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BRPI1005812B1 - Composto, composições fungicidas e método para controlar doenças de plantas - Google Patents

Composto, composições fungicidas e método para controlar doenças de plantas Download PDF

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BRPI1005812B1
BRPI1005812B1 BRPI1005812-5A BRPI1005812A BRPI1005812B1 BR PI1005812 B1 BRPI1005812 B1 BR PI1005812B1 BR PI1005812 A BRPI1005812 A BR PI1005812A BR PI1005812 B1 BRPI1005812 B1 BR PI1005812B1
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BR
Brazil
Prior art keywords
compound
dimethyl
formula
pyrazol
difluorophenyl
Prior art date
Application number
BRPI1005812-5A
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English (en)
Inventor
Jeffrey Keith Long
Andrew Edmund Taggi
Wonpyo Hong
Original Assignee
Fmc Corporation
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Publication date
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Application filed by Fmc Corporation filed Critical Fmc Corporation
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Publication of BRPI1005812B1 publication Critical patent/BRPI1005812B1/pt
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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FUNGICIDAS, MÉTODO PARA CONTROLAR DOENÇAS EM PLANTAS E COMPOSIÇÃO. A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (1), incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros, N-óxidos, e sais dos mesmos, em que Q1 é um anel fenílico, um sistema de anel naftalenila, um anel heterocíclico completamente insaturado com 5 a 6 membros ou um sistema de anel bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros, cada um conforme descrito com substituintes opcionais conforme definido no relatório descritivo; Q2 é um anel fenílico, um sistema de anel naftalenila, um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado com 5 a 6 membros ou um sistema de anel bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros, cada um conforme descrito com substituintes opcionais conforme definido no relatório descritivo; X é O, S(O)m, NR4, CR15R16, C(O) ou C(=S); e R1, R1a, R2, R4, R15, R16 e m são conforme definidos no relatório descritivo. São também reveladas composições que contém os compostos de Fórmula (1) e métodos para controlar doenças de plantas causadas por um patógeno fúngico que compreende aplicar uma quantidade efetiva de um composto ou uma composição da invenção. São também revelados compostos de Fórmula (2), incluindo todos isômeros geométricos e estereoisômeros, e sais dos (...).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção está relacionada a determinados pirazóis, seus N-óxidos, sais e composições, e métodos de seu uso como fungicidas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O controle de doenças de planta causadas por patógenos fúngicos de planta é extremamente importante em alcançar eficácia de alta safra. O dano da doença de planta em safras ornamentais, de vegetais, em larga escala, de cereais e frutas pode ocasionar redução significativa na produtividade e resultar assim em custos aumentados para o consumidor.
[003] Muitos produtos estão comercialmente disponíveis para estes propósitos, mas a necessidade continua por novos compostos que sejam mais eficazes, menos dispendiosos, menos tóxicos, mais seguros do ponto de vista ecológico ou têm diferentes sítios de ação.
[004] O documento JP08208620 apresenta derivados de N- fenilpirazolilamina e N-piridilpirazolilamina como inseticidas, herbicidas e fungicidas; no entanto, os fungicidas da presente invenção não são apresentados nesta publicação.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[005] A presente invenção é voltada aos compostos de Fórmula 1 (incluindo todos os isômeros geométricos e os estereoisômeros), N-óxidos, e sais dos mesmos, composições agrícolas que contêm os mesmos e seus usos como fungicidas:
Figure img0001
em que Q1 é um anel fenílico ou um sistema de anel naftalenila, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou um anel heterocíclico completamente insaturado com 5 a 6 membros ou um sistema de anel bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros, cada anel ou sistema de anel contendo membros do anel selecionados a partir de átomos de carbono e até 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 4 átomos de N, em que até 3 membros do anel de carbono são independentemente selecionados a partir de C(=O) e C(=S), e os membros do anel do átomo de enxofre são independentemente selecionados a partir de S(=O)U(=NR14)V, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3 em membros do anel do átomo de carbono e selecionados a partir de ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcoxi C1-C6, alcoxialquila C2-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, alquilaminoalquila C2-C6 e dialquilaminoalquila C3-C6 em membros átomo do anel de nitrogênio; Q2 é um anel fenílico ou um sistema de anel naftalenila, cada anel ou sistema de anel é opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado com 5 a 6 membros ou um sistema de anel bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros, cada anel ou sistema de anel contendo membros do anel selecionados a partir de átomos de carbono e até 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 4 átomos de N, em que até 3 membros do anel de carbono são independentemente selecionados a partir de C(=O) e C(=S), e os membros do anel do átomo de enxofre são independentemente selecionados a partir de S(=O)U(=NR14)V, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3 em membros do anel do átomo de carbono e selecionados a partir de ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C6, alcoxi C1-C6, alcoxialquila C2-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, alquilaminoalquila C2-C6 e dialquilaminoalquila C3-C6 em membros do anel do átomo de nitrogênio; ou alquila C1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, cicloalquila C3-C12 ou cicloalquenila C3-C12, cada um opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; X é O, S(O)m, NR4, CR15R16, C(=O) ou C(=S); R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C7, CO2R5, C(O)NR6R7, ciano, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 ou alcoxialquila C2-C5; ou R1 é fenila opcionalmente substituída por até 3 R8; ou um heterociclo aromático que contém nitrogênio com cinco ou seis membros opcionalmente substituído por até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R9a em membros do anel do átomo de carbono e R9b em membros do anel do átomo de nitrogênio; R1a é H; ou R1a e R1 são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um anel de ciclopropila opcionalmente substituído por até 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e metila; R2 é CH3, CH2CH3, halogênio, ciano, cianometila, halometila, hidroximetila, metoxi ou metiltio; ou ciclopropila opcionalmente substituída por até 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e metila; haloalquilsulfonilóxi C1-C2, cicloalquila C3-C4, cicloalcoxi C3-C7, alquilcicloalquila C4-C6, cicloalquilalquila C4-C6, halocicloalquila C3-C7, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, hidroxi, formila, alquilcarbonila C2-C3, alquilcarboniloxi C2-C3, -SF5, -SCN, C(=S)NR19R20 e -U-V-T; R4 é H, formila, alquenila C2-C5, alquinila C3-C5, cicloalquila C3-C7, -SO3-M+, -S(=O)tR10, -(C=W)R11, NH2 ou OR21; ou alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, cada um opcionalmente substituído por até 2 R12; R5 é H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, cicloalquilalquila C4-C8 e alquilcicloalquila C4-C8; ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico não aromático com quatro a sete membros que contém membros do anel, em adição ao átomo de nitrogênio do anel de ligação, selecionados a partir de átomos de carbono e opcionalmente até um membro do anel selecionado a partir de O, S(O)n e NR13; cada R8, R9a e R9b é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano, nitro, SCH3, S(O)CH3 e S(O)2CH3; R10 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; cada R11 é independentemente alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxialquila C2-C7, alquilaminoalquila C2-C7, dialquilaminoalquila C3-C8, alquiltio C1-C6 ou alquiltioalquila C2-C7; R13 é H, alquila C1-C3 ou haloalquila C2-C3; cada R14 é independentemente H, ciano, alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3; R15 é H, alquila C1-C4 ou OR18; R16 é alquila C1-C4 ou OR18; ou R15 e R16 são tomados em conjunto como -OCH2CH2O-; cada R18 é independentemente H, formila, cicloalquila C3-C7, -SO3- M+ ou -(C=W)R11; ou alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, cada um opcionalmente substituído por até 2 R12; cada R19 e R20 é independentemente H ou CH3; R21 é H, formila, cicloalquila C3-C7, -SO3-M+ ou -(C=W)R11; ou alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, cada um opcionalmente substituído por até 2 R12; cada U é independentemente O, S(=O)w, NR22 ou uma ligação direta; cada V é independentemente alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquileno C3-C6, cicloalquileno C3-C6 ou cicloalquenileno C3-C6, em que até 3 átomos de carbono são independentemente selecionados a partir de C(=O), cada um opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, ciano, nitro, hidroxi, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcoxi C1-C6 e haloalcoxi C1-C6; cada T é independentemente ciano, NR23aR23b, OR24 ou S(=O)yR25 cada R22 é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, (alquiltio)carbonila C2-C6, alcoxi(tiocarbonil) C2-C6, cicloalquilacarbonila C4-C8, cicloalcoxicarbonila C4-C8, (cicloalquiltio)carbonila C4-C8 ou cicloalcoxi(tiocarbonil) C4-C8; cada R23a e R23b é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, (alquiltio)carbonila C2-C6, alcoxi(tiocarbonil) C2-C6, cicloalquilacarbonila C4-C8, cicloalcoxicarbonila C4-C8, (cicloalquiltio)carbonila C4-C8 ou cicloalcoxi(tiocarbonil) C4-C8; ou um par de R23a e R23b ligado ao mesmo átomo de nitrogênio é tomado em conjunto com o átomo de nitrogênio para formar um anel heterocíclico com 3 a 6 membros, o anel opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R26; cada R24 e R25 é independentemente H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C3-C6, cicloalquila C3-C6, halocicloalquila C3-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, (alquiltio)carbonila C2-C6, alcoxi(tiocarbonil) C2-C6, cicloalquilacarbonila C4-C8, cicloalcoxicarbonila C4-C8, (cicloalquiltio)carbonila C4-C8 ou cicloalcoxi(tiocarbonil) C4-C8; cada R26 é independentemente halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou alcoxi C1-C6; cada W é independentemente O ou S; cada M+ é independentemente um cátion; m é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; t é 0, 1 ou 2; cada u e v é independentemente 0, 1 ou 2 em cada instância de S(=O)U(=NR14)V, desde que a soma de u e v seja 0, 1 ou 2; cada w é independentemente 0, 1 ou 2; e cada y é independentemente 0, 1 ou 2; desde que: quando Q2 for um anel fenílico substituído em pelo menos uma
[006] Mais particularmente, esta invenção pertence a um composto de Fórmula 1 (incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros), um N-óxido ou um sal do mesmo.
[007] Esta invenção também se refere a uma composição fungicida que compreende um composto de Fórmula 1, um N-óxido, ou um sal do mesmo, e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos.
[008] Esta invenção refere-se também a uma composição fungicida que compreende: (a) um composto de Fórmula 1, um N-óxido, ou um sal do mesmo, e (b) pelo menos um outro fungicida (por exemplo, pelo menos um outro fungicida que tem um diferente sítio de ação).
[009] Esta invenção refere-se adicionalmente a um método para controlar doenças em plantas causadas por patógenos fúngicos de planta que compreende aplicar à planta ou porção da mesma, ou à semente da planta, uma quantidade eficaz como fungicida de um composto da invenção (por exemplo, como uma composição descrita no presente documento).
[010] Esta invenção também se refere a uma composição que compreende um composto de Fórmula 1, um N-óxido, ou um sal do mesmo, e pelo menos um agente ou composto para o controle de peste invertebrada.
[011] A invenção também se refere aos compostos de Fórmula 2 (incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros) e sais dos mesmos
Figure img0002
em que X é NH; e Q1, Q2 e R2 são conforme definido acima para a Fórmula 1; desde que: (a) quando Q2 for um anel fenílico substituído em pelo menos uma posição orto por um substituinte selecionado a partir de -U-V-T em que U é uma ligação direta e T é NR23aR23b ou OR24, então V é diferente de C(=O); e (b) quando Q1 for fenila e Q2 for 4-(trifluorometil)fenila, então R2 é diferente de metila; e para uso dos ditos compostos como intermediários para preparar compostos de Fórmula 1. Mais particularmente, a presente invenção pertence a um composto de Fórmula 2 ou um sal do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[012] Para uso no presente documento, os termos "compreende", "que compreende", "inclui," "que inclui", "tem", "que tem", "contém", "que contém", "caracterizado pelo fato de que " ou quaisquer outras variações dos mesmos estão destinadas a cobrir uma inclusão não exclusiva, submetida a qualquer limitação explicitamente indicada. Por exemplo, uma composição, mistura, processo ou método que compreende uma lista de elementos não está necessariamente limitado apenas àqueles elementos, mas pode incluir outros elementos não expressamente listados ou inerentes a tal composição, mistura, processo ou método.
[013] A frase transicional "consiste em" exclui qualquer elemento, etapa, ou ingrediente não especificado.Quanto à reivindicação, tais aspectos impediriam a inclusão às reivindicações de materiais diferentes daqueles citados, exceto impurezas comumente associadas com os mesmos. Quando a frase "consiste em" aparece em uma cláusula do corpo da reivindicação, ao invés de imediatamente após o preâmbulo, isto limita apenas o elemento apresentado na cláusula; outros elementos não são excluídos da reivindicação como um todo.
[014] A frase transicional "consiste essencialmente de" é usada para definir uma composição ou método que inclui materiais, etapas, recursos, componentes, ou elementos, além dos literalmente apresentados, desde que estes materiais, etapas, recursos, componentes, ou elementos adicionais não afetem materialmente a(s) característica(s) básica e nova da invenção reivindicada. O termo "que consiste essencialmente de" ocupa um meio termo entre "que compreende" e "que consiste em".
[015] Onde as requerentes definiram uma invenção ou uma porção da mesma com um termo não limitado como "que compreende", deve-se prontamente compreender que (salvo indicação em contrário) a descrição deveria ser interpretada como também descrever tal invenção com o uso dos termos "que consiste essencialmente em" ou "que consiste em".
[016] Adicionalmente, salvo indicação em contrário, "ou" se refere a um ou inclusivo e não a um ou exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente), e ambos A e B são verdadeiros (ou presente).
[017] Além disso, os artigos indefinidos "um" e "uma" que precedem um elemento ou componente da invenção destinam-se a ser não restritivos em relação ao número de instâncias (isto é, ocorrências) do elemento ou componente. Portanto, "um" ou "uma" deve ser lido como incluindo um ou pelo menos um, e a forma singular da palavra do elemento ou componente também inclui o plural a menos que o número seja obviamente singular.
[018] Conforme referido na presente descrição e reivindicações, "planta" inclui membros do Reino Plantae, particularmente plantas de semente (Spermatopsida), em todos os estágios de vida, incluindo plantas jovens (por exemplo, sementes de germinação que se desenvolvem em mudas) e maduras, estágios reprodutivos (por exemplo, plantas que produzem flores e sementes).
[019] Como referido no presente documento, o termo "muda", usado ou sozinho ou em uma combinação de palavras, significa uma planta jovem que se desenvolve de um embrião de uma semente.
[020] Para uso no presente documento, o termo "agente de alquilação" se refere a um composto químico no qual um radical que contém carbono está ligado através de um átomo de carbono ao grupo de saída como haleto ou sulfinato, que é deslocável através da ligação de um nucleofilo ao dito átomo de carbono. Exceto onde indicado em contrário, o termo "alquilação" não limita o radical que contém carbono a alquila; os radicais que contém carbono nos agentes de alquilação incluem a variedade de radicais de substituintes ligados ao carbono especifico para R1.
[021] De modo geral, quando um fragmento molecular (isto é, radical) é denotado por uma série de símbolos de átomo (por exemplo, C, H, N, O, S), o ponto ou pontos implícitos de fixação serão facilmente reconhecidos por aquele elemento versado na técnica. Em algumas instâncias no presente documento, particularmente quando pontos alternativos de fixação são possíveis, o ponto ou pontos de fixação podem ser explicitamente indicados por um hífen ("-"). Por exemplo, "-SCN" indica que o ponto de fixação é o átomo de enxofre (isto é, tiocianato, não isotiocianato).
[022] Nas recitações acima, o termo "alquila", usado ou sozinho ou em palavras compostas como "alquiltio" ou "haloalquila" inclui alquila de cadeia reta ou ramificada, como, metil, etil, n-propil, i-propil, ou os diferentes isômeros butil, pentil ou hexil. "Alquenila" inclui alcenos de cadeia reta ou ramificada como etenila, 1-propenil, 2-propenil, e os diferentes isômeros de butenil. "Alquenila" também inclui polienos como 1,2-propadienil. "Alquinila" inclui alcinos cadeia reta ou ramificada como etinila, 1-propinila, 2-propinila e os diferentes isômeros de butinil. "Alcenileno" denota uma alcediíla de cadeia reta ou ramificada que contém uma ligação olefínica. Os exemplos de "alcenileno" incluem CH=CH, CH2CH=CH, CH=C(CH3). "Alcinileno" denota uma alcinodiíla de cadeia reta ou ramificada que contém uma ligação tripla. Os exemplos de "alquileno" incluem = CH2C=C, C=CCH2 e os diferentes isômeros de butinileno, pentinileno e hexinileno.
[023] "Alcoxi" inclui, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi e os diferentes isômeros de butoxi, pentoxi e hexiloxi. "Alcoxialquil" denota substituição de alcoxi em alquila. Os exemplos de "alcoxialquila" incluem CH3OCH2, CH3OCH2CH2, CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 e CH3CH2OCH2CH2. "Alquiltio" inclui porções de alquiltio de cadeia reta ou ramificada como metiltio, etiltio, e os diferentes isômeros de propiltio, butiltio, pentiltio e hexiltio. "Alcilsulfinila" inclui ambos enantiômeros de um grupo alquilsulfonila. Os exemplos de "alcilsulfinila" incluem CH3S(O)-, CH3CH2S(O)-, CH3CH2CH2S(O)-, (CH3)2CHS(O)- e os diferentes isômeros de butilsulfinila. Os exemplos de "alquilsulfonila" incluem CH3S(O)2-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, e os diferentes isômeros de butilsulfonil. "Alciltioalquil" denota substituição de alquiltio em alquil. Os exemplos de "alquiltioalquila" incluem CH3SCH2, CH3SCH2CH2, CH3CH2SCH2, CH3CH2CH2CH2SCH2 e CH3CH2SCH2CH2. "(Alquiltio)carbonila" denota um grupo alquiltio de cadeia reta ou ramificada ligado a uma porção de C(=O). Os exemplos de "(alquiltio)carbonila" incluem CH3SC(=O), CH3CH2CH2SC(=O) e (CH3)2CHSC(=O). "Alcoxi(tiocarbonil)" denota um grupo alcoxi de cadeia reta ou ramificada ligado a uma porção de C(=S). Os exemplos de "alcoxi(tiocarbonil)" incluem CH3OC(=S), CH3CH2CH2OC(=S) e (CH3)2CHOC(=S). "Alquilaminoalquil" denota porções de alquila de cadeia reta ou ramificada ligadas a um átomo de nitrogênio uma porção de amino(cadeia reta ou ramificada)alquil. Os exemplos de "alquilaminoalquila" incluem CH3NHCH2-, (CH3)2CHNHCH2- e CH3NHCH(CH3)-. "Dialquilaminoalquila" denota duas porções de alquila de cadeia reta ou ramificada independentes ligadas a um átomo de nitrogênio de uma porção de amino (cadeia reta ou ramificada)alquil. Os exemplos de "dialquilaminoalquila" incluem (CH3)2NCHr, (CH3)2CH(CH3)NCH2- e (CH3)2NCH(CH3)-. O termo "alquilcarbonilamino" denota alquila ligada a uma porção de C(=O)NH. Os exemplos de "alquilcarbonilamino" incluem CH3CH2C(=O)NH e CH3CH2CH2C(=O)NH.
[024] "Cicloalquil" inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil. O termo "alquilcicloalquila" denota substituição de alquila em uma porção de cicloalquila e inclui, por exemplo, etilciclopropila, i- propilciclobutil, 3-metilciclopentil e 4-metilciclohexil. O termo "cicloalquilalquila" denota substituição de cicloalquila em uma porção de alquila. Os exemplos de "cicloalquilalquila" incluem ciclopropilametil, ciclopentiletil, e outras porções de cicloalquila ligadas a grupos alquila de cadeia reta ou ramificada. O termo "cicloalcoxi" denota cicloalquila ligado através de um átomo de oxigênio como ciclopentiloxi e ciclohexiloxi. "Cicloalcenil" inclui anéis carbocíclicos que contêm apenas uma ligação dupla como ciclopentenil e ciclohexenil, bem como anéis carbocíclicos com mais de uma ligação dupla como 1,3- e 1,4-ciclohexadienil, mas não aromática. "Cicloalquilcarbonila" denota cicloalquila ligada a um grupo C(=O) incluindo, por exemplo, ciclopropilacarbonila e ciclopentilcarbonila. O termo "cicloalcoxicarbonila" significa cicloalcoxi ligado a um grupo C(=O), por exemplo, ciclopropilaoxicarbonila e ciclopentiloxicarbonila. O termo "cicloalquileno" denota um anel cicloalcanodiíla.
[025] Os exemplos de "cicloalquileno" incluem ciclopropilaeno, ciclobutileno, ciclopentileno e ciclohexileno. O termo"cicloalquenileno" denota
[026] O termo "halogênio", ou sozinho ou em palavras compostas como "haloalquila", ou quando usado em descrições como "alquila substituída com halogênio" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, quando usado em palavras compostas como "haloalquila", ou quando usado em descrições como "alquila substituída com halogênio", a dita alquila pode ser parcial ou completamente substituída com átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes. Os exemplos de "haloalquila" ou "alquila substituída com halogênio" incluem F3C-, ClCH2-, CF3CH2- e CF3CCl2-. Os termos "halocicloalquila", "haloalcoxi", "haloalquiltio", e similares, são definidos de forma análoga ao termo "haloalquila". Os exemplos de "haloalcoxi” incluem CH2FO-, CHF2O-, CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- e CF3CH2O-. Os exemplos de "fluoroalcoxi” incluem CH2FO-, CHF2O-, CF3O- HCF2CH2CH2O- e CF3CH2O-. Os exemplos de "fluorometoxi” incluem CH2FO-, CHF2O- e CF3O-. Os exemplos de "haloalquiltio” incluem CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S- e ClCH2CH2CH2S-. Os exemplos de "haloalquilsulfonila” incluem CF3S(O)-, CCl3S(O)-, CF3CH2S(O)- e CF3CF2S(O)- . Os exemplos de "haloalquilsulfonila” incluem CF3S(O)2-, CCl3S(O)2-, CF3CH2S(O)2- e CF3CF2S(O)2-.
[027] O número total de átomos de carbono é um grupo substituinte é indicado pelo prefixo "Ci-Cj" onde i e j são números de 1 a 12. Por exemplo, alquilsulfonila C1-C4 designa metilsulfonila a butilsulfonila; alcoxialquila C2 designa CH3OCH2-; alcoxialquila C3 designa, por exemplo, CH3CH(OCH3)-, CH3OCH2CH2- ou CH3CH2OCH2-; e alcoxialquila C4 designa os vários isômeros de um grupo alquila substituído com um grupo alcoxi que contém um total de quatro átomos de carbono, em que os exemplos incluem CH3CH2CH2OCH2- e CH3CH2OCH2CH2-.
[028] Para uso no presente documento, as definições seguintes
[029] O termo "não substituído" em conexão com um grupo como um anel ou sistema de anel significa que o grupo não tem quaisquer substituintes que sua uma ou mais fixações ao restante de Fórmula 1. O termo "opcionalmente substituído" significa que o número de substituintes pode ser zero. Exceto onde indicado em contrário, os grupos opcionalmente substituído podem ser substituídos com tantos substituintes opcionais que puderem ser acomodadas através da substituição de um átomo de hidrogênio com um substituinte de não hidrogênio em um átomo de nitrogênio ou de carbono disponível. O número de substituintes opcionais pode estar restrito a uma limitação expressa. Por exemplo, a frase "opcionalmente substituído por até 3 substituintes selecionados a partir de R9a em membros do anel de carbono" significa que 0, 1, 2 ou 3 substituintes podem estar presentes (se o número de pontos de ligação potencial permitir). De modo similar, a frase "opcionalmente substituído por até 5 substituintes selecionados a partir de R3 em membros do anel de carbono" significa que 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes podem estar presentes se o número de pontos de ligação disponível permitir. Quando uma faixa especificada para o número de substituintes (por exemplo, r sendo um número inteiro de 0 a 4 ou de 0 a 3 para heterociclos que contêm nitrogênio com 5 e 6 membros no Anexo A) excede o número de posições disponíveis para substituintes em um anel (por exemplo, 2 posições disponíveis para (Ra)r em U-27 no Anexo A), a extremidade mais elevada real da faixa é reconhecida como o número de posições disponíveis.
[030] Quando um composto é substituído com um substituinte que porta um subscrito que indica o número de ditos substituintes pode exceder 1, os ditos substituintes (quando os mesmos excedem 1) são independentemente selecionados a partir do grupo de substituintes definidos, por exemplo, (R3)p na Tabela 1 onde p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5. Quando um grupo contém um substituinte que pode ser hidrogênio, por exemplo, R1, R4, R5, R6, R7 ou R13, então quando este substituinte é tomado como hidrogênio, reconhece-se que isto é equivalente ao dito grupo sendo não substituído. Quando um grupo variável é mostrado como opcionalmente ligado a uma posição, por exemplo, (Ra)r em H-23 do Anexo 1, em que r pode ser 0, então o hidrogênio pode estar na posição mesmo se não recitado na definição do grupo variável. Quando uma ou mais posições em um grupo são ditas como "não substituída" ou "insubstituída", então os átomos de hidrogênio são ligados para absorver qualquer valência livre.
[031] As variáveis "m", "n", "t", "u", "v", "w" e "y" no Sumário da Invenção e partes correspondentes do relatório da patente se referem aos subscritos que aparecem à direita dos átomos ou outros fragmentos moleculares entre parênteses e denotam o número inteiro de instâncias presente dos átomos ou outros fragmentos moleculares entre os parênteses. "m" se refere a "S(O)m", "n" se refere a "S(O)n", "t" se refere a "-S(=O)tR10", "u" e "v" se referem a "S(=O)U(=NR14)V", "w" se refere a "S(=O)w", e "y" se refere a "S(=O)yR25". Por exemplo, "m" sendo 0, 1 ou 2 significa que "S(O)m" pode ser "S", "S(O)" ou "S(O)2".
[032] Exceto onde indicado em contrário, um "anel" como um componente de Fórmula 1 é carbocíclico ou heterocíclico. O termo "sistema de anel" como um componente de Fórmula 1 denota dois anéis fundidos (por exemplo, um anel fenílico fundido a um anel piridinila para formar quinolinila). O termo "membro do anel" se refere a um átomo ou outra porção (por exemplo, O, S(O), S(O)2 ou S(=O)U(=NR14)V) que forma s cadeia principal de um anel ou sistema de anel.
[033] O termo "anel carbocíclico" denota um anel em que os átomos que formam a cadeia principal do anel são selecionados apenas a partir de carbono. Exceto onde indicado em contrário, um anel carbocíclico pode ser um anel saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. "Carbocíclico saturado" se refere a um anel que tem uma cadeia principal que consiste em átomos de carbono ligados um ao outro por ligações simples; exceto onde especificado em contrário, as valências de carbono remanescentes são ocupados por átomos de hidrogênio.
[034] Os termos "anel heterocíclico" ou "heterociclo" denotam um anel ou sistema de anel no qual pelo menos um átomo que forma a cadeia principal do anel não é carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Tipicamente, um anel heterocíclico conte, não mais que 4 nitrogênios, não mais que 2 oxigênios e não mais que 2 enxofres. Exceto onde indicado em contrário, um anel heterocíclico pode ser um anel saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. O termo "anel heterocíclico saturado" se refere a um anel heterocíclico que contém apenas ligações simples entre membros do anel. Em relação ao grau de saturação, "um anel heterocíclico parcialmente insaturado" está intermediário entre um anel heterocíclico saturado e um anel heterocíclico completamente insaturado (que pode ser aromático). Portanto, conforme referido na presente descrição e reivindicações, o termo "anel heterocíclico parcialmente insaturado" denota um anel heterocíclico que compreende pelo menos um membro do anel ligado a um membro do anel adjacente através de uma ligação dupla e que conceitualmente acomoda, de maneira potencial, inúmeras ligações duplas não acumuladas entre membros do anel adjacentes (isto é, em sua forma da contraparte completamente insaturada) maior que o número de ligações duplas presentes (isto é, em sua forma parcialmente insaturada). Quando um anel heterocíclico completamente insaturado satisfaz a regra de Hückel, então o sito anel também é denominado um "anel heteroaromático" ou "anel heterocíclico aromático". Os termos "sistema de anel heteroaromático" e "sistema de anel bicíclico heteroaromático" denotam um sistema de anel no qual pelo menos um átomo que forma a cadeia principal do anel não é carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e pelo menos um anel é aromático. Exceto onde indicado em contrário, os anéis heterocíclicos e sistemas de anel podem ser ligados através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível através da substituição de um hidrogênio no dito carbono ou nitrogênio.
[035] "Aromático" indica que cada um dente os átomos do anel está essencialmente no mesmo plano e tem um p-orbital perpendicular ao plano do anel, e que (4n + 2) π elétrons, onde n é um número inteiro positivo, estão associados ao anel para obedecer à regra de Hückel. O termo "sistema de anel heterocíclico aromático" denota um sistema de anel heterocíclico no qual pelo menos um anel do sistema de anel é aromático. O termo "sistema de anel não aromático" denota um sistema de anel heterocíclico ou carbocíclico que pode ser completamente saturado, bem como parcial ou completamente insaturado, desde que nenhum dos anéis no sistema de anel seja aromático. O termo "anel heterocíclico não aromático com quatro a sete membros" se refere a anéis que contêm quatro a sete membros do anel e que não cumprem a regra de Hückel. Este termo (como usado onde R6 e R7 são tomados em conjunto) não se limita aos átomos de carbono apenas e podem incluir membros do anel selecionados a partir de O, S(O)n e NR13.
[036] No contexto da presente invenção quando uma instância de Q1, Q2 ou R1 compreende um fenila ou um anel heterocíclico completamente insaturado com 6 membros, as posições orto, meta e para de cada anel são relativas à ligação do anel ao restante de Fórmula 1 .
[037] Conforme registrado acima, Q1, Q2 e R1 podem ser (entre outros) fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes
[038] Conforme registrado acima, Q1 é, entre outros, um anel heterocíclico completamente insaturado com 5 a 6 membros ou um sistema de anel bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros, cada anel ou sistema de anel que contém membros do anel selecionados a partir de átomos de carbono e até 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 4 átomos de N, em que até 3 membros do anel do átomo de carbono são independentemente selecionados a partir de C(=O) e C(=S), os membros do anel do átomo de enxofre são independentemente selecionados a partir de S(=O) U(=NR14)V, cada anel ou sistema de anel é opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de qualquer substituinte definido no Sumário da Invenção para Q1 (por exemplo, um anel Q1 ou sistema de anel é opcionalmente substituído com R3 em membros do anel de carbono e ciano, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcoxi C1-C6, alcoxialquila C2-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, alquilaminoalquila C2-C6 e dialquilaminoalquila C3-C6 em membros do anel do átomo de nitrogênio). De modo similar, Q2 é, entre outros, um anel heterocíclico completamente insaturado ou parcialmente saturado com 5 a 6 membros saturados ou um sistema de anel bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros, cada anel ou sistema de anel que contém membros do anel selecionados a partir de átomos de carbono e até 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 4 átomos de N, em que até 3 membros do anel do átomo de carbono são independentemente selecionados a partir de C(=O) e C(=S), os membros do anel do átomo de enxofre são independentemente selecionados a partir de S(=O)U(=NR14)V, cada anel ou sistema de anel é opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de qualquer substituinte definido no Sumário da Invenção para Q2. Como os substituintes no anel ou sistema de anel de Q1 ou Q2 são opcionais, 0 a 5 substituintes podem estar presentes, limitados apenas pelo número de pontos de fixação disponíveis. Nestas definições de anel heterocíclico e sistema de anel heteroaromático, os membros do anel selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 4 átomos de N são opcionais, desde que pelo menos um membro do anel não seja carbono (por exemplo, N, O ou S). A definição de S(=O)U(=NR14)V permite que até os 2 membros do anel de enxofre sejam porções de enxofre oxidado (por exemplo, S(=O) ou S(=O)2) ou átomos de enxofre não oxidado (isto é, quando u e v são ambos zero). Os membros do anel do átomo de nitrogênio podem ser oxidados como N-óxidos, devido aos compostos relacionados à Fórmula 1 também incluírem derivados de N- óxido. Os até 3 membros do anel do átomo de carbono selecionados a partir de C(=O) e C(=S) estão em adição aos até 4 heteroátomos selecionados a partir de até 2 átomos de O, até 2 átomos de S e até 4 átomos de N.
[039] Além disso, conforme registrado acima, R1 pode ser (entre outros) heterociclo aromático que contém nitrogênio com 5 ou 6 membros, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de um grupo de substituintes conforme definido no
Sumário da Invenção.
[040] Quando R1 é fenila ou um heterociclo aromático que contém nitrogênio com 5 ou 6 membros, o mesmo pode ser ligado ao restante de Fórmula 1 através de qualquer átomo de anel de carbono ou nitrogênio disponível, exceto onde descrito em contrário.
[041] Da mesma forma, o anel ou sistema de anel de Q1 ou Q2 pode ser ligado ao restante de Fórmula 1 através de qualquer átomo de anel de carbono ou nitrogênio disponível, exceto onde descrito em contrário.
[042] Os exemplos de um anel heterocíclico completamente insaturado com 5 a 6 membros incluem os anéis H-1 a H-39 ilustrados no Anexo 1, e os exemplos de um sistema de anel bicíclico heteroaromático com 8 a 10 membros incluem os sistemas de anel B-1 a B-39 ilustrados no Anexo 2.
[043] Nos Anexos 1 e 2, a variável Ra é qualquer substituinte conforme definido no Sumário da Invenção para Q1, Q2 ou R1 (por exemplo, um anel Q1 ou sistema de anel é opcionalmente substituído com R3 em membros do anel de carbono e ciano, alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcoxi C1-C6, alcoxialquila C2-C6, alquilcarbonila C2-C6, alcoxicarbonila C2-C6, alquilaminoalquila C2-C6 e dialquilaminoalquila C3-C6em membros do anel do átomo de nitrogênio) e r é um número inteiro de 0 a 5 para Q1 e Q2 ou de 0 a 3 para R1, limitado pelo número de posições disponíveis em cada anel ou sistema de anel apresentado. ANEXO 1
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[044] Os exemplos de um anel heterocíclico com 5 a 6 membros parcialmente insaturado ou saturado incluem os anéis P-1 a P-40 ilustrados no Anexo 3. No Anexo 3, a variável Ra é qualquer substituinte conforme definido no Sumário da Invenção para Q2 (por exemplo, um anel Q2 é opcionalmente substituído com R3 em membros do anel de carbono e ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcoxi C1-C6, alcoxialquila C2- dialquilaminoalquila C3-C6 em membros do anel do átomo de nitrogênio) e r é um número inteiro de 0 a 5, limitado pelo número de posições disponíveis em cada anel ou sistema de anel apresentado.
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[045] Os exemplos de um heterociclo que contém nitrogênio com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes de nota particular para Q1, Q2 e R1 incluem os anéis U-1 a U- 56 ilustrados no Anexo A em que Ra é qualquer substituinte conforme definido no Sumário da Invenção para Q1 Q2 e R1, respectivamente (isto é, para Q1 e Q2: R3 em membros do anel do átomo de carbono, e a lista recitada de substituintes possíveis em membros do anel do átomo de nitrogênio; e para R1, R9a em membros do anel de carbono e R9b em membros do anel de nitrogênio) e r é um número inteiro que se situa entre 0 a 4 para Q 1 e Q2 e de 0 a 3 para R1, limitado pelo número de posições disponíveis em cada grupo U. Notar que alguns grupos U podem ser apenas substituídos com menos que 4 grupos Ra (por exemplo, U-4 a U-43 e U-47 a U-56). Como U- 24, U-25, U-31, U-32, U-33, U-34, U-35, U-36, U-37 e U-38 têm apenas uma posição disponível, para estes grupos U, r está limitado aos números inteiros 0 ou 1, e r sendo 0 significa que o grupo U é não substituído e um hidrogênio está presente na posição indicada por (Ra)r.
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[046] Embora grupos Ra sejam mostrados nas estruturas H-1 a H- 39, B-1 a B-39, P-1 a P-40, e U-1 a U-57 nos Anexos 1 a 3 e Anexo A, foi observado que os mesmos não precisam estar presentes já que os mesmos são substituintes opcionais. Os átomos de nitrogênio que exigem substituição para preencher sua valência são substituídos com H ou Ra.
[047] Notar que quando o ponto de fixação entre (Ra)r e o grupo H, B, P ou grupo U nos Anexos 1 a 3 e Anexo A está ilustrado como flutuante, (Ra)r pode ser ligado a qualquer átomo de carbono ou átomo de nitrogênio disponível do grupo H, B, P ou grupo U. Notar que quando o ponto de fixação no grupo H, B ou P nos Anexos 1 a 3 está ilustrado como flutuante, o grupo H, B ou P pode ser ligado ao restante de Fórmula 1 através de qualquer carbono ou nitrogênio disponível do grupo H, B ou P através da substituição de um átomo de hidrogênio.
[048] De especial atenção são as descrições alternativas das estruturas químicas mostradas nos Anexos 1 a 3 e Anexo A nas quais a variável substituinte "Ra" é substituída por "Rv", em que o "v" sobrescrito em "Rv" não se refere à variável "v" subscrita definida no Sumário da Invenção, mas, invés disso, diferencia "Rv" das outras variáveis substituintes que começam com "R".
[049] Os exemplos de onde R6 e R7 são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico não aromático com quatro a sete membros incluem os anéis G-1 a G-28 conforme ilustrado no Anexo 4.
[050] Notar que quando R6 e R7 são tomados em conjunto para Invenção.
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[051] Uma ampla variedade de métodos sintéticos é conhecida na técnica para permitir o preparo de anéis heterocíclicos aromáticos e não aromáticos e sistemas de anel; para revisões mais extensas, ver conjunto de oito volumes de Comprehensive Heterocyclic Chemistry, editores A. R. Katritzky e C.
[052] Os compostos desta invenção podem existir como um ou mais estereoisômeros. Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereômeros, atropisômeros e isômeros geométricos. Um elemento versado na técnica verificará que um estereoisômero pode ser mais ativo e/ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecidos em relação ao(s) outro(s) estereoisômero(s) ou quando separado do(s) outro(s) estereoisômero(s). Adicionalmente, o versado na técnica saber como separar, enriquecer e/ou como preparar seletivamente os ditos estereoisômeros. Os compostos da invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisômeros, estereoisômeros individuais ou como uma forma opticamente ativa.
[053] Um elemento versado na técnica verificará que nem todos os heterociclos que contém nitrogênio podem formar N-óxidos já que o nitrogênio exige um par solitário disponível para oxidação do óxido; um elemento versado na técnica reconhecerá aqueles heterociclos que contém nitrogênio que podem formar N-óxidos. Um elemento versado na técnica também reconhecerá que aminas terciárias podem formar N-óxidos. Os métodos sintéticos para o preparo de N-óxidos de heterociclos e aminas terciárias são bem conhecidos por um elemento versado na técnica incluindo a oxidação de heterociclos e aminas terciárias com ácidos peróxi como ácido peracético e m-cloroperbenzóico (MCPBA), peróxido de hidrogênio, hidroperóxidos de alquila como t-butil hidroperóxido, perborato de sódio, e dioxiranos como dimetildioxirano. Estes métodos para o preparo de N-óxidos vêm sendo extensamente descritos e revisados na literatura, ver, por exemplo: T. L. Gilchrist in Comprehensive Organic Synthesis, volume 7, páginas 748 a 750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler e B. Stanovnik in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, volume 3, páginas 18 a 20, A. J. Boulton e A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett e B. R. T. Keene in Advances in Heterocyclic Chemistry, volume 43, páginas 149 a 161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler e B. Stanovnik in Advances in Heterocyclic Chemistry, volume 9, páginas 285 a 291, A. R. Katritzky e A. J. Boulton, Eds., Academic Press; e G. W. H. Cheeseman e E. S. G. Werstiuk in Advances in Heterocyclic Chemistry, volume 22, páginas 390 a 392, A. R. Katritzky e A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
[054] Um elemento versado na técnica reconhece que alguns dos compostos descritos no presente documento podem existir em equilíbrio com uma ou mais de suas contrapartes tautoméricas respectivas. Exceto onde indicado o contrário, a referência a um composto através de uma descrição de tautômero deve ser considerada para incluir todos os tautômeros. Por exemplo, a referência à forma tautomérica apresentada pela Fórmula 21 também inclui a forma tautomérica apresentada pela Fórmula 22.
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[055] Um elemento versado na técnica reconhece que devido ao ambiente e sob condições fisiológicas, os sais dos compostos químicos estão em equilíbrio com sua forma de não sal correspondentes, os sais compartilham a utilidade biológica das formas de não sal. Deste modo, uma ampla variedade de sais dos compostos de Fórmula 1 é útil para o controle de doenças de planta causadas por patógenos fúngicos de planta (isto é, são adequados para a agricultura). Os sais dos compostos de Fórmula 1 incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos como ácidos hidrobrômico, hidroclórico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, acético, butírico, fumárico, lático,
[056] Os compostos selecionados a partir de Fórmula 1, isômeros geométricos e estereoisômeros, tautômeros, N-óxidos, e sais dos mesmos, existem tipicamente em mais de uma forma, e a Fórmula 1 inclui, desta forma, todas as formas cristalinas e não cristalinas dos compostos que a Fórmula 1 representa. As formas não cristalinas incluem realizações que são sólidas como ceras e gomas bem como realizações que são líquidas como soluções e material fundido. As formas cristalinas incluem realizações que representam essencialmente um único tipo de cristal e realizações que representam uma mistura de polimorfos (isto é, diferentes tipos cristalinos). O termo "polimorfo" se refere a uma forma cristalina particular de um composto químico que pode cristalizar em diferentes formas cristalinas, estas formas que têm diferentes disposições e/ou conformações das moléculas no retículo cristalino. Embora os polimorfos possam ter a mesma composição química, os mesmo também podem diferir na composição devido à presença ou ausência de água co-cristalizada ou outras moléculas, que podem estar fraca ou fortemente ligadas ao retículo. Os polimorfos podem diferir em tais propriedades químicas, físicas e biológicas como formato de cristal, densidade, dureza, cor, estabilidade química, ponto de fusão, capacidade higroscópica, suspensibilidade, taxa de dissolução e disponibilidade biológica. Um elemento versado na técnica verificará que um polimorfo de um composto representado pela Fórmula 1 pode exibir efeitos benéficos (por exemplo, compatibilidade para o preparo de formulações úteis, desempenho biológico aprimorado) em relação a outro polimorfo ou uma mistura de polimorfos do composto representado pela Fórmula 1. O preparo e isolamento de um polimorfo particular de um composto representado pela Fórmula 1 podem ser alcançados através de métodos conhecidos por aquele elemento versado na técnica incluindo, por exemplo, cristalização com o uso de solventes e temperaturas selecionados.
[057] As realizações da presente invenção conforme descrito no Sumário da Invenção incluem (onde a Fórmula 1 como usada nas Realizações seguintes inclui N-óxidos e sais, isômeros geométricos, estereoisômeros e atropisômeros dos mesmos): Realização 1. Um composto de Fórmula 1 em que X é O, S(O)m, NR4, CR15R16 ou C(O). Realização 2. Um composto de Fórmula 1 em que X é O, S(O)m, NR4 ou CR15R16. Realização 3. Um composto de Fórmula 1 em que X é O, NR4, CR15R16 ou C(=O). Realização 4. Um composto de Fórmula 1 em que X é O, NR4 ou CR15R16. Realização 5. Um composto de Fórmula 1 em que X é O, S(O)m ou NR4. Realização 6. Um composto de Fórmula 1 em que X é O ou S(O)m. Realização 7. Um composto de Fórmula 1 em que X é O. Realização 8. Um composto de Fórmula 1 em que X é NR4. Realização 9. Um composto de Fórmula 1 em que X é O ou NR4. Realização 10. Um composto de Fórmula 1 em que X é CR15R16, C(=O) ou C(=S). Realização 11. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 10 em que quando Q1 é um anel com seis membros (por exemplo, fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila) e um substituinte R3é colocado em uma posição meta (em relação à ligação do anel Q1 ao restante de Fórmula 1), então o dito substituinte R3 é selecionado a partir de F, Cl, Br e ciano (-CN). Realização 11a. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realização 12. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 11a em que quando Q1 é um anel com seis membros (por exemplo, fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila) substituído com apenas um substituinte R3, então o dito substituinte R3 está ligado a uma posição orto (em relação à ligação do anel Q1 ao restante de Fórmula 1). Realização 13. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 12 em que Q1 é fenila, tienila, piridinila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, naftalenila, quinolinila, isoquinolinila ou quinoxalinila, em que cada um é opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 14. Um composto da Realização 13 em que Q1 é fenila, tienila, piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, em que cada um é opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 15. Um composto da Realização 14 em que Q1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que cada um é substituído com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 16. Um composto da Realização 15 em que Q1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que cada um é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 17. Um composto da Realização 16 em que os substituintes são colocados na orto e/ou em posições (em relação à ligação do anel Q1 ao restante de Fórmula 1) de fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila de Q1. Realização 18. Um composto da Realização 16 ou 17 em que Q1 é Realização 20. Um composto da Realização 19 em que Q1 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6- com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituído nas posições 2- e 4- com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituído nas posições 2- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 21. Um composto da Realização 20 em que Q1 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituído nas posições 2- e 4-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 22. Um composto da Realização 21 em que Q1 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 23. Um composto da Realização 21 em que Q1 é fenila substituído nas posições 2- e 4-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 24. Um composto da Realização 21 em que Q1 é fenila substituído nas posições 2- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 25. Um composto da Realização 18 em que Q1 é piridinila substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 26. Um composto da Realização 25 em que Q1 é Realização 28. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 27 em que quando Q2 é um anel com seis membros (por exemplo, fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila) e um substituinte R3 é colocado em uma posição meta (em relação à ligação do anel Q2 ao restante de Fórmula 1), então o dito substituinte R3 é selecionado a partir de F, Cl, Br e ciano (-CN). Realização 29. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 28 em que quando Q2 é um anel com seis membros e um substituinte R3 é colocado em uma posição meta (em relação à ligação do Q2 anel ao restante de Fórmula 1), então o dito substituinte R3 é F. Realização 30. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 29 em que quando Q2 é um anel com seis membros (por exemplo, fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila) substituído com apenas um substituinte R3, então o dito substituinte R3 está ligado a uma posição orto (em relação à ligação do Q2 anel ao restante de Fórmula 1). Realização 31. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 30 em que Q2 é fenila, tienila, piridinila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, naftalenila, quinolinila, isoquinolinila ou quinoxalinila, em que cada um é opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 32. Um composto da Realização 31 em que Q2 é fenila, tienila, piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, em que cada um é opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente Realização 34. Um composto de qualquer uma das Realizações 31 a 33 em que Q2 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que cada um é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 35. Um composto da Realização 34 em que os substituintes são colocados em posições orto e/ou para (em relação à ligação do Q2 anel ao restante de Fórmula 1) de fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila de Q2. Realização 36. Um composto de qualquer uma das Realizações 34 ou 35 em que Q2 é fenila ou piridinila, em que cada um é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 37. Um composto da Realização 36 em que Q2 é fenila substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 38. Um composto da Realização 37 em que Q2 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituído nas posições 2- e 4-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituído nas posições 2- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 39. Um composto da Realização 38 em que Q2 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 40. Um composto da Realização 38 em que Q2 é fenila Realização 42. Um composto da Realização 36 em que Q2 é piridinila substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 43. Um composto da Realização 42 em que Q2 é piridinila substituído com 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 44. Um composto da Realização 43 em que Q2 é piridinila substituído com 1 substituinte selecionado a partir de R3. Realização 45. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 44 em que pelo menos um de Q1 e Q2 é fenila opcionalmente substituída com R3 (por exemplo, opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3). Realização 46. Um composto da Realização 45 em que pelo menos um de Q1 e Q2 é fenila substituído com 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 47. Um composto da Realização 46 em que pelo menos um Q1 e Q2 é fenila substituído com 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 48. Um composto da Realização 47 em que cada um de Q1 e Q2 é fenila substituído com 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3. Realização 49. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 48 em que R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, Realização 50. Um composto da Realização 49 em que R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6 ou haloalcoxi C1C6; ou R1 é piridinila, pirimidinila, pirazolila ou oxazolila, em que cada um é opcionalmente substituído por até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R9a em membros do anel do átomo de carbono e R9b em membros do anel do átomo de nitrogênio. Realização 51. Um composto da Realização 50 em que R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, CO2R5, C(O)NR6R7, ciano, alcoxi C1C6, haloalcoxi C1-C6 ou alcoxialquila C2-C5. Realização 52. Um composto da Realização 51 em que R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, C(O)NR6R7, ciano, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 ou alcoxialquila C2-C5. Realização 53. Um composto da Realização 52 em que R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, ciano, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 ou alcoxialquila C2-C5. Realização 54. Um composto da Realização 53 em que R1 é H, halogênio ou alquila C1-C6. Realização 55. Um composto da Realização 54 em que R1 é H ou CH3. Realização 56. Um composto da Realização 55 em que R1 é H. Realização 57. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 56 em que R1 é diferente de um fenila opcionalmente substituída ou um heterociclo aromático que contém nitrogênio com cinco ou seis membros opcionalmente substituído. Realização 58. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 50 em que R1 é diferente de H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C7, CO2R5, C(O)NR6R7, ciano, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 ou alcoxialquila C2-C5. Realização 59. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 58 em que R1a é H. Realização 60. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 59 em que R2 é CH3, CH2CH3, halogênio, ciano, cianometila, monohalometila, hidroximetila, metoxi ou metiltio; ou ciclopropila opcionalmente substituída por até 2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e metil. Realização 61. Um composto da Realização 60 em que R2 é CH3, CH2CH3, Cl, Br ou I. Realização 62. Um composto da Realização 61 em que R2 é CH3, CH2CH3, Cl ou Br. Realização 63. Um composto da Realização 62 em que R2 é CH3, Cl ou Br. Realização 64. Um composto da Realização 63 em que R2 é CH3 ou Cl. Realização 65. Um composto da Realização 64 em que R2 é CH3. Realização 66. Um composto da Realização 62 em que R2 é Cl ou Br. Realização 67. Um composto da Realização 66 em que R2 é Cl. Realização 68. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 67 em que R5 é H ou alquila C1-C6. Realização 69. Um composto da Realização 68 em que R5 é H, CH3 ou CH2CH3. Realização 71. Um composto da Realização 69 ou 70 em que R5 é CH3 ou CH2CH3. Realização 72. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 71 em que quando R6 é separado (isto é, não é tomado em conjunto com R7 para formar um anel), então R6 é H ou alquila C1-C6. Realização 73. Um composto da Realização 72 em que R6 é H. Realização 74. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 73 em que quando R7 é separado (isto é não é tomado em conjunto com R6 para formar um anel), então R7 é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou alquilcicloalquila C4-C8. Realização 75. Um composto da Realização 74 em que R7 é H ou alquila C1-C6. Realização 76. Um composto da Realização 75 em que R7 é H. Realização 77. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 76 em que quando R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão conectados para formar um anel heterocíclico não aromático, em que o anel contém membros do anel, além do átomo de nitrogênio de ligação, selecionado a partir de átomos de carbono e até um membro do anel selecionado a partir de O e NR13. Realização 78. Um composto da Realização 77 em que quando R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão conectados para formar um anel heterocíclico não aromático, em que o anel tem seis membros e contém um membro do anel selecionado a partir de O e NR13 além do átomo de nitrogênio de ligação e dos membros do anel selecionados a partir de átomos de carbono. Realização 79. Um composto da Realização 77 em que R6 e R7 são Realização 81. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 80 em que cada R8 é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano e nitro. Realização 82. Um composto da Realização 81 em que cada R8 é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano e nitro. Realização 83. Um composto da Realização 82 em que cada R8 é independente Cl ou F. Realização 84. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 83 em que cada R9a é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano e nitro. Realização 85. Um composto da Realização 84 em que cada R9a é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C2, alcoxi C1-C2, ciano e nitro. Realização 86. Um composto da Realização 85 em que cada R9a é independentemente selecionado a partir de Cl, F, CH3, -OCH3 e ciano. Realização 87. Um composto da Realização 86 em que cada R9a é independente Cl ou F. Realização 88. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 87 em que cada R9b é independente alquila C1-C2. Realização 89. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realização 90. Um composto da Realização 89 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 e -U-V-T. Realização 91. Um composto da Realização 90 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, nitro, CH3, CF3, - OCH3, -OCHF2 e -U-V-T. Realização 92. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 91 em que pelo menos um substituinte R3 no anel ou sistema de anel de Q1 ou Q2 é -U-V-T. Realização 93. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 91 em que cada R3 é diferente de -U-V-T. Realização 94. Um composto da Realização 89 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, haloalquiltio C1-C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfonila C1-C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfonila C1-C3 e cicloalquila C3-C4. Realização 95. Um composto da Realização 94 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C3 e haloalcoxi C1-C3. Realização 96. Um composto da Realização 95 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcoxi C1-C3 e haloalcoxi C1-C3. Realização 98. Um composto da Realização 97 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, metil, alcoxi C1-C2 e fluorometoxi. Realização 99. Um composto da Realização 98 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, ciano, metil, alcoxi C1-C2 e fluorometoxi. Realização 100. Um composto da Realização 95 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, nitro, CH3, CF3, - OCH3 e -OCHF2. Realização 101. Um composto de qualquer uma das Realizações 89 a 98 ou 100 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano e metoxi. Realização 102. Um composto da Realização 101 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br e ciano. Realização 103. Um composto da Realização 101 em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, ciano e -OCH3. Realização 104. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 92 em que cada U é independente O ou NN22. Realização 105. Um composto da Realização 104 em que cada U é independente O ou NH. Realização 106. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 92 e 104 a 105 em que cada V é alquileno C2-C4. Realização 107. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 92 e 104 a 106 em que cada T é independente NR23aR23b ou OR24. Realização 108. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realização 109. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 92 e 104 a 108 em que cada R24 é independente H, alquila C1C6 ou haloalquila C1-C6. Realização 110. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 109 em que quando um substituinte R3 ligado a fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila de Q1Or Q2 é diferente de F, Cl, Br, ciano, metil, alcoxi C1-C2e fluorometoxi, então o dito substituinte R3 está ligado à posição para (de anel fenílico, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila). Realização 111. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 110 em que R4 é H, formila, cicloalquila C3-C7 ou -SR10; ou alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, em que cada um é opcionalmente substituído por até 2 R12. Realização 112. Um composto da Realização 111 em que R4 é H, formila, cicloalquila C3-C7 ou -SR10; ou alquila C1-C6 substituída com um R12. Realização 113. Um composto da Realização 112 em que R4 é H, formila, -CH2OCH3, ciclopropila, -SCH3, -SCF3 ou -CH2CN. Realização 114. Um composto da Realização 113 em que R4 é H, formila, ciclopropila ou -CH2CN. Realização 115. Um composto da Realização 113 em que R4 é H, formila, -CH2OCH3, ciclopropila, -SCH3 ou -SCF3. Realização 116. Um composto da Realização 115 em que R4 é H, formila ou ciclopropila. Realização 117. Um composto da Realização 114 ou 116 em que R4 é H. Realização 118. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 117 em que R13 é H ou CH3. Realização 120. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 119 em que cada R12 é independente cicloalquila C3-C7, alcoxi C1-C4 ou ciano. Realização 121. Um composto da Realização 120 em que cada R12 é independente ciclopropila, -OCH3 ou ciano. Realização 122. Um composto da Realização 120 em que cada R12 é independente cicloalquila C3-C7 ou alcoxi C1-C4. Realização 123. Um composto da Realização 122 em que cada R12 é independente ciclopropila ou -OCH3. Realização 124. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 123 em que R10 é CH3, CH2CH3, CF3 ou CF2CF3. Realização 125. Um composto da Realização 124 em que R10 é CH3. Realização 126. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 125 em que R11 é alquila C1-C6, alcoxi C1-C6 ou alquiltio C1-. Realização 127. Um composto da Realização 126 em que R11 é CH3, CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3 ou -SCH2CH3. Realização 128. Um composto da Realização 127 em que R11 é CH3, -OCH3 ou -SCH3. Realização 129. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 128 em que R15 é H ou CH3. Realização 130. Um composto da Realização 129 em que R15 é H. Realização 131. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 130 em que R16 é CH3 ou OR18. Realização 132. Um composto da Realização 131 em que R16 é OR18. Realização 134. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 133 em que W é O. Realização 135. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 134 em que M+ é um cátion selecionado a partir de íons de sódio, potássio e lítio. Realização 136. Um composto da Realização 135 em que M+ é um cátion selecionado a partir de íons de sódio e potássio. Realização 137. Um composto da Realização 136 em que M+ é um íon de sódio. Realização 138. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 137 em que m é 0. Realização 139. Um composto de Fórmula 1 ou qualquer uma das Realizações 1 a 138 em que n é 0.
[058] Realizações desta invenção, incluindo as Realizações 1 a 139 acima, bem como quaisquer outras realizações descritas no presente documento, podem ser combinadas de qualquer maneira, e as descrições de variáveis nas realizações pertencem não apenas aos compostos de Fórmula 1, mas também aos compostos de partida e compostos intermediários (por exemplo, os compostos de Fórmula 2) úteis para preparar os compostos de Fórmula 1. Além disso, as realizações desta invenção, incluindo as Realizações 1 a 139 acima, bem como quaisquer outras realizações descritas no presente documento, e qualquer combinação das mesmas, pertencem às composições e métodos da presente invenção.
[059] As combinações das Realizações 1 a 139 são ilustradas por: Realização A. Um composto de Fórmula 1 em que Q1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que Q2 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que cada um é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3, desde que quando um substituinte R3 é colocado em uma posição meta, então o dito substituinte R3 é selecionado a partir de F, Cl, Br e ciano; X é O, NR4, C(O) ou CR15R16; R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, CO2R5, C(O)NR6R7, ciano, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 ou alcoxialquila C2-C5; R1a é H; R2 é CH3, CH2CH3, Cl ou Br; em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, haloalquiltio C1-C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfonila C1-C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfonila C1-C3, cicloalquila C3-C4, C(=S)NH2 e -U-V-T; R4 é H, formila, cicloalquila C3-C7 ou -SR10; ou alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, em que cada um é opcionalmente substituído por até 2 R12; R5 é alquila C1-C6; R6 é H ou alquila C1-C6; R7 é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou alquilcicloalquila C4-C8; ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão conectados para formar um anel heterocíclico não aromático com quatro a sete membros contendo membros do anel, além do átomo de nitrogênio de ligação, selecionado a partir de átomos de carbono e até R13 é H ou CH3; R15 é H ou CH3; e R16 é OR18. Realização B. Um composto da Realização A em que Q1 é fenila ou piridinila, em que cada um é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; Q2 é fenila ou piridinila, em que cada um é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; R1 é H, halogênio ou alquila C1-C6; R2 é CH3, Cl ou Br; em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 e -U-V-T; R4 é H, formila, cicloalquila C3-C7 ou -SR10; ou alquila C1-C6 substituída com um R12; em que cada R12 é independente ciclopropila, -OCH3 ou ciano; R15 é H; em que cada U é independente O ou NH; em que cada V é alquileno C2-C4; em que cada T é independente NR23aR23b ou OR24; em que cada R23a e R23b é independente H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; e em que cada R24 é independente H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1C6. Realização C. Um composto da Realização B em que em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, alcoxi C1-C3 e haloalcoxi C1-C3; e R18 é H. Realização D. Um composto da Realização C em que Q1 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituído nas posições 2- e 4-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituído nas posições 2- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; Q2 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituído nas posições 2- e 4-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituído nas posições 2- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; X é O, NR4 ou CR15R16; R1 é H; em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcoxi C1-C2 e haloalcoxi C1-C2; e R4 é H. Realização E. Um composto da Realização D em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, metil, alcoxi C1-C2 e fluorometoxi. Realização F. Um composto da Realização E em que X é O ou NH; e em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano e metoxi. As realizações específicas incluem compostos de Fórmula 1 selecionados a partir do grupo que consiste em: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-N-(2,4,6-trifluorofenil)- 1H- pirazol-5-amina (Composto 18), N-(4-clorofenil)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 22), 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-N-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 23), 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil-N-(2,4,6-trifluorofenil)-1H- pirazol-5-amina (Composto 24), N-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 36), 4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-N-(2,4,6-trifluorofenil)-1H-pirazol-5- amina (Composto 41), 4-[[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ila]oxi]-3,5- difluorobenzonitrila (Composto 45), 4-[[4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il]oxi]-3- fluorobenzonitrila (Composto 361), (Composto 172), 4-[[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ila]oxi]-3- fluorobenzonitrila (Composto 118), 3-cloro-4-[[4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ila]oxi]benzonitrila (Composto 358), 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-α-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol- 5-metanol (Composto 351), N,4-bis(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina (Composto 175), N-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol- 5-amina (Composto 193), N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 297), N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 343), N-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina (Composto 349), N-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 357), 3-cloro-4-[[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ila]oxi]benzonitrila (Composto 139), 4-[[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il]amino]-3,5- difluoro-benzonitrila (Composto 91), 4-[[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ila]oxi]-2,5- difluoro-benzonitrila (Composto 148), N-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina (Composto 87), α,4-bis(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-metanol (Composto 352), N-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 286), N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 287), N-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 368), 3-cloro-4-[5-[(2-cloro-4,6-difluorofenil)amino]-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-ila]-benzonitrila (Composto 332), 3-cloro-4-[5-[(4-cloro-2,6-difluorofenil)amino]-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-benzonitrila (Composto 336), N-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 346), 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 367), 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 369), 4-[[4-(2-bromo-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ila]oxi]-3- fluorobenzonitrila (Composto 284), N-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 265), 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-N-(2,4,6-trifluorofenil)-1H- pirazol-5-amina (Composto 266), N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 364), 4-[[4-(2-bromo-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ila]oxi]-3,5- difluoro-benzonitrila (Composto 232), 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina (Composto 292), N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina (Composto 365), 3-bromo-4-[[4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ila]oxi]benzonitrila (Composto 372), 3-cloro-4-[[4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- ila]oxi]benzonitrila (Composto 373), N-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 374), N-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 375), N-(2-bromo-4,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 376), N-(2-bromo-4,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina (Composto 377), N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 378), N-(2-bromo-4,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 379), N-(2-bromo-4,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina (Composto 380), α-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-metanol (Composto 381), 4-[5-[(2-cloro-4,6-difluorofenil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]-3- fluorobenzonitrila (Composto 382), 4-[5-[(4-cloro-2,6-difluorofenil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]-3- fluorobenzonitrila (Composto 383), α-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-metanol (Composto 384), α-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-metanol (Composto 385), e α-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-metanol (Composto 386).
[060] Esta invenção fornece uma composição fungicida que compreende um composto de Fórmula 1 (incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros, N-óxidos, e sais dos mesmos), e pelo menos um outro fungicida. São de especial atenção às realizações de tais composições são as composições que compreendem um composto que corresponde a qualquer uma entre as realizações de composto descritas acima. Esta invenção fornece uma composição fungicida que compreende uma quantidade eficaz como fungicida de um composto de Fórmula 1 (incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros, N-óxidos, e sais dos mesmos), e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos. Como realizações de tais composições, destacam-se as composições que compreendem um composto que corresponde a qualquer uma das realizações de composto descritas acima.
[061] Esta invenção fornece um método para controlar doenças de planta causadas por patógenos fúngicos de planta que compreende aplicar à planta ou porção da mesma, ou à semente da planta, uma quantidade eficaz como fungicida de um composto de Fórmula 1 (incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros, N-óxidos, e sais dos mesmos). Como realizações de tais métodos, destacam-se os métodos que compreendem aplicar uma quantidade eficaz como fungicida de um composto que corresponde a qualquer uma das realizações de composto descritas acima. Como realizações particulares onde os compostos são aplicados, destacam-se as composições desta invenção.
[062] Como compostos de Fórmula 1, destacam-se os compostos de Fórmula 1P (incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros), N- óxidos, e sais dos mesmos, e também as composições agrícolas que os contêm e seu uso como fungicidas:
Figure img0013
em que Q1 e Q2 são independentemente fenila, tienila, piridinila, piridazinila, pirazinila ou pirimidinila, em que cada um é opcionalmente substituído por até 5 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; X é O, S(O)m ou NR4; R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C7, CO2R5, C(O)NR6R7, ciano, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 ou alcoxialquila C2-C5; ou R1 é fenila opcionalmente substituída por até 3 R8; ou um heterociclo aromático que contém nitrogênio com cinco ou seis membros opcionalmente substituído por até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R9a em membros do anel do átomo de carbono e R9b em membros do anel do átomo de nitrogênio; R2 é CH3, CH2CH3, ciclopropila ou halogênio; em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, haloalquiltio C1C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfinila C1-C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfonila C1-C3, cicloalquila C3-C4, cicloalcoxi C3-C7, alquilcicloalquila C4-C6, cicloalquilalquila C4-C6, halocicloalquila C3-C7, alquenila C2-C4 e alquinila C2-C4; R4 é H, formila, cicloalquila C3-C7, -SO3-M+, -SR10 ou -(C=W)R11; ou alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, em que cada um é opcionalmente substituído por até 2 R12; R5 é H, alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, cicloalquilalquila C4-C8 e alquilcicloalquila C4-C8; ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão conectados para formar um anel heterocíclico não aromático com quatro a sete membros contendo membros do anel, além do em que cada R8, R9a e R9b é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1C2, ciano, nitro, SCH3, S(O)CH3 e S(O)2CH3; R10 é alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6; R11 é alquila C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxialquila C2-C7, alquilaminoalquila C2-C7, dialquilaminoalquila C3-C8, alquiltio C1-C6 ou alquiltioalquila C2-C7; em que cada R12 é independente cicloalquila C3-C7, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, alquilsulfonila C1-C4 ou alquilsulfonila C1-C4; R13 é H, alquila C1-C3 ou haloalquila C2-C3; W é O ou S; M+ é um cátion; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.
[063] Consequentemente, destaca-se um composto selecionado a partir de Fórmula 1P (incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros), N-óxidos, e sais dos mesmos, conforme definido acima. Além disso, destacam-se as realizações de contraparte que as contrapartes de realizações para as Realizações 1 a 139 e as Realizações A a F em que nas ditas realizações de contraparte "Fórmula 1" é substituída pela "Fórmula 1P" e o escopo das ditas realizações de contraparte não excede o escopo definido para a Fórmula 1P. Os exemplos de combinações das Realizações 1 a 139 conforme aplicado à Fórmula 1P são as Realizações AP, BP, CP, DP e EP: Realização AP. Um composto de Fórmula 1P em que Q1 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazinila ou piridazinila, em que X é O ou NR4; R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, CO2R5, C(O)NR6R7, ciano, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 ou alcoxialquila C2-C5; ou R1 é um heterociclo aromático que contém nitrogênio com cinco ou seis membros opcionalmente substituído por até 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R9a em membros do anel do átomo de carbono e R9b em membros do anel do átomo de nitrogênio; R2 é CH3, CH2CH3, Cl ou Br; em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, nitro, amino, metilamino, dimetilamino, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, haloalquiltio C1C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfinila C1-C3, alquilsulfonila C1-C3, haloalquilsulfonila C1-C3 e cicloalquila C3-C4; R4 é H, formila, cicloalquila C3-C7 ou -SR10; ou alquila C1-C6 ou haloalquila C1-C6, em que cada um é opcionalmente substituído por até 2 R12; R5 é H ou alquila C1-C6; R6 é H ou alquila C1-C6; R7 é H, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 ou alquilcicloalquila C4-C8; ou R6 e R7 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos estão conectados para formar um anel heterocíclico não aromático com quatro a sete membros contendo membros do anel, além do átomo de nitrogênio de ligação, selecionado a partir de átomos de carbono e até um membro do anel selecionado a partir de O e NR13; em que cada R9a é independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila C1-C2, haloalquila C1-C2, alcoxi C1-C2, haloalcoxi C1-C2, ciano e nitro; em que cada R9b é alquila C1-C2; R10 é CH3, CH2CH3, CF3 ou CF2CF3; em que cada R12 é independente cicloalquila C3-C7 ou alcoxi C1-C4; e R13 é H ou CH3. Realização BP. Um composto da Realização AP em que Q1 é fenila ou piridinila, em que cada um é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; Q2 é fenila ou piridinila, em que cada um é substituído com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; X é NR4; R1 é H, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, ciano, alcoxi C1C6 ou haloalcoxi C1-C6; R2 é CH3; em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, nitro, alquila C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C3 e haloalcoxi C1-C3; R4 é H, formila, cicloalquila C3-C7 ou -SR10; ou alquila C1-C6 substituída com uma R12; R10 é CH3; e em que R12 é independente ciclopropila ou -OCH3. Realização CP. Um composto da Realização AP em que Q2 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; X é O; R2 é CH3; em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano, nitro, CH3, CF3, -OCH3, e -OCHF2; e R4 é H, formila ou ciclopropila. Realização DP. Um composto da Realização CP em que Q1 é fenila substituído nas posições 2- e 4-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; Q2 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, ciano e -OCH3; e R4 é H. Realização EP. Um composto da Realização BP em que Q1 é fenila substituído nas posições 2- e 4-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; Q2 é fenila substituído nas posições 2-, 4- e 6-com substituintes independentemente selecionados a partir de R3; em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de F, Cl, CN e -OCH3; e R4 é H.
[064] Além disso, destaca-se uma composição fungicida que compreende uma quantidade eficaz como fungicida de um composto de Fórmula 1P (incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros, N-óxidos, e sais dos mesmos) ou qualquer uma das realizações de contraparte que são contrapartes de realizações as Realizações 1 a 139 e às Realizações A a F (por exemplo, Realização AP, BP, CP, DP ou EP), e pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos. Além disso, destaca-se um método para controlar doenças de planta causadas por patógenos fúngicos de planta que compreende aplicar à planta ou porção da mesma, ou à semente da planta, uma quantidade eficaz como fungicida de um composto de Fórmula 1P (incluindo todos os isômeros geométricos e estereoisômeros, N-óxidos, e sais dos mesmos) ou qualquer uma das ditas realizações de contraparte. Destacam-se particularmente as realizações onde os compostos de Fórmula 1P são aplicados como composições desta invenção.
[065] Um ou mais dos métodos e variações seguintes conforme descritos nos Esquemas 1 a 24 podem ser usados para preparar os compostos de Fórmula 1 (incluindo a Fórmula 1P). As definições de Q1, Q2, R1, R2 e m nos compostos de Fórmulas 1 a 33 abaixo são conforme definido acima no Sumário da Invenção salvo indicação em contrário. As Fórmulas 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g e 1h são vários subconjuntos de Fórmula 1; As Fórmulas 4a, 4b e 4c são vários subconjuntos de Fórmula 4; Fórmulas 6a e 6b são vários subconjuntos de Fórmula 6; A Fórmula 11a é um subconjunto de Fórmula 11; Fórmula 13a é um subconjunto ou análogo de Fórmula 13; e Fórmula 17a é um subconjunto de Fórmula 17. Os substituintes para cada fórmula de subconjunto são conforme definido para sua fórmula parental salvo indicação em contrário.
[066] Conforme ilustrado no Esquema 1, os sulfóxidos e sulfonas de Fórmula 1b (isto é, Fórmula 1 em que X é S(O)m e m é 1 ou 2) podem ser feitos através de oxidação do átomo de enxofre de ligação em sulfuretos de um agente de oxidação em uma quantidade de 1 a 4 equivalentes dependendo do estado da oxidação do produto desejado é adicionado a uma solução do composto de Fórmula 1a em um solvente. Os agentes de oxidação úteis incluem Oxone® (peroximonossulfato de potássio), peróxido de hidrogênio, periodato de sódio, ácido peracético e ácido 3-cloroperbenzóico. O solvente é selecionado considerando-se o agente de oxidação empregado. O etanol aquoso e a acetona aquosa é usado, de preferência, com peroximonossulfato de potássio, e o diclorometano é geralmente preferencial com o ácido 3-cloroperbenzóico. As temperaturas de reação úteis se situam, tipicamente, em uma margem de -78 a 90°C. Os procedimentos particulares úteis para a oxidação de sulfuretos em sulfóxidos e sulfonas são descritos por Brand et al., J. Agric. Food Chem. 1984, 32, 221 a 226 e referências citadas no mesmo. ESQUEMA 1
Figure img0014
[067] Conforme mostrado no Esquema 2, os compostos de Fórmula 1 na qual X é NH e R1a é H podem ser preparados através da reação de compostos de 1H-pirazol de Fórmula 2 com vários agentes de alquilação (por exemplo, Fórmula 3), como iodoalcanos, alquilsulfonatos (por exemplo, mesilato (OMs) ou tosilato (OTs)) ou fosfatos de trialquila, de preferência, na presença de uma base orgânica ou inorgânica como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, carbonato de potássio ou hidróxido de potássio, e em um solvente como N,N- dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno ou água. ESQUEMA 2
Figure img0015
[068] Os compostos de Fórmula 1 em que CHR1R1a forma um anel de ciclopropila opcionalmente substituído pode, da mesma forma, ser preparado através da reação de um pirazol de Fórmula 2 com um reagente organometálico, como triciclopropilabismuto, na presença de um catalisador, como acetato de cobre, sob condições conhecidas na técnica. Vide, por exemplo, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129(1), 44 e 45. Destacam-se como materiais de partida no método do Esquema 2 os compostos de Fórmula 2 especificamente apresentados nas Tabelas 588 a 671 abaixo.
[069] Conforme mostrado no Esquema 3, os compostos de Fórmula 1 podem ser preparados através da reação de compostos de Fórmula 4 (isto é, 5-aminopirazóis para X sendo NR4, 5-hidroxipirazóis (5-pirazolonas) para X sendo O, ou 5-mercaptopirazóis para X sendo S) com compostos aromáticos de Fórmula 5 contendo um grupo de saída G (isto é, halogênio ou (halo)alquilsulfonato), opcionalmente na presença de um catalisador metálico e, de modo, geral, na presença de um base e um solvente aprótico polar como N,N- dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila. Por exemplo, os compostos de Fórmula 5 na qual Q2 é um anel heteroaromático deficiente em elétron, ou um anel de benzeno com substituintes de extração de elétron, reagem através do deslocamento direto do grupo de saída G do anel para fornecer compostos de Fórmula 1. Para os compostos de Fórmula 5 em que Q2 está ligado através de um átomo de carbono hibridizado por sp3, G é tipicamente Cl, Br, I ou um ESQUEMA 3
Figure img0016
[070] Para reações de acordo com o método do Esquema 3 de um composto de Fórmula 4 em que X é O ou NR4 com um composto de Fórmula 5 (Q2-G) em que Q é um anel aromático ou heteroaromático Q carente de substituintes de extração de elétron suficientes, ou para aprimorar a taxa de reação, rendimento ou a pureza do produto, o uso de um catalisador metálico (por exemplo, metal ou sal metálico) em quantidades que se situam de catalíticos até superestoiquiométricos pode facilitar a reação desejada. Tipicamente, para estas condições, G é Br ou I ou um sulfonato como OS(O)2CF3 ou OS(O)2(CF2)3CF3. Por exemplo, complexos de sal de cobre (por exemplo, CuI com N,N'-dimetil-etilenediamina, prolina ou bipiridil), complexos de paládio (por exemplo, tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio(0)) ou sais de paládio (por exemplo, acetato de paládio) com ligantes como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (isto é, "Xantfos"), 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (isto é, "Xfos") ou 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (isto é, "BINAP"), na presença de uma base como carbonato de potássio, carbonato de césio, fenóxido de sódio ou terc-butóxido de sódio, em um solvente como N,N-dimetilformamida, 1,2- dimetoxi etano, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano ou tolueno, opcionalmente misturados com alcoóis como etanol, podem ser usados. Alternativamente, conforme ilustrado no Esquema 4, os compostos de Fórmula 1c (isto é, Fórmula 1 na qual X é NR4 e R4 é H) podem ser preparados através da reação de compostos de Fórmula 6 (isto é, 5-bromopirazóis ou outros pirazóis substituídas nas posições 5- com um grupo de saída) com compostos de Fórmula 7 sob condições catalisadas por metal similares àquelas descritas acima para o Esquema 3. Os compostos de Fórmula 7 estão comercialmente disponíveis ou seu preparo é conhecido na técnica. ESQUEMA 4
Figure img0017
[071] Conforme mostrado no Esquema 5, os compostos de Fórmula 6 em que G é Br ou I podem ser preparados através da reação de 5- aminopirazóis de Fórmula 4a (isto é, Fórmula 4 em que X é NH) sob condições de diazotação ou na presença de, ou seguido pela combinação com, sais de cobre que contêm bromo ou iodo. Por exemplo, a adição de nitrito de terc-butila a uma solução de um 5-aminopirazol de Fórmula 4a na presença de CuBr2 em um solvente como acetonitrila fornece o 5-bromopirazol correspondente de Fórmula 6.
[072] Da mesma forma, um 5-aminopirazol de Fórmula 4a pode ser convertida em um sal de diazônio e, então, para um 5-halopirazol correspondente de Fórmula 6 através do tratamento com nitrito de sódio em solventes como água, ácido acético ou ácido trifluoroacético, na presença de um ácido mineral que contém tipicamente o mesmo átomo de haleto (como uma solução de HI aquosa para G sendo I), seguido pelo tratamento com o sal de ESQUEMA 5
Figure img0018
[073] Conforme mostrado no Esquema 6, a 5-bromopirazóis de Fórmula 6a (isto é, Fórmula 6 em que G é Br) pode ser preparada através da reação de 5-hidroxipirazóis de Fórmula 4b (isto é, Fórmula 4 em que X é O) com tribrometo fosforoso conforme descrito em Tetrahedron Lett. 2000, 47(24), 4.713. ESQUEMA 6
Figure img0019
[074] Conforme mostrado no Esquema 7, 5-hidroxipirazóis de Fórmula 4b também pode ser usada para preparar 5-fluoroalquilasulfonila (por exemplo, 5-trifluorometanosulfonila, 5-nonafluorobutilsulfonila) pirazóis de Fórmula 6b (isto é, Fórmula 6 em que G é fluoroalquilasulfonila) conforme descrito em Synlett 2004, 5, 795. ESQUEMA 7
Figure img0020
em que Rf é fluoroalquila como CF3 ou(CF2)2CF3
[075] Conforme mostrado no Esquema 8, os compostos de Fórmula 1 podem ser preparados através da reação de pirazóis de 4-bromo ou iodo de Fórmula 10 em que X é O, NR4, C(=O) ou S(O)m na qual m é 2 com compostos organometálicos de formula Q1-M (Fórmula 11) sob condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por transição metálica. A reação de um pirazol de 4-bromo ou iodo de Fórmula 10 com um ácido borônico, trialquiltina, zinco ou reagente de organomagnésio de Fórmula 11 na presença de um catalisador de paládio ou níquel que tem ligantes apropriados (por exemplo, trifenilfosfina (PPI13), dibenzilidenoacetona (dba), diciclohexil(2',6'-dimetoxi- [1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (SFos)) e uma base, se for necessário, fornece o composto correspondente de Fórmula 1. Por exemplo, um ácido borônico substituído por arila ou derivado (por exemplo, Fórmula 11 em que Q1 é fenila opcionalmente substituída ou heterociclila e M é B(OH)2, B(OC(CH3)2C(CH3)2O)) ou B(O-i-Pr)3/ Li - reage com 4-bromo- ou 4-iodopirazol de Fórmula 10 na presença de diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II) e base aquosa como carbonato de sódio ou hidróxido de potássio, em solventes como 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, tolueno ou álcool etílico, ou sob condições anidro com um ligante como óxido de fosfina ou ligante de fosfita (por exemplo, óxido de difenilfosfina) e fluoreto de potássio em um solvente como 1,4-dioxano (ver Angewandte Chemie, International Edition 2008, 47(25), 4.695 a 4.698) para fornecer o composto correspondente de Fórmula 1. ESQUEMA 8
Figure img0021
[076] Conforme ilustrado no Esquema 9, os compostos de Fórmula 4a (isto é, Fórmula 4 em que X é NH) podem ser preparados através da reação de compostos de Fórmula 12 com compostos de Fórmula 11 (como Qi-B(OH)2 (Fórmula 11a)) com o uso de condições de reação de acoplamento cruzado catalisado por transição metálica conforme descrito para o método do Esquema 8. ESQUEMA 9
Figure img0022
[077] Conforme ilustrado no Esquema 10, os pirazóis de Fórmula 10 em que X é O, S(O)2, NR4 ou C(=O) e G é Br ou I são prontamente preparadas através da reação de pirazóis insubstituídas nas posições 4- (Fórmula 13) com reagentes de halogenação como bromo, brometo de sódio, N-bromosuccinimida (NBS) ou N-iodosuccinimida (NIS), em solventes como ácido acético, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou 1,4-dioxana, ou uma mistura de água com os solventes mencionados anteriormente, a temperaturas que se situam de ao ponto de ebulição do solvente. ESQUEMA 10
Figure img0023
[078] Mais adicionalmente, com o uso de condições de reação similares àquelas para o método do Esquema 10, os compostos de Fórmula 13 em que A é H ou um grupo de proteção podem ser convertidos em intermediários que correspondem à Fórmula 10 em que Q2 é substituído por A ou um grupo de proteção, respectivamente, que são úteis para preparar os compostos de Fórmula 1. Os compostos de Fórmula 13 em que A é H podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica; ver, por exemplo, Synlett 2004, 5, 795 a 798, U.S. 4256902 e referências citadas no documento. Mais adicionalmente, alguns compostos de Fórmula 13 em que A é H, particularmente aquelas na qual R2 é metil, etil ou halogênio, estão comercialmente disponíveis.
[079] Conforme mostrado no Esquema 11, os compostos de Fórmula 13 em que X é O, S(O )m ou NR4, m é 0, e A é Q2 podem ser preparados a partir de compostos correspondentes de Fórmula 13a (isto é, Fórmula 13 em que A é H) através de procedimentos análogos àqueles para os método do Esquema 3. Os compostos de Fórmula 13 em que X é S (isto é, S(O )m em que m é 0) podem, então, ser oxidados com o uso de procedimentos como aqueles usados para o método do Esquema 1 a fim de fornecer os compostos correspondentes de Fórmula 13 em que X é S(O)2 para uso no método do Esquema 10. Os compostos de Fórmula 13a estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica. ESQUEMA 11
Figure img0024
[080] Conforme mostrado no Esquema 12, os compostos de Fórmula 1a (isto é, Fórmula 1 em que X é S(O)1n e m é O), Fórmula 1d (isto é, Fórmula 1 em que X é CR15R16, R15 é H, R16 é OR18 e R18 é H,) e Fórmula 1e (isto é, Fórmula 1 em que X é C(=O)) podem ser preparados através do tratamento de compostos de Fórmula 6 com um reagente organometálico (isto é, Fórmula 26) como um reagente de alquillítio, de preferência, n-butillítio, ou um Petição 870220034452, de 22/04/2022, pág. 79/249 71/224 alquilmagnésio, de preferência, cloreto de isopropilmagnésio (opcionalmente complexado com cloreto de lítio), seguido pela adição de um eletrófilo de enxofre (isto é, Fórmula 27) ou eletrófilo de carbonila (isto é, Fórmula 28, 29 ou 30). As temperaturas de reação podem se situar de -90°C ao ponto de ebulição do solvente da reação; as temperaturas de -78°C à temperatura ambiente são geralmente preferenciais, com temperaturas de -78 a -10°C preferenciais quando um reagente de alquillítio é usado, e -20°C à temperatura ambiente é preferencial com o uso de reagentes de alquilmagnésio. Uma variedade de solventes é útil, como tolueno, etil éter, tetrahidrofuran ou dimetoximetano; tetrahidrofuran anidro é preferencial. Um segundo componente metálico, como cloreto de zinco, brometo de zinco ou um sal de cobre monovalente, como iodeto de cobre(I) ou cianeto de cobre(I), pode ser vantajosamente adicionado antes do eletrófilo em casos em que o eletrófilo é Q2C(O)Cl (isto é, Fórmula 30). Os intermediários de enxofre e carbonila que contêm Q2 de Fórmulas 27, 28, 29 e 30 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica.
Figure img0025
[081] Será reconhecido por um elemento versado na técnica que as reações análogas àquelas mostradas no Esquema 12 também podem ser utilizadas com pirazóis que não têm um substituinte Q1, comportando, portanto, certos compostos de Fórmula 13 que são úteis no método delineado no Esquema 10.
Figure img0026
[082] Métodos gerais úteis para preparar 5-aminopirazóis de Fórmula 4a são bem conhecidos na técnica; consultar, por exemplo, Journal für Praktische Chemie (Leipzig) 1911, 83, 171 e J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 501. Tal método é ilustrado no Esquema 13 em que R2 é alquila ou cicloalquila. ESQUEMA 13
Figure img0027
[083] De modo similar, métodos gerais úteis para preparar 5- hidroxipirazóis de Fórmula 4b são bem conhecidos na técnica; consultar, por exemplo, Annalen der Chemie 1924, 436, 88. Tal método é ilustrado no Esquema 14 em que R2 é alquila ou cicloalquila. ESQUEMA 14
Figure img0028
[084] Conforme mostrado no Esquema 15, compostos de Fórmula 4c de 5-tiopirazol (isto é, Fórmula 4 em que X é S) pode ser preparado através (consultar, por exemplo, Justus Liebigs Annalen der Chemie 1908, 361, 251) ou com o reagente de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano 2,4-disulfeto; consultar, por exemplo, Publicação de Patente Internacional WO 2005/118575) em solventes como tolueno, xileno ou tetrahidrofurano. ESQUEMA 15
Figure img0029
[085] Conforme mostrado no Esquema 16, os compostos de Fórmula 1c (isto é, Fórmula 1 em que X é NR4 e R4 é H) podem ser preparados ao condensar compostos de Fórmula 17 com alquilhidrazinas de Fórmula 15 em um solvente como etanol ou metanol e, opcionalmente, na presença de um catalisador ácido ou básico, como ácido acético, piperidina ou metóxido de sódio, de acordo com procedimentos gerais conhecidos na técnica. ESQUEMA 16
Figure img0030
em que R32 é H ou alquila inferior (por exemplo, CH3, CH2CH3 ou (CH2)2CH3)
[086] De maneira análoga ao método do Esquema 16, os compostos de Fórmula 2 em que X é NH podem ser preparados de maneira similar ao condensar compostos de Fórmula 17 com hidrazina. Esse método é descrito em Chemistry of Heterocyclic Compounds 2005, 41(1), 105 a 110. Conforme mostrado no Esquema 17, os compostos de Fórmula 17 (em que, por exemplo, R2 é metila, etila ou ciclopropila opcionalmente substituída e R33 é H ou alquila inferior como CH3, CH2CH3 ou (CH2)2CH3) podem ser preparados por reação de compostos de ceteno ditioacetal correspondentes de Fórmula 18 com compostos de fórmula Q2-NH2 (isto é, Fórmula 7) opcionalmente na presença de uma base, como hidreto de sódio ou cloreto de etilmagnésio, em solventes como tolueno, tetrahidrofurano ou dimetoximetano, a uma temperatura que varia de - 10°C ao ponto de ebulição do solvente. Consultar, por exemplo, J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(1), 139. Métodos úteis para a preparação de compostos de Fórmula 18 são conhecidos na técnica. ESQUEMA 17
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em que R33 é H ou alquila inferior (por exemplo, CH3, CH2CH3 ou (CH2)2CH3)
[087] Também é conhecido na técnica (consultar, por exemplo, Synthesis 1989, 398) que os compostos de Fórmula 18 em que os dois grupos R33 que são tomados em conjunto como um único grupo CH2 (formando, assim, um anel ditietano) reagem com uma quantidade excessiva estequiométrica de hidrazinas de Fórmula 15 para render compostos de Fórmula 4c, que são úteis para a preparação de compostos de Fórmula 1 em que X é S de acordo com o método do Esquema 3.
[088] Conforme mostrado no Esquema 18, os compostos de Fórmula 17a (isto é, tautômero de Fórmula 17 em que R33 é H) podem ser preparados por reação de compostos de isotiocianato correspondentes Fórmula 19 com compostos de arilacetona de Fórmula 20 em que R2 é metila, etil ou ciclopropila opcionalmente substituída; consultar, por exemplo, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1982, 18(12), 2501.
[089] Bases úteis para essa reação incluem hidreto de sódio, bases de alcoxido (por exemplo, terc-butóxido de potássio ou etóxido de sódio), hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, ou bases de amina (por exemplo, trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina). Uma variedade de solventes é útil, como tetrahidrofurano, éter, tolueno, N,N- dimetil-formamida, alcoóis (por exemplo, etanol), ésteres (por exemplo, acetato de etila ou acetato de isopropila), ou misturas dos mesmos.
[090] Os solventes são escolhidos por compatibilidade com a base selecionada, assim como bem conhecidas na técnica. As temperaturas de reação podem variar de -78°C ao ponto de ebulição do solvente.
[091] Uma mistura de base solvente útil é terc-butóxido de potássio em tetrahidrofurano, à qual a -70 a 0°C é adicionada uma solução combinada de um isotiocianato de Fórmula 19 e um composto carbonila de Fórmula 20. ESQUEMA 18
Figure img0032
[092] As cetotioamidas de Fórmula 17 também podem ser preparadas ao permitir que as cetoamidas correspondentes reajam com agentes
[093] Os compostos de Fórmula 2, em que X é NH e R2 é Cl ou Br, que são úteis para preparar compostos de Fórmula 1, de acordo com o método do Esquema 2, podem ser preparados por reação de compostos de Fórmula 31 correspondentes com POCl3 ou POBr3 com o uso de procedimentos gerais conhecidos na técnica, conforme mostrado no Esquema 19. ESQUEMA 19
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[094] Conforme mostrado no Esquema 20, os compostos de Fórmula 1f (isto é, Fórmula 1 em que R1 e R1a são H e R2 é OCH3) podem ser preparados ao reagir os compostos correspondentes de Fórmula 31 com diazometano ou iodometano na presença de base com o uso de procedimentos gerais conhecidos na técnica, como aqueles descritos em J. Heterocyclic Chem. 1988, 1307 a 1310. ESQUEMA 20
Figure img0034
[095] Os compostos de Fórmula 1g (isto é, Fórmula 1 em que R1 e R1a são H e R2 é SCH3) podem ser preparados ao tratar os compostos ESQUEMA 21
Figure img0035
[096] Conforme mostrado no Esquema 22, os compostos de Fórmula 31 em que X é NH podem ser preparados por condensação dos isotiocianatos de Fórmula 19 correspondentes com ésteres de Fórmula 33 em que R33 é alquila inferior (por exemplo, metila, etila, propila) na presença de uma base forte, não nucleofílica, como hidreto de sódio ou hexametildisilazida de lítio, em um solvente inerte como um tetrahidrofurano (análogo ao método do Esquema 18), seguido pela reação do intermediário com hidrazina ou um sal ácido de hidrazina, como, por exemplo, um acetato ou sal de hidrocloreto (análogo ao método do Esquema 16). ESQUEMA 22 1. Base como NaH ou LiN(SiMe3)2 em um solvente como THF
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[097] Um indivíduo versado na técnica reconhecerá que o uso de uma hidrazina substituída de fórmula H2NNHCHR1R1a em vez da
[098] Os compostos de Fórmula 1c (isto é, Fórmula 1 em que X é NR4 e R4 é H) em que R2 é halogênio também podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 23. Nesse método, um composto de acetonitrila de Fórmula 21 é condensado com um composto de isotiocianato de Fórmula 22 na presença de uma base como hidreto de sódio ou terc- butóxido de potássio, em um solvente como N,N-dimetilformamida ou tetrahidrofurano, para render um composto intermediário de ciano cetoamida, que é, então, reagido com um agente de metilação como iodometano ou sulfato de dimetila, na presença de uma base para fornecer o composto correspondente de Fórmula 23. Alternativamente, o agente de metilação pode ser incluído na mistura de reação com os compostos de Fórmulas 21 e 22 sem isolamento do intermediário ciano cetoamida. O indivíduo versado na técnica reconhecerá que os compostos de Fórmula 23 também podem ser preparados por um método análogo ao Esquema 17 em que o C(O)R2 do composto de Fórmula 18 é substituído por ciano. De acordo com o método do Esquema 23, o composto resultante de Fórmula 23 é, então, reagido com uma alquilhidrazina de Fórmula 15 para formar o composto correspondente 3-aminopirazolo de Fórmula 24 com o uso de procedimentos gerais conhecidos na técnica; consultar, por exemplo, J. Chem. Soc. Perkin 1 1988, 2, 169 a 173 e J. Med. Chem. 2003, 46(7), 1.229 a 1.241. O grupo amina do composto de Fórmula 24 pode, então, ser convertido para R2 sendo halogênio na Fórmula 1c por uma reação de diazotização com o uso de condições conhecidas na técnica, como aquelas descritas previamente para o Esquema 5. ESQUEMA 23
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[099] Análogos ao método do Esquema 23, os compostos de Fórmula 2 em que X é NH e R2 é halogênio podem ser preparados de maneira similar ao condensar os compostos de Fórmula 23 com hidrazina em vez de uma alquilhidrazina de Fórmula 15. Conforme é mostrado no Esquema 24, os compostos de Fórmula 1h (isto é, Fórmula 1 em que X em NR4) podem ser preparados ao reagir compostos correspondentes de Fórmula 1c (isto é, Fórmula 1 em que X é NH) com um eletrófilo que compreende R4 (isto é, Fórmula 25) tipicamente na presença de uma base como NaH e um solvente polar como N,N-dimetilformamida. Nesse contexto, a expressão "R4 que compreende eletrófilo" significa um composto químico capaz de transferir uma porção de R4 a um nucleófilo (como o átomo de nitrogênio ligado a Q2 na Fórmula 1c). Frequentemente, eletrófilos que compreendem R4 têm a fórmula R4Lg em que Lg é um nucleófugo (isto é, grupo de saída em reações nucleofílicas). Nucleófugos típicos incluem halogênios (por exemplo, Cl, Br, I) e sulfonatos (por exemplo, OS(O)2CH3, OS(O)2CF3, OS(O)2-(4-CH3-Ph)). Entretanto, alguns eletrófilos que compreendem R4 não compreendem um nucleófugo; um exemplo é trióxido de enxofre (SO3), que, após a desprotonação (como por uma base das fórmulas M+H- em que M+ é um cátion) do átomo de nitrogênio ligado a Q2 na Fórmula 1c, pode se ligar ao átomo de nitrogênio como um substituinte - SO3-M+. ESQUEMA 24
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[0100] É reconhecido por um indivíduo versado na técnica que vários grupos funcionais podem ser convertidos em outros para fornecer diferentes compostos de Fórmula 1. Por exemplo, os compostos de Fórmula 1 em que R2 é metila, etila ou ciclopropila podem ser modificados por halogenação de radical livre para formar os compostos de Fórmula 1 em que R2 é halometila, haloetila ou halociclopropila. Os compostos de halometila podem ser usados como intermediários para preparar os compostos de Fórmula 1 em que R2 é hidroximetila ou cianometila. Os compostos de Fórmula 1 ou intermediários para a sua preparação podem conter grupos nitro aromáticos, que podem ser reduzidos a grupos amina e, então, ser convertidos através de reações bem conhecidas na técnica, como a reação de Sandmeyer, a vários haletos, fornecendo outros compostos de Fórmula 1. Através de reações conhecidas similares, aminas aromáticas (anilinas) podem ser convertidas através de sais de diazônio para fenóis, que podem, então, ser alquilados para preparar compostos de Fórmula 1 com substituintes alcoxi. Da mesma forma, haletos aromáticos, como brometos ou iodetos preparados através da reação de Sandmeyer, podem reagir com alcoóis sob condições catalisadas por cobre, como a reação de Ullmann ou modificações conhecidas da mesma, para fornecer os compostos de Fórmula 1 que contêm substituintes de alcoxi. Adicionalmente, alguns grupos halogênio, como flúor ou cloro, podem ser deslocados com alcoóis sob condições básicas para fornecer compostos de Fórmula 1 que contêm os substituintes de alcoxi correspondentes. Os compostos de alcoxi resultantes podem, eles mesmos, ser usados em reações adicionais para preparar compostos de Fórmula 1 em que R3 é -U-V-T (consultar, por exemplo, a Publicação PCT WO 2007/149448 A2). Os compostos de Fórmula 1 ou precursores dos mesmos em que R2 ou R3 é haleto, de preferência brometo ou iodeto, são intermediários particularmente úteis para a reações de acoplamento cruzado catalisadas por metal de transição para preparar os compostos de Fórmula 1. Esses tipos de reações são bem documentados na literatura; consultar, por exemplo, Tsuji em Transition Metal Reagentes and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, Chichester, 2002; Tsuji em Palladium in Organic Synthesis, Springer, 2005; e Miyaura e Buchwald em Cross Coupling Reactions: A Practical Guide, 2002; e referências citadas nos mesmos.
[0101] Um indivíduo versado na técnica reconhecerá que os grupos de sulfeto podem ser oxidizados para os sulfóxidos correspondentes ou sulfonas por condições bem conhecidas na técnica. Da mesma forma, os compostos de Fórmula 1 em que X é CR15R16, R15 é H, R16 é OR18 e R18 é H podem ser prontamente interconvertidos com os compostos de Fórmula 1 correspondentes em que X é C(=O) por reações de oxidação de álcool e redução de cetona bem conhecidas na técnica. Os compostos de Fórmula 1 em que X é C(=O) (isto é, cetonas) podem ser prontamente convertidos a acetais com o uso de métodos gerais conhecidos na técnica, fornecendo, portanto, compostos de Fórmula 1 em que X é CR15R16 e R15 e R16 são tomados em conjunto com -OCH2CH2O-. Compostos de Fórmula 1 em que X é C(=O) também podem ser convertidos pelo uso do Reagente de Lawesson para preparar os compostos de Fórmula 1
[0102] A reação acima também pode, em muitos casos, ser realizada em sequência alternativa, como a preparação de 1H pirazolos para uso na reação no Esquema 2 por reações ilustradas posteriormente para a preparação geral de pirazolos substituídos. A presença de certos grupos funcionais pode não ser compatível com todas aquelas condições de reação e o uso de grupos de proteção pode ser desejável para obter os produtos desejados com rendimentos ou pureza melhorados.
[0103] É reconhecido que alguns reagentes e condições de reação descritos acima para a preparação de compostos de Fórmula 1 podem não ser compatíveis com certas funcionalidades presentes nos intermediários. Nessas instâncias, a incorporação de interconversões de grupo funcional ou sequências de proteção/desproteção na síntese auxiliará na obtenção dos produtos desejados. O uso e escolha dos grupos de proteção serão aparentes a um indivíduo versado na técnica em síntese química (consultar, por exemplo, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed.; Wiley: Nova York, 1991). Um indivíduo versado na técnica reconhecerá que, em alguns casos, após a introdução de um dado reagente conforme é demonstrado em qualquer esquema individual, pode ser necessário realizar etapas sintéticas de rotina adicionais não descritas detalhadamente para completar a síntese dos compostos de Fórmula 1. Um indivíduo versado na técnica reconhecerá que pode ser necessário realizar uma combinação das etapas ilustradas nos esquemas acima em uma ordem diferente daquela sugerida pela sequência particular apresentada para preparar os compostos de Fórmula 1. Um indivíduo versado na técnica também reconhecerá que os compostos de Fórmula 1 e os intermediários descritos aqui podem ser submetidos a várias reações eletrofílicas, nucleofílicas, radicais, organometálicas, de oxidação, e de redução para adicionar substituintes ou modificar substituintes existentes. Sem elaboração adicional, acredita-se que um indivíduo versado na técnica, com o uso da descrição precedente, pode utilizar a presente invenção em sua forma mais completa. Os seguintes Exemplos de Síntese devem, portanto, ser interpretados como meramente ilustrativos e não limitadores da descrição de qualquer maneira. As etapas nos seguintes Exemplos de Síntese ilustram um procedimento para cada etapa em uma transformação, em geral, sintética, e o material de início para cada etapa pode não ter sido preparado necessariamente por um ciclo preparativo particular cujo procedimento é descrito em outros Exemplos ou Etapas. Os percentuais são em peso exceto por misturas de solvente cromatográficas ou onde seja indicado de outra forma. Partes e percentuais para misturas de solvente cromatográficas são em volume a não ser que seja indicado de outra forma. Os espectros de 1H NMR são relatados em ppm deslocados de tetrametilsilano em CDCl3 a não ser que indicado de outra forma; "s" significa singleto, "m" significa multipleto, "br s" significa singleto amplo. Os espectros de massa são relatados como o peso molecular do íon parente de abundância isotópica mais elevada (M+ 1) formado pela adição de H+ (peso molecular de 1) à molécula, observado pela espectometria em m assa com o uso de ionização química sob pressão atmosférica (AP+) onde "amu" significa unidades de massa atômica. EXEMPLO DE SÍNTESE 1 Preparação de N-(3-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina (Composto 1) Etapa A: Preparação de α-acetil-2,4-difluorobenzenoacetonitrila (alternativamente chamado de metil α-ciano-2,4-difluorobenzenoacetato)
[0104] Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral) (1,5 g, 38 mmol) foi agitado em xilenos (7 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente. Uma solução de etanol anidro (6,3 ml, 64 mmol) em xilenos (2 ml) foi adicionada por gotejamento por cerca de 20 minutos a uma temperatura de cerca de 40 °C. A mistura de reação foi aquecida a 70°C, e uma solução de 2,4- difluorofenilacetonitrila (3,9 g, 25 moles), acetato de etila (3,8 ml, 38 mmoles) e xilenos (1 ml) foram adicionados por gotejamento por 15 minutos. Xilenos adicionais (5 ml) foram adicionados para ajudar na agitação. A mistura de reação foi aquecida por 2 horas, então, permitiu-se que resfriasse. Água (50 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com hexanos (50 ml). A fase aquosa foi, então, acidificada para pH 3 a 4 com 1 N de solução de HCl aquoso. Fase aquosa foi extraída com éter (50 ml), e o extrato etéreo foi lavado com água (25 ml) e salmoura, e, então, seco sobre MgSO4, e concentrado para produzir o composto titular como um resíduo viscoso (3,3 g). 1H NMR δ 7,42 (m, 1H), 6,8 a 7,0 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 2,36 (s, 3H). Etapa B: Preparação de 4-(2,4-Difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina
[0105] Ácido acético (0,5 ml, 8,3 mmoles) e metilhidrazina (534 μL, 10,0 mmol) foram adicionados a uma solução do resíduo obtida na Etapa A (1,6 g, 8,5 mmoles) em etil álcool (8 ml). A mistura de reação foi, então, aquecida a refluxo por 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Enquanto a mistura de reação ainda estava aquecida, foi adicionada água em pequenas porções (1 ml por vez) até que um precipitado se formou (cerca de 12 ml de total de água). A mistura foi reaquecida para dissolver os sólidos e, então, permitiu-se que resfriasse a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado em uma frita de vidro, lavada com 2 a 3 ml de álcool etílico aquoso em 50%, e seco sob vácuo para obter o composto como um sólido branco (0,99 g). 1H NMR δ7,20 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,47 (br s, 2H), 2,14 (s, 3H). Etapa C: Preparação de N-(3-clorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3- dimetil-1H-pirazol-5-amina
[0106] Acetato de paládio(II) (90 mg, 0,40 mmol), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (460 mg, 0,80 mmol) e carbonato de potássio pulverizado (5,5 g, 40 mmoles) foram combinados em 1,4-dioxano anidro (20 ml), e a mistura foi espalhada com um fluxo de subsuperfície de gás N2 por 10 minutos. 4-(2,4-Difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina (isto é, o produto da Etapa B) (0,89 g, 4,0 mmol) foi adicionado em uma porção, e 1- bromo-3-clorobenzeno (0,47 ml, 4,0 mmol) foi adicionado através de uma seringa. A mistura de reação foi aquecida a refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio por 3 horas. 1-bromo-3-clorobenzeno adicional (0,09 ml, 0,8 mmol) foi adicional, e o aquecimento foi continuado por 1 hora. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse a temperatura ambiente, e então fosse dividida entre água (40 ml) e acetato de etila (40 ml). A fase orgânica foi lavada com água adicional (40 ml), salmoura (40 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna por 10 g de gel de sílica eluído com hexanos/acetato de etila (1:1) para produzir o composto titular, um composto da presente invenção, como um sólido (0,41 g). 1H NMR δ 7,2 a 7,3 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,9 a 7,0 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). MS: 334 amu. EXEMPLO DE SÍNTESE 2 Preparação de 4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina (Composto 17) Etapa A: Preparação de 5-Bromo-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3- dimetil-1H-pirazolo
[0107] Brometo de cobre(II) (3,94 g, 17,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[2-cloro-4-fluorofenil]-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina (preparado de maneira similar à preparação de 4-(2,4-Difluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina nas Etapas A e B do Exemplo de Síntese 1) (2,4 g, 10 mmoles) em acetonitrila (50 ml), e a mistura foi agitada e resfriada em um banho de água gelada enquanto nitreto de terc-butila (90% de grau técnico, 2,33 ml, 17,7 mmoles) foi adicionado por gotejamento por 5 minutos. Permitiu-se que a mistura de reação aquecesse lentamente até a temperatura ambiente. Solução de HCl aquosa (20 ml) foi adicionada, e, então, o acetato de etila foi adicionado (20 ml). Essa mistura foi filtrada por um auxílio de filtro diatomáceo de cóxim de Celite® de 2 cm.
[0108] O cóxim de filtro foi lavado com acetato de etila (20 ml), e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 1,0 N de solução de ácido clorídrico aquoso e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para deixar o composto titular como um semissólido marrom alaranjado (2,8 g). 1H NMR δ 7,18 a 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Etapa B: Preparação de 4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina
[0109] 5-Bromo-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazolo (isto é, o produto da Etapa A) (0,20 g, 0,66 mmol), acetato de paládio(II) (15 mg, 0,066 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (76 mg, 0,13 mmol) e carbonato de potássio pulverizado (1,8 g, 13 mmol) foram combinados em 1,4- dioxano anidro (3 ml), e a mistura foi espalhada com um fluxo de subsuperfície de gás N2 por 10 minutos. 2,6-Difluoro-4-metoxianilina (0,22 g, 1,3 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi aquecida em refluxo por 22 horas. A mistura de reação foi filtrada através de auxílio de filtro diatomáceo Celite® e o cóxim de filtro foi lavado com acetato de etila (20 ml). O filtrado foi lavado com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seco sobre MgSO4 e concentrado para deixar um resíduo semissólido. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna por 5 g de gel de sílica eluído com um gradiente de hexanos /acetato de etila (20:1 a 1:3) para render o composto titular, um EXEMPLO DE SÍNTESE 3 Preparação de 4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil-N-(2,4,6- trifluorofenil)-1H-pirazol-5-amina (Composto 24) Etapa A: Preparação de 2,6-Difluoro-4-metoxibenzenoacetonitrila
[0110] Uma solução de KCN (0,88 g, 13 mmoles) dissolvida em água (2 ml) foi adicionada por gotejamento a uma solução resfriada por banho de água de brometo de 2,6-difluoro-4-metoxibenzila (2,50 g, 10,5 mmoles) em N,N-dimetilformamida (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 20 minutos. Foi adicionada água (20 ml) e, então, a mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada (20 ml) e extraída com éter (50 ml). A fase orgânica foi lavada com água (5 x 25 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada para produzir um óleo, que cristalizou com descanso para fornecer o composto titular como um sólido branco (1,9 g). 1H NMR δ 6,50 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,65 (s, 2H). Etapa B: Preparação de α-Acetil-2,6-difluoro-4- metoxibenzenoacetonitrila
[0111] Etóxido de sódio sólido (4,7 g, 66 mmoles) foi agitado em uma mistura de xileno (20 ml) e etanol (10 ml) e aquecido a 50 °C. uma solução de 2,6-difluoro-4-metoxibenzeno-acetonitrila (isto é, o produto da Etapa A) (8,0 g, 44 mmoles) em acetato de etila (10,4 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 4 horas e, então, permitiu-se que resfriasse até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água (100 ml) e extraída com acetato de etila (25 ml). A fase aquosa foi acidificada com 3N de HCl aquoso a pH 4 e extraída com acetato de etila (100 ml). Essa fase orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), então seca sobre Etapa C: Preparação de 4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazolo-5-amina
[0112] α-Acetil-2,6-difluoro-4-metoxibenzenoacetonitrila (isto é, o produto da Etapa B) (8,03 g, 35,7 mmoles) e ácido acético (5 ml) foram agitados em etanol (35 ml), e metilhidrazina (1,91 ml, 35,7 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada e, então, vertida em água (100 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 ml). A fase orgânica foi lavada com 1 N de NaOH aquoso (50 ml) e, então, salmoura (50 ml), seca sobre MgSO4, e concentrada para deixar um sólido. O sólido foi dissolvido em metanol, e a solução resultante foi aquecida até 45°C. foi adicionada água (25 ml) por gotejamento, e permitiu-se que a mistura resfriasse. O precipitado foi coletado em uma frita de vidro para render o composto titular como um sólido branco (3,88 g). 1H NMR δ 6,55 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,43 (br s, 2H), 2,09 (s, 3H). Etapa D: Preparação de 5-Bromo-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3- dimetil-1H-pirazolo
[0113] Brometo de cobre(II) (3,81 g, 16,9 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil-1H-pirazolo (isto é, o produto da Etapa C) (3,88 g, 15,4 mmoles) em acetonitrila (50 ml), e a mistura foi misturada e resfriada em um banho de água gelada enquanto o nitreto de terc-butila (90% grau técnico, 3,54 ml, 26,9 mmoles) foi adicionado por 5 minutos. Permitiu-se que a mistura de reação fosse aquecida lentamente até a temperatura ambiente. A solução de ácido clorídrico aquosa (25 ml) foi adicionada, então acetato de etila (25 ml) foi adicionado, e a mistura resultante foi filtrada através de um auxílio de filtro diatomáceo de cóxim de Celite® de 2 cm. O cóxim e filtro foi lavado com acetato de etila (50 ml), e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 1 N de solução de HCl aquosa (25 ml) e salmoura (25 ml), seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna através de 24 g de gel de sílica eluído com um gradiente de hexanos/acetatos de etila (9:1 a 1:1) para render o composto titular como um sólido branco (3,25 g). 1H NMR δ 6,54 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). Etapa E: Preparação de 4-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-1,3- dimetil-N-(2,4,6-trifluorofenil)-1H-pirazol-5-amina
[0114] 5-Bromo-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil-1H- pirazolo (isto é, o produto da Etapa D) (0,30 g, 0,94 mmol), acetato de paládio(II) (20 mg, 0,090 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,11 g, 0,19 mmol) e carbonato de potássio pulverizado (2,6 g, 19 mmoles) foram combinados em 1,4-dioxano anidro (4 ml), e a mistura resultante foi espalhada com um fluxo de subsuperfície de gás N2 por 10 minutos. 2,4,6- Trifluoroanilina (0,28 g, 1,9 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi aquecida a refluxo sob nitrogênio por 22 horas. A mistura de reação foi resfriada, e, então, filtrada por auxílio de filtro diatomáceo de Celite®. O cóxim de filtro foi lavado com acetato de etila (20 ml), e o filtrado foi lavado com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seco sobre MgSO4 e concentrado para deixar um resíduo semissólido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna através de 12 g de gel de sílica eluído com um gradiente de hexanos/acetato de etila (20:1 a 1:3) para produzir o composto titular, um composto da presente invenção, como um semissólido (73 mg). 1H NMR (acetona-d6) δ 6,84 (br s, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,43 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,99 (s, 3H). MS: 384 amu (AP+). EXEMPLO DE SÍNTESE 4 Preparação de 4-[[4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol- 5-il]oxi]-3,5-difluorobenzonitrila (Composto 45) Etapa A: Preparação de 4-[(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)oxi]-3,5- difluorobenzonitrila
[0115] Carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmoles) foi adicionado a uma solução de 2,4-dihidro-2,5-dimetil-3H-pirazol-3-ona (0,70 g, 6,3 mmoles) em N,N-dimetilformamida (15 ml). 3,4,5-Trifluorobenzonitrila (0,94 g, 6,0 mmoles) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 75 °C sob uma atmosfera de nitrogênio por 16 horas, então se permitiu que resfriasse. A mistura de reação foi dividida entre água (60 ml) e acetato de etila (30 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada para render o composto titular como um óleo amarelo (1,38 g). 1H NMR δ 7,36 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). Etapa B: Preparação de 3,5-Difluoro-4-[(4-iodo-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)oxi]benzonitrila
[0116] Uma solução de 4-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)oxi]-3,5- difluorobenzonitrila (isto é, o produto da Etapa A) (1,38 g, 5,5 mmoles) em acetonitrila (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente e N-iodosuccinimida (1,35 g, 6,0 mmoles) oi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 2 horas, resfriada, e então vertida em água (40 ml). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (40 ml). A fase orgânica foi lavada com água (20 ml) e solução de NaHCO3 aquosa saturada (20 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para render o composto título como um sólido amarronzado (2,1 g). 1H NMR (acetona-d6) δ 7,80 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). MS: 376 amu (AP+). Etapa C: Preparação de 4-[[4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il]oxi]-3,5-difluorobenzonitrila.
[0117] A uma solução de 3,5-difluoro-4-[(4-iodo-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)oxi]-benzonitrila (isto é, o produto da Etapa B) (1,0 g, 2,67 mmoles) em 1,4-dioxano (6 ml) foram adicionados ácido 2-cloro-4-fluorobenzenoborônico (alternativamente chamado B-(ácido 2-cloro-4-fiuorofenil)-borônico) (0,93 g, 5,33 mmoles), dicloro (bis)trifenilfosfina paládio(II) (alternativamente chamado bis(trifenilfosfina)paládio(II) dicloreto) (93 mg, 0,13 mmol), carbonato de potássio (0,74 g, 5,33 mmoles), e água (4 ml). A mistura resultante foi aquecida a refluxo por 5 horas, permitiu-se que resfriasse, e foi dividida entre água (20 ml) e acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com um gradiente de hexanos/acetato de etila para obter o composto titular, um composto da presente invenção, como um sólido esbranquiçado (110 mg). 1H NMR δ 7,00 a 7,09 (m, 3H), 6,97 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,02 (s, 3H). EXEMPLO DE SÍNTESE 5 Preparação de 4-(2,4-Diclorofenil)-N-(2,4-difluorofenil)-1, 3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina (Composto 69) Etapa A: Preparação de α-Acetil-2,4-dicloro-N-(2,4- difiuorofenil)benzeno-etanotioamida
[0118] 2,4-Difluorofenila isotiocianato (0,27 ml, 2,0 mmoles) foi adicionado a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (112 mg, 2,8 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (4 ml) resfriado em banho de água gelada sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de (2,4-diclorofenil)- 2-propanona (570 mg, 2,8 mmoles) em tetrahidrofurano (4 ml) foi adicionada por gotejamento por 5 minutos. A solução amarela resultante foi agitada a 5 a 10°C por 1 hora. foi adicionada cuidadosamente água (10 ml), e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (10 ml). A fase aquosa foi acidificada para pH 3 Etapa B: Preparação de 4-(2,4-Diclorofenil)-N-(2,4-difluorofenil)- 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina
[0119] Ácido acético (50 μl) e metilhidrazina (41 μl) foram adicionados a uma suspensão agitada de α-acetil-2,4-dicloro-N-(2,4- difluorofenil)benzenoetanotioamida (238 mg, 0,64 mmol) em etanol (4 ml). A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 2 horas e permitiu-se que resfriasse. Então, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com 1 N de NaOH aquoso (10 ml), água (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre MgSO4 e concentrada para deixar um resíduo sólido. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em 5 g de gel de sílica com um gradiente de hexanos/acetato de etila (2:1 a 1:1) para render o composto titular como um sólido (170 mg). 1H NMR δ 7,43 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 5,22 (br s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). MS: 368 amu (AP+). EXEMPLO DE SÍNTESE 6 Preparação de 4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-α-(2,4-difluorofenil)-1,3- dimetil- 1H-pirazolo-5-metanol (Composto 351).
[0120] 5-Bromo-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazolo (isto é, o produto do Exemplo de síntese 2, Etapa A) (0,25 g, 0,82 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (12 ml), e a mistura foi resfriada em um banho de gelo seco/acetona sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de ciclohexano de n-butillítio (2,0 M, 0,49 ml, 0,98 mmol) foi adicionada por
[0121] Após 45 minutos, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida pela adição de solução de NH4Cl aquosa saturada (~20 ml) e permitiu- se que aquecesse até a temperatura ambiente. Essa mistura foi extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com solução de NH4Cl saturada aquosa (25 ml) e com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concentrada para deixar um resíduo viscoso. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna através de gel de sílica eluído com um gradiente de acetato de etila em hexano (7% a 10%) para render o produto titular, um composto da presente invenção, como um semissólido branco (109 mg). 1H NMR δ 7,5 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,0 (br s, 1H), 5,9 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,1 (s, 3H). MS: 367 amu (AP+). EXEMPLO DE SÍNTESE 7 Preparação de [4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il](2,4-difluorofenil)metanona (Composto 370)
[0122] 4-(2-Cloro-4-fluorofenil)-α-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazolo-5-metanol (isto é, o produto do Exemplo de Síntese 6) (90 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em diclorometano (8 ml), e dicromato de piridínio (113 mg, 0,3 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, e, então, a mistura de reação foi dividida entre água (5 ml) e diclorometano (5 ml). A fase orgânica foi lavada com água adicional (5 ml) e com salmoura (5 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para render um resíduo viscoso. Esse resíduo foi purificado por cromatografia em coluna através de gel de sílica eluído com um gradiente de acetato de etila em hexano (25% a 30%) para render o produto titular, um EXEMPLO DE SÍNTESE 8 Preparação de 5-(2,6-Difluoro-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetil-4-(2,4,6- trifluorofenil)-1H-pirazolo (Composto 54) Etapa A: preparação de Metil 2,4,6-trifluorobenzenoacetato
[0123] Uma solução de ácido 2,4,6-trifluorobenzeno acético (5,00 g, 26,3 mmoles) em metanol (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente, e cloreto de tionila (6 ml, ~ 3 eq.) foi adicionado por gotejamento, levando a temperatura da mistura de reação a alcançar 60 °C. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse até a temperatura ambiente e foi agitada por 3 horas. Foi adicionada água (25 ml) com resfriamento por gelo. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x), com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e com salmoura, e secas sobre MgSO4. A concentração forneceu o produto titular como um óleo límpido (5,38 g). 1H NMR δ 6,68 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). Etapa B: Preparação de Metil α-acetil-2,4,6- trifluorobenzenoacetato
[0124] A uma solução de tetrahidrofurano obtida comercialmente de lítio bis(trimetil-silil)amida (1,0 M, 21,0 ml), agitada sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriada a uma temperatura interna de -65°C, foi adicionado por 30 minutos uma solução de metil 2,4,6-trifluorobenzenoacetato (isto é, o produto da Etapa A) (2,04 g, 10,0 mmoles) dissolvidos em tetrahidrofurano seco (10 ml). A mistura de reação foi agitada por mais 30 minutos adicionais, e, então, enquanto se mantinha a temperatura de -65°C, uma solução de cloreto de acetila destilado recentemente (0,80 ml, 11 mmoles) em tetrahidrofurano seco (3 ml) foi adicionada por gotejamento. Permitiu-se que a mistura de reação aquecesse lentamente a uma temperatura ambiente, e então água (30 ml) foi adicionada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (60 ml). A fase aquosa foi acidificada com 1 N de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila (60 ml). Apenas o primeiro extrato foi retido, porque a análise cromatográfica de camada fina exibiu o segundo extrato para conter impurezas polares aparentes além do produto desejado adicional. A fase orgânica inicial foi adicionalmente lavada com 1 N de ácido clorídrico, água e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para fornecer o produto titular como o óleo límpido (1,86 g). 1H NMR δ 6,69 (m, 2H), 3,7 (m, 1H e s, 3H), 1,87 (s, 3H); ressonâncias secundárias a 13,2 ppm e 4,9 ppm indicaram a presença de tautômero enólico. Etapa C: preparação de 1,3-Dimetil-4-(2,4,6-trifluorofenil)-1H- pirazol-5-ol
[0125] A uma solução de metil δ-acetil-2,4,6- trifluorobenzenoacetato (isto é o produto da Etapa B) (2,46 g, 10,0 mmoles) em metanol (15 ml) foi adicionada metilhidrazina (0,665 ml, 12,5 mmoles), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A solução de ácido cítrico aquoso (1 M, 10 ml) foi adicionada, e, então, água (50 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e com salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrador para deixar um sólido amarelo. Esse sólido foi suspenso em um pequeno volume de acetato de etila (cerca de 5 ml), um volume igual de hexanos foi adicionado gradualmente e a suspensão foi agitada por 30 minutos. O componente sólido foi coletado em uma frita de vidro, lavado com pequenas porções de acetato de etila/hexanos (1:1 e 1:2 v:v), e permitiu-se que secasse no ar para fornecer um sólido branco (1,02 g). A evaporação do licor mãe e o tratamento do resíduo resultante com pequenos volumes de acetato de etila e
[0126] A ressonância de 1H NMR (acetona-d6) δ 6,95 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,98 (s, 3H); 5-hidroxi não foi observada nesse solvente. Etapa D: preparação de 5-(2,6-Difluoro-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetil-4- (2,4,6-trifluorofenil)-1H-pirazolo
[0127] 1,3-Dimetil-4-(2,4,6-trifluorofenil)-1H-pirazol-5-ol (isto é, o produto da Etapa C) (0,310 g, 1,28 mmol), foi combinado com 3,4,5- trifluoronitrobenzeno (157 μl, 1,35 mmol) e pó de carbonato de potássio (0,27 g, 2 mmoles) em N,N-dimetilformamida seco (4 ml). Essa mistura foi agitada e aquecida a 80°C por 45 minutos e, então, permitiu-se que resfriasse. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 10 ml). A fase orgânica foi lavada com água e com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para deixar um resíduo viscoso. Esse resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica eluído com um gradiente de acetato de etila (30% a 100%) em hexano para render o produto titular, um composto da presente invenção, como um sólido esbranquiçado (209 mg). 1H NMR δ 7,71 (m, 2H), 6,54 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,07 (s, 3H); 400 amu (AP+). EXEMPLO DE SÍNTESE 9 Preparação de 4-[[1,3-Dimetil-4-(2,4,6-trifluorofenil)-1H-pirazol-5- il]oxi]-3,5-difluorobenzenamina (composto 371)
[0128] 5-(2,6-Difluoro-4-nitrofenóxi)-1,3-dimetil-4-(2,4,6- trifluorofenil)-1H-pirazolo (isto é, o produto do Exemplo de Síntese 8) (0,780 g, 1,95 mmol) foi combinado com pó de ferro (malha 325, 0,58 g, 10 mmoles) e cloreto de amônio (64 mg, 1,2 mmol) em etanol (27 ml) ao qual água (3 ml) havia sido adicionada. A mistura foi aquecida a refluxo por 1,25 hora e, então, permitiu- se que resfriasse. A mistura de reação foi diluída com um volume igual de acetato de etila e filtrada através de auxílio de filtro de Celite. O filtrado foi seco com MgSO4 e concentrado. A análise por LC/MS mostrou que o componente principal (93%) tem massa de 370 amu (AP+). O resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetil anidro (8 ml), e uma solução comercial de metóxido de sódio em metanol (0,45 ml de 25% de solução) foi adicionada. Essa solução foi agitada sob nitrogênio e aquecida a refluxo por 1 hora. uma solução adicional de metóxido de sódio/metanol (0,20 ml) foi adicionada e o aquecimento foi continuado por mais 30 minutos. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse, e foi,e não, tratada com solução aquosa de ácido cítrico (1 M, 5 ml), diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 25 ml). A fase orgânica foi lavada com água (3x) e com salmoura, seca através de MgSO4, e concentrada para deixar o produto titular, um composto da presente invenção, como um óleo viscoso (0,52 g). 1H NMR δ 6,29 (m, 2H), 5,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,55 a 3,75 (br s, NH2), 2,01 (s, 3H); 382 amu (AP+). EXEMPLO DE SÍNTESE 10 Preparação de 5-(4-Cloro-2,6-difluorofenóxi)-4-(2,6-difluoro-4- metoxifenil)-1,3-dimetil-1H-pirazolo (Composto 58)
[0129] Cloreto de cobre(I) (56 mg, 0,42 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[[4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il]oxi]-3,5- difluorobenzenamina (preparada de maneira análoga ao Exemplo de Síntese 9) (132 mg, 0,346 mmol) em acetonitrila (5 ml). A mistura agitada foi resfriada com o uso de um banho de água gelada e nitreto de terc-butila (90% de grau técnico, 72 μl) foi adicionado por gotejamento. Permitiu-se que a mistura de reação fosse lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, e, então, foi aquecida a refluxo por 1 hora. Ácido clorídrico (1 N, 5 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila (~20 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de sílica eluído com 20% de acetato de etila em hexano para render o produto titular, um composto da presente invenção, como um óleo viscoso (45 mg). 1H NMR δ 6,74 (m, 2H), 6,30 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); 401 amu (AP+).
[0130] Através dos procedimentos descritos aqui junto com os métodos conhecidos na técnica, os compostos apresentados nas Tabelas que seguem podem ser preparados. As seguintes abreviações são usadas na Tabela que segue: Me significa metila, Et significa etila, n-Pr significa n-propila, c-Pr significa ciclopropila, Ph significa fenila, OMe (ou MeO) significa metoxi, OEt (ou EtO) significa etoxi, -CN significa ciano, e -NO2 significa nitro.
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[0131] A presente descrição também inclui as Tabelas 2 a 84, cada uma das quais é feita como a Tabela 1 acima, exceto pelo cabeçalho de linha na Tabela 1 (isto é, "Q1 é 2,6-di-F-Ph, e R2 é Me.") que é substituído pelo cabeçalho de linha mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 2 o cabeçalho de linha é "Q1 é 2,6-di-F-Ph, e R2 é CL", e (R3)p é conforme definido na Tabela 1 acima. Portanto, a primeira entrada na Tabela 2 apresenta, especificamente, 2-cloro-4- (2,6-difluorofenil)-N-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-amina. As Tabelas de 3 a 84 são feitas de maneira similar.
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[0132] A presente descrição inclui, também, as Tabelas de 86 a 280, cada uma das quais é feita da mesma forma que a Tabela 85 acima, exceto pelo fato de que o cabeçalho de linha na Tabela 85 (isto é, "Q1 é 2,6-di-F-Ph, X é O, R1 e R1a são, ambos, H, e R2 é Me.") é substituído pelo respectivo cabeçalho
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[0133] A presente descrição também inclui as Tabelas 282 até 448, cada uma das quais é feita da mesma maneira que a Tabela 281 acima, exceto pelo fato de que o cabeçalho de linha na Tabela 281 (isto é, "Q1 é 2,6-di-F-Ph, X é CHOH, e R2 é Me.") é substituído pelo respectivo cabeçalho de linha abaixo. Por exemplo, na Tabela 282 o cabeçalho de linha é "Q1 é 2,6-di-F-Ph, X é CHOH,
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[0134] A presente descrição também inclui as Tabelas 450 a 587, cada uma delas é construída da mesma maneira que a Tabela 449 acima, exceto que o cabeçalho da linha na Tabela 449 (isto é, "Q é 2,6-di-F-Ph e X é NH.") é substituído pelo cabeçalho da linha respectivo mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 450 o cabeçalho da linha é "Q1 é 2,4-di-F-Ph e X é NH." e Q2 é conforme definido na Tabela 449 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 450 revela especificamente 2-cloro-N-[4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-ila]-3-pirimidina. As Tabelas 451 a 587 são construídas de modo similar.
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[0135] A presente descrição também inclui as TabeIas 589 a 671, cada uma delas é construída da mesma maneira que a Tabela 588 acima, exceto que o cabeçalho da linha na Tabela 588 (isto é, "Q1 é 2,6-di- F-Ph e R2 é Me.") é substituído pelo cabeçalho da linha respectivo mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 589 o cabeçalho da linha é "Q1 é 2,6-di-F- Ph e R2 é Cl" e (R3)p é conforme definido na Tabela 588 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 589 revela especificamente 5-cloro-4-(2,6- difluorofenil)-N-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-amina. As Tabelas 589 a 671 são construídas de modo similar.
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[0136] Os compostos das Tabelas 588 a 671 ilustram compostos de Fórmula 2 em que X é NH, que são intermediários úteis para preparar os compostos de Fórmula 1 com o uso do método de esquema 2.
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[0137] A presente descrição também inclui as Tabelas 673 a 676, cada uma delas é construída da mesma maneira que a Tabela 672 acima, exceto que o cabeçalho da linha na Tabela 672 (isto é, "G1 é -OH.") é substituído pelo cabeçalho da linha respectivo mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 673 o cabeçalho da linha é "G1 é -SH." e Q1 é conforme definido na Tabela 672 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 673 revela especificamente 4-(2,6- difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- tiol. As Tabelas 674 a 676 são construídas de modo similar.
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[0138] Os compostos das Tabelas 672 e 673 ilustram compostos de Fórmula 4 em que X é O ou S, R1 e R1a são, cada um, H, e R2 é CH3, que são intermediários úteis para preparar compostos de Fórmula 1 com o uso do método de esquema 3. Os compostos da Tabela 672 ilustram adicionalmente compostos de Fórmula 4b em que R1 e R1a são, cada um H, e R2 é CH3, que são intermediários úteis para preparar compostos intermediários de Fórmula 6a com o uso do método de esquema 6 e para preparar compostos intermediários de Fórmula 6b com o uso do método de esquema 7. As Tabelas 674 e 675 ilustram compostos de Fórmula 6 em que G é Cl ou Br, e R1a são, cada um, H, e R2 é CH3 que são intermediários úteis para preparar compostos de Fórmula 1c com
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[0139] A presente descrição também inclui as Tabelas 678 a 704, cada uma delas é construída da mesma maneira que a Tabela 677 acima, exceto que o cabeçalho da linha na Tabela 677 (isto é, "Q1 é 2,6-di-F-Ph.") é substituído pelo cabeçalho da linha respectivo mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 2 o cabeçalho da linha é "Q1 é 2,4-di-F-Ph.", e (R3)p é conforme definido na Tabela 677 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 678 revela especificamente 3- (2,6-difluorofenil)-4-[(2,4- difluorofenil)amino]-4-(metiltio)-3-buten-2-ona. As Tabelas 679 a Tabela 704 são construídas de modo similar.
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[0140] Os compostos das Tabelas 677 a 760 ilustram compostos de Fórmula 17 em que R2 é CH3, que são intermediários úteis para preparar compostos de Fórmula 1c com o uso do método de esquema 16.
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[0141] A presente descrição também inclui as Tabelas 762 a 764, cada uma delas é construída da mesma maneira que a Tabela 761 acima, exceto que o cabeçalho da linha na Tabela 761 (isto é, "Cada R33 é Me.") é substituído pelo cabeçalho da linha respectivo mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 762 o cabeçalho da linha é "Cada R33 é Et.", e Q1 é conforme definido na Tabela 761 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 762 revela especificamente 3- (2,6-difluorofenil)-4,4- bis(etiltio)-3-buten-2-ona. As Tabelas 763 e 764 são construídas de modo similar.
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[0142] Os compostos das Tabelas 761 a 763 ilustram compostos de Fórmula 18 em que R2 é CH3, que são intermediários úteis para preparar compostos intermediários de Fórmula 17 com o uso do método
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[0143] A presente descrição também inclui as Tabelas 766 a 769, cada uma delas é construída da mesma maneira que a Tabela 765 acima, exceto que o cabeçalho da linha na Tabela 765 (isto é, "B1 é Me.") é substituído pelo cabeçalho da linha respectivo mostrado abaixo. Por exemplo, na Tabela 766 o cabeçalho da linha é "B1 é Et.", e Q1 é conforme definido na Tabela 765 acima. Assim, a primeira entrada na Tabela 766 revela especificamente etil α-acetil-2,6- difluorobenzenoacetato. As Tabelas 767 a 769 são construídas de modo similar.
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[0144] Os compostos das Tabelas 765 a 769 ilustram compostos de Fórmula 16 em que R2 é CH3, que são intermediários úteis para preparar compostos intermediários de Fórmula 4b com o uso do método de esquema 14. FORMULAÇÃO/UTILIDADE
[0145] Um composto dessa invenção será, em geral, usado como um ingrediente ativo fungicida em uma composição, isto é, formulação, com pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos, que serve como um carreador. Os ingredientes de composição ou formulação são selecionados para que sejam consistentes com as propriedades físicas do ingrediente ativo, modo de aplicação e fatores ambientais tais como tipo de solo, umidade e temperatura.
[0146] As formulações úteis incluem tanto composições líquidas quanto sólidas. As composições líquidas incluem soluções (incluindo concentrados emulsificáveis), suspensões, emulsões (incluindo microemulsões e/ou suspoemulsões) e similares, que podem , opcionalmente, ser espessos em gel. Os tipos gerais de composições líquidas aquosas são concentrado solúvel, concentrado de suspensão, suspensão de cápsula, emulsão concentrada, microemulsão e suspoemulsão. Os tipos gerais de composições líquidas não aquosas são concentrado emulsificável, concentrado microemulsificável, concentrado dispersível e dispersão de óleo.
[0147] Os tipos gerais de composições sólidas são poeiras, pós, grânulos, péletes, grãos, pastilhas, tabletes, filmes cheios (incluindo revestimentos de semente) e similares, que podem ser dispersíveis em água ("molháveis") ou solúveis em água. Os filmes e revestimentos formados de soluções formadoras de filme ou suspensões fluxíveis são particularmente, úteis para o tratamento de semente. O ingrediente ativo pode ser (micro)encapsulado e formado adicionalmente em uma suspensão ou formulação sólida; alternativamente, a formulação de ingrediente ativo pode ser encapsulada como
[0148] As formulações aspersíveis são, tipicamente, estendidas em um meio adequado antes da aspersão. Essas formulações líquidas e sólidas são formuladas para serem prontamente diluídas no meio de aspersão, usualmente, água. Os volumes de aspersão podem se situar na faixa de cerca de um a vários milhares de litros por hectare, mas, mais tipicamente, se situam na faixa de cerca de dez a vários milhares de litros por hectare. As formulações aspersíveis podem ser misturadas em tanque com água ou outro meio adequado para tratamento foliar através de aplicação aérea ou terrestre ou através da aplicação no meio de cultura da planta. As formulações líquidas e secas podem ser medidas diretamente nos sistemas de irrigação em gotas ou medidas no sulco durante o plantio. As formulações líquidas e sólidas podem ser aplicadas sobre sementes de safras e outra vegetação desejável como tratamentos de semente antes do plantio para proteger as raízes em desenvolvimento e outras partes subterrâneas da planta e/ou absorção sistêmica através da folhagem.
[0149] As formulações contêm, tipicamente, quantidades eficazes de ingrediente ativo, diluente e tensoativo dentro das faixas aproximadas a seguir, os quais adicionam até 100 por cento em peso.
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[0150] Os diluentes sólidos incluem, por exemplo, argilas como bentonita, montmorilonita, atapulgita e caulim, gesso, celulose, dióxido de titânio, óxido de zinco, amido, dextrina, açúcares (por exemplo, lactose, sacarose), sílica, talco, mica, terra diatomácea, uréia, carbonato de cálcio, carbonato de sódio e bicarbonato e sulfato de sódio. Os diluentes sólidos típicos são descritos em Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2a Edição, Dorland Books, Caldwell, New Jersey, EUA.
[0151] Os diluentes líquidos incluem, por exemplo, água, N,N- dimetilalcanamidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida), limoneno, sulfóxido de dimetila, N-alquilpirrolidonas (por exemplo, N-metilpirrolidinona), etileno glicol, metileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, polipropileno glicol, carbonato de propileno, carbonato de butileno, parafinas (por exemplo, óleos minerais brancos, parafinas normais, isoparafinas), alquilbenzenos, alquilnaftalenos, glicerina, triacetato de glicerol, sorbitol, triacetina, hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos desaromatizados, alquilbenzenos, alquilnaftalenos, cetonas como ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona e 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, acetatos como acetato de isoamila, acetato de hexila, acetato de heptila, acetato de octila, acetato de nonila, acetato de tridecila e acetato de isobornila, outros ésteres como ésteres de lactato alquilado, ésteres dibásicos e Y-butirolactona, e álcoois, que podem ser lineares, ramificados, saturados ou insaturados, como metanol, etanol, n-propanol, álcool isopropílico, n-butanol, álcool isobutílico, n- hexanol, 2-etilhexanol, n-octanol, decanol, álcool isodecílico, isooctadecanol, álcool cetílico, álcool laurílico, álcool tridecílico, álcool oleílico, ciclohexanol, álcool tetrahidrofurfurílico, álcool diacetônico e álcool benzílico. Os diluentes líquidos também incluem ésteres de glicerol de ácidos graxos saturados e insaturados (tipicamente, C6-C22), como semente de planta e óleos de fruta (por exemplo, óleos de oliva, de rícino, de linho, de gergelim, de milho, de amendoim, de girassol, de semente de uva, de açafrão, de semente de algodão, de feijão de soja, de semente de colza, de coco e de palmiste), gorduras de origem animal (por exemplo, gordura de carne bovina, gordura de porco, banha, óleo de fígado de bacalhau, óleo de peixe), e misturas dos mesmos. Os diluentes líquidos também incluem ácidos graxos alquilados (por exemplo, metilados, etilados, butilados) em que os ácidos graxos podem ser obtidos por hidrólise de ésteres de glicerol de origem vegetal e animal e podem ser purificados por destilação. Os diluentes líquidos típicos são descritos em Marsden, Solvents Guide, 2a Edição, Interscience, Nova Iorque, EUA, 1950.
[0152] As composições sólidas e líquidas da presente invenção incluem frequentemente um ou mais tensoativos. Quando adicionados em um líquido, os tensoativos (também conhecidos como "agentes ativos de superfície ") em geral, modificam, na maioria das vezes, reduzem a tensão de superfície do líquido. Dependendo da natureza dos grupos hidrofílicos e lipofílicos em uma molécula de tensoativo, os tensoativos podem ser úteis como agentes umectantes, dispersantes, emulsificadores ou agentes desespumantes.
[0153] Os tensoativos podem ser classificados como não iônicos, aniônicos ou catiônicos. Os tensoativos não iônicos para as presentes composições incluem, mas não se limitam a: alcoxilatos de álcool como alcoxilatos de álcool com base em álcoois naturais e sintéticos (que podem ser ramificados ou lineares) e preparados a partir de álcoois e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos; etoxilados de amina, alcanolamidas e alcanolamidas etoxiladas; triglicerídeos alcoxilados como feijão soja etoxilado, óleos de rícino e de semente de colza; alquilfenol alcoxilado como etoxilados de octilfenol, etoxilados de nonilfenol, etoxilados de dinonil fenol e etoxilados de dodecil fenol (preparados a partir dos fenóis e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos); polímeros em bloco preparados a partir de óxido de etileno ou óxido de propileno e polímeros em bloco reverso onde os blocos terminais são preparados a partir de óxido de propileno; ácidos graxos etoxilado; óleos e ésteres graxos etoxilados; ésteres de metil etoxilados; tristirifenol etoxilado (incluindo aqueles preparados a partir de óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos); ésteres de ácido graxo, ésteres de glicerol, derivados baseados em lanolina, ésteres politoxilados como ésteres de ácido graxo de sorbitan polietoxilado, ésteres de ácido graxo de sorbitol polietoxilado e ésteres de ácido graxo de glicerol polietoxilado; outros derivados de sorbitan como ésteres de sorbitan; tensoativos poliméricos como copolímeros aleatórios, copolímeros em bloco, resinas de peg alquídico (polietileno glicol), enxerto ou polímeros pente e polímeros estrela; polietilenos glicóis (pegs); ésteres de ácido graxo de polietileno glicol; tensoativos baseados em silicone; e derivados de açúcar como ésteres de sacarose, poliglicosídeos de alquila e polissacarídeos de alquila.
[0154] Os tensoativos aniônicos úteis incluem, mas não se limitam a: ácidos aquilaril sulfônicos e seus sais; álcool carboxilado ou etoxilados de alquilfenol; derivados de difenill sulfonato; lignina e derivados de lignina como lignossulfonatos; ácidos maléicos ou succínicos ou seus anidridos; sulfonatos de olefina; ésteres de fosfato como ésteres de fosfato de alcoxilados de álcool, ésteres de fosfato de alcoxilados de alquilfenol e ésteres de fosfato de etoxilados de estiril fenol; tensoativos baseados em proteína; derivados de sarcosina; sulfato de estiril fenol éter; sulfatos e sulfonatos de óleos e ácidos graxos; sulfatos e sulfonatos de alquilfenóis etoxilados; sulfatos de álcoois; sulfatos de álcoois etoxilados; sulfonatos de aminas e amidas como N,N-alquiltauratos; sulfonatos de benzeno, cumeno, tolueno, xileno e dodecil e tridecilbenzenos; sulfonatos de naftalenos condensados; sulfonatos de naftaleno e alquil naftaleno; sulfonatos de petróleo fracionado; sulfosuccinamatos; e sulfosuccinatos e seus derivados como sais de dialquil sulfosuccinato.
[0155] Os tensoativos catiônicos úteis incluem, mas não se limitam a: amidas e amidas etoxiladas; aminas como N-alquil propanodiaminas, tripropilenotriaminas e dipropilenotetraminas e aminas etoxiladas, diaminas etoxiladas e aminas propoxiladas (preparadas a partir das aminas e óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas dos mesmos); sais de amina como acetatos de amina e sais de diamina; sais de amônio quaternário como sais quaternários, sais quaternários etoxilados e sais diquaternários; e óxidos de amina como óxidos de alquildimetilamina e óxidos de bis-(2- hidroxietil)-alquilamina.
[0156] Também são úteis para as presentes composições misturas de tensoativos não iônicos e aniônicos ou misturas de tensoativos não iônicos e catiônicos. Os tensoativos não iônicos, aniônicos e catiônicos e seus usos recomendados são descritos em uma variedade de referências publicadas incluindo McCutcheon 's Emulsifiers and Detergents, Edições Americana e Internacional anuais publicadas por McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; Sisely e Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., Nova Iorque, EUA, 1964; e A. S. Davidson e B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Sétima Edição, John Wiley e Sons, Nova Iorque, EUA, 1987.
[0157] As composições dessa invenção também podem conter aditivos e auxiliares de formulação, conhecidos pelos elementos versados na técnica como auxiliadores de formulação (alguns dos quais também podem ser considerados para funcionar como diluentes sólidos, diluentes líquidos ou tensoativos). Esses aditivos e auxiliadores de formulação podem controlar: o pH (tampões), formação de espuma durante o processamento (antiespumantes como poliorganosiloxanos), sedimentação de ingrediente ativos (agentes de suspensão), viscosidade (espessantes tixotrópicos), crescimento microbiano dentro de recipiente (antimicrobianos), congelamento de produto (anticongelantes), cor (dispersões de corantes/pigmento), lavagem (adesivos ou formadores de filme), evaporação (retardadores de evaporação) e outros atributos de formulação. Os formadores de filme incluem, por exemplo, acetatos de polivinila, copolímeros de acetato de polivinila, copolímero de acetato de polivinilpirrolidona-vinila, álcoois polivinículos, copolímeros de álcool polivinículo e ceras. Os exemplos de aditivos e auxiliares de formulação incluem aqueles listados em McCutcheon 's Volume 2: Functional Materials, edições Internacional e Norte Americana anuais publicadas por McCutcheon' s Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.; e Publicação de PCT WO03/024222.
[0158] O composto de Fórmula 1 e quaisquer outros ingredientes ativos são, tipicamente, incorporados nas presentes composições através da dissolução do ingrediente ativo em um solvente ou através da trituração em um diluente líquido ou seco. As soluções, incluindo concentrados emulsificáveis, podem ser preparadas, simplesmente, através da mistura dos ingredientes. Se o solvente de uma composição líquida pretendido para o uso como um concentrado emulsificável for miscível em água, um emulsificador será, tipicamente, adicionado para emulsificar o solvente contendo ativo mediante a diluição com água. As pastas fluidas de ingrediente, com diâmetros de partícula de até 2,000 μm, podem ser moídas a úmido com o uso do meio de moinhos para obter partículas com diâmetros médios abaixo de 3 μm. As pastas fluidas aquosas podem ser produzidas em concentrados de suspensão finalizados (ver, por exemplo, U.S.3.060.084) ou, adicionalmente, processados através da secagem por aspersão para formar grânulos dispersíveis em água. As formulações secas requerem, usualmente, processos de moagem a seco, o que produz diâmetros médios de partícula na faixa de 2 a 10 μm. As poeiras e pós podem ser preparados pela mescla e, em geral, trituração (como com um moinho de martelos ou moinho de energia fluida). Os grânulos e péletes podem ser preparados pela aspersão do material ativo mediante carreadores granulares pré formados ou por técnicas de aglomeração. Ver Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, 4 de dezembro de 1967, páginas 147 a 48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4a Edição, McGraw-Hill, Nova Iorque, EUA, 1963, páginas 8 a 57 e seguintes, e WO91/13546. Os péletes podem ser preparados conforme descrito em U.S.4.172.714. Os grânulos dispersíveis em água e solúveis em água podem ser preparados conforme ensinado em U.S.4.144.050, U.S.3.920.442 e DE3.246.493. Os tabletes podem ser preparados conforme ensinado em U.S.5.180.587, U.S.5.232.701 e U.S.5.208.030. Os filmes podem ser preparados conforme ensinado em GB2.095.558 e U.S.3.299.566.
[0159] Para informações adicionais referentes à técnica de formulação, ver T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" em Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks e T. R. Roberts, Eds., Anais do 9° Congresso Internacional de Química de Pesticidas, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, páginas 120 a 133. Ver, também, U.S.3.235.361, Col. 6, linha 16 a Col. 7, linha 19 e Exemplos 10 a 41; U.S.3.309.192, Col. 5, linha 43 a Col. 7, linha 62 e Exemplos 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138 a 140, 162 a 164, 166, 167 e 169 a 182; U.S.2.891.855, Col. 3, linha 66 a Col. 5, linha 17 e Exemplos 1 a 4; Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley e Sons, Inc., Nova Iorque, EUA, 1961, páginas 81 a 96; Hance et al., Weed Control Handbook, 8a Edição,
[0160] Nos exemplos a seguir, todas as porcentagens estão em peso e todas as formulações são preparadas em modos convencionais. Os números de composto se referem a compostos na Tabela de índice A. Sem elaboração adicional, acredita-se que um elemento versado na técnica com o uso da descrição precedente pode utilizar a presente invenção inteiramente. Os exemplos a seguir, devem, portanto, ser construídos como meramente ilustrativos e como não limitadores da descrição de qualquer forma. As porcentagens estão em peso, exceto onde indicado em contrário.
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[0161] As formulações tais como aquelas na Tabela de Formulação são, tipicamente, diluídas com água para formar composições aquosas antes da aplicação. As composições aquosas para aplicações diretas na planta ou porções da mesma (por exemplo, composições de tanque de aspersão) são, tipicamente, pelo menos cerca de 1 ppm ou mais (por exemplo, de 1 ppm a 100 ppm) do(s) composto(s) dessa invenção.
[0162] Os compostos dessa invenção são úteis como agentes de controle de doença de plantas. A presente invenção, portanto, compreende adicionalmente um método para controlar doenças de plantas causadas por patógenos fúngicos de planta que compreende a aplicação na planta ou porção da mesma a ser protegida ou na semente de planta a ser protegida, uma quantidade eficaz de um composto da invenção ou uma composição fungicida que contém o dito composto. Os compostos e/ou composições dessa invenção fornecem o controle de doenças causadas por um amplo espectro de patógenos fúngicos de planta nas classes Basidiomiceto, Ascomiceto, Oomiceto e Deuteromiceto. Esses são eficazes no controle de um amplo espectro de doenças de plantas, particularmente, patógenos foliares de colheitas ornamentais, de relva, de vegetais, de campo, de cereais e de frutas. Esses patógenos incluem: Oomicetos, incluindo doenças de fitóftora como Phytophthora infestans, Phytophthora megasperma, Phytophthora parasitica, Phytophthora cinnamomi e Phytophthora capsici, doenças de Pitium como Pythium aphanidermatum e doenças na família Peronosporaceae como Plasmopara viticola, Peronospora spp. (incluindo Peronospora tabacina e Peronospora parasitica), Pseudoperonospora spp. (incluindo Pseudoperonospora cubensis) e Bremia lactucae; Ascomicetos, incluindo doenças de Alternária como Alternaria solani e Alternaria brassicae, doenças de Guignardia como Guignardia bidwell, doenças de Venturia como Venturia inaequalis, doenças de Septória como Septoria nodorum e Septoria tritici, doenças de bolor pulverulento como Erysiphe spp. (incluindo Erysiphe graminis e Erysiphe polygoni), Uncinula necatur, Sphaerotheca fuligena e Podosphaera leucotricha, Pseudocercosporella herpotrichoides, doenças de Botrite como Botrytis cinerea, Monilinia fructicola, doenças de Esclerotínea como Sclerotinia sclerotiorum, Magnaporthe grisea, Phomopsis viticola, doenças de Helmintospório como Helminthosporium tritici repentis, Pyrenophora teres, doenças de antracnose como Glomerella ou Colletotrichum spp. (como Colletotrichum graminicola e Colletotrichum orbiculare), e Gaeumannomyces graminis; Basidiomicetos, incluindo ferrugens causadas por Puccinia spp. (como Puccinia recondita, Puccinia striiformis, Puccinia hordei, Puccinia graminis e Puccinia arachidis), Hemileia vastatrix e Phakopsora pachyrhizi; outros patógenos incluindo Rutstroemia floccosum (também conhecido como Sclerontina homoeocarpa); Rhizoctonia spp. (como Rhizoctonia solani); doenças de fusário como Fusarium roseum, Fusarium graminearum e Fusarium oxysporum; Verticillium dahliae; Sclerotium rolfsii; Rynchosporium secalis; Cercosporidium personatum, Cercospora arachidicola e Cercospora beticola; e outros gêneros e espécies intimamente ligadas a esses patógenos. Em adição a suas atividades fungicidas, as composições ou combinações também têm atividade contra bactérias como Erwinia amylovora, Xanthomonas campestris, Pseudomonas syringae e outras espécies relacionadas.
[0163] O controle de doença de plantas é, de forma geral, realizado pela aplicação de uma quantidade eficaz de um composto dessa invenção pré- infecção ou pós-infecção, à porção da planta a ser protegida como as raízes, caules, folhagem, frutos, sementes, tubérculos ou bulbos, ou ao meio (solo ou areia) no qual as plantas a serem protegidas crescem. Os compostos também podem aplicados a sementes para proteger as sementes e o desenvolvimento de mudas das sementes. Os compostos também podem ser aplicados através da irrigação de água para tratar as plantas.
[0164] Em conformidade, esse aspecto da presente invenção também pode ser descrito como um método para proteger uma planta ou semente da planta de doenças causadas por patógenos fúngicos que compreendem a aplicação de uma quantidade fungicida eficaz de um composto de Fórmula 1, um N-óxido ou sal do mesmo para a planta (ou porção da mesma) ou semente da planta (diretamente ou através do ambiente (por exemplo, meio de crescimento) da planta ou da semente de planta).
[0165] As taxas de aplicação para esses compostos podem ser influenciadas por muitos fatores do ambiente e devem ser determinadas sob condições de uso reais. A folhagem pode, normalmente, ser protegida quando tratada em uma taxa de menor que cerca de 1 g/ha a cerca de 5.000 g/ha de ingrediente ativo. A semente e mudas podem, normalmente, ser protegidas quando a semente é tratada em uma taxa de cerca de 0,1 a cerca de 10 g por quilograma de semente.
[0166] Os compostos dessa invenção também podem ser misturados com um ou mais outros agentes ou compostos biologicamente ativos incluindo fungicidas, inseticidas, nematocidas, bactericidas, acaricidas, herbicidas, protetores herbicidas, reguladores de crescimento como inibidores de muda de inseto e estimulantes de enraizamento, quimioesterilizantes, semioquímicos, repelentes, atrativos, feromônios, estimulantes de alimentação, nutrientes vegetais, outros compostos biologicamente ativos ou bactérias entomopatogênicas, vírus ou fungos para formar um pesticida de múltiplos componentes gerando um espectro mais amplo de proteção agrícola. Dessa forma, a presente invenção também pertence a uma composição que compreende uma quantidade fungicida eficaz de um composto de Fórmula 1 e uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um agente ou composto biologicamente ativo adicional e pode compreender adicionalmente pelo menos um a partir de um tensoativo, um diluente sólido ou um diluente líquido. Os outros agentes ou compostos biologicamente ativos podem ser formulados em composições que compreendem pelo menos um a partir de um tensoativo, diluente sólido ou líquido. Para misturas da presente invenção, um ou mais outros agentes ou compostos biologicamente ativos podem ser formulados em conjunto com um composto de Fórmula 1, para formar uma pré-mistura, ou um ou mais outros agentes ou compostos biologicamente ativos podem ser formulados separadamente do composto de Fórmula 1, e as formulações em conjunto combinadas antes da aplicação (por exemplo, em um tanque de aspersão) ou, alternativamente, aplicadas em sucessão.
[0167] Conforme mencionado na Descrição Resumida da Invenção, um aspecto da presente invenção é uma composição fungicida que compreende (isto é, uma mistura ou combinação de) um composto de Fórmula 1, um N-óxido ou sal do mesmo (isto é, componente a), e pelo menos um outro fungicida (isto é, componente b).
[0168] Observa-se que uma composição que, em adição ao composto de Fórmula 1 de componente (a), inclui como componente (b) pelo menos um composto fungicida selecionado a partir do grupo que consiste nas classes (b1) fungicidas de carbamato de metil benzimidazol (MBC); (b2) fungicidas de dicarboximida; (b3) fungicidas de inibidor da demetilação (DMI); (b4) fungicidas de fenilamida; (b5) fungicidas de amina/morfolina; (b6) fungicidas de inibidor de biossíntese de fosfolipídeo; (b7) fungicidas de carboxamida; (b8) fungicidas de hidroxi(2-amino-)pirimidina; (b9) fungicidas de anilinopirimidina; (b10) fungicidas de N-fenila carbamato; (b11) fungicidas de inibidor externo de quinona (QoI); (b12) fungicidas de fenilpirrol; (b13) fungicidas de quinolina; (b14) fungicidas de inibidor de peroxidação de lipídeo; (b15) fungicidas de inibidores de biossíntese de melanina-redutase (MBI-R); (b16) fungicidas de inibidores de biossíntese de melanina-desidratase (MBI-D); (b17) fungicidas de hidroxianilida; (b18) fungicidas de inibidor de esqualeno-epoxidase; (b19) fungicidas de polioxina; (b20) fungicidas de feniluréia; (b21) fungicidas de inibidor interno de quinona (QiI); (b22) fungicidas de benzamida; (b23) fungicidas de antibiótico de ácido enopiranurônico; (b24) fungicidas de antibiótico de hexopiranosila; (b25) antibiótico de glucopiranosil: fungicidas de síntese de proteína; (b26) antibiótico de glucopiranosila: fungicidas de biossíntese de trealase e inositol; (b27) fungicidas de cianoacetamidaoxima; (b28) fungicidas de carbamato; (b29) fungicidas de desacoplamento de fosforilação oxidativa; (b30) fungicidas organoestânicos; (b31) fungicidas de ácido carboxílico; (b32) fungicidas heteroaromáticos; (b33) fungicidas de fosfonato; (b34) fungicidas de ácido de ftalâmico; (b35) fungicidas de benzotriazina; (b36) fungicidas de benzeno- sulfonamida; (b37) fungicidas de piridazinona; (b38) fungicidas de tiofeno- carboxamida; (b39) fungicidas de pirimidinamida; (b40) fungicidas de amida de ácido carboxílico (CAA); (b41) fungicidas de antibiótico de tetraciclina; (b42) fungicidas de tiocarbamato; (b43) fungicidas de benzamida; (b44) fungicidas de indução de defesa de planta hospedeira; (b45) fungicidas de atividade de contato de múltiplos sítios; (b46) fungicidas diferentes de classes (b1) a (b45); e sais de compostos de classes (b1) a (b46).
[0169] As descrições adicionais dessas classes de compostos fúngicos são fornecidas abaixo. (b1) "Fungicidas de carbamato de metil benzimidazol (MBC)" (código 1 do FRAC (Comitê de Ação à Resistência a Fungicidas)) inibe a mitose através da ligação com β-tubulina durante a montagem de microtúbulo. A inibição de montagem de microtúbulo pode romper a divisão celular, o transporte dentro da célula e a estrutura celular. Os fungicidas de carbamato de metil benzimidazol incluem fungicidas de benzimidazol e tiofanato. Os benzimidazóis incluem benomil, carbendazim, fuberidazol e tiabendazol. Os tiofanatos incluem tiofanato e tiofanato-metil. (b2) "Fungicidas de dicarboximida" (código 2 do FRAC) são (b3) "Fungicidas de inibidor de demetilação (DMI)" (código 3 do FRAC) inibem a C14-desmetilase que desempenha um papel na produção de esterol. Os esteróis, tais como ergosterol, são necessários para a função e estrutura da membrana, tornando-os essenciais para o desenvolvimento de paredes celulares funcionais. Portanto, a exposição a esses fungicidas resulta em crescimento anormal e, eventualmente, na morte de fungos sensíveis. Os fungicidas de DMI são divididos entre inúmeras classes químicas: azóis (incluindo triazóis e imidazóis), pirimidinas, piperazinas e piridinas. Os triazóis include azaconazol, bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, diniconazol (incluindo diniconazol-M), epoxiconazol, etaconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanil, penconazol, propiconazol, protioconazol, quinconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triticonazol e uniconazol. Os imidazóis incluem clotrimazol, econazol, imazalil, isoconazol, miconazol, oxpoconazol, procloraz, pefurazoato e triflumizol. As pirimidinas incluem fenarimol, nuarimol e triarimol. As piperazinas incluem triforina. As piridinas incluem butiobato e pirifenox. As investigações bioquímicas mostraram que todos entre os fungicidas mencionados acima são fungicidas de DMI conforme descrito por K. H. Kuck et al. em Modern Selective Fungicides - Properties, Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: Nova Iorque, EUA, 1995, 205 a 258. (b4) "Fungicidas de fenilamida" (código 4 do FRAC) são inibidores específicos de RNA polimerase em fungos Oomiceto. Os fungos sensíveis expostos a esses fungicidas mostram uma capacidade reduzida para incorporar uridina em rRNA. O crescimento e desenvolvimento em fungos sensíveis são (b5) "Fungicidas de amina/morfolina" (código 5 do Frac) inibem dois sítios alvos dentro da trajetória biossintética de esterol, Δ8 ^ Δ7 isomerase e Δ14 redutase. Os esteróis, tais como ergosterol, são necessários para a função e estrutura de membrana, tornando-os essenciais para o desenvolvimento de paredes celulares funcionais. Portanto, a exposição a esses fungicidas resulta em crescimento anormal e, eventualmente, na morte de fungos sensíveis. Os fungicidas de amina/morfolina (também conhecidos como inibidores de biossíntese de esterol não DMI) incluem fungicidas de morfolina, piperidina e amina espirocetal. As morfolinas incluem aldimorfe, dodemorfe, fenpropimorfe, tridemorfe e trimorfamida. As piperidinas incluem fenpropidina e piperalina. As aminas espirocetais incluem espiroxamina. (b6) "Fungicidas de inibidor de biossíntese de fosfolipídeo" (código 6 do Frac) inibem o crescimento de fungos ao afetar a biossíntese de fosfolipídeo. Os fungicidas de biossíntese de fosfolipídeo incluem fungicidas de fosforotiolato e ditiolano. Os fosforotiolatos incluem edifenfos, iprobenfos e pirazofós. Os ditiolanos incluem isoprotiolano. (b7) "Fungicidas de carboxamida" (código 7 do Frac) inibem a respiração fúngica do Complexo II (succinato-desidrogenase) através do rompimento de uma enzima chave no Ciclo de Krebs (ciclo TCA) denominado succinato-desidrogenase. A respiração de inibição evita que o fungo produza ATP e, dessa forma, inibindo o crescimento e reprodução. Os fungicidas de carboxamida incluem benzamida, furan carboxamida, oxatiin carboxamida, tiazol carboxamida, pirazol carboxamida e piridina carboxamida. Os benzamidas biciclopropila]-2-ilfenil]-3-(difluorometil)- 1 -metil- 1H-pirazol-4- carboxamida) e penflufen (N-[2-(1,3-dimetilbutil)fenil]-5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4- carboxamida (Publicação de patente PCT WO2003/010149)). Os piridina carboxamidas incluem boscalide. (b8) "Fungicidas hidroxi(2-amino-)pirimidina" (código 8 do Frac) inibem a síntese de ácido nucléico através da interferência em adenosina deaminase. Os exemplos incluem bupirimato, dimetirimol e etirimol. (b9) "Fungicidas anilinopirimidina" (código 9 do Frac) propõem-se a inibir a biossíntese do aminoácido metionina e a romper a secreção de enzimas hidrolíticas que lisam as células vegetais durante a infecção. Os exemplos incluem ciprodinil, mepanipirim e pirimetanil. (b10) “Fungicidas de w-fenila carbamato" (código 10 do Frac) inibem a mitose através da ligação com β-tubulina e do rompimento da montagem de microtúbulo. A inibição da montagem de microtúbulo pode romper a divisão celular, o transporte dentro da célula e a estrutura celular. Os exemplos incluem dietofencarb. (b11) "Fungicidas de inibidor externo de quinona (QoI)" (código 11 do Frac) inibem a respiração mitocondrial do Complexo III em fungos ao afetar a ubiquinol oxidase. A oxidação de ubiquinol é bloqueada no sítio "externo da quinona" (Qo) do complexo bc1 de citocromo, que está localizado na membrana mitocondrial interna dos fungos. A inibição da respiração mitocondrial evita o crescimento e desenvolvimento fúngico normal. Os fungicidas de inibidor externo de quinona (também conhecidos como fungicidas de estrobilurina) incluem fungicidas de metoxiacrilato, metoxicarbamato, oximinoacetato, metominostrobina, orisastrobina, α-[metoxiimino]-N-metil-2-[[[1-[3- (trifluorometil)fenil]etoxi]imino]- metil]benzenoacetamida e 2-[[[3-(2,6- diclorofenil)-1-metil-2-propen-1-ilideno]- amino]oxi]metil]-α-(metoxiimino)-N- metilbenzenoacetamida. As oxazolidinadionas incluem famoxadona. As diidrodioxazinas incluem fluoxastrobina. As imidazolinonas incluem fenamidona. Os benzilcarbamatos incluem piribencarb. (b12) "Fungicidas de fenilpirrol" (código 12 do Frac) inibem uma proteína quinase MAP associada à transdução de sinal osmótico em fungos. Fenpiclonil e fludioxonil são exemplos dessa classe fungicida. (b13) "Fungicidas de quinolina" (código 13 do Frac) prepõem-se a inibir a transdução de sinal ao afetar proteínas G em sinalização celular precoce. Esses mostram a interferência na formação de germinação e/ou apressório em fungos que causa as doenças de mofo pulverulento. O quinoxifen é um exemplo dessa classe de fungicida. (b14) "Fungicidas de inibidor de peroxidação de lipídeo" (código 14 do Frac) propõem-se a inibir a peroxidação de lipídeo que afeta a síntese de membrana em fungos. Os membros dessa classe, como etridiazol, também podem afetar outros processos biológicos como respiração e biossíntese de melanina. Os fungicidas de peroxidação de lipídeo incluem fungicidas de carbono aromático e 1,2,4- tiadiazol. Os fungicidas de carbono aromático incluem bifenila, cloroneb, dicloran, quintozeno, tecnazeno e tolclofos-metil. Os fungicidas 1,2,4-tiadiazol incluem etridiazol. (b15) "Fungicidas de inibidores de biossíntese de melanina- redutase (MBI-R)" (código 16.1 do Frac) inibem a etapa de redução de naftal em biossíntese de melanina. A melanina é necessária para a infecção de planta hospedeira por alguns fungos. Os fungicidas de inibidores de biossíntese de melanina-redutase incluem fungicidas de isobenzofuranona, pirroloquinolinona e triazolobenzotiazol. Os isobenzofuranonas incluem ftalide. As pirroloquinolinonas incluem piroquilona. Os triazolobenzotiazóis incluem triciclazol. (b16) "Fungicidas de inibidores de desidratase de biossíntese de melanina (MBI-D)" (código 16.2 do Frac) inibem a escitalona desidratase em biossíntese de melanina. A melanina é necessária para a infeção da planta hospedeira por alguns fungos. Os fungicidas de inibidores de desidratase de biossíntese de melanina incluem fungicidas de ciclopropanocarboxamida, carboxamida e propionamida. Os ciclopropanocarboxamidas incluem carpropamide. Os carboxamidas incluem diclocimete. Os propionamidas incluem fenoxanil. (b17) "Fungicidas de hidroxianilida” (código 17 do Frac) inibem C4- demetilase que exerce uma função na produção de esterol. Os exemplos incluem fenhexamida. (b18) "Fungicidas de inibidor de esqualeno-epoxidase" (código 18 do Frac) inibem esqualeno- epoxidase em trajetória de biossíntese de ergosterol. Os esteróis como ergosterol são necessários para a função e estrutura da membrana, tornando-se essenciais para o desenvolvimento de paredes celulares funcionais. Portanto, a exposição a esses fungicidas resulta no crescimento anormal e, eventualmente, na morte de fungos sensíveis. Os fungicidas de inibidor de esqualeno-epoxidase incluem fungicidas de tiocarbamato e alilamina. Os tiocarbamatos incluem piributicarb. As alilaminas incluem naftifina e terbinafina. (b19) "Fungicidas de polioxina" (código 19 do Frac) inibem a quitina sintase. Os exemplos incluem polioxina. (b20) "Fungicidas de feniluréia" (código 20 do Frac) propõem-se a afetar a divisão celular. Os exemplos incluem pencicuron. (b21) "Fungicidas de inibidor interno de quinona (QiI)" (código 21 do Frac) inibem a respiração mitocondrial do Complexo III em fungos ao afetar a ubiquinol redutase. A redução de ubiquinol é bloqueada no sítio "interno de quinona" (Qj) do complexo de bc1 de citocromo, que está localizado na membrana mitocondrial interna de fungos. A inibição da respiração mitocondrial evita o crescimento e desenvolvimento fúngico normal. Os fungicidas de inibidor interno de quinona incluem fungicidas de cianoimidazol e sulfamoiltriazol. Os cianoimidazóis incluem ciazofamide. Os sulfamoiltriazóis incluem amisulbrom. (b22) "Fungicidas de benzamida" (código 22 do Frac) inibem a mitose através da ligação com β-tubulina e rompimento da montagem de microtúbulo. A inibição da montagem de microtúbulo pode romper a divisão celular, o transporte dentro da célula e a estrutura celular. Os exemplos incluem zoxamida. (b23) "Fungicidas de antibiótico de ácido enopiranurônico" (código 23 do Frac) inibem o crescimento de fungos ao afetar a biossíntese de proteína. Os exemplos incluem blasticidin-S. (b24) "Fungicidas de antibiótico de hexopiranosil" (código 24 do Frac) inibem o crescimento de fungos ao afetar a biossíntese de proteína. Os exemplos incluem kasugamicina. (b25) "Antibiótico de glucopiranosil: fungicidas de síntese de proteína" (código 25 do Frac) inibe o crescimento de fungos ao afetar a biossíntese de proteína. Os exemplos incluem estreptomicina. (b26) "Antibiótico de glucopiranosil: fungicidas de biossíntese de trehalase e inositol" (código 26 do Frac) inibe a trehalase na trajetória de biossíntese de inositol. Os exemplos incluem validamicina. (b28) "Fungicidas de carbamato" (código 28 do Frac) são considerados inibidores de múltiplos sítios de crescimento fúngico. Propõe-se que esses interfiram na síntese de ácidos graxos em membranas celulares, que, então, rompem a permeabilidade da membrana celular. Propamacarb, cloridrato de propamacarb, iodocarb e protiocarb são exemplos dessa classe de fungicidas. (b29) "Fungicidas de não acoplamento de fosforilação oxidativa" (código 29 do Frac) inibem a respiração fúngica através do não acoplamento de fosforilação oxidativa. A respiração de inibição evita o crescimento e desenvolvimento fúngico normal. Essa classe inclui 2,6-dinitroanilinas como fluazinam, pirimidonahidrazonas como ferimzona e dinitrofenila crotonatos como dinocap, meptildinocap e binapacril. (b30) "Fungicidas orgaestânicos" (código 30 do Frac) inibem a síntese de adenosina trifosfato (ATP) em trajetória de fosforilação oxidativa. Os exemplos incluem acetato de fentina, cloreto de fentina e hidróxido de fentina. (b31) "Fungicidas de ácido carboxílico" (código 31 do Frac) inibem o crescimento de fungos ao afetar a topoisomerase tipo II (girasse) de ácido desoxirribonucléico (DNA). Os exemplos incluem ácido oxolínico. (b32) "Fungicidas heteroaromáticos" (código 32 do Frac) são propostos para afetar a síntese de DNA/ácido ribonucleico (RNA). Os fungicidas heteroaromáticos incluem os fungicidas de isoxazol e isotiazolona. Os isoxazóis incluem himexazol e os isotiazolonas incluem octilinona. (b33) "Fungicidas de fosfonato" (código 33 do Frac) incluem ácido fosforoso seus vários sais, incluindo fosetil-alumínio. (b34) "Fungicidas de ácido ftalâmico" (código 34 do Frac) incluem tecloftalam. (b36) "Fungicidas de benzeno-sulfonamida" (código 36 do Frac) incluem flusulfamida. (b37) "Fungicidas de piridazinona" (código 37 do Comitê de Ação à Resistência a Fungicidas (FRAC)) incluem diclomezina. (b38) "Fungicidas de tiofeno-carboxamida" (código 38 do Frac) são propostos para afetar a produção de ATP. Os exemplos incluem siltiofam. (b39) "Fungicidas de pirimidinamida" (código 39 do Frac) inibem o crescimento de fungos ao afetar a biossíntese de fosfolipídeo e incluem diflumetorim. (b40) "Fungicidas de amida de ácido carboxílico (CAA)" (código 40 do Frac) são propostos para inibir a biossíntese de fosfolipídeo e deposição de parede celular. A inibição desses processos evita o crescimento e leva à morte do fungo alvo. Os fungicidas de amida de ácido carboxílico incluem fungicidas de amida de ácido cinâmico, valinamida carbamato e amida de ácido mandélico. As amidas de ácido cinâmico incluem dimetomorfe e flumorfe. Os valinamida carbamatos incluem bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropil, iprovalicarb e valifenalato (valifenal). As amidas de ácido mandélico incluem mandipropamida, N-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propin-1-ila]oxi]-3-metoxifenil]etil]-3-metil-2- [(metilsulfonil)-amino]butanamida e N-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propin-1-ila]oxi]-3- metoxifenil]-etil]-3-metil-2- [(etilsulfonil)amino]butanamida. (b41) "Fungicidas de antibiótico de tetraciclina" (código 41 do Frac) inibem o crescimento de fungos ao afetar a oxiredutase de nicotinamida adenina dinucleotídeo do complexo 1 (NADH). Os exemplos incluem oxitetraciclina. (b42) "Fungicidas de tiocarbamato (b42)" (código 42 do Frac) incluem metasulfocarb. (b43) "Fungicidas de benzamida" (código 43 do Frac) inibem o (b44) "Fungicidas de indução de defesa de planta hospedeira" (código P do Frac) induzem mecanismos de defesa de planta hospedeira. Os fungicidas de indução de defesa de planta hospedeira incluem fungicidas de benzo-tiadiazol, benzisotiazol e tiadiazol-carboxamida. Os benzo-tiadiazóis incluem acibenzolar-S-metil. Os benzisotiazóis incluem probenazol. Os tiadiazol- carboxamidas incluem tiadinil e isotianil. (b45) "Fungicidas de contato de múltiplos sítios" inibem o crescimento fúngico através de múltiplos sítios de ação e têm atividade de contato/preventiva. Essa classe de fungicidas inclui: (b45.1) "fungicidas de cobre" (código M1 do Frac), (b45.2) "fungicidas de enxofre" (código M2 do Frac), (b45.3) "fungicidas de ditiocarbamato" (código M3 do Frac), (b45.4) "fungicidas de ftalimida" (código M4 do Frac), (b45.5) "fungicidas de cloronitrila" (código M5 do Frac), (b45.6) "fungicidas de sulfamida" (código M6 do Frac), (b45.7) "fungicidas de guanidina" (código M7 do Frac), (b45.8) "fungicidas de triazina" (código M8 do Frac) e (b45.9) "fungicidas de quinona" (código M9 do Frac). "Fungicidas de cobre" são compostos inorgânicos que contêm cobre, tipicamente, na etapa de oxidação de cobre (II); os exemplos incluem oxicloreto de cobre, sulfato de cobre e hidróxido de cobre, incluindo composições como mistura Bordeaux (sulfato de cobre tribásico). "Fugicidas de enxofre" são substâncias químicas inorgânicas que contêm anéis de átomos de enxofre; os exemplos incluem enxofre elementar. "Fungicidas de ditiocarbamato" contêm uma porção molecular de ditiocarbamato; os exemplos incluem mancozebe, metiram, propinebe, ferbam, maneb, tiram, zinebe e ziram. "Fungicidas de ftalimida" contêm uma porção molecular de ftalimida; os exemplos incluem folpet, captan e captafol. "Fungicidas de cloronitrila" contêm um anel aromático substituído por cloro e ciano; os exemplos incluem clorotalonil. "Fungicidas de (b46) "Fungicidas diferentes de fungicidas de classes (b1) a (b45)" incluem determinados fungicidas cujo modo de ação pode ser desconhecido. Esses incluem: (b46.1) "fungicidas de tiazol carboxamida" (código U5 do Frac), (b46.2) "fungicidas de fenil-acetamida" (código U6 do Frac), (b46.3) "fungicidas de quinazolinona" (código U7 do Frac) e (b46.4) "fungicidas de benzofenona" (código U8 do Frac). Os tiazol carboxamidas incluem etaboxam. Os fenil- acetamidas incluem ciflufenamide e N-[[(ciclopropilametoxi)amino][6- (difluorometoxi)-2,3-difluorofenil]-metileno]benzenoacetamida. As quinazolinonas incluem proquinazide e 2-butoxi-6-iodo-3-propil-4H-1- benzopiran-4-ona. As benzofenonas incluem metrafenona e piriofenona. A classe (b46) também inclui betoxazina, neo-asozina (metanoarsonato férrico), fenpirazamina, pirrolnitrina, quinometionato, tebufloquina, N-[2-[4-[[3-(4- clorofenil)-2-propin-1-ila]oxi]-3-metoxi-fenil] etil]-3-metil-2- [(metilsulfonil)amino]butanamida, N-[2- [4-[[3-(4-cloro-fenil)-2-propin- 1-ila]oxi] -3 -metoxifenil]etil]-3-metil-2-[(etilsulfonil)amino]- butanamida, 2-[[2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil]tio]-2-[3-(2-metoxifenil)-2-tiazo-lidinilideno] acetonitrila, 3-[5- (4-clorofenil)-2,3-dimetil-3-isoxazolidinil]piridina, 4-fluorofenila N-[1-[[[1-(4- cianofenil)etil]sulfonil]metil]propil]carbamato, 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-(4- metilpiperidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-α]pirimidina, N-(4-cloro-2-nitrofenil)-N-etil-4- metilbenzenosulfonamida, N-[[(ciclopropilametoxi)- amino] [6-(difluorometoxi)- 2,3-difluorofenil]metileno]benzenoacetamida, N’-[4-[4-cloro-3- (trifluorometil)fenoxi]-2,5-dimetilfenil]-N-etil-N-metilmetanimid- amida e 1-[(2- propeniltio)carbonil]-2-(1-metiletil)-4-(2-metilfenil)-5-amino-1H-pirazol-3-ona.
[0170] Portanto, obseva-se uma mistura (isto é, composição) que compreende como componente (a) um composto de Fórmula 1 (ou um N-óxido ou sal do mesmo) e como componente (b) pelo menos um composto fúngico selecionado a partir do grupo que consiste nas classes descritas anteriormente (b1) a (b46). Também se observam realizações em que o componente (b) compreende pelo menos um fungicida de cada a partir de dois grupos diferentes selecionados de (b1) a (b46). Também é observada uma composição que compreende a dita mistura (em quantidade fúngica eficaz) e que compreende adicionalmente pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos. Observa-se, particularmente, uma mistura (isto é, composição) que compreende um composto de Fórmula 1 e pelo menos um composto fungicida selecionado a partir do grupo de compostos específicos listados acima em conexão com as classes (b1) a (b46). Também é particularmente observada uma composição que compreende a dita mistura (em quantidade fúngica eficaz) e que compreende adicionalmente pelo menos um tensoativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos.
[0171] Os exemplos de outros agentes ou compostos biologicamente ativos com os quais os compostos dessa invenção podem ser formulados são: inseticidas como abamectina, acefato, acetamipride, acetoprol, aldicarb, amidoflumet (S-1955), amitraz, avermectina, azadiractina, azinfos- metil, bifentrina, bifenazato, bistrifluron, buprofezina, carbofuran, cartap, quinometionato, clorfenapir, clorfluazuron, clorantraniliprol (DPX-E2Y45), clorpirifos, clorpirifos-metil, clorobenzilato, cromafenozida, clotianidina, ciantraniliprol (3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinila)-N-[4-ciano-2-metil-6- [(metilamino)-carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida), ciflumetofen, ciflutrina, beta-ciflutrina, cihalotrina, gama-cihalotrina, lambda-cihalotrina, cihexatina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiuron, diazinon, dicofol, dieldrina, dienoclor, diflubenzuron, dimeflutrina, dimetoato, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, etoxazol, fenamifos, fenazaquin, óxido de fenbutatina, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrina, fenpiroximato, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flucitrinato, tau- fluvalinato, flufenerim (UR-50701), flufenoxuron, fonofos, halofenozida, hexaflumurona, hexitiazox, hidrametilnona, imiciafos, imidacloprida, indoxacarb, isofenfos, lufenurona, malationa, metaflumizona, metaldeído, metamidofos, metidationa, metomil, metopreno, metoxiclor, metoxifenozida, metoflutrina, monocrotofos, nitenpiram, nitiazina, novaluron (XDE-007), noviflumuron, oxamil, parationa, parationa-metil, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidona, pirimicarb, profenofos, proflutrina, propargita, protiocarb, protrifenbuta, pimetrozina, pirafluprol, piretrina, piridaben, piridalil, pirifluquinazona, piriprole, piriproxifen, rotenona, rianodina, espinetoram, espinosado, espiridiclofeno, espiromesifeno (BSN 2060), espirotetramato, sulprofos, tebufenozida, tebufenpirade, teflubenzurona, teflutrina, terbufos, tetraclorvinfos, tiacloprida, tiametoxam, tiodicarb, tiosultap-sódio, tolfenpirad, tralometrina, triazamato, triclorfon, triflumurona; nematócidos comon aldicarb, imiciafos, oxamil e fenamifos; bactericidas como estreptomicina; acaricidas como amitraz, quinometionato, clorobenzilato, cienopirafeno, cihexatina, dicofol, dienoclor, etoxazol, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenpropatrina, fenpiroximato, hexitiazox, propargita, piridaben e tebufenpirad; e agentes biológicos incluindo bactérias entomopatogênicas, como Bacillus thuringiensis subespécie aizawai, Bacillus thuringiensis subespécie kurstaki, e as delta-endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis (por exemplo, Cellcap, MPV, MPVII); fungos entomopatogênicos, como fungo muscardina verde; e vírus entomopatogênicos incluindo baculovírus, nucleopoliedro vírus (NPV) como HzNPV, AfNPV; e vírus granulose (GV) como CpGV.
[0172] As referências gerais para protetores agrícolas (isto é, inseticidas, fungicidas, nematócidos, acaricidas, herbicidas e agentes biológicos)
[0173] Para realizações onde um ou mais desses inúmeros parceiros de mistura são usados, a razão de peso desses inúmeros parceiros de mistura (no total) para o composto de Fórmula 1 (ou um N-óxido ou sal do mesmo) está, tipicamente, entre cerca de 1:3000 e cerca de 3000:1. Observa-se que existem razões de peso entre cerca de 1:300 e cerca de 300:1 (por exemplo, razões entre cerca de 1:30 e cerca de 30:1). Um elemento versado na técnica pode, facilmente, determinar através de simples experimentação as quantidades biologicamente eficazes de ingredientes ativos necessários para o espectro desejado de atividade biológica. Ficará evidente que ao incluir esses componentes adicionais poderá expandir o espectro de doenças controladas além do espectro controlado apenas pelo composto de Fórmula 1.
[0174] Em determinadas instâncias, as combinações de um composto dessa invenção com outros agentes ou compostos biologicamente ativos (particularmente, fungicidas) (isto é, ingredientes ativos) podem resultar em um efeito mais do que aditivo (isto é, sinergístico). A redução da quantidade de ingredientes ativos liberada no ambiente assegurando simultaneamente um controle eficaz das pragas é sempre desejável. Quando o sinergismo do ingrediente ativo fungicida ocorre nas taxas de aplicação produzindo níveis agronomicamente satisfatórios de controle fúngico, essas combinações podem ser vantajosas para a redução do custo da produção da colheita e diminuição da carga ambiental.
[0175] Os compostos dessa invenção e composições dos mesmos podem ser aplicados a plantas geneticamente transformadas para expressar proteínas tóxicas a pragas invertebradas (como delta-endotoxinas de Bacillus
[0176] É observada uma combinação de um composto de Fórmula 1 (ou um N-óxido ou sal do mesmo) com pelo menos um outro ingrediente ativo fungicida. É observada de modo particular uma combinação onde o outro ingrediente ativo fungicida tem um sítio de ação diferente do composto de Fórmula 1. Em determinadas instâncias, uma combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo fungicida que tem um espectro similar de controle, mas um sítio de ação diferente, será particularmente vantajosa para o gerenciamento da resistência. Assim, uma composição da presente invenção pode compreender adicionalmente uma quantidade biologicamente eficaz de pelo menos um ingrediente ativo fungicida adicional que tem um espectro similar de controle, mas um sítio de ação diferente.
[0177] É particularmente observado que as composições que em adição a um composto de Fórmula 1 incluem pelo menos um composto selecionado a partir do grupo que consiste em (1) alquilenobis(ditiocarbamato) fungicidas; (2) cimoxanil; (3) fungicidas de fenilamida; (4) fungicidas de pirimidinona; (5) clorotalonil; (6) carboxamidas que atuam em complexo complex II do sítio de transferência de elétron de respiração mitocondrial fúngica; (7) quinoxifeno; (8) metrafenona ou piriofenona; (9) ciflufenamida; (10) ciprodinil; (11) compostos de cobre; (12) fungicidas de ftalimida; (13) fosetil-alumínio; (14) fungicidas de benzimidazol; (15) ciazofamid; (16) fluazinam; (17) iprovalicarb; (18) propamocarb; (19) validomicina; (20) fungicidas de diclorofenila dicarboximida; (21) zoxamida; (22) fluopicolida; (23) mandipropamid; (24) amidas de ácido carboxílico que atuam na biossíntese de fosfolipídeo e deposição da parede celular; (25) dimetomorfe; (26) inibidores de biossíntese de esterol não DMI; (27) inibidores de demetilase em biossíntese de esterol; (28) fungicidas de complexo bc1; e sais de compostos de (1) a (28).
[0178] As descrições adicionais de classes de compostos fungicidas são fornecidas abaixo.
[0179] Os fungicidas de pirimidinona (grupo (4)) incluem compostos de Fórmula A1
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em que M forma uma fenila fundida, tiofeno ou anel de piridina; Ra14 é alquila C1-C6; Ra15 é alquila C1-C6 ou alcoxi C1-C6; Ra16 é halogênio; e Ra17 é hidrogênio ou halogênio.
[0180] Os fungicidas de pirimidinona são descritos em publicação de pedido de patente PCT WO94/26722 e patentes nos U.S.6.066.638. 6.245.770. 6.262.058 e 6.277.858. É observado que os fungicidas de pirimidinona selecionados a partir do grupo: 6-bromo-3-propil-2-propilóxi-4(3H)- quinazolinona, 6,8-diiodo-3-propil-2-propiloxi-4(3H)-quinazolinona, 6-iodo-3- propil-2-propiloxi-4(3H)-quinazolinona (proquinazid), 6-cloro-2-propoxi-3-propil- tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-bromo-2-propoxi-3-propiltieno[2,3-d]pirimidin- 4(3H)-ona, 7-bromo-2-propoxi-3-propiltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-bromo- 2-propoxi-3-propilpirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6,7-dibromo-2-propoxi-3- propil-tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona, e 3-(ciclopropilametil)-6-iodo-2- (propiltio)pirido-[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona.
[0181] Os inibidores de biossíntese de esterol (grupo (27)) controlam fungos através da inibição de enzimas na trajetória de biossíntese de esterol. Os fungicidas de inibição de demetilase têm um sítio de ação comum dentro da trajetória de biossíntese de esterol fúngico, envolvendo a inibição de demetilação na posição 14 de lanosterol ou 24 de metileno disidrolanosterol, que são precursores para os esteróis em fungos. Os compostos que agem nesse sítio são, muitas vezes, denominados como inibidores de demetilase, fungicidas de DMI ou DMIs. A enzima de demetilase é, algumas vezes, denominada por outros nomes na literatura bioquímica, incluindo citocromo P-450 (14DM). A enzima de demetilase é descrita, por exemplo, em J. Biol. Chem. 1992, 267, 13175 a 79 e nas referências citadas no mesmo. Os fungicidas de DMI são divididos entre inúmeras classes químicas: azóis (incluindo triazóis e imidazóis), pirimidinas, piperazinas e piridinas. Os triazóis incluem azaconazol, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, diniconazol (incluindo diniconazol- M), epoxiconazol, etaconazol, fenbuconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanil, penconazol, propiconazol, protioconazol, quinconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol, triadimefon, triadimenol, triticonazol e uniconazol. Os imidazóis incluem clotrimazol, econazol, imazalil, isoconazol, miconazol, oxpoconazol, procloraz e triflumizol. As pirimidinas incluem fenarimol, nuarimol e triarimol. As piperazinas incluem triforina. As piridinas incluem butiobato e pirifenox. As investigações bioquímicas mostraram que todos entre os fungicidas mencionados acima são fungicidas de DMI conforme descritos por K. H. Kuck et al. em Modern Selective Fungicides - Properties, Applications and Mechanisms of Action, H. Lyr (Ed.), Gustav Fischer Verlag: Nova Iorque, 1995, 205 a 258.
[0182] Os fungicidas de complexo bc1 (grupo 28) têm um modo de ação fungicida que inibe o complexo bc1 na cadeia de respiração mitocondrial. O complexo bc1 é, algumas vezes, denominado por outros nomes na literatura bioquímica, incluindo complexo III da cadeia de transferência de elétron, e ubihidroquinona: citocromo c oxidoredutase. Esse complexo é unicamente identificado pelo número de Comissão de Enzima EC 1.10.2.2. O complexo bc1 é descrito, por exemplo, em J. Biol. Chem. 1989, 264, 14543 a 48; Methods Enzymol. 1986, 126, 253 a 71; e referências citadas no mesmo. Os fungicidas de estrobilurina como azoxistrobina, dimoxistrobina, enestroburina (SYP-Z071), fluoxastrobina, kresoxim-metil, metominostrobina, orisastrobina, picóxistrobina, piraclostrobina e trifloxistrobina são conhecidos por terem esse modo de ação (H. Sauter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1328 a 1349). Outros compostos fungicidas que inibem o complexo bc1 na cadeia de respiração mitocondrial incluem famoxadona e fenamidona.
[0183] Os alquilenobis(ditiocarbamato)s (grupo (1)) incluem compostos como mancozeb, maneb, propineb e zineb. As fenilamidas (grupo (3)) incluem compostos como metalaxil, benalaxil, furalaxil e oxadixil. As carboxamidas (grupo (6)) incluem compostos como boscalid, carboxina, fenfuram, flutolanil, fluxapiroxad, furametpir, mepronil, oxicarboxina, tifluzamida, pentiopirad e penflufeno (N-[2-(1,3-dimetilbutil)fenil]-5-fluoro-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-carboxamida (publicação de patente PCT WO2003/010149)), e são conhecidas por inibirem a função mitocondrial através do rompimento do complexo II (succinato desidrogenase) na cadeia de transporte de elétron respiratória. Os compostos de cobre (grupo (H)) incluem compostos como oxicloreto de cobre, sulfato de cobre e hidróxido de cobre, incluindo composições como mistura Bordeaux (sulfato de cobre tribásico). As ftalimidas (grupo (12)) incluem compostos como folpet e captan. Os fungicidas de benzimidazol (grupo (14)) incluem benomil e carbendazim. Os fungicidas de diclorofenila dicarboximida (grupo (20)) incluem clozolinato, diclozolina, iprodiona, isovalediona, miclozolina, procimidona e vinclozolina.
[0184] Os inibidores de biossíntese de esterol não DMI (grupo (26)) incluem fungicidas de morfolina e piperidina. As morfolinas e piperidinas são inibidores de biossíntese de esterol que mostraram inibir etapas na trajetória de biossíntese de esterol em um momento mais tarde do que as inibições alcançaram pela biossíntese de esterol DMI (grupo (27)). As morfolinas incluem aldimorfe, dodemorfe, fenpropimorfe, tridemorde e trimorfamida. As piperidinas incluem fenpropidina.
[0185] Os exemplos de fungicidas de componente (b) incluem acibenzolar-S-metil, aldimorfe, ametoctradina, amisulbrom, anilazina, azaconazol, azoxistrobina, benalaxil, benalaxil-M, benodanil, benomil, bentiavalicarb, bentiavalicarb-isopropil, betoxazina, binapacril, bifenila, bitertanol, bixafen, blasticidin-S, boscalid, bromuconazol, bupirimato, carboxina, carpropamid, captafol, captan, carbendazim, cloroneb, clorotalonila, clozolinato, clotrimazol, sais de cobre como mistura Bordeaux (sulfato de cobre tribásico), hidróxido de cobre e oxicloreto de cobre, ciazofamid, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, diclofluanid, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, diflumetorim, dimetirimol, dimetomorfe, dimoxistrobina, diniconazol, diniconazol-M, dinocap, ditianon, dodemorfe, dodina, edifenfos, enestroburina, epoxiconazol, etaboxam, etirimol, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamida, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorfe, fenpirazamina, acetato de fentina, cloreto de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumetover, flumorfe, fluopicolida (também conhecida como picobenzamid), fluopiram, fluoroimida, fluoxastrobina, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutianil (2-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-2-[3-(2-metoxifenil)-2- tiazolidinilideno]acetonitril), flutolanil, flutriafol, fluxapiroxad, folpet, fosetil- alumínio, fuberidazol, furalaxil, furametpir, hexaconazol, himexazol, guazatina, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, iodocarb, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolano, isopirazam, isotianil, kasugamicina, kresoxim-metil, mancozeb, mandipropamid, maneb, mepronil, meptildinocap, metalaxil, metalaxil-M, metconazol, metasulfocarb, metiram, metominostrobina, mepanipirim, metrafenona, miclobutanil, naftifina, neo-asozin (metanoarsonato férrico), nuarimol, octilinona, ofurace, orisastrobina, oxadixil, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxina, oxitetraciclina, penconazol, pencicuron, penflufen, pentiopirad, pefurazoato, ácido fosforoso e sais, ftalide, picóxistrobina, piperalina, polioxina, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, cloridrato de propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol, piraclostrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, pirazofos, piribencarb, piributicarb, pirifenox, pirimetanil, piriofenona, piroquilona, pirrolnitrina, quinometionato, quinoxifen, quintozeno, sedaxano, siltiofam, simeconazol, espiroxamina, estreptomicina, enxofre, tebuconazol, tebufloquina, tecloftalam, tecnazeno, terbinafme, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato, tiofanato-metil, tiram, tiadinil, tolclofos-metil, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazoxido, triciclazol, tridemorfe, triflumizol, triciclazol, trifloxistrobina, triforina, trimorfamida, triticonazol, uniconazol, validamicina, valifenalato (valifenal), vinclozolin, zineb, ziram, zoxamida, N'-[4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenoxi]-2,5- dimetilfenil]-N-etil-N-metilmetanimidamida, 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-7-(4- metilpiperidin-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-α]pirimidina (BAS600), penflufen (N-[2-(1,3- dimetilbutil)fenil]-5-fluoro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida), N-[2-[4-[[3-(4- clorofenil)-2-propin-1-ila]oxi]-3-metoxifenil]etil]-3-metil-2- [(metilsulfonil)amino]butanamida, N-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propin-1-ila]oxi]-3- metoxifenil]etil]-3-metil-2- [(etilsulfonil)amino]butanamida, 2-butoxi-6-iodo-3 - propil-4H-1-benzopiran-4-ona, 3-[5-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-3-isoxazolidinil]- piridina, 4-fluorofenila N-[1-[[[1-(4-cianofenil)etil]sulfonil]metil]propil]carbamato, N-[[(ciclopropilametoxi)amino][6-(difluorometoxi)-2,3-difluoro- fenil]metileno]benzenoacetamida, α-(metoxiimino)-N-metil-2-[[[ 1-[3-(trifluoro- metil)fenil]etoxi]imino]metil]benzenoacetamida, N’-[4-[4-cIoro-3-(trifluoro- metil)fenoxi]-2,5-dimetilfenil]-N-etil-N-metilmetanimidamida, N-(4-cloro-2- nitrofenil)-N-etil-4-metilbenzonesulfonamida, 2-[[[[3-(2,6-diclorofenil)-1-metil-2- propen-1-ilideno]amino]oxi]metil]-α-(metoxiimino)-N-metilbenzenoacetamida, 1- [(2-propeniltio)carbonil] -2-(1-metiletil)-4-(2-metilfenil)-5-amino-1H-pirazol-3-ona, etil-6-octil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamina, pentil N-[4-[[[[(1-metil-1H-
[0186] Observa-se que as combinações de compostos de Fórmula 1 (ou um N-óxido ou sal do mesmo) (isto é, Componente (a) em composições) com azoxistrobina, kresoxim-metil, trifloxistrobina, piraclostrobina, picóxistrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, dimoxistrobina, metominostrobina/fenominostrobina, carbendazim, clorotalonil, quinoxifen, metrafenona, ciflufenamid, fenpropidina, fenpropimorfe, bromuconazol, ciproconazol, difenoconazol, epoxiconazol, fenbuconazol, flusilazol, fluxapiroxad, hexaconazol, ipconazol, metconazol, penconazol, propiconazol, proquinazid, protioconazol, piriofenona, tebuconazol, triticonazol, famoxadona, procloraz, pentiopirad e boscalid (nicobifen) (isto é, como Componente (b) em composições).
[0187] Preferíveis para um melhor controle de doenças de planta causadas por patógenos fúngicos de planta (por exemplo, taxa de uso inferior ou espectro mais amplo de patógenos de planta controlados) ou gerenciamento de resistência são as misturas de um composto dessa invenção com fungicida selecionado a partir do grupo: azoxistrobina, kresoxim-metil, trifloxistrobina, piraclostrobina, picóxistrobina, pirametostrobina, piraoxistrobina, dimoxistrobina, metominostrobina/fenominostrobina, quinoxifen, metrafenona, ciflufenamid, fenpropidina, fenpropimorfe, ciproconazol, epoxiconazol, flusilazol, metconazol, propiconazol, proquinazid, protioconazol, piriofenona, tebuconazol, triticonazol, famoxadona e pentiopirad.
[0188] As Tabelas A1 a A54 listam combinações específicas de um composto de Componente (b) com Componente (a) (os números do composto se referem a compostos na Tabela Índice A) ilustrativa das misturas, composições e métodos da presente invenção.
[0189] Na Tabela A1, cada linha abaixo dos cabeçalhos da coluna "Componente (a)" e "Componente (b)" revela especificamente uma combinação (isto é, mistura) de Componente (a), que é Composto 22, com um fungicida de Componente (b). As entradas sob o cabeçalho "Razões Ilustrativas" descrevem três razoes de peso específicas de Componente (b) a Componente (a) para a mistura descrita.
[0190] Por exemplo, a primeira linha da Tabela A1 revela uma mistura do Composto 22 com acibenzolar-S-metil e lista razões de peso de acibenzolar-S-metil para Composto 22 de 1:1, 1:4 ou 1:17.
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(*) Razões do Componente (b) relativo ao Componente (a) por peso.
[0191] As Tabelas A2 a A54 são, cada uma, interpretadas da mesma for que a Tabela A1 acima, exceto que as entradas abaixo do cabeçalho da coluna do "Componente (a)" são substituídas pela respectiva Entrada da Coluna do Componente (a) mostrada abaixo. Assim, por exemplo, na Tabela A2 as entradas abaixo do cabeçalho da coluna do "Componente (a)" todas citam "Composto 18", e a primeira linha abaixo dos cabeçalhos de coluna na Tabela A2 especificamente revela uma mistura do Composto 18 com acibenzolar-S- metil. As Tabelas A3 a A54 são interpretadas similarmente.
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[0192] A Tabela B1 lista combinações específicas ilustrativas de um composto do Componente (b) com o Componente (a) das misturas, composições e métodos da presente invenção. A primeira coluna da Tabela B1 lista o composto específico do Componente (b) (por exemplo, "acibenzolar-S- metil" na primeira linha). A segunda, terceira e quarta colunas da Tabela B1 listam faixas de razões de peso para taxas na qual o composto do Componente (b) é tipicamente aplicado em um cultivo de crescimento em larga escala do Componente (a) (por exemplo, "2:1 a 1:180" de acibenzolar-S-metil em relação ao Componente (a) por peso). Assim, por exemplo, a primeira linha da Tabela B1 especificamente revela a combinação de acibenzolar-S-metil com o Componente (a) que é tipicamente aplicada a uma razão de peso entre 2:1 e 1:180. As demais linhas da Tabela B1 devem ser interpretadas similarmente. A Tabela B1 assim suplementa as razões específicas reveladas nas Tabelas A1 a A54 com faixas de razões para essas combinações.
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[0193] Conforme já percebido, a presente invenção inclui realizações em que na composição que compreende os componentes (a) e (b), o componente (b) compreende pelo menos um fungicida de cada um dos dois grupos selecionados a partir de (b1) a (b46). As Tabelas C1 a C54 listam misturas específicas (números de composto se referem aos compostos no Índice A) para ilustrar realizações em que o componente (b) inclui pelo menos um fungicida de cada um dos grupos selecionados a partir de (b1) a (b46). Na Tabela C1, cada linha abaixo dos cabeçalhos de coluna do "Componente (a)" e "Componente (b)" especificamente revela uma mistura do Componente (a), que é o Composto 22, com pelo menos dois fungicidas do Componente (b). As entradas sob o cabeçalho "Razões Ilustrativas" revelam três razões de peso específicas do Componente (a) para cada fungicida do Componente (b) na sequência para a mistura revelada. Por exemplo, a primeira linha revela uma mistura com Composto 22 com ciproconazol e azoxistrobina e lista razões de peso entre o Composto 22, o ciproconazol e a azoxistrobina de 1:1:1 ,2:1:1 ou 3:1:1.
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(*) As razões do Componente (a) relativas ao Componente (b) em sequência, por peso.
[0194] As Tabelas C2 a C54 são, cada uma, interpretadas da mesma forma que a Tabela C1 acima, exceto em que as entradas abaixo do cabeçalho da coluna do "Componente (a)" são substituídas pela respectiva Entrada da Coluna do Componente (a) mostrada abaixo. Assim, por exemplo, na Tabela C2 as entradas abaixo do cabeçalho da coluna do "Componente (a)" todas citam o "Composto 18", e a primeira linha abaixo dos cabeçalhos de coluna na Tabela C2 especificamente revela uma mistura do Composto 18 com ciproconazol e azoxistrobina, e as razões de peso ilustrativas de 1:1:1, 2:1:1 e 3:1:1 entre Composto 18:ciproconazol:azoxistrobina. As Tabelas C3 a C54 são interpretadas similarmente.
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[0195] Conforme mencionado na Descrição Resumida da Invenção, um aspecto da presente invenção é uma composição que compreende (isto é, uma mistura ou combinação de) um composto de Fórmula 1, um N-óxido, ou um sal dos mesmos, e pelo menos composto ou agente de controle de peste invertebrada (por exemplo, inseticida, acaricida). Note-se que é uma composição que compreende componente (a) e pelo menos um (isto é, um ou mais) agente ou composto de controle de peste invertebrada, que pode ser então subsequentemente combinada com o componente (b) para fornecer uma composição que compreende os componentes s (a) e (b) e o um ou mais agentes ou compostos de controle de peste invertebrada. Alternativamente, sem primeiro misturar com componente (b), uma quantidade biologicamente efetiva da composição que compreende o componente (a) com pelo menos um agente de controle de peste invertebrada pode ser aplicada em uma planta ou semente de planta (diretamente ou através do ambiente da planta ou semente de planta)
[0196] Para realizações onde um ou mais dos compostos de controle de peste invertebrada são usados, a razão de peso desses compostos (no total) para os compostos do componente (a) é tipicamente entre cerca de 1 :3000 e cerca de 3000:1. Note-se que são razões de peso entre cerca de 1 :300 e cerca de 300:1 (por exemplo, razões entre cerca de 1 :30 e cerca de 30:1). Um versado na técnica pode facilmente determinar através de simples experimentação as quantidades biologicamente efetivas de ingredientes ativos necessários para o espectro desejado de atividade biológica.
[0197] Note-se que é uma composição da presente invenção que compreende em adição a um composto do componente (a), sozinho ou em combinação com o componente (b) fungicida, pelo menos um agente ou composto de controle de peste invertebrada selecionado a partir do grupo que consiste em abamectina, acefato, acetamiprida, acetoprol, aldicarb, amidoflumet, amitraz, avermectina, azadiractina, azinfos-metil, bifentrina, bifenazato, bistrifluron, buprofezina, carbofuran, cartap, quinometionato, clorfenapir, clorfluazuron, clorantraniliprol, clorpirifos, clorpirifos-metil, clorobenzilato, cromafenozida, clotianidina, ciantraniliprol, ciflumetofena, ciflutrina, beta- ciflutrina, cialotrina, gama-cialotrina, lambda-cialotrina, ciexatina, cipermetrina, ciromazina, deltametrina, diafentiuron, diazinona, dicofol, dieldrina, dienoclor, diflubenzuron, dimeflutrina, dimetoato, dinotefurano, diofenolano, emamectina, endosulfano, esfenvalerato, etiprol, etoxazol, fenamifós, fenazaquina, óxido de fenbutatina, fenotiocarbe, fenoxicarbe, fenpropatrina, fenpiroximato, fenvalerato, fipronil, flonicamida, flubendiamida, flucitrinato, tau-fluvalinato, flufenerim, flufenoxurona, fonofós, halofenozida, hexaflumurona, hexitiazox, hidrametilnona, imiciafós, imidacloprida, indoxacarbe, isofenfós, lufenurona, malationa, meperflutrina, metaflumizona, metaldeído, metamidofós, metidationa, metomila, metopreno, metoxiclor, metoxifenozida, metoflutrina, monocrotofós, nitenpiram, nitiazina, novaluron, noviflumuron, oxamila, paration, paration-metil, permetrina, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, pirimicarbe, profenofós, proflutrina, propargita, protrifenbuta, pimetrozina, pirafluprol, piretrina, pyridaben, piridalila, pirifluquinazon, piriprol, piriproxifen, rotenona, rianodina, spinetoram, espinosade, espiridiclofena, espiromesifena, espirotetramate, sulfoxaflor, sulprofós, tebufenozida, tebufenpirade, teflubenzuron, teflutrina, terbufós, tetraclorvinfós, tetrametilflutian, tiacloprida, tiamethoxam, tiodicarbe, tiosultap- sódico, tolfenpirade, tralometrina, triazamato, triclorfon, triflumuron, Bacillus thuringiensis subespécie aizawai, Bacillus thuringiensis subespécie kurstaki, núcleo poliedro vírus, delta-endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis, baculovírus, bactérias entomopatogênicas, vírus entomopatogênicos e fungos entomopatogênicos.
[0198] Em certos casos, as combinações de um composto de Fórmula 1 ou um N-óxido ou sal dos mesmos (isto é, o componente (a)), sozinho ou em mistura com o componente (b) fungicida, com outros compostos ou agentes (isto é, ingredientes ativos) biologicamente ativos (particularmente, de controle de peste invertebrada) podem resultar em um efeito maior que aditivo (isto é, sinergético). Reduzir a quantidade de ingredientes ativos liberados no ambiente enquanto se garante o efetivo controle de peste é sempre desejável. Quando o sinergismo de ingredientes ativos de controle de peste invertebrada ocorre em taxas de aplicação que dão níveis agronomicamente satisfatórios de controle de peste invertebrada, tais combinações podem ser vantajosas para reduzir o custo de produção de cultivo e diminuir a carga ambiental.
[0199] A Tabela D1 lista combinações específicas de agentes de controle de peste invertebrada com o Composto 22 (identificado na Tabela de A) como um composto do componente (a) ilustrativo de misturas e composições que compreendem esses ingredientes ativos e métodos com uso destes de acordo com a presente invenção. A segunda coluna da Tabela D1 lista os agentes específicos de controle de peste invertebrada (por exemplo, "Abamectina" na primeira linha). A terceira coluna da Tabela D1 lista o modo de ação (se conhecido) ou classe química dos agentes de controle de peste invertebrada. A quarta coluna da Tabela D1 lista realização(s) de faixas de razões de peso para taxas na qual o agente de controle de peste invertebrada é tipicamente aplicado em relação ao Composto 22 sozinho ou em combinação com o componente (b) fungicida (por exemplo, "50:1 a 1 :50" de abamectina em relação a um Composto 22 por peso). Assim, por exemplo, a primeira linha da Tabela D1 especificamente revela que a combinação do Composto 22 com abamectina é tipicamente aplicada em uma razão de peso entre 50:1 a 1 :50. As demais linhas da Tabela D1 devem ser interpretadas similarmente.
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[0200] As Tabelas D2 a D54 são, cada uma, interpretadas da mesma forma que a Tabela D1 acima, exceto em que as entradas abaixo do cabeçalho da coluna do "Componente (a)" são substituídas pela respectiva Entrada da Coluna do Componente (a) mostrada abaixo. Assim, por exemplo, na Tabela D2 as entradas abaixo do cabeçalho da coluna do "Componente (a)" todas citam "Composto 18", e a primeira linha abaixo dos cabeçalhos de coluna na Tabela D2 especificamente revela uma mistura do Composto 18 com abamectina. As Tabelas D3 a D54 devem ser interpretadas similarmente. Número de Entradas de Coluna do Número de Entradas de Coluna do
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[0201] Uma realização de agentes de controle de peste invertebrada (por exemplo, inseticidas e acaricidas) para mistura com os compostos de Fórmula 1 (e N-óxido e sais do mesmo) inclui moduladores de canal de sódio, tais como, bifentrina, cipermetrina, cihalotrina, lambda- cihalotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, deltametrina, dimeflutrina, esfenvalerato, fenvalerato, indoxacarbe, metoflutrina, proflutrina, piretrina e tralometrina; inibidores de colinesterase tais como clorpirifós, metomila, oxamila, tiodicarbe e triazamato; neonicotinóides tais como acetamiprida, clotianidina, dinotefurano, imidacloprida, nitenpiram, nitiazina, tiacloprida e tiametoxam; lactonas macrocíclicas inseticidas tais como spinetoram, espinosade, abamectina, avermectina e emamectina; bloqueadores de canal de cloreto regulados por GABA (ácido Y-aminobutírico) tais como endosulfano, etiprol e fipronil; inibidores de síntese de quitina tais como buprofezina, ciromazina, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron e triflumuron; miméticos de hormônio juvenil, tais como, diofenolan, fenoxicarbe, metopreno e piriproxifen; ligantes de receptor de octopamina tais como amitraz; agonistas de ecdisona tais como azadiractina, metoxifenozida e tebufenozida; ligantes de receptor de rianodina, tais como, rianodina, diamidas antranílicas, tais como, clorantraniliprol, ciantraniliprol e flubendiamida; análogos a nereistoxina, tais como, cartap; inibidores de transporte de elétron mitocondrial, tais como, clorfenapir, hidrametilnona e piridabena; inibidores de biossíntese de lipídio, tais como, espirodiclofeno e espiromesifeno; inseticidas de ciclodieno, tais como, dieldrina; ciflumetofeno; fenotiocarbe; flonicamida; metaflumizona; pirafluprol; piridalila; piriprol; pimetrozina; espirotetramate; e tiosultap-sódio. Uma realização de agentes biológicos para mistura com composto do componente (a) inclui núcleo poliedro vírus, tais como, HzNPV e AfNPV; Bacillus thuringiensis e delta- endotoxinas encapsuladas de Bacillus thuringiensis, tais como, Cellcap, MPV e MPVII; assim como inseticidas virais que ocorrem naturalmente ou geneticamente modificados que incluem membros da família Baculoviridae assim como fungos entomófagos. Note-se que é uma composição que compreende o componente (a) e pelo menos um composto ou agente biologicamente ativo adicional a partir dos Agentes de controle de peste invertebrada listado na Tabela D1 acima.
[0202] Os seguintes TESTES demonstram a eficácia de controle de compostos desta invenção sobe patógenos específicos. A proteção de controle de patógeno permitida pelos compostos não é limitada, no entanto, a essas espécies. Vide a Índice A para descrições de composto. As seguintes abreviações são usadas nas Tabelas de Índice que seguem: Me é metil, Ph é fenila, OMe é metoxi, -CN é ciano, -NO2 é nitro. Além disso, "piridin-2-ila" é sinônimo de "2-piridinila", "piridin-3-ila" é sinônimo de "3-piridinila" e "pirimidin-5- ila" é sinônimo de “5-pirimidinila". A abreviação "Ex." significa "Exemplo" e é seguida por um número que indica em que exemplo o composto é preparado. "N° do Comp." significa número de composto. Espectros de massa (M.S.) são relatados como o peso molecular do íon parente de abundância isotópica mais alta (M+ 1) formado por adição de H+ (peso molecular de 1) à molécula, observado pelo espectrômetro de massa com uso de ionização química a pressão atmosférica (AP+).
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1 dados de 1H NMR encontrados no Índice B 2 * dados de AP+ ou dados de 1H NMR encontrados nos Exemplos de Síntese 3 ** dados de MP encontrados no Índice C TABELA DE ÍNDICE B N° do dados de 1H NMR (solução de CDCl3 a não ser que de outra forma indicado)a Composto 3 δ 7,11 (m,1H), 6,99 (m,1H), 6,75 a 6,85 (m,3H), 6,58 (m,1H), 6,40 (m,1H), 3,58 (s, 3H), 2,21 (s,3H). a os dados de 1H NMR estão em ppm relativo ao baixo campo de tetrametilsilano. As ligações são designadas por (s) simples e (m) múltiplas.
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b os dados do ponto de fusão estão em °C. EXEMPLOS BIOLÓGICOS DA INVENÇÃO
[0203] O protocolo geral para preparar suspensões de teste para os Testes A a J: os compostos de teste foram primeiro dissolvidos em acetona em uma quantidade igual a 3% do volume final e então suspensas na concentração desejada (em ppm) em acetona e água purificada (50/50 de mistura por volume) contendo 250 ppm do tensoativo Trem(R) 014 (ésteres de álcool poli-hídrico). As suspensões de teste resultante foram então usadas nos Testes A a J. Aspergir uma suspensão de teste de 200 ao ponto de escoamento sobre as plantas de teste foi o equivalente a uma taxa de 500 g/ha. A não ser que de outra forma indicado, os valores de avaliação indicam que uma suspensão de teste de 200 foi usada. (Um asterisco "*" próximo ao valor de avaliação indica que uma suspensão de teste de 40 ppm foi usada.) TESTE A
[0204] Mudas de videira foram inoculadas com uma suspensão de esporo de Plasmopara viticola (o agente que causa o míldio da videira) e incubadas em uma atmosfera saturada a 20 °C por 24h. Após um curto período de secagem, a suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento sobre as mudas de videira e então movidas para uma câmara de crescimento a 20 °C por 4 dias, após tal tempo as unidades de teste foram colocadas de volta em uma atmosfera saturada a 20 °C por 24 h. Mediante remoção, as avaliações visuais de doença foram feitas. TESTE B
[0205] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento sobre mudas de tomateiro. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporo de Botrytis cinerea (o agente que causa o Botrytis no tomateiro) e incubadas em atmosfera saturada a 20 °C por 48h, e então movidas para uma câmara de crescimento a 24 °C por 3 dias adicionais, após tal tempo avaliações visuais da doença foram feitas . TESTE C
[0206] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento sobre mudas de tomateiro. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporo de Alternaria solani (o agente que causa o envelhecimento precoce do tomateiro) e incubadas em uma atmosfera saturada a 27 °C por 48h, e então movidas para uma câmara de crescimento a 20 °C por 5 dias, após tal tempo, avaliações visuais da doença foram feitas. TESTE D
[0207] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento sobre mudas de tomate.
[0208] No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporo de Phytophthora infestans (o agente que causa o envelhecimento retardado do tomateiro) e incubadas em uma atmosfera saturada a 20 °C por 24h, e então movidas para uma câmara de crescimento a 20 °C por 5 dias, após tal tempo, avaliações visuais da doença foram feitas. TESTE E
[0209] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento sobre mudas de agróstis trepadeira (Agrostis sp.). No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com um farelo e lama micelial de Rhizoctonia solani (o agente que causa a mancha marrom da turfa) e incubadas em uma atmosfera saturada a 27 °C por 48h, e então movidas para uma câmara de crescimento a 27 °C por 3 dias, após tal tempo, avaliações da doença foram feitas. TESTE F
[0210] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento sobre mudas de trigo. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporo de Septoria nodorum (o agente que causa a mancha de septória) e incubadas em uma atmosfera saturada a 24 °C por 48h, e então TESTE G
[0211] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento sobre mudas de trigo. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporo de Septoria tritici (o agente que causa a mancha da folha do trigo) e incubadas em uma atmosfera saturada a 24 °C por 48h e então as mudas forma movidas para uma câmara de crescimento a 20°C por 19 dias adicionais, após tal tempo, avaliações visuais da doença foram feitas. TESTE H
[0212] Mudas de trigo forma inoculadas com uma suspensão de esporo de Puccinia recondita f. sp. tritici (o agente que causa o bolor da folha do trigo) e incubadas em uma atmosfera saturada a 20°C por 24h, e então movidas para uma câmara de crescimento a 20°C por 2 dias. Ao final deste tempo, a suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento, e então as mudas foram movidas para uma câmara de crescimento a 20°C por 6 dias após tal tempo, avaliações visuais da doença foram feitas. TESTE I
[0213] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento de mudas de trigo. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com uma suspensão de esporo de Puccinia recondita f. sp. tritici (o agente que causa o bolor da folha do trigo) e incubadas em uma atmosfera saturada a 20°C por 24h, e então movidas para uma câmara de crescimento a 20°C por 7 dias, após tal tempo, avaliações visuais da doença foram feitas. TESTE J
[0214] A suspensão de teste foi aspergida ao ponto de escoamento sobre mudas de trigo. No dia seguinte, as mudas foram inoculadas com um pó de esporo de Erysiphe graminis f. sp. tritici, (o agente que causa o míldio do trigo)
[0215] Os resultados para os Testes A a J são dados na Tabela A. Na Tabela, uma avaliação de 100 indica 100% de controle de doença e uma avaliação de 0 indica que não houve controle de doença (em relação aos controles). Um traço (-) indica que não houve resultados de teste.
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"N° do Comp." significa o número do composto e se refere ao mesmo número de composto que no Índice A.

Claims (13)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado a partir da fórmula 1, N-óxidos e sais do mesmo:
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em que Q1 é um anel fenílico substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; Q2 é um anel fenílico substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; X é NR4; R1 é H; R1a é H; R2 é CH3; cada R3 é independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano, alcoxi C1-C3; R4 é H.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: Q1 ser fenila substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; desde que quando um substituinte R3 esteja localizado em uma posição meta, então o dito substituinte R3 é selecionado a partir de F, Cl, Br e ciano; Q2 ser fenila substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3, desde que quando um substituinte R3 esteja
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por: pelo menos um dentre Q1 e Q2 ser fenila substituída por 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; e cada R3 ser independentemente selecionado a partir de halogênio, ciano e alcoxi C1-C3.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por: Q1 ser fenila substituída nas posições 2, 4 e 6 por substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituída nas posições 2 e 4 por substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituída nas posições 2 e 6 por substituintes independentemente selecionados a partir de R3; Q2 ser fenila substituída nas posições 2, 4 e 6 por substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituída nas posições 2 e 4 por substituintes independentemente selecionados a partir de R3; ou fenila substituída nas posições 2 e 6 por substituintes independentemente selecionados a partir de R3 e cada R3 ser independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano e alcoxi C1-C2.
5. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por cada R3 ser independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, ciano e metoxi.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, cada R3 ser independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br e ciano.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo: 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-N-(2,4,6-trifluorofenil)-1H- pirazol-5-amina, N-(4-clorofenil)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-N-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil-N-(2,4,6-trifluorofenil)-1H- pirazol-5-amina, N-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, 4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-N-(2,4,6-trifluorofenil)-1H-pirazol-5- amina, 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol- 5-amina, N,4-bis(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-amina, N-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, 4-[[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il]amino]-3,5- difluoro-benzonitrila, N-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina, N-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, 3-cloro-4-[5-[(2-cloro-4,6-difluorofenil)amino]-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-benzonitrila, 3-cloro-4-[5-[(4-cloro-2,6-difluorofenil)amino]-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-il]-benzonitrila, N-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, 4-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(2-bromo-4-fluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina, 4-(2-bromo-4-fluorofenil)-N-(4-cloro-2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina, N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina, N-(2,4-dicloro-6-fluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(2-bromo-4,6-difluorofenil)-4-(2,4-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(2-bromo-4,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-4-fluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina, N-(4-bromo-2,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(2-bromo-4,6-difluorofenil)-4-(2,6-difluorofenil)-1,3-dimetil-1H- pirazol-5-amina, N-(2-bromo-4,6-difluorofenil)-4-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,3-dimetil- 1H-pirazol-5-amina, 4-[5-[(2-cloro-4,6-difluorofenil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]-3- fluorobenzonitrila, e 4-[5-[(4-cloro-2,6-difluorofenil)amino]-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]-3- fluorobenzonitrila.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1,3-dimetil-N-(2,4,6- trifluorofenil)-1H-pirazol-5-amina.
9. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por: Q1 ser um anel fenílico substituído por 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; em que: - o anel fenílico é substituído nas posições 2- e 4-, em que ditos substituintes R3 são Cl e F; ou o anel fenílico é substituído nas posições 2- e 6-, em que ditos substituintes R3 são F; Q2 ser um anel fenílico substituído por 2 substituintes independentemente selecionados a partir de R3; em que: - o anel fenílico é substituído nas posições 2- e 6-, em que ditos substituintes R3 são F e Br; ou o anel fenílico é substituído nas posições 2- e 4-, em que ditos substituintes R3 são F.
10. COMPOSIÇÃO FUNGICIDA, caracterizada por compreender (a) um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e (b) pelo menos um outro fungicida.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo componente (b) incluir pelo menos um composto selecionado a partir de protioconazol, metconazol, pentiopirade e clorotalonil.
12. COMPOSIÇÃO FUNGICIDA, caracterizada por compreender: (a) um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9; e (b) pelo menos um componente adicional selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos, diluentes sólidos e diluentes líquidos.
13. MÉTODO PARA CONTROLAR DOENÇAS EM PLANTAS, causadas por patógenos fúngicos de planta, caracterizado por compreender aplicar à planta ou porção da mesma, ou à semente da planta, uma quantidade eficaz como fungicida de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
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Free format text: REFERENTE A RPI 2699 DE 27/09/2022, QUANTO AO ITEM (73) ENDERECO DO TITULAR E AO ITEM (54) TITULO.