BRPI0922845B1 - Pirazol-4-n-alcoxicarboxamidas, bem como método e composição para controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microorganismos fitopatogênicos - Google Patents

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(54) Título: PIRAZOL-4-N-ALCOXICARBOXAMIDAS, BEM COMO MÉTODO E COMPOSIÇÃO PARA CONTROLE OU PREVENÇÃO DE INFESTAÇÃO DE PLANTAS ÚTEIS POR MICROORGANISMOS FITOPATOGÊNICOS (51) Int.CI.: C07C 239/10; C07C 239/20; A01N 43/26; C07C 239/12 (30) Prioridade Unionista: 05/12/2008 IN 2764/DEL/2008 (73) Titular(es): SYNGENTA PARTICIPATIONS AG (72) Inventor(es): RAMYA RAJAN; HARALD WALTER; DANIEL STIERLI

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PIRAZOL-4N-ALCOXICARBOXAMIDAS, BEM COMO MÉTODO E COMPOSIÇÃO

PARA CONTROLE OU PREVENÇÃO DE INFESTAÇÃO DE PLANTAS

ÚTEIS POR MICROORGANISMOS FITOPATOGÊNICOS.

A presente invenção refere-se a novas carboxamidas microbiocidamente ativas, em particular fungicidamente ativas. Ela também refere-se a intermediários usados na preparação destes compostos, a composições que compreendem estes compostos e a seu uso na agricultura ou horticultura para controle ou prevenção de infestação de plantas por micro-organismos fitopatogênicos, de preferência fungos.

As carboxamidas fungicidamente ativas são descritas nas EP 1787981 e EP 1792901.

Foi constatado que novas carboxamidas com um padrão de substituição específico possuem atividade microbiocida.

A presente invenção, por conseguinte, refere-se a Nalcoxicarboxamidas da fórmula I

em que

Ri é Ci-C₄alquila ou Ci-C₄haloalquila;

R2 é U-Czjalquila;

R3 é hidrogênio ou halogênio;

R₄ é hidrogênio, CrC₄alquila ou Ci-C₄halogenoalquila;

Rs, R6 , Rs > R9 θ Rio são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, Ci-C₄alquila ou C₁-C₄haloalquila;

R7 é hidrogênio, halogênio, Ci-C₄alquila, C2-Cealquenila ou C₃C₆alquinila;

R11 é hidrogênio, halogênio ou Ci-Cealquila;

R12 é hidrogênio, halogênio, C-i-Cealquila, C2-C6alquenila, C3C₆alquinila, C3-C6cicloalquil-C3-C₆alquinila, halofenóxi, halofenil-C₃Cealquinila, C(Ci-C₄alquil)=NO-Ci-C₄alquila, Ci-Cehaloalquila,

Ci-Cehaloalcóxi, C2-C6haloalquenila, ou C₂-C6haloalquenilóxi;

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Rn é hidrogênio, halogênio, Ci-C₆alquila;

X é oxigênio, enxofre ou ausente; com a condição de que R₇ seja diferente de halogênio se X for oxigênio ou enxofre; e n é 0 ou 1; e sais/isômeros/isômeros estruturais/estereoisômeros/ diastereoisômeros/enantiômeros/tautômeros agronomicamente aceitáveis e N-óxidos daqueles compostos.

Os grupos alquila sendo encontrados nas definições dos substituintes podem ser cadeia linear ou ramificados e são, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, /so-propila, n-butila, sec-butila, /so-butila ou ferc-butila. Os radicais de alcóxi, alquenila e alquinila são derivados dos radicais de alquila mencionados. Os grupos alquenila e alquinila podem ser mono- ou di-insaturados. Os grupos cicloalquila sendo encontrados nas definições dos substituintes são, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. O halogênio é geralmente flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, bromo ou cloro. Isto também aplica-se, correspondentemente, a halogênio em combinação com outros significados, tais como halogenalquila ou halogenalcóxi. Os grupos haloalquila de preferência possuem um tamanho de cadeia de 1 a 4 átomos de carbono. Halonalquila é, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, pentafluoroetila, 1,1-difluoro-2,2,2-tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2tricloroetila; de preferência triclorometila, difluoroclorometila, difluorometila, trifluorometila e diclorofluorometila. Alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi; de preferência metóxi e etóxi. Halogenalcóxi é, por exemplo, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2cloroetóxi, 2,2-difluoroetóxi e 2,2,2-tricloroetóxi; de preferência difluorometóxi, 2-cloroetóxi e trifluorometóxi.

Em compostos preferidos da fórmula I, independentemente um do outro,

a) Ri é difluorometila, trifluorometila ou metila,

b) R₂ é metila;

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c) R₃ é hidrogênio ou flúor;

d) R₄ é hidrogênio, metila ou etila;

e) R₄ é metila;

f) R₅ é hidrogênio ou metila;

g) n é 0;

h) X é oxigênio;

i) Rs, R9 θ R10 são hidrogênio;

j) Rn, R12 θ R13 θ hidrogênio ou cloro;

k) R12 é cloro ou Ci-C₄alquila;

l) R₆ é hidrogênio e

m) R₇ é metila.

Compostos especialmente preferidos da fórmula I são aqueles, em que

R1 é difluorometila ou trifluorometila;

R2 é metila;

R₃ é hidrogênio;

R₄ é metila;

Rn, R-12 e R₁₃ são, independentemente um do outro, hidrogênio ou halogênio, de preferência hidrogênio ou cloro.

Compostos adicionais da fórmula I são preferidos, em que X é oxigênio e simultaneamente R₇ é Ci-C₄alquila, de preferência metila; ou X é ausente e R₇ é hidrogênio.

Compostos da fórmula I podem ser preparados por reação de um composto da fórmula II

em que R₄, R₅, Rô, R7, X, Re, R9, R10, n, Rn, R₁₂ e Ri₃ são tal como definido sob a fórmula I; com um composto da fórmula III

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em que Fh, R₂ e R₃ são tal como definidos sob a fórmula I, e R* é halogênio, hidróxi ou C1-6 alcóxi, de preferência cloro.

As reações para produzir compostos da fórmula I são vantajosamente realizadas em solventes orgânicos inertes apróticos. Tais solventes são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano, hidrocarbonetos clorados tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano ou clorobenzeno, éteres tais como éter de dietila, éter de dimetila de etileno glicol, éter de dimetila de dietileno glicol, tetra-hidrofurano ou dioxano, nitrilos tais como acetonitrilo ou propionitrilo, amidas tais como N,Ndimetilformamida, dietilformamida ou N-metilpirrolidinona. As temperaturas de reação são vantajosamente entre -20°C e +120°C. Em geral, as reações são levemente exotérmicas e, como uma regra, elas podem ser realizadas em temperatura ambiente. Para diminuir o tempo de reação, ou então começar a reação, a mistura pode ser aquecida brevemente até o ponto de ebulição da mistura de reação. Os tempos de reação podem também ser diminuídos por adição de algumas gotas de base como catalisador de reação. As bases adequadas são, em particular, aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno ou 1,5-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. No entanto, as bases inorgânicas tais como hidretos, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio podem também ser usados como bases. As bases podem ser usadas como tais ou então com quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, um éter coroa, em particular 18-coroa-6, ou um sal de tetraalquilamônio.

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Quando R* é hidróxi, um agente de acoplamento, tal como benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino) fosfôniohexafluorofosfato, cloreto de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOP-CI), N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou 1,1’-carbonil-diimidazol (CDI), podem ser usados.

Os intermediários da fórmula II

em que R₄, R5, R6, R7, X, Rs, R9, R10, n, Rn, R12 e R13 são tal como definidos sob a fórmula I, de preferência em que R₄ é Ci-C₄alquila; são novos e foram desenvolvidos especificamente para a preparação dos compostos da fórmula I. Por conseguinte, estes intermediários da fórmula II também formam uma parte do tema da presente invenção.

As definições de substituinte preferidas para os compostos da fórmula I são também válidas para o composto da fórmula II. Desta forma, os compostos preferidos da fórmula II são aqueles, em que, independentemente um do outro,

a) R₄ é hidrogênio, metila ou etila; especialmente preferido metila;

b) R₅ é hidrogênio ou metila;

c) n é 0;

d) X é oxigênio;

e) R₈, Rg e R₁₀ são hidrogênio;

f) Rn, Ri₂ e R13 é hidrogênio ou cloro;

g) R12 é cloro ou Ci-C₄alquila;

h) R₆ é hidrogênio e

i) R₇ é metila.

Os intermediários da fórmula IIA

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R (HA), em que R₄, R₅, X , R7, R11, R12 e R13 são tal como definidos sob a fórmula I podem ser preparados tal como descrito no esquema de reação 1.

Esquema 1:

R.

(VIII) (xiii) ^R11 (Xa)

R—Y	H,r< ^r4 2 ''q'' 4
	(XI)
X

R,\

R13 ⁷^X

H₂N_Xq^R₄

(XIV)

(Xllb)
redução	redução
7\Y

Nitroalquenos da fórmula VI, em que e R₅, Rn, R12 θ R13 são tal como definidos sob a fórmula IIA, podem ser preparados por uma reação de

Henry (reação de nitroaldol) de um nitroalcano da fórmula V, em que R₅ é tal como definido sob a fórmula IIA, com um composto de carbonila da fórmula (IV), em que Rn, R12 e R13 são tal como definido sob a fórmula IIA, na pre7/74 sença de ácido acético e acetato de amônio em temperaturas entre temperatura ambiente e temperatura de refluxo.

A adição de Michael de um composto da fórmula Vila, em que R₇ e X são tal como definido sob a fórmula I e M é Li, Na, K ou hidrogênio, aos nitroalquenos da fórmula VI pode ser realizada usando alcoolatos alcalinos terrosos preferidos sais de sódio, potássio e lítio no correspondente álcool, tiol, tolueno ou um solvente de éter tal como éter de dietila, éter de dimetila de etileno glicol, éter de dimetila de dietileno glicol, tetra-hidrofurano ou dioxano para formar os nitroalcanos da fórmula VIII, em que R5, R₇, Rn, R12 e R13 são tal como definido sob a fórmula IIA.

Os nitroalquenos da fórmula VI, em que e R₅, Rn, R12 e R₁₃ são tal como definido sob a fórmula IIA, podem ser reduzidos com ferro e ácido hidroclórico para produzir oximas da fórmula IX, em que R5, Rn, R12 e R13 são tal como definido sob a fórmula IIA. As referidas oximas podem ser hidrolisadas às cetonas da fórmula Xa, em que e R₅, Rn, R12 θ R13 são tal como definido sob a fórmula IIA, como é descrito, por exemplo, em M. Kulka e H. Hibbert J. Am. Chem. Soc. 65, 1180 (1943) e em Prasun K. Pradhan e outros Sintetic Commun., 35, 913-922, 2005. A reação é realizada em temperaturas de entre 40 a 100°C em um solvente orgânico conveniente tal como metanol, etanol, ferc-butanol, trifluoroetanol ou dioxano.

A alquilação de cetonas da fórmula Xa com um composto R₇-Y, em que R₇ é tal como definido sob a fórmula IIA e Y representa um grupo de saída, tal como halogênio, mesilato ou tosilato, na presença de uma base produz uma cetona α-alquilada da fórmula Xb, em que R₅, R₇, Rn, R12 θ Ri3 são tal como definidos sob a fórmula IIA. A reação de alquilação é vantajosamente realizada em solventes orgânicos inertes apróticos. Tais solventes são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano, éteres tais como éter de dietila, éter de dimetila de etileno glicol, éter de dimetila de dietileno glicol, tetra-hidrofurano ou dioxano, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, dietilformamida ou N-metilpirrolidinona. As temperaturas de reação são entre -20°C e +120°C. As bases adequadas são bases inorgânicas tais como hidretos, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de

8/74 cálcio, hidróxidos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio podem também ser usados como bases. As bases podem ser usadas como tais ou então com quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase, por exemplo, éter coroa, em particular 18coroa-6, ou um sal de tetraalquilamônio.

Os derivados de oxima de O-alcóxi da fórmula XIla, XIlb podem ser preparados por oximação de cetonas da fórmula Xa e Xb com derivados de hidroxilamina de O-alquila da fórmula XI ou um sal destes. Solventes adequados efetuando a etapa de oximação são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclo-hexano, hidrocarbonetos clorados tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano ou clorobenzeno, éteres tais como éter de dietila, éter de dimetila de etileno glicol, éter de dimetila de dietileno glicol, tetra-hidrofurano ou dioxano, nitrilos tais como acetonitrilo ou propionitrilo, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, dietilformamida, água de N-metilpirrolidinona ou misturas. As temperaturas de reação são vantajosamente entre -20°C e +120°C. Em geral, as reações podem ser realizadas em temperatura ambiente. As bases adequadas são, em particular piridina, aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno ou 1,5-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno. No entanto, bases inorgânicas tais como hidretos, por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonatos tais como hidrogenocarbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio podem também ser usados como bases.

Os derivados de oxima da fórmula XIII podem ser preparados por redução seletiva de nitroalquenos da fórmula VI em um álcool ou tiol da fórmula Vllb usando SnCI₂.2H₂O de acordo com o procedimento relatado por R.S. Varma e G.W. Kabalka Chem. Lett., 243-244 (1985). Os derivados de éter de oxima da fórmula XIIc podem ser preparados por O-alquilação de

9/74 derivados de oxima da fórmula XIII com um composto R4-Y, em que R₄ é tal como definido sob a fórmula IIA e Y representa um grupo de saída, tal como halogênio, mesilato ou tosilato, na presença de uma base. Aiternativamente, os derivados de éter de oxima da fórmula XIIc podem também ser prepara5 dos por oximação de uma cetona da fórmula XIV com derivados de hidroxilamina de O-alquila da fórmula XI ou um sal destes.

As cetonas da fórmula XIV podem ser preparadas por conversão de nitroalcanos da fórmula VIII, por reação de Nef de acordo com o procedimento descrito por J.M Aizpurua e C. Palomo THL, Vol. 28, No.44,pp 536110 5364(1987).

As O-alquilidroxilaminas da fórmula IIAa, IIAb e IIAc podem ser preparadas pela redução de derivados de oxima de O-alcóxi da fórmula XIIa, XlIbeXIlc.

Os intermediários da fórmula IIA

em que R₄, R₅, R₇, Rn, R₁₂ e R-i₃ são tal como definido sob a fórmula I podem ser preparados tal como descrito no esquema de reação 2.

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Esquema 2:

R-

O NaNÍSi/CHg)^, THF (XV)

R—Y

(XVI)

R—MgBr, THF

(XVII) (COCI)₂, CH₂CI₂, DMF HN(CH₃)OCH₃

(IIAb)

Os derivados de arilacetato de α-alquilado da fórmula XVI, podem ser sintetizados pela alquilação de um derivado de arilacetato da fórmula XV, com um haleto, tais como R7-Y, em que R₇ é tal como definido sob a fórmula IIA e Y representa um grupo de saída, tais como halogênio, mesilato ou tosilato, na presença de uma base. O composto da fórmula XVI é hidrolisado por um hidróxido, tal como LiOH. O ácido resultante da fórmula XVII, pode em seguida ser convertido ao correspondente acilcloreto e este acilcloreto pode em seguida in situ ser reagidos com Ν,Ο-dimetilidroxilamina para fornecer uma amida de Weinreb da fórmula XVIII, em que R₇, Rn, R12 e R13

11/74 são tal como definido sob a fórmula IIA. Uma subsequente reação com um reagente de Grignard da fórmula R₅-MgBr, em que R₅ é tal como definido sob a fórmula IIA, produz a cetona da fórmula Xb, que pode ser convertida a um composto da fórmula IIAb por reações descritas no esquema 1.

Os derivados de aldeído da fórmula Xb1 podem ser preparados pela redução parcial de uma amida de Weinreb da fórmula XVIII com LiAIH₄, ou DIBAL-H.

Os intermediários da fórmula IIA

em que R₄, R₅, R_11t R₁₂ e R₁₃ são tal como definido sob a fórmula I podem 10 ser preparados tal como descrito no esquema de reação 3.

Λ2Π4

Esquema 3:

Os derivados de aldeido da fórmula Xa1 podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica por redução de derivados de ácido da fórmula XIX em derivado de álcool da fórmula XX seguido pela transformação em derivado benzílico ativado da fórmula XXI, transformação em derivado de nitrilo da fórmula XXII seguido por redução em derivado de aldeido da fórmula Xa1, descritos na seção de preparação. Uma subsequente reação de derivado de nitrilo da fórmula XXII com um reagente de Grignard da fórmula R₅-MgBr, em que R₅ é tal como definido sob a fórmula IIA, produz a cetona da fórmula Xa, que pode ser convertida a um composto da fórmula IIAb por reações tal como descrito no esquema 1.

Os intermediários da fórmula IIB

13/74 (HB),

em que R₄, R5, R11, R12 e R13 são tal como definido sob a fórmula I, podem ser preparados tal como descrito no esquema de reação 4.

Esquema 4:

¹ Ί1 (IIBa)

O aldeído da fórmula IV pode ser convertido com ácido de Mel5 drum e formato de trietilamônio ao correspondente ácido da fórmula XXIII, como é descrito, por exemplo, por G.Toth e outros em Synth. Commun. 25 (19), 3067-3074 (1995). O referido ácido pode ser convertido ao correspon14/74 dente acilcloreto e este acilcloreto pode em seguida in situ ser reagido com

Ν,Ο-dimetilidroxilamina para fornecer uma amida de Weinreb da fórmula

XXIV. A subsequente reação da amida de Weinreb da fórmula XXIV com um reagente de Grignard da fórmula R₅-MgY, em que R₅ é tal como definido sob a fórmula IIA, produz a cetona da fórmula XXVa.

O aldeído da fórmula XXVb pode ser preparado pela redução parcial de amida de Weinreb da fórmula XXIV com LiAIH₄, ou DIBAL-H. Alternativamente, o referido aldeído pode ser preparado por oxidação de álcool da fórmula XXVI. Os reagentes de oxidação adequados incluem clorocroma10 to de piridínio (PCC), reagente de Swern (oxalilcloreto/DMSO), Periodinano de Dess-Martin e MnO₂. Os solventes adequados incluem diclorometano e THF. A temperatura de reação tipicamente situa-se na faixa de -50°C a 20°C.

A cetona e derivados de aldeído da fórmula XXVa e XXVb po15 dem ser também convertidos a compostos da fórmula HBa e IIBb por reações tal como descrito no esquema 1.

Os intermediários da fórmula IIB

em que R₄, Rs, Rz, Rn, R12 θ R13 são tal como definido sob a fórmula I podem ser preparados tal como descrito no esquema de reação 5.

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Esquema 5:

IIBc

A cetona ou derivados de aldeído da fórmula XXIX podem ser preparados pela arilação catalisada por paládio de álcoois alílicos da fórmula XXVIII com ariliodetos da fórmula XXVII em água tal como descrito, por e5 xemplo, por Hong Zhao, Ming-Zhong Cai e outros em Synth. Commun. 31 (23), 3665-3669 (2001); Alberto Scrivanti, Ugo Matteoli e outros em Tetrahedron 64, 543-548 (2008). A cetona e derivados de aldeído da fórmula XXIX podem ser também convertidos aos compostos da fórmula IIBc por reações descritas no esquema 1.

Os compostos I e, onde apropriado, os tautômeros destes, podem, se apropriado, também ser obtidos na forma de hidratos e/ou incluem outros solventes, por exemplo, aqueles que podem ter sido usados para a cristalização de compostos que estão presentes na forma sólida.

Atualmente foi constatado que os compostos da fórmula I de a15 cordo com a invenção possuem, para propósitos práticos, um espectro muito vantajoso de atividades para proteção de plantas úteis contra doenças que são causadas por micro-organismos fitopatogênicos, tais como fungos, bac16/74 térias ou vírus.

A invenção refere-se a um método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos, em que um composto da fórmula I é aplicado como ingrediente ativo às plantas, às partes destas ou ao local destas. Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção são distinguidos pela excelente atividade em baixas taxas de aplicação, por serem bem tolerados por plantas e por serem ambientalmente seguros. Eles possuem propriedades curativas, preventivas e sistêmicas muito úteis e são usadas para proteção de numerosas plantas úteis. Os compostos da fórmula I podem ser usados para inibir ou extinguir as doenças que ocorrem em plantas ou partes de plantas (fruta, flores, folhas, caules, tubérculos, raízes) de diferentes safras de plantas úteis, enquanto ao mesmo tempo proteção também daquelas partes das plantas que desenvolvem-se posteriormente, por exemplo, de micro-organismos fitopatogênicos.

É também possível usar compostos da fórmula I como agentes de adubagem para o tratamento de material de propagação de planta, em particular de sementes (fruta, tubérculos, grãos) e mudas de planta (por exemplo, arroz), para a proteção contra infecções fúngicas assim como contra fungos fitopatogênicos sendo encontrados no solo.

Além disso, os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem ser usados para controle de fungos em áreas relacionadas, por exemplo, na proteção de materiais técnicos, incluindo madeira e produtos técnicos relacionados à madeira, em armazenagem de alimento ou em controle da higiene.

Os compostos da fórmula I são, por exemplo, eficazes contra os fungos fitopatogênicos das seguintes classes: Fungos imperfeitos (por exemplo, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusaríum, Septoria, Cercospora e Alternaria) e Basidiomicetos (por exemplo, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Adicionalmente, eles são também eficazes contra as classes de Ascomicetos (por exemplo, Venturia e Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) e das classes de Oomicetos (por exemplo, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Excelente atividade foi observada contra mofo pulverulento

17/74 (Erysiphe spp.). Além disso, os novos compostos da fórmula I são eficazes contra bactérias e vírus fitopatogênicos (por exemplo, contra Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora assim como contra o vírus em mosaico do tabaco). Atividade boa foi observada contra ferrugem Asiática da soja (Phakopsora pachyrhizi).

Dentro do escopo da invenção, as plantas úteis a serem protegidas tipicamente compreendem as seguintes espécies de plantas: cereal (trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho, sorgo e espécies relacionadas); beterraba (beterraba açucareira e beterraba forrageira); pomos, drupas e fruta macia (maçãs, peras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas e amoras pretas); plantas leguminosas (feijões, lentilhas, ervilhas, sojas); plantas oleosas (colza, mostarda, papoula, azeitonas, girassóis, côco, plantas de óleo de rícino, sementes de cacau, amendoins); plantas de pepino (abóboras, pepinos, melões); plantas de fibra (algodão, linho, cânhamo, juta); fruta cítrica (laranjas, limões, toranja, mandarinas); vegetais (espinafre, alface, aspargo, repolhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas, páprica); lauráceas (abacate, canela, cânfora) ou plantas tais como tabaco, nozes, café, berinjelas, cana de açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulos, bananas e seringueiras naturais, assim como plantas ornamentais.

O termo plantas úteis deve ser entendido como incluindo também plantas úteis que foram tornadas tolerantes aos herbicidas como bromoxinila ou classes de herbicidas (tais como, por exemplo, inibidores de HPPD, inibidores de ALS, por exemplo, primisulfurona, prosulfurona e trifloxisulfurona, inibidores de EPSPS (5-enol-pirovil-chiquimato-3-fosfatosintase), inibidores de GS (glutamina sintetase) ou inibidores de PPO (protoporfirinogênio-oxidase)) como um resultado de métodos convencionais de geração ou engenharia genética. Um exemplo de uma safra que foi tornada tolerante às imidazolinonas, por exemplo, imazamox, por métodos convencionais de geração (mutagênese) é colza de verão Clearcampo® (Canola). Exemplos de safras que foram tornadas tolerantes aos herbicidas ou classes de herbicidas por métodos de engenharia genética incluem variedades de milho resistentes a glifosato e glifosinato comercialmente disponíveis sob os

18/74 nomes comerciais RoundupReady®, Herculex I® e LibertyLink®.

O termo plantas úteis deve ser entendido como incluindo também plantas úteis que foram então transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante em que elas são capazes de sintetização de uma ou mais toxinas agindo seletivamente, tais como são conhecidas, por exemplo, de bactérias produtoras de toxina, especialmente aquelas do gênero Bacilo.

Exemplos de tais plantas são: YieldGard® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b)); YieldGard Rootworm® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylllB(b1)); YieldGard Plus® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b) e uma CrylllB(b1)); Starlink® (variedade de milho que expressa uma toxina Cry9(c)); Herculex I® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylF(a2) e a enzima fosfinotricina Nacetiltransferase (PAT) para obter tolerância ao herbicida glifosinato de amônio); NuCOTN 33B® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard I® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard II® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c) e uma CryllA(b)); VIPCOT® (variedade de algodão que expressa uma toxina VIP); NewLeaf® (variedade de batata que expressa uma toxina CrylllA); Nature-Gard® Agrisure® GT Advantage (traço tolerante a glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (traço de broca do milho (CB) Bt11), Agrisure® RW (traço da lagarta da raiz do milho) e Protecta®.

O termo plantas úteis deve ser entendido como incluindo também plantas úteis que foram então transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante em que elas são capazes de sintetização de substâncias antipatogênicas possuindo uma ação seletiva, tais como, por exemplo, as assim chamadas proteínas relacionadas à patogênese (PRPs, veja, por exemplo, EP-A-0 392 225). Exemplos de tais substâncias antipatogênica e plantas transgênicas capazes de sintetização de tais substâncias antipatogênicas são conhecidos, por exemplo, dos EP-A-0 392 225, WO 95/33818, e EP-A-0 353 191. Os métodos de produção de tais transgênicas plantas são geralmente conhecidos à pessoa versada na técnica e são descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima.

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O termo local de uma planta útil tal como usado aqui pretende abranger o local em que as plantas úteis estão crescendo, onde os materiais de propagação de planta das plantas úteis são plantados ou onde os materiais de propagação de planta das plantas úteis serão colocados no solo. Um exemplo para um tal local é um campo, em que as plantas de cultivo estão crescendo.

O termo material de propagação de planta entende-se denotar partes geradoras da planta, tais como sementes, que podem ser usadas para a multiplicação da última, e material vegetativo, tal como mudas ou tubérculos, por exemplo, batatas. Nesse sentido pode ser mencionado, por exemplo, sementes (no sentido estrito), raízes, frutas, tubérculos, bulbos, rizomas e partes de plantas. As plantas germinadas e plântulas que devem ser transplantadas depois da germinação ou depois da emersão do solo podem também ser mencionadas. Estas plântulas podem ser protegidas antes do transplante por um tratamento total ou parcial por imersão. De preferência, o material de propagação de planta entende-se denotar sementes.

Os compostos da fórmula I podem ser usados na forma não modificada ou, de preferência, juntos com veículos e adjuvantes convencionalmente empregados na técnica da formulação.

Por esse motivo, a invenção também refere-se às composições para controle e proteção contra micro-organismos fitopatogênicos, compreendendo um composto da fórmula I e um veículo inerte, e a um método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos, em que uma composição, compreendendo um composto da fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte, é aplicada às plantas, a partes destas ou ao local destas.

Para esta finalidade, os compostos da fórmula I e veículos inertes são convenientemente formulados de maneira conhecida aos concentrados emulsificáveis, pastas revestíveis, soluções diretamente vaporizáveis ou diluíveis, emulsões diluídas, pós umectáveis, pós solúveis, polvilhos, granulados, e também encapsulamentos, por exemplo, em substâncias poliméricas. Como com o tipo das composições, os métodos de aplicação, tais como

20/74 vaporização, atomização, polvilhamento, difusão, revestimento ou derramamento, são escolhidos de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias predominantes. As composições podem também conter adjuvantes adicionais tais como estabilizantes, antiespumas, reguladores de viscosidade, aglutinantes ou aderentes assim como fertilizantes, doadores de micronutriente ou outras formulações para obtenção de efeitos especiais.

Os veículos e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou líquidos e são substâncias úteis na tecnologia de formulação, por exemplo, substâncias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes umectantes, aderentes, espessantes, aglutinantes ou fertilizantes. Tais veículos são, por exemplo, descritos no WO 97/33890.

Os compostos da fórmula I ou composições, compreendendo um composto da fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte, podem ser aplicados ao local da planta ou à planta a ser tratada, simultaneamente ou em sequência com compostos adicionais. Estes compostos adicionais podem ser, por exemplo, fertilizantes ou doadores de micronutriente ou outras preparações que influenciam o desenvolvimento das plantas. Eles podem também ser herbicidas seletivos assim como inseticidas, fungicidas, bactericidas, nematicidas, molusquicidas ou misturas de várias destas preparações, se desejado juntos com outros veículos, tensoativos ou adjuvantes promotores de aplicação habitualmente empregados na técnica de formulação.

Um método preferido de aplicação de um composto da fórmula I, ou uma composição, compreendendo um composto da fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte, é a aplicação foliar. A frequência da aplicação e da taxa de aplicação dependerá do risco de infestação pelo correspondente patógeno. No entanto, os compostos da fórmula I podem também penetrar a planta através das raízes por meio do solo (ação sistêmica) por encharcamento do local da planta com uma formulação líquida, ou por aplicação dos compostos na forma sólida ao solo, por exemplo, na forma granular (aplicação de solo). Em safras de arroz de água tais granulados podem ser aplicados ao campo de arroz alagado. Os compostos da fórmula I podem também ser aplicados às sementes (revestimento) por impregnação das se21/74 mentes ou tubérculos ou com uma formulação líquida do fungicida ou revestimento delas com uma formulação sólida.

Uma formulação, isto é, uma composição compreendendo o composto da fórmula I e, se desejado, um adjuvante sólido ou líquido, é preparada de uma maneira conhecida, tipicamente por mistura e/ou moagem intimamente do composto com extensores, por exemplo, solventes, veículos sólidos e, opcionalmente, compostos tensoativos (tensoativos).

As formulações agroquímicas geralmente conterão de 0,1 a 99% em peso, de preferência de 0,1 a 95% em peso, do composto da fórmula I, 99,9 a 1% em peso, de preferência 99,8 a 5% em peso, de um adjuvante sólido ou líquido, e de 0 a 25% em peso, de preferência de 0,1 a 25% em peso, de um tensoativo.

Considerando que é preferido formular produtos comerciais como concentrados, o usuário final normalmente usará formulações diluídas.

As taxas vantajosas de aplicação são normalmente de 5g a 2kg de ingrediente ativo (a.i.) por hectare (ha), de preferência de 10g a 1kg de a.i./ha, mais preferivelmente de 20g a 600g de a.i./ha. Quando usados como agente de encharcamento de semente, as taxas convenientes de aplicação são de 10mg a 1g de substância ativa por kg de sementes. A taxa de aplicação para a ação desejada pode ser determinada por experimentos. Ela depende, por exemplo, do tipo de ação, do estágio de desenvolvimento da planta útil, e da aplicação (método de localização, temporização, aplicação) e pode, devido a estes parâmetros, variar dentro de amplos limites.

Surpreendentemente, atualmente foi constatado que os compostos da fórmula I podem também ser usados em métodos de proteção de safras de plantas úteis contra ataque por organismos fitopatogênicos assim como o tratamento de safras de plantas úteis infestadas por organismos fitopatogênicos compreendendo administração de uma combinação de glifosato e pelo menos um composto da fórmula I à planta ou local desta, em que a planta é resistente ou sensível ao glifosato.

Os referidos métodos podem fornecer controle inesperadamente melhorado de doenças comparadas ao uso dos compostos da fórmula I na

22/74 ausência de glifosato. Os referidos métodos podem ser eficazes no realce do controle de doença por compostos da fórmula I. Enquanto a mistura de glifosato e pelo menos um composto da fórmula I pode aumentar o espectro da doença controlado, pelo menos em parte, pelo composto da fórmula I, um aumento na atividade do composto da fórmula I em espécies de doença já conhecidas serem controladas em certo grau pelo composto da fórmula I pode também ser o efeito observado.

Os referidos métodos são particularmente eficazes contra os organismos fitopatogênicos do reino Fungi, filo Basidiomyco/ classe Uredinomycetes, subclasse Urediniomycetidae e da ordem Uredinales (comumente referida como ferrugens). Espécies de ferrugens possuindo um impacto particularmente grande na agricultura incluem aquelas da família Phakopsoraceae, particularmente aquelas do gênero Phakopsora, por exemplo, Phakopsora pachyrhizi, que é também referido como ferrugem Asiática da soja, e aquelas da família Pucciniaceae, particularmente aquelas do gênero Puccinia tais como Puccinia graminis, também conhecidas como ferrugem do caule ou ferrugem negra, que é uma doença problema em safras de cereal e Puccinia recôndita, também conhecidas como ferrugem marrom.

Uma modalidade do referido método é um método de proteção de safras de plantas úteis contra ataque por um organismo fitopatogênico e/ou o tratamento de safras de plantas úteis infestadas por um organismo fitopatogênico, o referido método compreendendo simultaneamente aplicação de glifosato, incluindo sais ou ésteres destes, e pelo menos um composto da fórmula I, que possui atividade contra o organismo fitopatogênico a pelo menos um membro selecionado do grupo consistindo na planta, uma parte da planta e no local da planta.

Os compostos da fórmula (I), ou um sal farmacêutico destes, descritos acima podem também possuir um espectro vantajoso de atividade para o tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal. Animal pode ser qualquer animal, por exemplo, inseto, mamífero, réptil, peixe, anfíbio, de preferência mamífero, mais preferivelmente humano. Tratamento quer dizer o uso em um animal que possui infecção microbiana a

23/74 fim de reduzir ou retardar ou parar o aumento ou propagação da infecção, ou reduzir a infecção ou curar a infecção. Prevenção quer dizer o uso em um animal que não possui nenhum sinal evidente de infecção microbiana a fim de prevenir qualquer futura infecção, ou reduzir ou retardar o aumento ou propagação de qualquer futura infecção.

De acordo com a presente invenção nesse sentido é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal. Nesse sentido é também fornecido o uso de um composto da fórmula (I) como um agente farmacêutico. Nesse sentido é também fornecido o uso de um composto da fórmula (I) como um agente antimicrobiano no tratamento de um animal. De acordo com a presente invenção nesse sentido é também fornecido uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Esta composição pode ser usada para o tratamento e/ou prevenção de infecção antimicrobiana em um animal. Esta composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administração oral, tal como comprimido, losangos, cápsulas duras, suspensões aquosas, suspensões oleosas, pós dispersíveis em emulsões, grânulos dispersíveis, xaropes e elixires. Alternativamente, esta composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para aplicação tópica, tal como um spray, um creme ou loção. Alternativamente, esta composição farmacêutica pode estar em uma forma adequada para administração parenteral, por exemplo, injeção. Aiternativamente, esta composição farmacêutica pode estar na forma inalável, tal como um spray de aerossol.

Os compostos da fórmula (I) podem ser eficazes contra várias espécies microbianas capazes de causar uma infecção microbiana em um animal. Exemplos de tais espécies microbianas são aquelas causando Aspergilose tal como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, . nidulans e A. niger, aquelas causando Blastomicose tal como Blastomyces dermatitidis-, aquelas causando Candidíase tal como Candida albicans, C. glabrata, C.

24/74 tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei e C. lusitaniae-, aquelas causando Coccidioidomicose tal como Coccidioides immitis; aquelas causando Criptococcose tal como Cryptococcus neoformans; aquelas causando Histoplasmose tal como Histoplasma capsulatum e aquelas causando Zigomicose tal como

Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus e Rhizopus arrhizus. Outros exemplos são Fusarium Spp tal como Fusarium oxysporum e Fusarium solani e Scedosporium Spp tal como Scedosporíum apiospermum e Scedosporíum prolificans. Ainda outros exemplos são Microsporum Spp, Trichophyton Spp, Epidermophyton Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cla10 dosporium Spp, Petríellidium spp, Paracoccidioides Spp e Histoplasma Spp.

Os seguintes Exemplos não limitantes ilustram a invenção acima descrita em maiores detalhes sem limitar-se a ela.

Exemplos de preparação:

Exemplo R1: Preparação de [2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil1-metóxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.001):

Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carbonila (564 mg; 2,9 mmols) em diclorometano (5ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-0-metilhidroxilamina (600 mg; 2,9 mmols), preparada tal como descrito no exemplo

P13, trietilamina (0,80 ml; 5,8 mmols) em diclorometano (10 ml) em 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com NaOH a 1M (20 ml), HCl a 1M (20 ml), salmoura (20 ml) e em seguida secada sobre Na2SO₄. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 1:1 de c-hexano/acetato de etila).

0,99 g (93,4 % da teoria) de [2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-metóxiamida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto

1.001) foi obtido na forma de uma resina.

25/74 ¹H RMN: (CDCb, 400 MHz):

1,33 a 1,37(d,3H); 2,77 a 2,82(dd,1H); 3,07 a 3,13(dd,1H); 3,64(s,3H); 3,94(s,3H); 4,63 a 4,68(m,1H); 6,98 a 7,28(m, 5H); 7,61(s,1H).

MS [M+H]⁺ 358/360.

Exemplo P2: Preparação de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil1-metóxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.002):

Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carbonila (0,91 g; 4,7 mmols) em diclorometano (5ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-metilhidroxilamina (1,0 g; 4,27 mmols), preparada tal como descrito no exemplo P14, trietilamina (0,90 ml; 6,4 mmols) em diclorometano (7ml) em 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com NaOH a 1M (20 ml), HCI a 1M (20 ml), salmoura (20 ml) e em seguida secada sobre Na₂SO₄. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 7:3 de hexano/acetato de etila).

1,35 g (80,3 % da teoria) de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]metóxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.002) foi obtido na forma de um sólido branco (ponto de fusão 98 a 102°C).

¹H RMN: (CDCI₃, 400 MHz):

1,41 a 1,46(d,3H); 2,99 a 3,04(dd,1H); 3,17 a 3,23(dd,1H); 3,60(s,3H); 3,95(s,3H); 4,68 a 4,70(m,1H); 7,10 a7,62(m, 5H).

MS [M+Hf 392/394/396.

Exemplo P3: Preparação de metóxi-[1-metil-2-(2₁4₁6-triclorofenil)-etil1-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.003):

26/74

Cl

Η

Α uma solução de O-Metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-tricloro-fenil)-etil]hidroxilamina (0,65 g, 2,4 mmols) preparada tal como descrito no exemplo P15d, em diclorometano (5 ml) foi adicionada trietilamina (0,844 ml, 6,0 mmols) seguido por adição gota a gota de uma solução de cloreto de 35 difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonila (0,519 g, 2,67 mmols) em diclorometano em 0°C. Depois da adição completa de cloreto de ácido, a mistura foi agitada 18 horas em temperatura ambiente. Quando a TLC confirmou o término da reação, a massa de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 60 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com HCl a 2N, seguido por NaHCO3 saturado, em seguida com água e finalmente com solução de salmoura antes da secagem sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna usando malha de 60 a 120 μ de sílica-gel e o produto coletado em acetato de etila a 30% em hexano como eluente para produ15 zir metóxi-[1-metil-2-(2,4,6-tricloro-fenil)-etil]-amida de ácido 3-difluorometil1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,51 g, 49%) como sólido esbranquiçado, ponto de fusão: 110 a 112°C

7,27(s,2H), 7,81(s,1H)

MS [M+H]⁺ 426/428/430

Exemplo P4: Preparação de {2-í4-(4-cloro-fenoxi)-fenin-1-metil-etil)-metóxiamida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto

1.015):

Cl

H,C

27/74

Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carbonila (797 mg; 4,1 mmols) em diclorometano (5ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-{2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1-metil-etil}-Ometil-hidroxilamina (1,2 g; 4,1 mmols), preparada tal como descrito no exemplo P16, trietilamina (1,10 ml; 8,2 mmols) em diclorometano (10 ml) em 0°C. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 1:1 de c-hexano/acetato de etila).

1,2 g (66 % da teoria) de {2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1-metil-etil}metóxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.015) foi obtido na forma de um óleo.

¹H RMN: (CDCIs, 400 MHz):

1,36 a 1,39(d,3H); 2,78 a 2,84(dd,1H); 3,05 a 3,12(dd,1H); 3,65(s,3H); 3,94(s,3H); 4,64 a 4,68(m,1H); 6,80 a 6,90(m, 4H);6,95 a 7,23(t,1H,CHF2);7,17 a 7,26(m,4H);7,67(s,1H).

MS [M+Hf 450/452.

Exemplo P5: Preparação de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etin-hidróxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.028):

Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carbonila (2,10 g; 11,0 mmols) em diclorometano (5ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]hidroxilamina (2,0 g; 9,10 mmols), preparada tal como descrito no exemplo P17, trietilamina (3,10 ml; 22 mmols) em diclorometano (15ml) em 0°C. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em HCI a 1M (50 ml), extraída com diclorometano (3x20 ml) e em seguida secada sobre Na2SO₄. Depois da remoção do solvente, o resíduo (5,08g) foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 7:3 de c-hexano/acetato de etila).

28/74

1,51 g (43,8 % da teoria) de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]hidróxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.028) foi obtido na forma de um sólido branco (ponto de fusão 162 a 167°C).

¹H RMN: (CDCI₃, 400 MHz):

1,40 a 1,41(d,3H);2,89 a 2,94(dd,1H);3,03 a 3,14(dd,1H);3,86(s,3H);4,3 a 4,5(m_br,1H);6,5 a 7,0(m_br,2H); 7,19 a 7,21(m, 2H); 7,36(m,1H); 7,8 a 8,6(m_br,1H).

MS [M+H]⁺ 378/380/382.

Exemplo P6: Preparação de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil1-etóxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.031):

Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carbonila (0,86 g; 4,4 mmols) em diclorometano (5ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-etil15 hidroxilamina (1,0 g; 4,0 mmols), preparada tal como descrito no exemplo P18, trietilamina (0,82 ml; 6,0 mmols) em diclorometano (7ml) em 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com NaOH a 1M (20 ml), HCI a 1M (20 ml), salmoura (20 ml) e em seguida secada sobre Na₂SO₄. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 7:3 de hexano/acetato de etila).

0,75 g (45,7 % da teoria) de [2-(2,4-diclorofenil)-1 -metil-etil]etóxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.031) foi obtido na forma de um sólido branco (ponto de fusão 116 a

118°C).

¹H RMN: (CDCI₃, 400 MHz):

1,14 a 1,20(t,3H);1,36 a 1,45(2d,3H);2,98 a 3,03(dd,1H);3,19 a

3,25(dd,1H);3,74 a 3,82(q,3H); 3,94(s,3H); 4,64 a 4,70(m,1H); 6,93 a 7,65(m,

29/74

5Η).

MS [M+H]⁺ 406/408/410.

Exemplo P7: Preparação de etóxi-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil1-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.032):

A uma solução de O-etil-N-[1 -metil-2-(2,4,6-tricloro-fenil)-etil]hidroxilamina (0,5g, 1,63 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada trietilamina (0,566 ml, 4,07 mmlos) seguido por adição gota a gota de uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonila (0,34 g, 1,79 mmol) em diclorometano em uma temperatura de 0°C. Depois da adição completa de cloreto de ácido, a mistura foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Quando a TLC confirmou o término da reação, a massa de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 60 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com HCI a 2N, seguido por NaHCO₃ saturado, em seguida água e finalmente salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada do solvente sob pressão reduzida. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna usando malha de 60 a 120 μ de sílica-gel e o produto coletado em acetato de etila a 30% em hexano como eluente para produzir etóxi-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,390 g, 50%) como sólido esbranquiçado, ponto de fusão: 111a 114°C ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,20 a 1,24(t,3H), 1,35 a 1,37(d,3H), 3,23 a 3,28(dd,1H), 3,33 a 3,38(dd,1H), 3,84 a 3,88(q,2H), 3,96(s,3H), 4,86 a 4,91(m,1H), 7,01 a 7,25(t,1H), 7,28(s,2H), 7,83(s,1H)

MS [M+Hf 439,9/441,83

Exemplo P8: Preparação de f2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil1-isopropóxiamida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto

1.033):

30/74

Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carbonila (1,1 g; 5,7 mmols) em diclorometano (5ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-O-isopropilhidroxilamina (1,5 g; 5,7 mmols), preparada tal como descrito no exemplo P20, trietilamina (1,6 ml; 11,4 mmols) em diclorometano (10 ml) em 0°C. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 7:3 de c-hexano/acetato de etila).

1,30 g (54,0 % da teoria) de [2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]isopropóxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.033) foi obtido na forma de um óleo amarelo.

¹H RMN: (CDCIs, 400 MHz):

0,91 a 0,93+1,11 a 1,13(2d,6H);1,42 a 1,48(2d,3H);3,00 a 3,07(dd,1H);3,29 a 3,36(dd,1H);3,92(s,3H); 3,97 a 4,36(m,1H);4,36 a 4,45(m,1H); 6,97 a 7,59(m, 5H).

MS [M+Hf 420/422/424.

Exemplo P9: Preparação de [2-(2,4-diclorofenil)-pentil1-metóxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 1.059):

Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carbonila (2,20 g; 11,0 mmols) em diclorometano (10 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[2-(2,4-diclorofenil)-pentil]-O-metilhidroxilamina (3,0 g; 11,0 mmols), preparada tal como descrito no exemplo P22, trietilamina (3,0 ml; 22 mmols) em diclorometano (20 ml) em 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente.

31/74

Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 1:1 de c-hexano/acetato de etila).

3,85 g (83 % da teoria) de [2-(2,4-diclorofenil)-pentil]-metóxiamida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto

1.059) foi obtido na forma de um óleo amarelo.

¹H RMN: (CDCIs, 400 MHz):

0,84 a 0,87(t,3H);1,14 a 1,25(m,2H);1,61 a 1,69 (m,2H);3,55 (s,3H);3,71 a 3,80(m,1H);3,80 a 3,84(dd,1H); 3,96(s,3H); 3,99 a 4,05(dd,1H); 7,07 a 7,36(m, 4H);7,79(s,1H).

MS [M+H]⁺ 420/422/424.

Exemplo P10: Preparação de metóxi-f1-metil-3-(2,4₁6-tricloro-fenil)-propinamida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto

2.003):

A uma solução de O-Metil-N-[1-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)15 propil]-hidroxilamina (0,6g, 2,1 mmols) preparada tal como descrito no exemplo P23d, em diclorometano (6 ml), foi adicionada trietilamina (0,73 ml,

5,2 mmols) seguido por adição gota a gota de uma solução de cloreto de 3difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonila (0,415 g, 2,1 mmols) em diclorometano em 0°C. Depois da adição completa de cloreto de ácido, a mistura de reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente. Quando a TLC confirmou o término da reação, a massa de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 60 ml). A camada de diclorometano combinada foi lavada com HCI a 2N, seguido por NaHCO₃ sat, em seguida água e finalmente solução de salmoura, secada sobre sulfato de sódio e o solven25 te foi evaporado sob pressão reduzida. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna usando malha de 60 a 120 μ de sílica-gel e o produto coletado em acetato de etila a 30% em hexano como eluente para produzir metóxi-[1-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-amida de ácido 332Π4 difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,53 g, 57%) como uma massa tipo goma.

Dados físicos:

¹H RMN: (CDCI₃, 400 MHz):

MS [M+H]⁺ 440/442/444/446.

Exemplo P11: Preparação de metóxi-f3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propin-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 2.040):

ci

A uma solução agitada de O-metil-N-[3-(2,4,6-tricloro-fenil)propilj-hidroxilamina (0,35 g, 1,3 mmol) preparada tal como descrito no exemplo P24c em diclorometano (5 ml), trietilamina (0,55 ml, 3,9 mmols) e uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonila áci15 do em diclorometano (2ml) foram adicionadas lentamente em uma temperatura de 0°C. Depois da adição completa do cloreto de ácido, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante as próximas 3 horas. Quando a TLC confirmou o término da reação, a massa de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 60 ml). A camada de diclorometano com20 binada foi lavada com HCI a 2N seguido por solução de NaHCO₃ saturada, água e finalmente salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna (malha de 60 a 120 de sílica-gel, acetato de etila a 26% em hexano) para fornecer metóxi-[325 (2,4,6-tricloro-fenil)-propil]-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol4-carboxílico (0,5 g, 91%) como sólido cristalino branco, ponto de fusão - 95 a 96°C

Dados físicos:

33/74 ¹H RMN: (CDCb, 400 MHz):

1,89 a 1,96(m,2H,CH₂), 2,91 a 2,95(m,2H,CH₂), 3,66(s,3H,CH₃),

3,83 a 3,86(t,2H,CH₂), 3,97(s,3H,CH₃), 7,31 (t, 1H,CHF₂), 7,28(s,2H,Ar-H),

7,89(s,1H,pirazol-H)

MS [M+Hf 426/428/430/432

Exemplo P12: Preparação de [3-(4-terc-butil-fenil)-2-metil-propin-metóxiamida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto

2.057):

Uma solução de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4carbonila (0,89 g; 4,6 mmols) em diclorometano (5ml) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de N-[3-(4-terc-butil-fenil)-2-metil-propil]-O-metilhidroxilamina (1,0 g; 4,2 mmols), preparada tal como descrito no exemplo P25, trietilamina (0,86 ml; 6,3 mmols) em diclorometano (7ml) em 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com NaOH a 1M (20 ml), HCI a 1M (20 ml), salmoura (20 ml) e em seguida secada sobre Na₂SO₄. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 7:3 de hexano/acetato de etila).

0,59 g (35,3 % da teoria) de [3-(4-ferc-butil-fenil)-2-metil-propil]metóxi-amida de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (composto 2.057) foi obtido na forma de uma resina.

¹H RMN: (CDCI_3i 400 MHz):

0,90 a 0,95(d,3H);1,30(s,9H);2,24 a 2,36(m,1H);2,39 a 2,45(dd,1H);2,67 a 2,72(dd,1H); 3,58(s,3H); 3,68 a 3,70(d,2H);3,98(s,3H); 7,09 a 7,11 (d, 2H); 7,15 a 7,42(m,3H);7,90(s,1H).

MS [M+Hf 394.

Exemplo P13: Preparação de N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil1-O-metilhidroxilamina:

34/74

a) Preparação de O-metil-oxima de 1-(4-cloro-fenil)-propan-2-ona:

Uma solução de 1-(4-cloro-fenil)-propan-2-ona (8,5 g, 50,4 mmols) em metanol (100 ml) foi tratada com piridina (5,2 ml, 62 mmols) seguido por cloridrato de hidroxilamina de O-metila (5,20 g, 62 mmols). A mis5 tura resultante foi agitada em 23°C durante a noite durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água (200 ml) e extraída com diclorometano (3x50 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na₂SO₄ anidroso. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 9:1 de c10 hexano/acetato de etila).

7,38 g (74 % da teoria) de O-metil-oxima de 1-(4-cloro-fenil)propan-2-ona foram obtidos na forma de um líquido claro.

¹H RMN: (CDCb, 400 MHz):

1,71(s,3H);3,48+3,52(2s,2H);3,87 a 3,89(2s,3H); 7,13 a

7,22(m,4H).

MS [M+Hf 198/200.

b) Preparação de N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil1-O-metil-hidroxilamina:

Uma solução de O-metil-oxima de 1-(4-cloro-fenil)-propan-2-ona (1,0 g, 5,1 mmols) em ácido acético (7,6 ml) foi tratada em 10°C com ciano20 boroidreto de sódio (641 mg, 10,2 mmols) adicionado em pequenas porções durante 10 minutos e a solução resultante foi agitada em 24 °C durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 9 com NaOH a 1M. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x20 ml), lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. Depois da remoção do solvente (100mbar; 45°C), o resíduo (910mg) foi purificado por cromato35/74 grafia rápida sobre sílica-gel (eluente: 9:1 de c-hexano/acetato de etila).

830 mg (82,0 % da teoria) de N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-Ometil-hidroxilamina foram obtidos na forma de um líquido claro.

¹H RMN: (CDCb, 400 MHz):

1,02 a 1,06(d,3H);2,54 a 2,59(dd,1H);2,79 a 2,84(dd,1H);3,14 a 3,24(m,1H),3,52(s,3H); 5,3 a 5,5(s_br,1H); 7,12 a 7,16(m,2H); 7,25 a 7,28(m,2H).

MS [M+Hf 200/202.

Exemplo P14: Preparação de N-f2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etin-O-metilhidroxilamina:

a) Preparação de O-metil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona:

Uma solução de cloridrato de hidroxilamina de O-metila (7,04 g, 0,0843 mol) em uma mistura de água (130 ml) e THF (50 ml) foi tratada com acetato de sódio (5,9 g, 0,0720 mol) seguido por 1-(2,4-diclorofenil)-propan2-ona (10 g, 0,0496 mol) e a mistura resultante foi agitada em 23°C durante 4 horas. A mistura de reação foi em seguida diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100mbar; 45°C).

13,5 g (100 % da teoria) de O-metil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)propan-2-ona bruta foram obtidos na forma de um líquido claro que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa.

¹H RMN: (CDCb, 400 MHz):

1,76(s,3H);3,60+3,78(2s,2H);3,87(s,3H); 7,12 a 7,19(m,2H);

7,39(d, 1H).

MS [M+Hf 232/234/236.

b) Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil1-O-metil-hidroxilamina:

ci

36/74

Uma solução de O-metil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2ona (10,0 g, 0,0431 mol) em ácido acético (100 ml) foi tratada em 10°C com cianoboroidreto de sódio (5,41 g, 0,0862 mol) adicionado em pequenas porções durante 15 minutos e a solução resultante foi agitada em 24 °C durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 9 com NaOH a 2M. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x100 ml), lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100mbar; 45°C).

8,13 g (81,3 % da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-Ometil-hidroxilamina crua foram obtidos na forma de um líquido claro que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa.

¹H RMN: (CDCfe, 400 MHz):

1,04 a 1,09(d,3H);2,66 a 2,71(dd,1H);2,93 a 2,99(dd,1H);3,25 a 3,33(m,1H),3,52(s,3H); 5,2 a 5,4(s_br,1H); 7,17 a 7,18(m,2H); 7,35(d, 1H).

MS [M+H]⁺ 234/236/238.

Exemplo P15: Preparação de O-metil-N-í1-metil-2-(2.4,6-triclorofenil)-etil1hidroxilamina:

a) Preparação de 1,3,5-tricloro-2-((E)-2-nitro-propenil)-benzeno:

A uma solução agitada de 2,4,6-tricloro-benzaldeído (19g, 90,69mmol) e acetato de amônio (16,75 g, 217mmols) em ácido acético (76ml, 4 Vol.), nitroetano (45,1 ml, 625 mmols) foi adicionado em gotas em uma temperatura de 0°C. A massa de reação foi agitada em uma temperatura de 100°C durante 90 minutos. Quando a TLC confirmou o término da reação, a massa de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi diluída com água gelada (700 ml), além disso, a camada aquosa foi em seguida extraída com acetato de etila (3x50 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada até o pH neutro, em seguida com água, seguido por lavagem de salmoura e secada

37/74 sob Na₂SO₄ anidroso antes da completa evaporação de solventes. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna usando malha de a 120 μ de sílica-gel e o produto coletado em acetato de etila a 1% em hexano como sistema de eluição para produzir 1,3,5-tricloro-2-((E)-2-nitropropenil)-benzeno (15 g, 61%) ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 2,10(s,3H,CH₃), 7,24(s,2H,Ar-H),

7,77(s,1H,CH)

A uma solução agitada de acima obtido nitroestireno (5g, 18,72 mmols) em água (20 ml) e metanol (60 ml), foi adicionada pó de Ferro (2,355 g, 42,12 mmols) seguido por HCl conc. (11,5 ml, 112 mmols) em ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em 70°C durante 1 hora. Depois de 1 hora, a quantidade restante de pó de ferro (2,355 g, 42,12 mmol) e HCl conc. (11,5 ml, 112 mmols) foi adicionada a esta massa de reação e a agitação continuou durante 2 horas em 70°C. Quando a TLC confirmou o término da reação, a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o metanol foi removido com um rotavapor. O resíduo resultante foi em seguida diluído com água e extraído com acetato de etila (3x 80 ml). A camada de acetato de etila combinada foi finalmente lavada com água, seguido por lavagem de salmoura e secada sob sulfato de sódio anidroso antes da completa evaporação de solventes. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna usando malha de 60 a 120 μ de sílica-gel e o produto coletado em acetato de etila a 5% em hexano como sistema de eluição para produzir 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona (3,7 g, 83,3%).

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 2,26 (s,3H,CH₃ ), 4,05(s,2H,CH₂), 7,34 (s,2H, Ar-H)

c) Preparação de O-metil-oxima de 1-(2,4.6-triclorofenil)-propan-2-ona:

38/74

Uma solução de cloridrato de O-metil-hidroxilamina (0,79 g, 9,4 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com trietilamina (1,32 ml, 9,4 mmols) seguido por 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona (1,5 g, 6,31 mmols). A mistura resultante foi agitada em 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi extinguida com água e o metanol foi evaporado. O meio aquoso resultante foi extraído com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100mbar; 45°C). A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna usando malha de 60 a 120 μ de sílica-gel e o produto coletado em acetato de etila a 2% em hexano como sistema de eluição para produzir O-metil-oxima de 1-(2,4,6Tricloro-fenil)-propan-2-ona (1,2 g, 76%), que foi absorvida para redução adicional.

d) Preparação de Q-metil-N-[1-metil-2-(2,4₁6-triclorofenil)-etil1-hidroxilamina:

A uma solução agitada da O-metil-oxima de 1-(2,4,6-triclorofenil)-propan-2-ona (1,2g, 4,51 mmols) acima obtida em 12 ml de ácido acético, cianoboroidreto de sódio (0,568, 9 mmols) foi adicionado. A massa de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Quando a TLC confirmou o término da reação, o solvente foi evaporado sob pressão redu20 zida (coevaporação com tolueno duas vezes). O resíduo resultante foi diluído com água e o pH foi ajustado a 9 com solução de hidróxido de sódio a 2 N, que foi em seguida extraída com acetato de etila (3x50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura seguido por secagem sobre sulfato de sódio anidroso antes da evaporação do solvente. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna usando malha de 60 a

39/74

120 μ de sílica-gel e o produto coletado em acetato de etila a 5% em hexano como sistema de eluição para fornecer 0-Metil-N-[1-metil-2-(2,4,6-triclorofenil)-etil]-hidroxilamina (0,91 g, 75%).

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 0,91 a 0,93 (d,3H), 2,72 a 2,77 (dd,1H), 2,98 a 5 3,03(dd,1H), 3,25 a 3,30 (m,1H), 3,93 (s,3H), 7,15(s,2H)

Exemplo P16: Preparação de N-{2-r4-(4-cloro-fenoxi)-fenin-1-metil-etil)-Ometil-hidroxilamina:

Uma solução de 1-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-propan-2-ona (10,0 g,

38 mmols) em metanol (65 ml) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina de

O-metila (3,90 g, 47 mmols) seguido por piridina (4,0 ml, 47 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (150 ml) e extraída com diclorometano (3x50 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas sobre

Na₂SC>4 anidroso.

11,Og (100 % da teoria) de O-metil-oxima de 1-[4-(4-clorofenoxi)-fenil]-propan-2-ona bruta foram obtidos na forma de um líquido amarelo que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa.

¹H RMN: (CDCI_3i 400 MHz):

1,73+1,81 (2s,3H);3,44+3,65(2s,2H);3,88+3,89(2s,3H); 6,89 a

6,94(m,4H);7,15 a 7,28(m,4H).

MS [M+Hf 290/292.

b) Preparação de N-(2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenin-1-metil-etil)-O-metilhidroxilamina:

Uma solução de O-metil-oxima de 1-[4-(4-clorofenoxi)-fenil]propan-2-ona crua (6,0 g, 20,7 mmols) em ácido acético (50 ml) foi tratada

40/74 em 10°C com cianoboroidreto de sódio (2,6 g, 41,4 mmols) adicionado em pequenas porções durante 10 minutos e a solução resultante foi agitada em 23 °C durante 3,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 11 com NaOH a 1M. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x20 ml), lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. Depois da remoção do solvente (100mbar; 45°C), o resíduo (7,17g) foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: c-hexano).

3,91 g (65,0 % da teoria) de N-{2-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-1metil-etil}-O-metil-hidroxilamina foram obtidos na forma de um líquido claro. ¹H RMN: (CDCIs, 400 MHz):

1,07 a 1,09(d,3H);2,53 a 2,62(dd,1H);2,72 a 2,81 (dd, 1 H);3,16 a 3,26(m,1H),3,54(s,3H); 5,3 a 5,5(s_br,1H); 6,86 a 6,94(m,4H); 7,14 a 7,18(m,2H);7,24 a 7,29(m,2H).

MS [M+H]⁺ 292/294.

Exemplo P17: Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil1-hidroxilamina:

a) Preparação de oxima de l-^A-diclorofeniQ-propan^-ona:

/Cl çn₃ r Y

OH Cl

Uma solução de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (3,46 g, 16,7 mmols) em metanol (40 ml) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (1,40 g, 20,6 mmols) seguido por piridina (1,7 ml, 20,6 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água (200 ml). O produto sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado (40°C, 10 kPa (100mbar)).

3,63 g (100 % da teoria) de oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan2-ona foram obtidos na forma de um sólido branco (ponto de fusão 120 a 124°C).

¹H RMN: (CDCI₃, 400 MHz):

1,86(s,3H); 3,61(s,2H); 7,12 a 7,21(m,2H); 7,39 a 7,41(d,1H);

41/74

8,2(s_br,1H).

MS [M+H]⁺ 218/220/222.

b) Preparação de N-f2-(2.4-diclorofenil)-1-metil-etin-hidroxilamina:

OH Cl

Uma solução de oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (3,3 5 g, 15,1 mmols) em ácido acético (30 ml) foi tratada em 10°C com cianoboroidreto de sódio (1,90 g, 30,3 mmols) adicionado em pequenas porções durante 10 minutos e a solução resultante foi agitada em 23 °C durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a

10 com NaOH a 1M. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3x20 ml), lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. Depois da remoção do solvente (10 kPa (100mbar); 45°C), 3,18 g (96,0 % da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-hidroxilamina foram obtidos na forma de um sólido branco (ponto de fusão 83 a 86°C).

¹H RMN: (CDCh, 400 MHz):

1,08 a 1,11 (d,3H); 2,69 a 2,74(dd,1H); 2,98 a 3,03(dd,1H); 3,24 a

3,32(m,1H); 5,3 a 5,6(s_br,1H); 7,18 a 7,19(m,2H); 7,39(m,1H); 7,5 a 8,2(s_br,1H).

MS [M+Hf 220/222/224.

Exemplo P18: Preparação de N-f2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil1-Q-etilhidroxilamina:

a) Preparação de O-etil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona:

Uma solução de Cloridrato de hidroxilamina de O-etila (4,10 g,

42,1 mmols) em uma mistura de água (130 ml) e THF (50 ml) foi tratada com acetato de sódio (2,95 g, 72 mmols) seguido por 1-(2,4-diclorofenil)-propan42/74

2-ona (5 g, 24,8 mmols) e a mistura resultante foi agitada em 23°C durante 4 horas. A mistura de reação foi em seguida diluída com acetato de etila, lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (90mbar; 45°C).

6,0 g (99 % da teoria) de O-etil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)propan-2-ona bruta foram obtidos na forma de um líquido claro como uma E/Z-mistura que foi usada sem purificação adicional para a próxima etapa.

¹H RMN: (CDCIs, 400 MHz):

1,23 a 1,28(2t,3H); 1,74+1,76(2s,3H); 3,60+3,78(2s,3H); 4,09 a 4,16(2q,2H); 7,12 a 7,19(m,2H); 7,38(d, 1H).

MS [M+H]⁺ 246/248/250.

b) Preparação de N-i2-(2_l4-diclorofenil)-1-metil-etin-Q-etil-hidroxilamina:

Uma solução de O-metil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2ona (10,0 g, 0,0406 mol) em ácido acético (100 ml) foi tratada em 10°C com cianoboroidreto de sódio (5,41 g, 0,0862 mol) adicionado em pequenas porções durante 10 minutos e a solução resultante foi agitada em 24 °C durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 9 com NaOH a 2M. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x100 ml), lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100mbar; 45°C).

5,09 g (51,0 % da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-Oetil-hidroxilamina bruta foram obtidos na forma de um líquido claro que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa.

¹H RMN: (CDCI₃, 400 MHz):

0,98 a 1,02+1,08 a 1,12(2d,3H); 1,13 a 1,18(2t,3H); 2,63 a

2,68+2,70 a 2,78(2dd,1H); 2,94 a 3,10+3,15 a 3,21(m,1H), 3,25 a 3,31+3,71 a 3,78(2q,2H); 5,0 a 5,5(s_br,1H); 7,16 a 7,19(m,2H); 7,34 a 7,36(m,1H).

43/74

MS [M+H]⁺ 248/250/252.

Exemplo P20: Preparação de N-í2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etiH-O-isopropilhidroxilamina:

a) Preparação de O-isopropil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona:

Uma solução de 1-(2,4-diclorofenil)-propan-2-ona (5,1 g, 25,0 mmole) em metanol (45ml) foi tratada com cloridrato de O-isopropilhidroxilamina (3,50 g, 31 mmol) seguido por piridina (2,6 ml, 31 mmole) e a mistura resultante foi agitada em 23°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (100 ml) e extraída com diclorometano (3x50 ml). As ca10 madas orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (9 kPa (90mbar); 45°C).

6,48 g (99 % da teoria) de O-isopropil-oxima de 1-(2,4diclorofenil)-propan-2-ona crua foram obtidos na forma de um líquido claro como uma E/Z-mistura que foi usada sem purificação adicional para a próxima etapa.

¹H RMN: (CDCIs, 400 MHz):

1,23 a 1,26(d,6H); 1,74(s,3H); 3,60+3,78(2s,3H); 4,25 a 4,38(2m,1H); 7,14 a 7,21 (m,2H); 7,39(d, 1H).

MS [M+Hf 260/262/264.

b) Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etin-O-isopropil-hidroxilamina:

Uma solução de O-isopropil-oxima de 1-(2,4-diclorofenil)-propan2-ona (6,0 g, 23 mmols) em ácido acético (40 ml) foi tratada em 10°C com

44/74 cianoboroidreto de sódio (2,90 g, 46 mmols) adicionado em pequenas porções durante 15 minutos e a solução resultante foi agitada em 24 °C durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a

10 com NaOH a 1M. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x80 ml), lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (10 kPa (100mbar); 45°C).

5,90 g (98,0 % da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-Oisopropil-hidroxilamina bruta foram obtidas na forma de um líquido claro que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa.

¹H RMN: (CDCfe, 400 MHz):

1,03 a 1,07(d,3H); 1,13 a 1,19(m,6H); 2,61 a 2,68+2,94 a 3,03(2dd,2H); 3,21 a 3,31(m,1H), 3,78 a 3,84(m,1H); 5,2(s_br,1H); 7,14 a 7,18(m,2H); 7,35 a 7,36(m,1H).

MS [M+Hf 262/264/266.

Exemplo R21: Preparação de O-Metil-N-[2-(2,4,6-tricloro-fenil)-etil1-hidroxilamina:

a) Preparação de 1,3,5-tricloro-2-clorometil-benzeno:

ci cr ci

A uma solução agitada de álcool de 2,4,6-triclorobenzila (10,Og;

47,3 mmols) em clorofórmio (100 ml) mantida sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de tionila (6,07ml_, 85,1 mmols) foi adicionado lentamente em 0°C durante um período de 15 minutos seguido por quantidade catalítica de DMF. A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi extinguida com 50 mL de água; a ca25 mada aquosa foi extraída com DCM (3 X 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio a 5% (2 x 50 ml) seguido por salmoura (50 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 10,9g (100,0% da teoria) de 1,3,5-tricloro-2-clorometil-benzeno foram obtidos na forma de um sólido

45/74 branco.

¹HRMN (CDCI₃, 400 MHz): δ= 7,37 (2H, s); 4,82 (2H, s) Massa: M = 229,8

b) Preparação de (2₁4,6-tricloro-fenil)-acetonitrilo:

ci

A uma solução agitada de 1,3,5-tricloro-2-clorometil-benzeno (12,85 g, 58,8mmols) em etanol (45ml), solução de NaCN (3,20, 67,0mmols) em água (15ml) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi refluxada durante 4 horas para concluir a reação. O etanol foi evaporado e a mistura de reação foi diluída com água (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para produzir sólido branco. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer 9,0g (75,0% da teoria) de (2,4,6-tricloro-fenil)-acetonitrilo ¹HRMN (CDCI3, 400 MHz): 7,41 (s, 2H); 3,97 (s, 2H).

Massa:M = 218,9

c) Preparação de (2,4,6-tricloro-fenil)-acetaldeído:

ci

À solução gelada agitada (-70° C) de (2,4,6-tricloro-fenil)acetonitrilo (5,7g, 26,0 mmols) em tolueno (120 ml) mantida sob atmosfera de N₂, DIBAL-H (28,1 ml de solução a 1M em THF, 28,6 mmols) foi adicionado gota a gota durante um período de 30 min. A reação foi agitada durante 3 h em -70°C. Depois do término da reação, ela foi extinguida por adição gota a gota de HCl (60 ml, 2N) em -40°C e foi mantida durante 30 min em temperatura ambiente. A camada de tolueno foi separada e a camada aq. foi extra25 ida com acetato de etila (3 x 100 ml) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml) e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. 4,5g (78,0% da teoria) de (2,4,6-tricloro46/74 fenil)-acetaldeído foram obtidos na forma de um sólido branco.

¹HRMN (CDCI3, 400 MHz: 9,70 (s, 1H); 7,38 (s, 2H); 4,08 (s, 2H)

Massa: M = 246,9

Exemplo P22: Preparação de N-[2-(2,4-diclorofenil)-pentin-O-metil-hidroxila5 mina:

a) Preparação de O-metil-oxima de 2-(2,4-diclorofenil)-pentanal:

Uma solução de 2-(4-cloro-fenil)-pentanal (10,0 g, 43,0 mmols) em metanol (75 ml) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina de O-metila (4,40 g, 53 mmols) seguido por piridina (4,5 ml, 53 mmols). A mistura resul10 tante foi agitada em 23°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em água (200 ml) e extraída com diclorometano (3x50 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100mbar; 45°C).

11,20 g (100,0 % da teoria) de O-metil-oxima de 2-(2,415 diclorofenil)-pentanal crua foram obtidos na forma de um líquido claro que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa.

MS [M+H]⁺ 260/262/264.

b) Preparação de N-í2-(2,4-diclorofenil)-pentin-O-metil-hidroxilamina:

Uma solução de O-metil-oxima de 2-(2,4-diclorofenil)-pentanal 20 (6,0 g, 23 mmols) em ácido acético (50 ml) foi tratada em 10°C com cianoboroidreto de sódio (2,90 g, 46 mmols) adicionado em pequenas porções durante 10 minutos e a solução resultante foi agitada em 24 °C durante 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a

47/74 com NaOH a 1M. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x50 ml), lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. Depois da remoção do solvente (10 kPa (100 mbar); 45°C), o resíduo (6,2g) foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (250 g; eluente: c-hexano).

5,15 g (79,0 % da teoria) de N-[2-(2,4-diclorofenil)-pentil]-Ometil-hidroxilamina foram obtidos na forma de um líquido claro.

¹H RMN: (CDCfe, 400 MHz):

0,82 a 0,89(t,3H); 1,12 a 1,27(m,2H); 1,49 a 1,58(m,1H); 1,63 a 1,72(m,1H); 3,05 a 3,10(dd,1H); 3,12 a 3,18(dd,1H); 3,47(s,3H),3,50 a 3,51(m,1H); 5,0 a 5,50(s_br,1H); 7,14 a 7,16(m,1H); 7,21 a 7,25(m,1H); 7,37 a 7,39(m,1H).

MS [M+Hf 262/264/266.

Exemplo P23: Preparação de O-Metil-N-[1-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)propill-hidroxilamina:

a) Preparação de ácido 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propiônico:

Ácido de Meldrum (2,06 g, 14,32 mmols) foi adicionado a TEAF (7,05 ml) em temperatura ambiente sob agitação e a mistura de reação foi mantida sob atmosfera de nitrogênio. Depois de 10 min, 2,4,6-tricloro benzaldeído (3g, 14,32mmols) foi adicionado à mistura de reação. Ela foi em seguida refluxada em 120°C durante 3 h. No término da reação, a mistura foi resfriada em ambiente e foi vertida em água gelada (50 ml). Em seguida, a camada aq. foi extraída com acetato de etila (3 x 80 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml) e secada sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. 3,10g (86,0% da teoria) de ácido 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propiônico foram obtidos na forma de um sólido branco.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃):

7,32(s, 2H); 3,26 a 3,22 (m, 2H); 2,63 a 2,58 (m, 2H).

MS [M+Hf 253/255/257

48/74

Preparação de TEAF (formiato de amônio de trietila): À solução de ácido fórmico (1,12 g ~0,93 ml, 24,5 mmols) mantida sob nitrogênio foi adicionada lentamente trietilamina (1g ~1,37ml, 9,8 mmols) em 0°C e a mistura foi agitada durante uma hora e meiâ em temperatura ambiente.

b) Preparação de N-metóxi-N-metil-3-(2₁4,6-tricloro-fenil)-propionamida:

A uma solução de cloreto de ácido em clorofórmio [cloreto de ácido foi preparado do correspondente ácido 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propiônico (5g, 19,7 mmols) usando cloreto de tionila (5,87g ,49,4mmols) sob condição de refluxo em 110°C durante 3 horas] cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (2,3g, 23,9mmols) seguido por piridina (3,77 ml, 47,7 mmols) foram adicionados gota a gota em 0°C. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. No término, a mistura de reação foi diluída com 70 ml de DCM e 40 ml de água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM (50 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 ml) e secada sobre sulfato de sódio. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel. 3,0 g (52,0% da teoria) de N-metóxi-N-metil-3-(2,4,6-triclorofenil)-propionamida foram obtidos na forma de um sólido.

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz):

7,31(s, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,24 a 3,19 (m, 2H); 3,19 (s, 3H); 2,67 a 2,63 (m, 2H)

MS [M+H]⁺ 296/298/300

c) Preparação de 4-(2,4,6-tricloro-fenil)-butan-2-ona:

À solução agitada e gelada (0°C) de N-metóxi-N-metil-3-(2,4,6tricloro-fenil)-propionamida (1 g, 3,37 mmols) em THF (15ml) mantida sob atmosfera de nitrogênio, MeMgl (1,3 mL de solução de éter a 3M, 3,9 mmols) foi adicionado e a agitação foi continuada em 0°C durante 2 horas. A

49/74 mistura de reação foi extinguida com 5% de HCI (10 ml) em 0°C e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com 20 ml de salmoura e secada sobre sulfato de sódio; concentrada sob vácuo para produzir sólido esbranquiçado. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel. 0,50g (60,0% da teoria) de 4-(2,4,6tricloro-fenil)-butan-2-ona foi obtido na forma de um sólido.

¹H RMN (CDCIs, 400 MHz):

2,14 (s,3H,CH₃), 2,72 a 2,76 (t,2H,CH₂), 2,93 a 2,97 (t,2H,CH₂), 7,13 a 7,16+7,16 a 7,19(2d,2H,Ar-H), 7,34 a 7,35(d,1H,Ar-H).

MS [M+Hf 252/254/256

d) Preparação de O-Metil-N-[1-metil-3-(2.4,6-tricloro-fenil)-propin-hidroxilamina:

A uma solução agitada de 4-(2,4,6-tricloro-fenil)-butan-2-ona (0,9 g, 3,57 mmols) em metanol (5 ml), foi adicionada trietilamina (0,73 ml, 5,3 mmols) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (0,447 g, 5,3mmols). A mistura de reação foi aquecida em uma temperatura de 60°C durante 3 horas. Quando a TLC confirmou o término da reação, a massa de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente. Depois da reação, a mistura foi diluída com água e o metanol foi evaporado, a camada aquosa foi extraída com a20 cetato de etila (3 x 30 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água seguido por solução de salmoura e secadas sobre sulfato de sódio antes da completa evaporação dos solventes para produzir O-metiloxima de 4-(2,4,6-tricloro-fenil)-butan-2-ona (0,980g) crua, que foi absorvida para redução sem qualquer purificação adicional.

A uma solução de O-metil-oxima de 4-(2,4,6-tricloro-fenil)-butan2-ona (0,650 g, 2,33 mmols) em ácido acético, cianoboroidreto de sódio (0,293 g, 4,66 mmols) foi adicionado. A massa de reação foi agitada em temp ambiente durante 6 horas. Quando a TLC confirmou o término da rea50/74 ção, o ácido acético na massa de reação foi removido por destilação azeotrópica. O resíduo foi em seguida basificado com solução de NaOH a 10 % e ele foi extraído com acetato de etila (3x30 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água seguido por solução de salmoura e secadas sobre sulfato de sódio antes da concentração. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna usando malha de 60 a 120 μ de sílica-gel e o produto coletado em acetato de etila a 3% em hexano como eluente para produzir O-Metil-N-[1-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil]hidroxilamina (0,6 g, 90%).

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,21 (d,3H), 1,52 a 1,59 (m,1H), 1,68 a 1,76 (m,1H), 2,80 a 2,83 (q,2H), 3,06 a 3,13 (m,1H), 3,55 (s,3H), 5,45 (s,1H), 7,29 (s,2H)

Dados físicos:

¹H RMN (CDCIs, 400 MHz):

1,21(d,3H,CH₃), 1,52 a 1,59(m,1H,CH₂), 1,68 a 1,76(m,1H,CH₂), 2,80 a 2,83(m,2H,CH₂), 3,06 a 3,13(m,1H,CH), 1,45(s,1H,NH), 7,29(s,2H,ArH)

Exemplo R24: Preparação de O-Metil-N-f3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propil1hidroxilamina:

a) Preparação de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-1-ol:

ci

Dados físicos:

¹H RMN (CDCIs, 400 MHz):

1,79 a 1,86 (m,2H,CH₂), 2,95 a 2,99 (m,2H,CH₂), 3,71 a 3,749 (t,2H,CH₂), 7,30 (s,2H,Ar-H)

b) Preparação de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionaldeído:

ci íl Ύ

A uma solução agitada N-metóxi-N-metil-3-(2,4,6-tricloro-fenil)propionamida (0,9 g, 3,04 mmols) em tolueno (18ml_), DIBAL-H (15,2 mL,

51/74

15,2 mmols) foi adicionada em -60°C lentamente em gotas durante um período de 20 minutos e a massa de reação foi agitada em -60°C durante 3 horas. A massa de reação foi em seguida extinguida com HCI dil. (20 ml) em gotas, seguido por diluição com água (10 ml) e agitada durante 15 minutos. A camada de tolueno foi separada e a fase aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL X 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna (mesh 60 a 120 de sílica-gel, acetato de etila a 2% em hexano) para fornecer sólido cristalino branco de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionaldeído (0,45 g, 62,5%) ¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 2,68 (t,2H), 3,19 a 3,23 (t,2H), 7,29 (s,2H), 9,86 (s,1H)

MS [M+Hf : 235,9 /239,9

Dados físicos:

¹H RMN (CDCb, 400 MHz):

2,68 a 2,72 (m,2H,CH₂), 3,19 a 3,23 (m,2H,CH₂), 7,29 (s,2H,ArH), 9,86 (s,1H,CHO)

c) Preparação de O-metil-N-[3-(2.4,6-tricloro-fenil)-propin-hidroxilamina:

ci

A uma solução de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionaldeído (0,45 g, 1,8 mmol) em metanol (5 ml), trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmols) seguido por Ometilidroxilamina-cloridrato (0,24 g, 2,8mmols) foi adicionada e a mistura foi aquecida em 60°C durante 2 horas. Quando a TLC confirmou o término da reação, a massa de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e extinguida com água e o metanol foi removido com um rotavapor. A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com água e secadas sobre sulfato de sódio antes da completa evaporação dos solventes para produzir a massa bruta. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna (malha de 60 a 120 de sílica-gel, acetato de etila a 1% em hexano)

52/74 para fornecer O-metil-oxima de 3-(2,4,6-tricloro-fenil)-propionaldeído (0,5 g,

80%).

A uma solução agitada de O-metil-oxima de 3-(2,4,6-triclorofenil)-propionaldeído em ácido acético, NaCNBH₃ foi adicionado em 0°C a

10°C. A massa de reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Quando a TLC confirmou o término da reação, o ácido acético foi removido por destilação azeotrópica. O resíduo foi basificado com solução de NaOH a 10 % e a solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água e sal10 moura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. A massa bruta resultante foi purificada por cromatografia de coluna (malha de 60 a 120 de sílica-gel, acetato de etila a 3% em hexano) para fornecer O-metil-N-[3-(2,4,6-triclorofenil)-propil]-hidroxilamina (0,4 g, 88%).

¹H RMN (400 MHz, DMSO): δ 1,74 a 1,82 (m,2H), 2,92 a 3,01 (m,4H), 3,55 (s,3H), 5,60 (s,1H), 7,29 (s,2H)

MS [M+Hf : 268,13/272,17 Dados físicos:

¹H RMN (CDCI₃, 400 MHz):

1,74 a 1,82 (m,2H,CH₂), 2,92 a 3,01 (m,4H,CH2-CH2), 3,55 (s,3H,CH₃), 5,60 (s,1H,NH), 7,29 (s,2H,Ar-H).

Exemplo P25: Preparação de N-[3-(4-ferc-butil-fenil)-2-metil-propil1-O-metilhidroxilamina:

a) Preparação de O-metil-oxima de 3-(4-ferc-butil-fenil)-metil-propionaldeído:

Uma solução de cloridrato de hidroxilamina de O-metila (3,30 g,

0,041 mol) em uma mistura de água (65 ml) e THF (25 ml) foi tratada com acetato de sódio (2,85 g, 0,0348 mol) seguido por 3-(4-ferc-butil-fenil)-metilpropionaldeído (5 g, 0,024 mol) e a mistura resultante foi agitada em 23°C durante 4 horas. A mistura de reação foi em seguida diluída com acetato de

53/74 etila, lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100 mbar; 45°C).

6,01 g (100 % da teoria) de O-metil-oxima de 3-(4-ferc-butilfenil)-metil-propionaldeído bruta foram obtidos na forma de um líquido claro que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa.

MS [M+Hf 234.

b) Preparação de N-r3-(4-ferc-butil-fenil)-2-metil-propiU-O-metil-hidroxilamina:

Uma solução de O-metil-oxima de 3-(4-ferc-butil-fenil)-metilpropionaldeído (5,0 g, 0,0213 mol) em ácido acético (50 ml) foi tratada em

10°C com cianoboroidreto de sódio (2,63 g, 0,042 mol) adicionado em pequenas porções durante 15 minutos e a solução resultante foi agitada em 24 °C durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (coevaporação com tolueno duas vezes) e o resíduo foi suspenso com água e o pH foi ajustado a 9 com NaOH a 2M. A fase aquosa foi extraída com diclorome15 tano (2x100 ml), lavada com salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida (100 mbar; 45°C).

4,52 g (89,5 % da teoria) de N-[3-(4-ferc-butil-fenil)-2-metilpropil]-O-metil-hidroxilamina bruta foram obtidos na forma de um líquido claro que foi usado sem purificação adicional para a próxima etapa.

MS [M+Hf 236.

Exemplo P26: Preparação de 2,4-dicloro-1-(1-metóxi-2-nitro-propil)benzeno:

a) Preparação de 2,4-dicloro-1-((E)-2-nitro-propenil)-benzeno:

Em um frasco de sulfonação, 2,4-dicloro-benzaldeído (77g,

0,44mol), nitroetano (216ml, 3,04mol) e acetato de amônio (81,4g, 1,06mol) foram adicionados ao ácido acético glacial (600 ml). A solução resultante foi

54Γ74 aquecida a 90°C durante três horas. Depois da remoção do solvente, água gelada (400 ml) foi adicionada. O produto sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e recristalizado do etanol. 55,9 g (55% da teoria) de 2,4dicloro-1-((E)-2-nitro-propenil)-benzeno foram obtidos na forma de um sólido amarelo (ponto de fusão 79 a 81 °C).

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 8,11 (s,1H), 7,51 (d,1H), 7,34 (dd,1H), 7,27 (d,1H), 2,33 (s,3H,CH3).

b) Preparação de 2,4-dicloro-1-(1-metóxi-2-nitro-propil)-benzeno:

A uma solução amarela agitada do 2,4-dicloro-1-((E)-2-nitropropenil)-benzeno (4 mmols, 0,93 g), em tolueno seco (20 ml) sob N₂ foi adicionada em 0°C gota a gota durante 2 minutos uma mistura de CH₃ONa a

5,4 M em metanol (16,2 mmols, 3 ml) e metanol (2ml). Depois da agitação durante 1,5 h, ácido glacial (3 ml) foi adicionado, seguido por água (20 ml). A solução aquosa foi extraída com diclorometano (2x30 ml), as camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO₄), filtradas, e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 0,78 g de óleo amarelo de 1-aril-1-metóxi-2nitropropano bruto. Esta matéria-prima foi purificada por cromatografia de coluna (sílica-gel, 8:2 de hexano/acetato de etila) para fornecer 0,45g (43% da teoria) de 2,4-dicloro-1-(1-metóxi-2-nitro-propil)-benzeno na forma de líquido, como uma mistura de diastereômeros.

¹H RMN (400 MHz, CDCI₃): δ 1,35 a 1,37+1,39 a 1,40 (2d,3H,CH₃), 3,18+3,21 (2s,3H, CH₃), 3,88+3,92 (2s, 3H,CH₃), 4,69 a 4,75 (m,1H,CH), 5,16 a 5,18+5,39 a 5,40 (2d,1H,CH), 7,15 a 7,47 (m,3H,Ar-H).

MS [M+Hf 264/266/268.

Exemplo P27: Preparação de 2,4-dicloro-1-(1-fluoro-2-nitro-propil)-benzeno:

a) Preparação de 1-(2₁4-diclorofenil)-2-nitro-propan-1-ol:

55/74

Cl

ο

A uma solução agitada de nitroetano (8,3 g, 0,11 mol) em acetonitrilo (150 ml) foi adicionado fosfato de potássio anidroso (1,0 g, 4,6mmols) seguido por 2,4-dicloro-benzaldeído (17,5g, 0,10mol). A mistura de reação foi agitada durante 4 horas. Água (300 ml) foi adicionada e a mistura de rea5 ção foi extraída com éter de dietila (200 ml). O extrato orgânico foi lavado com água e secado sobre Na₂SO₄ anidroso, o solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (eluente: 9:1 de ciclo-hexano/acetato de etila). 20,7 g (82,5% da teoria) de uma treo/eritro-mistura de 1-(2,4-diclorofenil)-2-nitro-propan-1-ol foram obtidos. A cristalização de ciclo-hexano produziu eritro 1-(2,4-diclorofenil)-2-nitropropan-1-ol puro.

b) Preparação de 2₁4-dicloro-1-(1-fluoro-2-nitro-propil)-benzeno:

Cl

A uma mistura agitada de eritro 1-(2,4-diclorofenil)-2-nitropropan-1-ol (2,5 g, 10,0 mmols) em diclorometano seco (20 ml) sob atmosfera de nitrogênio DAST (1,3ml, 10,0 mmols) em diclorometano (5ml) foi adicionado gota a gota sob resfriamento a 5°C. A solução foi agitada em tempe20 ratura ambiente durante 1 hora. O diclorometano (80 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaHCC>3 saturado (50 ml), HCI a 1M (30 ml) e sozinho (30 ml). A camada orgânica foi secada sobre NaSO₄, filtrada, e concentrada. 2,5g de 2,4-dicloro-1-(1-fluoro-2-nitro-propil)benzeno foram obtidos na forma de um óleo marrom.

56/74

Exemplo P28: Preparação de 1-(2,4,6-tricloro-fenil)-propan-2-ona:

ci

À solução agitada de 1,3,5-tricloro-2-((E)-2-nitro-propenil)benzeno (5 g, 18,72 mmols) em H₂O (20 ml) e MeOH (60 ml), pó de ferro (2,355 g , 42,12 mmols) e HCI conc. (11,5 ml, 112 mmols) foram adicionados em temperatura ambiente sob ambiente de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em 70°C durante 1 hora. Depois de 1 hora adicional, o pó de ferro (2,355 g, 42,12 mmols) e HCI conc. (11,5 ml, 112 mmols) foram adicionados, enquanto a agitação foi continuada durante 2 horas em 70°C. Depois do término da reação, (confirmada por TLC) a massa de reação foi resfriada à temperatura ambiente e MeOH foi evaporado. O resíduo resultante foi diluído com água e extraído com acetato de etila (3x 80 ml). A camada de acetato de etila combinada foi lavada com água e salmoura e secada sobre Na₂SO₄ anidroso. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (mesh 60 a 120 μ de sílica15 gel, 95:5 de hexano/acetato de etila) para fornecer 3,7 g (83,3% da teoria) de 1-(2,4,6-Tricloro-fenil)-propan-2-ona.

Tabelas 1 a 6: Compostos da fórmula la:

A invenção foi também ilustrada pelos compostos individuais preferidos da fórmula (la) listada abaixo nas Tabelas 1 a 6. Dados caracte20 rísticos são dados na Tabela 9.

O

R

A(la).

Nos compostos da fórmula la, A é selecionado dos grupos consistindo em Ai,

57/74

(Ai),

e η é Ο ou 1.

Cada uma das Tabelas 1 a 6, que seguem a Tabela Y abaixo, 5 compreende 100 compostos da fórmula (la) em que R₄, R₅, R₇, X, Rn, R12 e R₁₃ possuem os valores dados na Tabela Y e A possui o valor dado na relevante Tabela 1 a 6 e n possui o valor dado na relevante Tabela 1 a 6. Desta forma, a Tabela 1 corresponde à Tabela Y quando Y é 1 e A possui o valor dado sob o título da Tabela 1, a Tabela 2 corresponde à Tabela Y quando Y é 2 e A possui o valor dado sob o título da Tabela 2, e assim por diante para as Tabelas 3 a 6.

Nas Tabelas 1 a 6 abaixo, Me significa metila, Et significa etila, i-Pr significa isopropila, c-Pr significa ciclopropila e t-Bu significa butila terciária.

Tabela Y:

No. do Cmp	R4	Rs	r7	X	Rn	R-I2	Rl3
Y.001	Me	Me	H	ausente	H	Cl	H
Y.002	Me	Me	H	ausente	Cl	Cl	H
Y.003	Me	Me	H	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.004	Me	Me	H	ausente	Cl	Br	Cl
Y.005	Me	Me	H	ausente	Cl	I	Cl

58/74

No. do Cmp	FU	Rs	r7	X	Rn	Rl2	Rl3
Y.006	Me	Me	H	ausente	Cl	Me	Cl
Y.007	Me	Me	H	ausente	Cl	chf2	Cl
Y.008	Me	Me	H	ausente	Cl	cf3	Cl
Y.009	Me	Me	H	ausente	Cl	CsCH	Cl
Y.010	Me	Me	H	ausente	Cl	t-Bu	Cl
Y.011	Me	Me	H	ausente	Cl	CH=NO CH3	Cl
Y.012	Me	Me	H	ausente	H	4-CI- fenila	H
Y.013	Me	Me	H	ausente	Cl	4-CI- fenila	H
Y.014	Me	Me	H	Ausente	Cl	4-CI- fenila	Cl
Y.015	Me	Me	H	Ausente	H	4-CI- fenóxi	H
Y.016	Me	Me	H	Ausente	Cl	4-CI- fenóxi	H
Y.017	Me	Me	H	ausente	Cl	4-CI- fenóxi	Cl
Y.018	Me	Me	H	ausente	Me	Cl	H
Y.019	Me	Me	H	ausente	Me	Cl	Cl
Y.020	Me	Me	H	ausente	Me	Br	Cl
Y.021	Me	Me	H	ausente	Me	I	Cl
Y.022	Me	Me	H	ausente	Me	Me	Cl
Y.023	Me	Me	H	ausente	Me	Me	Me
Y.024	Me	Me	H	ausente	H	Br	H
Y.025	Me	Me	H	ausente	Br	Br	H
Y.026	Me	Me	H	ausente	Br	Br	Br
Y.027	H	Me	H	ausente	H	Cl	H
Y.028	H	Me	H	ausente	Cl	Cl	H
Y.029	H	Me	H	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.030	Et	Me	H	ausente	H	Cl	H
Y.031	Et	Me	H	ausente	Cl	Cl	H
Y.032	Et	Me	H	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.033	i-Pr	Me	H	ausente	Cl	Cl	H
Y.034	chf2	Me	H	ausente	Cl	Cl	H
Y.035	chf2	Me	H	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.036	cf3	Me	H	ausente	Cl	Cl	H
Y.037	cf3	Me	H	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.038	Me	H	H	ausente	H	Cl	H
Y.039	Me	H	H	ausente	Cl	Cl	H
Y.040	Me	H	H	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.041	Me	H	H	ausente	Cl	Br	Cl
Y.042	Me	H	H	ausente	Cl	I	Cl
Y.043	Me	H	H	ausente	Cl	Me	Cl

59/74

No. do Cmp	R4	Rs	r7	X	Rn	R12	Rl3
Y.044	Me	H	H	ausente	H	4-CI- fenóxi	H
Y.045	Me	H	H	ausente	Cl	4-CI- fenóxi	H
Y.046	Me	H	H	ausente	Cl	4-CI- fenóxi	Cl
Y.047	Me	H	H	ausente	Me	Me	Cl
Y.048	Me	H	H	ausente	Me	Me	Me
Y.049	Me	H	H	ausente	H	Br	H
Y.050	Me	H	H	ausente	Br	Br	H
Y.051	Me	H	H	ausente	Br	Br	Br
Y.052	H	H	H	ausente	H	Cl	H
Y.053	H	H	H	ausente	Cl	Cl	H
Y.054	H	H	H	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.055	Me	H	Me	ausente	Cl	Cl	H
Y.056	Me	H	Me	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.057	Me	H	Me	ausente	H	t-Bu	H
Y.058	Me	H	Et	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.059	Me	H	n-Pr	ausente	Cl	Cl	H
Y.060	Me	H	n-Pr	ausente	Cl	Cl	Cl
Y.061	Me	Me	Me	0	H	Cl	H
Y.062	Me	Me	Me	0	Cl	Cl	H
Y.063	Me	Me	Me	0	Cl	Cl	Cl
Y.064	Me	Me	Me	O	Cl	Br	Cl
Y.065	Me	Me	Me	O	Cl	I	Cl
Y.066	Me	Me	Me	O	Cl	Me	Cl
Y.067	Me	Me	Me	0	Cl	chf2	Cl
Y.068	Me	Me	Me	0	Cl	cf3	Cl
Y.069	Me	Me	Me	0	Cl	CeCH	Cl
Y.070	Me	Me	Me	0	H	4-CI- fenóxi	H
Y.071	Me	Me	Me	0	Cl	4-CI- fenóxi	H
Y.072	Me	Me	Me	0	Cl	4-CI- fenóxi	Cl
Y.073	Me	Me	Me	0	Me	Me	Me
Y.074	Me	Me	Me	0	Br	BR	Br
Y.075	H	Me	Me	0	H	Cl	H
Y.076	H	Me	Me	0	Cl	Cl	H
Y.077	H	Me	Me	0	Cl	Cl	Cl
Y.078	Me	Me	Et	0	H	Cl	H
Y.079	Me	Me	Et	0	Cl	Cl	H
Y.080	Me	Me	Et	0	Cl	Cl	Cl
Y.081	Me	Me	CH2Ce CH	0	H	Cl	H

60/74

No. do Cmp	R4	Rs	r7	X	R11	R12	R13
Y.082	Me	Me	CH2Cs CH	O	Cl	Cl	H
Y.083	Me	Me	CH2Ce CH	0	Cl	Cl	Cl
Y.084	Me	Me	Me	s	H	Cl	H
Y.085	Me	Me	Me	s	Cl	Cl	H
Y.086	Me	Me	Me	s	Cl	Cl	Cl
Y.087	Me	Me	Me	s	Cl	Br	Cl
Y.088	Me	Me	Me	s	Cl	I	Cl
Y.089	Me	Me	Me	s	Cl	Me	Cl
Y.090	Me	Me	Me	s	Cl	chf2	Cl
Y.091	Me	Me	Me	s	Cl	cf3	Cl
Y.092	Me	Me	Me	s	Cl	CeCH	Cl
Y.093	Me	Me	Me	s	H	4-CI- fenóxi	H
Y.094	Me	Me	Me	s	Cl	4-CI- fenóxi	H
Y.095	Me	Me	Me	s	Cl	4-CI- fenóxi	Cl
Y.096	Me	Me	CH2Cs CH	s	Cl	Cl	H
Y.097	Me	Me	CH2Cs CH	s	Cl	Cl	Cl
Y.098	H	Me	Me	s	H	Cl	H
Y.099	H	Me	Me	s	Cl	Cl	H
Y.100	H	Me	Me	s	Cl	Cl	Cl

A Tabela 1 fornece 100 compostos da fórmula (la), em que A é At

n é 0, e R₄, Rs, R7, X, R11, R12 θ R13 são tal como definido na Tabela Y.

Por exemplo, o composto 1.001 possui a seguinte estrutura:

A Tabela 2 fornece 100 compostos da fórmula (la), em que A é

61/74

Ai

η é 1, e R₄, R5, R7, X, Rn, R12 θ R13 são tal como definido na Tabela Y.

Por exemplo, o composto 2.057 possui a seguinte estrutura:

A Tabela 3 fornece 100 compostos da fórmula (la), em que A é

n é 0, e R₄, R₅, R_7i x, Rn, R₁₂ e R13 são tal como definido na Tabela Y.

Por exemplo, o composto 3.002 possui a seguinte estrutura:

A₂

ch₃ n é 1, e R₄, R_5i R₇, X, Rn, R12 e R13 são tal como definidos na Tabela Y. Por exemplo, o composto 4.003 possui a seguinte estrutura:

62/74

n é 0, e R₄, R5, R7, X, R11, R12 θ R13 são tal como definido na Tabela Y. Por exemplo, o composto 5,002 possui a seguinte estrutura:

A₃

(A₃), n é 1, e R₄, R_5i R_7j X, Rn, R₁₂ e R13 são tal como definido na Tabela Y. Por exemplo, 0 composto 6,003 possui a seguinte estrutura:

Tabelas 7 e 8:

Cada uma das Tabelas 7 a 8, que seguem a Tabela Y acima, compreende 100 compostos da fórmula (llb) em que R₄, R5, R₇, X, Rn, Ri₂ e

R13 possuem os valores dados na Tabela Yen possui o valor dado na rele63/74 vante Tabela 7 a 8. Desta forma, a Tabela 7 corresponde a Tabela Y quando

Y é 7, Tabela 8 corresponde a Tabela Y quando Y é 8.

A Tabela 7 fornece 100 compostos da fórmula (llb)

R (Nb), em que n é 0, e R₄, R₅, R₇, X, Rn, R12 e R13 são tal como definido na Tabela 5 Y.

Por exemplo, o composto 7,001 possui a seguinte estrutura:

Cl

(7,001).

A Tabela 8 fornece 100 compostos da fórmula (llb)

R (Ub), em que n é 1, e R₄, R5, R₇, X, Rn, Ri₂ e R₁₃ são tal como definido na Tabela Y.

Tabela 9 : Dados característicos:

A Tabela 9 mostra ponto de fusão selecionado e dados de RMN selecionados para os compostos da Tabela 1 a 6. CDCI₃ é usado como o solvente para medições de RMN, a não ser que de outra forma estabelecido. Se uma mistura de solventes está presente, isto é indicado como, por exem15 pio: CDCIs/de-DMSO). Nenhuma tentativa é feita para listar todos os dados característicos em todos os casos.

Na Tabela 9 e ao longo da descrição que segue, as temperaturas são dadas em graus Celsius; RMN quer dizer espectro de ressonância magnética nuclear; MS significa espectro de massa; % é porcentagem em

64/74 peso, a não ser que as concentrações correspondentes sejam indicadas em outras unidades. As seguintes abreviações são usadas ao longo desta descrição:

ponto de fusão =	ponto de fusão	b.p.=	ponto de ebulição.
S =	singleto	br =	Amplo
d =	dupleto	dd =	dupleto de dupletos
t =	tripleto	q =	Quarteto
m =	multipleto	ppm =	partes por milhão

Tabela 9:

No. do Cmp	Dados de 1H-RMN: ppm (multiplicidade/número de Hs)	MS [M+H]+	ponto de fusão (°C)	Dados de LCMS
1.001	1,33 a 1,37(d,3H); 2,77 a 2,82(dd,1H); 3,07 a 3,13(dd,1H); 3,64(s,3H); 3,94(s,3H); 4,63 a 4,68(m,1H); 6,98 a 7,28(m, 5H); 7,61(s,1H).	358/360	óleo
1.002	1,41 a 1,46(d,3H); 2,99 a 3,04(dd,1H); 3,17 a 3,23(dd,1H); 3,60(s,3H); 3,95(s,3H); 4,68 a 4,70(m,1H); 7,10 a 7,62(m, 5H)	392/394 /396	98 a 102
1.003	1,38 a 1,39(d,3H), 3,20 a 3,26(dd,1H), 3,32 a 3,37(dd,1H), 3,70(s,3H), 3,97(s,3H), 4,88 a 4,93(m,1H), 7,02 a 7,29(t,1H), 7,27(s,2H), 7,81(s,1H)	426/428 /430	110a 112
1.015	1,36 a 1,39(d,3H); 2,78 a 2,84(dd,1H); 3,05 a 3,12(dd,1H); 3,65(s,3H); 3,94(s,3H); 4,64 a 4,68(m,1H); 6,80 a 6,90(m, 4H);6,95 a 7,23(t,1H,CHF2);7,17 a 7,26(m,4H);7,67(s,1H)	450/452	óleo
1.028	1,40 a 1,41 (d,3H);2,89 a 2,94(dd,1H);3,03 a 3,14(dd,1H);3,86(s,3H);4,3 a 4,5(mbr,1H);6,5 a 7,0(mbr,2H); 7,19 a 7,21(m, 2H); 7,36(m,1H); 7,8 a 8,6(mbr,1H)	378/380 /382
1.031	1,14 a 1,20(t,3H);1,36 a 1,45(2d,3H);2,98 a 3,03(dd,1H);3,19 a 3,25(dd,1H);3,74 a 3,82(q,3H); 3,94(s,3H); 4,64 a 4,70(m,1H); 6,93 a 7,65(m, 5H)	406/408 /410	116a 118

65/74

No. do Cmp	Dados de 1H-RMN: ppm (multiplicidade/número de Hs)	MS [M+H]+	ponto de fusão (°C)	Dados de LCMS
1.032	1,20 a 1,24(t,3H), 1,35 a 1,37(d,3H), 3,23 a 3,28(dd,1H), 3,33 a 3,38(dd,1H), 3,84 a 3,88(q,2H), 3,96(s,3H), 4,86 a 4,91 (m,1H), 7,01 a 7,25(t,1H), 7,28(s,2H), 7,83(s,1H)	440/442 /444	111 a 114
1.033	0,91 a 0,93+1,11 a 1,13(2d,6H);1,42 a 1,48(2d,3H);3,00 a 3,07(dd,1H);3,29 a 3,36(dd,1H);3,92(s,3H); 3,97 a 4,36(m,1H);4,36 a 4,45(m,1H); 6,97 a 7,59(m, 5H)	420/422 /424	óleo
1.059	0,84 a 0,87(t,3H);1,14 a 1,25(m,2H);1,61 a 1,69(m,2H);3,55(s,3H);3,71 a 3,80(m,1H);3,80 a 3,84(dd,1H); 3,96(s,3H); 3,99 a 4,05(dd,1H); 7,07 a 7,36(m, 4H);7,79(s,1H)	420/422 /424	óleo
2.003	1,41(d,3H,CH3),1,71 a 1,80(m,1H,CH2),1,94 a 2,04(m,1H,CH2),1,87 a 1,92(m,2H,CH2), 3,78(s,3H,CH3),3,98(s,3H,CH3), 4,66 a 4,71(m,1H,CH),7,11(t,1H,CHF2) ,7,28(s,2H,Ar-H), 7,88(s,1H,pirazol-H)	440/442 /444/44 6	resina
2.040	1,89 a 1,96(m,2H,CH2), 2,91 a 2,95(m,2H,CH2), 3,66(s,3H,CH3), 3,83 a 3,86(t,2H,CH2), 3,97(s,3H,CH3), 7,31 (t, 1H.CHF2), 7,28(s,2H,Ar-H), 7,89(s,1H,pirazol-H)	426/428 /430/43 2	95 a 96
2.057	0,90 a 0,95(d,3H);1,30(s,9H);2,24 a 2,36(m,1H);2,39 a 2,45(dd,1H);2,67 a 2,72(dd,1H);3,58(s,3H); 3,68 a 3,70(d,2H);3,98(s,3H); 7,09 a 7,11(d, 2H); 7,15 a 7,42(m,3H);7,90(s,1H)	394	resina

66/74

No. do Cmp	Dados de 1H-RMN: ppm (multiplicidade/número de Hs)	MS [M+H]+	ponto de fusão (°C)	Dados de LCMS
7,001	1,02 a 1,06(d,3H);2,54 a 2,59(dd,1H);2,79 a 2,84(dd,1H);3,14 a 3,24(m,1H),3,52(s,3H); 5,3 a 5,5(sbr,1H); 7,12 a 7,16(m,2H); 7,25 a 7,28(m,2H).	200/202	líquido
7,002	1,04 a 1,09(d,3H);2,66 a 2,71(dd,1H);2,93 a 2,99(dd,1H);3,25 a 3,33(m,1H),3,52(s,3H); 5,2 a 5,4(sbr,1H); 7,17 a 7,18(m,2H); 7,35(d, 1H)	234/236 /238	líquido
7,015	1,07 a 1,09(d,3H);2,53 a 2,62(dd,1H);2,72 a 2,81 (dd,1 H);3,16 a 3,26(m,1H),3,54(s,3H); 5,3 a 5,5(sbr,1H); 6,86 a 6,94(m,4H); 7,14 a 7,18(m,2H);7,24 a 7,29(m,2H)	292/294	líquido
7,028	1,08 a 1,11(d,3H);2,69 a 2,74(dd,1H);2,98 a 3,03(dd,1H);3,24 a 3,32(m,1H); 5,3 a 5,6(sbr,1H); 7,18 a 7,19(m,2H); 7,39(m,1H);7,5 a 8,2(sbr,1H)	220/222 /224	83 a 86
7,031	0,98 a 1,02+1,08 a 1,12(2d,3H);1,13 a 1,18(2t,3H);2,63 a 2,68+2,70 a 2,78(2dd,1H);2,94 a 3,10+3,15 a 3,21(m,1H),3,25 a 3,31+3,71 a 3,78(2q,2H);5,0 a 5,5(sbr,1H); 7,16 a 7,19(m,2H); 7,34 a 7,36(m,1H)	248/250 /252	líquido
7,033	1,03 a 1,07(d,3H);1,13 a 1,19(m,6H);2,61 a 2,68+2,94 a 3,03(2dd,2H);3,21 a 3,31(m,1H),3,78 a 3,84(m,1H);5,2(sbr,1H); 7,14 a 7,18(m,2H); 7,35 a 7,36(m,1H)	262/264 /266	líquido

67/74

No. do Cmp	Dados de 1H-RMN: ppm (multiplicidade/número de Hs)	MS [M+H]+	ponto de fusão (°C)	Dados de LCMS
7,059	0,82 a 0,89(t,3H);1,12 a 1,27(m,2H);1,49 a 1,58(m,1H);1,63 a 1,72(m,1H);3,05 a 3,10(dd,1H);3,12 a 3,18(dd,1H);3,47(s,3H),3,50 a 3,51(m,1H); 5,0 a 5,50(sbr,1H); 7,14 a 7,16(m,1H); 7,21 a 7,25(m,1H);7,37 a 7,39(m,1H)	262/264 /266	líquido
8,003	1,21(d,3H,CH3), 1,52 a 1,59(m,1H,CH2), 1,68 a 1,76(m,1H,CH2), 2,80 a 2,83(m,2H,CH2), 3,06 a 3,13(m,1H,CH), 1,45(s,1H,NH), 7,29(s,2H,Ar-H)		líquido
8,040	1,74 a 1,82(m,2H,CH2), 2,92 a 3,01(m,4H,CH2 a CH2), 3,55(s,3H,CH3), 5,60(s,1H,NH), 7,29(s,2H,Ar-H)		líquido
8,057		236	líquido

Exemplos de formulação para os compostos da fórmula I: Exemplo F-1,1 a F-1,2: Concentrados emulsificáveis

Componentes	F-1,1	F-1,2
composto das Tabelas 1 a 6	25%	50%
dodecilbenzenosulfonato de cálcio	5%	6%
éter de polietileno glicol de óleo de rícino
(36 mol de unidades de etilenóxi)	5%	-
éter de polietileno glicol de tributilfenol
(30 mol de unidades de etilenóxi)	-	4%
ciclo-hexanona	-	20%
mistura de xileno	65%	20%

Emulsões de qualquer concentração desejada podem ser preparadas por diluição de tais concentrados com água.

Exemplo F-2: Concentrado emulsificável

68/74

Componentes

F-2 composto das Tabelas 1 a 6 10% éter de polietileno glicol de octilfenol (4 a 5 mol de unidades de etilenóxi) 3% dodecilbenzenossulfonato de cálcio 3% éter de poliglicol de óleo de rícino (36 mol de unidades de etilenóxi) 4% ciclo-hexanona 30% mistura de xileno 50%

Emulsões de qualquer concentração desejada podem ser preparadas por diluição de tais concentrados com água.

Exemplos F-3,1 a F-3,4: Soluções

Componentes	F-3,1	F-3,2	F-3,3 F-3,4
composto das Tabelas 1 a 6	80%	10%	5% 95%
éter de monometila de propileno glicol	20%	-	-
polietileno glicol (massa molecular
relativa: 400 unidades de massa atômica)	-	70%	-
N-metilpirrolid-2-ona	-	20%	-
óleo de coco epoxidado	-	-	1% 5%
benzina (faixa de ebulição: 160 a 190°)	-	-	94% -

As soluções são adequadas para uso na forma de microgotas.

Exemplos F-4,1 a F-4,4: Granulados
Componentes	F-4,1	F-4,2	F-4.3	F-4,4
composto das Tabelas 1 a 6	5%	10%	8%	21%
caulim	94%	-	79%	54%

69/74 ácido silícico altamente dispersado 1% - 13% 7% atapulgita - 90% - 18%

O novo composto é dissolvido em diclorometano, a solução é vaporizada no veículo e o solvente é em seguida removido por destilação sob vácuo. Exemplos F-5,1 e F-5,2: Polvilhos

Componentes	F-5,1	F-5,2
composto das Tabelas 1 a 6	2%	5%
ácido silícico altamente dispersado	1%	5%
talco	97%	-
caulim	-	90%

Polvilhos prontos para o uso são obtidos por mistura intimamente de todos os componentes.

Exemplos F-6.1 a F-6,3: Pós umectáveis

Componentes	F-6.1	F-6.2	F-6,3
composto das Tabelas 1 a 6	25%	50%	75%
sulfonato de lignina de sódio	5%	5%	-
lauril sulfato de sódio	3%	-	5%
sulfonato de diisobutilnaftaleno de sódio	-	6%	10%
éter de polietileno glicol de octilfenol
(7 a 8 rnols de unidades de etilenóxi)	-	2%	-
ácido silícico altamente dispersado	5%	10%	10%
caulim	62%	27%

Todos os componentes são misturados e a mistura é completamente moída em um moinho adequado para produzir pós umectáveis que podem ser diluídos com água às suspensões de qualquer concentração desejada.

70/74

Exemplo F7: Concentrado fluível para tratamento de semente

Composto das Tabelas 1 a 6 40 %

Propileno glicol 5 % copolímero butanol PO/EO 2 % triestirenofenol com 10 a 20 moles de EO 2 %

1,2-benzisotiazolin-3-ona (na forma de uma solução a 20% 0,5 % em água) sal de cálcio de monoazo-pigmento 5 %

Óleo de silicone (na forma de uma emulsão a 75 % em á- 0,2 % gua)

Água 45,3 %

O ingrediente ativo finamente moído é intimamente misturado com os adjuvantes, produzindo um concentrado de suspensão de que as suspensões de qualquer diluição desejada podem ser obtidas por diluição com água. Usando tais diluições, as plantas vivas assim como o material de propagação de planta podem ser tratadas e protegidas contra a infestação por micro-organismos, por vaporização, derramamento ou imersão. EXEMPLOS BIOLÓGICOS: AÇÃO FUNGICIDA:

Exemplo B-1: Ação contra Botrytis cinerea - ensaio de desenvolvimento fún10 gico

Os conídios do fungo de armazenagem criogênica foram diretamente misturados em caldo de nutriente (caldo de dextrose de batata de PDB). Depois de colocação de uma solução (DMSO) dos compostos de teste (0,002% de ingrediente ativo) em uma placa de microtitulação (formato de

96 cavidades), o caldo de nutriente contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas em 24°C e a inibição de desenvolvimento foi medida fotometricamente depois de 3 a 4 dias. A atividade de um composto foi expressada como inibição de desenvolvimento fúngico (0 = nenhuma inibição de desenvolvimento, taxas de 80 % a 99 % significam ini20 bição boa a muito boa, 100 % = inibição completa).

Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059 e

2.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).

71/74

Exemplo B-2: Ação contra Mycosphaerella arachidis (mancha da folha precoce de amendoim; Cercospora arachidicola íanamorfol) - ensaio de desenvolvimento fúngico

Os conídios do fungo de armazenagem criogênica foram diretamente misturados em caldo de nutriente (caldo de dextrose de batata de PDB). Depois da colocação de uma solução (DMSO) dos compostos de teste (0,002% de ingrediente ativo) em uma placa de microtitulação (formato de 96 cavidades), o caldo de nutriente contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas em 24°C e a inibição de desenvolvimento foi medida fotometricamente depois de 6 a 7 dias. A atividade de um composto foi expressada como inibição de desenvolvimento fúngico (0 = nenhuma inibição de desenvolvimento, taxas de 80 % a 99 % significam inibição boa a muito boa, 100 % = inibição completa).

Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059, 2.003 e 1.057 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição). Exemplo B-3: Ação contra Septoria trítici - ensaio de desenvolvimento fúngico

Os conídios do fungo de armazenagem criogênica foram diretamente misturados em caldo de nutriente (caldo de dextrose de batata de PDB). Depois da colocação de uma solução (DMSO) dos compostos de teste (0,002% de ingrediente ativo) em uma placa de microtitulação (formato de 96 cavidades), o caldo de nutriente contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas em 24°C e a inibição de desenvolvimento foi determinada fotometricamente depois de 72 h. A atividade de um composto foi expressada como inibição de desenvolvimento fúngico (0 = nenhuma inibição de desenvolvimento, taxas de 80 % a 99 % significam inibição boa a muito boa, 100 % = inibição completa).

Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059, 2.003 e 1.057 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição). Exemplo B-4: Ação contra Tapesia yallundae - ensaio de desenvolvimento fúngico

Os conídios do fungo de armazenagem criogênica foram direta72/74 mente misturados em caldo de nutriente (caldo de dextrose de batata de PDB). Depois da colocação de uma solução (DMSO) dos compostos de teste (0,002% de ingrediente ativo) em uma placa de microtitulação (formato de 96 cavidades), o caldo de nutriente contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas em 24°C e a inibição de desenvolvimento foi medida fotometricamente depois de 6 a 7 dias. A atividade de um composto foi expressada como inibição de desenvolvimento fúngico (0 = nenhuma inibição de desenvolvimento, taxas de 80 % a 99 % significam inibição boa a muito boa, 100 % = inibição completa).

O composto 1.001 mostra atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).

Exemplo B-5: Ação contra Monographella nivalis (anamorfo: Fusarium niva/e, Microdochium nivale; Mofo da neve) - ensaio de desenvolvimento fúngico

Os conídios do fungo de armazenagem criogênica foram diretamente misturados em caldo de nutriente (caldo de dextrose de batata de PDB). Depois da colocação de uma solução de DMSO dos compostos de teste (0,002% de ingrediente ativo) em uma placa de microtitulação (formato de 96 cavidades), o caldo de nutriente contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas em 24°C e a inibição de desenvolvimento foi medida fotometricamente depois de 72 h (0 = nenhuma inibição de desenvolvimento, taxas de 80 % a 99 % significam inibição boa a muito boa, 100 % = inibição completa).

Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.059 e 2.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).

O composto 1.057 mostra atividade boa neste teste (<50% de inibição).

Exemplo B-6: Ação contra Rhizoctonia solani - ensaio de desenvolvimento fúngico

Fragmentos micelares de uma cultura líquida recentemente desenvolvida do fungo foram diretamente misturados em caldo de nutriente (caldo de dextrose de batata de PDB). Depois da colocação de uma solução (DMSO) dos compostos de teste (0,002% de ingrediente ativo) em uma pia73/74 ca de microtitulação (formato de 96 cavidades), o caldo de nutriente contendo os esporos fúngicos foi adicionado. As placas de teste foram incubadas em 24°C e a inibição de desenvolvimento foi medida fotometricamente depois de 3 a 4 dias. A atividade de um composto foi expressada como inibição de desenvolvimento fúngico (0 = nenhuma inibição de desenvolvimento, taxas de 80 % a 99 % significam inibição boa a muito boa, 100 % = inibição completa).

O composto 2.003 mostra atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).

O composto 1.003 mostra atividade boa neste teste (<50% de inibição).

Exemplo B-7: Ação contra Erysiphe graminis f.sp. tritici (mofo pulverulento de trigo)

Segmentos de folha de trigo foram colocados em ágar nas placas de multi-cavidades (formato de 24 cavidades) e vaporizados com soluções de teste (0,02% de ingrediente ativo). Depois da secagem, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporo do fungo. Depois da incubação apropriada, a atividade de um composto foi avaliada 7 dias depois da inoculação como atividade fungicida preventiva.

Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.033, 1.059 e 2.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição). Exemplo B-8: Ação protetora contra Puccinia recôndita (ferrugem marrom) em trigo

Os segmentos de folha de trigo foram colocados em ágar nas placas de multi-cavidades (formato de 24 cavidades) e vaporizados com soluções de teste (0,02% de ingrediente ativo) . Depois da secagem, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporo do fungo. Depois da incubação apropriada, a atividade de um composto foi avaliada 8 dias depois da inoculação como atividade fungicida preventiva.

Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.059 e 2.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).

Os compostos 1.032 e 1.057 mostram atividade boa neste teste

74/74 (<50% de inibição).

Exemplo B-9: Ação curativa contra Puccinia recôndita (ferrugem marrom) em trigo

Os segmentos de folha de trigo foram colocados em ágar nas 5 placas de multicavidades (formato de 24 cavidades) e inoculados com uma suspensão de esporo do fungo. Um dia depois da inoculação, os segmentos de folha foram vaporizados com soluções de teste (0,02% de ingrediente ativo). Depois da incubação apropriada, a atividade de um composto foi avaliada 8 dias depois da inoculação como atividade fungicida curativa.

Os compostos 1.002 e 1.003 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).

O composto 1.015 mostra atividade boa neste teste (<50% de inibição).

Exemplo B-10: Ação contra Pyrenophora teres (pústula líquida) em cevada

Os segmentos de folha de cevada foram colocados em ágar em placas de multicavidades (formato de 24 cavidades) e vaporizados com soluções de teste (0,02% de ingrediente ativo). Depois da secagem, os discos de folha foram inoculados com uma suspensão de esporo do fungo. Depois da incubação apropriada, a atividade de um composto foi avaliada 4 dias depois da inoculação como atividade fungicida preventiva.

Os compostos 1.001, 1.002, 1.003, 1.015, 1.031, 1.032, 1.033,

1.059 e 1.057 mostram atividade muito boa neste teste (<80% de inibição).

1/2

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I na qual

   R1 é C1-C₄alquila ou C1-C₄haloalquila;

   R2 é C1-C4alquila;

   R3 é hidrogênio ou halogênio;

   R4 é hidrogênio, C1-C4alquila ou C1-C4halogenoalquila;

   R5, R6, Rs, R9 e R10 são, independentemente um do outro, hidrogênio, halogênio, C1-C4alquila ou C1-C4haloalquila;

   R7 é hidrogênio, halogênio, C1-C4alquila, C2-C6alquenila ou C3C6alquinila;

   R11 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila;

   R12 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C3C6alquinila, C3-C6cicloalquil-C3-C6alquinila, halofenóxi, halofenil-C3-C6alquinila, C(C1-C4alquil)=NO-C1-C4alquila, C1-C6haloalquila,

   C1-C6haloalcóxi, C2-C6haloalquenila, ou C2-C6haloalquenilóxi;

   R13 é hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila;

   X é oxigênio, enxofre ou ausente;

   com a condição de que R7 seja diferente de halogênio se X for oxigênio ou enxofre;

   n é 0 ou 1;

   e seus sais e N-óxidos agronomicamente aceitáveis.
2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é difluorometila, trifluorometila ou metila.
3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo

   Petição 870180025161, de 28/03/2018, pág. 5/12

   2/2 fato de que R3 é hidrogênio ou flúor.
5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio, metila ou etila.
6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo 5 fato de que R4 é metila.
7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio ou metila.
8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que n é 0.
9. 10 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é oxigênio.

   10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R8, R9 e R10 são hidrogênio.
10. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

    15 pelo fato de que R11, R12 e R13 são hidrogênio ou cloro.
11. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R12 é cloro ou C1-C4alquila.
12. 13. Método para controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos, caracterizado pelo fato de que um

    20 composto da fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou uma composição compreendendo este composto como ingrediente ativo, é aplicado às plantas, às partes destas ou ao local destas.
13. 14. Composição para controle e proteção contra microrganismos fitopatogênicos, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da

    25 fórmula I, como definido na reivindicação 1, e um veículo inerte.

    Petição 870180025161, de 28/03/2018, pág. 6/12