MX2015002095A - Formas solidas de acido (s)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxaz ol-4-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}propionico y de sales del mismo. - Google Patents
Formas solidas de acido (s)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxaz ol-4-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}propionico y de sales del mismo.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con formas sólidas de ácido (S)-2-metoxi-3-{4- [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]t iofen-7-il}-propiónico, y de sales de ácido (S)-2-metoxi-3-{4- [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propió nico.
Description
FORMAS SÓLIDAS DE ÁCIDO (S)-2-METOXI-3-{4-[2-(5-METIL-2- FENIL-OXAZOL-4-IL)-ETOXI]BENZO[B]TIOFEN-7-IL}PROPIÓNICO Y DE
SALES DEL MISMO
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a formas sólidas de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico, y de sales de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
La invención además se refiere en particular a formas sólidas de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La invención también se refiere en particular a formas sólidas de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de diisopropilamonio.
El ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico se ha descrito por ejemplo en WO 02/092084. Es particularmente útil, además de la terapia de base para otros factores de riesgo, para la reducción de mortalidad cardiovascular, infarto al miocardio no fatal y accidente cerebrovascular, en adultos con diabetes tipo 2 después de un síndrome coronario agudo reciente. Es particularmente útil en el tratamiento o prevención de
Ref.: 273774
diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome coronario agudo, nefropatía diabética o retinopatía diabética.
La invención por lo tanto también se refiere a una forma sólida de acuerdo con la invención para la reducción de mortalidad cardiovascular, infarto al miocardio no fatal y accidente cerebrovascular, en adultos con diabetes tipo 2 después de un síndrome coronario agudo reciente , o para el tratamiento o prevención de diabetes tipo 2 , resistencia a la insulina, síndrome coronario agudo, nefropatía diabética o retinopatía diabética .
Ahora se describe que varias formas sólidas de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-prcpiónico y sus sales pueden ser preparados.
Coo se usa aquí, "formas sólidas" indica un material en estado sólido como es entendido por las personas experimentadas en la téenica, y comprende, en particular, el estado sólido amorfo y el estado sólido cristalino.
Como se usa aquí, "forma amorfa" indica un material que carece de orden a largo plazo y como tal no muestra picos de difracción de rayos X agudos en su patrón de XRPD. El patrón de XRPD de un material amorfo se caracteriza por uno o más halos amorfos.
Un "halo amorfo" es un máximo de difracción de aproximadamente forma de campana en el patrón de difracción de rayos X de polvo de una sustancia amorfa. La anchura total
a la mitad del máximo(FWHM, por sus siglas en inglés) de un halo amorfo es generalmente más grande que dos grados en 2Teta.
"API" se usa en el presente documento como un acrónimo de ingrediente farmacéutico activo.
"DSC" se utiliza aquí como un acrónimo de calorimetría diferencial de barrido.
"DVS" se utiliza aquí como un acrónimo de Absorción de Vapor Dinámica.
"RH" se usa aquí como un acrónimo de humedad relativa.
Cuando se usa solo, "forma del ácido libre A" se usa aquí como una abreviatura para la forma cristalina A de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Cuando se usa solo, "forma del ácido libre B" se usa aquí como una abreviatura de la forma cristalina B de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Cuando se usa solo, "forma del ácido libre C" se utiliza aquí como una abreviatura de la forma cristalina C de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Cuando se usa solo, "forma del ácido libre D" se utiliza aquí como una abreviatura de la forma cristalina D de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Cuando se usa solo, "forma del ácido libre E" se utiliza aquí como una abreviatura de la forma cristalina E de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
Cuando se usa solo, "Forma de la sal de sodio A" se usa en el presente documento como una abreviatura de la forma cristalina A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}propanoato de sodio.
Cuando se usa solo, "Forma de la sal de sodio B" se usa aquí como una abreviatura de la forma cristalina B de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}propanoato de sodio.
Cuando se usa solo, "Forma de la sal de sodio C" se utiliza aquí como una abreviatura de la forma cristalina C de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}propanoato de sodio.
Cuando se usa solo, "forma de la sal de diisopropilamonio A" se usa en el presente documento como una abreviatura de la forma cristalina A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de diisopropilamonio.
"Ácido libre" se usa aquí como la abreviatura de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
"Sal de sodio" se usa aquí como la abreviatura de la sal
de ácido (S) -2-metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico .
"Sal de diisopropilamonio" se utiliza aquí como la abreviatura de la sal de diisopropilamonio de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
"IR" se utiliza aquí como un acrónimo de espectroscopia de infrarrojos.
"Raman" se usa aquí como un acrónimo de la espectroscopia Raman.
"XRPD" se utiliza aquí como un acrónimo difracción de rayos X de polvo.
"TGA" se utiliza aquí como un acrónimo de análisis termogravimétrico.
Las curvas DSC se registraron utilizando un calorímetro de barrido diferencial DSC820 Mettler-Toledo™, DSC821 o DSCL con un sensor FRS05. Pruebas de aptitud del sistema fueron realizadas con indio como sustancia de referencia y calibraciones se llevaron a cabo utilizando indio, ácido benzoico, bifenilo y zinc como sustancias de referencia.
Para las mediciones, aproximadamente 2-6 mg de muestra se colocaron en recipientes de aluminio, se pesaron con precisión y fueron herméticamente cerrados con tapas de perforación. Antes de la medición, las tapas fueron atravesadas automáticamente resultando en orificios pasantes
de aprox.1.5 mm.
Las muestras se calientan después bajo un flujo de nitrógeno de aproximadamente 100 ml/min utilizando velocidades de calentamiento de por lo general 10 K/min.
Análisis de TGA se realizó en un analizador termogravimétrico Mettler Toledo™ (TGA850 o TGA851). Pruebas de idoneidad del sistema se realizaron con Hydranal como sustancia de referencia y calibraciones utilizando aluminio e indio como sustancias de referencia.
Para los análisis termogravimétricos, aproximadamente 5 a 10 mg de muestra se colocaron en bandejas de aluminio, se pesaron con precisión y se cerraron herméticamente con tapas de perforación. Antes de la medición, las tapas fueron perforadas automáticamente resultando en orificios pasantes de aprox.1.5 mm. Las muestras se calentaron después bajo un flujo de nitrógeno de aproximadamente 50 ml/min utilizando una velocidad de calentamiento de 5 K/min.
Isotermas DVS se recogieron en un sistema de equilibrio de humedad DVS-1, DVS-HT y DVS Intrinsic (SMS Surface Measurement Systems). Las isotermas de sorción/desorción se midieron por etapas en un intervalo de 0% de HR a 90% de HR a 25°C. Un cambio de peso de <0.002 mg/min fue seleccionado como criterio para cambiar al siguiente nivel de humedad relativa (con un tiempo máximo de equilibrio de 24 horas, si el criterio del peso no se cumplió). Los datos se corrigieron
para el contenido inicial de humedad de las muestras; es decir, el peso después de secar la muestra a 0% de RH se tomó como el punto de referencia.
Los espectros IR se registraron como película de una suspensión de Nujol de aproximadamente 5 mg de muestra y poco Nujol entre dos placas de cloruro de sodio, con un espectrómetro FTIR en transmitancia. El espectrómetro es un Nicolet™ Magna 860 (Thermo) o equivalente (resolución de 2 cm-1 , 100 o más scans, detector DTGS).
Espectros Raman se registraron con un espectrómetro Raman dispersivo (ARAMIS, HoribaJY) utilizando la configuración reflectante de 180 grados de un microscopio con un objetivo x50 (apertura numérica 0.75). El instrumento está equipado con un láser de He-Ne (emite a 633 nm), una rejilla de 1200 líneas/mm, lo que resulta en una resolución espectral de aproximadamente 5 cm-1 . Para la detección se utiliza un CCD. El tiempo y el número de exposiciones a las excitaciones se ajustó a la sección transversal Raman de la muestra (intervalo de 3-5 veces 3-7s).
Los patrones de difracción de polvo de rayos X se registraron en condiciones ambientales en geometría de transmisión con un difractómetro STOE STADI P (radiación Cu Kal, monocromador primario, detector sensible a la posición, intervalo angular 3o hasta 42°2Teta, aproximadamente 60 minutos de tiempo total de medición). Aproximadamente 25 mg
de muestra se prepararon y se analizaron sin procesamiento adicional (por ejemplo trituración o tamizado) de la sustancia.
La invención se refiere en particular a la forma del ácido libre A, la forma del ácido libre B, la forma del ácido libre C, forma del ácido libre D, forma del ácido libre E, la forma amorfa del ácido libre, la forma de la sal de sodio A, la forma de la sal de sodio B, la forma de la sal de sodio C, la forma amorfa de la sal de sodio, la forma de la sal de diisopropilamonio A, y a su proceso de preparación tal como se describe a continuación.
En la presente descripción, las temperaturas se dan con una duda en la medición de ± 2°C. En este contexto, "ca." significa aproximadamente y por lo tanto significa ± 2°C.
La forma del ácido libre A es el polimorfo termodinámicamente más estable de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico debajo de ca.60°C. Es no higroscópico. La forma del ácido libre A se puede formar durante la transformación de fase mediada por la solución espontánea o sembrada o durante la cristalización espontánea o sembrada de una variedad de solventes orgánicos o térmicamente por incubación del ácido libre de la forma B a baja temperatura.
La forma del ácido libre A se transforma en la forma del ácido libre B a una temperatura superior a 85°C (XRPD
controlada por temperatura). Retransformación sólido-sólido espontánea de la forma del ácido libre B en la forma del ácido libre A se observa a ca.45°C o por debajo. La forma del ácido libre A puede ser preparada de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Mediante equilibrio de suspensión a largo plazo: la forma del ácido libre A se puede formar mediante equilibrio de suspensión de cualquier otra forma sólida conocida (por ejemplo, forma amorfa del ácido libre, la forma del ácido libre B o la forma del ácido libre C) en solventes orgánicos, en particular etanol, etanol/agua, metanol, isopropanol, acetato de etilo, acetonitrilo, acetonitrilo/agua o acetato de isopropilo, más particularmente acetato de isopropilo. El equilibrio se puede realizar por varios días, más particularmente de 7 a 30 días, más particularmente de 10 a 14 días. Se prefiere que el equilibrio sea realizado a una temperatura no superior a ca.60°C, en particular entre 5°C y 50°C, más particularmente entre 25°C y 30°C.
Mediante cristalización por enfriamiento: Una forma del ácido libre A se puede formar mediante cristalización por enfriamiento de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico a partir de solventes orgánicos, en particular acetona, metil etil cetona o acetato de isopropilo, más particularmente de acetato de isopropilo. Preferiblemente se enfría de una
temperatura entre 40 y 89°C, más particularmente entre 75°C y 85°C, a una temperatura entre -20°C y 20°C, más particularmente entre -10°C y -5°C. Especialmente se enfría dentro de 2 a 6 horas, más concretamente dentro de 2 a 3 horas.
Mediante cristalización por evaporación: la forma del ácido libre A se puede formar por cristalización por evaporación de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico de solventes orgánicos, en particular de etanol, etanol/agua, metanol, metil etil cetona, acetona, acetato de etilo, t-butil metil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, tolueno o carbonato de dimetilo, más particularmente de etanol. La cristalización por evaporación se realiza a una temperatura no superior a ca. 60°C, en particular a temperatura ambiente o a ca.22°C.
Un aspecto particularmente ventajoso de la invención es un proceso para la manufactura de la forma sólida A de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico, que comprende los siguientes pasos:
(a) ácido (S) -2-metoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi] -benzo [b] tiofen- 7- il} -propiónico en un solvente orgánico;
(b) calentar la solución con el fin de obtener una solución clara de ácido (S) -2-metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico;
(c) enfriar la solución a una temperatura de ca.60°C o menor; y
(d) aislar la forma sólida a la temperatura del paso (c).
El solvente orgánico del paso (a) es, en particular, acetona, metil etil cetona o acetato de isopropilo, preferiblemente acetato de isopropilo.
En el paso (b), la solución se prepara preferiblemente en condiciones de reflujo, dependiendo del solvente preferiblemente entre 40°C y 89°C, por ejemplo 40°C, 56°C u 89°C.
En el paso (c), la solución se enfría particularmente preferiblemente a una temperatura inferior o igual a 50°C. Una temperatura inferior o igual a -5°C es más particularmente preferido para el paso (c).
La forma sólida puede ser aislada en el paso (d), en particular por filtración. Este paso se lleva a cabo más preferiblemente a una temperatura inferior o igual a ca.
60°C, en particular inferior o igual a 50°C, preferiblemente inferior o igual a -5°C.
La filtración puede comprender el enjuague de la forma sólida aislada con un solvente orgánico, en particular acetona, metil etil cetona o acetato de isopropilo, preferiblemente acetato de isopropilo. El solvente orgánico utilizado para enjuagar la forma sólida aislada es preferiblemente a una temperatura inferior o igual a 60°C, en particular inferior o igual a 50°C, preferiblemente inferior o igual a -5°C.
Cuando en el paso (c) la solución se enfría a una temperatura inferior o igual a -5°C, se logra el proceso más robusto. La Forma A de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico es de este modo obtenida con el mayor rendimiento y selectividad.
El paso (d) puede ser seguido por un paso (e) en donde el polimorfo se seca. Este paso de secado tiene que ser llevado a cabo a 80°C o menor con el fin de evitar la formación de ácido libre de la forma B. El paso (e) se puede producir a temperatura ambiente. La presión reducida también puede ser utilizada. La temperatura del paso (e) por lo tanto, puede estar por ejemplo entre la temperatura ambiente y 80°C. Se prefiere particularmente secar la forma del ácido libre A a una temperatura no superior a ca 60°C, por ejemplo entre la temperatura ambiente y 60°C.
Un proceso particular adicional para la manufactura de la forma sólida A de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico comprende los siguientes pasos:
(a) disolver ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en un solvente orgánico, preferiblemente acetato de isopropilo;
(b) calentar la solución a reflujo con el fin de obtener una solución clara de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-
fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
(c) enfriar la solución a una temperatura inferior o igual a 50°C; y
(d) aislar la forma sólida a la temperatura del paso (c), preferiblemente por filtración, y opcionalmente enjuagar la forma sólida aislada con acetato de isopropilo, preferiblemente a 50°C.
(e) opcionalmente secar la forma sólida aislada a una temperatura inferior o igual a 80°C.
Un proceso particular adicional para la manufactura de la forma sólida A de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico, comprende los siguientes pasos:
(a) disolver ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en acetato de isopropilo;
(b) calentar la solución a reflujo con el fin de obtener una solución clara de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico,- (c) enfriar la solución a una temperatura de -5°C;
(d) aislar la forma sólida a la temperatura del paso (c) por filtración y opcionalmente enjuagar la forma sólida aislada con acetato de isopropilo a -5°C; y
(e) opcionalmente secar la forma sólida aislada a una temperatura inferior o igual a 60°C.
El proceso de la invención permite una manufactura consistente y conveniente de ácido libre de la forma A pura.
La forma del ácido libre A puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación de Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta en aproximadamente: 4.9, 8.1, 11.8, 13.2,
13.9, 14.9, 18.5, 21.0, 21.6, 22.7, 25.3, 26.2 y 28.5. El termino "aproximadamente" significa en este contexto que existe una duda en las mediciones de grados 2Teta de ± 0.2 (expresadas en grados 2Theta) .
La forma del ácido libre A puede ser caracterizada además por un espectro infrarrojo que tiene bandas agudas a: 3097, 3078, 3061, 3040, 1745, 1705, 1653, 1605, 1597, 1576,
1555, 1508, 1343, 1315, 1303, 1290, 1272, 1261, 1242, 1231, 1183,
1167, 1153, 1124, 1086, 1073, 1062, 1037, 1022, 936, 803, 760, 716, 694, 688, 667, 655, 615 y 626 cm-1 (± 2 cm-1 ) .
La Forma del ácido libre A además puede ser caracterizada por un espectro Ra an que tiene bandas agudas a: 3102, 3081, 3054, 2985, 2932, 2919, 1746, 1654, 1607, 1578, 1556, 1509, 1476, 1463, 1454, 1402, 1357, 1344, 1331, 1262, 1244, 1182, 1088, 1029, 1003, 976, 961, 801, 778, 682, 658, 617, 494, 419, 350, 337, 312, 276, 229, 196 y 178 cm-1 (±3 cm-1 ) .
Estas características y otras se muestran en las figuras 1 a 3.
La Forma del ácido libre B se puede formar durante la transformación de fase mediada por la solución espontánea o
sembrada, o durante la cristalización espontánea o sembrada de una variedad de solventes orgánicos, o térmicamente mediante incubación de la forma del ácido libre A a temperatura elevada. La forma del ácido libre B es no higroscópica.
La forma del ácido libre B presenta una temperatura de fusión de aproximadamente 153°C (pico extrapolado DSC). A debajo de ca. -5°C (pico extrapolado DSC) la forma del ácido libre se transforma espontáneamente en la forma del ácido libre A.
La forma del ácido libre B puede ser preparada de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Mediante equilibrio de suspensión a largo plazo: la forma del ácido libre B puede ser formada mediante equilibrio de suspensión de cualquier otra forma sólida conocida (Por ejemplo forma amorfa del ácido libre, forma del ácido libre A o forma del ácido libre C) en solventes orgánicos, en particular dioxano, tolueno o acetato de isopropilo, más particularmente acetato de isopropilo. El equilibrio de suspensión a largo plazo puede ser conducido en particular por múltiples días, particularmente por 7 a 14 días. El equilibrio de suspensión a largo plazo se realiza a una temperatura entre 80°C y 120°C, más particularmente entre 90°C y 100°C.
Mediante cristalización por enfriamiento: La forma del ácido libre B se puede formar mediante cristalización por
enfriamiento de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico de solventes orgánicos, en particular, cloroformo, desde 65°C hasta 20°C, en particular dentro de 2 horas.
Mediante cristalización por evaporación: la forma del ácido libre B se puede formar mediante cristalización por evaporación de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico de solventes orgánicos, en particular, cloroformo, en particular a temperatura ambiente o a ca.25°C.
Mediante exposición a altas temperaturas: la forma del ácido libre B se puede formar mediante la incubación de la forma del ácido libre A entre 80°C y la temperatura de fusión de la Forma B, particularmente entre 80°C y 150°C, más particularmente entre 85°C y 145°C, más particularmente entre 100°C y 120°C. La forma del ácido libre B también se puede formar mediante incubación de la forma amorfa entre 60°C y 145°C, más particularmente entre 80° C y 120°C.
La forma del ácido libre B puede estar caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta en aproximadamente: 5.0, 8.1, 12.0, 13.0, 13.7, 14.9, 18.9, 21.3, 24.2 y 26.3. El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una duda en las mediciones de los grados 2Teta de ± 0.2 (expresado en grados 2Teta).
La forma del ácido libre B también puede ser caracterizada por un espectro infrarrojo que tiene bandas agudas a 3094, 3077, 3059, 1744, 1653, 1605, 1596, 1575,
1555, 1508, 1418, 1342, 1303, 1272, 1261, 1233, 1196, 1183,
1167, 1153, 1124, 1086, 1062, 1036, 1022, 761, 717, 707, 693, 688, 667, 655 y 626 cm-1 (±2 cm-1 ).
La forma del ácido libre B también puede ser caracterizada por un espectro Raan que tiene bandas agudas a 3099, 3081, 2923, 2886, 1658, 1610, 1580, 1560, 1511, 1494, 1478, 1466, 1457, 1404, 1391, 1362, 1346, 1333, 1266, 1245, 1182, 1092, 1031, 1005, 977, 963, 805, 780, 684, 662, 620, 546, 497, 465, 452, 436, 422, 383, 352, 335, 314, 278, 232 y 183 cm-1 (± 3 cm-1 ).
Estas características y otras se muestran en las Figuras 4 a 6.
La forma del ácido libre C polimórfica se puede formar durante la transformación en fase mediada por la solución espontánea o sembrada o durante la cristalización espontánea o sembrada de una variedad de solventes orgánicos. A temperatura ambiente, la forma del ácido libre C no higroscópica es termodinámicamente menos estable que la forma del ácido libre A y la forma del ácido libre B. La forma del ácido libre C se transforma en forma del ácido libre B a ca. 150°C (pico extrapolado DSC).
La forma del ácido libre C se puede preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Mediante cristalización por enfriamiento: la forma del ácido libre C se puede formar mediante cristalización de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico desde 65 hasta 5°C y de solventes orgánicos, en particular de trifluoroetanol. La cristalización por enfriamiento puede llevarse a cabo dentro de 8 h.
Mediante cristalización por evaporación: la forma del ácido libre C se puede formar mediante cristalización por evaporación de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico de solventes orgánicos, en particular de diclorometano o isopropanol, en particular, a temperatura ambiente o a ca. 22°C.
La forma del ácido libre C se puede caracterizar por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta en aproximadamente: 5.0, 8.0, 8.3, 12.8, 13.6,
14.0, 16.7, 21.0 y 23.0. El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una duda en las mediciones de grados 2Teta de ±0.2 (expresado en grados 2Teta).
La forma del ácido libre C también pueden ser caracterizada por un espectro infrarrojo que tiene bandas agudas a 3093, 3078, 3044, 1738, 1653, 1595, 1576, 1554,
1507, 1450, 1434, 1419, 1384, 1341, 1332, 1312, 1299, 1288, 1273, 1249, 1198, 1184, 1126, 1119, 1087, 1064, 1037, 1026, 988, 937, 929, 919, 809, 800, 776, 762, 719, 706, 690, 667, 656 y 629 cm-1 (± 2 cm-1 ).
La forma del ácido libre Forma C también puede ser caracterizada por un espectro Raman que tiene bandas agudas a 3098, 3079, 2921, 2885, 1654, 1608, 1578, 1555, 1509, 1476, 1464, 1453, 1403, 1388, 1361, 1343, 1329, 1244, 1179, 1161, 1089, 1027, 1005, 975, 964, 803, 781, 683, 664, 616, 495, 464, 435, 421, 381, 335, 312 y 183 c -1 (±3 cm-1 ).
Estas características y otras se muestran en las figuras 7 a 9.
La forma del ácido libre D es un mono solvato de cloroformo de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico. La forma sólida lábil se transforma en la forma del ácido libre B durante el almacenamiento en condiciones ambiente a través del tiempo. La forma del ácido libre D se puede formar durante la cristalización espontánea o sembrada del cloroformo.
La forma del ácido libre D puede prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento:
Mediante cristalización por enfriamiento: la forma del ácido libre D se puede formar por cristalización de ácido (S)-2-etoxi-3- {4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-
benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico del cloroformo. Se enfría preferiblemente de una temperatura entre 55 y 65°C, más particularmente desde 60°C, a una temperatura entre 5°C y 20°C, más particularmente 10°C. En particular, es enfriado dentro de 6 a 12 horas, más particularmente dentro de 8 horas. La muestra se debe manejar en estado húmedo para evitar la transformación en la forma del ácido libre B.
La forma del ácido libre D puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu KOÍque tiene picos característicos expresados en grados 2Teta en aproximadamente: 4.9, 13.1, 14.8, 16.5, 19.2, 19.7, 20.0, 20.8, 21.8, 22.1 , 22.8, 24.5, 24.9, 26.1 y 29.1. El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una duda en las mediciones de los grados 2Teta de ± 0.2 (expresadas en grados 2Theta).
La forma del ácido libre D además puede ser caracterizada por un espectro infrarrojo que tiene bandas agudas a: 1735, 1654, 1593, 1574, 1554, 1506, 1345, 1271, 1238, 1204, 1182, 1145, 1117, 1063, 1027, 990, 938, 928, 879, 850, 800, 762, 717, 707, 693, 687, 663, y 629 cm-1 (±2 cm-1 ).
La forma del ácido libre D además de puede ser caracterizada por un espectro Raman que tiene bandas agudas a: 3068, 3023, 2927, 1655, 1607, 1576, 1556, 1508, 1452, 1347, 1338, 1261, 1239, 1179, 1087, 1004, 976 , 805, 770, 670, 617, 465, 438, 369, 328, y 263 cm-1 (±3 cm-1 ).
Estas características y otras se muestran en las figuras 10 a 12.
La forma del ácido libre E es un mono solvato en diclorometano de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico. La forma sólida lábil se transforma en la forma del ácido libre B durante calentamiento suave. La forma del ácido libre E se puede formar por cristalización espontánea o sembrada de diclorometano.
La forma del ácido libre E se puede preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Mediante cristalización por enfriamiento: la forma del ácido libre E se puede formar mediante cristalización por enfriamiento de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico del diclorometano. Se enfría preferiblemente desde una temperatura entre 55 y 65°C, más particularmente de 60°C, a una temperatura entre 10°C y 25°C, más particularmente 25°C. En particular, es enfriado dentro de 6 a 12 horas, más particularmente dentro de 8 horas. La muestra se debe manejar en estado húmedo para evitar transformación en la forma del ácido libre B.
Mediante equilibrio de suspensión a largo plazo: la forma del ácido libre E se puede formar mediante equilibrio en suspensión de cualquier otra forma sólida conocida (por
ejemplo, forma amorfa de ácido libre, forma del ácido libre A o forma del ácido libre C) en diclorometano. El equilibrio de suspensión a largo plazo puede llevarse a cabo, en particular, por múltiples días, en particular durante 7 a 14 días. El equilibrio de suspensión a largo plazo se realiza a una temperatura entre 15°C y 25°C, más particularmente a 2°C. La muestra se debe manejar en estado húmedo para evitar la transformación en la forma del ácido libre B.
La forma del ácido libre E puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta en aproximadamente: 5.0, 5.9, 8.2, 9.2, 11.8, 13.1, 13.8, 14.9, 16.3, 19.9, 20.6, 21.6, 22.0, 22.6, 24.7 y 26.0. El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una duda en las mediciones de los grados 2Teta de +0.2 (expresadas en grados 2Teta).
La forma del ácido libre E además puede ser caracterizada por un espectro infrarrojo que tiene bandas agudas a: 3096, 3077, 3061, 1745, 1653, 1575, 1555, 1507, 1343, 1303, 1271, 1262, 1239, 1198, 1183, 1125, 1086, 1062, 1036, 1023, 988, 936, 803, 777, 760, 744, 717, 707, 694, 688, 668, 655, y 627 cm-1 (+ 2 cm-1 ).
La forma del ácido libre E además puede ser caracterizada por un espectro Raman que tiene bandas agudas a: 3068, 2926, 1654, 1607, 1574, 1555, 1507, 1450, 1347,
1336, 1271, 1259, 1237, 1177, 1085, 1002, 973, 803, 704, 662, 615, 435, 378, 324 y 285 cm-1 (± 3 cm-1 ).
Estas características y otras se muestran en las figuras 13 a 15.
La forma amorfa de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico se puede preparar por diversos métodos. Por encima de la temperatura de transición vitrea (aprox.44°C, punto medio) la recristalización de la forma amorfa higroscópica es probable que ocurra.
La forma amorfa de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico puede ser preparada mediante el siguiente procedimiento.
De la fusión: La forma amorfa del ácido libre puede ser preparada de cualquier otra forma sólida conocida (por ejemplo, forma del ácido libre A, forma del ácido libre B o forma del ácido libre C) mediante enfriamiento de una fusión preparada a > 150°C, más particularmente preparada a 180°C, a temperatura ambiente.
La forma amorfa del ácido libre se puede caracterizar por la falta de picos de difracción de rayos X agudos en su patrón de XRPD.
La forma amorfa del ácido libre también puede ser caracterizada por un espectro infrarrojo que tiene bandas agudas a 3093, 3077, 2728, 1737, 1653, 1595, 1575, 1554,
1507, 1341, 1299, 1272, 1236, 1197, 1185, 1150 , 1125, 1087,
1063, 1036, 1025, 988, 959, 937, 929, 809, 800, 776, 762,
718, 706, 689, 665, 656, 628 y 615 cm-1 (± 2 cm-1 ) .
La forma amorfa del ácido libre también puede ser caracterizada por un espectro Raan que tiene bandas agudas a 3073, 2927, 1648, 1608, 1576, 1556, 1511, 1453, 1399, 1352, 1326, 1237, 1176,
1003, 975, 951, 682, 618 y 438 cm-1 (± 3 cm-1 ).
La forma amorfa del ácido libre también se puede caracterizar por una temperatura de transición vitrea (DSC) en el intervalo de aproximadamente 42°C hasta 44°C. La temperatura de transición vitrea depende en gran medida del contenido de agua/solvente.
Estas características y otras se muestran en las figuras 16 a 18.
La forma de la sal de sodio A es una forma polimórfica de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen -7-il}-propanoato de sodio y se puede formar durante la transformación de fase mediada por la solución espontánea o sembrada, o durante la cristalización espontánea o sembrada de una variedad de solventes orgánicos, o térmicamente por incubación de la forma amorfa de la sal de sodio a alta temperatura (a > 115°C) o de la forma de la sal de sodio B (a > 120°C). La forma de la sal de sodio A se transforma en la forma de la sal de sodio B en ca. > 208°C y en una forma hidratada en >80% de RH (a 25°C).
La forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio puede prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Mediante equilibrio de suspensión a largo plazo: la forma de la sal de sodio A puede estar formada por suspensión de equilibrio de la forma parcial o completamente amorfa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio en solventes orgánicos, en particular etanol/agua, entre 20°C y 80°C, más particularmente entre 60°C y 70°C. El equilibrio se puede realizar para varios días, en particular durante 7 a 30 días, más particularmente de 14 a 20 días.
Mediante exposición a altas temperaturas: La la forma de la sal de sodio A se puede formar mediante la incubación de la forma parcialmente o completamente amorfa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio entre 115°C y 200°C, más particularmente entre 170°C y 190°C, más particularmente a 180°C, en particular para 1 a 6 horas, más particularmente de 1 a 2 horas.
Mediante cristalización por enfriamiento: la forma de la sal de sodio A puede formarse mediante cristalización por enfriamiento de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio de solventes orgánicos, en particular etanol/agua, desde una
temperatura de entre 50 y 70°C, más particularmente entre 60°C y 65°C, a una temperatura entre 0°C y 20°C, más particularmente entre 5°C y 10°C, en particular dentro de 6 a 24 horas, más particularmente dentro de 12 a 15 horas.
Una forma de la sal de sodio A puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu KOÍ que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta en aproximadamente: 4.7, 4.8, 5.3, 7.9, 8.8, 13.1, 13.5, 13.8, 14.1, 14.5, 17.6, 19.3, 19.9, 21.6, 23.1 y 23.4. El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una duda en las mediciones de grados 2Teta de ±0.2 (expresadas en grados 2Teta).
La forma de la sal de sodio A también puede ser caracterizada por un espectro infrarrojos que tiene bandas agudas a: 3421, 1617, 1575, 1548, 1508, 1411, 1350, 1338, 1325, 1302, 1260, 1230, 1201, 1176, 1148, 1096, 1066, 1042, 1027, 797, 776, 720 y 689 cm-1 (± 2 era-1 ).
La forma de la sal de sodio A también puede ser caracterizada por un espectro Raman que tiene bandas agudas a: 3109, 3060, 2927, 1636, 1605, 1580, 1551, 1512, 1491, 1466, 1449, 1387, 1353, 1328, 1307, 1237, 1189 , 1176, 1089, 1069, 1019, 1004, 974, 954, 871, 802, 783, 685, 658, 621, 528, 456, 386 y 345 cm-1 (+ 3 cm-1 ).
Estas características y otras se muestran en las figuras
19 a 21.
La forma de la sal de sodio B de (S)-2-metoxi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio es metaestable y puede ser formada por incubación de otras formas a alta temperatura.
La forma de la sal de sodio B de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio se puede preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Mediante exposición a altas temperaturas: la forma de la sal de sodio B se puede formar mediante la incubación de cualquier otra forma sólida conocida de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio (por ejemplo, forma amorfa de sal de sodio, forma de la sal de sodio A o formas hidratadas de la sal de sodio) entre 210°C y 240°C, más particularmente entre 220°C y 230°C, más particularmente a 225°C, en particular durante 10 a 20 minutos, más particularmente durante 15 minutos.
La forma de la sal de sodio B puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta en aproximadamente: 4.7, 8.2 y
9.5. El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una duda en las mediciones de los grados 2Teta de ± 0.2 (expresadas en grados 2Teta).
La forma de la sal de sodio B también puede ser caracterizada por un espectro de infrarrojos que tiene bandas agudas a: 3058, 1611, 1574, 1554, 1508, 1486, 1410, 1338,
1268, 1234, 1179, 1142, 1102, 1068, 1043, 1024, 949, 931,
908, 846, 796, 774, 715, 692, 664, 625 y 614 cm-1 (± 2 cm-1
)·
La forma de la sal de sodio B también puede ser caracterizada por un espectro Raman que tiene bandas agudas a 1635, 1605, 1550, 1510, 1448, 1409, 1385, 1352, 1327, 1235,
1188, 1175, 1162, 1089, 1017, 1003, 974, 952, 798, 684, 620,
526, 454, 344, 262, 228 y 173 cm-1 (± 3 c -1 ).
Estas características y otras se muestran en las figuras 22 a 24.
La forma de la sal de sodio C es una forma hidratada de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio y se puede formar después de la transformación de fase mediada por la solución espontánea o sembrada en sistemas acuosos o por incubación de otras formas de sal de sodio (por ejemplo, forma amorfa de sal de sodio, forma de la sal de sodio A o forma deshidratada de la sal sodio de) con actividad de agua atmosférica apropiada. A una humedad relativa baja (<15% -RH a 25°C), La Forma C se transforma en otra forma reversible sólida deshidratada, como ha quedado demostrado por XRPD controlado por humedad.
La Forma C de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio puede ser preparada de acuerdo con los siguientes procedimientos:
Mediante exposición a alta humedad relativa: La Forma C de la sal de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio se puede formar mediante la incubación de la forma amorfa de la sal de sodio de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio a una humedad relativa elevada, preferiblemente a > 50%-RH (a 25°C), más particularmente a > 80%-RH (a 25°C) durante 1 día a 14 días, más particularmente de 5 a 8 días.
Mediante exposición a alta humedad relativa: la forma de la sal de sodio C de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzotb]tiofen-7-il}-propanoato de sodio puede estar formada por incubación de la Forma A de la sal de sodio de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio a una humedad relativa elevada, preferiblemente a > 80%-RH (a 25°C), más particularmente al > 85%-RH (en 25°C) durante 1 a 14 días, más particularmente de 5 a 8 días.
Mediante cristalización por evaporación: La forma de la sal de sodio C de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio se
puede formar por evaporación pasiva de una solución acuosa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio, en condiciones ambientales.
La forma de la sal de sodio C puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenida con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta en aproximadamente: 4.8, 12.0,
12.8, 14.4, 14.9, 15.8, 16.2, 16.5, 16.8, 20.3, 22.6, 24.2,
25.9 y 26.4. El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una duda en las mediciones de grados 2Teta de +0.2 (expresados en grados 2Teta).
La la forma de la sal de sodio C también puede estar caracterizada por un espectro infrarrojo que tiene bandas agudas a: 3396, 3101, 3082, 1641, 1597, 1553, 1509, 1486,
1447, 1422, 1381, 1348, 1335, 1251, 1182, 1153, 1143 , 1100,
1058, 1023, 985, 949, 932, 917, 846, 809, 799, 775, 769, 756, 715, 691, 658, 615625 y cm-1 (± 2 cm-1 ).
La forma de la sal de sodio C también puede estar caracterizada por un espectro Raman que tiene bandas agudas a: 3105, 3069, 3039, 2923, 2880, 2840, 1644, 1606, 1587,
1577, 1555, 1510, 1477, 1461, 1449, 1424, 1398, 1384, 1351,
1336, 1325, 1317, 1236, 1171, 1157, 1144, 1087, 1024, 1002,
969, 949, 884, 846, 800, 774, 681, 662, 616, 538, 461, 436,
345, 315, 275, y 225 cm-1 (± 3 cm-1 ).
Estas características y otras se muestran en las figuras 25 a 27.
La forma amorfa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio se puede preparar por diversos métodos. Por encima de la temperatura de transición vitrea (aprox. 65.5°C, punto medio) es probable que ocurra la recristalización de la forma de la sal de sodio A de la forma amorfa de sal de sodio higroscópica. Por encima de 50% de humedad relativa (a 25°C) la forma de la sal de sodio se transforma en formas de sal de sodio hidratadas.
La forma amorfa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio puede ser preparada de acuerdo con los siguientes procedimientos.
Liofilización: La forma de la sal de sodio se puede preparar mediante liofilización de soluciones acuosas de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
Mediante cristalización por evaporación: La forma amorfa de sal de sodio se puede preparar por el proceso de evaporación de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio de solventes orgánicos, en particular de agua, etanol/agua, metanol, acetonitrilo/agua o diclorometano, más
particularmente de diclorometano, en particular entre 20°C y 65°C, más particularmente temperatura ambiente, incluso más particularmente a ca.22°C.
Mediante cristalización anti-solvente: La forma amorfa de la sal de sodio se puede preparar mediante la adición de una solución de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio en solventes orgánicos, en particular, por ejemplo, etanol/agua o diclorometano, más particular en diclorometano, en particular entre 20°C y 65°C, más particularmente temperatura ambiente, incluso más particularmente a ca.22°C, a un anti solvente (por ejemplo heptano).
La forma amorfa de la sal de sodio puede ser caracterizada por la falta de picos de difracción de rayos X agudos en su patrón de XRPD.
La forma amorfa de la sal de sodio también puede ser caracterizada por un espectro de infrarrojos que tiene bandas agudas a: 3391, 3061, 1599, 1555, 1508, 1413, 1348, 1268, 1235, 1179, 1143, 1101, 1046, 1024, 949, 932, 797, 774, 715 y 692 cm-1 (± 2 cm-1 ).
La forma amorfa de la sal de sodio también puede ser caracterizada por un espectro Raraan que tiene bandas agudas a 3072, 2926, 1643, 1608, 1572, 1556, 1510, 1451, 1387, 1350, 1233, 1174, 1025, 1003, 951, 845 , 683, 617 y 444 cm-1 (± 3 cm-1 ).
La forma amorfa de la sal de sodio también se puede caracterizar por una temperatura de transición vitrea (DSC) en el intervalo de aproximadamente 62°C a 66°C (la temperatura de transición vitrea depende en gran medida del contenido de agua/solvente).
Estas características y otras se muestran en las figuras 28 a 30.
La forma de la sal de diisopropilamonio A es una forma polimórfica ligeramente higroscópica de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de diisopropilamonio con una temperatura de descomposición de aprox.100°C.
La Forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de diisopropilamonio puede prepararse de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Mediante equilibrio de suspensión a largo plazo: la forma de la sal de diisopropilamonio A se puede preparar por equilibrio a largo plazo de forma del ácido libre A en diisopropilamina, en particular, a temperatura ambiente, en particular, durante varios días, en particular por lo menos dos días.
La forma de la sal de diisopropilamonio A puede ser caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenida con una radiación Cu Ka que tiene picos
característicos expresados en grados 2Teta en aproximadamente: 6.3, 7.9, 10.2, 11.9, 12.7, 13.3, 13.8, 17.6, 18.6, 22.1, 23.6, 24.0, 24.4, 26.8, 27.1 y 29.5. El término "aproximadamente" significa en este contexto que existe una duda en las mediciones de grados 2Teta de ±0.2 (expresadas en grados 2Teta).
La forma de la sal de diisopropilamonio A también puede ser caracterizada por un espectro infrarrojo que tiene bandas agudas a: 3508, 3457, 3072, 3024, 2789, 2723, 2587, 2491, 2452, 1641, 1627, 1576, 1555, 1486, 1453, 1447, 1385, 1354, 1338, 1298, 1270, 1240, 1204, 1186, 1173, 1152, 1143, 1106, 1086, 1059, 1026, 977, 951, 936, 804, 798, 783, 717, 697, 669 y 626 cm -1 (± 2 cm-1 ).
La forma de la sal de diisopropilamonio A también puede ser caracterizada por un espectro Raman que tiene bandas agudas a: 3071, 2984, 2922, 2869, 1644, 1607, 1576, 1556, 1510, 1454, 1399, 1385, 1355, 1337, 1325, 1299, 1251 , 1230, 1172, 1083, 1029, 1003, 970, 952, 805, 681, 619, 520, 436, 369, 336, 316, y 271 cm-1 (± 3 cm-1 ).
Estas características y otras se muestran en las figuras 31 a 33.
La invención se refiere también a lo siguiente:
Una composición farmacéutica que comprende una forma sólida de acuerdo con la invención;
Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención
para la prevención o el tratamiento de la diabetes tipo II, síndrome coronario agudo, resistencia a la insulina, nefropatía diabética o retinopatía diabética;
El uso de una forma sólida de acuerdo con la invención para la manufactura de un medicamento;
Una forma sólida de acuerdo con la invención para uso como un medicamento;
El uso de una forma sólida de acuerdo con la invención para la manufactura de un medicamento para la prevención o el tratamiento de diabetes tipo II, síndrome coronario agudo, resistencia a la insulina, nefropatía diabética o retinopatía diabética;
Un método de tratamiento de diabetes tipo II, síndrome coronario agudo, resistencia a la insulina, nefropatía diabética o retinopatía diabética, que comprende administrar un medicamento que comprende una forma sólida de acuerdo con la invención a un paciente en necesidad del mismo; y
El uso de una forma sólida de acuerdo con la invención en la prevención o el tratamiento de diabetes tipo II, síndrome coronario agudo, resistencia a la insulina, nefropatía diabética o retinopatía diabética.
La Figura 1 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma A de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 2 muestra un espectro IR de un lote típico de
la forma A de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 3 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma A de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 4 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma B de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 5 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma B de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 6 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma B de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 7 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 8 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma C de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 9 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma C de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 10 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma D de (ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-
fenil-oxazol-4-il) etoxi] benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico .
La Figura 11 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma D de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 12 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma D de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 13 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma E de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 14 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma E de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 15 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma E de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 16 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma amorfa de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 17 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma amorfa de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 18 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma amorfa de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propiónico.
La Figura 19 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 20 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 21 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 22 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma B de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 23 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma B de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 24 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma B de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 25 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma C de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 26 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma C de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 27 muestra un espectro Raman de un lote típico
de la forma C de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 28 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma amorfa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 29 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma amorfa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 30 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma amorfa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio.
La Figura 31 muestra un patrón de XRPD de un lote típico de la forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de diisopropilamonio.
La Figura 32 muestra un espectro de IR de un lote típico de la forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de diisopropilamonio.
La Figura 33 muestra un espectro Raman de un lote típico de la forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de diisopropilamonio.
La invención se refiere a una forma sólida tal como se define en una cualquiera de las Figuras 1 a 33.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no tienen carácter limitativo.
E emplos
Ejemplo 1
Preparación de la forma A de ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-axazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il} prqpiónico
15.5 g de ácido (S) -2-metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi] benzo [b] tiofen-7-il}-prcpiónico se disolvieron en 300 mi de acetato de iscpropilo a temperatura de reflujo (89°C) . La solución se enfrió a 75 °C y se agitó durante 1 h. La suspensión resultante se enfrió 75 a -10°C dentro de 2 h. Despues de agitación a - 10°C durante 30 minutos , los cristales se aislaron por filtración, se lavó con 113 mi de acetato de isopropilo frío y se secaron a 80°C/12 mbar/durante 16 horas , produciendo 13 . 8 g (89%) de aguj as incoloras .
E j e plo 2
Preparación de la forma B de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
427 mg de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en la forma A se incubaron a 120°C en un tubo de vidrio abierto durante 26 h. Después, el tubo se cerró y se enfrió rápidamente a temperatura ambiente. El polvo se analizó sin procesamiento adicional.
Ej emplo 3
Preparación de la forma C de ácido (S) -2- etoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-axazol-4-il) etoxi]benzo [b] tiofen-7-il}-propiónico
284.3 mg de ácido (S) -2-metoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi]benzo[b] tiofen-7-il} propiónico se disolvieron a 65°C en 6 .0 i de trif luoroetanol . La solución transparente se enfrió linealmente 65-5°C dentro de 8 horas. Los cristales se aislaron por filtración y se secaron a 25°C/<5 mbar durante 6 días.
Ejemplo 4
Preparación de la forma D de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
611 mg de ácido de (S) -2-metoxi-3-{4- [2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi] benzo [b] tiofen-7-il} -propiónico se disolvieron en un vial de vidrio cerrado en 3.0 mi de cloroformo a 60°C. La solución transparente se enfrió linealmente desde 60 hasta 10 °C dentro de 8 horas. 8 horas a 10°C. El exceso de líquido se separó por filtración, y el residuo se manej a en la etapa húmeda .
Ejemplo 5
Preparación de la forma E de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
526 mg de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico se disolvieron en un vial de vidrio cerrado en 4 mi de diclorometano a 60°C . La solución se enfrió linealmente desde
60 hasta 25°C dentro de 8 horas. El exceso de líquido se separó por filtración, y el residuo se maneja en la etapa húmeda.
Ejemplo 6
Preparación de la forma amorfa de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
215.9 mg de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il} propiónico se calentó a 180°C en un tubo de vidrio abierto. Después de obtener una fusión completa se cerró el tubo y se sumergió en agua fría. Después de 10 min. el tubo de vidrio se retiró y se puso en un desecador a temperatura ambiente. El polvo se analizó sin más procesamiento.
Ejemplo 7
Preparación de la forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio
562.5 mg de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7il}-propanoato de sodio (principalmente amorfo) se suspendieron en 6 mi de etanol/agua (5% v/v de agua) a 65°C durante 17 d. El producto se aisló por filtración y se secó a 25°C/<5 mbar durante 24 h.
E j emplo 8
Preparación de la forma B de (S) -2 -metoxi-3 - {4 - [2 - (5-metil-2 -fenil-oxazol-4 -il) etoxi] benzo [b] tiofen-7-il} -propanoato de sodio
221.6 mg (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio (sal de sodio de la Forma A) se incubaron en un tubo de vidrio a 225°C bajo atmósfera de argón durante 15 minutos. Después de enfriamiento pasivo a temperatura ambiente se analizó el polvo sin procesamiento adicional.
Ejemplo 9
Preparación de la forma C de la sal de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio
112.2 mg de la forma amorfa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7il}-propanoato de sodio se incubaron a 100% de RH a temperatura ambiente durante 11 días, y después manejado en la etapa húmeda.
Ejemplo 10
Preparación de la forma amorfa de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio
198.3 mg de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio se
disolvieron en 10 mi de agua desionizada. Después de pulir la filtración en un matraz de fondo redondo de 250 mi, la solución fue congelada al instante con nitrógeno líquido. La solución congelada se liofilizó (aparato Christ ALPHA 2-4) dentro de 48 h. El polvo esponjoso incoloro se analizó en su estado natural.
Ejemplo 11
Preparación de la forma A de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de diisopropi1amonio
476.5 mg de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico se suspendieron en 3 mi de diisopropilamina en 22°C durante 6 d. El producto se aisló por filtración y se secó a 25°C/<5 mbar durante 24 h.
Ejemplo 12
Experimento de suspensión de competencia entre formas de ácido libre A, B y C
Descripción de un experimento de suspensión típico de competencia:
200 y 300 mg de la forma A de ácido (S)-2-metoxi-3-{4- [2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7il}-propiónico fueron cada suspendido en ca.1 mi de acetato de isopropilo en 20 y 60°C, respectivamente. Después de 24 h las dos suspensiones fueron sembradas con aproximadamente 10 mg
de ácido libre de la Forma B y ácido libre de la Forma C. Después de 14 días los cristales se recogieron por filtración y se analizaron en fase húmeda por XRPD. Resultado: se obtiene ácido libre de la forma A puro.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (23)
1. Una forma sólida de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta a aproximadamente 4.9, 8.1, 11.8, 13.2, 13.9, 14.9, 18.5, 21.0, 21.6, 22.7, 25.3, 26.2 y 28.5.
2. Una forma sólida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con un Cu Kd como se muestra en la Figura 1.
3. Una forma sólida de ácido de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta a aproximadamente 5.0, 8.1, 12.0, 13.0, 13.7, 14.9, 18.9, 21.3, 24.2 y 26.3.
4. Una forma sólida de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con un Cu Ka como se muestra en la Figura 4.
5. Una forma sólida de ácido de (S) -2-metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2 -f enil-oxazol-4 -il) etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il}-propiónico caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta a aproximadamente 5.0, 8.0, 8.3, 12.8, 13.6, 14.0, 16.7, 21.0 y 23.0.
6. Una forma sólida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con un Cu Ka como se muestra en la Figura 7.
7. Una forma sólida de ácido de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi] -benzo [b] tiofen-7-il} -propiónico caracterizada porque tiene un espectro Raman que tiene bandas agudas a 3073, 2927, 1648, 1608, 1576, 1556, 1511, 1453, 1399, 1352, 1326, 1237, 1176, 1003, 975, 951, 682, 618 y 438 cm-1 (± 3 cm-1 ) .
8. Una forma sólida de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque tiene un espectro Raman como se muestra en la Figura 18.
9. Una forma sólida de (S) -2-metoxi-3- {4- [2- (5-metil-2-f enil-oxazol-4 -il ) -etoxi] benzo [b] tiof en-7-il } -propanoato de sodio caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta a aproximadamente 4.7, 4.8, 5.3, 7.9, 8.8, 13.1, 13.5, 13.8, 14.1, 14.5, 17.6, 19.3, 19.9, 21.6, 23.1 y 23.4.
10. Una forma sólida de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque tiene un patrón de rayos X de difracción de polvo obtenido con un Cu Ka como se muestra en la Figura 19.
11. Una forma sólida de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta a aproximadamente 4.7, 8.2 y 9.5.
12. Una forma sólida de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con un Cu Ka como se muestra en la Figura 22.
13. Una forma sólida de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de sodio caracterizada porque tiene un espectro Raman que tiene bandas agudas a 3072, 2926, 1643, 1608, 1572, 1556, 1510, 1451, 1387, 1350, 1233, 1174, 1025, 1003, 951, 845, 683, 617 y 444 cm-1 (± 3 cm-1 ).
14. Una forma sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque tiene un espectro Raman como se muestra en la Figura 30.
15. Una forma sólida de (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo [b]tiofen-7-il}-propanoato de diisopropilamonio caracterizada porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X obtenido con una radiación Cu Ka que tiene picos característicos expresados en grados 2Teta a aproximadamente 6.3, 7.9, 10.2, 11.9, 12.7, 13.3, 13.8, 17.6, 18.6, 22.1, 23.6, 24.0, 24.4, 26.8, 27.1 y 29.5.
16. Una forma sólida de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo obtenido con un Cu Ka como se muestra en la Figura 31.
17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una forma sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque es para la prevención o el tratamiento de diabetes tipo II, síndrome coronario agudo, resistencia a la insulina, nefropatía diabética o retinopatía diabética.
19. Una forma sólida de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para usarse como un medicamento.
20. El uso de un sólido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la manufactura de un medicamento para la prevención o el tratamiento de diabetes tipo II, síndrome coronario agudo, resistencia a la insulina, nefropatía diabética o retinopatía diabética.
21. Una forma sólida de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque es para la prevención o el tratamiento de diabetes tipo II, síndrome coronario agudo, resistencia a la insulina, nefropatía diabética o retinopatía diabética.
22. El uso de un sólido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la prevención o el tratamiento de la diabetes tipo II, síndrome coronario agudo, resistencia a la insulina, nefropatía diabética o retinopatía diabética.
23. Un proceso para la manufactura de una forma sólida de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: (a) disolver ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en un solvente orgánico; (b) calentar la solución con el fin de obtener una solución clara de ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) etoxi] benzo [b] tiofen-7-il } -propiónico; (c) enfriar la solución a una temperatura de ca.60°C o inferior; y (d) aislar la forma sólida a la temperatura del (c).
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