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BRPI0918724A2 - inibidores de protease de serina para hepatite c macrocÍclica - Google Patents

inibidores de protease de serina para hepatite c macrocÍclica Download PDF

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BRPI0918724A2
BRPI0918724A2 BRPI0918724-3A2A BRPI0918724A BRPI0918724A2 BR PI0918724 A2 BRPI0918724 A2 BR PI0918724A2 BR PI0918724 A BRPI0918724 A BR PI0918724A BR PI0918724 A2 BRPI0918724 A2 BR PI0918724A2
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BR
Brazil
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optionally substituted
yloxy
pyrrolo
dioxo
diazacyclopentadecin
Prior art date
Application number
BRPI0918724-3A2A
Other languages
English (en)
Inventor
Yiyin Ku
Keith F Mcdaniel
Hui-Ju Chen
Jason P Shanley
Dale J Kempf
David J Grampovnik
Ying Sun
Dong Liu
Yonghua Gai
Yat Sun Or
Sable H Wagan
Ken Engstrom
Tim Grieme
Ahmad Sheikh
Jianzhang Mei
Original Assignee
Enanta Pharm Inc
Abbott Lab
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Filing date
Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42005677&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0918724(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Enanta Pharm Inc, Abbott Lab filed Critical Enanta Pharm Inc
Publication of BRPI0918724A2 publication Critical patent/BRPI0918724A2/pt
Publication of BRPI0918724A8 publication Critical patent/BRPI0918724A8/pt
Publication of BRPI0918724B1 publication Critical patent/BRPI0918724B1/pt
Publication of BRPI0918724B8 publication Critical patent/BRPI0918724B8/pt

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Abstract

INIBIDORES DE PROTEASE DE SERINA PARA HEPATITE C MACROCÍCLICA. A presente invenção refere-se a novos compostos macrocílicos e métodos de utilização dos mesmos. A presente invenção se refere ainda a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres ou pró-fármacos dos mesmos, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.

Description

"INIBIDORES DE PROTEASE DE SERINA PARA HEPATITE C MACROCÍCLICA" PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente norte-americano provisório N 0 de série 61/191,725, depositado em 1 de setembro de 2008, e pedido de patente norte- americano provisório N 0 de série 61/209,689, depositado em 10 de março de 2009. As di- vulgações dos pedidos de patente acima mencionados estão incorporadas em sua totalida- de para esta referência.
TÉCNICO DE CAMPO
A presente invenção refere-se a novos macrociclos tendo atividade contra o vírus da hepatite C(HCV) e úteis no tratamento de infecções pelo VHC. Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos macrocíclicos, composições contendo tais compostos e métodos para usar os mesmos, bem como processos para fazer tais compostos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O HCV é a principal causa de hepatite não A, não-B e é um problema de saúde pú- blica cada vez mais severo, tanto no mundo desenvolvido quanto no em desenvolvimento. Estima-se que o vírus infecta mais de 200 milhões de pessoas no mundo, superando o nú- mero de pessoas infectadas com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em cerca de cinco vezes. Pacientes infectados pelo HCV, devido ao alto percentual de indivíduos infligi- dos com infecções crônicas, estão em um risco elevado de desenvolver cirrose hepática, carcinoma hepatocelular subsequente e doença hepática terminal. O HCV é a causa mais comum de câncer hepatocelular e a causa de pacientes que necessitam de transplantes de fígado no mundo ocidental.
Existem obstáculos consideráveis para o desenvolvimento de terapêuticos anti- HCV, que incluem, mas não estão limitados a, a persistência do vírus, a diversidade genéti- ca do vírus durante a replicação no hospedeiro, a taxa de incidência elevada do vírus que desenvolve mutantes resistentes a fármacos, e a falta de sistemas de cultura reprodutíveis infecciosos e modelos de pequenos animais para a replicação do HCV e patogênese. Na maioria dos casos, dado o curso brando da infecção e da complexa biologia do fígado, a consideração cuidadosa deve ser dada aos medicamentos antivirais, que são suscetíveis de ter efeitos colaterais significativos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos macrocíclicos e métodos de tra- tamento de uma infecção por hepatite C em um sujeito que necessita de terapia com tais compostos macrocíclicos. Os compostos da presente invenção interferem no ciclo de vida do vírus da hepatite C e são úteis como agentes antivirais. A presente invenção se refere ainda a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres ou pró-fármacos dos mesmos, em combina- ção com um veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente.
Em um aspecto, a invenção provê um composto de fórmula I ou fórmula P:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, em que:
J é ausente, alquileno opcionalmente substituído, alquenileno opcionalmente substi- tuído, alquinileno opcionalmente substituído, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-, - Ci=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)-, ou -N(R3)-;
A é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alqui- nila opcionalmente substituída, cada uma contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, heterocíclico opcional- mente substituído, ou carbocíclico opcionalmente substituído;
Cada R1 é independentemente selecionado de
(i) halogênio, hidróxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4-, -SOR4 -SO2R4, - N(R3)S(O2)-R4, -N(R3)S(O2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, ou -
N(R3)C(O)R4;
(ii) arila opcionalmente substituída;
(iii) heteroarila opcionalmente substituída,
(iv) heterocíclico opcionalmente substituído;
(v) carbocíclico opcionalmente substituído, ou
(vi) alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alqui-
nila opcionalmente substituída, cada umaa contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;
G é -E-R5,
em que E é ausente; alquileno opcionalmente substituído, alquenileno opcionalmen- te substituído, alquinileno opcionalmente substituído, cada um contendo O, 1, 2 ou 3 hete- roátomos selecionados de O, S, ou N, ou -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, -N(R3)C(O)-, -N(R3) C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)- ou -C(O)N(R3)S(Op)-, Λ
10
15
20
25
30
ρ é 0, 1 ou 2;
R5 é Η, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída, cada umaa contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio- nados de O, S ou N; carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
R3 e R4 são cada um independentemente selecionado a cada ocorrência das se- guintes opções: alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída, cada umaa contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio- nados de O, S ou N; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído, ou hidrogê- nio;
L é ausente ou é selecionado a partir de alquileno opcionalmente substituído, al- quenileno opcionalmente substituído ou alquinileno opcionalmente substituído, cada um con- tendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; Y é N ou -C(Rn)-,
em que A, R1, R' e/ou R" podem ser tomados em conjunto para formar um anel; j = 0, 1,2, 3 ou 4; k = 0, 1, 2 ou 3; m = 0, 1, ou 2, η é 0, 1, 2, 3 ou 4; e
=== denota uma ligação simples ou dupla carbono-carbono,
em que se Y for N, R' é heterocíclico opcionalmente substituído, heteroarila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou carbocíclico opcionalmente substi-
tuído, e compreende dois ou mais anéis fundidos, e em que R' não é
em que se Y for -C(R)-, então R' e R" tomados em conjunto com os átomos de car- bono aos quais eles estão ligados formam um anel arila ou heteroarila , cada anel é opcio- nalmente substituído,
desde que o composto não seja (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol- 2-il)quinoxalin-2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila.
Em outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou Γ, ou um sal far- maceuticamente aceitável, éster, ou pró-fármaco do mesmo, em combinação com um veícu- lo farmaceuticamente aceitável ou excipiente. Em um aspecto, a invenção provê um método de tratar uma infecção viral em um indivíduo, compreendendo administrar a um sujeito a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou Γ, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró- fármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção provê um composto de fórmula I ou Γ:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, em que:
J é ausente, alquileno opcionalmente substituído, alquenileno opcionalmente substi- tuído, alquinileno opcionalmente substituído, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-, - C(=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)-, ou -N(R3)-;
A é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alqui- mia opcionalmente substituída, cada umaa contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, heterocíclico opcional- mente substituído, ou carbocíclico opcionalmente substituído;
Cada R1 é independentemente selecionado de
(í) halogênio, hidróxi, amino, -CN, -CF3, -N3, NO2, -OR4, -SR4-, -SOR4 -SO2R4, - N(R3)S(02)-R4, -N(R3)S(O2)NR3R4, NR3R4-, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, ou - N(R3)C(O)R4, (ii) arila opcionalmente substituída; (iii) heteroarila opcionalmente substituída,
(iv) heterocíclico opcionalmente substituído;
(v) carbocíclico opcionalmente substituído, ou
(vi) alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alqui- nila opcionalmente substituída, cada umaa contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados
de O, S ou N;
G é -E-R5,
em que E é ausente; alquileno opcionalmente substituído, alquenileno opcionalmen- te substituído, alquinileno opcionalmente substituído, cada um contendo 0, 1, 2 ou 3 hete- roátomos selecionados de O, S, ou N, ou -O-, -S-, -N(R3)-, -N(R3)S(Op)-, - N(R3)C(O)-, - N(R3)C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, -C(O)S(Op)- ou -C(O)N(R3)S(Op)-, ρ é O, 1, ou 2;
R5 é H, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou
alquinila opcionalmente substituída, cada umaa contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio- nados de O, S ou N; carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
R3 e R4 são cada um independentemente selecionado a cada ocorrência das se-
guintes opções: alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída, cada umaa contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio- nados de O, S ou N; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído, ou hidrogê- nio;
L é ausente ou é selecionado a partir de alquileno opcionalmente substituído, al-
quenileno opcionalmente substituído ou alquinileno opcionalmente substituído, cada um con- tendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; Y é N ou -C(Rb)-,
em que A, R1, R1 e/ou R" podem ser tomados em conjunto para formar um anel;
J = O, 1, 2, 3 ou 4,
k = O, 1,2 ou 3, m = O, 1 ou 2, η é O, 1, 2, 3 ou 4; e
H H ,
=== denota uma ligação simples ou dupla carbono-carbono (isto e,
HH H2 H2
Vs=cV Zc —
significa Λ ^ ou h
em que se Y for N, R1 é heterocíclico opcionalmente substituído, heteroarila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou carbocíclico opcionalmente substi-
O
"ν'
vyr j
tuído, e compreende dois ou mais anéis fundidos, e em que R' não é ou
em que se Y for -C(R)-, então R'e R" tomados em conjunto com os átomos de car-
bono aos quais eles estão ligados, formam um anel arila ou heteroarila, cada um dos quais é opcionalmente substituído,
desde que o composto não seja (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol- 2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila.
Deve ser entendido que as modalidades da invenção discutidas abaixo em relação à seleção de variáveis preferidas podem ser tomadas isoladamente ou em combinação com um ou mais das outras modalidades, ou seleções de variáveis preferidas da invenção, como se cada associação fosse explicitamente listada neste documento.
Em um aspecto, a invenção prove um composto de fórmula I ou Γ, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, em que Y é CR", e R' e R" toma- dos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um anel arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Em outro as- pecto, a invenção provê um composto de fórmula I ou I', ou um sal farmaceuticamente acei- tável, éster ou pró-fármaco do mesmo, em que Y é CR", e R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formar um anel arila opcionalmente substituída, preferivelmente fenila. Alternativa ou adicionalmente, k = 3, j = 1 e L é ausente.
Alternativa ou adicionalmente, R'e R", e os átomos aos quais cada um está ligado, formam uma arila que é substituída por (R2)x, em que cada R2 é independentemente sele- cionado de halogênio, hidróxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4-, -SOR4, -SO2R4, - N(R3)S(02)-R4, N(R3)S(O2)NR3R4, NR3R4-, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, ou - N(R3)C(O)R4; arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída; hetero- cíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído, ou alquila opcio- nalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substi- tuída, cada uma contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N e X é O, 1, 2, 3 ou 4.
Alternativa ou adicionalmente, R1 é ausente (isto é, n=0) ou é halogênio, hidróxi,
amino, -CN, -CF3, -N3, NO2, -OR4, -SR4-, -SOR4, -SO2R4, -N(R3)S(O2)-R4, N-S(R3) (O2)NR3R4, NR3R4-, -C(O)OR4, C(O)R4l -C(O)NR3R4l ou -N(R3)C(O)R4.
Alternativa ou adicionalmente, R'e R", e os átomos aos quais cada um está ligado, formam uma arila que é substituída por (R2)xi em que cada R2 é independentemente ausente (isto é, χ = 0) ou halogênio. Alternativa ou adicionalmente , Ri é ausente (isto é, n=0) ou ha- logênio.
Alternativa ou adicionalmente, E é -NH-, -NHS(Op)-, ou -NH (CO)S(Op)-, e ρ é 2.
Alternativa ou adicionalmente, E é -NHS(Op)-, e ρ é 2.
Alternativa ou adicionalmente, R5 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila, piridinila, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, ou imidazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída, em uma modalidade adicional, R5 é tienila opcionalmente substituída ou ciclopropila opcional- mente substituída, preferível mente ciclopropila ou tienila.
Alternativa ou adicionalmente, J é -C(O)-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(=NR4)-, -S(O)- ou - S(O2)-. Preferivelmente, J é -C(O)-.
Alternativa ou adicionalmente, m é 1.
Alternativa ou adicionalmente, cada R3 é H.
Alternativa ou adicionalmente, A é -C1-C8 alquila opcionalmente substituída, con- tendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; arila opcionalmente substituída, -C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída, ou C3-C12 heterocicloalquila opcionalmente substitu- ídal. Em uma modalidade adicional, A é selecionado de
Preferivelmente, A é uma 5-metil-pirazin-2-ila.
Em ainda outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula I ou Γ, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, em que Y é CR", e R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel heteroarila opcionalmente substituída. As demais variáveis são como definidas an- teriormente, incluindo modalidades alternativas ou preferidas, como se repetiu aqui.
A invenção também apresenta um composto de fórmula I ou Γ (preferivelmente fór- mula I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, em que Y é CR", e R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão Iiga- dos, formam um anel arila ou heteroarila, preferivelmente fenila, que é opcionalmente substi- tuído com um ou mais R2;
k = o, j = O, m = 1, η = O, 1, 2, 3 ou 4 e L é C3-C6 alquileno, C3-C6 alquenileno ou C3-C6 alquínileno e é opcionalmente substituído com um ou mais R7 (preferivelmente butile- no);
J é -C(O)- ou -O-C(O)- (preferivelmente -C(O)-);
A é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 carboxíclico, arila, he- teroarila ou heterocíclico compreendendo 5 a 10 átomos no anel, e A é opcionalmente subs- tituído com um ou mais R6; G é -E-R5, E é -NHS(O2)-, R5 é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3- C10 carboxíclico (preferivelmente ciclopropila), heteroarila (preferivelmente tienila) ou hete- rocíclico compreendendo 5 a 10 átomos no anel, e R5 é opcionalmente substituído com um ou mais R7,
cada R1 e R2 é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, amino, -CN, - CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4-, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, - N(R3)C(O)R4, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, C3-C10 carboxíclico opcionalmente substituído com um ou mais R7, ou heterocíclico compreendendo 5 a 10 átomos no anel e opcionalmente substi- tuído com um ou mais R7,
em que cada R6 e R7 é selecionado independentemente em cada ocorrência de ha- logênio, hidróxi, amino, -CF3, -CN, -N3, NO2-, -C1-C6 alquila (preferivelmente metila), C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila ou C2-C6 haloalquinila (e, preferivelmente, Ri e R2 estão ausentes em cada caso) e
R3 e R4 são cada um independentemente selecionado a cada ocorrência de hidro- gênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila e R3 é preferivelmente hidrogênio.
A invenção adicionalmente apresenta um composto de fórmula I ou Γ (preferivel- mente fórmula I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, em que Y é CR", R' e R" tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam uma fenila opcionalmente substituído com um ou mais R2;
k = 3, j = 1, m = 1, η = 0,1, 2, 3 ou 4, e L é ausente;
J é -C(O)- ou -O-C(O)-;
A é C1-C6 alquila, ariia, heteroarila, C5-C6 carboxíclico ou heterocíclico compreen- dendo 5 a 6 átomos no anel, e é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
G é -E-R5, E é -NHS(O2)-, R5 é C3-C6 carboxíclico ou heteroarila, e é opcionalmen- te substituído com um ou mais R7, em uma modalidade, R5 é selecionado a partir de ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila, piridinila, pirimidinila, furanila, tienila, pirroliia, pirazolila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, ou imidazolila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R7, preferivelmente, R5 é ciclopropi- la;
cada R1 e R2 é independentemente selecionado a partir de halogênio, hidróxi, ami- no, -CN, -N3, -CF3, NO2-, -OR4, -SR4-, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, - C(O)NR3R4, -N(R3)C(O)R4, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloal- quila, C2-C6 haloalquenila ou C2-C6 haloalquinila;
R3 é hidrogênio, e cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila;
R6 e R7 é selecionado independentemente em cada ocorrência de halogênio, hidró- xi, amino, -CF3, -CN1-N3, NO2-, C1-C6 alquila (preferivelmente metila), C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C2 -C6 haloalquenila ou C2-C6 haloalquinila;
A pode ser, por exemplo, selecionado dos seguintes grupos, cada grupo opcional- mente substituído com um ou mais R6:
Em ainda outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula I, ou Γ, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, em que R' é heterocíclico opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente subs- tituída ou carbocíclico opcionalmente substituído, e compreende dois ou mais anéis fundi- dos, e
Em ainda outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula I ou Γ, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, onde R' é uma heteroarila opcionalmente substituída, ou heterocíclico opcionalmente substituído, compreende dois ou
mais anéis fundidos, e em que R' não é ^u ; e Y é N. Preferivelmente, R1 é um heteroarila heterocíclica bicíclico opcionalmente substituída ou bicíclica fundida. Alternativa ou adicionalmente, R' é um opcionalmente substituído com um ou mais R2, e preferivelmen- te com uma alquila ou arila.
As demais variáveis são como definido anteriormente, inclusive nas modalidades preferidas e alternativas.
Em outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula I ou Γ ou um sal far- maceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, onde R' é heterocíclico opcio- nalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou carbocíclico opcionalmente substituído, e compreende dois ou mais anéis fundidos, e
HO em que R' não é v^ ou
N
; e Y é N; em que k = 3, j = 1 e L está ausente.
Preferivelmente1 o composto tem fórmula I.
Alternativa ou adicionalmente, m é 1.
Alternativa ou adicionalmente, cada R3 é H.
Alternativa ou adicionalmente, R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou halo-
gênio.
Alternativa ou adicionalmente, E é -NHS(Op)-, e ρ é 2.
Alternativa ou adicionalmente, R5 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila, piridinila, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, ou imidazolila, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em uma modalidade adicional, R5 é ciclopropila opcionalmente substituída ou tienila opcional- mente substituída e, preferivelmente ciclopropila ou tienila.
Alternativa ou adicionalmente, J é -C(O)-.
Alternativa ou adicionalmente, A é -C1-C8 alquila opcionalmente substituída, con- tendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; arila opcionalmente substituída, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, C3-C12 ci- cloalquila opcionalmente substituída ou, C3-C12 heterocicloalquila opcionalmente substituí- da. Em uma modalidade adicional, A é selecionado de
Em outro aspecto, a invenção provê um composto de fórmula I ou Γ ou um sal far-
maceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, em que Y é N, e R' é w ou
, e é opcionalmente substituído, desde que o composto não seja (2R, 6S, 13aS, 14aR,
X
HO 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil )-5,16- dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13,14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila.
A invenção também apresenta um composto de fórmula I ou fórmula Γ (preferivel- mente fórmula I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo,
em que Y é N e R' é , e opcionalmente substituído com um ou mais R2;
k = 0, j = 0, m = 1, η = 0, 1, 2, 3 ou 4, e L é C3-C6 alquileno, C3-C6 alquenileno ou C3-C6 alquinileno e é opcionalmente substituído com um ou mais R7; J é -C(O)- ou -OC(O)-; A é C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C10 carboxíclico, arila, he- teroarila, ou heterocíclico compreendendo 5 a 10 átomos no anel, e A é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
G é -E-R5, E é -NHS(O2)-, R5 é C1-C6alquila, C2-C5 alquenila, C2-C6 alquinila, C3- C10 carbocíclico, arila, heteroarila, heterocíclico ou formado por 5 a 10 átomos no anel, e R5 é opcionalmente substituído com um ou mais R7, cada R1 e R2 é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, amino, -CN, -
CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4-, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, - N(R3)C(O)R4, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, C3-C10 carbocíclico opcionalmente substituído com um ou mais R7, ou heterocíclico compreendendo 5 a 10 átomos no anel e opcionalmente substi- tuído com um ou mais R7,
em que cada R6, e R7 é independentemente selecionado de halogênio, hidróxi, a- mino, -CN, -CF3, -N3, NO2-, -C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloal- quila, C2-C6 haloalquenila ou C2-C6 haloalquinila e R3 ou R4 são cada um independente- mente selecionado em cada ocorrência a partir do hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- Ia ou C2-C6 alquinila, desde que o composto não seja (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3- (benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13,14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila.
ferivelmente fórmula I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do
mesmo, em que Y é N, e R' é __ , e é opcionalmente substituído com um ou
mais R2;
k = O, j = O, m = 1, η = O, 1, 2, 3 ou 4, e L é C3-C6 alquileno , C3 C6alquenylene ou
A invenção adicionalmente apresenta um composto de fórmula I ou fórmula Γ (pre- 5
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C3-C6 alquinileno e é opcionalmente substituído com um ou mais halo;
J é -C(O)- ou -OC(O)-, A é C1-C6 alquila, arila, heteroarila, C3-C10 carboxíclico ou heterocíclico compreendendo 5 a 10 átomos do anel, e é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
G é -E-R5, E é -NHS(O2)-, R5 é C3-C10 carbocíclico ou heteroarila, e é opcional- mente substituído com um ou mais R7, cada Ri e R2 são independentemente selecionados dentre halogênio, hidróxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4-, -S(O)R4, -S(O2)R4, - NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, N(R3)C(O)R4, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2- C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila, C2-C6 haloalquinila, C3-C10 carboxí- clico opcionalmente substituído com um ou mais R7, ou heterocíclico compreendendo 5 a 10 átomos no anel e opcionalmente substituído com um ou mais R7,
em que cada R6 e R7 são independentemente selecionados dentre halogênio, hi- dróxi, amino, CN, -CF3l -N3, -NO2, -C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 haloalquenila ou C2-C6 haloalquinila; R3 é hidrogênio, e cada R4 é inde- pendentemente selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alqui- nila, desde que o composto não seja (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2- il)-quinoxalin-2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- I^.S.S.ej.B.g.lO.H.IS.M.Ma.lS.lõ.iea-hexadecaidrociclopropatelpirrolotl^- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila.
Além disso, a invenção apresenta um composto de fórmula I ou fórmula Γ (preferi- velmente fórmula I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mes-
mo, em que Y é N, e R' é , e é opcionalmente substituído com mais um R2;
k = 3, j = 1, m = 1, η = 0; 1, 2, 3 ou 4, e L é ausente; J é -C(O)- ou -OC(O)-, A é C5- C6 carboxíclico ou um heterocíclico compreendendo 5 a 6 átomos no anel, e é opcionalmen- te substituído com um R6 ou mais;
G é -E-R5, E é NHS(O2)-, R5 é C3-C6 carboxíclico ou heteroarila, e é opcionalmente substituído com um ou mais R7,
cada Ri e R2 são independentemente selecionados dentre halogênio, hidróxi, ami- no, -CN , -CF3l -N3l -NO21 -OR4, -SR4-, -S(O)R4, -S(O2)R4, -NR3R4, -C(O)OR4l -C(O)R4l - C(O)NR3R4l N(R3)C(O)R4l C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 haloalqui- la, C2-C6 haloalquenila ou C2-C6 haloalquinila;
R3 é hidrogênio, e cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila e R6 e R7 são como definidos acima, desde que o composto não seja (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 5
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1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13,14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato.
Em uma modalidade, R5 é selecionado a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, cicloexila, piridinila, cicloheptila, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirrolidinila, pirazoli- la, morfolinila, piperidinila, piperazinila, ou imidazolila, cada uma dos quais é opcionalmente substituída com um ou mais R7. Preferívelmente, R5 é ciclopropila. A pode ser, por exemplo, selecionado a partir dos grupos a seguir e, opcionalmente substituído com um ou mais R6:
Compostos representativos incluem, mas não estão limitados a, os seguintes com- postos:
(1) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo,[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato;
(2) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (Ciclopropilsulfoníl)-6-(isonicotinamido)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(3) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamído)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecína-14a-carboxamida;
(4) N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)- 14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecín-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida,
(5) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(6) N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)- 14a-(cic!opropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazol-5-
carboxamida;
(7) N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(berizo[d]tiazol-2-íl)-quinoxalin-2-ilóxi)- 14a-(ciclopropilsulfonílcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-4-carboxamida;
(8) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N-
(ciclopropílsulfonil)-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[l, [1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(9) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4-carboxamido)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(10) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamido)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaídrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(11) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalín-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(3-fluorobenzamido)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(12) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofiiran-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-14a-
(cic!opropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila;
(13) N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofliran-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida,
(14) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofuran-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfoníl)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(15) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofurano-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-( 1-metil-1 H-pirazol-3 carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(16) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofiiran-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15, 16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[2-
a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(17) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofliran-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropiisulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4-carboxamido)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15, 16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(18) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 1, 2,3, 5,6,7,8,9, 10,11,13 A, 14, 14, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc- butila;
(19) N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-
14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida,
(20) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(5-carboxamido-2-metilpirazina)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15, 16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(21) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(22) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pírazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(23) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonii)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4- carboxamido)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4Jdiazaciclopentadecina-14a-carboxamida; (24) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-illóxi)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa- [e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila; (25) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin- 6-ilóxi)-6-(pirazina-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(26) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de cicopenti- la;
(27) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(28) N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo- 2-(fenantrid in-6-i lóxi )-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida;
(29) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-carboxamido-2-
metilpirazina)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13,14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(30) N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-
2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-5-carboxamida;
(31) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)- 5,16-dioxo-2-(fenantrídin-6-illóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(32) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin- 6-ilóxi)-6-(piridazina-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(33) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin- 6-ilóxi)-6-(pirimidina-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(34) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-
carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(35) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidróxi-2 metilpropa- namido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13,14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(36) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-
3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1.4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(37) (2R, 6S, 13,, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2- fluorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopenti- la;
(38) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9- difluorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-
butila;
(39) (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2- octadecaidrociclopropa(fenantridin-6-ilóxi)[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6- ilcarbamato de terc-butila;
(40) (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-
octadecaídrociclopropa(fenantridin-6-ilóxi)[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
ilcarbamato de ciclopentila;
(41) (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-14a-(tiofen-2- ilsulfonilcarbamoíl)octadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6- ilcarbamato de terc-butila;
(42) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3-
carboxamido)-5,16-dioxo-2-fenantridin(6-ilóxi)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida;
(43) (1aR, 3aS, 5R, 9S, 16aS, Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(2- fluorofenantridin-6-ilóxi)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de ciclopenti- la;
(44) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aS, Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(9- fluorofenantridin-6-ilóxi)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadeca hidro- ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato terc-butila;
(45) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aS, Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(8-
fluorofenantridin-6-ilóxi)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecaidro ciclopropa e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butila;
(46) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16AR, Z)-5-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- sulfonil(ciclopropila )-9-(isonicotinamido)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-1 a-carboxamida;
(47) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16AR, Z)-5-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (Ciclopropil sulfonil)-9-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-3,8-dioxo- 1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-1 a-carboxamida;
(48) (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-ilóxi)octadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-
ilcarbamato de ciclopentila;
(49) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aS, Z)-1a-(dclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(2,9-difluoro fe- nantridin-6-ilóxi)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecaidro- ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butila;
(50) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aS, Z)-1a-(ciclopropílsulfonilcarbamoil)-5-(2, 10-difluoro fenantridin-6-ilóxi)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecaidro ciclo-
propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butila;
(51) (1aR, 3aS, 5R, 9S, 16aR, Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(3-(naftalen-2- il)quinoxalin-2-ilóxi)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecaídro ciclo- propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-iicarbamato de terc-butila;
(52) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aR, Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5-(3-(naftalen-1-
il)quinoxalin-2-ilóxi)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecaidro cíclo- propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin]-9-ilcarbamato de terc-butila;
(53) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aR, Z)-5-(3-(1H-indol-5-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-1a-(ciclo propilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadeca [hidro-
ciclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butila;
(54) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aR, Z)-5-(3-(1H-indol-6-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-1a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadeca hidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butila;
(55) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aR, Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-5-(3- (hidróxi-3-il)quinoxalin-2-ilóxi)-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadeca hidrociclo-
propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-butila;
(56) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aR, Z)-5-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)quinoxalin-2-ilóxi)-1a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9-ilcarbamato de terc-
butila;
(57) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aR, Z)-5-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N- (ciclopropilsulfonil)-9-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-3,8-dioxo- 1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecina-1 a-carboxamida; e (58) (1aR, 3as, 5R, 9S, 16aS, Z)-1a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-3,8-dioxo-5-
(tiazolo[4,5-c]quinolin-4-ilóxi)-1,1 a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-hexadecaidro ciclo- propa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-9- ilcarbamato de terc-butila; e (59) (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(3,9- difluorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo-1,13,2,3,38,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc- butila.
Em outro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo
uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou Γ descrito aqui, ou as modalidades acima descritas, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró- fármaco do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável ou exci- piente.
De acordo com outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente in-
venção podem ainda conter um ou mais outros agentes anti-HCV. Exemplos de agentes anti-HCV incluem, mas não estão limitados a, interferon-a, interferon-β, interferon-a peguila- do, interferon lâmbda peguilado; ribavirina; viramidina; R-5158; nitazoxanida, amantadina, DEBIO-025, NIM- 811, inibidores da polimerase de HCV, tais como R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDX184, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728 ou GL60667; BMS- 790052, BMS-791325, BMS-650032; entrada HCV, helicase, ou inibidores internos de sítio de entrada de ribossomo, ou outros inibidores de replicação de HCV, tais como GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Para mais detalhes ver S. Tan1 A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg1 Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Natu- re Ver. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929. (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999), e US2002/0037998 (2002).
De acordo com uma modalidade adicional, as composições farmacêuticas da pre- sente invenção podem incluir ainda um outro inibidor de protease HCV, tal como telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B1 ACH-1625, IDX136 ou IDX316.
Em outras modalidades, a invenção provê uma composição farmacêutica que com- preende ainda o interferon peguilado, outro anti-viral, anti-bacteriano, anti-fúngico ou agente anti-câncer, ou um modulador imune, e/ou compreende ainda um inibidor de de monooxige- nase de citocromo P450 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas mo- dalidades, o inibidor de monooxigenase de citocromo P450 é ritonavir.
Em outro aspecto, a invenção provê a utilização de um composto da invenção para a fabricação de um agente para prevenir ou tratar a infecção viral. Em outro aspecto, a in- venção provê a utilização de um composto da invenção para a fabricação de um agente pa- ra a prevenção ou tratamento de infecção por hepatite C. A presente invenção também con- templa o uso de um solvato (por exemplo, hidrato) de um composto da invenção para a fa- bricação de composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de infecção por hepatite C. Conforme utilizado aqui "solvato" refere-se a associação física de um composto da invenção com uma ou mais molécula de solvente, orgânicas ou inorgânicas. Essa asso- ciação física freqüentemente inclui ligações de hidrogênio. Em certos casos, a solvato é ca- paz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvato são incorpora- das na rede cristalina do sólido cristalino.
Em outra modalidade, os compostos ou composições farmacêuticas da invenção são administrados com ritonavir, simultânea ou seqüencialmente. Em certas modalidades, um composto ou uma composição farmacêutica da invenção é administrada na mesma composição que o ritonavir. Em outra modalidade, um composto ou uma composição farma- cêutica do mesmo da invenção é administrado em uma composição diferente de ritonavir.
De acordo com ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ainda compreender inibidores de outros alvos no ciclo de vida do HCV, incluindo mas não limitado a, helicase, polimerase, metaloproteases, CD81, NS5A, ciclofili- na, e sítio interno de entrada de ribossoma (IRES). Em um aspecto, a invenção provê um método de tratar uma infecção viral em um
indivíduo, compreendendo administrar a um sujeito a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou Γ aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
De acordo com uma modalidade adicional, a presente invenção inclui métodos de tratamento de ínfecções por hepatite C em um sujeito em necessidade de tal tratamento através da administração ao sujeito de uma quantidade viralmente eficaz de anti-HCV ou uma quantidade inibitória dos compostos ou composições farmacêuticas da presente inven- ção.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção inclui métodos de tratar in- fecções por hepatite C em um sujeito em necessidade de tal tratamento através da adminis- tração ao sujeito de um composto ou uma composição farmacêutica da presente invenção. Os métodos podem incluir ainda a administração de um agente terapêutico adicional, inclu- indo um outro agente antiviral ou um agente anti-HCV como descrito acima. O agente adi- cional pode ser co-administrado (tal como administrado concomitantemente ou administrado seqüencialmente) com um composto (um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró- fármaco do mesmo) ou uma composição farmacêutica da presente invenção. O agente adi- cional e um composto (ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo) da presente invenção podem ser formulados na mesma composição, ou em com- posições diferentes, mas co-administrados concomitantemente ou seqüencialmente. Os mé- todos aqui podem incluir ainda a etapa de identificação daquele sujeito que está em neces- sidade de tratamento de infecção de hepatite C. A identificação pode ser feita por meios subjetivos (por exemplo, a determinação de prestar cuidados à saúde), ou objetivos (por exemplo, teste diagnóstico).
Em um aspecto, a invenção provê um método de inibir a replicação do vírus da he- patite C, o método compreendendo contatar um vírus da hepatite C, com uma quantidade eficaz de um composto ou composição farmacêutica da invenção. Em outra modalidade, a invenção provê um método, como descrito acima, adicio-
nalmente compreendendo a administração de um agente anti-vírus da hepatite C adicional. Exemplos de agentes anti-vírus da hepatite C incluem, mas não estão limitados a, interfe- ron-a, interferon-β, interferon-a peguilado, interferon lâmbda peguilado; ribavirina; viramidi- na; R-5158; amantadina;; nitazoxanida, DEBIO-025, NIM-811; inibidores da polimerase de HCV, tais como R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851, PF-00868554, ANA-598, IDXI 84, IDX102, IDX375, GS-9190, VCH-759, VCH-916 , MK-3.281, BCX-4.678, MK3281, VBY708, ANA598, GL59728, ou GL60667; BMS-790052, BMS-791325, BMS-650032; entrada VHC, helicase ou sítios internos de inibidores de entrada de ribossomo, ou outros inibidores da replicação VHC tais como o GS-9132, ACH-1095, AP-H005, A-831, A-689, AZD2836. Para mais detalhes ver S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002); WO 00/59929. (2000); WO 99/07733 (1999); WO 00/09543 (2000); WO 99/50230 (1999); US5861297 (1999), e US2002/0037998 (2002). Preferivelmente, um composto ou uma composição farmacêutica da presente invenção é co-administrado com ou usado em combi- nação com o interferon peguilado (por exemplo, o interferon alfa peguilado 2a ou 2b) e riba- virina. Ritonavir ou outro inibidor monooxigenases do citocromo P450 também pode ser u- sado para melhorar a farmacocinética dos compostos da presente invenção. O paciente em tratamento é preferivelmente infectado com o genótipo 1 de VHC (por exemplo, o genótipo 1a ou 1b). Pacientes infectados com outros genótipos, como os genótipos 2, 3, 4, 5 ou 6, também podem ser tratados com um composto ou uma composição farmacêutica da pre- sente invenção.
Em outra modalidade, a invenção provê um método, como descrito acima, adicio- nalmente compreendendo a administração de outro inibidor da protease HCV, um inibidor da polimerase do HCV, um inibidor de helicase HCV, ou um sítio interno de entrada de ribos- soma (IRES), tal como telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500, VX-813, PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, interferon peguilado, outro agente antiviral, antibacteriano, antifúngico ou anticâncer ou um modulador imune, e/ou compreende ainda um inibidor de monooxigenase de citocromo P450 ou um sal farmaceuti- camente aceitável. Em certas modalidades, o inibidor de monooxigenase do citocromo P450 é ritonavir.
Uma modalidade adicional da presente invenção inclui métodos de tratamento de amostras biológicas em contato com as amostras biológicas com os compostos da presente invenção.
Um outro aspecto da presente invenção é um processo de preparar qualquer um dos compostos delineados aqui empregando qualquer um dos meios sintéticos delineados neste documento.
Definições
Listadas abaixo estão as definições de vários termos usados para descrever essa invenção. Estas definições se aplicam aos termos em que são utilizados em toda esta espe- cificação e reivindicações, a menos que de outra maneira limitada em casos específicos, seja individualmente ou como parte de um grupo maior. O número de átomos de carbono em um substituinte hidrocarbila pode ser indicado pelo prefixo "Cx-Cy", onde χ é o mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte.
O prefixo "halo" indica que os substituíntes aos quais o prefixo é anexado são subs- tituídos com um ou mais radicais de halogênio independentemente selecionados. Por exem- plo, "haloalquila" significa um substituinte de alquila em que pelo menos um radical de hi- drogênio é substituído por um radical de halogênio.
Se um elemento de ligação em uma estrutura representada está "ausente", então o elemento à esquerda na estrutura descrita é diretamente ligado ao elemento à direita na estrutura descrita. Por exemplo, se uma estrutura química é mostrada como X-L-Y emque L está ausente, então a estrutura química é X-Y. O termo "alquila" como usado neste documento, refere-se um radical hidrocarbone-
to de cadeia saturada, reta ou ramificada tipicamente contendo 1 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, "C1-C6 alquila" ou "C1-C8 alquila" contém de um a seis, ou de um a oito áto- mos de carbono, respectivamente. Exemplos de radicais alquila incluem, mas não limitados a, radicais metila, etila, isopropila, propila, H-butila, terc-butil, neopentila, n-hexila, heptila, octila e afins.
O termo "alquenila" como usado neste documento, denota um radical hidrocarbone- to de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas e geralmente 2 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, "C2-C6 alquenila" ou " C2-C8 alquenila" contém de dois a seis, ou de dois a oito átomos de carbono, respectivamente. Grupos alquenila incluem, mas não limitados a, por exemplo, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila, octenila, hep- tenila e afins.
O termo "alquinila" como usado neste documento, denota um radical hidrocarbone- to de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas e tipicamente 2 a 20 átomos de carbono. Por exemplo, "C2-C6 alquinila" ou "C2-C8 alquinila" contém de dois a seis, ou de dois a oito átomos de carbono, respectivamente. Grupos alquinila representantes incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etinila, 1-propinila, 1-butinila, octinila, hep- tinila e afins. O termo "alquileno" refere-se a um grupo divalente derivado de uma cadeia de hi- drocarbila saturada, reta ou ramificada tipicamente contendo 1 a 20 átomos de carbono, mais tipicamente 1 a 8 átomos de carbono, e até mesmo mais tipicamente 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquileno incluem, mas não limitado a, -CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -CH2CH2CH2CH2-e-CH2CH (CHs)-CH2-.
O termo "alquenileno" refere-se a um grupo hidrocarbila divalente insaturado, que pode ser linear ou ramificado e que tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Um grupo alquenileno tipicamente contém 2 a 20 átomos de carbono, mais tipicamente 2 a 8 átomos de carbono, e até mesmo mais tipicamente 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos não Iimitantes de grupos alquenileno incluem -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-C(H)=C(H)-CH2- CH2-, -C-CH2 (H)=C(H)-CH2-C(Ii)=C(H)-CH (CH3)- e-CH2-C(H)=C(H)-CH (CH2CH3)-.
O termo "alquinileno" refere-se a um grupo hidrocarboneto divalente insaturado, que pode ser linear ou ramificado e que possui pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono. Grupos alquinileno representantes incluem, a título de exemplo, -C=C-, -CsC-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-, -CeC-CH (CH3)- e -CH2-CeC-CH(CH2CH3)-.
O termo "cicloalquila" denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico saturado. Exemplos de cicloalquila incluem, mas não limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, bicíclico [2.2.1] heptila e bici- clo [2.2.2] octila e afins.
Os termos "carbociclo" ou "carbocíclico" ou "carbociclila" referem-se a um sistema
de anel saturado (por exemplo, "cicloalquila"), parcialmente saturado (por exemplo, "cicloal- quenila" ou "cicloalquinila") ou completamente insaturado (por exemplo, "arila") contendo zero átomo no anel de heteroátomo e tipicamente de 3 a 18 átomos de carbono no anel. A carbociclila pode ser, sem limitação, um único anel, ou dois ou mais anéis fundidos, ou anéis em ponte ou espiro. Uma carbociclila pode conter, por exemplo, 3 a 14 membros no anel (isto é, C3-C14 carbociclila, tal como C3-C14 cicloalquila), 3 a 10 membros no anel (isto é, C3-C10 carbociclila, tal como C3 -C10 cicloalquila), 3 a 8 membros no anel (isto é, C3-C8 carbociclila, tal como C3-C8 cicloalquila), ou 3 a 6 membros no anel (isto é, C3-C6 carboci- clila, tal como C3-C6cicloalquila). Uma carbociclila substituída pode ter geometria ou eis ou trans. Exemplos representativos dos grupos carbociclila incluem, mas não limitados a, ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclopentenila, ciclopenta- dienila, ciclohexadienila, adamantila, decaidro-naftalenila, octa-indenila, ciclohexenila, fenila, naftila, fluorenila, indanila, 1,2,3,4-tetrahidro-naftila, indenila, isoindenila, biciclodecanila, antracenila, fenantreno, benzonaftenila (também conhecida como "fenalenila"), decalinila, e norpinanila e afins. Um grupo carbociclila pode ser anexado à porção molecular principal através de qualquer átomo de carbono substituível do grupo.
O termo "aril" refere-se a uma carbociclila aromática contendo 6 a 14 átomos de carbono no anel. Exemplos não Iimitantes de arilas incluem fenila, naftalenila, antracenila e indenila e afins. Um grupo arila pode ser ligado a uma porção molecular principal através de qualquer átomo de carbono substituível do grupo.
O termo "aralquila" ou "arilalquila" refere-se a um resíduo de alquila ligado a um a- nel aromático. Exemplos de aralquila incluem, mas não limitados a, fenetila, benzila e afins.
O "heteroarila" designa uma heterociclila aromática tipicamente contendo 5 a 18 á- tomos no anel. A heteroarila pode ser um único anel, ou dois ou mais anéis fundidos. Exem- plos não Iimitantes de heteroarilas de cinco membros incluem imidazolila; furanila, tiofenila (ou tienila ou tiofuranila); pirazolila; oxazolila; isoxazolila; tiazolila; 1,2,3 -, 1,2,4 -, 1, 2,5 - e 1,3,4- oxadiazolila e isotiazolila. Exemplos não Iimitantes de heteroarilas de seis membros incluem piridinila; pirazinila; pirimidinila; piridazinila e 1,3,5 1,2,4 - e 1,2,3 -triazinila. Exem- plos não Iimitantes de heteroarilas de anel fundido de 5 a 6 membros incluem benzotiofura- nila, isobenzotiofuranila, benzisoxazolila, benzoxazolila, purinila e antranilila. Exemplos não Iimitantes de heteroarilas de anel fundido de 6 membros incluem quinolinila; isoquinolinila e benzoxazinila (incluindo cinolinila e quinazolinila).
O termo "heteroaralquila" ou "heteroarilalquil" refere-se a um resíduo de alquila li- gado a um anel heteroarila. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, piridinilmetila, pirimidiniletila e afins.
O termo "heterocicloalquila" refere-se a um anel não aromático de 3 -, 4 -, 5 -, 6 - ou 7 - membros no anel ou um sistema fundido de grupo bi- ou tri- cíclico, em que (i) cada anel contém entre um e três heteroátomos selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio, (ii) cada anel de 5 membros tem 0 a 1 ligações duplas e cada anel de 6 membros tem 0 a 2 ligações duplas, (iii) o nitrogênio e heteroátomos de enxofre podem ser opcionalmente oxidados, (iv) o heteroátomo de nitrogênio opcionalmente pode ser quaterni- zado, e (iv) qualquer um dos anéis acima podem ser fundidos a um anel de benzeno. Gru- pos heterocicloalquila representativos incluem, mas não são limitados a, [1,3]dioxolano, pir- rolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, o- xazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila e tetrahidrofurila e afins.
Os termos "heterocíclicos" ou "heterociclo" ou "heterociclila" referem-se a um siste- ma de anel saturado (por exemplo, "heterocicloalquila"), parcialmente insaturados (por e- xemplo, "heterocicloalquenila" ou "heterocicloalquinila") ou completamente insaturado (por exemplo, "heteroarila") tipicamente contendo 3 a 18 átomos no anel, onde pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo (por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre), com os átomos no anel restante sendo independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um grupo heterociclila pode ser ligado a uma porção molecular principal via qualquer carbono substituível ou átomo de nitrogênio no gru- po, uma vez que uma molécula estável resulta. A heterociclila pode ser, sem limitação, um único anel, que normalmente contém 3 a 14 átomos no anel, 3 a 8 átomos no anel, 3 a 6 átomos no anel ou 5 a 6 átomos no anel. Exemplos não Iimitantes de heterociclilas de único anel incluem furanila, diidrofuranila, pirrolila, isopirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, isoimidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, triazolila, tetrazolila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiazolinila, isotiazolini- Ia1 tiazolidinila, isotiazolidinila, tiodiazolila, oxatiazolila, oxadiazolila, piranila, diidropiranila, piridinila, piperidinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, triazinila, isoxazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, oxatiazinila, oxadiazinila, morfolinila, azepinila oxepinila, tiepini- Ia ou diazepinila. A heterociclila também pode incluir, sem limitação, dois ou mais anéis fun- didos, tais como, por exemplo, naftiridinila, tiazolpirimidinila, tienopirimidinila, pirimidopirimi- dinila ou piridopirimidinila. A heterociclila pode incluir um ou mais átomos de enxofre como membros de anel e, em alguns casos, o átomo de enxofre é oxidado para SO ou SO2. O heteroátomo de nitrogênio em uma heterociclila podem ou não ser quaternizado, e pode ou não ser oxidado para N-óxido. Além disso, o heteroátomo de nitrogênio pode ou não ser N- protegido.
Os termos "opcionalmente substituído", "alquila opcionalmente substituída", "alque- nila opcionalmente substituída", "alquinila opcionalmente substituída", "carbocíclico opcio- nalmente substituído", "arila opcionalmente substituída", "heteroaríla opcionalmente substitu- ída", "heterocíclico opcionalmente substituído", e qualquer outro grupo opcionalmente substi- tuído como aqui utilizado, se referem a grupos que são substituídos ou não substituídos por substituição independente de um, dois, três ou mais dos átomos de hidrogênio dos mesmos com substituintes incluindo, mas não limitados a: -F, -Cl, Br, -I,
-OH, hidróxi protegido, alcóxi, oxo, tiooxo, -NO2, CN, CF3, N3,
-NH2, amino protegido, -NH alquila, -NH alquenila, -NH alquinila, -NH cicloalquila, - NH arila, -NH heteroarila, -NH heterocíclicos, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O- alquila, -O- alquenila, -O- alquinila, -O- cicloalquila, -O- arila, -O- heteroarila, -O- heterocíclico,
-C(O)- alquila, -C(O)- alquenila, -C(O)- alquinila, -C(O)- cicloalquila, -C(O)- arila, -
C(O)- heteroarila, C-(O)- heterocicloalquila,
CONH2, -CONH- alquila, -CONH- alquenila, -CONH- alquinila, -CONH- cicloalquila, -CONH- arila, -CONH- heteroarila, -CONH- heterocicloalquila,
-OCO2- alquila, -OCO2- alquenila, -OCO2- alquinila, -OCO2- cicloalquila, -OCO2- ari- Ia, -OCO2- heteroarila, -OCO2- heterocicloalquila, OCONH2, -OCONH- alquila, - OCONH- alquenila, -OCONH- alquinila, -OCONH- cicloalquila, -OCONH- arila, -OCONH- heteroarila, - OCONH- heterocicloalquila, -NHC(O)- alquila, -NHC(O)- alquenila, -NHC(O)- alquinila, -NHC(O)- cicloalquila, - NHC(O)- arila, -NHC(O)- heteroarila, -NHC(O)- heterocicloalquila, -NHCO2- alquila, -NHCO2- alquenila, -NHCO2- alquinila, -NHCO2- cicloalquila, -NHCO2- arila, -NHCO2- heteroarila, - NHCO2- heterocicloalquila, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- alquila, -NHC(O)NH- alquenila, - NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- cicloalquila, -NHC(O)NH- arila, -NHC(O)NH- heteroarila, -NHC(O)NH- heterocicloalquila, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- alquila, -NHC(S)NH- alquenila, - NHC(S)NH- alquinila, -NHC(S)NH- cicloalquila, -NHC(S)NH- arila, -NHC(S)NH- heteroarila, - NHC(S)NH- heterocicloalquila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquila, -NHC(NH)NH- alqueni- la, -NHC(NH)NH- alquenila, -NHC(NH)NH- cicloalquila, -NHC(NH)NH- arila, -NHC(NH)NH- heteroarila, -NHC(NH)NH- heterocicloalquila, -NHC(NH)- alquila, -NHC(NH)- alquenila, - NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- cicloalquila, -NHC(NH)- arila, -NHC(NH)- heteroarila, - NHC(NH)- heterocicloalquila,
-C(NH)NH- alquila, -C(NH)NH- alquenila, -C(NH)NH- alquinila, -C(NH)NH- cicloal- quila, -C(NH)NH- arila, -C(NH)NH- heteroarila, -C(NH)NH- heterocicloalquila, -S(O)- alquila, -S(O)- alquenila, -S(O)- alquinila, -S(O)- cicloalquila, -S(O)- arila, -
S(O)- heteroarila, -S(O)- heterocicloalquil -SO2NH2, -SO2NH- alquila, -SO2NH- alquenila, - alquinila, SO2NH-, -SO2NH- cicloalquila, -SO2NH- arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterocicloalquila,
-NHSO2- alquila, -NHSO2- alquenila, -NHSO2- alquinila, -NHSO2- cicloalquila, - NHSO2- arila, -NHSO2- heteroarila, -NHSO2- heterocicloalquila,
-CH2NH2, CH2SO2CH3-, -alquila, alquenila, alquinila-, -arila, -arilalquila, -heteroarila, -heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -carbocíclico, -heterocíclico, poloalcoxial- quila, polialcóxi, metoximetóxi, Metoxietóixi, -SH, -S- alquila, -S- alquenila, -S- alquinila, -S- cicloalquila, -S- arila, -S- heteroarila, -S- heterocicloalquila, ou metiltiometila. Entende-se que as arilas, heteroarilas, carbocíclicos, heterociclos, alquilas, e seme-
lhantes podem ser ainda substituídas. Os termos "Halo" e "halogênio", como usado neste documento, referem-se a um átomo selecionado a partir de flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "sujeito" como aqui utilizado refere-se a um mamífero. Um sujeito, portan- to, refere-se, por exemplo, a cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, porquinhos da índia, e assim por diante. Preferivelmente1 o sujeito é um ser humano. Quando o sujeito é um ser humano, o sujeito pode ser um paciente ou um ser humano saudável.
O "grupo de ativação hidróxi", tal como utilizado aqui, refere-se a uma molécula química lábil, que é conhecida na técnica para ativar um grupo hídroxila, de modo que parti- rá em procedimentos sintéticos, tal como em uma reação de substituição ou de eliminação. Exemplos de grupo de ativação hidróxi incluem, mas não limitados a, mesilato, tosilato, trifla- to, p-nitrobenzoato, fosfonato e afins.
O term "grupo de saída", ou "LG", como utilizado aqui, refere-se a qualquer grupo que sai no decurso de uma reação química envolvendo o grupo e inclui, mas não está limi- tado a grupos halogênio, brosilato, mesilato, tosilato, triflato, ρ -nitrobenzoato, fosfonato, por exemplo.
O "hidróxi protegido," como usado neste documento, refere-se a um grupo hidroxila protegido com um grupo hidróxi protetor, tal como acima definido, inclusive de grupos ben- zoíla, acetila, trimetilsilila, trietilsilila, metoximetila, por exemplo.
O termo "grupo de proteção hidróxi," como usado neste documento, refere-se a uma molécula química lábil, que é conhecida na técnica por proteger um grupo hidroxila contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Depois do procedimento sintético, o grupo de proteção hidroxila, conforme descrito neste documento pode ser remo- vido seletivamente. Grupos de proteção hidróxi conhecidos na técnica são descritos geral- mente em T.H. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis1 3a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999). Exemplos de grupos de proteção hidróxi incluem benziloxicarbonila, 4-nitrobenziloxicarbonila, 4-bromobenziloxicarbonila, 4- metoxibenziloxicarbonila, metoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, isopropoxicarbonila, difenil- metoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2-etoxicarbonil(trimetilsilila), 2- furfuriloxicarbonila, aliloxicarbonila, acetiia, formila, cloroacetila, trifluoracetila, metoxiacetila, phenoxiacetila, metila, benzoíla, t-butila, 2,2,2-tricloroetíla, 2-trimetilsilil etila, 1,1-dimetil-2- propenila, 3-metil-3- butenila, alila, benzila, para-metoxibenzildifenilmetila, trifenilmetil(tritila), tetrahidrofurila, metoximetila, metiltiometila, benziloximetila, 2,2,2-tricloroetoximetila, 2- (trimetilsilil)etoxirnetila, metanossulfonila, para-toluenossulfonila, trimetilsilila, trietilsilila, trii- sopropilsilila, e assim por diante. Grupos de proteção hidróxi preferidos para a presente in- venção são acetil (Ac ou -C(O)CH3), benzoil (Bz ou -C(O)C6H5) e trimetilsilil (TMS ou - Si(CH3)3).
O termo "grupo de proteção amino", como utilizado aqui, refere-se a uma porção
química lábil, que é conhecida na técnica por proteger um grupo amino contra reações inde- sejáveis durante os procedimentos sintéticos. Após o procedimento sintético, o grupo de proteção amino como aqui descrito pode ser removido, o grupo de proteção aminao conhe- cido na técnica são descritos geralmente em T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999). Exemplos grupos de proteção amino incluem, mas não estão limitados a, t-butoxicarbonila, 9- fluorenilmetoxicarbonila, benziloxicarboniia, e assim por diante.
O termo "amino protegido", como utilizado aqui, refere-se a um grupo amino prote- gido com um grupo de proteção amino acima definido. O termo "alquilamino" refere-se a um grupo tendo a estrutura -N(RaRb), em que Ra
e Rb são independentes H ou alquila.
O termo "acila" inclui os resíduos derivados de ácidos, incluindo mas não limitados a ácidos carboxílicos, carbamatos, ácidos carbônico, ácidos sulfônicos, e ácidos fosfóricos. Exemplos incluem carbonilas alifáticas, carbonilas aromáticas, sulfonilas alifáticas, sulfinilas aromáticas, sulfinilas alifáticas, fosfatos aromáticos e fosfatos alifáticos. Exemplos de carbo- nilas alifáticas incluem, mas não estão limitadas a, acetila, propionila, 2-fluoroacetila, acetila, butirila, 2-hidróxi, etc.
Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais dos compostos formados pelo processo da presente invenção, que são, no escopo do julgamen- to médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais inferiores sem toxicidade excessiva, irritação, reações alérgicas e similares, e são compatí- veis com um risco / benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhe- cidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descreve sais farmaceuticamente aceitá- veis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Os sais podem ser prepa- rados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos da invenção, ou sepa- radamente, reagindo a função de base livre com um ácido orgânico adequado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, os sais de adição de ácido não tóxicos, ou sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos utilizados na técnica, tais como tro- ca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não limitados a, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, eta- nossulfonato, formiato, tenofovir, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, Iauril sulfato, maiato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotina- to, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfa- to, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e assim por diante. Sais de metais alcali- nos ou alcalino terrosos incluem sais de sódio, lítio, potássio, cálcio ou magnésio, e assim por diante. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando adequado, amô- nio atóxico, amônio quaternário, cátios de amina formadas utilizando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e aril sulfonato.
Como usado aqui, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a ésteres de compostos formados pelo processo da presente invenção que hidrolisam in vivo e inclu- em aqueles que se hidrolizam facilmente no corpo humano para deixar o composto de ori- gem ou um sal do mesmo. Grupos éster apropriados incluem, por exemplo, os derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanói- cos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanedióicos, em que cada porção alquila ou alquenila vantajosamente não tem mais de 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres incluem, mas não estão limitados a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etil succinatos. O termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" como aqui utilizado refere-se
a pró-fármacos dos compostos formados pelo processo da presente invenção, que são, no escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais inferiores com toxicidade excessiva, irritação, reações alérgicas, e simi- lares, compatíveis com um risco / benefíciorazoável, e eficaz para a sua utilização, bem co- mo as formas zwitteriônicas, sempre que possível, dos compostos da presente invenção. "Pró-fármaco", como aqui utilizado significa um composto que pode ser convertido ín vivo por meios metabólicos (por exemplo, através da hidrólise) para fornecer qualquer composto delineado pelas fórmulas da presente invenção. Várias formas de pró-fármacos são conhe- cidas na técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard, (ed.), Design os Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (Ed.), Methods in Enzymology, vol. 4 Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al, (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug De- sign and Development, capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al, Journal of Drug Deliver Reviews1 8:1-38 (1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 e et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug metabo- lism: Chemistry, BiochemistryAnd Enzymology", John Wileyand Sons, Ltd. (2002).
Esta invenção também abrange composições farmacêuticas que contêm, e méto- dos de tratamento de infecções virais através da administração de, pró-fármacos farmaceu- ticamente aceitáveis de compostos da invenção. Por exemplo, os compostos da invenção tendo grupos amino livres, amido, hidróxi ou carboxílicos podem ser convertidos em pró- fármacos. Pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de amino- ácidos é covalentemente unido através de uma ligação de amida ou éster a um grupo de aminoácidos livres, hidróxi ou carboxílico de compostos da invenção. Os resíduos de ami- noácidos incluem mas não estão limitados a 20 aminoácidos de ocorrência natural vulgar- mente designados por um símbolo de três letras e também inclui 4-hidroxiprolina hidroxiisi- na, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, citrulina, homocisteína, ornitina, homosserina e metionina sulfona. Outros tipos de pró-fármacos também são considerados. Por exemplo, grupos carboxila livres po- dem ser derivatizados como amidas ou alquil ésteres. Grupos hidroxila livres podem ser de- rivatizados usando grupos, incluindo mas não limitados a hemisuccinatos, ésteres de fosfa- to, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetilóxi carbonilas, conforme descrito em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15. Pró-fármacos de carbamato de grupos hidróxi e a- minoácidos também estão incluídos, assim como pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi. Derivatização de grupos hidróxi, como (aci- lóxi)metila e (acilóxi) etil éteres em que o grupo acila pode ser um alquil éster, opcionalmen- te substituído com grupos, incluindo mas não limitados a éter, amina e funcionalidades de ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido, como descrito acima, também são considerados. Pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Aminas livres também podem ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fos- fonamidas. Todas essas porções de pró-fármaco podem incorporar grupos, incluindo mas não limitados a éter, amina e funcionalidades de ácido carboxílico.
Combinações de substituintes e variáveis contempladas por esta invenção são a- penas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como aqui utilizado, refere-se aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir fabricação e que mantém a integridade dos compostos por um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos aqui detalhados (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um sujeito).
Composições Farmacêuticas
As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção formulado em conjunto com um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis. Como usado aqui, o "veículo farma- ceuticamente aceitável", um material de encapsulamento não-tóxico, inerte sólido, semi- sólido ou líquido, diluente, ou auxiliar de formulação de qualquer tipo. As composições far- macêuticas da presente invenção podem ser administradas aos seres humanos e a outros animais por via oral, retal, parenteral intracisternalmente, por via intravaginal, por via intrape- ritoneal, topicamente (como por pós, pomadas, ou gotas), ou como um spray bucal ou nasal.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuti- camente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumen- te usados na técnica, tal como, por exemplo, água, álcool ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, tais como o álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butileno gli- col, polissorbato, dimetilformamida, óleos (em especial, óleos de amendoim, algodão, milho, germe, mamona, azeite e gergelim), mono-ou di-glicerídeos, álcool, glicerol tetrahidrofurfurí- lico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitol, e suas misturas. Além de dilu- entes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, antioxidantes, edulcorantes, aromati- zantes, e agentes perfumandos. Aforma de dosagem líquida também pode ser encapsulada em uma cápsula gelatinosa, na qual um composto da presente invenção pode ser dissolvido em um veículo farmaceuticamente aceitável compreendendo, por exemplo, um ou mais a- gentes de solubilização (por exemplo, polissorbato 80 e mono e diglicerídeos), e outros ex- cipientes adequados (por exemplo, um antioxidantes, tal como palmitato de ascorbila, ou um edulcorante ou aromatizante).
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetá- veis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes umectantes ou dispersantes e agentes de suspensão adequados. A preparação estéril inje- tável também pode ser uma solução estéril injetável, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos aceitável e solventes que podem ser empregados são a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintética. Além disso, os ácidos graxos tais como o ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.
A fim de prolongar o efeito de um fármaco, geralmente é desejável diminuir a ab- sorção do fármaco a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser consegui- do através da utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo, com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco, então depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alter- nativamente, absorção tardia de uma forma de fármaco administrado por via parenteral é realizada pela dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo de petróleo. Formas de liberação imediata são também contempladas pela presente invenção. Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios
que podem ser preparados através da mistura de compostos dessa invenção com excipien- tes não irritantes ou veículos adequados, tais como a manteiga de cacau, polietilenoglicol ou um supositório de cera que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura do corpo e, portanto, derrete no reto ou da cavidade vaginal e libera o composto ativo. Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como
preenchedores em cápsulas gelatinosas moles e duras, usando excípientes como a Iactose ou açúcar de leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e afins.
Os compostos ativos também podem ser na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como indicado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânu-
Ios podem ser preparadas com os revestimentos e coberturas, tal como revestimentos enté- ricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais dosagens farmacêuticas sólidas o princípio ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como lactose, sacarose ou amido. Tais formas de dosagem, podem ainda incluir, como é prática normal, as substâncias adicionais que não sejam diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimidos e outros auxilia- res de comprimidos tal como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também incluem agen- tes tamponantes.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto da presente invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, s- prays, solventes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários que possam ser necessários. Formulação oftámilcas, gotas para os ouvidos, pomadas ocu- lares, pós e soluções também são contemplados como sendo do escopo da presente inven- ção.
As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo da presente invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafi- nas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, talco, ácido silícico e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos. Pós e sprays podem conter, além dos compostos da presente invenção, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silício, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propelentes habituais, tais como clorofluorcarbonos.
Sistemas transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dis- pensando o composto no meio adequado. Promotores de absorção também podem ser u- sados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada pro- vendo uma taxa de controle da membrana ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.
De acordo com os métodos de tratamento da presente invenção, as infecções virais são tratadas ou prevenidas em um sujeito, tal como um humano ou outro animal, através da administração a um sujeito de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção (ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco do mesmo), em tais quantidades e durante o tempo que for necessário para alcançar o resultado desejado. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da invenção, como aqui utili- zado, significa uma quantidade suficiente da substância, de modo a diminuir a carga viral em um indivíduo e/ou diminuir os sintomas de HCV no sujeito. Como é bem conhecido na área médica, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção irá estar em um risco / benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Atividade Antiviral
Uma quantidade ou dose inibitória dos compostos da presente invenção pode variar de cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 500 mg / Kg1 em alternativa, a partir de cerca de 1 a 50 mg / kg. Quantidades ou doses inibitórias também irão variar dependendo da via de adminis- tração, bem como a possibilidade de co-uso com outros agentes.
De acordo com os métodos de tratamento da presente invenção, as infecções virais são tratadas ou prevenidas em um sujeito, tal como um humano ou mamífero inferior pela administração ao sujeito de uma quantidade viralmente eficaz de anti-hepatite C ou uma quantidade inibidora de um composto da presente invenção, em tais quantidades e durante o tempo que for necessário para alcançar o resultado desejado. Um método adicional da presente invenção é o tratamento de amostras biológicas com uma quantidade inibidora de um composto da composição da presente invenção em tais quantidades e durante o tempo que for necessário para alcançar o resultado desejado.
O termo "quantidade viralmente eficaz de anti-hepatite C" de um composto da in- venção, como aqui utilizado, significa uma quantidade suficiente da substância, de modo a diminuir a carga viral em uma amostra biológica ou em um sujeito. Como bem entendido na área médica, uma quantidade viralmente eficaz de anti-hepatite C de um composto desta invenção irá estar em uma relação risco / benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico.
A termo "quantidade inibitória" de um composto da presente invenção significa uma
quantidade suficiente para diminuir a carga viral da hepatite C em uma amostra biológica ou em um sujeito. Entende-se que, quando essa quantidade inibitória de um composto da pre- sente invenção é administrada a um sujeito que está em uma relação custo / benefício razo- ável aplicável a qualquer tratamento médico, conforme determinado por um médico, o termo "amostra biológica", como usado neste documento significa uma substância de origem bio- lógica destinada à administração a um sujeito. Exemplos de amostras biológicas incluem, mas não estão limitadas a, sangue e seus componentes, como plasma, plaquetas, subpopu- lações de células do sangue e similares; órgãos como rins, fígado, coração, pulmão, e simi- lares; espermatozóides e óvulos; medula óssea e os seus componentes, ou células-tronco. Assim, uma outra modalidade da presente invenção é um método de tratar uma amostra biológica, contactando a amostra biológica com uma quantidade inibidora de um composto ou composição farmacêutica da presente invenção.
Após a melhoria da condição de uma pessoa, uma dose de manutenção de um composto, composição ou combinação desta invenção pode ser administrada, se necessá- rio. Posteriormente, a dose ou freqüência de administração, ou ambos, podem ser reduzi- dos, em função dos sintomas, a um nível em que a condição de melhora é mantida quando os sintomas foram aliviados com o nível desejado, o tratamento deve cessar. O sujeito pode, no entanto, necessitar de tratamento intermitente a longo prazo sobre a ocorrência de sin- tomas da doença.
Será entendido, porém, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico assistente no escopo do julgamento médico. A dose inibitória específica para um determinado doente vai depender de vários fatores, inclu- indo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade da doença, a atividade específica do composto empregado, a composição específica empregada, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do paciente, o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico utilizado, a duração do tratamento, medicamentos utilizados em combinação ou coincidência com os compostos específicos empregados, e fatores semelhantes bem conhecidos nas áreas médicas.
A dose diária total inibitória dos compostos desta invenção administrada a um sujei- to em doses únicas ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,01 a 50 mg / kg de peso corporal ou mais normalmente de 0,1 a 25 mg / kg de peso corporal. Composi- ções de dose única podem conter quantidades ou submúltiplos das mesmas para compen- sar a dose diária. Em uma modalidade, os regimes de tratamento de acordo com a presente invenção compreendem a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg do composto da presente invenção por dia em dose única ou múltipla. Em outra modalidade, o regime de tratamento inclui a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento de cerca de 25 mg a cerca de 6000 mg de um composto da presente invenção por dia em doses únicas ou múltiplas, com ou sem inibido- res de monooxigenases de citocromo P450 tal como o ritonavir. A dose diária adequada para o inibidor de monooxigenase de citocromo P450 co-administrado (por exemplo, ritona- vir) pode variar, sem limitação, de 10 a 200 mg. Preferivelmente, um composto da presente invenção, ou uma combinação de um composto da invenção e ritonavir, é administrado uma vez por dia ou duas vezes por dia para alcançar a quantidade de dose diária desejada. Por exemplo, quando usado sem ritonavir, um composto da presente invenção pode ser admi- nistrado a um paciente duas vezes ao dia com uma dose diária total de 4000, 4200, 4400, 4600, 4800 ou 5000 mg. Para outro exemplo, quando usado em combinação com ritonavir, um composto da presente invenção pode ser administrado a um paciente, uma vez ou duas vezes por dia com uma dose diária total de 200, 400, 600 ou 800 mg, em que a quantidade de ritonavir pode ser 25, 50 ou 100 mg por administração.
Métodos Sintéticos
Os compostos sintéticos e processos da presente invenção será melhor compreen- dido em conexão com os seguintes esquamas sintéticos que ilustram os métodos pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados.
Definições de variáveis nas estruturas nos esquemas aqui são compatíveis com as posições correspondentes nas fórmulas aqui delineadas. Esquema 1
Br
1)CDI
1a
O esquema 1 descreve a síntese de vários compostos da invenção. O material de partida foi deslocado para os grupos de saída por reação com um nucleófilo para fornecer um macrociclo substituído por nucleófilo. Hidrólise de base do éster do ácido foi seguida pelo acoplamento de um derivado da sulfonamida. O nitrogênio protegido foi então despro- tegido e substituído por um outro grupo.
Em um aspecto, a invenção provê um método de produzir um composto de fórmula I, compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula II:
LG
(II);
em que,
J é ausente, alquileno opcionalmente substituído, alquenileno opcionalmente substi- tuído, alquinileno opcionalmente substituído, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R3)-C(O)-, -C(S)-, - Ci=NR4)-, -S(O)-, -S(O2)-, ou -N(R3)-,
A é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alqui- nila opcionalmente substituída, cada uma contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou Ν; arila opcionalmente substituída, arilalquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, heterocíclico opcional- mente substituído, ou carbocíclico opcionalmente substituído; E é -E-R5;
em que E é ausente; alquileno opcionalmente substituído, alquenileno opcionalmen- te substituído, alquinileno opcionalmente substituído, cada um contendo O, 1, 2 ou 3 hete- roátomos selecionados de O, S, ou N, ou -O-, -S-, -N(R3 )-, -N(R3)S(Op)-, N -C(R3) (O)-, - N(R3)C(O)S(Op)-, -OS(Op)-, C(O)S(Op)- ou -C(O)N(R3)S(Op)-, ρ é O, 1 ou 2;
R5 é H, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída, cada uma contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio- nados de O, S ou N; carbocíclico opcionalmente substituído, heterocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
Cada R3 e R4 são independentemente selecionados a cada ocorrência das seguin- tes opções: alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alqui- nila opcionalmente substituída, cada uma contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; hetero- cíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído, ou hidrogênio;
L é ausente ou é selecionado a partir de alquileno opcionalmente substituído, al- quenileno opcionalmente substituído ou alquinileno opcionalmente substituído, cada um con- tendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N; j = O, 1,2, 3 ou 4; k = O, 1,2 ou 3 m = O, 1 ou 2 néO, 1,2, 3ou4e
===== denota uma ligação simples ou dupla carbono-carbono, e
LG é um grupo de saída;
com um composto de fórmula III:
(III);
em que:
Cada R1 é independentemente selecionado de
(i) de halogênio, hidróxi, amino, -CN, -CF3, -N3, NO2, -OR4, -SR4-, -SOR4, -SO2R4, - N(R3), S(O)2-R4, -N(R3)(SO2)NR3R4, -NR3R4, -C(O)OR4, -C(O)R4, -C(O)NR3R4, ou - N(R3)C(O)R4, (ii) arila opcionalmente substituída,
(iii) heteroarila opcionalmente substituída,
(iv) heterocíclico opcionalmente substituído;
(v) carbocíclico opcionalmente substituído, ou
(vi) alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alqui- nila opcionalmente substituída, cada uma contendo 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de O, S ou N;
R3 e R4 são cada um independentemente selecionado a cada ocorrência das se- guintes opções: alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída ou alquinila opcionalmente substituída, cada uma contendo O, 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio- nados de O, S ou N; arila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; heterocíclico opcionalmente substituído; carbocíclico opcionalmente substituído, ou hidrogê- nio;
Y é N ou C (R");
em que se Y for N1 R' é heterocíclico opcionalmente substituído, heteroarila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou carbocíclico opcionalmente substi-
tuído, e compreende dois ou mais anéis fundidos, e em que R' não é ;desde
que o composto não seja (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin- 2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila;
em que se Y for -C(R)-, então R'e R" tomados em conjunto com os átomos de car- bono aos quais eles estão ligados, formam um anel arila ou heteroarila, cada anel é opcio- nalmente substituído;
em que A, E1, R' e/ou R" podem ser tomados em conjunto para formar um anel, pa- ra assim, produzir um composto de fórmula I ou Γ.
Um composto de fórmula I também pode ser preparado de acordo com o processo descrito no esquema 2, em que A, J, L, G, Y, R', Ri, R3, n, m, j, e k são definidos acima,
v2_g s yC-Cv/
e ^ é ^ > e em que Q é halogênio ou um grupo de saída, PG e PGn são
cada um independentemente um grupo de proteção amino e PGc é um grupo de proteção
de ácido carboxílico. O composto (b) pode ser preparado pela reação de
OH com um agente de halogenação tal como POCI3. Exemplos não Iimi- tantes de grupo de proteção de amino incluem C1-C6 alcoxicarbonila (por exemplo, terc- butoxicarbonila ou Boc), carboxibenzila, p-metoxibenzil carbonila, 9- fluorenilmetiloxicarbonila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, p-metoxifenil, ben- zoíla ou tosila ou outras sulfonamidas adequadas. Exemplos não Iimitantes de grupo de pro- teção de ácido carboxílico incluem C1-C6 alquil (por exemplo, terc-butila, metila ou etila), benzila, ou silila, que todos os quais protegem porções de ácidos carboxílicos na forma de ésteres.
Esquema 2
C«
-CCC 'v^ "'vcctV
τ / ou um sal do H
y >v/- ---O <d) mesmo .u-L^t^X pgc
PO I etapa 1 /*-\,oh ————- PG § u
(a)
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etapa 2
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(B)
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etapa 7 ^ J etaPa 8
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R? *HJL 9
A-J--f^X O
Na etapa 1, o composto (a) reage com o composto (b) para formar o composto (c), em que a reação pode ser conduzida, como um exemplo não limitante, na presença de terc- butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio. Preferivelmente, a reação é conduzida na ausência de cloreto de lantânio. Também, preferivelmente, o rendimento dessa reação é, no mínimo, 50%. Mais preferivelmente, o rendimento da reação é de pelo menos 60%, 70% ou 80%. Altamente preferível, o rendimento da reação é de pelo menos 90% ou 95%. PG prefe- rido é C1-C6 alcoxicarbonila, tal como terc-butoxicarbonila ou Boc.
O composto (c) pode ser reagido com o composto (d), ou um seu sal, como sal TsOH, para formar compostos (e) (etapa 2), seguido pela desproteção do grupo amino para criar compostos (f) ou um sal do mesmo (por exemplo, o sal HCI) (etapa 3). PGC preferido inclui, mas não limitado a, C1-C6 alquil como tal etila. Composto (f) pode ser reagido com o composto (g) para formar compostos (h) (etapa 4), que é posteriormente amino-protegido para formar compostos (i) (etapa 5) e, em seguida, submetidos a metátese de anel fechado para formar o composto (j) (etapa 6). PGN preferido inclui, mas não limitado a, C1-C6 alco- xicarbonila, como terc-butoxicarbonila ou Boc. Processos gerais para metátese de anela fechado (RCM) são bem conhecidos na técnica. Processos preferidos envolvem o uso de catalisadores de metal de transição, como os descritos na Patente norte-americana No. 6.921,753 e Publicação de Pedido de Patente norte-americana n° 20070043180. Exemplos não Iimitantes de catalisadores adequados incluem Zhan CataIisador-IB ΓΛ
Mes-N N-Mes
ci//„. T
Cl^ ! \
T0IAfi0
C
( NM®2' onde Mes é 2,4,6 trimetilfenila; também conhecido como Zhan-B) e
PCy3
Cl//, I
Ru=A
Cl^ ! \
T0IXi0
NMe2
Zhan CataIisador-IC ( ' onde Cy é ciclohexila), ambos os quais estão co-
mercialmente disponíveis de Zannan Pharma, Ltd. (Xangai, China). Desproteção da porção amino no composto (j) leva ao composto (k) (ou a sua base livre) (etapa 7). Em certos ca- sos, composto (h) pode diretamente submeter a reação de metátese de fechamento de anel para fazer composto (k) (ou a sua base livre), sem as etapas de proteção e desproteção de amino.
A porção de ácidos carboxílicos no composto (k) pode então ser desprotegida para formar composto (1) (etapa 8), que reage com o composto (m) para formar composto (n) (etapa 9). G no composto (m) é definido como -E-R5, em que E e R5 são definidos acima. Um composto de fórmula Γ, como descrito aqui, pode ser igualmente preparado de
acordo com o Esquema 2.
Os compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos e, portanto, dão origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que po- dem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-, ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção se destina a incluir todos os isômeros quanto possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros óticos podem ser preparados a partir de seus respectivos precursores opticamente ativos com os proce- dimentos descritos acima, ou por resolução da mistura racêmica. A resolução pode ser efe- tuada na presença de um agente de resolução, por cromatografia ou cristalização repetida ou por alguma combinação dessas técnicas que são conhecidas por aqueles versados na técnica. Maiores detalhes sobre as resoluções podem ser encontrados em Jacques et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Quando os compos- tos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geomé- trica, e, salvo indicação em contrário, pretende-se que os compostos incluam isômeros de geometria E e Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono que aparecer aqui é selecionada apenas por conveniência e não se destina a designar uma determinada configu- ração a menos que o texto assim declare, sendo assim uma ligação dupla carbono-carbono arbitrariamente mostrada aqui como trans pode ser eis ou trans, ou uma mistura das duas em qualquer proporção.
Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura de reação e adi- cionalmente purificados através de um método, tal como cromatografia em coluna, cromato- grafia líquida de alta pressão, ou recristalização. Como pode ser apreciado pelo versado na técnica, outros métodos de síntese dos compostos das fórmulas aqui serão evidentes para aqueles que possuem habilidades comuns na técnica. Além disso, as várias etapas sintéti- cas podem ser realizadas em uma seqüência alternada ou para dar os compostos deseja- dos. Além disso, os solventes, as temperaturas, a duração da reação, etc. mostrados aqui são para fins de ilustração e umdos versados na técnica irão reconhecer que a variação das condições de reação podem produzir os produtos macrocíclicos em ponte desejados da pre- sente invenção. Transformações químicas sintéticas e metodologias grupo de proteção (pro- teção e desproteção) úteis na síntese dos compostos aqui descritos são conhecidas na téc- nica e incluem, por exemplo, aquelas que, como descrito na R. Larock, Comprehensive Or- ganic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), e edições posteriores.
Os compostos desta invenção podem ser modificados acrescentando diversas fun- cionalidades através de qualquer meio sintético delineado aqui para aumentar as proprieda- des biológicas seletivas. Essas alterações são conhecidas na técnica e incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um determinado sistema biológico (por exemplo, san- gue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumetam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.
A recitação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma va- riável aqui inclui definições dessa variável como um grupo único ou a combinação dos gru- pos listados. A recitação de uma modalidade para uma variável inclui aqui aquela modalida- de como qualquer modalidade única ou em combinação com qualquer outras modalidades ou partes delas.
Exemplos
Os compostos e processos da presente invenção serão melhor compreendidos em conexão com os seguintes exemplos, que servem como uma ilustração somente e não para limitar o escopo da invenção. Os exemplos a seguir podem ser preparados de acordo com o Esquema 1 ou o Esquema 2 como descrito acima. Várias mudanças e modificações ás mo- dalidades divulgadas serão aparentes para aqueles versados na técnica e tais mudanças e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas com as estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem se afastar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas.
Exemplo 1. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-
dioxo, 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila
Exemplo 1 a. 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2S, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etil
Uma solução de 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidróxi-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de (2S, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etila e DABCO em tolueno foi agitada à temperatura ambiente (ta). A esta solução foi adicionada uma solução de cloreto de 4-bromobenzeno-1-sulfonila em tolueno. Após a adição ser com- pleta a mistura de reação foi resfriada bruscamente com 10% de carbonato de sódio aquoso e a mistura agitada por 15 min. Tetrahidrofurano foi adicionado e a mistura foi lavada com 0,5 M de HCI, água, e então cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida e seca para fornecer o composto.
Exemplo 1b.
6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(3-cloroquinoxalin-2-ilóxi)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS, Z) etila (Ib) A uma solução do composto 1a (15,0 g, 21,0 mmoles) em NMP (55 ml) foi adicio- nado 3-cloroquinoxalin-2-ol (4,56 g, 25,3 mmoles), seguido por Cs2CO3 (17,1 g, 52,6 mmo- les). A mistura resultante foi aquecida a 70 0C por 18 horas. A mistura foi resfriada a tempe- ratura ambiente e, em seguida dividida entre acetato de etila (300 ml) e 1 N de HCI (100 ml).
A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto como um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente de EtOAc- hexano) para obter o composto do título como um sólido (6,2 g, rendimento de 45%), MS(ESI): m/z = 656,3 [Μ + H] Exemplo 1c.
6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(3-fenilquinoxalin0-2-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS, Z)-etila (1c)
À um frasco de micro-ondas foi adicionado o produto a partir do 1b (700 mg 1,07 mmol), 2-(tributilestanil)benzo[d]tiazol (905 mg, 2,13 mmoles), paládio- tetraquis(trifenilfosfina) (113 mg, 0,11 mmol) e dioxano (5 ml). O frasco foi esvaziado e nitro- gênio introduzido, que foi repetido duas vezes. A mistura foi reagida em um reator de micro- ondas a 110 0C por 1 hora. A reação foi diluída com MeCN e lavada três vezes com hexano. A camada de MeCN foi evaporada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (gradiente CHCI3-EtOAc) para obter o composto do título (692 mg, 86% de rendimento). MS(ESI): m/z = 755,2 [M + H].
Exemplo 1d.
Ácido (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalín-2-ilóxi)-6- (terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxílico (1d)
A uma solução do produto do Exemplo 1c (692 mg, 0,95 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) e etanol (2,5 ml) / água (2,5 ml) foi adicionado monohidrato de hidróxido de lítio (154 mg., 3,7 mmoles). A mistura resultante foi aquecida a 50 0C por uma hora e resfriada à tem- peratura ambiente. Os solventes orgânicos foram removidos na maior parte sob pressão reduzida, EtOAc (100 ml.) foi adicionado e, em seguida lavado com 1 N de HCI (30 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre MgSO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para prover 666 mg do produto 1d.
Exemplo 1f.
A uma solução do produto de Exemplo 1d (666 mg, 0.92mmol) em 1,2-dicloroetano (9 ml) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (246 mg, 1,52 mmol). A mistura foi agitada a 40 0C por 2 horas. À solução acima foi então adicionado ciclopropanosulfonamida (184 mg, 1,52 mmol), seguida por DBU (0.23ml, 1,52 mmol). A mistura resultante foi agitada a 40 0C por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com 1N de HCI (20 ml) em seguida, cloreto de sódio saturado (20 ml). A camada orgânica foi separada, seca com Mg- SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica gel (gradiente CHCI3 / EtOAc) para obter o composto (322 mg, 38% de rendimento). MS(ESI): m / ζ = 830,0 [Μ + Η],
Exemplo 2. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(isonicotinamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Exemplo 2a.
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-amino-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)- N-(ciclopropiisulfonil)—5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
A uma suspensão do produto do Exemplo 1 (320 mg, 0,39 mmol) em EtOAc (3 mL) foi adicionada uma solução de 4 M de HCI em dioxano (1,9 mL, 7,7 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante seco sob vácuo para fornecer (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS, Z)-6-amino-2- (3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida, ácido clorídrico (295 mg, rendimento quant.). Exemplo 2b.
À solução do exemplo 2a (28 mg, 0,037 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adi- cionado ácido isonicotínico (5,0 mg, 0,040 mmol), HATU (16,7 mg, 0,044 mmol) e diisopropi- Ietilamina (0,021 mL, 0,12 mmol). A mistura foi agitada a 25 0C por 2 horas, e evaporada. A purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetoni- trila / água / TFA dando o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 835,0 [Μ + Η],
Exemplo 3. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-fluorobenzamido)5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 3 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do Exemplo 2, em substituição do ácido isonicotínico com ácido 2-fluorobenzóico. A purifica- ção do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m /z = 851,9 [M + H].
Exemplo 4. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa-[e]pirrolo [1 ,2-a] | I, 4) diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida
Exemplo 4 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do Exemplo 2, em substituição do ácido isonicotínico com ácido 5-metilisoxazol-3- carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 838,9 [Μ + Η],
Exemplo 5. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina- Il 2 carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 5 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do Exemplo 2, em substituição do ácido isonicotínico com ácido 5-metilpirazina-2- carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 849,9 [Μ + H].
Exemplo 6. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazol-5-carboxamida Exemplo 6 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do Exemplo 2, em substituição do ácido isonicotínico com ácido isoxazol-5-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetoni- trila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 824,9 [Μ + Η],
Exemplo 7. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-4-carboxamida
Exemplo 7 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do Exemplo 2, em substituição do ácido isonicotínico com ácido tiazol-4-carboxílico. A purifi- cação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título.
MS(ESI): m / ζ = 840,9 [M + H].
Exemplo 8. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 8 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do Exemplo 2, em substituição do ácido isonicotínico com ácido 1-metil-1H-pirazol-3- carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 838,0 [M + H].
Exemplo 9. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirímidina-4-carboxamido)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 9 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do Exemplo 2, substituindo o ácido isonicotínico com ácido pirimidina-4-carboxílico. A purifi- cação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m/z = 835,9 [M + H].
Exemplo 10. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 10 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 2, em substituição do ácido isonicotínico com ácido 1,3-dímetil-1H-pirazol-4- carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 852,0 [MH-H],
Exemplo 11. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3-fluorobenzamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 11 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 2, em substituição do ácido isonicotínico com cloreto de 3-fluorobenzoila. A purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetoni- trila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 838,0 [Μ + Η],
Exemplo 12. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofurano-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16ahexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila Exemplo 12a. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-
hidróxi-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc- butila.
A uma solução de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(9H-fluoren-9-ilideneaminooxi)- 14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila (20,0 g, 26,8 mmol) em ácido acético (80 ml), agitando a 40 0C era pó de zinco (10,52 g, 166 mmoles). Após a adição ter sido concluída a mistura de reação foi agitada a 40 0C por 1 ho- ra. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente, diluída com tolueno, e filtrada atra- vés de Celite. O licor mãe foi lavado com água, 1 N de HCI, e cloreto de sódio aquoso satu- rado, seco sobre sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi então evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título 12a (14,8 g, 97% de rendimento).
Exemplo 12b. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-cloroquinoxalin-2-ilóxi)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc- butila.
Uma solução do composto 12a (10,0 g, 17,6 mmoles), carbonato de césio (17,2,
52,8 mmoles) e 2,3-dicloroquinoxalina (3,50 g, 17,6 mmoles) em dimetilformamida (175 ml) foi aquecida a 70 0C por 18 horas. Uma porção adicional de 2,3-dicloroquinoxalina (0,70 g, 3,5 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada a 70 0C por 18 horas. A mistura foi resfri- ada a temperatura ambiente e, em seguida dividida entre acetato de etila (300 ml) e 1 N de HCI (100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto como um sólido. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente de EtOAc-hexano) para obter o composto do título como um sólido (4,7 g, rendimento de 37%), MS(ESI): m / ζ = 731,1 [Μ + Η], Exemplo 12c.
À um frasco de micro-ondas foi adicionado o produto de 12b (0,40 g 0,547 mmol), benzofurano-2-iltributilstanano (0,245 g, 0,602 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (50 mg, 0,055 mmol), 1,3 ,5,7 tetrametil-2,4,8-trioxa-6-fenil-6-fosfa-adamantano (32 mg, 0,11 mmol), bicarbonato de sódio (46 mg, 0,547 mmol) e dioxano (3 mL). O frasco foi esvaziado e nitrogênio introduzido. A mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 110 0C por 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com 1N de HCI seguido de cloreto de sódio aquoso saturado e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura foi filtrada em Celite e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e lavado com hexano (cinco vezes) e, em seguida, evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (gradiente de CHCI3-EtOAc), para obter o composto do título (386 mg., Rendimento de 87%). MS(ESI): m / ζ = 813,0 [M + H].
Exemplo 13. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofurano-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrocicIopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida.
Exemplo 13a. cloridrato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-amino-2-(3- (benzofurano-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
O produto do Exemplo 12 (0,386 g, 0,475 mmol) foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila (2,4 ml_) e 4 N de HCI em dioxano (2,4 mL) e agitado em temperatura ambi- ente por uma hora. A mistura foi então evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,338 mg, 100% de rendimento).
Exemplo 13b.
Uma mistura do produto do Exemplo 13a (30 mg, 0,040 mmol), ácido 5- metiiisoxazol-3-carboxílico (5,1 mg, 0,040 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15,6 mg, 0,12 mmol) e HATU (18,3 mg, 0,048 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi agitada à tempe- ratura ambiente por uma hora e depois evaporada. Purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título (14 mg, 42% de rendimento). MS(ESI): m / ζ = 822,0 [Μ + Η],
Exemplo 14. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofurano-2-il)-quinoxalin-2- iióxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-carboxamido-2-metilpirazina)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 14 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 13, substituindo o ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico com ácido 5- metilpirazina-2-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título.
MS(ESI): m/z = 833,0 [M +H].
Exemplo 15. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofurano-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 15 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 13, substituindo o ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico com ácido 1-metil-IH- pirazol-3-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase re- versa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título.
MS(ESI): m / ζ - 821 [Μ + Η],
Exemplo 16. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofurano-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropHsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 16 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 13, substituindo o ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico com ácido 1,5-dimetil- 1 H-pirazol-3-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m/z = 835,0 [M + H].
Exemplo 17. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzofurano-2-il)quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4-carboxamido)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina]-14a-carboxamida
Exemplo 17 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 13, substituindo o ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico com ácido pirimidina- 4-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa elu- indo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m/z = 818,9 [M + H].
Exemplo 18. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16]-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila
Exemplo 18 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 12, substituindo benzofuran-2-iltributilestanano com benzo[b]tiofen-2- iltributilestanano. A purificação do material bruto através da cromatografia de gel de sílica eluída com hexano / acetato de etila (1, 2), proveu o composto do título. MS(ESI): m/z = 829,1 [M + H].
Exemplo 19. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin- 2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoii)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3-carboxamida Exemplo 19a.
Cloridrato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-amino-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)- quinoxalin-2-ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
O produto do Exemplo 18 (0,296 g, 0,357 mmol) foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila (1,7 ml_) e 4 N de HCI em dioxano (1,7 RAL) e agitado em temperatura am- biente por uma hora. A mistura foi então evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (0,262 mg, 96% de rendimento). Exemplo 19b.
Uma mistura do produto do Exemplo 19 (30 mg, 0,039 mmol), ácido 5-metilisoxazol- 3-carboxílico (5,0 mg, 0,039 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15,2 mg, 0,118 mmol) e HATU (17,9 mg, 0,047 mmol) em diclorometano (0,5 ml_) foi agitada à temperatura ambi- ente por uma hora e depois evaporou-se. A purificação do material bruto através de croma- tografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título (18 mg, 53% de rendimento). MS(ESI): m / ζ = 837,9 [Μ + Η],
Exemplo 20. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Exemplo 20 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara-
ção do Exemplo 19, substituindo o ácido 5-metilisoxazol-3-5-carboxílico com ácido 5- metilpirazina-2-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m /z = 848,7 [M + H]. Exemplo 21. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2-
ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a[1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 21 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 19, substituindo o ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico com ácido 1-metil-IH- pirazol-3-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase re- versa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m /z = 836,9 [M + H].
Exemplo 22. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 22 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 19, substituindo o ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico com ácido 1,5-dimetil- 1 H-pirazol-3-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 851,0 [Μ+ H]. Exemplo 23. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[b]tiofen-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4-carboxamido)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Exemplo 23 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara-
ção do Exemplo 19, substituindo o ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico com ácido pirimidina- 4-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa elu- indo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 835,1 [Μ + Η],
Exemplo 24. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(Ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-
dioxo-2-(fenantridin-6-illóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a[1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila
Exemplo 24a. 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2S, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etila
Uma solução de 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidróxi-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2S, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etila (22,1 g, 44,8 mmol) e DABCO ( 8,5 g, 76,7 mmoles) em tolueno (88 mL) foi agitada à temperatura ambiente. À esta solução foi adicionada uma solução de cloreto de 4-bromobenzeno-1- sulfonila (17,2 g, 67,2 mmol) em tolueno (44 mL). Após a adição ter sido concluída a mistura de reação foi resfriada bruscamente com carbonato de sódio aquoso a 10% (110 mL) e a mistura agitada por 15 min. Tetrahidrofurano (44 mL) foi adicionada e a mistura foi lavada com 0,5 M de HCI1 água, e então cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida e seca para fornecer o composto do título (27,7 g, 87% de rendimento), que foi usado sem purifica- ção adicional.
Exemplo 24b
6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a[1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etila
A uma solução do composto do exemplo 24a (11,0 g, 15,4 mmol) em NMP (100 ml) foi adicionado fenantridina-6 (5H)-ona (3,15 g, 16,2 mmoles), seguido por Cs2CO3 (7,53 g, 23,1 mmoles). A mistura resultante foi aquecida a 55 0C durante quatro horas. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e, em seguida dividida entre acetato de etila (250 ml) e 5% de solução aquosa de bicarbonato de sódio (200 ml). A camada orgânica foi separada, lava- da com solução aquosa a 5% de sódio de bicarbonato (200 ml), seguido de salmoura (150 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto como um sólido. O sólido foi então dissolvido em metil t-butil éter (200 ml), a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente por uma hora e filtrada. O filtrado continha o produto desejado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 7,95 g de 24b do produto como um sólido; MS-DCI / NH3: 671 (Μ + H) +.
Exemplo 24c
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-illóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a] [1, 4]diazaciclopentadecina-14a-carboxílico (24c) A uma solução do produto do exemplo 24b (7,8 g, 11,6 mmoles) em tetraidrofurano
(40 ml) e etanol (40 ml) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio (0,84 g de hidróxido de lítio em 40 ml de H2O). A mistura resultante foi aquecida a 50 0C por duas horas e resfriada à temperatura ambiente. Os solventes orgânicos foram removidos na maior parte sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi acidificado com solução aquosa de ácido cítrico 10% e extraída com acetato de etila (200 ml). A camada orgânica foi separada, lava- da com salmoura (200 ml), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para dar um sólido amarelo claro, que foi aidcionalmente seco em forno a vácuo a 45 0C por 18 horas para dar 7,5 g do produto 24c como umsólido amarelo claro; MS-DCI / NH3: 643 (Μ + H) +. Exemplo 24d.
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-illóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a[1,4]-diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila
A uma solução do produto do exemplo 24c (7,46 g, 11,6 mmoles) em DMF (80 ml) foi adicionado 1,1\carbomildiimidazol (5,64 g, 34,8 mmoles). A mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente por 6 horas. À solução acima foi então adicionada ciclopropanosulfonamida (4,21 g, 34,8 mmoles), seguida por DBU (5,73 mL, 36,0 mmoles). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 14 horas. À mistura de reação foi adicionado EtOAc (200 ml), 10% de solução aquosa de ácido cítrico (200 ml) e cloreto de sódio saturado aquo- so (50 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio saturado aquoso (100 ml), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila / gradiente heptano) para obter o composto do título como um sólido branco (6,40 g, rendimento de 74%). MS(ESI): m / ζ = 746,1 [M + H]. Exemplo 25.
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropílsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- ilóxi)-6-(pirazina-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa [e]pirrolo[1,2-a[1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Exemplo 25a
Cloridrato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-amino-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16- dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a[1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
A uma suspensão do produto do Exemplo 24 (0,35 g, 0,47 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada uma solução de 4 M de HCI em dioxano (0,6 mL, 2,4 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante seco sob vácuo para fornecer o composto (0,32 g, rendimento, quant). Exemplo 25b.
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6- i lóxi )-6-( ρ i razi na-2-ca rboxa m id o)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
A uma solução do exemplo 25a (320 mg, 0,47 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado ácido pirazínico (0,065 g, 0,52 mmol), HATU (214 mg, 0,56 mmol) e diisopro- piletilamina (0,2 mL, 1,18 mmol). A mistura foi agitada a 25 0C por 2 horas e depois dividida entre 5% de bicarbonato de sódio aquoso e acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cristali- zação a partir de acetato de etila / hexano para dar o produto desejado (155 mg, 44% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS(ESI): m / ζ = 752,0 [Μ + Η],
Exemplo 26. Ciclopentil (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila Exemplo 26a
6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi- )1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etia
Exemplo 26a foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do exemplo 24b, substituindo o composto do Exemplo 24a com o composto -2-(4- bromofenilsulfoniloxi)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-carboxilato de (2S, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etila, para forne- cer o composto do título. MS(DCIZNh3): m / ζ = 683,0 [Μ + Η] Exemplo 26b
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-ilóxi-)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxílico
Exemplo 26b foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do exemplo 24c, substituindo o composto 24b com o composto 26, para fornecer o composto do título. MS(DCI/NH3): m / ζ = 655,0 [Μ + H]. Exemplo 26c.
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropiisulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-ilóxi-)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e] pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopentila
O composto do título do exemplo 26 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do Exemplo 24, substituindo o composto 24c pelo composto 26, para fornecer o composto do título.
MS(DCI/NH3): m / ζ = 758,0 [M + H].
Exemplo 27. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H- pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4] dia- zaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 27 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com ácido 5-metil-1H-pirazol-3- carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 754,2 [Μ + H].
Exemplo 28. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-illóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-yi)-5-metilisoxazol-3- carboxamida
Exemplo 28 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara-
ção do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com ácido 5-metilisoxazol-3- carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia de fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 755,1 [Μ + Η],
Exemplo 29. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5- metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa [ejpirrolo [I ,2-um [I], 4] diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 29 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com ácido 5-metilpirazina-2- carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 766,1 [Μ + Η],
Exemplo 30. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)- 5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-illóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)tiazol-5-carboxamid
Exemplo 30 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com ácido tiazol-5-carboxílico. A purifi- cação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 757,1 [Μ + H].
Exemplo 31. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2- fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridín-6-ilóxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 31 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com ácido 2-fluorobenzóico. A purifica- ção do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 768,1 [Μ + Η] Exemplo 32. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-
(fenantridin-6-ilóxi)-6-(piridazina-carboxamido-4)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 32 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com ácido piridazina-4-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetoni- trila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m/z = 752,1 [M + H].
Exemplo 33. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2- (fenantridin-6-ilóxi)-6-(pirimidina-4-carboxamido)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamída
Exemplo 33 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com ácido pirimidina-4-carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetoni- trila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 752,1 [Μ + H].
Exemplo 34. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1-metil-1H- pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 34 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com 1-metil-1 -ácido H-pirazol-3- carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 754,2 [Μ + Η],
Exemplo 35. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidróxi-2- metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 35 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do exemplo Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com ácido 2-hidróxi-2- metilpropanóico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título. MS(ESI): m / ζ = 732,2 [Μ + Η],
Exemplo 36. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H- pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13,14,14a, 15, 16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Exemplo 36 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara-
ção do Exemplo 25, substituindo o ácido 2-pirazínico com ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3- carboxílico. A purificação do material bruto através de cromatografia em fase reversa eluindo com acetonitrila / água / TFA proveu o composto do título.
Exemplo 37. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2- fluorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopenti- Ia
Exemplo 37a.
5'-Fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato À um frasco de micro-ondas foi adicionado ácido 2-(metoxicarbonil) fenilborônico
(63,4 mg, 0,352 mmol), 2-bromo-4-flúor-l-nitrobenzeno (77 mg, 0,35 mmol), diacetoxipaládio (0,93 mg, 4,1 mmoles) e díciclohexila (2', 6'-dimetoxibifenil-2-il) fosfina (3,47 mg, 8,45 mmo- les). Etanol (1760 mL) e carbonato de sódio (176 microlitro, 0,352 mmol) foram adicionados e a mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 100 0C por 30 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa de camada delgada (eluente: 9:1 Hexano / acetato de etila) para fornecer 5'-metil-2'-fluoro nitrobifenil-2- carboxilato (37, 54,8 mg, 0,199 mmol, 56,6% de rendimento).
Exemplo 37b. 2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6 (5H)-ona A uma solução do produto do exemplo 37a (5'-fluoro-2'-nitrobifenil-2-carboxilato de
metila, 56,79 mg, 0,206 mmol) em metanol (9 mL) foi adicionado 10% de paládio sobre car- bono (15,6 mg, 0,015 mmol ). O frasco foi equipado com um balão de hidrogênio e desga- seificado, três vezes com o hidrogênio. A mistura de reação foi agitada, diluída com dimetil- formamida e filtrada. O filtrado foi concentrado para prover 2-fluoro-5-hidroxifenantridin- 6(5H)-ona (37b, 46,36 mg, 0,202 mmol, 98% de rendimento).
Exemplo 37c.
Uma mistura do produto do exemplo 37b (2-fluoro-5-hidroxifenantridin-6(5H)-ona,
de 46,4 mg, 0,202 mmol), ácido acético (3 mL) e zinco (99 mg, 1,517 mmol) foi aquecida sob refluxo a 130 0C por 1H. A mistura foi diluída com dimetilformamida e filtrada e o filtrado foi concentrado para dar um bronzeado sólido (100 mg). O sólido foi dividido entre diclorometa- no / dimetilformamida (2/1, 50 mL) e carbonato de sódio (10 ml). A camada orgânica foi Ia- vada com água (2 χ 10ml) e concentrada para prover 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona (37C, 38,2 mg, 88% de rendimento).
Exemplo 37d.
6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)etila
Exemplo 37d foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do exemplo 37b, substituindo 2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-5,16- (ciclopentiloxicarbonilamino)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato de
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a, e substituindo 2-fluorofenantridin-6(5H)-ona (80c) para fenantridin-6(5H)-ona, para fornecer o composto do título em 48% de rendimento.
Exemplo 37e.
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(ciclopentiloxicarbonilamino)-2-(2-fluorofenantridin- 6-ilóxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxílico
Exemplo 37e foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do exemplo 67c, substituindo o produto do exemplo 37d pelo produto do exempo 24b.
Exemplo 37f.
(2R, 6S, 13,, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoii)-2-(2- fluorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de ciclopenti- Ia
O composto do Exemplo 37 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação do Exemplo 24, substituindo o produto do exemplo 37e pelo produto do exemplo 24c (14,6 mg, 78% de rendimento). MS(ESI): m / ζ = 776,1 [Μ + Η],
Exemplo 38. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2- (2,9-difluorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila
Exemplo 38a.
5,5'-diflúor-2'-nitrobifenil-2-carboxilato de metila
A 2-bromo-4-flúor-1-nitrobenzeno (185,16 mg, 0,842 mmol) foi adicionado Pd2dba3 (23,12 mg, 0,025 mmol) e pó de cobre (271 mg, 4,26 mmoles). Dimetilsulfóxido (2,3 ml) e 2- bromo-4-fluorobenzoato de metila (0,122 ml, 0,842 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada vigorosamente a 100 0C por 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (20 ml), e filtrada. O filtrado foi lavado com água e seco (Na2SO4 anidro) e concentrado para dar um óleo amarelo (279,8 mg). Este óleo foi utilizado sem puri- ficação para a preparação do exemplo 38b.
Exemplo 38b.
2,9-diflúor-5-hidroxifenantridin-6 (5H)-ona
Ao produto do exemplo 38a (279,8 mg) foi adicionado metanol (7,5 mL) e 10% de paládio sobre carbono (76 mg, 0,071 mmol). O frasco foi equipado com um balão de hidro- gênio e a mistura foi desgaseificada e preenchida novamente com hidrogênio três vezes. A mistura foi agitada com hidrogênio por 16 h, diluída com dimetilformamida e filtrada. O filtra- do foi concentrado para dar um vermelho sólido. Este material foi triturado com diclorometa- no / hexano (9/1) e filtrado para fornecer o composto do título (Exemplo 38b, 43,15 mg, 0,175 mmol, rendimento quantitativo). Exemplo 38c.
2,9-Difluorofenantridin-6(5H)-ona
Exemplo 38c foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do exemplo 37c, substituindo o produto do exemplo 38b pelo produto do exemplo 80b.
Exemplo 38d.
6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,9-difiuorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etila
Exemplo 38d foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do exemplo 24c, substituindo o produto do exemplo 38c por fenantridina-6(5H)-ona. Exemplo 38e.
Ácido (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2,9- difluorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxílico
Exemplo 38e foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do exemplo 24c, substituindo o produto do exemplo 38d pelo produto do exemplo 24b.
Exemplo 38f.
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-(2,9- difluorofenantridin-6-ilóxi)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila Exemplo 38 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 24, substituindo o produto do exempo 38e pelo produto do exemplo 24c. MS(ESI): m/z = 782,1 [M + H].
Exemplo 39. (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16- dioxo-2-octadecaidrociclopropa(fenantridin-6-ilóxi)[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin- 6-ilcarbamato de terc-butila
Etanol desgaseificado por argônio (0,8 ml) foi adicionado ao produto do Exemplo 24 (79,1 mg, 0,106 mmol) e catalisador Crabtree (3,45 mg, 4,24 mmol) (4% em mol) em um frasco com pressão de 4 ml_. O frasco foi injectado três vezes com argônio e, em seguida, pressurizado com hidrogênio (3,52 kgf/cm2 (50 psi)). A mistura foi aquecida a 50 0C sob hi- drogênio e agitada por 4,5 horas a 50 0C.
A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em fase reversa, eluindo com um gradiente de acetonitrila, (1% de TFA) / água para fornecer o composto do título como um sólido branco (70,41 mg, 0,094 mmol, 89% de rendimento). MS(ESI): m/z = 748,2 [M + H].
Exemplo 40. (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16- dioxo-2-(fenantridin-6-illóxi)octadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin- 6-ilcarbamato de ciclopentila
Exemplo 40 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 39, substituindo o produto do Exemplo 24 com o produto do Exemplo 26. MS(ESI): m / ζ = 760,2 [M + H].
Exemplo 41. (2R, 6S, 13aR, 14aR, 16aS)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-14a- (tiofen-2-ilsulfonilcarbamoil)octadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin- 6-ilcarbamato de terc-butila
Exemplo 41 foi preparado de acordo com o procedimento utilizado para a prepara- ção do Exemplo 24, substituindo ciclopropanosulfonamida com tiofeno-2-sulfonamida. MS(ESI): m Iz = 788,0 [M + H]. Exemplo 42. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-
metilpirimidina-5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 42. ácido (S)-2-(2-metilpirimidina-5-carboxamido)não-8-enóico. Sal diciclohexilamina de ácido Boc-2(5)-amino-não-8-enóico pode ser suspenso em
acetato de isopropila, lavado várias vezes com uma solução aquosa de ácido cítrico e de- pois uma vez com água. O produto lavado, concentrado e então re-diluído em acetato de isopropila, pode ser reagido com o HCI para produzir sal de HCI de ácido 2(S)-amino-não-8- enóico. Ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico, carbonato de Ν,Ν'-disuccinimidila, e N,N- dimetilaminopiridina podem ser dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (NMP) e agitados. Sal de HCI de ácido 2(S)-Amino-não-8-enóico é posteriormente adicionado, seguido pela trieti- lamina, e agitou para produzir o composto do título do exmplo 42, que pode ser cristalizado pela adição de ácido clorídrico, seguido pela água.
Exemplo 42b.
(1R,2S)-etil-1-((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(2-metilpirimidina-5- carboxamido)não-8-enoila)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)pirrolidina-2- carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato
Ácido (2S, 4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina pode ser reagido com 2-cloro-3-quinoxalina (tiofen-2-il) em NMP, na presença de t-butóxido de sódio, para produzir (2S,4R)-1-(terc- butoxicarbonil)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)pirrolidina-2-carboxílico. Metil terci- ário butil éter (MTBE) e água podem ser adicionados. A camada aquosa é separada, lavada, e, em seguida, HCI é adicionado, seguido por extracção com o MTBE. O produto extraído pode ser misturado com diisopropiletilamina (DIPEA) e HATU (CAS 148893-10-1) e, em se- guida reagido com sal tosilato de (1R, 2S)-etil-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato em dimetilformida (DMF) e tolueno. A reação produz 2-((1R, 2S)-1-(etoxicarbonila)-2- vinilciclopropilcarbamoil)-4-(3-(berizo [d]tiazol-2-il)-quinoxalin 2-ilóxi) pirrolidina-1-carboxilato de (2S, 4R)-terc-butila, que pode ser extraído com MTBE e lavado com HCI, adicionalmente extraído, lavado, seco e dissolvido em 2-propanol.
HCI pode ser adicionado à solução de 2-propanol para produzir 1-((2S, 4R)-4-(3- (benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)pirrolidina-2carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilat^ de (1R, 2S)-etila, que pode ser cristalizado pela neutralização com NaOH. 1 -((2S, 4R)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2-
vinilciclopropanocarboxilato de (1R, 2S)-etila, o compostos do título do exemplo 42a, N- hidróxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropii)-N'- etilcarbodiimida pode ser misturado e agitado em DMF por horas, seguido de adição de N1N- dimetiletileno-diamina. A reação produz 1-((2S,4R)-1-((S)-2-(2-metilpirimidina-5- carboxamido)não-8-enoila)-4-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)pirrolidina-2-
carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato de (1R, 2S)-etila, que pode ser dissolvido em acetato de isopropila e extraído com H3PO4 aquoso, e então extraído com K2HPO4 aquoso. O produto pode ser reagido com di-terc-butildicarbonato na presença de dimetilaminopiridi- na, seguido pela extração com uma mistura de uma solução de ácido cítrico e uma solução de cloreto de sódio, para produzir o composto do título do exemplo 42b.
Exemplo 42c.
cloridrato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etil-6-(2-metílpirimidina-5- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-
ilóxi)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato
O produto do exemplo 42b pode ser submetido a metátese de anel fechado na pre- sença de catalisador Zhan-B em tolueno para produzir 14a-etil-6-(2-metilpirimidina-5- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin-2-ilóxi)- 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14,16,16a-tetradecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a,15(1H)-dicarboxilato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-15- terc-butila. O catalisador pode ser resfriado bruscamente com imidazol após a reação. O produto de anel fechado em tolueno pode ser solvente comutado para acetonitri-
la, seguido pela adição de cloreto de hidrogênio em dioxano e aquecido para produzir o composto do título do exemplo 42c. Exemplo 42d.
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-metilpirimidina-5- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol- 2-i I )-q u i noxal i η-2-i lóxi )-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
O produto isolado do exemplo 42c pode ser misturado com água, tetraidrofurano e LiOH H2O, e, em seguida, aquecido e agitado. A mistura de reação pode ser posteriormente resfriada, adicionada com H3P04 aquoso, NaCI aquoso e tetrahidrofurano-metil-2 e a cama- da orgânica é separada, lavada e filtrada. MeCN é adicionado à camada orgânica concen- trado, aquecido e resfriado, e então dietilamina é adicionada. A pasta fluida é aquecida e resfriada para formar sal dietilamina de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(2-metilpirimidina- 5-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato, que pode adicionalmente ser lavado e seco.
O sal de dietilamina pode ser misturado com tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofu- rano e H3PO4 aquoso. A camada orgânica é separada, lavada com NaCI aquoso, e então concentrada e/ou purificada. O produto pode ser posteriormente misturado com NMP, se- guido pela adição de carbonildiimidazol (CDI) e em seguida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (DBU). Ciclopropilsulfonamida pode ser adicionado posteriormente. A mistura de reação é agitada por horas. Acetato de isopropila pode ser adicionado, seguido por KH2PO4 aquosa e H3PO4 aquoso. A camada orgânica pode ser isolada, lavada e purificada para produzir o composto do título do exemplo 42d. Exemplo 43. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-
2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-3-metilisoxazol-5- carboxamida
Exemplo 43 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico do exemplo 42a com ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico do exemplo 43 para produzir ácido (S)-2-(3- metilisoxazol-5-carboxamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma similar ao Exemplo 42 para produzir o Exemplo 43.
Exemplo 44. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin- 2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)-5-metilisoxazol-3- carboxamida
Exemplo 44 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico do exemplo 42a com ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico do exemplo 44 para produzir ácido (S)-2-(5- metilisoxazol-3-carboxamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma similar ao Exemplo 42 para produzir Exemplo 44.
Exemplo 45. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2- ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(3fluorobenzamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Exemplo 45 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a
preparação do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico do exemplo 42a com ácido 3-fluorobenzóico do exemplo 45a para produzir ácido (S)-2-(3- fiuorobenzamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma similar ao Exemplo 42 para produzir o Exemplo 45. Exemplo 46. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-
ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-6-(pirimidina-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina- 14a-carboxamida
Exemplo 46 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico do exemplo 42a com ácido pirimidina-4-carboxílico do exemplo 46 para produzir ácido (S)-2-(pirimidina- 4-carboxamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma si- milar ao Exemplo 42 para produzir Exemplo 46.
Exemplo 47. N-((2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)quinoxalin - 2-ilóxi)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-il)isoxazol-5-carboxamida
Exemplo 47 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico do exemplo 42a com ácido isoxazol-5-carboxílico do exemplo 47a para produzir ácido (S)-2-(isoxazol-5- carboxamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma simi- lar ao Exemplo 42 para produzir Exemplo 47. Exemplo 48. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-2-(3-(benzo[d]tiazol-2-il)-quinoxalin-2-
ilóxi)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 48 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 42, substituindo o ácido 2-metilpirimidina-5-carboxílico do exemplo 42a com ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico do exemplo 48 para produzir ácido (S)-2-(5- metilpirazina-2-carboxamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma similar ao Exemplo 42 para produzir Exemplo 48.
Exemplo 49. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5- metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-Carboxamida Exemplo 49a.
Ácido (S)-2-(5-metilpirazina-2-carboxamido)não-8-enóico. Sal dei diciclohexilamina de ácido Boc-2(S)-amino-não-8-enóico pode ser suspenso
em acetato de isopropila, lavado várias vezes com uma solução aquosa de ácido cítrico e depois uma vez com água. O produto lavado, concentrado e então re-diluído em acetato de isopropila, pode ser reagido com o HCI para produzir sal de HCI de ácido 2(S)-amino-não-8- enóico. Ácido 5-metil-2-pirazínico, Ν,Ν'-carbonato de disuccinimidila, e N,N- dimetilaminopiridina podem ser dissolvidos em N-metil-2-pirrolidona (NMP) e agitados, sal Hcl de ácido 2(S)-amino-não-8-enóico é posteriormente adicionado, seguido pela trietilami- na, e agitado para produzir o composto do exemplo 49, que pode ser cristalizado pela adi- ção de ácido clorídrico, seguido pela água. Exemplo 49b.
(1R,2S)-etil-1-((2S,4R)-N-(terc-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(5-metilpirazina-2-
carboxamido)não-8-enoil)-4-(fenantridin-6-ilóxi)pirrolidina-2-carboxamido)-2- vinilciclopropanocarboxilato
(2S, 4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina pode ser reagido com 6 clorofenantridina em NMP, na presença de butóxido de t-sódio, para produzir ácido (2S, 4R)-1-4-(terc-butoxicarbonil)- (fenantridin-6-ilóxi)pirrolidina-2-carboxílico. Éter de metil butil terciário (MTBE) e água pode ser adicionado. A camada aquosa é separada, lavada, e, em seguida, HCI é adicionado, seguido pela extração com o MTBE. O produto extraído pode ser misturado com diisopropi- Ietilamina (DIPEA) e HATU (CAS 148893-10-1) e, em seguida reagido com de sal de tosilato de (1R, 2S)-etil-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxilato em dimetilformida (DMF) e tolueno. A reação produz (2S, 4R)-terc-butil-2-((1R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4- (fenantridin-6-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato, que pode ser extraído com o MTBE e lavado com HCI1 ainda extraído, lavado, seco e dissolvido em 2-propanol.
HCI pode ser adicionado à solução de 2-propanol para produzir (1R, 2S)-etil-l1((2S, 4R)-4-(fenantridin-6-ilóxi)-pirrolidina-2carboxamido)-2vinilciclopropanocarboxilato, que pode ser cristalizado pela neutralização com NaOH.
(1 R,2S)-etil-1 -((2S, 4R)-4-(fenantridin-6-ilóxi)-pirrolidina-2-carboxamido)-
vinilciclopropanocarboxilato, o composto do exemplo 49, N-hidróxi-5-norborneno-2-2,3- dicarboximida, e N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimide pode ser misturado e mexido em DMF, seguida pela adição de cloridrato de Ν,Ν-dimetil-diamina de etileno. A reação pro- duz (1R,2S)-etil-1-((2S,4R)-1-((S)-2-(5-metilpirazina-2-carboxamido)não-8-enoil)-4- (fenantridin-6-ilóxi)-pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxilato, que pode ser dissolvido em acetato de isopropila e extraído com H3PO4 aquoso, e então extraído com K2HPO4 aquoso. O produto pode ser reagido com di-terc-butildicarbonato na presença de dimetil-aminopiridina, seguido pela extração com uma mistura de uma solução de ácido cí- trico e uma solução de cloreto de sódio, para produzir o composto do título do exemplo 49b.
Exemplo 49c.
Cloridrato de (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etil-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-
5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-illóxí)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato
O produto do exemplo 49b pode ser submetido a metátese de anel fechado na pre- sença de catalisador Zhan-B em tolueno para produzir (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-15- terc-butil-14a-etil-6-(5-metilpirazina-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)- 2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a-tetradecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a,15 1H)-dicarboxilato. O catalisador pode ser resfriado bruscamente com imidazol após a reação.
O produto de anel fechado em tolueno pode ser solvente comutado para acetonitri- Ia, seguido pela adição de cloreto de hidrogênio em dioxano e aquecido para produzir o composto do exemplo 49c.
Exemplo 49d.
(2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-carboxamido-2- metilpirazina)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
O produto isolado do exemplo 49c pode ser misturado com água, tetraidrofurano e H2O LiOH, e, em seguida, aquecido e agitado. A mistura de reação pode ser posteriormente resfriada, adicionada com H3PO4 aquoso, NaCI aquoso e 2-metil tetrahidrofurano e a cama- da orgânica é separada, lavada e filtrada. MeCN é adicionado à camada orgânica concen- trada, aquecido e resfriado, e então dietilamina é adicionada. A pasta fluida é aquecida e resfriada para formar sal de dietilamina (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-6-(5-carboxamido-2- metilpirazina)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a-
hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxilato, que pode ainda ser lavado e secado.
O sal de dietilamina pode ser misturado com tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofu- rano e H3PO4 aquosa. A camada orgânica é separada, lavada com NaCI aquoso, e então concentrada e/ou purificada. O produto pode ser posteriormente misturado com NMP, se- guido pela adição de carbonildiimidazol (CDI) e em seguida 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (DBU). Ciclopropilsulfonamida pode ser adicionado posteriormente. A mistura de reação é agitada por horas. Acetato de isopropila pode ser adicionado, seguido por KH2PO4 aquoso e H3PO4 aquosa. A camada orgânica pode ser isolada, lavada e purificada para produzir o composto do título do exemplo 49d. O produto isolado pode ser adicionalmente dissolvido em acetato de isopropila e então a solução é diluída com etanol. A água pode ser adiciona- da à solução resultante porção a porção, com tempos de espera adequados após cada adi- ção para garantir de-super-saturação. Adição de água é concluída assim que o sistema ter- nário de solvente tornar-se bifásico devido à imiscibilidade parcial de acetato de isopropila, etanol e água do sistema de solvente. A pasta fluida pode ser agitada durante horas e, em seguida, o sólido é isolado por filtração e secagem para produzir o hidrato cristalino do com- posto do título.
Exemplo 50. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H- pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 50 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para para preparação do Exemplo 49, substituindo o ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico do exemplo 49 com ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico no exemplo 50a para produzir ácido (S)-2- (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma similar ao Exemplo 49 para produzir o exemplo 50.
Exemplo 51. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H- pirazol-3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 51 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 49, substituindo o ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico do exemplo 49 com ácido 5-metil-1H-pirazol-3-carboxílico do exemplo 51 para produzir ácido (S)-2-(5-metil- 1 H-pirazol-3-carboxamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma similar ao Exemplo 49 para produzir o exemplo 51.
Exemplo 52. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2- fluorobenzamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida
Exemplo 52 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 49, substituindo o ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico do exempo 49 com ácido 2-fluorobenzóico do exemplo 52 para produzir ácido (S)-2-(2- fluorobenzamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma similar ao Exemplo 49 para produzir o exemplo 52.
Exemplo 53. (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fen antridin-6-ilóxi)-6-1,2-(pirazina-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida Exemplo 53 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para a
preparação do Exemplo 49, substituindo o ácido 5-metilpirazina-2-carboxílico do exemplo 49 com ácido carboxílico pirazina no exemplo 53 para produzir ácido (S)-2-(pirazina-2- carboxamido)não-8-enóico. Todas as etapas subsequentes devem proceder de forma simi- lar ao Exemplo 49 para produzir o exemplo 53. Exemplo 54 (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-
dioxo-2-(tiazolo[4,5-c]quinolin-4-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila Uma mistura de metil éster de ácido 5-bromotiazol-4-carboxílico (0,521 g, 2,35 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il) anilina (0,514 g, 2,35 mmol), cloreto de paládio 1,1'-bis(di-t-butilfosfino) ferroceno (0,060 g, 0,094 mmol) e carbonato de sódio (1,17 mL de solução aquosa a 2M) em tetrahidrofurano (12 mL) foi agitada sob atmosfera de ni- trogênio a ta por 48h. A mistura foi aquecida a 50 0C por um adicional de 16 h. A mistura foi então resfriada a ta, diluída com diclorometano (120 mL) e dimetil formamida (40 mL) e la- vada com água (20 mL). O sólido resultante foi isolado por filtração a vácuo para fornecer o composto do título (0,251 mg, 53% de rendimento, tiazolo[4,5-c]quinolin-4-(5H)-ona). Exemplo 55
Síntese do precursor de peptídeo cíclico HATU
DIEA
DMF
8oc.
42a
42b
42c
LiOH p-dtoxano r. t, 3 h
Hoveyda's Cat DCM
refluxo,4-12h/ Bocn
HCI
A uma solução de ácido Boc-L-2-amino-8-nonenóico 42a (1.36g, 5 moles) e metil éster de cis-L-hidroxiprolina 42b disponível comercialmente (1,09 g, 6 mmoles) em 15 ml de DMF1 foi adicionado DIEA (4 ml, 4eq.) e HATU (4g, 2eq). O acoplamento foi realizado a O 0C durante um período de uma hora. A mistura foi diluída com 100 mL de EtOAc1 e seguida por lavagem com 5% de ácido cítrico 2 χ 20 ml, 2x20 ml de água, 4x20 ml de NaHCO3 a 1M e 2x10 ml de salmoura, respectivamente. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e, em seguida, foi evaporada, fornecendo o dipeptídeo 42c (1,91 g, 95,8%) que foi identificado por HPLC (= tempo de retenção 8,9 min, 30-70%, 90% B) e MS (encontrado 421,37, Na + M +).
A dipeptídeo 42c (1.91 g) foi dissolvido em 15 mL de dioxano e 15 mL de uma solu- ção aquosa de LiOH a 1N e a reação de hidrólise foi realizada à temperatura ambiente du- rante 4 horas. A mistura foi acidificada com 5% de ácido cítrico e extraída com 100 mL de EtOAc, e seguida por lavagem com 2x20 ml de água e 2x20 ml de salmoura, respectivamen- te. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e, então removida no vácuo, produzindo o ácido carboxílico livre do composto 42d (1.79g, 97%), que foi utilizado para a síntese da próxima etapa, sem necessidade de purificação adicional.
A uma solução de ácido livre obtido acima (1,77, 4,64 mmoles) em 5 ml de DMF, e- til éster de ácido amino ciclopropano ϋ-β-νίηίϋοο (0,95 g, 5 mmoles), o DIEA (4 ml, 4eq.) e HATU (4g , 2eq) foram adicionados. O acoplamento foi realizado a 0 0C durante um período de cinco horas. A mistura foi diluída com 80 mL de EtOAc, e seguida por lavagem com 2 χ 20 ml de 5% de ácido cítrico, 2x20 ml de água, 4x20 ml de NaHCO3 a 1M e 2x10 ml de sal- moura, respectivamente. A fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro e evaporada. O resí- duo foi purificado por cromatografia flash em gel com diferentes proporções de hexanos: EtOAc como fase de eluição (5: 1 -> 3: 1 -> 1: 1 -> 1: 2 -> 1: 5). O tripeptídeo linear 42e foi isolado como um óleo após a remoção dos solventes de eluição (1.59g, 65,4%), identifica- dos por HPLC (tempo de retenção = 11,43 min) e MS (encontrado 544,84, M + Na +).
Uma solução do tripeptídeo linear 42e (1.51g, 2,89 mmoles) em 200 ml de DCM se- co foi desoxigenada pelo borbulhamento de N2. Catalisador de 1a geração Hoveyda (5 % em mol eq.) foi então adicionado como sólido. A reação foi refluxada sob atmosfera de N2 por 12 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica gel com diferentes proporções de hexanos: EtOAc como fase de eluição (9: 1 -> 5: 1 -> 3: 1 -> 1: 1 -> 1: 2 -> 1: 5). O precursor do peptídeo cíclico foi isolado como um pó branco após a remoção dos solventes de eluição (1.24g, 87%), identificado por HPLC (tempo de retenção = 7,84 min, 30-70%, 90% B) e MS (encontrado 516,28, M + Na +).
1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-
a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2S, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etila
1,2,3,5,6,7,8,9,10,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecina-14-carboxilato de (2S, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-etila (22,1 g, 44,8 mmoles) e DABCO (8,5 g, 76,7 mmoles) em tolueno (88 mL) foi agitada à temperatura ambiente. À esta solução foi adicionada uma solução de 4-cloreto de bromobenzeno-1- sulfonila 17,2 g, 67,2 mmoles) em tolueno (44 mL). Após a adição ter sido concluída a mistu- ra de reação foi resfriada bruscamente com carbonato de sódio aquoso a 10% (110 mL) e a mistura agitada por 15 min. Tetrahidrofurano (44 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com 0,5 M de HCI, água, e então cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida e secada para fornecer o composto (27,7 g, 87% de rendimento), que foi usado sem purificação adi- cional.
2-(4-bromofenilsulfoniloxi)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-5,16-dioxo-
Br
Rr
1a
Uma solução de 6-(terc-butoxicarbonilamino)-2-hidróxi-5,16-dioxo- 10
15
20
25
Exemplo 56
Medição de potência de inibição com enzima protease NS3 purificada A atividade de protease HCV NS3 recombinante derivada de isolados, representan- do os genótipos 1, 2, 3 ou 4 é medida pela clivagem do seguinte substrato de peptídeo:
O substrato é rotulado com um flúor e um supressor de fluorescência. Clivagem re- sulta na liberação do supressor e um aumento da fluorescência. Protease NS3 é incubada com uma série de diluições de inibidor em 150 mM de NaCI1 10% de glicerol, 5 mM de DTT, com ou sem 0,01% de maltosídeo dodecil tanto para 30 minutos ou 300 minutos. O substra- to é adicionado a uma concentração de 5 uM para iniciar a reação, e fluorescência é medida em intervalos de 2 minutos por 30 minutos. Concentrações da enzima variam de 10a 100 nM na ausência de detergente, ou 10 vezes menor, na presença de detergente. Substrato de peptídeos são rotulados com um EDANS e DABCYL (excitação 355 nm, emissão 485 nm) ou TAMRA e QSY (excitação 544 nm, emissão 590 nm). Para a determinação de IC50 de rotina, três diluições em série a partir de concentrações iniciais de 100 μΜ, 200 μΜ, ou 2 mM são utilizadas. Para compostos com valores Ki próximos ou inferiores à concentração da enzima, um formato de cálculo de ligação forte é usado, com 24 diluições de inibidor cobrin- do uma faixa de 0 a 100 nM de inibidor. Valores Ki são calculados usando o formato de en- saio de ligação forte, de acordo com a seguinte equação:
V = A {[(Κ + I - E)2 + 4KE]1/2) - (Κ + I - E)}, onde I = concentração de inibidor total, E = concentração de enzima ativa, K = valor Ki aparente e A = [kcat S/2 [Km = (S)].
Replicação de linhagens de células
Duas linhagens celulares de replicação subgenômica podem ser usadas para ca- racterização dos compostos em culturas celulares: um derivado do genótipo 1 e um derivado de genótipo 1b. Ambos os construtos de replicação são replicações bicistrônica subgenômi- cas essencialmente similares a descritas por Bartenschlager e colaboradores (Lohmann et al, Science (1999) 285 (5424): 110-113). O construto da replicação de genótipo 1a contém a região de codificação NS3-NS5B derivada da cepa H77 de HCV (1a-H77) (Blight et al. Virol J (2003) 77 (5) : 3181-3190). O primeiro cistron do construto consiste nos primeiros 36 nu- cleotídeos do gene núcleo de VHC 1a-H77 fundido a um repórter de Iuciferase de firefly e um marcador selecionável de neomicina fosfotransferase (Neo). A Iuciferase e regiões codi- ficadoras Neo são separadas pela protease 2a FMDV. O segundo cistron contém região codificadora NS3-NS5B derivada de 1a-H77, com a adição de mutações adaptativas E1202G em NS3, K1691R em NS4A e K2040R e S2204I em NS5A. A O construto de repli- cação 1b-Com-1 é idêntico a replicação 1a-H77, exceto que a região de codificação 5' e 3' NTRs e NS3-NS5B pode ser derivada da cepa 1 b-Con-1 (Blight et al, Science (2000) 290 (5498): 1972-1974), e as mutações adaptativas são E1202G e T1280I em NS3 e S2204I em NS5A.
Testes do composto de replicação Linhagens celulares de replicação podem ser mantidas em meio Eagles modificado
da Dulbecco (DMEM), contendo 100 IU / ml de penicilina, 100 mg / ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg / ml de G418 (Invitrogen) e 10% (v / v) de soro fetal bovino (FBS). Re- plicação contendo células pode ser semeado em placas de 96 poços a uma densidade de 5.000 células por poço em 100 μΙ de DMEM contendo SFB a 5%. No dia seguinte, o com- posto pode ser inicialmente diluído em dimetil sulfóxido (DMSO) para gerar um estoque 200x do inibidor em uma série de 8 meia diluições log. A série de diluição pode ser diluída 100 vezes no meio contendo 5% de FBS. Cem microlitros de meio com o inibidor podem ser adicionados a cada poço da placa de cultura de células durante a noite já contendo 100 μΙ de DMEM com 5% de SBF. Nos ensaios onde o efeito de ligação da proteína sobre a força do inibidor é avaliado, o meio das placas de cultura de células durante a noite pode ser substituído por 200 ml_ de DMEM contendo 40% de plasma humano (Innovative Research) mais 5% de SBF, bem como compostos. As células podem ser cultivadas por 4 dias em in- cubadoras de cultura de tecidos. Os efeitos inibitórios dos compostos contra a replicçaão podem ser determinados medindo tanto o nível de Iuciferase ou RNA HCV. O ensaio de Iuci- ferase pode ser realizado utilizando um kit de Sistema de Ensaio Luciferase (Promega), se- guindo as instruções do fabricante. Resumidamente, o meio de cultura celular é removido e os poços são lavados com 200 mL de tampão de fosfato. Para cada Lise Passiva do poço tampão (Promega, Wl) é adicionado e as placas são incubadas por 30 min com balanço para Iisar as células. Solução de uciferina (50 ul, Promega) é adicionada, e atividade da en- zima é medida com um luminômetro Victor Il (Perkin-Elmer). Para determinar os níveis de HCV RNA, extrações de RNA podem ser realizadas utilizando o kit CeIIsDirect (Invitrogen), e o número de cópias de RNA HCV pode ser medido utilizando o sistema Platinum Ill One- Step qRT-PCR sobrescrito (Invitrogen) e iniciadores específicos para o região não traduzida HCV 5'. A citotoxicidade pode ser determinada pelo ensaio colorimétrico de brometo de 3- [4,5-dimetitiazol-2-il]-2,5-difeniltertrazólio (MTT) da seguinte forma. Células de replicação são laminadas em placas de 96 poços (4.000 células por poço), as diluições do composto dos próximos dias são adicionadas como no ensaio de atividade, e as células são cultivadas na presença dos inibidores por 4 dias. A solução MTT é diluída em meio DMEM contendo 5% de SFB e 60 mL de solução é adicionada às células. Após 4 horas, as células são solu- bilizadas pela adição de 30 μΙ de SDS (20% em HCI a 0,02 N). As placas são incubadas durante a noite e a densidade óptica pode ser medida em 570nm. Para determinar EC50 e TD50 de compostos, luciferase, a inibição de RNA e dados MTT podem ser analisados u- sando o software GraphPad Prism 4 (equação: resposta a dose sigmoidal - inclinação variá- vel).
Mutantes em replicações transitórias
As mutações detectadas em estudos de seleção de resistência podem ser introdu- zidas nos construtos de replicação transitórias do tipo selvagem com base em genótipos 1 a- H77 e 1b-N. Ambas replicações são construtos bicistrônicos subgenômicos contendo um repórter de Iuciferase firefly semelhantes aos descritos acima, mas eles não contêm um marcador Neo selecionável e, portanto, adequado apenas para os testes de replicação tran- sitórios. A rplicação 1a-H77 para os testes transientes adicionalmente difere da replicação na linhagem celular estável em que ele contém NS2 a NS5B no segundo cistron. A replica- ção da linhagem 1b-N contém NS3 a NS5B no segundo cistron, com mutações adaptativas E1202G em NS3 e S2204I em NS 5 A. Mutagênese pode ser realizada através do kit de mutagênese direcionado a sítio Stratagene QuikChange XL II. Seqüências mutantes podem ser confirmadas, plasmídeos podem ser Iinearizados com a enzima de restrição Xba I e u- sados como modelo para reações de transcrição in vitro para fazer mutante de replicação de RNA para transfections transitórias. In vitro, a transcrição pode ser feita com o kit Megascript T7 (Ambion).
Transfecções de replicçaão transientes podem ser realizadas essencialmente como descrito por Mo et al. (Antimicrob Agents Chemother (2005) 49 (10) :4305-4314) com ligeiras modificações. Quinze microgramas de modelo de RNA podem ser usados para eletroporato 3 χ 106 células em um volume de 200 μΙ, em uma cuveta de 0,2 centímetros. As células utili- zadas para transfecções transitórias podem ser células Huh7 obtidas pela cura de replicon contendo replicações com IFN (Mo et al. Supra). Eletroporação pode ser feita com um Gene Pulser Il (Bio-Rad, CA) em 480V e 25pF, usando dois pulsos manuais. Células transfectadas podem ser diluídas para 7.5χ 104 células / ml e incubadas em placas de 96 poços em 7.5 χ 103 células por poço em DMEM com 5% de SBF e 100 Ul / ml de penicilina, 100 mg / ml de estreptomicina (Invitrogen). Quatro horas pós-transfecção, uma placa é colhida para a medi- ção luciferase, esta placa pode fornecer uma medida da quantidade de entrada de RNA que pode ser traduzido e, portanto, a eficiência de transfecção. Para as placas restantes, dilui- ções seriais do composto de teste em DMSO pode ser adicionadas (0,5% de DMSO, con- centração final), e as placas são incubadas por 4 dias.
Compostos exemplares da presente invenção foram testados para as suas ativida- des anti-HCV. Muitos dos compostos testados apresentaram atividades inesperadas anti- HCV, incluindo atividades excelentes em ensaios bioquímicos contra proteases HCV que representam diferentes genótipos HCV, atividades superiores em testes de replicação de HCV padrão, incluindo atividade contra cepas de HCV 1a-H77 e 1b-com, na ausência ou presença de 40% de plasma humano, e/ou atividades excelentes nos ensaios de replicação * 71
transitória contra os mutantes resistentes em um número de diferentes fundamentos genéti- cos de HCV.
O conteúdo de todas as referências (incluindo referências bibliográficas, patentes concedidas, pedidos de patente publicados e co-pedidos de patentes pendentes) citados ao longo deste pedido são expressamente aqui incorporados em suas totalidades por referên- cia. Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui são concedidos nos termos conhecido a um versado na técnica.
Os versados na técnica irão reconhecer, ou ser capazes de determinar usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes das modalidades específicas da invenção aqui descritas. Tais quivalentes pretendem ser englobados pelas seguinte reivindi- cações.

Claims (11)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-14a-(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-illóxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2- a][1,4]diazaciclopentadecin-6-ilcarbamato de terc-butila ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin- 6-ilóxi)-6-(pirazina-2-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilisoxazol-3- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazina-2- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(tiazol-5-carboxamido)- 5,16-dioxo-2-(fenantrid i η-6-i lóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin- 6-ilóxi)-6-(piridazina-4-carboxamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(2-hidróxi-2- metilpropanamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16, 16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol- 3-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantrídin-6-ilóxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16, 16a-hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1.4]diazaciclopentadecina-14a-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que
o composto é (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metil-1H-pirazol-3- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-ilóxi)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13a, 14,16a- hexadecaidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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