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TWI389641B - 新穎殺微生物劑 - Google Patents

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TWI389641B
TWI389641B TW098141295A TW98141295A TWI389641B TW I389641 B TWI389641 B TW I389641B TW 098141295 A TW098141295 A TW 098141295A TW 98141295 A TW98141295 A TW 98141295A TW I389641 B TWI389641 B TW I389641B
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methyl
formula
compound
mmol
hydrogen
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TW098141295A
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TW201032715A (en
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Ramya Rajan
Harald Walter
Daniel Stierli
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Syngenta Participations Ag
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Publication date
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Description

新穎殺微生物劑
本發明係關於新穎殺微生物活性、尤其殺真菌活性羧醯胺類。其進一步係關於用於製備此等化合物之中間物，包含此等化合物之組合物及其在農業或園藝中用於控制或預防植物由植物致病微生物、較佳地真菌引起之感染的用途。
殺真菌活性羧醯胺類被敘述於EP 1787981及EP 1792901。
頃發現具有特定取代型態的新穎羧醯胺類具有殺微生物活性。
因此，本發明係關於式I的N-烷氧基羧醯胺類
其中R1 係C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；R2 係C1 -C4 烷基；R3 係氫或鹵素；R4 係氫，C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；R5 、R6 、R8 、R9 及R10 係彼此獨立為氫，鹵素，C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；R7 係氫，鹵素，C1 -C4 烷基，C2 -C6 烯基或C3 -C6 炔基；R11 係氫，鹵素或C1 -C6 烷基；R12 係氫，鹵素、C1 -C6 烷基，C2 -C6 烯基，C3 -C6 炔基，C3 -C6 環烷基-C3 -C6 炔基，鹵苯氧基，鹵苯基-C3 -C6 炔基，C(C1 -C4 烷基)=NO-C1 -C4 烷基，C1 -C6 鹵烷基，C1 -C6 鹵烷氧基，C2 -C6 鹵烯基或C2 -C6 鹵烯基氧基；R13 係氫，鹵素，C1 -C6 烷基；X係氧，硫或不存在；其前提條件為若X為氧或硫，則R7 不為鹵素；以及n為0或1；以及此等化合物農藝上可接受鹽/異構物/結構異構物/立體異構物/非鏡像異構物/鏡像異構物/互變異構體及N-氧化物。
取代基之定義中出現的烷基可為直鏈或支鏈烷基且為例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。烷氧基、烯基及炔基衍生自所述烷基。烯基及炔基可為單或二不飽和。取代基之定義中出現的環烷基為例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。鹵素通常為氟、氯、溴或碘，較佳地為氟、溴或氯。相應地，此亦適用於與其他含義組合之鹵素，諸如鹵烷基或鹵烷氧基。鹵烷基較佳地具有1至4個碳原子之鏈長。鹵烷基為例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1,1-二氟-2,2,2-三氯乙基、2,2,3,3-四氟乙基及2,2,2-三氯乙基；較佳地為三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基及二氯氟甲基。烷氧基為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基；較佳地為甲氧基及乙氧基。鹵烷氧基為例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氯乙氧基；較佳地為二氟甲氧基、2-氯乙氧基及三氟甲氧基。
在較佳式I化合物中，其係彼此獨立為
a) R1 係二氟甲基，三氟甲基或甲基，
b) R2 係甲基；
c) R3 係氫或氟；
d) R4 係氫，甲基或乙基；
e) R4 係甲基；
f) R5 係氫或甲基；
g) n為0；
h) X為氧；
i) R8 、R9 及R10 係氫；
j) R11 、R12 及R13 係氫或氯；
k) R12 係氯或C1 -C4 烷基；
l) R6 係氫，以及
m) R7 係甲基。
特佳的式I化合物為該，其中R1 係二氟甲基或三氟甲基；R2 係甲基；R3 係氫；R4 係甲基；R11 、R12 及R13 係彼此獨立為氫或鹵素，較佳為氫或氯。
進一步較佳的式I化合物為，其中X係氧且同時R7 係C1 -C4 烷基，較佳為甲基；或X為不存在且R7 係氫。
式I化合物可製備於使式II化合物
其中R4 、R5 、R6 、R7 、X、R8 、R9 及R10 、n、R11 、R12 、R13 係如式I所定義；與式III化合物反應
其中R1 、R2 及R3 係如式I所定義，且R*係鹵素，羥基或C1 -C6 烷氧基，較佳為氯。
製備式I化合物之反應係有利地在非質子性惰性有機溶劑中進行。該等溶劑為烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯或環己烷，氯化烴類，諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或氯苯，醚類，諸如二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二烷，腈類，諸如乙腈或丙腈，醯胺類，諸如N,N－二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮。反應溫度有利地介於-20℃與+120℃之間。一般而言，反應稍微放熱且通常其可在環境溫度下進行。為縮短反應時間，或起始反應，可將混合物暫時地加熱至反應混合物之沸點。亦可藉由添加數滴鹼作為反應催化劑來縮短反應時間。適當鹼尤其為三級胺，諸如三甲基胺、三乙基胺、啶、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或1,5-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。然而，諸如氫化物(例如氫化鈉或氫化鈣)、氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)、碳酸鹽(諸如碳酸鈉及碳酸鉀)或碳酸氫鹽(諸如碳酸氫鉀及碳酸氫鈉)之無機鹼亦可用作鹼。鹼可原態使用或與催化量之例如冠醚、尤其18-冠-6或四烷基銨鹽之相轉移催化劑一起使用。
當R*為羥基時，可使用諸如苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽、雙-(2-側氧基-3-唑啶基)-次膦酸氯(BOP-Cl)、N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)或1,1’-羰基-二咪唑(CDI)之偶合劑。
式II中間物
其中R4 、R5 、R6 、R7 、X、R8 、R9 及R10 、n、R11 、R12 、R13 係如式I所定義，較佳者，其中R4 係C1 -C4 烷基；其係新穎且特定為了製備式I化合物而開發。因此，這些式II中間物亦構成本發明標的一部分。
用於式I化合物的較佳取代基定義亦適用於式II化合物。因此，較佳式II化合物為該等，其中係彼此獨立為
a) R4 係氫，甲基或乙基；特別是甲基；
b) R5 係氫或甲基；；
c) n為0；；
d) X為氧；
e) R8 、R9 及R10 係氫；
f) R11 、R12 及R13 係氫或氯；
g) R12 係氯或C1 -C4 烷基；
h) R6 係氫，以及
i) R7 係甲基。
式IIA中間物
其中R4 、R5 、X、R7 、R11 、R12 、R13 係如式I所定義，其可如反應流程1所述而製備。
式VI的硝基烯烴(其中R5 ，R11 ，R12 及R13 係如式IIA所定義)可製備於式V的硝基烷烴(其中R5 係如式IIA所定義)與式(IV)的羰基化合物(其中R11 ，R12 及R13 係如式IIA所定義)在乙酸及乙酸銨存在下於介於環境溫度及回流溫度之間的亨利反應(硝基)。
式IIa化合物(其中R7 及X係如式I所定義且M係Li、Na、K或氫)成為式VI的硝基烯烴的Michael加成反應可藉由使用鹼土醇化物(較佳為鈉、鉀及鋰鹽)、於相應醇、硫醇、甲苯或醚溶劑例如二乙醇、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二烷中以形成式VIII之硝基烷烴(其中R5 ，R7 ，R11 ，R12 及R13 係如式IIA所定義)而完成。
式VI的硝基烯烴(其中R5 ，R7 ，R12 及R13 係如式IIA所定義)可經鐵及氫氯酸還原而得到式IX的肟(其中R5 ，R11 ，R12 及R13 係如式IIA所定義)。該肟可被水解成為式Xa的酮(其中R5 ，R11 ，R12 及R13 係如式IIA所定義)，如同例如在M. Kulka及H. Hibbert J. Am. Chem. Soc. 65,1180(1943)以及Prasun K. Pradhan等人. Synthetic Commun.,35,913-922,2005中所述。該反應係在介於40至100℃之間的溫度於方便有機溶劑例如甲醇、乙醇、三級丁醇、三氟乙醇或二烷中進行。
式Xa的酮與化合物R7 -Y(其中R7 係如式IIA所定義且Y代表離去基團，例如鹵素、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)於鹼存在下的烷基化反應產生式Xb的α-烷基化酮(其中R5 ，R7 ，R11 、R12 及R13 係如式IIA所定義)。該烷基化反應在非質子惰性有機溶劑中進行係有利的。此類溶劑係烴類，例如苯、甲苯、二甲苯或環己烷、醚類例如二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二烷、醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮。反應溫度係介於-20℃及120℃之間。合適的鹼類係無機鹼例如氫化物，例如氫化鈉或氫化鈣，氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鹽類例如碳酸鈉及碳酸鉀，或碳酸氫鹽類例如碳酸氫鉀及碳酸氫鈉亦可作為鹼類。該鹼類可作如是使用或者另外以催化數量的相轉移觸媒例如冠醚，特別是18-冠-6或四烷基銨鹽。
式XIIa，XIIb的O-烷氧基肟衍生物可製備於式Xa及Xb的酮類與式XI的O-烷基羥基胺衍生物或其鹽的肟化作用。進行肟化作用步驟的合適溶劑為烴類例如苯、甲苯、二甲苯或環己烷、氯化烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或氯苯、醚類，例如二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二烷、腈類，例如乙腈或丙腈、醯胺類，例如N,N-二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮，水或混合物。反應溫度以介於-20℃及120℃之間為有利。一般而言，反應係在環境溫度下進行。合適的鹼類，特別是吡啶，三級胺類，例如三甲基胺、三乙基胺、奎寧環(quinuclidine)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷，1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯或1,5-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。然而，無機鹼類，例如氫化物，例如氫化鈉或氫化鈣，氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，碳酸鹽類例如碳酸鈉及碳酸鉀，或碳酸氫鹽類例如碳酸氫鉀及碳酸氫鈉亦可作為鹼類。
根據R.S. Varma及G.W. Kabalka Chem. Lett.,243-244(1985)所記載程序，式XIII的肟衍生物可在使用SnCl2 .2H2 O於式VIIb的醇或硫醇之中製備於式VI的硝基烯烴。
式XIIc的肟醚衍生物可在鹼的存在下製備於式III的肟衍生物與R4 -Y(其中R4 係定義如式IIA且Y代表離去基團，例如鹵素、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)的O-烷基化作用。或者，式XIIc的肟醚衍生物亦可製備於式XIV的酮與式XI的O-烷基羥基胺衍生物或其鹽的肟化作用。
根據J.M Aizpurua及C. Palomo THL,Vol. 28,No.44,第5361-5364頁(1987)所述程序，式XIV的酮類可藉Nef反應可製備於式VIII的硝基烷烴。
式IIAa，IIAb及IIAc的O-烷基羥期胺類可製備於式XIIa，XIIb及XIIc的O-烷氧基肟衍生物的還原作用。
式IIA中間物
其中R4 ，R5 ，R7 ，R11 、R12 及R13 係如式I所定義，其可如反應流程2所述而製備。
式XVI的α-烷基化芳基乙酸鹽衍生物可在鹼的存在下合成於式XV的芳基乙酸鹽衍生物與鹵化物(例如R7 -Y，其中R7 係定義如式IIA且Y代表離去基團，例如鹵素、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)的烷基化作用。式XVI的化合物被氫氧化物例如LiOH水解。然後所得式XVII的酸可被轉換成相應醯基氯化物且此醯基氯化物可原地與N,O-二甲基羥基胺反應而提供式XVIII的Weinreb醯胺，其中R7 ，R11 、R12 及R13 係如式IIA所定義。與式R5 -MgBr的Grignard試劑(其中R5 係如IIA所定義)的後續反應製得式Xb的酮類，其可藉由在流程1所述反應被轉換成式IIAb的化合物。
式Xb1的醛衍生物可製備於式XVIII的Weinreb醯胺與LiAlH4 或DIBAL-H的部分還原作用。
式IIA的中間物
其中R4 ，R5 ，R11 、R12 及R13 係如式I所定義，其可如反應流程3所述而製備。
式Xa1的醛衍生物可根據此技藝中習知方法製備於式XIX的酸衍生物反應成為式XX的醇衍生物，接著藉轉型成式XXI的活化苯甲基衍生物，轉型成式XXII的腈衍生物，接著還原成為式Xa1的醛衍生物，如製備部分所述。式XXII的腈衍生物與式R5 -MgBr的Grignard試劑(其中R5 係如IIA所定義)的後續反應製得式Xa的酮類，其可藉由在流程1所述反應被轉換成式IIAb的化合物。
式IIB中間物
其中R4 ，R5 ，R11 、R12 及R13 係如式I所定義，其可如反應流程4所述而製備。
例如由G. Toth等人於Snhth. Commun. 25(19),3067-3074(1995)所述，式IV的醛可與Meldrum酸與甲酸三乙基銨被轉換成為式XXIII的相應酸。該酸可被轉換成相應醯基氯化物且此醯基氯化物可在原地與N,O-二甲基莖基胺反應而提供式XXIV的Weinreb醯胺。式XXIV的Weinreb醯胺與式R5 -MgY的Grignard試劑(其中R5 係如IIA所定義)的後續反應製得式XXVa的酮類。
式XXVb的醛衍生物可製備於式XXIV的Weinreb醯胺與LiAlH4 或DIBAL-H的部分還原作用。或者，該醛可製備於式XXVI的醇的氧化作用。合適的氧化試劑包括氯鉻酸錠(PCC)，Swern試劑(草醯基氯化物/DMSO)，Dess-Martin高碘烷及MnO2 。合適的溶劑包括二氯甲烷及四氫呋喃。反應溫度典型落於-50℃及20℃之間。
式XXVa及XXVb的酮及醛衍生物可藉由流程1所述反應進一步被轉換成為式IIBa及IIBb的化合物。
式IIB中間物
其中R4 ，R5 ，R7 ，R11 、R12 及R13 係如式I所定義，其可如反應流程5所述而製備。
式XXIX的酮或醛衍生物可製備於式XXVIII的烯丙基醇與式XXVII的芳基碘化物於水中的鈀-催化芳基化反應，如Hong Zhao,Ming-Zhong Cai等人於Synth. Commun. 31(23),3665-3669(2001);Alberto Scrivanti,Ugo Matteoil等人於Tetrhedron 64,543-548(2008)中所述。式XXIX的酮及醛衍生物可藉由流程1所述反應進一步被轉換成為式IIBc的化合物。
若適當，亦可以水合物之形式獲得式I化合物及(若適當)其互變異構體，及/或其包括其他溶劑，例如彼等可用於結晶以固體形式存在之化合物者。
現已發現對於實用目的，根據本發明之式I化合物具有用於保護有用植物以防由諸如真菌、細菌或病毒之植物致病微生物所引起的疾病之極有利活性譜。
本發明係關於控制或預防有用植物受植物致病微生物感染之方法，其中將式I化合物作為活性成份施用至植物、其部分或其所在地。根據本發明之式I化合物之出眾之處在於在低施用率下活性優良、植物耐受良好及環境上安全。其具有極有效治癒、預防及系統性特性且被用於保護許多有用植物。式I化合物可用於抑制或破壞不同作物或有用植物之植物或植物之部分(果實、花、葉、莖、塊莖、根)上出現的疾病，而同時亦保護隨後生長的植物之彼等部分以防(例如)植物致病微生物。
亦可能使用式I化合物作為用於處理植物繁殖材料、尤其種子(果實、塊莖、穀粒)及植物插條(例如稻穀)之拌種劑，用以防真菌感染以及防土壤中存在的植物致病真菌。
此外，根據本發明之式I化合物可用於在相關領域中控制真菌，例如包括木材及木材相關工業產品之技術材料保護、食物貯藏或衛生管理。
式I化合物有效於(例如)防以下種類之植物致病真菌：不完全菌綱(Fungi imperfecti)(例如灰黴菌屬(Botrytis)、梨孢菌屬(Pyricularia)、長蠕孢屬(Helminthosporium)、鐮孢菌屬(Fusarium)、殼針孢屬(Septoria)、尾孢菌屬(Cercospora)及交鏈孢屬(Alternaria))及擔子菌綱(Basidiomycetes)(例如絲核菌屬(Rhizoctonia)、鏽菌屬(Hemileia)、柄鏽菌屬(Puccinia))。另外，其亦有效於防子囊菌綱(Ascomycetes)(例如黑星菌屬(Venturia)及白粉菌屬(Erysiphe)、叉絲單囊殼屬(Podosphaera)、鏈核盤菌屬(Monilinia)、鉤絲殼屬(Uncinula))及卵菌綱(Oomycetes)(例如疫黴菌屬(Phytophthora)、腐黴菌屬(Pythium)、單軸黴屬(Plasmopara)。已觀察到防白粉病(例如白粉菌屬(Erysiphe spp)之顯著活性。此外，式I之新穎化合物有效於防植物致病細菌及病毒(例如防黃單胞菌屬種(Xanthomonas spp)、假單胞桿菌屬種(Pseudomonas spp)、梨火疫病菌(Erwinia amylovora)以及防煙草花葉病毒(tobacco mosaic virus))。已觀察到防亞洲大豆銪病(豆薯層鏽菌(Phakopsora pachyrhizi))之優良活性。
在本發明之範疇內，待保護之有用植物通常包含以下植物物種：禾穀類(小麥、大麥、裸麥、燕麥、稻穀、玉蜀黍、高粱及相關物種)；甜菜類(糖用甜菜及飼用甜菜)；梨果類、核果類及軟果類(蘋果、梨、李子、桃、杏仁、櫻桃、草莓、樹莓及黑莓)；豆科植物(豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油料植物(油菜、芥菜、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻、可可豆、花生)；黃瓜類植物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑橘類水果(橙子、檸檬、葡萄柚、桔子)；蔬菜類(菠菜、萵苣、蘆筍、甘藍、胡蘿蔔、洋蒽、番茄、馬鈴薯、紅辣椒)；樟科(酪梨、樟屬、樟腦)或諸如煙草、堅果類、咖啡、茄子、甘蔗、茶葉、胡椒、葡萄樹、啤酒花、香蕉及天然橡膠植物以及觀賞植物之植物。
應瞭解”有用植物”一詞，也包含由於傳統育種方法或遺傳工程之結果，已經成為對除草劑(如溴草腈(bromoxynil))或各種除草劑(像是例如HPPD抑制劑、ALS抑制劑，例如撲滅磺(primisulfuron)、樸噻呋隆(prosulfuron)和三氟啶磺隆(trifloxysulfuron)、EPSPS(5-烯醇-丙酮醯-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制劑、GS(穀胺醯胺合成酶(glutamine synthetase))抑制劑或PPO(原卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen-oxidase)抑制劑)有耐受性的有用植物。已經藉著傳統育種方法(突變生成)而成為對2-咪唑啉酮類(imidazolinones)，例如甲氧咪草煙(imazamox)有耐受性之作物的實例為Clearfield夏季油菜(Canola)。已經藉著遺傳工程法成為對除草劑或各種除草劑有耐受性之作物的實例包括以商標名RoundupReady、Herculex和LibertyLink販售的嘉磷塞-和草丁磷(glufosinate)-抗藥性玉蜀黍變種。
應瞭解”有用植物”一詞，亦包括已經藉著使用重組DNA技術轉化，使其能夠合成一或多個選擇作用性之毒素，如得自例如產毒素細菌(尤其是桿菌屬)之已知毒素的有用植物。
該等植物之實例為：YieldGard(表現CryIA(b)毒素的玉米品種)、YieldGard Rootworm(表現CryIIIB(b1)毒素的玉米品種)、YieldGard Plus(表現CryIA(b)和CryIIIB(b1)毒素的玉米品種)、Starlink(表現Cry9(c)毒素的玉米品種)、Herculex I(表現CryIF(a2)毒素和酵素膦絲菌素(phosphinothricine)N-乙醯基轉移酶(PAT)的玉米品種，達成對除草劑固殺草的耐受性)、NuCOTN 33B(表現CryIA(c)毒素的棉品種)、BollgardI(表現CryIA(c)毒素的棉品種)、Bollgard II(表現CryIA(c)和CryIIA(b)毒素的棉品種)、VIPCOT(表現VIP毒素的棉品種)、NewLeaf(表現CryIIIA毒素的馬鈴薯品種)、Nature-GardAgrisureGT Advantage(GA21耐嘉磷塞特色)、AgrisureCB Advantage(Bt11玉米鑽心蟲(CB)特色)，AgrisureRW(玉米根部蟲特色)及Protecta。
瞭解”有用植物”一詞，亦包括已經藉著使用重組DNA技術轉化，使其能夠合成具有選擇性作用之抗病原物質，像是例如所謂的”與發病有關之蛋白質”(pathogenesis-related proteins，PRPs，參見例如歐洲專利-A-0 392 225)的有用植物。這類抗病原性物質和能夠合成這類抗原性物質之基因轉殖植物的實例是已知的，例如從EP-A-0 392 225、WO 95/33818和EP-A-0 353 191中得知。產生這類基因轉殖植物的方法為熟諳此藝者普遍已知的，並在例如上文提及之公開案中描述。
當在本文中使用時，有用植物的”所在地”欲涵蓋有用植物在其上生長的地方、播種有用植物之植物繁殖物的地方，或者將有用植物之植物繁殖物放在土壤內的地方。這類所在地的實例為作物正生長的田野。
應瞭解”植物繁殖物”一詞表示植物有生產力的部分，例如種子，其可用於稍後的繁殖，以及有生長力的材料，如剪枝或塊莖，例如馬鈴薯。可能提到例如種子(嚴格來說)、根、果實、塊莖、球莖、地下莖和植物的部分。亦可能提到欲在發芽之後，或在從土壤中出苗之後移植的已發芽植物和幼苗。可藉著在移植之前浸泡處理全部或一部分，來保護這些幼苗。應瞭解較佳的”植物繁殖物”為種子。
可以未改質形式或較佳地連同通常用於調配技術中之載劑及佐劑一起使用式I化合物。
因此，本發明亦係關於用以控制及預防植物致病微生物之組合物，其包含式I化合物及惰性載劑，及控制或預防有用植物受植物致病微生物感染之方法，其中將包含式I化合物作為活性成份及惰性載劑之組合物施用於植物、其部分或其所在地。
為此目的，便利地以已知方式將式I化合物及惰性載劑調配為可乳化濃縮物，可塗佈糊劑、直接可噴霧或可稀釋溶液、稀乳液、可濕潤粉劑、可溶性粉劑、噴粉、顆粒，以及囊封於例如聚合物中。如組合物之類型般，根據預定目標及主要環境選擇諸如噴霧、霧化、噴粉、撒播、塗佈或傾倒之施用方法。組合物亦可含有其他佐劑，諸如穩定劑、消泡劑、黏度調節劑、黏合劑或增黏劑以及肥料、微量營養供體或其他用於獲得特定效應之調配物。
適當載劑及佐劑可為固體或液體且為適用於調配技術之物質，例如天然或再生礦物質、溶劑、分散劑、濕潤劑、增黏劑、稠化劑、黏合劑或肥料。該等載劑經描述於例如WO 97/33890中。
可與其他化合物同時或連續地將式I化合物或包含式I化合物作為活性成份及惰性載劑之組合物施用於待處理的植物所在地或植物。此等其他化合物可為(例如)肥料或微量營養供體或其他影響植物生長之製劑。其亦可為選擇性除草劑以及殺昆蟲劑、殺真菌劑、殺細菌劑、殺線蟲劑、殺螺劑或若干此等製劑之混合物，若需要，則連同通常用於調配技術中之其他載劑、界面活性劑或施用促進佐劑一起。
施用式I化合物或包含式I化合物作為活性成份及惰性載劑的組合物之較佳方法為葉面施用。施用頻率及施用率將依賴於受對應病原體感染之風險。然而，藉由以液體調配物浸透植物所在地，或藉由將固體形式之化合物施用至土壤，例如以顆粒形式(土壤施用)，式I化合物亦可經由土壤滲透植物穿過根(系統性作用)。在水稻作物中，可將該等顆粒施用於灌水稻田。亦可藉由以殺真菌劑之液體調配物浸漬種子或塊莖或以固體調配物塗佈種子或塊莖，將式I化合物施用於種子(塗佈)。
通常藉由均勻混合及/或研磨化合物與增量劑，例如溶劑、固體載劑及視情況表面活性劑(界面活性劑)以已知方式製備調配物，亦即包含式I化合物及(若需要)固體或液體佐劑之組合物。
農化調配物通常含有0.1至99重量%、較佳地0.1至95重量%之式I化合物，99.9至1重量%、較佳地99.8至5重量%之固體或液體佐劑及0至25重量%、較佳地0.1至25重量%之界面活性劑。
儘管較佳將商品調配成濃縮物，但最終使用者通常將使用稀釋調配物。
有利施用率通常為每公頃(ha)5 g至2 kg活性成份(a.i.)、較佳地10 g至1 kg a.i./ha、最佳20 g至600 g a.i./ha。當用作種子浸透劑時，便利施用率為每kg種子10 mg至1 g活性物質。可藉由實驗確定用於所需作用之施用率。其依賴於(例如)作用類型、有用植物之發育階段且依賴於施用(位置、時間、施用方法)且可由於此等參數在寬範圍內變化。
意外地，現已發現式I化合物亦可用於保護有用植物之作物以防植物致病生物體侵襲，以及治療受植物致病生物體感染之有用植物之作物之方法，其包含投予草甘膦與至少一種式I化合物之組合至植物或其所在地，其中該植物對草甘膦具抗性或敏感。
與草甘膦不存在下使用式I化合物相比，該等方法可提供意外改善之疾病控制。該等方法藉由式I化合物可有效於增強疾病控制。儘管草甘膦與至少一種式I化合物之混合物可增加至少部分藉由式I化合物控制之疾病譜，但式I化合物對已知某種程度上欲藉由式I化合物控制之疾病物種之活性增加亦可為觀察到之效應。
該等方法尤其有效於防真菌界、擔子菌門(phylum Basidiomycot)、鏽菌綱(class Uredinomycetes)、鏽菌亞綱(subclass Urediniomycetidae)及鏽菌目(order Uredinales)(通常稱為鏽菌)之植物致病生物體。對農業具有極大影響之鏽菌物種包括層鏽菌科(family Phakopsoraceae)之鏽菌，尤其層鏽菌屬(genus Phakopsora)之鏽菌，例如豆薯層鏽菌(Phakopsora pachyrhizi)，其亦稱為亞洲大豆鏽菌，及柄鏽科(family Pucciniaceae)之鏽菌，尤其柄鏽菌屬(genus Puccinia)之鏽菌，諸如禾柄鏽菌(Puccinia graminis)，亦稱為稈鏽菌或黑鏽菌，其為禾穀類作物之難題疾病，及隱匿柄鏽菌(Puccinia recondita)，亦稱為褐鏽菌。
該方法之一具體實例為保護有用植物之作物以防植物致病生物體侵襲及/或治療受植物致病生物體感染之有用植物的作物之方法，該方法包含同時施用草甘膦(包括其鹽或酯)及至少一種具有抗植物致病生物體活性之式I化合物至至少一個選自由植物、植物之部分及植物所在地組成之群的成員。
所述之式(I)化合物或其醫藥鹽亦具有用於治療及/或預防動物微生物感染之有利活性譜。「動物」可為任何動物，例如昆蟲、哺乳動物、爬行動物、魚、兩棲動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。「治療」意謂應用於微生物感染之動物以降低或減緩或終止感染之增加或蔓延，或降低感染或治癒感染。「預防」意謂應用於不具有明顯微生物感染病徵之動物以預防任一未來感染，或降低或減緩任一未來感染之增加或蔓延。根據本發明，提供式(I)化合物製造用於治療及/或預防動物微生物感染之藥物之用途。亦提供式(I)化合物作為藥劑之用途。亦提供式(I)化合物作為抗微生物劑在治療動物中之用途。根據本發明，亦提供包含式(I)化合物或其醫藥可接受之鹽作為活性成份及醫藥可接受之稀釋劑或載劑的醫藥組合物。可使用此組合物治療及/或預防動物微生物感染。此醫藥組合物可呈適於經口投予之形式，諸如錠劑、口含劑、硬質膠囊、水性懸浮液、油性懸浮液、乳液、可分散粉劑、分散性顆粒、糖漿劑及酏劑。或者，此醫藥組合物可呈適於局部應用之形式，諸如噴霧、乳膏劑或洗劑。或者，此醫藥組合物可呈適於非經腸投藥之形式，例如注射劑。或者，此醫藥組合物可呈可吸入形式，諸如氣溶膠噴霧。
式(I)化合物有效於防各種能夠引起動物微生物感染之微生物物種。該等微生物物種之實例為彼等造成麯黴病(Aspergillosis)者，諸如煙麯黴(Aspergillus fumigatus)、黃麴黴(A . flavus)、土麯黴(A . terrus)、鉤巢麯黴(A. nidulans)及黑麯黴(A. niger)；彼等造成芽生菌病(Blastomycosis)者，諸如皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)；彼等造成念珠菌病(Candidiasis)者，諸如白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(C. glabrata)、熱帶念珠菌(C. tropicalis)、近平滑念珠菌(C. parapsilosis)、克魯斯念珠菌(C. krusei)及葡萄牙念珠菌(C. lusitaniae)；彼等造成球孢子菌病(Coccidioidomycosis)者，諸如粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；彼等造成隱球菌病(Cryptococcosis)者，諸如新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)；彼等造成組織胞漿菌病(Histoplasmosis)者，諸如莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)；及彼等造成接合菌病(Zygomycosis)者，諸如傘枝犁頭黴(Absidia corymbifera)、微小根毛黴(Rhizomucor pusillus)及少根根黴(Rhizopus arrhizus)。其他實例為鐮孢菌屬種(Fusarium Spp)，諸如尖鐮孢菌(Fusarium oxysporum)及腐皮鐮孢菌(Fusarium solani)；及足放線病菌屬種(Scedosporium Spp)，諸如尖端賽多孢(Scedosporium apiospermum)及多育賽多孢(Scedosporium prolificans)。其他實例為小孢子菌屬種(Microsporum Spp)、毛癬菌屬種(Trichophyton Spp)、表皮癬菌屬種(Epidermophyton Spp)、毛黴菌屬種(Mucor Spp)、腐蝕性真菌屬種(Sporothorix Spp)、瓶黴屬種(Phialophora Spp)、芽枝黴屬種(Cladosporium Spp)、彼得胞菌屬種(Petriellidium spp)、副球黴菌屬(Paracoccidioides Spp)及組織漿菌屬種(Histoplasma Spp)。
在不限制本發明之情況下，以下非限制性實施例更詳細地說明上述發明。
製備實施例：
實施例P1：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2(4-氯苯基)-1-甲基-乙基]-甲氧基-醯胺(第1.001號化合物)：
在0℃下，將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(564毫克，2.9毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴添加至如實施例P13中所述製備的N-[2-(4-氯-苯基)-甲基-乙基]-O-甲基-羥基胺(600毫克，2.9毫莫耳)及三乙基胺(0.8毫升，5.8毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)攪拌溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌6小時。反應混合物被1M氫氧化鈉(20毫升)、1M HCl(20毫升)、鹽水(20毫升)沖洗，然後經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物。獲得呈樹脂形式之0.99克(理論值93.4%)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2(4-氯苯基)-1-甲基-乙基]-甲氧基-醯胺(第1.001號化合物)：
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.33-1.37(d,3H)；2.77-2.82(dd,1H)；3.07-3.13(dd,1H)；3.64(s,3H)；3.94(s,3H)；4.63-4.68(m,1H)；6.98-7.28(m,5H)；7.61(s,1H)。
MS[M+H]+ 358/360。
實施例P2：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-甲氧基-醯胺(第1.002號化合物)：
在0℃下，將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.91克，4.7毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴添加至如實施例P14中所述製備的N-[2-(2,4-二氯-苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羥基胺(1克，4.27毫莫耳)及三乙基胺(0.90毫升，6.4毫莫耳)在二氯甲烷(7毫升)中攪拌溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。反應混合物被1M氫氧化鈉(20毫升)、1M HCl(20毫升)、鹽水(20毫升)沖洗，然後經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯7：3)純化殘餘物。獲得呈白色固體形式之1.35克(理論值80.3%)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-甲氧基-醯胺(第1.002號化合物)(熔點為98-102℃)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.41-1.46(d,3H)；2.99-3.04(dd,1H)；3.17-3.23(dd,1H)；3.60(s,3H)；3.95(s,3H)；4.68-4.70(m,1H)；7.10-7.62(m,5H)。
MS[M+H]+ 392/394/396。
實施例P3：製備3-二氟甲基-1。甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-醯胺(第1.003號化合物)：
在0℃下，將如實施例P15d中所述製備O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羥基胺(0.65克，2.4毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液加入三乙基胺(0.844毫升，6.0毫莫耳)，接著逐滴添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.519克，2.67毫莫耳)於二氯甲烷中的溶液。在添加酸氯化物完成之後，於環境溫度攪拌混合物19小時。當TLC證實反應完成之後，以水稀釋反應團塊且以二氯甲烷(3x60毫升)萃取。經混合的二氯甲烷層經2N HCl沖洗，接著經飽和碳酸氫鈉沖洗，然後被水沖洗，最終被鹽水溶液沖洗，接著經硫酸鈉乾燥，使溶劑蒸發。所得粗製團塊使用60-120μ篩網藉由矽膠急驟層析，以30%乙酸乙酯在己烷中之溶液作溶離劑收集產物。獲得呈灰白色固體形式之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-醯胺(0.51克，49%)，熔點為110-112℃。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ1.38-1.39(d,3H)；3.20-3.26(dd,1H)；3.32-3.37(dd,1H)；3.70(s,3H)；3.97(s,3H)；4.88-4.93(m,1H)；7.02-7.29(t,1H)；7.27(s,2H)；7.81(s,1H)。
MS[M+H]+ 426/428/430。
實施例P4：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-甲氧基-醯胺(第1.015號化合物)：
在0℃下，將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(797毫克，4.1毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴添加至如實施例P16中所述製備的N-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-O-甲基-羥基胺(1.2克，4.1毫莫耳)及三乙基胺(1.10毫升，8.2毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中攪拌溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。移除溶劑後，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物。獲得呈油形式之1.2克(理論值66%)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-甲氧基-醯胺(第1.015號化合物)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.36-1.39(d,3H)；2.78-2.84(dd,1H)；3.05-3.12(dd,1H)；3.65(s,3H)；3.94(s,3H)；4.64-4.68(m,1H)；6.80-6.90(m,4H)；6.95-7.23(t,1H，CHF2 )；7.17-7.26(m,4H)；7.67(s,1H)。
MS[M+H]+ 450/452。
實施例P5：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-羥基-醯胺(第1.028號化合物)：
在0℃下，將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(2.10克，11.0毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴添加至如實施例P17中所述製備的N-[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-羥基胺(2.0克，9.10毫莫耳)及三乙基胺(3.10毫升，22毫莫耳)在二氯甲烷(15毫升)中攪拌溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。將反應混合物倒入1M HCl(50毫升)，以二氯甲烷(3x20毫升)萃取，然後於硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯7：3)純化殘餘物(5.08克)。獲得呈白色固體形式之1.51克(理論值43.8%)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-[2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-羥基-醯胺(第1.028號化合物)。熔點為162-167℃。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)：1.40-1.41(d,3H)；2.89-2.94(dd,1H)；3.03-3.14(dd,1H)；3.86(s,3H)；4.3-4.5(mbr ,1H)；6.5-7.0(mbr ,2H)；7.19-7.21(m,2H)；7.36(m,1H)；7.8-8.6(mbr ,1H)。
MS[M+H]+ 378/380/382。
實施例P6：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-乙氧基-醯胺(第1.031號化合物)：
在0℃下，將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.86克，4.4毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴添加至如實施例P18中所述製備的N-[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-乙基-羥基胺(1.0克，4.0毫莫耳)在二氯甲烷(7毫升)中攪拌溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。反應混合物經1M HCl(20毫升)、1M HCl(20毫升)及鹽水(20毫升)沖洗，然後經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯7：3)純化殘餘物。獲得呈白色固體形式之0.75克(理論值45.7%)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-乙氧基-醯胺(第1.031號化合物)熔點為116-118℃。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.14-1.20(t,3H)；1.36-1.45(2d,3H)；2.98-3.03(dd,1H)；3.19-3.25(dd,1H)；3.74-3.82(q,3H)；3.94(s,3H)；4.64-4.70(m,1H)；6.93-7.65(m,5H)。
MS[M+H]+ 406/408/410。
實施例P7：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-醯胺(第1.032號化合物)：
在0℃下，將O-乙基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯-苯基)-乙基]-羥基胺(0.5克，1.63毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液加入三乙基胺(0.566毫升，4.07毫莫耳)，接著逐滴添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.34克，1.79毫莫耳)於二氯甲烷中的溶液。在添加酸氯化物完成之後，於環境溫度攪拌混合物18小時。當TLC證實反應完成之後，以水稀釋反應團塊且以二氯甲烷(3x60毫升)萃取。經混合的二氯甲烷層經2N HCl沖洗，接著經飽和碳酸氫鈉沖洗，然後被水沖洗，最終被鹽水溶液沖洗，接著經硫酸鈉乾燥，在減壓下使溶劑蒸發。所得粗製團塊使用60-120μ篩網藉由矽膠急驟層析，以30%乙酸乙酯在己烷中之溶液作溶離劑收集產物。獲得呈灰白色固體形式之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙氧基-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-醯胺(0.390克，50%)，熔點為111-114℃。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ1.20-1.24(t,3H)；1.35-1.37(d,3H)；3.23-3.28(dd,1H)；3.33-3.38(dd,1H)；3.84-3.88(q,2H)；3.96(s,3H)；4.86-4.91(m,1H)；7.01-7.25(t,1H)；7.28(s,1H),7.83(s,1H)。
MS[M+H]+ 439.9/441.83。
實施例P8：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-異丙氧基-醯胺(第1.033號化合物)：
在0℃下，將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(1.1克，5.7毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴添加至如實施例P20中所述製備的N-[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-異丙基-羥基胺(1.5克，5.7毫莫耳)、三乙基胺(1.6毫升，11.4毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中攪拌溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌隔夜。移除溶劑後，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯7：3)純化殘餘物。獲得呈黃色油形式之1.30克(理論值54.0%)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-異丙氧基-酶胺(第1.033號化合物)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：0.91-0.93+1.11-1.13(2d,6H)；1.42-1.48(2d,3H)；3.00-3.07(dd,1H)；3.29-3.36(dd,1H)；3.92(s,3H)；3.97-4.36(m,1H)；4.36-4.45(m,1H)；6.97-7.59(m,5H)。
MS[M+H]+ 420/422/424。
實施例P9：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2,4-二氯苯基)-戊基]-甲氧基-醯胺(第1.059號化合物)：
在0℃下，將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(2.20克，11.0毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中的溶液逐滴添加至如實施例P22中所述製備的N-[2-(2,4-二氯苯基)-戊基]-O-甲基-羥基胺(3.0克，11.0毫莫耳)、三乙基胺(3.0毫升，22毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中攪拌溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌6小時。移除溶劑後，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯1：1)純化殘餘物。獲得呈黃色油形式之3.85克(理論值83%)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2,4-二氯苯基)-戊基]-甲氧基-醯胺(第1.059號化合物)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：0.84-0.87(t,3H)；1.14-1.25(m,2H)；1.61-1.69(m,2H)；3.55(s,3H)；3.71-3.80(m,1H)；3.80-3.84(dd,1H)；3.96(s,3H)；3.99-4.05(dd,1H)；7.07-7.36(m,4H)；7.79(s,1H)。
MS[M+H]+ 420/422/424。
實施例P10：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-3-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-醯胺(第2.003號化合物)：
在0℃下，將如在實施例P23d製備的O-甲基-N-[1-甲基-3-(2,4,6-三氯-苯基)-丙基]-羥基胺(0.6克，2.1毫莫耳)於二氯甲烷(6毫升)中的溶液加入三乙基胺(0.73毫升，5.2毫莫耳)，接著逐滴添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.415克，2.1毫莫耳)於二氯甲烷中的溶液。在添加酸氯化物完成之後，於環境溫度攪拌混合物18小時。當TLC證實反應完成之後，以水稀釋反應團塊且以二氯甲烷(3x60毫升)萃取。經混合的二氯甲烷層經2N HCl沖洗，接著經飽和碳酸氫鈉沖洗，然後被水沖洗，最終被鹽水溶液沖洗，接著經硫酸鈉乾燥，在減壓下使溶劑蒸發。所得粗製團塊使用60-120μ篩網藉由矽膠急驟層析，以30%乙酸乙酯在己烷中之溶液作溶離劑收集產物。獲得呈膠狀團塊之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[1-甲基-3-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-醯胺(0.53克，57%)。
物理數據：
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz,)：1.41(d,3H,CH3 )；1.71-1.80(m,1H,CH2 )；1.94-2.04(m,1H,CH2 )；1.87-1.92(m,2H,CH2 )；3.78(s,3H,CH3 )；3.98(s,3H,CH3 )；4.66-4.71(m,1H,CH)；7.11(t,1H,CHF2 )；7.28(s,2H,Ar-H),7.88(s,1H,吡唑-H)。
MS[M+H]+ 440/442/444/446。
實施例P11：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[3-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-醯胺(第2.040號化合物)：
在0℃下，將如在實施例P24d製備的O-甲基-N-[3-(2,4,6-三氯-苯基)-丙基]-羥基胺(0.35克，1.3毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液加入三乙基胺(0.55毫升，3.9毫莫耳)，接著慢慢添加3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯於二氯甲烷(2毫升)中的溶液。在添加酸氯化物完成之後，於環境溫度攪拌混合物3小時。當TLC證實反應完成之後，以水稀釋反應團塊且以二氯甲烷(3x60毫升)萃取。經混合的二氯甲烷層經2N HCl沖洗，接著經飽和碳酸氫鈉沖洗，然後被水沖洗，最終被鹽水溶液沖洗，接著經硫酸鈉乾燥，在減壓下使溶劑蒸發。所得粗製團塊使用藉由急驟層析(矽膠60-120μ篩網，26%乙酸乙酯在己烷中之溶液)而獲得呈白色結晶固體之3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲氧基-[3-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-醯胺(0.5克，91%)，熔點為95-96℃。
物理數據：
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz,)：1.89-1.96(m,2H,CH2 )；2.91-2.95(m,2H,CH2 )；3.66(s,3H,CH3 )；3.83-3.86(t,2H,CH2 )；3.97(s,3H,CH3 )；7.31(t,1H,CHF2 )；7.28(s,2H,Ar-H)；7.89(s,1H,吡唑-H)。
MS[M+H]+ 426/428/430/432。
實施例P12：製備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(4-第三丁基苯基)-2-甲基-丙基]-甲氧基-醯胺(第2.057號化合物)：
在0℃下，將3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.89克，4.6毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液逐滴添加至如實施例P25中所述製備的N-[3-(4-第三丁基苯基)-2-甲基-丙基]-O-甲基-羥基胺(1.0克，4.2毫莫耳)、三乙基胺(0.86毫升，6.3毫莫耳)在二氯甲烷(7毫升)中攪拌溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。反應混合物經1M NaOH(20毫升)、1M HCl(20毫升)及鹽水(20毫升)沖洗，然後經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：己烷/乙酸乙酯7：3)純化殘餘物。獲得呈樹脂形式之0.59克(理論值35.3%)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[3-(4-第三丁基苯基)-2-甲基-丙基]-甲氧基-醯胺(第2.057號化合物)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：0.90-0.95(d,3H)；1.30(s,9H)；2.24-2.36(m,1H)；2.39-2.45(dd,1H)；2.67-2.72(dd,1H)；3.58(s,3H)；3.68-3.70(d,2H)；3.98(s,3H)；7.09-7.11(d,2H)；7.15-7.42(m,3H)；7.90(s,1H)。
MS[M+H]+ 394。
實施例P13：製備N-[2-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羥基胺
a)1-(4-氯-苯基)-丙-2-酮　O-甲基肟的製備
1-(4-氯-苯基)-丙-2-酮(8.5克，50.4毫莫耳)於甲醇(100毫升)中的溶液被吡啶(5.2毫升，62毫莫耳)處理，接著被O-甲基羥基胺鹽酸鹽(5.20克，62毫莫耳)處理。所得混合物於23℃將被攪拌整夜達16小時。將反應混合物倒入水(200毫升)且以二氯甲烷(3x50毫升)萃取。有機層被鹽水沖洗以及經無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：c-己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物。獲得呈澄清液體形式之7.38克(理論值74%)1-(4-氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基肟。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.71(s,3H)；3.84+3.52(2s,2H)；3.87-3.89(2s,3H)；7.13-7.22(m,4H)。
MS[M+H]+ 198/200。
b) N-[2-(4-氯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羥基胺的製備
在10℃之下，1-(4-氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基肟(1.0克，5.1毫莫耳)於乙酸(7.6毫升)中的溶液於10分鐘被分批加入的吡啶(5.2毫升，62毫莫耳)處理，所得溶液於24℃被攪拌5小時。在減壓下蒸發溶劑(與甲苯共蒸發二次)，殘餘物與水漿料化，以1M NaOH調整pH至9。水相經二氯甲烷(2x20毫升)萃取，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。移除溶劑後(100毫巴，45℃)，藉由矽膠急驟層析(溶離劑：c-己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物(910毫克)。獲得呈澄清液體形式之830毫克(理論值82.0%)N-[2-(4-氯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羥基胺。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.02-1.06(d,3H)；2.54-2.59(dd,1H)；2.79-2.84(dd,1H)；3.14-3.24(m,1H)；3.52(s,3H)；5.3-5.5(sbr ,1H)；7.12-7.16(m,2H)；7.25-7.28(m,2H)。
MS[M+H]+ 200/202。
實施例P14：製備N-[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羥基胺
a)1-(2,4-二氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基肟的製備
O-甲基羥基胺鹽酸鹽(7.04克，0.0843莫耳)於水(130毫升)及THF(50毫升)之混合物中的溶液被乙酸鈉(5.9克，0.0720莫耳)處理，接著被1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮(10克，0.0496莫耳)處理，所得混合物於23℃被攪拌4小時。然後反應混合物經乙酸乙酯稀釋，經鹽水沖洗以及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下(100毫巴；45℃)移除溶劑。獲得呈澄清液體形式之13.5克(理論值100%)粗製的1-(2,4-二氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基肟，用於下一步驟而未經進一步純化。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.76(s,3H)；3.60+3.78(2s,2H)；3.87(s,3H)；7.12-7.19(m,2H)；7.39(d,1H)。
MS[M+H]+ 232/234/236。
b) N-[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羥基胺的製備
10℃下，1-(2,4-二氯-苯基)-丙-2-酮O-甲基肟(10.0克，0.0431莫耳)於乙酸(100毫升)中的溶液於15分鐘被分批加入的氰基硼氫化鈉(5.41克，0.0862莫耳)處理，所得溶液於24℃被攪拌6小時。在減壓下蒸發溶劑(與甲苯共蒸發二次)，殘餘物與水漿料化，以2M NaOH調整pH至9。水相經二氯甲烷(2x20毫升)萃取，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下(100毫巴，45℃)移除溶劑。獲得呈澄清液體形式之8.13克(理論值81.3%)的粗製N-[2-(2,4-二氯苯基)-1-甲基-乙基]-O-甲基-羥基胺，用於下一步驟而未經進一步純化。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.04-1.09(d,3H)；2.66-2.71(dd,1H)；2.93-2.99(dd,1H)；3.25-3.33(m,1H)；3.52(s,3H)；5.2-5.4(sbr ,1H)；7.17-7.18(m,2H)；7.35(d,1H)。
MS[M+H]+ 234/238。
實施例P15：O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-羥基胺的製備
a)1,3,5-三氯-2-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯的製備
在0℃下，對2,4,6-三氯-苯甲醛(19克，90.69毫莫耳)及乙酸銨(16.75克，217毫莫耳)中的攪拌溶液滴加硝基乙烷(45.1毫升，625毫莫耳)。在100℃攪拌反應團塊90分鐘。當TLC證實反應完成之後，使反應團塊維持在環境溫度且以冰冷水(700毫升)予以稀釋，然後以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取另外的水層。經混合的乙酸乙酯層經飽和碳酸氫鈉沖洗至中性pH，然後以水、接著以鹽水沖洗，且經無水硫酸鈉乾燥，使溶劑完全蒸發。所得粗製團塊使用藉由急驟層析(矽膠60-120μ篩網，產物經1%乙酸乙酯在己烷中作溶離系統純化而獲得1,3,5-三氯-2-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(15克，61%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ2.10(s,3H,CH3 )；7.24(s,2H,Ar-H)；7.77(s,1H,CH)。
b)1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮的製備
在氮大氣及環境溫度下，上述所得硝基苯乙烯(5克，18.72毫莫耳)於水(20毫升)及甲醇(60毫升)中的攪拌溶液被加入鐵粉(2.355克，42.12毫莫耳)，接著被加入濃HCl(11.5毫升，112毫莫耳)。反應混合物於70℃被攪拌1小時。1小時後，將殘餘數量的鐵粉(2.355克，42.12毫莫耳)及濃HCl(11.5毫升，112毫莫耳)加入此反應團塊，且在70℃持續攪拌2小時。當TLC證實反應完成之後，使反應團塊冷卻至環境溫度且以蒸發器移除甲醇。然後以水稀釋所得殘餘物且以乙酸乙酯(3x80毫升)萃取。經混合的乙酸乙酯層最終經水沖洗，接著經鹽水沖洗，以及在完全蒸發溶劑後以無水硫酸鈉乾燥。所得粗製團塊使用藉由急驟層析(矽膠60-120μ篩網，產物經5%乙酸乙酯在己烷中作溶離系統純化而獲得1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(3.7克，83.3%)。
1 HNMR(400MHz,CDCl3 )：δ2.26(s,3H,CH3 )；4.05(s,2H,CH2 ),7.34((s,2H,Ar-H)。
c)1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟的製備
O-甲基-羥基胺鹽酸鹽(0.79克，9.4毫莫耳)於甲醇(20毫升)中的溶液經三乙基胺(1.32毫升，9.4毫莫耳)處理，接著被1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮(1.5克，6.31毫莫耳)處理。所得混合物於60℃被攪拌3小時。反應混合物經水驟冷且使甲醇蒸發。所得水性介質經乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。經混合的有機層經鹽水沖洗及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下(100毫巴,45℃)蒸發溶劑。所得粗製團塊使用藉由急驟層析(矽膠60-120μ篩網，產物經2%乙酸乙酯在己烷中作溶離系統純化而獲得1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(1.2克，76%)，被吸收供進一步還原。
d)O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-羥基胺的製備
對上述所得1-(2,4,6-三氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(1.2克，4.51毫莫耳)於12毫升乙酸中的攪拌溶液加入氰基硼氫化鈉(0.568，9毫莫耳)。反應團塊於環境溫度下被攪拌6小時。當TLC證實反應完成時，在減壓下蒸發溶劑(與甲苯共蒸發二次)。所得殘餘物被水稀釋且以2N氫氧化鈉溶液調整pH至9，然後被乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。混合的有機層經鹽水沖洗，在蒸發溶劑之前以無水硫酸鈉乾燥。所得粗製團塊使用藉由急驟層析(矽膠60-120μ篩網，產物經5%乙酸乙酯在己烷中作溶離系統純化而獲得O-甲基-N-[1-甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]-羥基胺(0.91克，75%)。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ0.90-0.93(d,3H)；2.72-2.77(dd,1H)；2.98-3.03(dd,1H)；3.25-3.30(m,1H)；3.93(s,3H)；7.15(s,2H)。
實施例P16 N-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-O-甲基-羥基胺的製備
a)1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-丙-2-酮O-甲基-肟的製備
1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-丙-2-酮(10.0克，38毫莫耳)在甲醇(65毫升)中的溶液經O-甲基羥基胺鹽酸鹽(3.90克，47毫莫耳)處理，接著經吡啶(4.0毫升，47毫莫耳)處理。所得反應混合物被倒入水(150毫升)中，且二氯甲烷(3x50毫升)萃取。有機層經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。所得為11.0克(理論值的100%)黃色液體形式的1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-丙-2-酮O-甲基-肟，用於下一步驟而未經進一步純化。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.73+1.81(2s,3H)；3.44+3.65(2s,2H)；3.88+3.89(2s,3H)；6.89-6.94(m,4H)；7.15-7.28(m,4H)。
MS[M+H]+ 290/292。
b) N-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-O-甲基-羥基胺的製備
於10℃下，粗製的1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-丙-2-酮O-甲基-肟(6.0克，20.7毫莫耳)於乙酸(50毫升)中的溶液於10分鐘被分批小量加入氰基硼氫化鈉(2.6克，41.4毫莫耳)處理，所得溶液於23℃被攪拌3.5小時。在減壓下蒸發溶劑(與甲苯共蒸發二次)，殘餘物與水被漿料化且被1M氫氧化鈉溶液調整pH至11。水相被二氯甲烷(2x20毫升)萃取，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在移除溶液後(100毫巴；45℃)，殘餘物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：c-己烷)純化。獲得3.91克(理論值的65.0%)為澄清液體形式的N-{2-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1-甲基-乙基}-O-甲基-羥基胺。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.07-1.09(d,3H)；2.53-2.62(dd,1H)；2.72-2.81(dd,1H)；3.16-3.26(m,1H)；3.54(s,3H)；5.3-5.5(sbr ,1H)；6.86-6.94(m,4H)；7.14-7.18(m,2H)；7.24-7.29(m,2H)；。
MS[M+H]+ 292/294。
實施例P17 N-[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-羥基胺的製備
a)1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮肟的製備
1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮(3.46克，16.7毫莫耳)在甲醇(40毫升)中的溶液經羥基胺鹽酸鹽(1.40克，20.6毫莫耳)處理，接著經吡啶(1.7毫升，20.6毫莫耳)處理。所得反應混合物在環境溫度下被攪拌整夜達16小時。反應混合物被倒入水(200毫升)中。藉過濾收集固體產物，以水沖洗及乾燥(40℃，100毫巴)。獲得3.63克(理論值的100%)白色固體形式的1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮肟(熔點為120至124℃)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.86(s,3H)；3.61(s,2H)；7.12-7.21(m,2H)；7.39-7.41(d,1H)；8.2(sbr ,1H)。
MS[M+H]+ 218/220/222。
b)N-[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-羥基胺的製備
於10℃下，1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮肟(3.3克，15.1毫莫耳)於乙酸(30毫升)中的溶液於10分鐘被分批小量加入氰基硼氫化鈉(1.90克，30.3毫莫耳)處理，所得溶液於23℃被攪拌5小時。在減壓下蒸發溶劑(與甲苯共蒸發二次)，殘餘物與水被漿料化且被1M氫氧化鈉溶液調整pH至10。水相被二氯甲烷(3x20毫升)萃取，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在移除溶液後(100毫巴；45℃)，獲得3.18克(理論值的96.0%)為白色固體形式的N-[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-羥基胺(熔點為83至86℃)。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.08-1.11(d,3H)；2.69-2.74(dd,1H)；2.98-3.03(dd,1H)；3.24-3.32(m,1H)；5.3-5.6(sbr,1H)；7.18-7.19(m,2H)；7.39(m,1H)；7.5-8.2(sbr ,1H)；。
MS[M+H]+ 220/222/224。
實施例P18 N-[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-O-乙基羥基胺的製備
a)1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮O-乙基肟的製備
O-乙基羥基胺鹽酸鹽(4.10克，42.1毫莫耳)在水(130毫升)及四氫呋喃(50毫升)混合物中的溶液經乙酸鈉(2.95克，72毫莫耳)處理，接著經1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮(5克，24.8毫莫耳)處理。所得反應混合物在23℃被攪拌4小時。然後反應混合物經乙酸乙酯稀釋，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑(90毫巴；45℃)。獲得6.0克(理論值的99%)為澄清液體形式的E/Z混合物的1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮O-乙基肟，用於下一道步驟使用而未經純化。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.23-1.28(2t,3H)；1.74+1.76(2s,3H)；3.60+3.78(2s,3H)；4.09-4.16(2q,2H)；7.12-7.19(m,2H)；7.38(d,1H)。
MS[M+H]+ 246/248/250。
b) N-[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-O-乙基羥基胺的製備
於10℃下，1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮O-甲基-肟(10.0克，0.0406莫耳)於乙酸(100毫升)中的溶液於10分鐘被分批小量加入氰基硼氫化鈉(5.41克，0.0862毫莫耳)處理，所得溶液於24℃被攪拌6小時。在減壓下蒸發溶劑(與甲苯共蒸發二次)，殘餘物與水被漿料化且被2M氫氧化鈉溶液調整pH至9。水相被二氯甲烷(2x100毫升)萃取，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在移除溶液後(100毫巴；45℃)，獲得5.09克(理論值的51.0%)為澄清液體形式的粗製N-[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-O-乙基羥基胺，用於下一道步驟使用而未經純化。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：0.98-1.02+1.08-1.12(2d,3H)；1.13-1.18(2t,3H)；2.63-2.68+2.70-2.78(2dd,1H)；3.94-3.10+3.15-3.21(m,1H)；3.25-3.31+3.71-3.78(2q,2H)；5.0-5.5(sbr ,1H)；7.16-7.19(m,2H)；7.34-7.36(m,1H)。
MS[M+H]+ 248/250/252。
實施例P20 N-[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-O-異丙基羥基胺的製備
a)1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮O-異丙基肟的製備
1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮(5.1克，25.0毫莫耳)於甲醇(45毫升)中的溶液經O-異丙基-羥基胺鹽酸鹽(3.50克，31毫莫耳)處理，接著經吡啶(2.6毫升，31毫莫耳)處理。所得反應混合物在23℃被攪拌整夜。反應混合物被倒入水(100毫升)，經二氯甲烷(3x50毫升)萃取。有機層經鹽水沖洗以及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑(90毫巴；45℃)。獲得6.48克(理論值的99%)為澄清液體形式的E/Z混合物的粗製1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮O-異丙基肟，用於下一道步驟使用而未經純化。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.23-1.26(d,6H)；1.74(s,3H)；3.60+3.78(2s,3H)；4.25-4.38(2m,1H)；7.14-7.21(m,2H)；7.39(d,1H)。
MS[M+H]+ 260/262/264。
b) N-[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-O-異丙基羥基胺的製備
於10℃下，1-(2,4-二氯苯基)-丙-2-酮O-異丙基-肟(6.0克，23毫莫耳)於乙酸(40毫升)中的溶液於15分鐘被分批小量加入氰基硼氫化鈉(2.90克，46毫莫耳)處理，所得溶液於24℃被攪拌4小時。在減壓下蒸發溶劑(與甲苯共蒸發二次)，殘餘物與水被漿料化且被1M氫氧化鈉溶液調整pH至10。水相被二氯甲烷(2x80毫升)萃取，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在移除溶液後(100毫巴；45℃)，獲得5.90克(理論值的98.0%)為澄清液體形式的粗製N-[2-[2,4-二氯苯基]-1-甲基-乙基]-O-異丙基羥基胺，用於下一道步驟使用而未經純化。
1 HNMR(CDCl3 ，400MHz)：1.03-1.07(d,3H)；1.13-1.19(m,6H)；2.61-2.68+2.94-3.03(2dd,2H)；3.21-3.31(m,1H)；3.78-3.84(m,1H)；5.2(sbr ,1H)；7.14-7.18(m,2H)；7.35-7.36(m,1H)。
MS[M+H]+ 262/264/266。
實施例P21 O-甲基-N-[2-(2,4,6-三氯苯基)-乙基]羥基胺的製備
a)1,3,5-三氯-2-氯甲基-苯的製備
保持於氮大氣下，2,4,6-三氯苯甲基醇(10.0克，47.3毫莫耳)於氯仿(100毫升)中的攪拌溶液於15分鐘期間在0℃緩慢加入亞硫醯氯(6.07毫升，85.1毫莫耳)，接著加入催化數量的二甲基甲醯胺。讓反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。反應混合物被50毫升水驟冷；水層被DCM萃取(3x100毫升)。混合的有機層被5%碳酸氫鈉溶液(2x50毫升)沖洗，接著被鹽水沖洗(50毫升)，以及經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑。獲得10.9克(理論值的100.0%)為白色固體形式的1,3,5-三氯-2-氯甲基-苯。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：δ=7.37(2H,s)；4.82(2H,s)。
質量：M=229.8
b) (2,4,6-三氯-苯基)-乙腈的製備
在環境溫度下，對1,3,5-三氯-2-氯甲基-苯(12.85克，58.8毫莫耳)於乙醇(45毫升)中的攪拌溶液加入在水(15毫升)中的NaCN(3.20，67.0毫莫耳)溶液。反應混合物被回流4小時以完成反應。蒸發乙醇，反應混合物被水(50毫升)稀釋。水層被乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。混合的有機層被鹽水沖洗(30毫升)，以及經硫酸鈉乾燥。有機層在真空下被濃縮而獲得白色固體。粗製產物被矽膠管柱上進行層析而純化以獲得9.0克(理論值的75.0%)的(2,4,6-三氯-苯基)-乙腈。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：7.41(s,2H)；3.97(s,2H)。
質量：M=218.9
c) (2,4,6-三氯-苯基)-乙醛的製備
保持於氮大氣下，(2,4,6-三氯-苯基)-乙腈(5.7克，26.0毫莫耳)於甲苯(120毫升)中的攪拌、冰冷溶液於30分鐘期間被滴加DIBAL-H(於四氫呋喃中的28.1毫升1M溶液，28.6毫莫耳)。反應混合物於-70℃被攪拌3小時。在反應完全之後，於-40℃藉滴加HCl(60毫升，2N)而驟冷，且保持在環境溫度30分鐘。分離甲苯層且以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取水層。混合的有機層被鹽水沖洗(30毫升)，以及經硫酸鈉乾燥。有機層在真空下被濃縮。獲得白色固體形式的4.5克(理論值的78.0%)的(2,4,6-三氯-苯基)-乙醛。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：9.70(s,1H)；7.38(s，2H)；4.08(s，2H)。
質量：M=246.9
實施例P22 N-[2,4-二氯苯基]-戊基]-O-甲基-羥基胺的製備
a) 2-(2,4-二氯苯基)-戊醛-O-甲基-肟的製備
2-(4-氯苯基)-戊醛(10.0克，43.0毫莫耳)在甲醇(75毫升)中的溶液經O-甲基羥基胺鹽酸鹽(4.40克，53毫莫耳)處理，接著經吡啶(4.5毫升，53毫莫耳)處理。所得反應混合物於23℃被被攪拌整夜。反應混合物被倒入水(200毫升)中，且經二氯甲烷(3x50毫升)萃取。有機層經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑(100毫巴)。所得為11.20克(理論值的100%)澄清液體形式的粗製2-(2,4-二氯苯基)-戊醛-O-甲基-肟，用於下一步驟而未經進一步純化。
MS[M+H]+ 260/262/264。
b) N-[2-(2,4-二氯苯基)-戊基]-O-甲基-羥基胺的製備
於10℃下，2-(2,4-二氯苯基)-戊醛-O-甲基-肟(6.0克，23毫莫耳)於乙酸(50毫升)中的溶液於10分鐘被分批小量加入氰基硼氫化鈉(2.9克，46毫莫耳)處理，所得溶液於24℃被攪拌4小時。在減壓下蒸發溶劑(與甲苯共蒸發二次)，殘餘物與水被漿料化且被1M氫氧化鈉溶液調整pH至11。水相被二氯甲烷(2x50毫升)萃取，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在移除溶液後(100毫巴；45℃)，殘餘物(6.2克)藉由矽膠急驟層析(250克；溶離劑：c-己烷)純化。獲得5.15克(理論值的790%)為澄清液體形式的N-[2-(2,4-二氯苯基)-戊基]-O-甲基-羥基胺。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：0.82-0.89(t,3H)；1.11-1.27(m,2H)；1.49-1.58(m,1H)；1.63-1.72(m,1H)；3.05-3.10(dd,1H)；3.12-3.18(dd,1H)；3.47(s,3H)；3.50-3.51(m,1H)；5.0-5.50(sbr ,1H)；7.14-7.16(m,1H)；7.21-7.25(m,1H)；7.37-7.39(m,1H)。
MS[M+H]+ 262/264/266。
實施例P23 O-甲基-N-[1-甲基-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-羥基胺的製備
a) 3-(2,4,6-三氯苯基)-丙酸的製備
在環境溫度及攪拌下將梅多拉姆氏酸(Meldrum’s acid)加入TEAF2(7.05毫升)，反應混合物被保持在氮大氣中。經過10分鐘後，將2,4,6-三氯苯甲醛(3克，14.32毫莫耳)加入反應混合物。然後，在120℃回流3小時。反應完成之後，在環境下冷卻混合物，且被倒入冰水(50毫升)。然後，水層被乙酸乙酯(3x80毫升)萃取，混合的有機層被鹽水(40毫升)沖洗，經硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮有機層。獲得3.100克(理論值的86.0%)白色固體形式的3-(2,4,6-三氯苯基)-丙酸。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：7.32(s,2H)；3.26-3.22(m,2H)；2.63-2.58(m,2H)。
MS[M+H]+ 253/255/257。
TEAF(三乙基甲酸銨)的製備：在0℃對保持在氮氣下的甲酸(1.12克，~0.93毫升，24.5毫莫耳)溶液緩慢加入三乙胺(1克，~1.37毫升，9.8毫莫耳)，在環境溫度下攪拌混合物1.5小時。
b) N-甲氧基-N-甲基-3-(2,4,6-三氯苯基)-丙醯胺的製備
酸氯化物於氯仿中的溶液[酸氯化物係於110℃回流條件下進行3小時而使用亞硫醯氯(5.87毫升，49.4毫莫耳)製備於相應3-(2,4,6-三氯苯基)-丙酸(5克，19.7毫莫耳)]於0℃下被滴加N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.3克，23.9毫莫耳)，接著滴加吡啶(3.77毫升，47.7毫莫耳)。反應混合物於環境溫度下被攪拌3小時。反應完成時，反應混合物被70毫升DCM及40毫升水稀釋。將有機層分離，水層經DCM萃取二次(50毫升x2)。混合的有機層被鹽水沖洗(40毫升)，以及經硫酸鈉乾燥。在除去溶劑後，殘餘物於矽膠藉層析純化而獲得3.0克(理論值的52.0%)為固體形式的N-甲氧基-N-甲基-3-(2,4,6-三氯苯基)-丙醯胺。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：7.31(s,2H)；3.67(s,3H)；3.24-3.19(m,2H)；3.19(s,3H)；2.67-2.63(m,2H)。
MS[M+H]+ 296/298/300。
c)4-(2,4,6-三氯苯基)-丁-2-酮的製備
對保持於氮大氣下之N-甲氧基-N-甲基-3-(2,4,6-三氯苯基)-丙醯胺(1克，3.37毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)中的攪拌冷溶液(0℃)加入MeMgI(1.3毫升的3M醚溶液，3.9毫莫耳)，於0℃攪拌2小時。於0℃用5%HCl使反應混合物驟冷，用乙酸乙酯萃取水層(3x30毫升)。混合的有機層被鹽水沖洗(20毫升)，以及經硫酸鈉乾燥；在真空下經濃縮而製得灰白色固體。殘餘物於矽膠藉層析純化而獲得0.50克(理論值的60.0%)為固體形式的4-(2,4,6-三氯苯基)-丁-2-酮。
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：2.14(s,3H,CH3 )；2.72-2.76(t,2H,CH2 )；2.93-2.97(t,2H,CH2 )；7.13-7.16+7.16-7.19(2d,2H,Ar-H)；7.34-7.35(d,1H,Ar-H)。
MS[M+H]+ 252/254/256。
d) O-甲基-N-[1-甲基-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-羥基胺的製備
對4-(2,4,6-三氯苯基)-丁-2-酮(0.9克，3.57毫莫耳)於甲醇(5毫升)中的攪拌溶液加入三乙基胺(0.73毫升，5.3毫莫耳)及O-甲基-羥基胺鹽酸鹽(0.447克，5.3毫莫耳)。反應混合物在60℃被加熱3小時。TLC證實反應完成之後，使反應團塊維持在環境溫度。當反應混合物被水稀釋後，蒸發甲醇，以乙酸乙酯(3x30毫升)萃取水層。經混合的乙酸乙酯層經水沖洗，接著經鹽水溶液沖洗，在溶劑完全蒸發之前經硫酸鈉乾燥，製得粗製的4-(2,4,6-三氯苯基)-丁-2-酮O-甲基肟(0.980克)，其被吸收供還原而未經進一步純化。
對4-(2,4,6-三氯苯基)-丁-2-酮O-甲基肟(0.650克，2.33毫莫耳)在乙酸中的溶液加入氰硼氫化鈉(0.293克，4.66毫莫耳)。反應團塊於室溫被攪拌6小時。當TLC證實反應完成之後，以藉共沸蒸餾除去反應團塊中的乙酸。然後殘餘物經10%氫氧化鈉水溶液鹼化，經乙酸乙酯(3x30毫升)萃取。經混合的乙酸乙酯層經水沖洗，接著經鹽水溶液沖洗，然後在濃縮之前經硫酸鈉乾燥。所得粗製團塊使用60-120μ篩網藉由矽膠急驟層析，以3%乙酸乙酯在己烷中之溶液作溶離劑收集產物。獲得O-甲基-N-[1-甲基-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-羥基胺(0.6克，90%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ1.21(d,3H)；1.52-1.59(m,1H)；1.6-1.76(m,1H)，2.80-2.83(q,2H)；3.06-3.13(m,1H)；3.55(s,3H)，5.45(s,1H)；7.29(s,2H)。
物理資料：
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.21(d,3H,CH3 )，1.52-1.59(m,1H,CH2 )，1.68-1.76(m,1H,CH2 )，2.80-2.83(m,2H,CH2 )，3.06-3.13(M,1H,CH)，1.45(s,1H,NH)，7.29(s,2H,Ar-H)。
實施例P24 O-甲基-N-[3-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-羥基胺的製備
a) 3-(2,4,6-三氯苯基)-丙-1-醇的製備
物理資料：
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.79-1.86(m,2H,CH2 )，2.95-2.99(m,2H,CH2 )，3.71-3.749(t,2H,CH2 )，7.30(s,2H,Ar-H)。
b) 3-(2,4,6-三氯苯基)-丙醛的製備
N-甲氧基-N-3-(2,4,6-三氯-苯基)-丙醯胺(0.9克，3.04毫莫耳)於甲苯(18毫升)中的攪拌溶液於20分鐘期間被滴加DIBAL-H(15.2毫升，15.2毫莫耳)，反應團塊於-60℃被攪拌3小時。反應團塊然後經稀HCl(20毫升)液滴驟冷，接著經水(10毫升)稀釋，及經攪拌15分鐘。分離甲苯層，所得水相經乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。混合的有機層被水及鹽水沖洗。然後有機層經無水硫酸鈉乾燥，以及在減壓下濃縮。所得粗製團塊經管柱層析純化(矽膠60-120μ篩網，2%乙酸乙酯在己烷中)，製得白色結晶固體的3-(2,4,6-三氯苯基)-丙醛(0.45克，62.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ2.68(t,2H)；3.19-3.23(t,2H)；7.29(s,2H),9.86(s,1H)。
MS[M+H]+ 235.9/239.9。
物理資料：
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：2.68-2.72(m,2H,CH2 )，3.19-3.23(m,2H,CH2 )，7.29(s,2H,Ar-H)，9.86(s,H,CHO)。
c) O-甲基-N-[3-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-羥基胺的製備
對3-(2,4,6-三氯苯基)-丙醛(0.45克，1.8毫莫耳)於甲醇(5毫升)中的溶液先後加入三乙基胺(0.4毫升，2.8毫莫耳)及O-甲基-羥基胺鹽酸鹽(0.24克，2.83毫莫耳)。反應混合物在60℃被加熱2小時。TLC證實反應完成之後，使反應團塊維持在環境溫度，以水驟冷且以旋轉蒸發器除去甲醇。所得水溶液被乙酸乙酯(3x30毫升)萃取。經混合的乙酸乙酯層經水沖洗，接著在溶劑完全蒸發之前經硫酸鈉乾燥，製得粗製團塊。所得粗製團塊經管柱層析純化(矽膠60-120μ篩網，1%乙酸乙酯在己烷中)而提供3-(2,4,6-三氯苯基)-丙醛O-甲基肟(0.5克，80%)。
在0℃-10℃對3-(2,4,6-三氯苯基)-丙醛O-甲基肟在乙酸中的攪拌溶液加入NaCNBH3 。然後反應團塊於室溫被攪拌6小時。當TLC證實反應完成之後，藉共沸蒸餾除去乙酸。殘餘物經10%氫氧化鈉水溶液鹼化，水溶液經乙酸乙酯(3x30毫升)萃取。經混合的有機層經水及鹽水沖洗，然後經無水硫酸鈉乾燥及在減壓之下濃縮。所得粗製團塊經管柱層析純化(矽膠60-120μ篩網，3%乙酸乙酯在己烷中)而提供O-甲基-N-[3-(2,4,6-三氯苯基)-丙基]-羥基胺(0.4克，88%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO)：δ1.74-1.82(m,4H)；3.55(s,3H)；5.60(s,1H)，7.29(s,2H)。
MS[M+H]+ 268.13/272.17。
物理資料：
1 H NMR(CDCl3 ，400MHz)：1.74-1.82(m,2H,CH2 )，2.92-3.01(m,4H,CH2 -CH2 )，3.55(s,3H,CH3 )，5.60(s,1H,NH)，7.29(s,2H,Ar-H)。
實施例P25 N-[3-(4-三級丁基-苯基)-2-甲基丙基)-O-甲基-羥基胺的製備
a) 3-(4-三級丁基苯基)-甲基-丙醛O-甲基肟的製備
O-甲基羥基胺鹽酸鹽(3.30克，0.041莫耳)在水(65毫升)及四氫呋喃(25毫升)混合物中的溶液經乙酸鈉(2.85克，0.0348莫耳)處理，接著經3-(4-三級丁基苯基)-甲基-丙醛(5克，0.024莫耳)處理。所得反應混合物在23℃被攪拌4小時。然後反應混合物經乙酸乙酯稀釋，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑(100毫巴；45℃)。獲得6.01克(理論值的100%)為澄清液體形式的粗製3-(4-三級丁基苯基)-甲基-丙醛O-甲基肟，用於下一道步驟使用而未經純化。
MS[M+H]+ 234。
b) N-[3-(4-三級丁基-苯基)-2-甲基丙基]-O-甲基-羥基胺的製備
在10℃之下，3-(4-三級丁基苯基)-甲基-丙醛O-甲基肟(5.0克，0.0213莫耳)於乙酸(50毫升)中的溶液於15分鐘被分批加入的氰硼氫化物(2.63克，0.042莫耳)處理，所得溶液於24℃被攪拌6小時。在減壓下蒸發溶劑(與甲苯共蒸發二次)，殘餘物與水漿料化，以2M NaOH調整pH至9。水相經二氯甲烷(2x100毫升)萃取，經鹽水沖洗，經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下(100毫巴，45℃)移除溶劑後，獲得呈澄清液體形式之4.52克(理論值89.5%)粗製N-[3-(4-三級丁基-苯基)-2-甲基丙基)-O-甲基-羥基胺，用於下一道步驟使用而未經純化。
MS[M+H]+ 236
實施例P26 2,4-二氯-1-(1-甲氧基-2-硝基-丙基)-苯的製備
a) 2,4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯的製備
在磺化燒瓶中，將2,4-二氯-苯甲醛(77克，0.44莫耳)、硝基乙烷(216毫升，3.04莫耳)及乙酸銨(81.4克，1.06莫耳)加入冰乙酸(600毫升)中。所得溶液被加熱至90℃達3小時。在除去溶劑後，加入冰水(400毫升)。過濾收集固體產物，以水沖洗及於乙醇中再結晶。獲得55.9克(理論值55%)為黃色固體形式的2,4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(熔點為79至81℃)。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ8.11(s,1H)，7.51(d,1H)，7.34(dd,1H)，7.27(d,1H)，2.33(s,3H,CH3 )。
b) 2,4-二氯-1-(1-甲氧基-2-硝基-丙基)-苯的製備
在氮氣下、0℃於2分鐘內對2,4-二氯-1-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(4毫莫耳，0.93克)於無水甲苯(20毫升)中的攪拌黃色溶液加入5.4MCH3Na於甲醇(16.2毫莫耳，3毫升)及甲醇(2毫升)中的混合物。在攪拌1.5小時後，加入冰乙酸(3毫升)，接著加入水(20毫升)。水溶液經二氯甲烷(2x30毫升)萃取，有機層被混合，乾燥(硫酸鎂)，過濾及在減壓下蒸發而製得0.78克粗製的1-芳基-1-甲氧基-2-硝基丙烷的黃油。此粗材料經管柱層析純化(矽膠，8：2的己烷/乙酸乙酯)而製得為非鏡像異構物混合物的液體形式的0.45克(理論值43%)的2,4-二氯-1-(1-甲氧基-2-硝基-丙基)-苯基。
1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ1.35-1.37+1.39-1.40(2d,3H,CH3 )，3.18+3.21(2s,3H,CH3 )，3.88+3.92(2s,3H,CH3 )，4.69-4.75(m,1H,CH)，5.16-5.18+5.39-5.40(2d,1H,CH)，7.15-7.47(m,3H,Ar-H)。
MS[M+H]+ 264/266/268
實施例P27 2,4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯的製備
a) 1-(2,4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇的製備
對硝基乙烷(8.3克，0.11莫耳)於乙腈(150毫升)中的攪拌溶液加入無水磷酸鉀(1.0克，4.6毫莫耳)，接著加入2,4-二氯苯甲醛(17.5克，0.1莫耳)。反應混合物被攪拌4小時。加入水(300毫升)，反應混合物經二乙醚(200毫升)萃取。有機萃取物被水沖洗及經無水硫酸鈉乾燥，溶劑被除去，所得殘餘物於矽膠藉急驟層析純化(溶離劑：環己烷/乙酸乙酯為9：1)而獲得20.7克(理論值的82.5%)為1-(2,4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇的鏡像/非鏡像異構物。自環己烷結晶而製得純1-(2,4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇的非鏡像異構物。
(非鏡像異構物形式)1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ1.43(d,3H,CH3 )，2.92(d,1H,OH)，4.84(m,1H,CH)，5.79(t,1H,CH)，7.34(d,1H,Ar-H)，7.40(d,1H,Ar-H)，7.59(d,1H,Ar-H)。
b) 2,4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯的製備
在氮氣下，非鏡像異構物的1-(2,4-二氯苯基)-2-硝基-丙-1-醇(2.5克，10.0毫莫耳)於無水二氯甲烷(20毫升)中的攪拌混合物於冷卻至℃被滴加於二氯甲烷(5毫升)中DAST(1.3毫升，10.0毫莫耳)。溶液在環境溫度下被攪拌1小時。加入二氯甲烷(80毫升)，有機層依序被飽和碳酸氫鈉(50毫升)、1M HCl(30毫升)及sole(30毫升)沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。製得2.5克為棕色油形式的2,4-二氯-1-(1-氟-2-硝基-丙基)-苯。
實施例P28 1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮的製備
1,3,5-三氯-2-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯(5克，18.72毫莫耳)於水(20毫升)及甲醇(60毫升)中的攪拌溶液，於環境溫度及氮氣環境下被加入鐵粉(2.355克，42.12毫莫耳)及濃HCl(11.5毫升，112毫莫耳)。反應混合物於70℃被攪拌1小時。1小時後，加入額外的鐵粉(2.355克，42.12毫莫耳)及濃HCl(11.5毫升，112毫莫耳)，同時於70℃持續攪拌2時。反應完成之後(TLC證實)，反應團塊被冷卻至環境溫度，甲醇被蒸發。所得殘餘物被水稀釋，被乙酸乙酯(3x80毫升)萃取。經混合的乙酸乙酯層經水及鹽水沖洗以及經無水硫酸鈉乾燥。有機層在真空下被濃縮。所得粗製材料經管柱層析純化(矽膠60-120μ篩網，己烷/乙酸乙酯為95：5)而提供3.7克(理論值的83.3%)1-(2,4,6-三氯-苯基)-丙-2-酮。
表1至6：式Ia化合物
本發明藉由以下表1至6所示較佳個別式(Ia)化合物進一步說明。特徵數據列於表9。
在式Ia化合物中，A係選自於由A1 ，
A2 ，
以及A3 ，
所組成之群組，以及n為0或1。
表1至6中每一個(在以下表Y之後)包括100個式(Ia)化合物，其中R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 具有表Y中所給予值且A具有相關表至6中所給予值且n具有相關表1至6中所給予值。因此，表1相應於表Y(當Y為1且A具有表1標題下的值)，表2相應於表Y(當Y為2且A具有表2標題下的值)，以及對表3至6等等。
在以下表1至6中，"Me"代表甲基，"Et"代表乙基，"i-Pr"代表異丙基，”c-Pr”代表環丙基以及”t-Bu”代表三級丁基。
表1提供100種式(Ia)化合物，其中A為A1 ，
n為0，以及R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 係定義於表Y。
例如，化合物1.001具有下式結構：
表2提供100種式(Ia)化合物，其中A為A1 ，
n為1，以及R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 係定義於表Y。
例如，化合物2.057具有下式結構：
表3提供100種式(Ia)化合物，其中A為A2 ，
n為0，以及R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 係定義於表Y。
例如，化合物3.002具有下式結構：
表4提供100種式(Ia)化合物，其中A為A2 ，
n為1，以及R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 係定義於表Y。例如，化合物4.003具有下式結構：
表5提供100種式(Ia)化合物，其中A為A3 ，
n為0，以及R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 係定義於表Y。例如，化合物5.002具有下式結構：
表6提供100種式(Ia)化合物，其中A為A3 ，
n為1，以及R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 係定義於表Y。例如，化合物6.003具有下式結構：
表7及8
表7至8中每一個(在以上表Y之後)包括100個式(IIb)化合物，其中R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 具有表Y中所給予值且n具有相關表7至8中所給予值。因此，表7相應於表Y(當Y為7)，表8相應於表Y(當Y為8)。
表7提供100種式(IIb)化合物，
其中n為0，以及R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 係定義於表Y。
例如，化合物7.001具有下式結構：
表8提供100種式(IIb)化合物，
其中n為1，以及R4 ，R5 ，R7 ，X，R11 ，R12 以及R13 係定義於表Y。
表9：特徵數據
表9顯示表1至6化合物之所選熔點及所選NMR數據。除非另作說明，否則將CDCl3 用作NMR量測之溶劑。若存在溶劑之混合物，則將此表示為例如：CDCl3 /d6 -DMSO。未試圖列舉所有情況之所有特徵數據。
在表9及後續之整個說明書中，以攝氏溫度表示溫度；「NMR」意謂核磁共振譜；MS代表質譜；除非以其他單位指示對應濃度，否則「%」為重量百分比。在整個本說明書中使用以下縮寫：
m.p.=熔點　b.P.=沸點
S=單峰　br=寬峰
d=雙重峰　dd=兩組雙重峰
t=三重峰　q=四重峰
m=多重峰　ppm=每百萬之份數
式I化合物的調配物實施例： 實施例F-1.1至F-1.2：可乳化濃縮物
可藉著以水稀釋此濃縮物而製備具有任何想要濃度的乳化液。
實施例F-2：可乳化濃縮物
可藉著以水稀釋此濃縮物而製備具有任何想要濃度的乳化液。
實施例F-3.1至F-3.4：溶液
該溶液適合以微滴之形式施用。
實施例F-4.1至F-4.4：顆粒
將新穎化合物溶解於二氯甲烷中，將該溶液噴在載劑上，並隨後在真空中蒸發溶劑。
實施例F-5.1至F-5.2：粉劑
藉著充分混合所有組分而獲得馬上可使用的粉劑。
實施例F-6.1至F-6.3：可濕性粉末
將所有組分混合，並在適當的研磨機中將該混合物徹底磨碎，得到可濕性分末，可以水將其稀釋成任何想要濃度的懸浮液。
實施例F7：種子處理用的可流動濃縮物
將經過細磨的活性成分與其他調配組份密切地混合，得到懸浮液濃縮物，懸浮液可經水稀釋而獲得任何所欲稀釋液。使用這類稀釋液，可藉著噴霧、澆或浸泡，處理活的植物以及繁殖物，而保護以對抗微生物之侵襲。
生物實施例：殺真菌作用
實施例B-1：防豆之灰色葡萄孢(Botrytis cinera)(灰黴病)作用-真菌生長評估
將低溫(cryogenic)儲存之真菌之分生孢子直接混合入營養肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)中。將測試化合物(0.002%活性成份)之(DMSO)溶液置於微量滴定盤(96孔形式)中後，添加含有真菌孢子之營養肉湯。在24℃下培育測試盤，且3-4天後利用光度法量測生長抑制。將化合物之活性以真菌生長抑制表示(0=無生長抑制，80%至99%之等級意謂良好至極佳抑制，100%=完全抑制)。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059及2.003在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。
實施例B-2：防褐斑病菌(Mycosphaerella arachidis)(花生早期葉斑病；花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)[無性型(anamorph)])作用-真菌生長評估
將低溫儲存之真菌之分生孢子直接混合入營養肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)中。將測試化合物(0.002%活性成份)之(DMSO)溶液置於微量滴定盤(96孔形式)中後，添加含有真菌孢子之營養肉湯。在24℃下培育測試盤，且6-7天後利用光度法量測生長抑制。將化合物之活性表示為真菌生長抑制(0=無生長抑制，80%至99%之等級意謂良好至極佳抑制，100%=完全抑制)。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059、2.003及1.057在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。
實施例B-3：防小麥殼針孢(Septoria tritici)作用-真菌生長評估
將低溫儲存之真菌之分生孢子直接混合入營養肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)中。將測試化合物(0.002%活性成份)之(DMSO)溶液置於微量滴定盤(96孔形式)中後，添加含有真菌孢子之營養肉湯。在24℃下培育測試盤且72小時後利用光度法測定生長抑制。將化合物之活性表示為真菌生長抑制(0=無生長抑制，80%至99%之等級意謂良好至極佳抑制，100%=完全抑制)。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059、2.003及1.057在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。
實施例B-4：防小麥基腐病菌(Tapesia yallundae)作用-真菌生長評估
將低溫儲存之真菌之分生孢子直接混合入營養肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)中。將測試化合物(0.002%活性成份)之(DMSO)溶液置於微量滴定盤(96孔形式)中後，添加含有真菌孢子之營養肉湯。在24℃下培育測試盤，且6-7天後利用光度法量測生長抑制。將化合物之活性表示為真菌生長抑制(0=無生長抑制，80%至99%之等級意謂良好至極佳抑制，100%=完全抑制)。化合物1.001在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。
實施例B-5：防小麥雪黴葉枯病菌(Monographella nivalis)(無性型：雪腐鐮－孢(Fusarium nivale)，雪黴葉枯菌(Microdochium nivale)；雪黴病)作用－真菌生長評估
將低溫儲存之真菌之分生孢子直接混合入營養肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)中。將測試化合物(0.002%活性成份)之(DMSO)溶液置於微量滴定盤(96孔形式)中後，添加含有真菌孢子之營養肉湯。在24℃下培育測試盤且72小時後利用光度法測定生長抑制。將化合物之活性表示為真菌生長抑制(0=無生長抑制，80%至99%之等級意謂良好至極佳抑制，100%=完全抑制)。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059及2.003在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。
實施例B-6：防立枯病(Rhizoctonia solani)作用-真菌生長評估
將低溫儲存之真菌之分生孢子直接混合入營養肉湯(PDB馬鈴薯右旋糖肉湯)中。將測試化合物(0.002%活性成份)之(DMSO)溶液置於微量滴定盤(96孔形式)中後，添加含有真菌孢子之營養肉湯。在24℃下培育測試盤，且3-4天後利用光度法量測生長抑制。將化合物之活性以真菌生長抑制表示(0=無生長抑制，80%至99%之等級意謂良好至極佳抑制，100%=完全抑制)。化合物2.003在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。
化合物1.003在此測試中顯示優良活性(≦50%抑制)。
實施例B-7：防小麥白粉病菌(Erysiphe graminis f . sp . tritici)(小麥白粉病)作用
將小麥葉段置於多孔盤(24孔形式)中之瓊脂上且以測試溶液(0.02%活性成份)噴霧。乾燥後，以真菌之孢子懸浮液接種葉盤。適當培育後，接種後7天評估化合物之活性以作為預防性殺真菌活性。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.059及2.003在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。
實施例B-8：對小麥防褐麥柄銹菌(Puccinia recondita)(brown rust)保護作用
將小麥葉段置於多孔盤(24孔形式)中之瓊脂上且以測試溶液(0.02%活性成份)噴霧。乾燥後，以真菌之孢子懸浮液接種葉盤。適當培育後，接種後8天評估化合物之活性以作為預防性殺真菌活性。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.059及2.003在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。
化合物1.032及1.057在此測試中顯示優良活性(≦50%抑制)。
實施例B-9：防小麥褐麥柄銹菌(Puccinia recondite)(brown rust)治療作用
將小麥葉段置於多孔盤(24孔形式)中之瓊脂上且以測試溶液(0.02%活性成份)噴霧。乾燥後，以真菌之孢子懸浮液接種葉盤。適當培育後，接種後8天評估化合物之活性以作為預防性殺真菌活性。化合物1.002及1.003在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。
化合物1.015在此測試中顯示優良活性(≦50%抑制)。
實施例B-10：防大麥網斑病菌(Pyrenophora teres)(網斑病)作用
將大麥葉段置於多孔盤(24孔形式)中之瓊脂上且以測試溶液(0.02%活性成份)噴霧。乾燥後，以真菌之孢子懸浮液接種葉盤。適當培育後，接種後4天評估化合物之活性以作為預防性殺真菌活性。化合物1.001、1.002、1.003、1.015、1.031、1.032、1.033、1.059及1.057在此測試中顯示極佳活性(≦80%抑制)。

Claims (14)

  1. 一種式I化合物， 其中R1 係C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；R2 係C1 -C4 烷基；R3 係氫或鹵素；R4 係氫，C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；R5 、R6 、R8 、R9 及R10 係彼此獨立為氫，鹵素，C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基；R7 係氫，鹵素，C1 -C4 烷基，C2 -C6 烯基或C3 -C6 炔基；R11 係氫，鹵素或C1 -C6 烷基；R12 係氫，鹵素、C1 -C6 烷基，C2 -C6 烯基，C3 -C6 炔基，C3 -C6 環烷基-C3 -C6 炔基，鹵苯氧基，鹵苯基-C3 -C6 炔基，C(C1 -C4 烷基)=NO-C1 -C4 烷基，C1 -C6 鹵烷基，C1 -C6 鹵烷氧基，C2 -C6 鹵烯基或C2 -C6 鹵烯基氧基；R13 係氫，鹵素，C1 -C6 烷基；X係氧，硫或不存在；其前提條件為若X為氧或硫，則R7 不為鹵素；n為0或1；以及此等化合物農藝上可接受鹽/立體異構物/非鏡像異構物/鏡像異構物/互變異構體及N-氧化物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 係二氟甲 基，三氟甲基或甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2 係甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 係氫或氟。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 係氫、甲基或乙基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 係甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5 係氫或甲基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中n係0。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係氧。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8 、R9 及R10 係氫。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R11 、R12 及R13 係氫或氯。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R12 係氯或C1 -C4 烷基。
  13. 一種控制或預防有用植物受植物致病微生物感染之方法，其中如申請專利範圍第1項之式I化合物或包含該化合物作為活性成分之組合物被施用至植物、其部分或其所在地。
  14. 一種用以控制及保護以對抗植物致病微生物之組合物，其包含如申請專利範圍第1項之式I化合物及惰性載劑。
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