfolgenden Tabelle sind weitere analog den Beispielen 1 bis 4 hergestellte Endstoffe der allgemeinen Formel I mit ihren Schmelzpunkten aufgeführt.

N r. Ar R F.

10 -_ ` - C113 180 bis 181° C

w.

11 --- :-- 0 - CH, 224 bis 225° C

12 - C2 115 182 bis 183° C

13 \@ -n-C7H15 130 bis 131° C

C113

14 -- ' - CH, - CH, - C 'H 131 bis 133° C

`C H2 - C (('' 113) 3

n - Cio H21 92 bis 94° C

16 -@ j - n - C121125 95 bis 96° C

17 !@ - C H2 - C H2 - N (C2 H5)2 137 bis 139° C

\ (unter Zersetzung)

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Phenazinderivaten der allgemeinen Formel in der Ar einen gegebenenfalls durch Chlor oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenylrest und R einen Alkyl- oder Cycloalkylrest oder den Diäthylaminoäthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel 112N R umsetzt, in der R die angegebene Bedeutung hat.