Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen l: s ist durch unsere Untersuchungen be kannt, dass sich aus Rauwolfia serpentina Benth. ein Alkaloid mit sedativer Wirkung in reiner Form gewinnen lässt, das Reserpin be nannt wurde (Experientia, Vol. VIII, Seite 338 [195291). Reserpin zeigt auch eine aus geprägte blutdrucksenkende Wirkung und besitzt als hypotensives Mittel grosse thera peutische Bedeutung.
Es lässt sich aus Pflan zenmaterial der Rauwoliiaarten isolieren, wie z. B. nach dem am Schluss des Beispiels 1 an gegebenen Verfahren. Über die Konstitution des Reserpins ist bis jetzt nichts bekannt geworden.
Es wurde gefunden, dass man unerwarte- terweise durch Behandlung von Reserpin mit stärkeren alkalisch verseifenden Mitteln zu einer neuen Carbonsäure gelangen kann, die den Namen Reserpsäure tragen soll.
Reserp- säure besitzt, wie sieh aus unsern Unter suchungen ergeben hat, neben der freien Carboxylgruppe eine freie Hydroxylgruppe und kann durch folgende Formel repräsen tiert werden
EMI0001.0026
worin Res den im Reserpin an die veresterte Hydroxyl- und Carboxylgruppe gebundenen, zweiwertigen organischen Rest bedeutet;
wei- ter zeigten unsere Untersuchungen, dass sich Reserpsäure durch Überführung der Carboxyl- gruppe in eine Carbomethoxy gruppe und der Hydroxylgruppe in eine 3,4,5-.Trimethoxy-ben- zoyloxygruppe in Reserpin zurückverwandeln lässt, so dass diesem die Konstitution
EMI0001.0045
zuzuschreiben ist.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung derjenigen Ester, in denen die Carboxvlgruppe mit Allkanolen, vorzugsweise niederen, wie Äthanol, Propanol, Butanol,' vor allem Methanol, verestert und die Hydroxyl- gruppe durch eine Carbon- oder Sulfonsäure verestert ist.
Bevorzugte Säuren sind Carbon- säuren der aliphatischen, alicyclischen, arali- phatischen, heterocycl.ischen oder aromatischen Reihe, vor allem Benzoesäuren, deren Phenyl- reste durch verätherte Oxy-, insbesondere nie dere Alkoxygruppen, oder Halogenatome sub stituiert sind, in erster Linie Methoxybenzoe- säuren, wie 3,
4-Dimethoxy-benzoesäure, 4- Methoxy-benzoesäure, besonders aber 3,4,5- Trimethoxy-benzoesäure. Weitere Säuren die ser Art sind vorab Zimtsäuren, -wie Zimt säure, in erster Linie Trialkoxyzimtsäuren, vorzugsweise 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäiire, oder aber Dichlorbenzoesäuren, Phenylessigsäüre, Furancarbonsäuren,wie Fiuan-2-carbonsäure, Pyridinearbonsäuren, wie Pyridin-3-carbon- säure,
niedere Fettsäuren, z. B. Essigsäure oder Isocapronsäure. Besonders wertvoll sind Ester der Reserpsäure der Formel
EMI0002.0012
worin R einen niedrigen Alkylrest, vor allem Methyl, darstellt. Diester der Reserpsäure, mit Ausnahme des Reserpins, sowie deren Salze und quaternären Ammoniumverbindun- gen sind neu.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Diester der Reserpsäure weisen wie das Reserpin wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und können als Heilmittel dienen. So zeigen z.
B. folgende Verbindungen eine hypotensive Wirkung : Der Veratrumsäur eester des Reserp- säuremethylesters, der Anissäureester des Re serpsäuremethylesters, der Furan-2-carbon- säureester des Reserpsäuremethylesters, der Nicotinsäur eester des Reserpsäuremethylesters, der Zimtsäureester des Peserpsäuremethyl- esters,
der 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäureester des Reserpsäuremethylesters, der Essigsäureester des Reserpsäuremethylesters, der 3,4,5-Tri- methoxy-benzoesäiireester des Reserpsäure- äthylesters.
Das erfindungsgemässe. Verfahren zur Her stellung der Diester der Reserpsäure oder deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Reserpsäure mit freier Hydroxylgruppe durch V eresterung der Hydroxylgruppe in einen Reserpsäureester mit veresterter Hydroxyl- und Carboxyl- gruppe überführt.
Zur Ver esterimg mit der gewünschten Säure setzt. man die Ester mit freier Hydroxylgruppe vorteilhaft finit reak tionsfähigen, funktionellen Säurederivaten, insbesondere mit Halogeniden, wie z. B. dem Chlorid, oder Anhydriden -um. Die Reaktion wird zweckmässig in Anwesenheit von Ver- dünnungsmitteln und/oder Kondensations mitteln durchgeführt.
Bei Verwendung von Säurehalogeniden arbeitet. man vorteilhaft in wasserfreien Lösungsmitteln in Gegenwart säurebindender Mittel, wie Alkali- oder Erd- alkaiicarbonaten oder starken organischen Basen, wie tertiären Aminen. So verwendet man z. B. Säurehalogenide in Pyridin als Lösungsmittel.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Diester der Reserpsäure in freier Form oder als Salze. Da die Reserpsäureester eine basi sche Gruppe aufweisen, können sie Salze mit Säuren bilden. So lassen sich die erhaltenen Reserpsäureester beispielsweise durch Behan deln mit anorganischen oder organischen Säu ren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefel säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxc- äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essig säure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze mit Säuren überführen.
Aus den Salzen kön nen die Reserpsäureester wieder in freier Form gewonnen werden.
Die Ausgangsstoffe können aueh in Form der genannten Salze verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Vohmiteil die glei che Beziehung wie zwischen Gramm und Ku bikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel <I>1</I> Man gibt langsam unter Kühlen 2 Volum- teile einer Lösung von 0,26 Gewichtsteilen 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid in Pyridin zu einer Lösung von 0,1 Gewichtsteilen Me- thylreserpat in 2 Volumteilen troclkenem Pyri- din, lässt die Reaktionsmischung während 66 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt dann langsam 20 Volumteile Wasser zu und dampft die Lösung im Vakuum bei 40 zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in Chloro form aufgenommen und mit Wasser, 1 % wäss- riger Natronlauge und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Troeknen wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 40 entfernt. Der erhaltene Rückstand schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 246-266 (Zens.). Eine Mischung dieser Substanz mit Reserpin schmilzt bei 263-265 , auch sein IR-Spektrum stimmt mit dem von Reserpin überein.
Das im vorliegenden Beispiel ver wendete Methylreserpat kann nach folgender <B>3</B> ethode erhalten werden 1. Gewichtsteil Reserpin wird mit 40 Vo- lumteilen n-methanolischer Kalilauge in Stick stoffatmosphäre während 1-11/2 Stunden un ter Rückfluss gekocht.
Dann kühlt man die Lösung, stellt sie mit 1. :1 Salzsäure (6n-Salz- säure) auf ein p;1 von 1-2 ein und ent fernt das entstandene Kaiiumchlorid durch Filtrieren, worauf man das Filtrat beinahe zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird zweimal mit 25 Volumteilen Äther angerührt und dann teilweise in 25 Volurnteilen Metha nol gelöst. Man dampft beinahe zur Trockne ein und zieht den Rückstand erneut mit 2mal 25 Volumteilen Äther aus.
Dann löst man in 50 Vohimteilen Methanol, stellt den pH-Wert dureh Zugabe von n-methanoliseherKalilauge auf ungefähr 6 ein und dampft beinahe zur Trockne ein. Auf Zugabe von 50 Volumteilen Chloroform löst sich der grösste Anteil des Rückstandes. Nach dein Abfiltrieren vom ent standenen Kaliumchlorid dampft man den Chloroformextrakt ein.
Der Rückstand bildet rohe Reserpsäure, welche durch Zusatz von Methanol und Wärmen auf dem Wasserbad kristallisiert. Äther wird dann tropfenweise zur Vervollständigung der Kristallisation zu gegeben, worauf die Kristalle abfiltriert und mit Äther gewaschen werden. Die so in Form ihres Hydrochlorids erhaltene Reserpsäure schmilzt bei 255-258 .
Zu einer Suspension von 1,2 Gewichts teilen Reserpsäurehydrochlorid in 50 Volum- teilen eines Gemisches von<B>1:1</B> Äther-Metha- nol gibt man einen Lberschuss ätherischer Diazomethanlösung, dabei geht der grösste Teil des ungelösten Materials in Lösung. Nach 18stündigem Stehen bei Raumtemperatur de stilliert man das überschüssige Diazomethan ab, filtriert und dampft die entstandene Lö sung im Vakuum bei einer unterhalb 40 lie genden Temperatur zur Trockne ein.
Das so erhaltene kristalline Methylreserpat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol- Äther bei 2-40-242 .
<I>Beispiel 2</I> Man lässt eine Lösung von 0,5 Gewichts teilen Methylreserpat und 1-,5 Gewichtsteilen 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid in 15 Volum- teilen Pyridin während 4 Tagen bei Raum temperatur stehen und verdünnt dann mit un gefähr 35 Gewichtsteilen. Eis. Die entstandene Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum unter Stickstoff auf dem Wasserbad bei 50 trocken gedampft.
Man löst den festen Rückstand in 50 Volumteilen Chloroform, wäscht die Lösung 3mal mit 50 V olumteilen einer 2 % igen Kaliumhydroxydlösung, dann mit 50 Volumteilen einer 2%igen Salzsäure- lösung und endlich mit 50 V olumteilen Was ser,
trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das bernsteinfarbene, glas artige Produkt wird in 10 Volumteilen Ben zol gelöst und an eine Kolonne von 10 Ge wichtsteilen Aluminiumoxyd (Brockmann- Aktivität 2-3) adsorbiert. Man wäscht mit je ungefähr 50 Volumteilen Benzol, Benzol- Aceton (9:11, Benzol-Aceton (6:4) und Aceton aus und dampft die Eluate ein.
Aus dem Benzolel-uat erhält man ein teerähnliches Produkt, während die andern -Eluate nach Zufügen von wenigen Tropfen Methanol Re- serpin ergeben.
Beispiel .3 Man lässt eine Lösung von 0,5 Gewichts teilen Methylreserpat und 1,5 Gewichtsteilen Veratroylchlorid in 15 Volumteilen Pyridin während 5 Tagen bei Zimmertemperatur ste hen, verdünnt mit ungefähr 25 Gewichtsteilen. Eis, dampft die Lösung im Vakuum. unter Stickstoff bei 50 zur Trockne ein und löst den glasartigen, festen Rückstand in 50 Vo- iumteilen Chloroform.
Die so erhaltene Lö- sung wird 3mal mit 50 Volümteilen 2 % iger Salzsäure,
dann 3mal mit 50 Volumteilen 2%iger Kaliumhydroxydlösung und einmal mit 50 Volumteilen 2%iger Salzsäure und endlich mit 50 Vohmiteilen Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das zurückbleibende bernsteinfarbene, glasähnliche Material löst man in 10 Volumteilen Benzol und ehromato- graphiert über 10 Gewichtsteilen Aluminium oxyd (Brockmann-Aktivität 2-3). Man eluiert mit je ungefähr- 50 Volumteilen Benzol, Ben- zol-Aceton (9:1), Benzol-Aceton (6 :4) und 100 Volumteilen Aceton, und dampft die Eluate zur Trockne ein.
Das Benzolelitat er gibt ein teerähnliches Produkt, während die andern Eluate nach Anrühren mit wenigen Tropfen Methanol, Methylreserpat-veratrat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 230-233 schmilzt, ergeben.
C32H38081#2 Ber.: C66,4 0/0, H6,6 %; N4,881/0 Gef.:
066,04%, <B>1</B> 16,5514, N 4,881/o Beispiel <I>4</I> Eine Lösung von 1 Gewichtsteil Methyl- reserpat und 3 Gewiehtsteilen Anisoy lchlorid in 30 Volumteilen Pyridin wird nach 4tägigem Stehen bei Raumtemperatur mit ungefähr 50 Gewichtsteilen Eis verdünnt,
entstandenes Anissäureanhydrid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum in Stickstoffatmosphäre bei 50 zur Trockne eingedampft. Man löst das erhal tene bernsteinfarbene Produkt in 50 Volum- teilen Chloroform, wäscht die erhaltene Lö- sung zuerst 3mal mit 100 Volumteilen 2 % iger wässriger Salzsäure,
dann 3mal mit 100 Vo- lumteilen einer y@#ässrigen 2%igen Kalium- hydroxydlösung, einmal mit<B>1,00</B> Volumteilen 2o/oiger Salzsäure und endlich mit 100 Volum- teilen Wasser, trocknet die Chloroformlösung über Natriumsulfat und dampft sie zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 10 Vo- lumteiJen Benzol gelöst und über einer Säule von 15 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Wirk samkeit 2r-3 nach Broekmann) chromatogra- phiert. Man wäscht die Kolonne mit je un gefähr 100 Volumteilen Benzol, einer Mi schung von Benzol und Aceton<B>(9:1.),</B> einer Mischung von Benzol und Aceton (6:4) und 200 V olumteilen Aceton aus und dampft die erhaltenen Fraktionen ein. Das aus der Ben- zolfraktion stammende teerähnliche Produkt wird weggeworfen.
Aus den andern Frak tionen erhält man Methy lreser pat-anisat, das nach dein -CTmkristallisieren aus Aceton bei 231,5-233,5 schmilzt.
C31I-I3607N2.- Ber.: C 67,8 0/.o, 1-1 6,6 %, N 5,100/1o Cref.:
C 67,9411/o, H 6,49'/o, N 5,08"/o <I>Beispiel 5</I> Man lässt während zwei Tagen eine Lösung von 5 f_4ezvichtsteilen Metbylreserpat und 4,6 Volumteilen 2-Furoylclilorid in 100 Vo1Lim- teilen wasserfreiem Py r idin bei 5 stehen,
ent fernt dann den Hauptanteil des Pyridins im Vakuum und schüttelt den Rückstand mit 200 Volumteilen Essigsäureätliylester und 40 Vo- luinteilen einer 5 % igen Natriumhydroxyd- lösun.g. Die Essigesterphase wird mit 40 Vo- lumteilen 5 o/0iger wässriger Salzsäure geschüt telt, worauf Methylreserpat-2-furoat-hydro-,
chlorid auszukristallisieren beginnt. Man fil triert nach etwa einer halben Stunde ab und kristallisiert das erhaltene Hydrochlorid aus Wasser um. F. = 258-2600. u Der Ester wird als freie Base erhalten, wenn man das Hydrochlorid in. 20 Volumtei- len einer warmen W asser-Aceton-Mischung (1 :9) löst und die erhaltene Lösung mit wässrigem Ammoniak alkalisch stellt.
Auf Zu satz von Wasser fällt das Methylreserpat-2- furoat aus, das nach LTinkristallisieren aus Aceton-Wasser bei 240-242 schmilzt. Die Verbindung kristallisiert mit 1/2 Molekül Was ser.
C2aH32N207 - 1/2H20: Ber.: C 65,0 %, 1-16,38%, N 5,4 % Gef.:
C 65,0201'o, H 6,361/o, N 5,53% Beispiel <I>6</I> Man lässt eine Lösung von 5 Gewichtsteilen Methylreserpat und 5 Volumteilen Nicotinoyl- chlorid in 100 Volumteilen wasserfreiem Pyri- din 2 Tage lang bei 5 stehen, entfernt den Hauptanteil.
des Lösungsmittels im Vakuum und behandelt den Rückstand mit 200 Voluin- teilen Essigsäu.reäthylester und 40 Volumtei- len einer 5 % igen wässrigen Natriumhydroxyd- lösung. Die Essigesterlösung schüttelt man mit 40 Volumteilen 5 % iger wässriger Salz- <RTI
ID="0005.0018"> säure aus, stellt die wässrige Lösung mit Am moniak alkalisch und filtriert das ausgefallene Vethirlreserpat-nicotinat ab. Es wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 255-256 (Zers.). C29H33N 306 Ber.: C 67,1 0/0, H 6,4 %, N 8,1 0/0 Gef.:
01 67,170/0, H 6,230/0, N 8,020/0 <I>Beispiel</I> Eine Lösung von 5 Gewichtsteilen Methyl- reserpat in 100 Volumteilen wasserfreiem Py- ridin wird bei Zimmertemperatur mit 6 CTe- wielitsteilen Zimtsäurechlorid 2 Tage lang gesehüttelt,
der grösste Teil des Pyridins im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 200 Volumteilen Essigester und 40 Volumteilen einer 5 0/ a igen wässrigen N atriumhydroxyd- lösung behandelt.
1VIan trennt die wässrige Phase ab, schüttelt die erhaltene Essigester- lösung zur Entfernung des restlichen Pyridins mit 40 Volumteilen 5 % iger Sa.lzsäurelösung,
wäscht' mit. 40 Volumteilen einer 5 % igen N a- triumhydroxydlösung, dampft zur Trockne ein und löst den Rückstand in 50 Volumteilen Aeeton. Mit 8 n-äthanoliseher Salzsäure stellt man die Lösung auf ein pI.I von 3 ein,
fällt mit 200 Volumteilen Äther das rohe Metl1vl- reserpat-einnamat-hydrochlorid aus, filtriert, wäselit mit. Aceton, löst in 20 Volumteilen einer warmen Wasser-Aceton-Mischung (1 : 9 ) Lind stellt mit wässrigem Ammoniak alkalisch. Auf Zusatz von Wasser kristallisiert die freie Esterbase aus, die nach dem jimkristallisieren aus Aceton-Wasser bei 240--243 schmilzt (Zers.) .
C 3 _1-1.36N206: Ber.: C 70,6 %, N 5,2 %, H 6,6 % Gef.:
C 70,53%, N 5,13%, H 6,58% Beispiel <I>8</I> Man lässt eine Lösung von 0,4 Gewichts teilen Methylreserpat und 0,5 Gewichtsteilen Phenylessigsäu.rechlorid in 10 Volumteilen Pyridin 6 Tage lang bei Raumtemperatur ste hen, gibt 25 Gewichtsteile Eis zu und filtriert das ausgefallene Phenylessigsäureanhydrid ab.
Das Filtrat dampft man unter Stickstoff auf dem Wasserbad bei 50 zur Trockne ein, löst den Rückstand in 50 Volumteilen Chloroform und wäscht die Chloroformlösung 3mal. mit je 50 Volumteilen 2 % iger Salzsäure, 3mal mit 50 Volumteilen einer 2%igen Kalium- hydroxydlösung,
dann einmal mit 50 Volum- teilen 2 % iger Salzsäure und endlich einmal finit 50 Volumteilen Wasser.
Nach dein Trock nen über Natriumsulfat dampft man die Chloroformlösung zur Trockne ein, löst den Rückstand in 10 Volumteilen Benzol und chromatographiert über 10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Wirksamkeit 2-3 nach Brockmann). Die Kolonne wird dann succes- sive mit je 50 Volumteilen Benzol, einer Mi- sehung Benzol-Aceton <B>(9.1),</B> einer Mischung Benzol-Aceton (6:
4) und reinem Aceton eluiert. Ans den letzten 2 Eluaten erhält man Methylreserpat-phenyla.cetat, das nach Be handeln. mit Aceton bei 235-239 schmilzt. Beispiel <I>9</I> Eine Lösung von 0,5 Gewichtsteilen Me- thylreserpat und 2,0 Volumteilen 3,4-Diehlor- benzoylchlorid in 15 Vohunteilen Pyridin wird bei Raumtemperatur 4 Tage lang stehen gelassen. Nach Zufügen von 25 Gewichtstei len his dampft man die Lösung im Vakuum in.
Stickstoffatmosphäre auf einem Wasserbad bei 50 zur Trockne ein, löst den Rückstand in 50 Volumteilen Chloroform und wäscht die Chloroformlösung 3mal mit 50 Volumteilen 2 % iger Salzsäure, 3mal mit 50 Volumteilen einer 2 0/0 igen Kaliumhydroxydlösung,
dann mit. 50 Volumteilen 2%iger Salzsäure und endlich mit 50 Volumteilen Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in 15 Volum- teilen Benzol und chromatographiert die er haltene Lösung über 10 Gewichtsteilen Alu miniumhydroxyd.
(Wirksamkeit 2-3 nach Brocknann). Die Kolonne wird mit je 50 Volumteilen Benzol, einer Mischung von Ben- zol-Aceton (9einer Mischung Benzol- Aceton (6:4) und Aceton eluiert. Aus den drei letzten Eluaten erhält man Methvlreser- pat-3,4-diclilor-benzoat, das nach Behandeln mit Aceton bei 239-243 schmilzt.
<I>Beispiel 10</I> Man lässt eine Lösung von 0,4 Gewichts teilen Methylreserpat und 0,5 Volumteilen Isocaproylchlorid in 10 Volumteilen Pyridin 6 Tage bei Raumtemperatur stehen, gibt dann 25 Gewichtsteile Eis zu und dampft im Va kuum unter Stickstoff auf einem Wasserbad bei 50 zur Trockne ein.
Den Rückstand löst man in 50- Volumteilen Chloroform . und wäscht die erhaltene Lösung 3mal mit 50 Volumteilen 2%iger Salzsäure, 3mal mit 50 Volumteileri 2% iger Kaliumhydroxydlösung,
einmal mit 50 Volumteilen 2%iger Salzsäure und einmal mit 50 Volumteilen Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft man die Lösung zur Trockne ein und chro- matographiert den. in 20 Volumteilen Benzol aufgenommenen Rückstand, wie im vorher gehenden Beispiel angegeben.
Aus den beiden letzten Fraktionen erhält man kristallines Me- thylreserpat-isocaproat, vom F. = 224-226 (aus Aceton.).
<I>Beispiel 11</I> Eine Suspension von 0,9 Gewichtsteilen Methylreserpat in 10 Volumteilen Essigsäure anhydrid werden auf dem Dampfbad eine Stunde lang erhitzt und über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen. Man filtriert die entstandenen Kristalle ab, engt das Filtrat im Vakuum auf einen Drittel. seines Volumens ein und sammelt erneut die entstandenen Kri stalle auf einem Filter.
Nach dem Umkristalli- sieren aus Aceton schmilzt das so, erhaltene iVlethylreserpat-acetat bei<B>2877-2900.</B> C25H321N206Ber.: C 65,7 "/o, N 6,14%, H 7,05 % Gef.:
C 65,650/0, 1\T 6,210/0, H 7,040/0 <I>Beispiel 12</I> Man kocht eine Lösung von 0,25 Gewichts teilen Äthylreserpat und 3 Tropfen konz. Schwefelsäure in 5 Volumteilen.Essigsäure- anhydrid während 5 Minuten und lässt die Reaktionsmischung langsam auf Raumtempe ratur abkühlen.
Dann verdünnt man die Lö sung mit 40 Volumteilen Äther und filtriert das ausgefallene gelbe Pulver ab, das mit 25 Volumteilen einer 5 % igen wässrigen Natrium- carbonatlösung ängeteigt und mit 30 Volum- teilen Chloroform extrahiert wird. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lö sungsmittel im Vakuum verdampft und das erhaltene Äthylreserpat-acetat mit Aceton be handelt.
F. = 245-250 .
Das im vorliegenden Beispiel verwendete Äthylreserpat kann wie folgt erhalten wer den: Eine Lösung von ungefähr 1,2 Gewichts teilen Diazoäthan in 230 Volumteilen Äther werden zu einer Lösung von 4 Gewichtsteilen Reserpsäilrehydrochlorid in 75 Volumteilen Äthanol zugegeben und über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen. Dann treibt man das überschüssige Diazoäthan aus der Lösung, indem man Stickstoffgas durchperlen lässt und engt die Lösung im Vakuum zu einem Sirup ein.
Ungefähr 100 Volumteile Essig- säureäthylester werden dann zugegeben, die Mischung etwas erwärmt und von wenig un gelöstem Harz abfiltriert. Abdampfen des Essigsäureäthylesters ergibt semikristallines Äthylreserpat, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 220-225 schmilzt.
<I>Beispiel 13</I> Man lässt eine Lösung von 0,5 Gewichts teilen Äthylreserpat und 1,5 Gewichtsteilen 3,4,5-Trimethoxy-benzoylehlorid in 15 Volum- teilen Pyridin '4 Tage bei Raumtemperatur stehen, fügt 25 Gewichtsteile Eis zu, filtriert das ausgefallene Trimethoxybenzoesäurean- hYdrid ab und dampft das Filtrat im Vakuum unter Stickstoff auf dem Wasserbad bei 50 ein. Der Rückstand wird, wie in Beispiel 9 beschrieben, mit Chloroform behandelt und chromatographiert. Aus dem mit der Mi schung Benzol -Aceton.
(6 : 4) erhaltenen Eluat gewinnt man nach Eindampfen und Behan- dein mit Aeeton Äthylreserpat-3,4,5-t.rimeth- oxy-benzoat vom F. --- 218-2.20 <I>Beispiel 14</I> Man fügt 1;
6 (Tewichtsteile p-Toluolsulfo- nyielilorid zu einer Lösung von 0,75 Gewichts teilen Methylreserpat in 7,5 Volumteilen Pyri- din, lässt die Reaktionsmischung 3i/2 Tage im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen und fügt ungefähr 30 Volumteile Wasser unter Kühlen zu.
Man extraliiert das gebildete öl mit 15 Volumteilen Chloroform, wäscht die Lösung mit 10 Volumteilen 5%iger Natriumhydroxyd- lösung, dann 3mal mit 10 Volumteilen Nasser,
trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Valium. Das zurückbleibende Methylreserpat- p-toluolsulfonat kristallisiert naeh Zufügen einer kleinen Menge Benzol und schmilzt nach 1?mkristallisieren aus Äthanol bei 221-222 .
@o14ac@T2C@S sser.: C 63,36 /o, 1-16,38 %-, IN 4,93%, S 5,64% Clef.: C 63,68 %, H 6,1.3 %, N 4,72;
0/a, S 5,56 0/0 <I>Beispiel 15</I> Zu einer Lösung von 0,8 Gewichtsteilen Methylreserpatund 10 Volumteilen trockenem Pyridin bei 10-15 gibt man im Laufe von 20 Minuten unter Rühren und äusserem Küh len 1,1 Gewichtsteile 3,4,5-Trimethoxy-zimt- sä,urechlorid in kleinen Anteilen zu. Die Re aktion wird in Stickstoffatmosphäre durchge führt.
Nach 65stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur entfernt man das Pyridin bei 50-60 unter vermindertem Druck und ehromatographiert den erhaltenen, braunen Rückstand über 30 (lewichtsteilen Aluminium oxyd (Wirksamkeit<B>29-3),</B> Die mit Benzöl- Aceton-Mischiingen erhaltenen Eluate ergeben beim Kristallisieren aus Benzol MethSTlreser- pat-3,4,5-trimetliox"/--einnamat, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 232-234 schmilzt.
C35H4209N2 Ber. : C 66,23 %, 116,67 0/0; N 4,41% Gef.: C 66;
15%, H 6,76%, N 4,630/0 Aufgeschwemmt in einem Mineralöl (Niijol) zeigt es im IR-Teil des Spektrums charakteri stische Absorptionsbanden bei den folgenden in reziproken Zentimetern angegebenen Fre quenzen: 1l30, l141., 1152, 1173, l266, 1276, 1507, 1587, 1633, 1712, l732, 3385.
<I>Beispiel 16</I> Zu 0,8 Gewichtsteilen Methylreserpat und 1 Gewichtsteil 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäurechlo- rid fügt man 1.0 Volümteile trockenes destil liertes Pyridin zu, rührt die Mischung und kühlt, bis eine nahezu vollständige hellbern steinfarbene Lösung erhalten wird, dann .fügt man weitere 5 Volumteile Pyr idin zu,
kühlt die Misehiing auf 5 und erhält nach 15 Minu ten ein kristallines Pr äzipitat. 5 Volumteile Benzol werden zugegeben und die Reaktions mischung bei 5 65 Stunden stehengelassen. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zu einem viskosen Sirup eingedampft, dann zur vollständigen Entfernung des Pyridins wenig Toluol zugegeben und wieder verdampft. Den erhaltenen bernsteinfarbenen festen Schaum extrahiert man mit Äther und. nimmt den ätherunlöslichen Teil in Methylenchlorid auf.
Die erhaltene Lösung wird in Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet, im Va kunin zur Trockne eingedampft und wie in den früheren Beispielen über 35 Gewichts teilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Benzol-Aceton- und die ein wenig Methanol enthaltenden Acetoneluate geben beim Kri stallisieren aus Benzol Methylreserpat-3,4,5- trimethoxv-cinnamat.
a Anstelle des verwendeten 3,4,5-Trimethoxy- zimtsäurechlorids lassen sich auch andere Ha logenide, z. B. 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäiiTebro- mid, oder das entsprechende Anh3Tdrid ver wenden. Auch andere Trialkoxv-zimtsäur@e- halogenide und -anhydride kann man in ana loger Weise verestern.
Das in den Beispielen 15 und 16 als Aus gangsmaterial verwendete 3,4,5-Trimethoxy- zimtsäurechlorid kann auf folgende Weise er halten werden 4 Gewichtsteile 3,4,5-Trimethoxy-zimtsäure, F. = 125,5-127 , werden 35 Minuten lang mit 6 Volumteilen frisch destilliertem Thio- nylchlorid unter wasserfreien Bedingungen unter Rückfllmss gekocht.
Man entfernt dann das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum, gibt zweimal wenig trockenes Benzol zum Rückstand und -dampft erneut zur Trockne ein. Das so erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-zimt- säurechlorid wird nach zweimaligem. Umkri- stallisieren aus Hexan-Äther in breiten gelben Prismen erhalten. F. = 95-96 .
Zur Herstellung von Trimethoxy-zimt- säurebromid verwendet man anstelle des Thio- nylchlorids das entsprechende Bromid. Beispiel <B><I>17</I></B> 1 Gewichtsteil Methylr eserpat wird in 25 Volumteilen Pyridin gelöst, auf 20 abgekühlt und 7,
2 Volumteile destilliertes Methansuilfo- nylehlorid in 5 Volumteilen Pyridin zugegeben. Dann lässt man die Mischung 3 Tage lang bei 5 und dann bei Raumtemperatur über Nacht ste hen., zersetzt die Mischung mit Eis, stellt finit 2n- Natronlauge alkalisch und extrahiert mehrere Male mit Chloroform.
Die gesammelten Ex trakte wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriiuns-Lmlfat, dampft das Lösungsmit tel im Vakuum ab und behandelt das so er haltene Methylreserpat-mesylat mit Äthanol. F. = 235-237 (Zens.).
.Beispiel <I>18</I> Eine Lösung von 0,5 Gewichtsteilen Me- thylreserpat und 1,5 Gewichtsteilen Benzoyl- chlorid in <B>0,015</B> Volumteilen Py-ridin lässt man 15 Tage lang bei Raiuntemperatiu stehen, ver dünnt dann mit ungefähr 25 Gewichtsteilen Eis,
dampft die Lösung zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 50 Volumteilen Chlo2oform auf. Man wäscht die erhaltene Lösung 3mal mit j e 25 Volumteilen 2 % iger Salzsäure, 3mal mit je 50 Volumteilen 2o/oiger Kaliiunhydroxydlösilng und endlich mit 50 Volumteilen Wasser.
Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, dann zur Trockne verdampft, der Rückstand in Benzol aiügenonnnien und über 10 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd chromatographiert. Man wäscht mit Benzol, einer Mischung Benzol- Aceton <B>(9:</B> 1), einer Mischung Benzol-Aceton (6 :4) und Aceton aus und erhält aus dein Benzol-Aceton-(6:
4)-Eluat 0,02=I Gewichts teile Methylreserpat-benzogt, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 227-230 schmilzt.
Auf analoge Weise können weitere Ester von Alliylreserpaten hergestellt werden, so z. B. durch Umsetzung von Äthylreserpat mit Veratroylchlorid, Anisoylchlorid, 2-Furoyl- chlorid, Nicotinylehlorid, Cinnamoylchlorid, 3,4,5-Trimethoxy-cinnainoylchlorid, Phenyl- acetylchlorid, 3,4-Dichlor-benzoylchlorid,
Iso- eaproylchlorid und p-Toluolsuilfonylchlorid. Man erhält so die entsprechenden Äthylreser- pat-ester, nämlich Äthylreserpat-veratrat, Äthylreserpat-anisat, Äthylreserpat-2-furoat, Äthylreserpat-nicotinat, Äthylreserpat-cinii- amat, Ätliylreserpat-3,4,5-trimethoxy-cinnamat, Äthylreserpat-phenylacetat,
Äthylreserpat-3,4- dichlor-benzoat, Äthylreserpat-isocaproat und Äthylreserpat-p-toluolsulfonat.
Zur Veresterung voll Alkyl-reserpaten las sen sich auch andere Säuren in freier Form als Anhydride oder als Halogenide verwen den, so z.
B. aliphatische Säuren, wie Propion- säure, Chlorpropionsäure, Buttersäure, Bern steinsäure, 1Vlethylätby lessigsäure, Methyl- iithyIglykolsäuire, Stearinsäure, Chloressig säure, Aminoalkan.säureanhydride und Chlo ride, araliphatische Säuren wie Mandelsäure, Tropasäure, Alkoxy-zimtsäuren, z.
B. Mono- und Dimethoxyzimtsäure, aromatische Säuren, wie o-1VTethoxy-benzoesäure, p-1Tethyl-benzoe- säuue, 3,4,5-Triäthoxp-benzoesäure, Piperonyl- säure, Salicy lsäure, p-Ox-##-benzoesäure, 3,4-Di- oxybenzoesäure, Orsellinsäure, 2,3,4-Trioxy- benzoesäure,
4-Ox,y-3-methoxy-und 4-1VIethoxy- 3-oxybenzoesäure, Syringasäure, 4-Chlor-ben- zoesäure, p-Nitro-benzoesäure, p-Amino-benzoe- säur e. Phthalsäur eanhydride und ihre Chlo ride, polycyclische Säuren, z. B. 1- und 2- hTaphthoesäure-anhydride und ihre Chloride, beterocyclische Säuren, z.
B. Thienylcarbon- säure, Picolinsäure, Isonicotinsäure, Chinolin- earbonsäure-anhydride und ihre Chloride und Stilfonsäuren, z. B. Silfanilsäure-anhydride und ihre Chloride.
<I>Beispiel 19</I> 1. Gewichtsteil Methylreserpat und 1,9 Ge wichtsteile Carbäthoxysyringylchlorid werden in 0,02 Gewichtsteilen wasserfreiem Pyridin gelöst und 3 Tage lang bei 5 stehengelassen. Man fügt ein gleiches Volumen Eis zu und dampft die Mischung im V akuum zur Trockne ein.
Den Rückstand nimmt man in 0,05 Ge- -#=,"iehtsteilen Chloroform auf, wäscht ihn 3mal mit 0,05 Gewichtsteilen 2 % iger Natronlauge, dann 2mal mit 0,05 Gewichtsteilen Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Den Rückstand chromatogra- phiert man über 10 Gewichtsteilen Aluminium oxyd (Wirksamkeit 2-3), eluiert mit Benzol, je einer Mischung von Benzol-Aceton im Ver hältnis 9 :1, dann 8 :2, dann 6 : 4 und end- lieh finit Aceton. Aus dem Benzol-Aceton- (9 :1)-Eluat erhält man kristallines Methyl- reserpat-carbäthoxysyringat vom F. - 175 bis 178 (aus Aceton).
Process for the production of organic compounds l: s is known from our investigations that Rauwolfia serpentina Benth. an alkaloid with sedative effect can be obtained in pure form, which was called reserpine (Experientia, Vol. VIII, page 338 [195291). Reserpine also shows a pronounced antihypertensive effect and is of great therapeutic importance as a hypotensive agent.
It can be isolated from plant material of the Rauwoliiaarten, such as. B. according to the procedure given at the end of Example 1. So far nothing has been known about the constitution of reserpine.
It has been found that, unexpectedly, by treating reserpine with stronger alkaline saponifying agents, a new carboxylic acid can be obtained which is said to be called reserpic acid.
As we have shown from our investigations, reserpic acid has a free hydroxyl group in addition to the free carboxyl group and can be represented by the following formula
EMI0001.0026
where Res denotes the divalent organic radical bonded to the esterified hydroxyl and carboxyl group in reserpine;
Furthermore, our investigations showed that reserpic acid can be converted back into reserpine by converting the carboxyl group into a carbomethoxy group and the hydroxyl group into a 3,4,5-trimethoxybenzoyloxy group, so that the constitution
EMI0001.0045
is attributable.
The invention relates in particular to the preparation of those esters in which the carboxyl group is esterified with alkanols, preferably lower ones such as ethanol, propanol, butanol, especially methanol, and the hydroxyl group is esterified by a carboxylic or sulfonic acid.
Preferred acids are carboxylic acids of the aliphatic, alicyclic, araliphatic, heterocyclic or aromatic series, especially benzoic acids, the phenyl radicals of which are substituted by etherified oxy, especially low alkoxy groups, or halogen atoms, primarily methoxybenzoene - acids, such as 3,
4-dimethoxy-benzoic acid, 4-methoxy-benzoic acid, but especially 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid. Other acids of this type are cinnamic acids, such as cinnamic acid, primarily trialkoxycinnamic acids, preferably 3,4,5-trimethoxycinnamic acids, or dichlorobenzoic acids, phenylacetic acid, furancarboxylic acids such as 2-carboxylic acid, pyridinearboxylic acids such as pyridine 3-carboxylic acid,
lower fatty acids, e.g. B. acetic acid or isocaproic acid. Esters of reserp acid of the formula are particularly valuable
EMI0002.0012
where R is a lower alkyl radical, especially methyl. Reserpic acid diesters, with the exception of reserpine, as well as their salts and quaternary ammonium compounds are new.
The diesters of reserpic acid obtainable according to the invention, like reserpine, have valuable pharmacological properties and can serve as medicinal agents. So show z.
B. the following compounds have a hypotensive effect: The veratrum acid ester of the reserp acid methyl ester, the anis acid ester of the reserp acid methyl ester, the furan 2-carboxylic acid ester of the reserp acid methyl ester, the nicotinic acid ester of the reserp acid methyl ester, the cinnamic acid ester of the peserp acid methyl ester
the 3,4,5-trimethoxy-cinnamic acid ester of reserp acid methyl ester, the acetic acid ester of reserp acid methyl ester, the 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid ester of reserp acid ethyl ester.
The inventive. Process for the preparation of the diesters of reserp acid or its salts is characterized in that an ester of reserp acid with free hydroxyl group is converted into a reserp acid ester with esterified hydroxyl and carboxyl group by esterification of the hydroxyl group.
To esterimg with the desired acid sets. the esters with free hydroxyl groups advantageous finit reak tion capable, functional acid derivatives, especially with halides, such as. B. the chloride, or anhydrides -um. The reaction is expediently carried out in the presence of diluents and / or condensation agents.
When using acid halides works. it is advantageous to use anhydrous solvents in the presence of acid-binding agents, such as alkali metal or alkaline earth carbonates, or strong organic bases, such as tertiary amines. So one uses z. B. Acid halides in pyridine as a solvent.
Depending on the procedure, the diesters of reserpic acid are obtained in free form or as salts. Since the reserp acid esters have a basic group, they can form salts with acids. For example, the reserp acid esters obtained can be converted into their salts with acids by treating them with inorganic or organic acids, such as hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, oxyethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid, tartaric acid, citric acid.
The reserp acid esters can be recovered in free form from the salts.
The starting materials can also be used in the form of the salts mentioned.
In the following examples, the relationship between part by weight and part by weight is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example <I> 1 </I> 2 parts by volume of a solution of 0.26 part by weight of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride in pyridine are slowly added with cooling to a solution of 0.1 part by weight of methyl reserpate in 2 parts by volume dry pyridine, the reaction mixture is allowed to stand for 66 hours at room temperature, then 20 parts by volume of water are slowly added and the solution is evaporated to dryness in vacuo at 40.
The residue is taken up in chloroform and washed with water, 1% aqueous sodium hydroxide solution and again with water. After drying, the solvent is removed at 40 in vacuo. After recrystallization from acetone, the residue obtained melts at 246-266 (Zens.). A mixture of this substance with reserpine melts at 263-265, and its IR spectrum also agrees with that of reserpine.
The methyl reserpate used in the present example can be obtained according to the following <B> 3 </B> method: 1. Part by weight of reserpine is refluxed with 40 parts by volume of n-methanolic potassium hydroxide in a nitrogen atmosphere for 1-11 / 2 hours.
The solution is then cooled, adjusted with 1: 1 hydrochloric acid (6N hydrochloric acid) to a p; 1 of 1-2 and the potassium chloride formed is removed by filtration, whereupon the filtrate is evaporated to almost dryness. The residue is stirred twice with 25 parts by volume of ether and then partially dissolved in 25 parts by volume of methanol. It is evaporated almost to dryness and the residue is extracted again with twice 25 parts by volume of ether.
Then dissolve in 50 parts of methanol, adjust the pH value to about 6 by adding n-methanolic potassium hydroxide solution and evaporate almost to dryness. Most of the residue dissolves on the addition of 50 parts by volume of chloroform. After filtering off the resulting potassium chloride, the chloroform extract is evaporated.
The residue forms crude reserpic acid, which crystallizes by adding methanol and warming on a water bath. Ether is then added dropwise to complete the crystallization, whereupon the crystals are filtered off and washed with ether. The reserp acid thus obtained in the form of its hydrochloride melts at 255-258.
An excess of ethereal diazomethane solution is added to a suspension of 1.2 parts by weight of reserpic acid hydrochloride in 50 parts by volume of a mixture of <B> 1: 1 </B> ether-methanol, and most of the undissolved material goes into solution . After standing for 18 hours at room temperature, the excess diazomethane is distilled off, filtered and the resulting solution is evaporated to dryness in vacuo at a temperature below 40.
The crystalline methyl reserpat obtained in this way melts after recrystallization from methanol-ether at 2-40-242.
<I> Example 2 </I> A solution of 0.5 parts by weight of methyl reserpat and 1.5 parts by weight of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride in 15 parts by volume of pyridine is allowed to stand at room temperature for 4 days and diluted then with about 35 parts by weight. Ice. The resulting mixture is filtered and the filtrate is evaporated dry in vacuo under nitrogen on the water bath at 50.
The solid residue is dissolved in 50 parts by volume of chloroform, the solution is washed 3 times with 50 parts by volume of a 2% potassium hydroxide solution, then with 50 parts by volume of a 2% hydrochloric acid solution and finally with 50 parts by volume of water,
dries over sodium sulfate and evaporates to dryness. The amber-colored, glass-like product is dissolved in 10 parts by volume of benzene and adsorbed on a column of 10 parts by weight of aluminum oxide (Brockmann activity 2-3). It is washed with about 50 parts by volume of benzene, benzene-acetone (9:11, benzene-acetone (6: 4) and acetone) and the eluates are evaporated.
A tar-like product is obtained from the benzene eluate, while the other eluates yield reserpin after adding a few drops of methanol.
Example 3 A solution of 0.5 parts by weight of methyl reserpat and 1.5 parts by weight of veratroyl chloride in 15 parts by volume of pyridine is left to stand for 5 days at room temperature, diluted with approximately 25 parts by weight. Ice, the solution evaporates in vacuo. under nitrogen at 50 to dryness and dissolve the glassy, solid residue in 50 parts by volume of chloroform.
The solution thus obtained is treated 3 times with 50 parts by volume of 2% hydrochloric acid,
then washed 3 times with 50 parts by volume of 2% potassium hydroxide solution and once with 50 parts by volume of 2% hydrochloric acid and finally with 50 parts by volume of water, then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The amber-colored, glass-like material that remains is dissolved in 10 parts by volume of benzene and chromatographed over 10 parts by weight of aluminum oxide (Brockmann activity 2-3). It is eluted with approximately 50 parts by volume of benzene, benzene-acetone (9: 1), benzene-acetone (6: 4) and 100 parts by volume of acetone, and the eluates are evaporated to dryness.
The benzene eluate gives a tar-like product, while the other eluates, after being mixed with a few drops of methanol, give methyl reserpate, which melts at 230-233 after recrystallization from acetone.
C32H38081 # 2 Calculated: C66.4 0/0, H6.6%; N4,881 / 0 found:
066.04%, <B> 1 </B> 16.5514, N 4.881 / o Example <I> 4 </I> A solution of 1 part by weight of methyl reserpate and 3 parts by weight of anisolyte chloride in 30 parts by volume of pyridine becomes after 4 days Stand at room temperature diluted with about 50 parts by weight of ice,
The anisic anhydride formed was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness in vacuo in a nitrogen atmosphere at 50. The amber-colored product obtained is dissolved in 50 parts by volume of chloroform, the solution obtained is first washed 3 times with 100 parts by volume of 2% aqueous hydrochloric acid,
Then 3 times with 100 parts by volume of a y @ # aqueous 2% potassium hydroxide solution, once with <B> 1.00 </B> parts by volume of 20% hydrochloric acid and finally with 100 parts by volume of water, the chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporate them to dryness.
The residue is dissolved in 10 parts by volume of benzene and chromatographed on a column of 15 parts by weight of aluminum oxide (potency 2r-3 according to Broekmann). The column is washed with approximately 100 parts by volume of benzene, a mixture of benzene and acetone (9: 1), a mixture of benzene and acetone (6: 4) and 200 parts by volume of acetone and evaporate the fractions obtained. The tar-like product from the benzene fraction is discarded.
The other fractions give methyl reser pat-anisate, which, after crystallizing from acetone, melts at 231.5-233.5.
C31I-I3607N2.- Calc .: C 67.8 0 / .o, 1-1 6.6%, N 5.100 / 1o Cref .:
C 67.9411 / o, H 6.49 '/ o, N 5.08 "/ o <I> Example 5 </I> A solution of 5 parts by volume of methyl reserpat and 4.6 parts by volume of 2-furoyl chloride is left for two days in 100 parts of anhydrous pyridine are at 5,
Then removes most of the pyridine in vacuo and shakes the residue with 200 parts by volume of ethyl acetate and 40 parts by volume of a 5% sodium hydroxide solution. The ethyl acetate phase is shaken with 40 parts by volume of 5 o / 0 aqueous hydrochloric acid, whereupon Methylreserpat-2-furoat-hydro-,
chloride begins to crystallize. It is filtered off after about half an hour and the hydrochloride obtained is recrystallized from water. F. = 258-2600. u The ester is obtained as a free base if the hydrochloride is dissolved in 20 parts by volume of a warm water-acetone mixture (1: 9) and the resulting solution is made alkaline with aqueous ammonia.
On addition of water, the methyl reserpate 2-furoate precipitates, which, after crystallization from acetone-water, melts at 240-242. The compound crystallizes with 1/2 molecule of water.
C2aH32N207 - 1 / 2H20: Calc .: C 65.0%, 1-16.38%, N 5.4% Found:
C 65.0201'o, H 6.361 / o, N 5.53% Example <I> 6 </I> A solution of 5 parts by weight of methyl reserpate and 5 parts by volume of nicotinoyl chloride in 100 parts by volume of anhydrous pyridine is left for 2 days stand at 5, removes the majority.
of the solvent in vacuo and the residue is treated with 200 parts by volume of ethyl acetate and 40 parts by volume of a 5% aqueous sodium hydroxide solution. The ethyl acetate solution is shaken with 40 parts by volume of 5% strength aqueous salt <RTI
ID = "0005.0018"> acid, makes the aqueous solution alkaline with ammonia and filters off the precipitated Vethirlreserpat-nicotinate. It is recrystallized from acetone-water and then melts at 255-256 (dec.). C29H33N 306 Calc .: C 67.1 0/0, H 6.4%, N 8.1 0/0 Found:
01 67.170 / 0, H 6.230 / 0, N 8.020 / 0 <I> Example </I> A solution of 5 parts by weight of methyl reserpat in 100 parts by volume of anhydrous pyridine is shaken at room temperature with 6 parts by weight of cinnamic acid chloride for 2 days ,
most of the pyridine was removed in vacuo and the residue was treated with 200 parts by volume of ethyl acetate and 40 parts by volume of a 5% aqueous sodium hydroxide solution.
1VIan separates the aqueous phase, shakes the resulting ethyl acetate solution with 40 parts by volume of 5% hydrochloric acid solution to remove the remaining pyridine,
washes with. 40 parts by volume of a 5% sodium hydroxide solution, evaporated to dryness and dissolves the residue in 50 parts by volume of acetone. The solution is adjusted to a pI.I of 3 with 8 n-ethanolic hydrochloric acid,
the crude metal reserpat einnamat hydrochloride precipitates with 200 parts by volume of ether, filtered, washed with. Acetone, dissolves in 20 parts by volume of a warm water-acetone mixture (1: 9) and makes it alkaline with aqueous ammonia. When water is added, the free ester base crystallizes out and, after crystallizing from acetone-water, melts at 240--243 (decomp.).
C 3 _1-1.36N206: Calc .: C 70.6%, N 5.2%, H 6.6% Found:
C 70.53%, N 5.13%, H 6.58% Example <I> 8 </I> A solution of 0.4 parts by weight of methyl reserpat and 0.5 parts by weight of phenylacetic acid chloride in 10 parts by volume of pyridine 6 is allowed Standing for days at room temperature, 25 parts by weight of ice are added and the precipitated phenylacetic anhydride is filtered off.
The filtrate is evaporated to dryness under nitrogen on a water bath at 50, the residue is dissolved in 50 parts by volume of chloroform and the chloroform solution is washed 3 times. with 50 parts by volume of 2% hydrochloric acid each, 3 times with 50 parts by volume of a 2% potassium hydroxide solution,
then once with 50 parts by volume of 2% hydrochloric acid and finally once with finite 50 parts by volume of water.
After drying over sodium sulfate, the chloroform solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 10 parts by volume of benzene and chromatographed over 10 parts by weight of aluminum oxide (activity 2-3 according to Brockmann). The column is then successively filled with 50 parts by volume of benzene, a mixture of benzene-acetone <B> (9.1), </B> a mixture of benzene-acetone (6:
4) and pure acetone eluted. The last 2 eluates give methylreserpat-phenyla.cetat, which act after Be. with acetone melts at 235-239. Example <I> 9 </I> A solution of 0.5 parts by weight of methyl reserpat and 2.0 parts by volume of 3,4-diehlorbenzoyl chloride in 15 parts by volume of pyridine is left to stand at room temperature for 4 days. After adding 25 parts by weight of his, the solution is evaporated in vacuo.
Nitrogen atmosphere on a water bath at 50 to dryness, dissolve the residue in 50 parts by volume of chloroform and wash the chloroform solution 3 times with 50 parts by volume of 2% hydrochloric acid, 3 times with 50 parts by volume of a 2% potassium hydroxide solution,
then with. 50 parts by volume of 2% hydrochloric acid and finally with 50 parts by volume of water. It is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness, the residue is dissolved in 15 parts by volume of benzene and the solution obtained is chromatographed over 10 parts by weight of aluminum hydroxide.
(Effectiveness 2-3 according to Brocknann). The column is eluted with 50 parts by volume of benzene and a mixture of benzene-acetone (a mixture of benzene-acetone (6: 4) and acetone). The last three eluates give methyl reserpate 3,4-diclorobenzoate which melts at 239-243 after treatment with acetone.
<I> Example 10 </I> A solution of 0.4 parts by weight of methyl reserpat and 0.5 parts by volume of isocaproyl chloride in 10 parts by volume of pyridine is allowed to stand for 6 days at room temperature, then 25 parts by weight of ice are added and evaporated in vacuo under nitrogen a water bath at 50 to dryness.
The residue is dissolved in 50 parts by volume of chloroform. and washes the resulting solution 3 times with 50 parts by volume of 2% hydrochloric acid, 3 times with 50 parts by volume of 2% potassium hydroxide solution,
once with 50 parts by volume of 2% hydrochloric acid and once with 50 parts by volume of water. After drying over sodium sulphate, the solution is evaporated to dryness and the is chromatographed. residue taken up in 20 parts by volume of benzene, as indicated in the previous example.
The last two fractions give crystalline methyl reserpate isocaproate, from F. = 224-226 (from acetone.).
<I> Example 11 </I> A suspension of 0.9 parts by weight of methyl reserpat in 10 parts by volume of acetic anhydride is heated on the steam bath for one hour and left to stand overnight at room temperature. The crystals formed are filtered off and the filtrate is concentrated to one third in vacuo. of its volume and again collects the resulting crystals on a filter.
After recrystallization from acetone, the obtained iVlethylreserpatacetat melts at 2877-2900. C25H321N206Ber .: C 65.7%, N 6.14%, H 7.05% found .:
C 65.650 / 0.1 \ T 6.210 / 0, H 7.040 / 0 <I> Example 12 </I> A solution of 0.25 parts by weight of ethyl reserpate and 3 drops of conc. Sulfuric acid in 5 parts by volume. Acetic anhydride for 5 minutes and the reaction mixture is allowed to slowly cool to room temperature.
Then the solution is diluted with 40 parts by volume of ether and the precipitated yellow powder is filtered off, made into a paste with 25 parts by volume of a 5% aqueous sodium carbonate solution and extracted with 30 parts by volume of chloroform. After drying over sodium sulphate, the solvent is evaporated in vacuo and the ethylreserate acetate obtained is treated with acetone.
F. = 245-250.
The ethyl reserpat used in the present example can be obtained as follows: A solution of about 1.2 parts by weight of diazoethane in 230 parts by volume of ether is added to a solution of 4 parts by weight of reserpyl hydrochloride in 75 parts by volume of ethanol and left to stand overnight at room temperature. The excess diazoethane is then driven out of the solution by bubbling nitrogen gas through it and the solution is concentrated in vacuo to form a syrup.
About 100 parts by volume of ethyl acetate are then added, the mixture is warmed up a little and a little undissolved resin is filtered off. Evaporation of the ethyl acetate gives semicrystalline ethyl reserpat which, after recrystallization from acetone, melts at 220-225.
Example 13 A solution of 0.5 parts by weight of ethyl reserpate and 1.5 parts by weight of 3,4,5-trimethoxybenzoylechloride in 15 parts by volume of pyridine is allowed to stand for 4 days at room temperature, 25 parts by weight are added Ice is added, the precipitated trimethoxybenzoic anhydride is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo under nitrogen on a water bath at 50. The residue is, as described in Example 9, treated with chloroform and chromatographed. From the mixture with the benzene-acetone.
(6: 4) obtained eluate is recovered after evaporation and treatment with aeetone ethyl reserpat 3,4,5-t.rimethoxy-benzoate from F. --- 218-2.20 <I> Example 14 </I> Add 1;
6 (parts by weight of p-toluenesulfonyliloride to a solution of 0.75 parts by weight of methyl reserpat in 7.5 parts by volume of pyridine, the reaction mixture is left to stand for 3½ days in the dark at room temperature and about 30 parts by volume of water are added with cooling.
The oil formed is extracted with 15 parts by volume of chloroform, the solution is washed with 10 parts by volume of 5% sodium hydroxide solution, then 3 times with 10 parts by volume of water,
dries and removes the solvent in the Valium. The remaining methylreserpat- p-toluenesulfonate crystallizes after adding a small amount of benzene and melts after 1 μm crystallization from ethanol at 221-222.
@ o14ac @ T2C @ S sser .: C 63.36 / o, 1-16.38% -, IN 4.93%, S 5.64% Clef .: C 63.68%, H 6.1.3%, N 4.72;
0 / a, S 5.56 0/0 <I> Example 15 </I> To a solution of 0.8 parts by weight of methyl reserpat and 10 parts by volume of dry pyridine at 10-15 is added over the course of 20 minutes with stirring and external cooling 1.1 parts by weight of 3,4,5-trimethoxy-cinnamon acid chloride in small proportions. The reaction is carried out in a nitrogen atmosphere.
After 65 hours of standing at room temperature, the pyridine is removed at 50-60 under reduced pressure and the brown residue obtained is chromatographed over 30 parts by weight of aluminum oxide (effectiveness 29-3), those with benzoil-acetone mixtures The eluates obtained give, on crystallization from benzene, MethSTlreserpat-3,4,5-trimetliox "/ - einnamate, which melts at 232-234 after recrystallization from methanol.
C35H4209N2 calc. : C 66.23%, 116.67%; N 4.41% Found: C 66;
15%, H 6.76%, N 4.630 / 0 Suspended in a mineral oil (Niijol), it shows characteristic absorption bands in the IR part of the spectrum at the following frequencies given in reciprocal centimeters: 1130, 1141, 1152, 1173, l266, 1276, 1507, 1587, 1633, 1712, l732, 3385.
<I> Example 16 </I> To 0.8 parts by weight of methyl reserpate and 1 part by weight of 3,4,5-trimethoxycinnamic acid chloride, 1.0 parts by volume of dry, distilled pyridine is added, the mixture is stirred and cooled until it is almost completely pale stone-colored solution is obtained, then another 5 parts by volume of pyridine are added,
cools the mixture to 5 and receives a crystalline precipitate after 15 minutes. 5 parts by volume of benzene are added and the reaction mixture is allowed to stand for 65 hours. The resulting solution is evaporated to a viscous syrup in vacuo, then a little toluene is added to completely remove the pyridine and evaporated again. The amber-colored solid foam obtained is extracted with ether and. takes up the ether-insoluble part in methylene chloride.
The resulting solution is washed in water, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness in a Va kunin and chromatographed over 35 parts by weight of aluminum oxide as in the earlier examples. The benzene-acetone eluates and the acetone eluates containing a little methanol give methylreserpat-3,4,5-trimethoxv-cinnamate when crystallizing from benzene.
a Instead of the 3,4,5-trimethoxy cinnamic acid chloride used, other halides such. B. 3,4,5-trimethoxy-cinnamic acid bromide, or the corresponding anh3Tdride use. Other trialkoxv-cinnamic acid @ e-halides and anhydrides can also be esterified in an analogous manner.
The 3,4,5-trimethoxycinnamic acid chloride used as starting material in Examples 15 and 16 can be obtained in the following manner: 4 parts by weight of 3,4,5-trimethoxycinnamic acid, m.p. = 125.5-127, are 35 Boiled under reflux for minutes with 6 parts by volume of freshly distilled thionyl chloride under anhydrous conditions.
The excess thionyl chloride is then removed in vacuo, a little dry benzene is added twice to the residue and it is again evaporated to dryness. The 3,4,5-trimethoxycinnamic acid chloride obtained in this way is after twice. Recrystallize obtained from hexane-ether in broad yellow prisms. F. = 95-96.
For the production of trimethoxycinnamic acid bromide, the corresponding bromide is used instead of the thionyl chloride. Example <B><I>17</I> </B> 1 part by weight of methyl sulfate is dissolved in 25 parts by volume of pyridine, cooled to 20 and 7,
2 parts by volume of distilled methanesulfonyl chloride in 5 parts by volume of pyridine are added. The mixture is then left to stand for 3 days at 5 and then at room temperature overnight. The mixture is decomposed with ice, made alkaline with 2N sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform.
The collected extracts are washed with water, dried over sodium sulfate, the solvent is evaporated off in vacuo and the methyl reserpat mesylate thus obtained is treated with ethanol. F. = 235-237 (cens.).
Example <I> 18 </I> A solution of 0.5 parts by weight of methyl reserpate and 1.5 parts by weight of benzoyl chloride in 0.015 parts by volume of pyridine is left to stand for 15 days at normal temperature, then diluted with about 25 parts by weight of ice,
the solution evaporates to dryness and the residue is taken up in 50 parts by volume of chloroform. The solution obtained is washed 3 times with 25 parts by volume of 2% hydrochloric acid, 3 times with 50 parts by volume of 20% potassium hydroxide solution each time and finally with 50 parts by volume of water.
The chloroform solution is dried over sodium sulfate, then evaporated to dryness, the residue is dissolved in benzene and chromatographed over 10 parts by weight of aluminum oxide. It is washed with benzene, a mixture of benzene and acetone (9: 1), a mixture of benzene and acetone (6: 4) and acetone, and your benzene and acetone (6:
4) -Eluat 0.02 = 1 parts by weight methylreserpat-benzogt, which melts at 227-230 after recrystallization from acetone.
In an analogous manner, other esters of alliyl reserve can be prepared, such. B. by reacting ethyl reserpat with veratroyl chloride, anisoyl chloride, 2-furoyl chloride, nicotinyl chloride, cinnamoyl chloride, 3,4,5-trimethoxycinnainoyl chloride, phenyl acetyl chloride, 3,4-dichloro-benzoyl chloride,
Isopropyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride. This gives the corresponding ethylreserpat esters, namely ethylreserpatate, ethylreserpat anisate, ethylreserpat-2-furoate, ethylreserpat-nicotinate, ethylreserpat-ciniiamate, ethylreserpat-3,4,5-trimethoxy-cinnamate, phenyl acetate,
Ethylreserpat-3,4-dichlorobenzoate, ethylreserpat-isocaproate and ethylreserpat-p-toluenesulfonate.
For esterification fully alkyl reserpaten let sen also use other acids in free form as anhydrides or as halides, so z.
B. aliphatic acids, such as propionic acid, chloropropionic acid, butyric acid, succinic acid, 1Vlethylätby lessigsäure, methyl iithyIglykolsäuire, stearic acid, chloroacetic acid, Aminoalkan.säureanhydrides and chlorides, araliphatic acids such as mandelic acid, tropic acid,.
B. mono- and dimethoxycinnamic acid, aromatic acids such as o-1V-thoxy-benzoic acid, p-1-ethyl-benzoic acid, 3,4,5-triethox-p-benzoic acid, piperonyl acid, salicylic acid, p-ox - ## - benzoic acid , 3,4-dioxybenzoic acid, orsellic acid, 2,3,4-trioxybenzoic acid,
4-Ox, γ-3-methoxy and 4-1V ethoxy-3-oxybenzoic acid, syringic acid, 4-chloro-benzoic acid, p-nitro-benzoic acid, p-amino-benzoic acid e. Phthalic anhydrides and their chlorides, polycyclic acids, z. B. 1- and 2-h-taphthoic anhydrides and their chlorides, beterocyclic acids, e.g.
B. thienylcarboxylic acid, picolinic acid, isonicotinic acid, quinoline earboxylic acid anhydrides and their chlorides and stilfonic acids, z. B. Silfanilic acid anhydrides and their chlorides.
<I> Example 19 </I> 1. Part by weight of methyl reserpat and 1.9 parts by weight of carbethoxysyringyl chloride are dissolved in 0.02 parts by weight of anhydrous pyridine and left to stand at 5 for 3 days. An equal volume of ice is added and the mixture is evaporated to dryness in vacuo.
The residue is taken up in 0.05 parts by weight of chloroform, washed 3 times with 0.05 part by weight of 2% strength sodium hydroxide solution, then twice with 0.05 part by weight of water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue is chromatographed over 10 parts by weight of aluminum oxide (effectiveness 2-3), eluted with benzene, a mixture of benzene-acetone in a ratio of 9: 1, then 8: 2, then 6: 4 and finally finite Acetone. From the benzene-acetone (9: 1) eluate one obtains crystalline methyl reserpat carbethoxysyringate with a temperature of 175 to 178 (from acetone).