CH337194A - Verfahren zur Herstellung progestativ wirksamer Ester des 17a-Oxy-progesterons mit verlängerter Wirkungsdauer - Google Patents
Verfahren zur Herstellung progestativ wirksamer Ester des 17a-Oxy-progesterons mit verlängerter WirkungsdauerInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
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Description
Verfahren zur Herstellung progestativ wirksamer Ester des 17a-Oxy-progesterons mit verlängerter Wirkungsdauer Das 17a-Oxy-progesteron zeigt nach Angaben von Butenandt (Naturwissenschaften, Bd. 30, Seite 4), im Claubergtest bei einer Dosis von 5 mg am Kanin chen noch keine progestative Wirksamkeit.
Es ist daher überraschend, dass manche seiner bisher nicht beschriebenen Ester sich unter etwas abgeänderten, aber untereinander gleichen Bedingun gen durch eine progestative Wirksamkeit auszeichnen, die diejenige des Progesterons nicht nur z. T. sogar erheblich übertrifft, sondern dabei auch ganz erheb lich länger anhält.
So ergibt sich bei einmaliger Injektion der Lösun gen von je 10 mg Substanz in Sesamöl beim mit Östradiol vorbehandelten infantilen Kaninchen die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführte Wirkungs dauer.
EMI0001.0012
Verlängerung <SEP> der
<tb> Substanz <SEP> Dauer <SEP> Wirkungsdauer <SEP> gegenüber
<tb> Progesteron:
<tb> Progesteron <SEP> 51/z <SEP> Tage <SEP> 0 <SEP> @o
<tb> 17a-Oxy-progesteron-propionat <SEP> 51/z <SEP> Tage <SEP> 0 <SEP> %
<tb> 17a-Oxy-progesteron-butyrat <SEP> 8 <SEP> Tage <SEP> 45
<tb> 17a-Oxy-progesteron-valerianat <SEP> 111/z <SEP> Tage <SEP> 110
<tb> 17a-Oxy-progesteron-capronat <SEP> 11 <SEP> Tage <SEP> 100
<tb> 17a-Oxy-progesteron-önanthat <SEP> 81/z <SEP> Tage <SEP> 55 <SEP> %
<tb> 17a-Oxy-progesteron-caprylat <SEP> 3 <SEP> Tage <SEP> < <SEP> 0 Aufnahmen von Uterusschnitten jeweils am 10. Tage nach der Injektion zeigen, dass beim Vale- rianat und Capronat die Sekretionsphase noch voll besteht, während sie beim Progesteron schon wieder ganz verschwunden ist.
Diese Ergebnisse ermöglichen die Entwicklung von Hormonpräparaten für die Humanmedizin, welche es gestatten, mit Hilfe einer einzigen Injektion die Sekretionsphase des Uterus über einen physio logisch richtigen Zeitraum aufrechtzuerhalten.
Wichtig ist hierfür wegen der in der Regel erfor derlichen relativ hohen Konzentrationen auch, dass die neuen Ester gute Löslichkeiten wenigstens in be stimmten, zur Injektion geeigneten Lösungsmitteln aufweisen, was für die bisher einzig in der Literatur erwähnten 17a-Oxy-progesteronester, nämlich das Acetat und das Benzoat, keineswegs zutraf.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung progestativ wirksamer Ester des 17a- Oxy-progesterons mit protahierter Wirkungsdauer, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 17a-Oxy- progesteron oder ein Derivat desselben mit funk tionell abgewandelter 3-Ketogruppe mit einem reak tionsfähigen Säurederivat einer aliphatischen Carbon- säure mit 4-7 Kohlenstoffatomen umsetzt und,
falls man von einem Derivat des 17a-Oxy-progesterons ausgegangen ist, die in 3-Stellung befindliche Grup pierung in die Ketogruppe umwandelt. Als reaktionsfähige Säurederivate kommen vor zugsweise die Halogenide oder Anhydride der ge wünschten Säuren in Betracht.
<I>Beispiel 1</I> 1 g 17a-Oxyprogesteron werden mit 30 cm3 frisch Best. Valeriansäureanhydrid 15 Stunden unter N" auf 160-165 erhitzt. Das überschüssige An hydrid wird mit Wasser und Pyridin ausgerührt und das 17a-Valerianat mit Äther ausgezogen.
Nach Waschen des Ätherauszuges mit verdünnter Schwefel säure, Natriumbicarbonat und Wasser wird der Äther im Vakuum bis zur Trockne abgedampft und das rohe 17a-Oxy-progesteron-17-valerianat aus Isopro- pyläther umkristallisiert. F. 137-139 , Nadeln, [a] D = + 59 (c = 1 in Chloroform).
<I>Beispiel 2</I> 1 g 17a-Oxy-progesteroh werden mit 30 cm3 Propionsäureanhydrid in Gegenwart von 1,056 g p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei Zimmertempe ratur unter Stickstoff umgesetzt. Das überschüssige Anhydrid wird dann mit Wasser und Piperidin zer- setzt und der Ester ausgeäthert. Nach Waschen des Ätherauszuges mit verdünnter Schwefelsäure, Na- triumbicarbonat und Wasser wird der Äther im Vakuum bis zur Trockne abgedampft.
Das so erhal tene rohe 3-Enol-17a-oxy-progesteron-3,17-dipro- pionat wird in 40 cm3 Methanol gelöst und in Gegen wart von 1,4 cm3 konzentrierter Salzsäure 1 Stunde am Rückfluss partiell verseift. Das Methanol wird dann im Vakuum bis zur Trockne abgedampft und das 17a-Oxy-progesteron-17-propionat aus Isopropyl- äther umkristallisiert. F. 160-162 (derbe Nadeln), [a] D = + 61 (c = 1 in Chloroform).
In analoger Weise werden dargestellt: 17a-Oxy-progesteron-butyrat, F. 123,5-l24,5 , [a] D = + 54 (c = 1, Chloroform), 17a-Oxy-progesteron-önanthat, F. 1l3,5-115 , [a]22<B>'</B> _ + 56 (c = 1, Chloroform), 17a-Oxy-progesteron-caprylat, F.75-75,5 , [a125 = + 53,8 (c = 1, Chloroform).
Löslichkeiten im Vergleich zu Progesteron und zu 17a - Oxy-progesteron -17 - acetat (mgfcm3, bei Raumtemperatur):
EMI0002.0045
Sesamöl <SEP> Lävulinsäure-butylester
<tb> Progesteron <SEP> l6-20 <SEP> 80-90
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-acetat <SEP> <B><I>-0,5</I></B> <SEP> 5-8
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-propionat <SEP> 7-10 <SEP> 70-80
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-butyrat <SEP> 10-15 <SEP> 120-130
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-valerianat <SEP> 25-29 <SEP> 350-400
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-önanthat <SEP> 10-15 <SEP> 95-100
<tb> 17a-Oxy-progesteron-17-caprylat <SEP> mischbar <SEP> mischbar <I>Beispiel 3</I> 2,
0 g 17a-Oxy-progesteron werden in 50 cm= Önanthsäureanhydrid mit 2,3 g p-Toluolsulfosäure- hydrat unter Stickstoff- und Lichtausschluss 4 Tage bei 37 geschüttelt, danach 60 cm3 Methanol und 0,78 cm3 konzentrierte Salzsäure hinzugefügt und so lange unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt, bis mit Tetranitromethan keine Farbreaktion auf Enol mehr eintritt (75 Minuten).
Nun wird nach Abkühlung 20 cm3 Pyridin und 50 cm3 Wasser zum Reaktions gemisch gegeben und eine Wasserdampfdestillation im leichten Vakuum bei 50-55 unter Stickstoff an geschlossen.
Der Dampfdestillationsrückstand wird mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylen- chloridlösung mit 2n-Salzsäure, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Va kuum unter Stickstoff eingedampft.
Der bald kristalli sierende Rückstand wird mit Pentan verrrieben und ergibt nach dem Absaugen 2,2 g 17a-Oxy-proge- steronönanthat mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 104 . Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther verbleiben 1,8g mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 110 . Weitere Umkristallisation erhöht den Schmelzpunkt auf 113,5-115 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung progestativ wirksamer Ester des 17a-Oxy-progesterons mit protrahierter Wirkungsdauer, dadurch gekennzeichnet, dass man 17z-Oxy-progesteron oder ein Derivat desselben mit funktionell abgewandelter 3-Ketogruppe mit einem reaktionsfähigen Säurederivat einer aliphatischen Carbonsäure mit 4-7 Kohlenstoffatomen umsetzt und, falls man von einem Derivat des 17a-Oxy- progesterons ausgegangen ist,die in 3-Stellung be findliche Gruppierung in die Ketogruppe umwandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 17a-Oxy-progesteron mit Halogeniden der aliphatischen Carbonsäuren von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 17a-Oxy-progesteron mit Anhydriden der aliphatischen Carbonsäuren von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen umsetzt.
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| CH337194D CH337194A (de) | 1953-12-12 | 1954-10-19 | Verfahren zur Herstellung progestativ wirksamer Ester des 17a-Oxy-progesterons mit verlängerter Wirkungsdauer |
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