DE1182244B

DE1182244B - Verfahren zur Herstellung von N-Alkoxy-beta-phenylalkylaminen

Info

Publication number: DE1182244B
Application number: DEU8514A
Authority: DE
Inventors: Joseph Levy
Original assignee: Universal Oil Products Co
Current assignee: Universal Oil Products Co
Priority date: 1960-12-05
Filing date: 1961-12-04
Publication date: 1964-11-26

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12q-13

1182244
U8514IVb/12q
4. Dezember 1961
26. November 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkoxy-jÖ-phenylalkylaminen und deren Additionssalzen mit bronchienerweiternder Aktivität und relativ geringer Toxizität der allgemeinen Formel

in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R' Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R" eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise, a) /S-Phenyläthylhalogenide, -sulfate oder -toluolsulfonate mit niederen Alkoxyurethanen in Gegenwart von Alkali zu N-Alkoxy-ß-phenylalkylurethanen umsetzt und diese zu N-Alkoxy-ß-phenylalkylaminen verseift oder b) Phenylacetoxim am Sauerstoff alkyliert und den erhaltenen Äther katalytisch hydriert und die nach a) oder b) erhaltenen Reaktionsprodukte gegebenenfalls am Stickstoffatom alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in die Additionssalze überführt.

Auf diese Weise hergestellte Verbindungen bilden Additionssalze mit Mineralsäuren und organischen Säuren.

Im allgemeinen haben die verfahrensgemäß hergestellten N-Alkoxyamine und ihre ungiftigen Salze pharmakologische Eigenschaften, die denen bekannter entsprechender Phenyläthylamine ähnlich sind. Sie sind also brauchbar zur Steigerung und Aufrechterhaltung des Blutdruckes, zeigen verschiedene Aktivitätsgrade als sympathicomimetische Drogen zum Gebrauch als lokale Vasokonstriktoren, können zur Entspannung des Muskelsystems, der Bronchien und des Intestinaltraktes, zur Erweiterung der Pupillen der Augen verwendet werden und ergeben Reaktionen, die denen ähnlich sind, welche durch Stimulierung der adrenergischen Nerven erhalten werden. Doch sind sie von bedeutend größerem Wert als die entsprechenden bekannten Amine, da sie eine geringere Toxizität und verminderte Nebenwirkungen aufweisen.

Die nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren hergestellten Alkoxyamine sind relativ schwache Basen im Vergleich zu den entsprechenden bekannten Aminen, bei denen an Stelle der Alkoxygruppe Wasserstoff am Stickstoffatom gebunden ist. So können sie z. B. nicht in wäßriger Lösung titriert werden. Jedoch gelingt es, sie mit starken Säuren Verfahren zur Herstellung von N-Alkoxy-/?-phenylalkylaminen

Anmelder:

Universal Oil Products Company,

Des Piaines, JIl. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,

Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:

Joseph Levy, Paramus, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 5. Dezember 1960
(73 550)

nach bekannten Methoden für dieTitration schwacher Basen in nicht wäßrigen Medien zu titrieren. Trotz ihrer verhältnismäßig schwachen Basizdtät bilden die Verbindungen leicht saure Additionssalze sowohl mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, als auch mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure.

Die N-Alkoxy-a-methyl'/S-phenylathylamine enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden daher als Razemate rechts- und linksdrehender optischer Isomeren erhalten, die in an sich bekannter Weise durch Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden können.

Bei der Herstellung von N-Alkoxy-a-methyl-/3-phenyläthylaminen ist es zweckmäßig, zunächst Phenylaceton durch Umsetzung mit Hydroxylamin in das Phenylacetoxim umzuwandeln, das Oxim dann mit einem niederen Alkylhalogenid, -sulfat oder -toluolsulfonat in Gegenwart von Alkali zu den niederen Alkylestern des Oxims umzusetzen, welche nun mit Wasserstoff katalytisch reduziert werden.

Falls man am Stickstoffatom alkylierte Verbindungen, d. h. N-Alkyl-N-alkoxy-^-phenylalkylamine, herstellen will, so können die nach einer der oben angegebenen Methoden hergestellten Alkoxyamine mit einem niedermolekularen Alkylhalogenid,

409 729/424

-sulfat oder -toluolsulfonat in Gegenwart von Alkali nach bekannten Alkylierungsmethoden umgesetzt werden. Statt dessen kann man auch ein Alkoxyamin in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd und Ameisensäure zum N-Methyl-N-alkoxy-ß-phenylalkylamin methylieren.

Beispiel 1

1205 g Phenylacetoxim, 1000 g Hexan und eine Lösung von 430 g Kaliumhydroxyd in 3000 g Wasser wurden in einen Kolben gegeben, der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler ausgerüstet war. 1800 g Dimethylsulfat wurden dann allmählich im Verlauf eines Zeitraumes von etwa 7 Stunden bei etwa 40 bis 45⁰C zugegeben. Die Hexanschicht wurde dann von der wäßrigen Schicht abgetrennt und mit 1000 g Wasser gewaschen. Nach Abtrennung des Hexans wurde das verbleibende Material destilliert und ergab 779 g eines Produktes, das bei etwa 80⁰C und 3 bis 5 mm Druck destillierte. Dieses Produkt erwies sich als ein 55- bis 45%iges Gemisch aus Phenylacetoxim-O-methyläther und Phenylaceton. Es wurde ohne weitere Reinigung wie folgt weiterverarbeitet.

73,5 g des Gemisches wurden in 190 ml ^normaler äthanolischer Salzsäure gelöst, mit 1,1 g Platinoxyd versetzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von etwa 4 at gerührt. Die Umsetzung war beendet, als ein Druckabfall von etwa 1,6 at eingetreten war. Nun wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung mit 800 g Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit zwei Anteilen von 170 g Benzol extrahiert, die wäßrige Schicht abgetrennt und mit einer Lösung von etwa 15 g Kaliumhydroxyd in 100 g Wasser alkalisch gemacht. Das freigesetzte öl wurde zweimal mit 170 g Benzol extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte destilliert. Nach Abtrennung des Benzols wurden 15 g einer bei 72 bis 92°C etwa 7 mm siedenden Fraktion aufgefangen. Nochmalige Destillation ergab 14,4 g N-Methoxy-ß-phenylisopropylamin vom Kp.3 = 50 bis 54° C. Das Amin war in wäßrigen Lösungen anorganischer oder organischer Säuren löslich. Es ist eine verhältnismäßig schwache Base, die in wäßriger Lösung nicht titriert werden konnte, aber durch nicht wäßrige Titrationsmethode einen Analysenwert von 97,5% ergab. Das erhaltene Destillat ist ein racemisches Gemisch von zwei optisch aktiven Isomeren, die durch bekannte Methoden der fraktionierten Kristallisation ihrer Salze mit einer optisch aktiven Säure getrennt werden

können. . .

Beispiel 2

5,8 g N-Methoxy-/?-phenylisopropylamin wurden mit 4,0 g wäßrigem 33%igem Formaldehyd und 7,5 g 90%iger Ameisensäure bei etwa 100⁰C im Verlauf von 2 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung wurde das Reaktionsgemisch mit 25°/oiger Ätznatronlauge stark alkalisch gemacht. Das hierbei freigesetzte öl wurde mit Äther extrahiert, der Äther verdampft und das als Rückstand verbleibende öl destilliert, wobei 4,7 g N-Methyl-N-methoxy-jö-phenylisopropylamin vom Kp.3 = 84 bis 88⁰C erhalten wurden.

Beispiel 3

N-Methyl-N-methoxy-jö-phenylisopropylamin kann auch dadurch hergestellt werden, daß man N-Methoxy-/?-phenylisopropylamin mit Methyljodid in Äthanollösung unter Rückfluß in Gegenwart von Kaliumcarbonat umsetzt.

B ei sp i e 1 4

8 g N-Methoxy-ß-phenylisopropylamin, hergestellt wie im Beispiel 1, wurden mit 10 g Äthyljodid in äthanolischer Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat 2 bis 3 Tage zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde nicht umgesetztes Ausgangsmaterial durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit Natriumnitritlösung (NaNCfe) entfernt. Auf diese Weise wurde das N-Äthyl-N-methoxy-iS-phenylisopropylamin in einer Ausbeute von 45 Gewichtsprozent in einer Reinheit von 97% und einem Brechungsindex nf von 1,4920 erhalten. Das aus diesem Amin hergestellte Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 94,8 bis 95,7⁰C.

B e i s ρ i e 1 5

0,5 Mol N-Methoxyurethan in 250 g Äthanol wurden mit einer Lösung von 33 g Kaliumhydroxyd in Äthanol und anschließend mit 92 g (0,5 Mol) /?-Phenyläthylbromid behandelt. Nach weiterer 4stündiger Erhitzung unter Rückfluß wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und die ausgefallenen anorganischen Salze abfiltriert. Die alkoholische Lösung wurde dann bei etwa 100⁰C destilliert, um die Hauptmenge Äthanol zu entfernen, hierauf der Rückstand mit 170 g Benzol verdünnt und mit drei Anteilen von 50 g einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung extrahiert, um alle sauren Produkte abzutrennen. Der destillierte Benzolextrakt hinterließ 76 g wäßriges öl. Dieses wurde mit 175 g Äthanol und 146 g 45%iger wäßriger Kaliumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch etwa V2 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann mit 300 g Wasser verdünnt und dreimal mit 85 g Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden wiederum dreimal mit 100 g 3 η-Salzsäure extrahiert. Nachdem diese saure Lösung mit wäßrigem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht war, trennte sich ein öl ab, das mit Benzol extrahiert und destilliert wurde, wobei 17,7 g N-Methoxy-jS-phenyläthylamin vom Kp.3 = 68 bis 78 ⁰C erhalten wurden. Es bildet ein kristallines Hydrochlorid vom F. = 97,8 bis 100⁰C, das nach Behandlung einer Ätherlösung der Base mit gasförmigem wasserfreiem Chlorwasserstoff ausfällt. Das kristalline Salz derPhosphorsäure schmilzt bei 140 bis 142° C.

Das hierzu benötigte N-Methoxyurethan war auf folgendem Wege, für den Patentschutz nicht begehrt wird, hergestellt worden: 52,5 g N-Hydroxyurethan (0,5 Mol) wurden zu einer Lösung von 33 g Kaliumhydroxyd (0,5 Mol) in 250 g Äthanol gegeben. Dann wurden 75 g Methoxyjodid (0,53 Mol) zugesetzt. Die Reaktion vollzog sich unter Wärmeentwicklung, die Temperatur des Gemisches stieg auf etwa 85⁰C. Nun wurde das Gemisch gerührt und etwa 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene Gemisch diente als Ausgangsmaterial.

Beispiel 6

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde Phenylacetoxim mit Diäthylsulfat in benzolischer Lösung bei 50 bis 70⁰C in Gegenwart von Natriumhydroxyd umgesetzt. Aus dem rohen Reaktionsprodukt wurde dann ein Gemisch des O-Äthyläthers

5 6

von Phenylacetoxim mit dem entsprechenden Keton gekühlte Ringer-Locke-Lösung gelegt, bis die Geabdestilliert. Diese zu 59 Gewichtsprozent O-Äthyl- latine erstarrt ist. Die großen Lappen der. Lunge äther von Phenylacetoxim enthaltende Fraktion werden sorgfaltig seziert und in Scheiben von 0,5 wurde mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinmohr bis 1,0 mm geschnitten, so daß sich in der Mitte bei Atmosphärendruck und 25 ⁰C in mit Chlorwasser- 5 jeder Scheibe eine Bronchiole befindet. Die Scheibe stoff angesäuertem Äthanol hydriert. Aus dem wird auf der Oberfläche eines gelochten Korks in Hydrierungsprodukt wurde nach Destillation bei einem Ringer-Locke-Lösungsbad von 37⁰C festeiner Siedetemperatur von 70 bis 96° C und unter gelegt. Dieses wird unter ein Mikroskop mit einer einem Druck von 3 mm N-Äthoxy-2-phenylamino- Camera lucida gelegt, so daß die Umrisse der propan mit einem Brechungsindex n²g von 1,4968 10 Bronchiole durch hindurchgehendes und reflektiertes in 65%iger Ausbeute erhalten. Nach erneuter Licht aufgezeichnet werden können. Das Ringer-Destillation bei 80 bis 87°C und 2 mm wurde das Locke-Bad von 37°C enthält 49 ml Lösung. Nachdem N-Äthoxyamin in lOO°/oiger Reinheit vom Brechungs- das Gewebe stabilisiert ist, wird dem Bad 1,0 ml index nl° von 1,4959 erhalten. einer wäßrigen Lösung von Histaminhydrochlorid Die bronchienerweiternde Aktivität einiger der 15 1 : 1000 zugesetzt und mit einer Pipette über das in obigen Beispielen hergestellten Verbindungen Gewebe geleitet. Der Umfang der kontrahierten wurde entsprechend den Angaben von T. S ο 11 m a η Bronchiole wird aufgezeichnet. Anschließend wird und A. J. Gilbert, Microscopic Observations dem Bad eine Lösung des Prüfmaterials 1 : 1000 of Brochiolar Reactions, J. Pharmacological and zugesetzt und über das Gewebe geleitet. Verände-Experimental Therapeutics, 61, S. 272 (1937), wie 20 rungen in der Bronchiole werden aufgezeichnet, folgt ermittelt: Die Umfange der Bronchiolen werden in der nach Ein Kaninchen wird durch Luftembolie getötet. Histamineinwirkung (Spalte 3), nach Einwirkung Der Thorax wird geöffnet und die Lungen durch der Prüfsubstanz (Spalte 4) sowie nach erneuter Injektion von 10% Gelatine in Ringer-Locke-Lösung Histamineinwirkung (Spalte 5) gemessen),
in die Tracheen auf normale Größe gedehnt (nach 25 Als Vergleichssubstanzen wurden die bekannten der US-pharmocopoeia besteht die Ringer-Locke- bronchienerweiternden Substanzen /S-Phenylisopro-Lösung aus: pylamin, l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-

Natriumchlorid 9,0 g äthanol und l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylamino-

Kaliumchlorid 0,42 g äthanol verwandt.

Calciumchlorid 0,24 g 30 Um die Methode zu überprüfen, wurde das Ver-

Magnesiumchlorid 0,2 g fahren mit einer Bronchiolenscheibe und Ringer-

Natriumcarbonat 0,5 g Locke-Lösung ohne Zusatz einer bronchienerweitern-

Dextrose 0,5 g den Substanz wiederholt. Die mit den N-Alkoxy-

verdünnt mit Wasser auf 1 1 Lösung). Herz und jS-phenylisopropylaminen erhaltenen Ergebnisse

Lungen werden aus dem Brustkorb entfernt und in 35 finden sich in der Tabelle.

Vergleichsmessungen von Kaninchenbronchiolen
(Umfang der Bronchien in Millimeter, gemessen mit einem Planimeter)

Prüfmaterial

Normales
Bronchiolgewebe

Nach Zugabe von 1 : 50000 (nacheinander) Histamin-HCl Prüfinaterial Histamin-HCl

Keines

N-Methoxy-jö-phenylisopropylamin (Hydrochlorid) ..

N-Methoxy-/?-phenylisopropylamin (Tartrat)

N-Methyl-N-methoxy-^-phenylisopropylamin

N-Äthoxy-ß-phenylisopropylamin ,

ß-Phenylisopropylamin

l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol ...

l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylaminoäthanolhydro-

chlorid

Die in der Tabelle aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die nach der Erfindung hergestellten Substanzen eine ausgezeichnete bronchienerweiternde Aktivität 60 besitzen, die der der drei bekannten Vergleichssubstanzen im wesentlichen gleichkommt. Hinzu kommt, daß die Verbindungen nach der Erfindung auch wie die Vergleichssubstanzen eine anhaltende Wirkung besitzen, so daß bei nachträglicher Verab- 65 reichung von Histaminhydrochlorid keine Bronchiolkontraktion mehr eintritt, was Spalte 5 der Tabelle zu entnehmen ist.

6V4

73/4

8V2
5%
7
8V2

2⁷/₈
31/2

4³/₄

4³/₈ 2³k

4³/₈

51/2

8V2 4⁷/₈ 71/8

6³/₄

keine Änderung

Da der bronchienerweiternde Effekt der Verbindungen nach der Erfindung dem der bekannten Vergleichssubstanzen gleichkommt, erweisen sich die neuen Verbindungen deswegen als überlegen, da sie wesentlich weniger toxisch sind und wesentlich geringere Nebenwirkungen zeigen.

Die nachstehend aufgeführten Werte erläutern die überraschend niedrige Giftigkeit von N-Methoxyß-phenylisopropylamin und N-Äthoxy-jS-phenylisopropylamin im Vergleich mit /?-Phenylisopropylamin, 1 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminoäthanol

Claims

7 8

und l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylaminoäthanol, Patentanspruch:
die praktisch die gleiche bronchienerweiternde Wirkung besitzen. Die Toxizitäten der beiden Verbin- Verfahren zur Herstellung von N-Alkoxydungen nach der Erfindung wurden durch intra- /?-phenylalkylaminen und deren Additionssalzen peritonale Injektion ermittelt und sind in üblicher 5 der allgemeinen Formel
Weise als LD50, der Dosis in mg/kg also, die für 50% _OR„

der untersuchten Mäuse letale Wirkung hat, an- J¹ V__rTT _Γλλ -^/

gegeben. \=/~ ² | \_R,

Toxizität in Mäusen R

intraperitonal ^I0

LD₅₀ mg/kg in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe,

N-Methoxy-jS-phenylisopropylamin* .. > 640 R' Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe

N-Äthoxy-^-phenylisopropylamin* > 640 und R" eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet,

ß-Phenylisopropylamin 101 dadurch gekennzeichnet, daß man

l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl- ■ 15 in an sich bekannter Weise a) /S-Phenyläthyl-

aminoäthanol 450 halogenide, -sulfate oder -toluolsulfonate mit

1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl- niederen Alkoxyurethanen zu N-Alkoxy-/S-phenyl-

aminoäthanol 4 alkylurethanen umsetzt, diese zu N-Alkoxy-

* Erfindungsgemäß hergestellte Stoffe. /S-phenylalkylaminen verseift oder b) Phenyl-

zo acetoxim am Sauerstoff alkyliert und die er-

Auch die vielfach bei den bekannten bronchien- haltenen Äther katalytisch hydriert und gegebenenerweiternden Mitteln auftretenden unerwünschten falls die nach a) oder b) erhaltenen Reaktions-Nebenwirkungen, wie starke cardiovaskulare Neben- produkte am Stickstoffatom alkyliert und gewirkungen des l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl- gebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorgaaminoäthanols, treten bei den Verfahrensprodukten 25 nischen oder organischen Säuren in die Additionsnicht auf. salze überführt.

Λ09 729/424 11.6+

Bundesdruckerei BaUD