BRPI1007237B1

BRPI1007237B1 - Composição farmacêutica compreendendo aleglitazar

Info

Publication number: BRPI1007237B1
Application number: BRPI1007237-3A
Authority: BR
Inventors: Alexander Glomme; Paul Wojtera
Original assignee: F. Hoffmann- La Roche Ag
Priority date: 2009-01-23
Filing date: 2010-01-13
Publication date: 2019-05-28
Also published as: RU2011134964A; JP5619027B2; AR075041A1; US20130072529A1; CA2748896A1; US20100190835A1; PE20160746A1; SI2389166T1; ZA201104670B; DK2389166T3; KR20110105798A; RU2537224C2; PL2389166T3; ES2397558T3; KR20140002812A; AU2010206249A1; CN102292074A; TWI406861B; PE20120421A1; AU2010206249B2

Abstract

composição farmacêutica compreendendo aleglitazar a invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo aleglitazar e ao processo para fabricação da composição e ao uso da mesma.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO ALEGLITAZAR”

A	invenção	se refere	a	uma	composição
farmacêutica	e, em	particular,	a	uma	composição
farmacêutica	compreendendo aleglitazar	ou	um sal	do mesmo.
Mais especificamente, a	invenção se refere	a uma	composição
farmacêutica	compreendendo de 0,01	mg	a 0,	9 mg de

aleglitazar, ou um sal do mesmo, obtida pela:

(a) pulverização de uma solução compreendendo aleglitazar ou um sal do mesmo em um diluente e um desintegrante;

(b) mistura da composição obtida na etapa (a) com um lubrificante; e (c) opcionalmente, compressão da composição obtida na etapa (b).

A invenção também se refere a um processo para a fabricação de uma composição farmacêutica compreendendo:

(a) a pulverização de uma solução compreendendo aleglitazar ou um sal do mesmo em um diluente e um desintegrante;

(b) a mistura da composição obtida na etapa (a) com um lubrificante; e (c) opcionalmente, a compressão da composição obtida na etapa (b).

O aleglitazar é o ácido (S)-2-metóxi-3-{4-[2-(5metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo[b]tiofen-7-il}propiônico. O mesmo pertence à classe dos agonistas Receptores Ativados Proliferadores de Peroxissoma (PPAR). O aleglitazar está descrito no pedido de patente

WO 02/092084. O sal de sódio de aleglitazar é o (S)-2metóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sódio.

Os Receptores Ativados Proliferadores de Peroxissoma são elementos da superfamília de receptores

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2/14 hormonais nucleares, que são fatores de transcrição ativados por ligante que regulam a expressão gênica.

Vários subtipos dos mesmos foram identificados e clonados.

Estes incluem

PPARa, PPARp (também conhecido como PPARõ) e

PPARy.

Existem pelo menos dois isoformos principais de

PPARy.

Embora

PPARyl seja sempre expresso na maioria dos tecidos, isoformo maior PPARy2 é quase que exclusivamente encontrado nos adipócitos.

Em contraste, o PPARa é predominantemente expresso no fígado, rins e coração. Os

PPAR's modulam uma variedade de respostas no organismo, incluindo a homeostase da glicose e de lipídios, diferenciação celular, respostas inflamatórias e eventos cardiovasculares.

Os estudos fornecem evidências de que um coagonismo em PPARa

PPARy resulta em compostos com potencial terapêutico melhorado, isto é, com um efeito de melhoria do perfil lipídico no topo da normalização dos níveis de glicose e insulina

Keller

Wahli: Trends

Endocrin. Metab, 1993; 4:291-296,

Macdonald e Lane: Current

Biology, Vol.5, pp.618-621 (1995)).

o PPARa e eficiente.

aleglitazar é capaz de se o PPARy simultaneamente

Portanto, o aleglitazar antiglicêmico da ativação ligar e ativar ambos e de forma combina o de PPARy com o muito efeito efeito antidislipidêmico da ativação de PPARa. Consequentemente, glicose no plasma insulina são reduzidas sensibilização à insulina), triglicerídeos diminuídos colesterol HDL (= perfil lipídico melhorado). Além disso, ele reduz o colesterol LDL, diminui a pressão arterial e combate a aterosclerose inflamatória. Uma vez que múltiplas facetas da síndrome da doença do diabetes tipo II são relacionadas ao PPARa e aos coagonistas y, o aleglitazar

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3/14 tem um efeito terapêutico maior em comparação aos compostos já conhecidos na técnica.

Verificou-se, surpreendentemente, que uma composição farmacêutica compreendendo o aleglitazar em uma faixa de dosagem de

0,01 a 0,9 mg é particularmente eficiente no tratamento ou prevenção do diabetes do tipo

II. Devido solubilidade particularmente baixa e uma alta atividade, aleglitazar nunca havia sido incluído com sucesso em uma formulação sólida, em dose baixa, homogênea, adequada aos processos comerciais e industriais.

Na presente descrição, o termo diluente se refere a um excipiente que completa o tamanho de um comprimido ou cápsula, tornando-o prática sua produção conveniente para seu uso pelo consumidor.

Diluentes adequados incluem, por exemplo, cargas inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, açúcar, álcoois de açúcar, amido de milho, sacarose, anidrido silícico, polissacarídeos,

N-metil-pirrolidona (Pharmasolve (ISP)) e suas misturas.

O termo açúcar e álcoois de açúcar compreende manitol, lactose, frutose, sorbitol, xilitol, maltodextrina, dextratos, dextrinas, lactitol e suas misturas.

Os ligantes são adicionados às formulações de comprimido para proporcionar uma coesão aos pós, proporcionando, assim, a ligação necessária para a formação de grânulos, os quais, sob compactação, formam uma massa compacta, tal como um comprimido. A metil-celulose, a carbóxi-metil-celulose, a hidróxi-propil-celulose, a hidróxi-metil-propil-celulose, a polivinil-pirrolidona, o poli(álcool vinílico), o amido, e o amido pré-gelatinizado são exemplos adequados de ligantes. Misturas de dois, três ou mais ligantes podem ser usadas na formulação.

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4/14

A solução compreendendo aleglitazar pode ser uma solução aquosa ou uma solução orgânica. O solvente orgânico preferido é o etanol.

Soluções tampão são usadas como um meio para manter o pH a um valor aproximadamente constante. Uma solução tampão é, geralmente, uma solução aquosa consistindo em uma mistura de um ácido fraco e sua base conjugada, ou uma base fraca e seu ácido conjugado. Ela tem como propriedade o fato de que o pH da solução muda muito pouco quando uma pequena quantidade de ácido ou de base é adicionada a ela. Exemplos de tampões são o tampão de ácido acético/acetato de sódio, o tampão de di-hidrogenofosfato de potássio ou sódio/fosfato de dipotássio ou dissódio, o tampão de ácido bórico/hidróxido de sódio, o tampão de tris (tris-(hidróxi-metil)-aminometano), o tampão de carbonato/bicarbonato e EDTA.

A solução compreendendo o aleglitazar é de preferência uma solução aquosa tamponada, e preferencialmente, ela é tamponada com um tampão de fosfato. O tampão de fosfato é, de preferência, um tampão que compreende fosfato dissódico e di-hidrogenofosfato de sódio.

O termo agente tensoativo se refere a um excipiente que reduz a tensão superficial de um líquido. Exemplos de agentes tensoativos incluem Tween 80, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno e laurilsulfato de sódio.

O termo desintegrante se refere a um excipiente que se expande e se dissolve quando umedecido fazendo com que o comprimido se rompa no trato digestivo, liberando os ingredientes ativos para a absorção. Os desintegrantes adequados incluem, por exemplo, polivinil-pirrolidona ligeiramente reticulada, amido de milho, fécula de batata,

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5/14 amido de maizena e os amidos modificados, croscarmelose de sódio, carbóxi-metil-celulose de cálcio, carbóxi-metil celulose de sódio, crospovidona, amido-glicolato de sódio e suas misturas.

Os lubrificantes adequados, incluindo os agentes que atuam sobre a fluidez do pó, reduzindo o atrito interpartículas e a coesão do pó a ser compactado, são o dióxido de silício coloidal, tais como, aerosil, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, beenato de glicerila, estearil-fumarato de sódio e sílica gel.

O termo revestimento se refere a um excipiente que é aplicado sobre a superfície de um comprimido e que protege os ingredientes do comprimido contra a deterioração pela umidade no ar e torna os comprimidos maiores ou de gosto desagradável mais fáceis de serem ingeridos. Exemplos de agente de revestimento incluem PVA (poli(álcool vinílico)), HPMC (hidróxi-propil-metil-celulose) e PEG (polietileno glicol).

termo aleglitazar ou um sal do mesmo” se refere ao aleglitazar ou ao produto de reação do aleglitazar com uma base, em que o átomo de hidrogênio do ácido carboxílico do aleglitazar foi substituído por um átomo metálico. Um sal preferido de aleglitazar é o sal sódio de aleglitazar.

Salvo indicação em contrário, todas as porcentagens são dadas em peso por cento do peso total da composição.

A faixa em peso de aleglitazar ou do sal do mesmo se refere ao peso do aleglitazar na forma de ácido livre ou, no caso do sal, ao peso da mesma quantidade em moles de aleglitazar na forma do ácido livre.

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A	quantidade de aleglitazar	ou	do	sal	do mesmo	na
composição	farmacêutica ou no	processo	está,	de
preferência,	na	faixa de 0,01	mg	a	0,	9 mg,	e,
preferencialmente,	na faixa de 0,01	mg	e	0,6	mg, e mais
preferencialmente	na faixa de 0,15	mg	e	0,6	mg. Outras
quantidades	preferidas de aleglitazar	são	de	0,15 mg	ou

0,3 mg.

São preferidos uma composição farmacêutica ou um processo, em que a solução compreendendo o aleglitazar ou um sal do mesmo na etapa (a) seja uma solução aquosa.

São também preferidos uma composição farmacêutica ou um processo, em que a solução compreendendo o aleglitazar ou um sal do mesmo na etapa (a) seja uma solução orgânica, e de preferência uma solução etanólica.

São preferíveis uma composição farmacêutica ou um processo de acordo com a invenção, em que a solução da etapa (a) é uma solução aquosa, e de preferência, tamponada com um tampão fosfato. O tampão é, de preferência, selecionado dentre os tampões acima citados e é mais preferivelmente o fosfato dissódico e o di-hidrogenofosfato de sódio.

Quando o tampão for Na2HPO4 e NaH2PCO4, a molaridade do sistema de tampão varia, de preferência, na faixa de 0,05 mM a 0,4 mM, e de preferência de 0,1 mM a 0,2 mM. O pH da solução tamponada varia, de preferência, na faixa de 6,0 a 12.

São adicionalmente preferidos uma composição farmacêutica ou um processo de acordo com a invenção, em que o diluente é selecionado dentre açúcar, celulose microcristalina, lactose, amido e misturas dos mesmos e é, preferencialmente, uma mistura de lactose e celulose microcristalina.

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São também preferidos uma composição farmacêutica ou um processo de acordo com a invenção, em que a solução aquosa da etapa (a) compreende um ligante selecionado dentre povidona, HPMC e amido pré-gelatinizado.

A quantidade de ligante se encontra, de preferência, entre 1 % e 15 %, e mais preferencialmente entre 2 % e 10 %, e ainda mais preferencialmente entre 4 % e 6 % do peso total da composição.

O ligante é, de preferência, povidona. O amido pré-gelatinizado é ainda mais preferido.

São preferidos uma composição farmacêutica ou um processo de acordo com a invenção, em que a solução da etapa (a) compreende um agente tensoativo selecionado dentre Tween 80, copolímero de polioxietilenopolioxipropileno e lauril-sulfato de sódio.

A quantidade de agente tensoativo se encontra, de preferência, entre 0,1 % e 2 %, e mais preferencialmente entre 0,25 % e 1 %, e ainda mais preferencialmente entre 0,4 % e 0,6 % do peso total da composição.

O agente tensoativo é preferivelmente laurilsulfato de sódio.

O desintegrante é preferivelmente selecionado dentre polivinil-pirrolidona reticulada, amido, croscarmelose de sódio, carbóxi-metil-celulose de sódio e amido-glicolato de sódio.

A quantidade de desintegrante, de preferência, se encontra entre 0,5 % e 15 %, e mais preferencialmente entre 1 % e 10 %, e ainda mais preferencialmente entre 2 % e 3 % do peso total da composição.

O desintegrante é preferivelmente croscarmelose de sódio.

São também preferíveis uma composição farmacêutica ou um processo de acordo com a invenção, em

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8/14 que o lubrificante é selecionado dentre ácido esteárico, estearato de magnésio, beenato de glicerila e estearilfumarato de sódio.

A quantidade de lubrificante se encontra, de preferência, entre 0,2 % e 3 %, e mais preferencialmente entre 0,5 % e 1,0 % do peso total da composição.

O lubrificante é preferivelmente estearato de magnésio.

A composição compreende, preferencialmente, um sal de sódio de aleglitazar.

A invenção também se refere, de preferência, a uma composição farmacêutica compreendendo:

aleglitazar ou sal sódico do mesmo fosfato dissódico di-hidrogeno-fosfato de sódio lauril-sulfato de sódio povidona ou HPMC lactose celulose microcristalina croscarmelose de sódio estearato de magnésio

0,	01	9- a % a	2	o. %
0,	5 %	a	1,	5	o. %
0,	005	o %	a	0,	25
0,	1 %	a	2	o. %
1	O, o % a	15	%
15	o. %	a 8	5	o. %
3	% a	85	o. %
0,	5 %	a	15	o. %
0,	2 %	a	3	o. o.

A invenção também se refere, de preferência, uma composição farmacêutica compreendendo:

aleglitazar ou sal sódico do mesmo fosfato dissódico di-hidrogenofosfato de sódio

0,01 mg a 0,9 mg mg a 1,5 mg

0,01 mg a 0,3 mg lauril-sulfato de sódio

0,1 mg a 2 mg povidona ou HPMC

0,1 mg a 20 mg lactose mg a 110 mg celulose microcristalina mg a 100 mg croscarmelose de sódio

0,5 mg a 20 mg estearato de magnésio

0,5 mg a 3 mg.

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Caso desejável, as composições farmacêuticas da presente invenção também podem conter um ou mais antioxidantes para evitar, por exemplo, a oxidação do composto medicamentoso. Antioxidantes adequados para o uso na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, hidróxi-anisol butilado, ascorbato de sódio, hidróxi tolueno butilado, metabissulfato de sódio, ácido málico, ácido cítrico, ácido ascórbico e misturas dos mesmos. Um antioxidante preferido é o hidróxi-anisol butilado e o hidróxi-tolueno butilado em uma mistura de 1:1.

Além disso, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo:

aleglitazar	0,	0	1	9- o % a	2 %
hidróxi-anisol butilado	0,	0	1	9- o % a	0,5	%
hidróxi-tolueno butilado	0,	0	1	9- o % a	0,5	o. %
lauril-sulfato de sódio	0,	1		% a	2 %
povidona	1	O. %		a 15	O. %
lactose	15		o. %	a 8	5 %
celulose microcristalina	3	o. %		a 85	%
croscarmelose de sódio	0,	5		9- o % a	15 %
estearato de magnésio	0,	2		9- O % a	3 %.
A invenção também se	refere	a	uma	composi
farmacêutica compreendendo:
aleglitazar	0,	0	1	mg	a 0,9	mg
hidróxi-anisol butilado	0,	0	1	mg	a 0,5	mg
hidróxi-tolueno butilado	0,	0	1	mg	a 0,5	mg

lauril-sulfato de sódio 0,1 mg a 2 mg povidona lactose

0,1 mg a 20 mg mg a 110 mg celulose microcristalina mg a 100 mg croscarmelose de sódio

0,5 mg a 20 mg estearato de magnésio

0,5 mg a 3 mg.

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A composição acima compreendendo um antioxidante é preferida quando uma solução etanólica é usada na etapa (a).

A composição farmacêutica da invenção pode estar na forma de um comprimido ou uma cápsula e está preferivelmente na forma de um comprimido.

O peso preferido do comprimido está entre 50 mg e 250 mg, e de preferência entre 60 mg e 200 mg, e mais preferencialmente entre 70 mg e 150 mg. Um peso particularmente preferido é de 130 mg.

A composição farmacêutica da invenção pode ser revestida com qualquer revestimento adequado conhecido na técnica, e de preferência, por exemplo, com Opadry II branco.

A invenção também se refere a uma composição farmacêutica, conforme descrita acima, para uso como medicamento, e, de preferência, para o uso como medicamento para o tratamento ou a profilaxia do diabetes tipo II ou doenças cardiovasculares.

Além disso, a invenção também se refere ao uso de uma composição farmacêutica, conforme descrita acima, para o tratamento ou profilaxia do diabetes tipo II ou doenças cardiovasculares.

A invenção ainda se refere a um método de tratamento ou profilaxia do diabetes tipo II ou doenças cardiovasculares compreendendo a etapa de administrar uma composição farmacêutica, conforme descrita acima, a um paciente que necessite da mesma.

O aleglitazar é particularmente indicado para a redução da mortalidade cardiovascular, infarto não-fatal do miocárdio ou acidente vascular cerebral, e, em particular, para pacientes com síndrome cardíaca coronariana estável e diabetes tipo II.

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Para a preparação da composição, o seguinte procedimento pode ser seguido.

Uma solução tamponada é preparada, sendo composta de água, aleglitazar, sais tampão, aglutinante e agente tensoativo. O aleglitazar está, preferencialmente, em uma quantidade de 0,2 % a 0,8 % (m/v). O ingrediente ativo é, de preferência, completamente dissolvido no líquido de granulação. Os diluentes e o desintegrante são adicionados a um granulador de leito fluidizado. A solução é pulverizada uniformemente nos excipientes para se obter grânulos com excelente uniformidade de conteúdo para essas concentrações de dosagens baixas e para se obter uma distribuição de tamanho de partículas adequada (d63,2 está preferivelmente na faixa de 0,15 mm a 0,8 mm (tamanho da malha da peneira por onde passam 63,2 % dos grânulos)) para evitar a alta e potencial exposição do pó e para obtenção de boas propriedades de escoamento. O granulado é preferencialmente seco após esta etapa no secador de leito fluidizado. Esta etapa é seguida, de preferência, pelo peneiramento dos grânulos resultantes através de uma peneira de malha para se obter granulados de leito fluidizado (FBG). Os grânulos secos são, de preferência, misturados com o lubrificante e depois prensados em comprimidos usando um equipamento convencional para prensagem de comprimidos. Os comprimidos da invenção podem ter quaisquer formatos adequados, tais como discóides, redondos, ovais, retangulares, cilíndricos, triangulares, hexagonais, e similares. A carga medicamentosa nos núcleos varia de 0,01 % a 0,3 %, e de preferência de 0,05 % a 0,15 %. A dureza do comprimido é, de preferência, acima de 60 N para assegurar boas propriedades de revestimento e de embalagem. Os comprimidos apresentam, de preferência, um formato oval para permitir que sejam facilmente engolidos e

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12/14 tenham boas propriedades de manipulação. Todos os comprimidos apresentaram desintegração rápida (menos de 300 segundos, meio aquoso, método de cesta padrão e equipamento). Os comprimidos prensados podem ser revestidos com película, em que o revestimento induz um aumento em peso de 4 %.

A invenção é ilustrada doravante pelos Exemplos que não tem caráter limitante.

Exemplos

Exemplo 1: comprimido aleglitazar ou sal sódico do mesmo fosfato dissódico di-hidrogenofosfato de sódio lauril-sulfato de sódio

HPMC lactose celulose microcristalina croscarmelose de sódio estearato de magnésio

Opadry II branco

0,	3 mg
1,	106 mg
0,	037 mg
0,	625 mg
6,	25 mg
10	0,43 mg
12	,5 mg
2,	5 mg
1,	25 mg
5,	00 mg.

Uma solução aquosa tampão compreendendo aleglitazar (0,3 % peso/volume fosfato dissódico, dihidrogenofosfato de sódio,

HPMC e lauril-sulfato de sódio foi preparada.

O ingrediente ativo foi completamente dissolvido no líquido de granulação. A agitação foi necessária para se obter a dissolução completa.

A lactose, a celulose microcristalina e o croscarmelose de sódio foram adicionados a um granulador de leito fluidizado. A solução foi pulverizada uniformemente (taxa de pulverização entre 180 g/min e 220 g/min, temperatura do ar de entrada de 60 °C a 80 °C, pressão do ar de 200 kPa a 400 kPa (2 bar a 4 bar), temperatura do produto de 22 °C a 35 °C) nos excipientes sólidos para se obter os grânulos. Os grânulos

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13/14 obtidos apresentaram excelente uniformidade do conteúdo para esta concentração de dosagem baixa e uma distribuição do tamanho de partículas adequada (d63,2 representa 250 pm), evitando, assim, a exposição alta e potente do pó. Além disso, os grânulos apresentaram boas propriedades de escoamento. Os grânulos foram secos depois desta etapa num secador de leito fluidizado. Esta etapa foi seguida pelo peneiramento dos grânulos resultantes através de uma peneira de malha (tamanho da peneira: 2 mm, velocidade de rotação: 1.000 rpm) para se obter os grânulos de leito fluidizado (FBG). Os grânulos secos foram misturados com o lubrificante e depois prensados em comprimidos usando-se um equipamento convencional de prensagem de comprimido.

Exemplo 2: comprimido aleglitazar ou sal sódico do mesmo fosfato dissódico di-hidrogenofosfato de sódio lauril-sulfato de sódio povidona lactose celulose microcristalina croscarmelose de sódio estearato de magnésio

Opadry II branco

0,3 mg

1,106 mg

0,037 mg

0,625 mg

6.25mg

100,43 mg

12.5mg

2.5mg

1.25mg

5,0 0 mg.

O procedimento descrito no Exemplo 1 foi repetido na presente invenção usando povidona ao invés de HPMC. Os grânulos apresentaram propriedades de uniformidade de conteúdo, de distribuição de tamanho e de escoabilidade semelhantes às dos grânulos do Exemplo 1. Os grânulos secos foram misturados com o lubrificante e depois prensados em comprimidos usando-se um equipamento convencional de prensagem de comprimido.

Exemplo 3: comprimido

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aleglitazar	0,15 mg
hidróxi-anisol butilado	0,0125 mg
hidróxi-tolueno butilado	0,0125 mg
lauril-sulfato de sódio	0, 62 5 mg
povidona	6,25 mg
lactose	101,7 mg
celulose microcristalina	12,5 mg
croscarmelose de sódio	2,5 mg
estearato de magnésio	1,25 mg
Opadry II branco	5,00 mg.

Foi preparada uma solução etanólica compreendendo aleglitazar, hidróxi-anisol butilado, hidróxi-tolueno butilado, povidona e lauril-sulfato de sódio. O ingrediente ativo foi totalmente dissolvido no líquido de granulação. A lactose, a celulose microcristalina e a croscarmelose de sódio foram adicionadas a um granulador de leito fluidizado. A solução foi pulverizada uniformemente (200 g/min a 400 g/min) nos excipientes sólidos para a obtenção de grânulos. Os grânulos apresentaram uniformidade de conteúdo, distribuição de tamanho e propriedades de escoabilidade semelhantes às dos grânulos dos Exemplos 1 e

2. Os grânulos secos foram misturados com o lubrificante e depois prensados em formato de comprimidos usando-se um equipamento convencional de prensagem de comprimido.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender 0,01 mg a 0,9 mg de aleglitazar ou um sal do mesmo que pode ser obtido por:

(a) pulverização de uma solução compreendendo aleglitazar ou um sal do mesmo sobre um diluente e um desintegrante;

(b) mistura da composição obtida na etapa (a) com um lubrificante; e (c) opcionalmente, compressão da composição obtida na etapa (b).
2. Processo para a fabricação de uma composição farmacêutica compreendendo 0,01 mg a 0,9 mg de aleglitazar ou um sal do mesmo caracterizado por compreender:

(a) pulverizar uma solução compreendendo aleglitazar ou um sal do mesmo sobre um diluente e um desintegrante;

(b) misturar a composição obtida na etapa (a) com um lubrificante; e (c) opcionalmente, comprimir a composição obtida na etapa (b).
3. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a solução da etapa (a) é uma solução aquosa.
4. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a solução da etapa (a) é tamponada com um tampão de fosfato.
5. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o diluente é selecionado dentre açúcar, celulose microcristalina, lactose, amido e misturas dos mesmos.

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6. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a solução da etapa (a) compreende um aglutinante selecionado dentre povidona, HPMC e amido prégelatinizado.
7. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o aglutinante é povidona.
8. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a solução da etapa (a) compreende um agente tensoativo selecionado dentre Tween 80, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno e lauril sulfato de sódio.
9. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agente tensoativo é lauril sulfato de sódio.
10. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o desintegrante é selecionado dentre polivinil pirrolidona reticulada, amido, croscarmelose de sódio, carbóxi metil celulose de sódio e amido glicolato de sódio.
11. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o desintegrante é croscarmelose de sódio.
12. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o lubrificante é selecionado dentre ácido esteárico, estearato de magnésio, behenato de glicerila e estearil fumarato de sódio.

Petição 870190022677, de 08/03/2019, pág. 21/24

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13. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio.
14. Composição farmacêutica ou processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por compreender um sal sódico de aleglitazar.
15. Composição farmacêutica caracterizada por compreender:

Aleglitazar ou sal sódico do mesmo

0,01 mg a 0,9 mg

Fosfato dissódico

1 mg a 1,5 mg

Di-hidrogenofosfato de sódio

0,01 mg a 0,3 mg

Lauril sulfato de sódio

0,1 mg a 2 mg

Povidona

0,1 mg a 20 mg

Lactose

20 mg a 110 mg

Celulose microcristalina

5 mg a

100 mg

Croscarmelose de sódio

0,5 mg

20 mg

Estearato de magnésio

0,5 mg

3 mg.
16.

Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a

15, caracterizada por estar sob a forma de um comprimido.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a

16, caracterizada por ser para uso como medicamento para tratamento ou profilaxia de diabetes tipo II ou doenças cardiovasculares.