MX2012010478A

MX2012010478A - Composiciones solidas.

Info

Publication number: MX2012010478A
Application number: MX2012010478A
Authority: MX
Inventors: Bernd Liepold; Jonathan Miller; Eric A Schmitt; Rajeev Gokhale; Karin Rosenblatt; Peter Hoelig; Leena Prasad; John B Morris
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2010-03-10
Filing date: 2011-03-08
Publication date: 2013-02-01
Also published as: EP2544689A4; WO2011112558A3; WO2011112558A2; TW201202239A; AU2011224558A1; NZ602288A; ES2613608T3; CN103118681B; UA104517C2; CL2012002500A1; TWI490218B; EP2544689B1; CO6640208A2; CN103118681A; US20110312973A1; ZA201207093B; GT201200257A; AR081736A1; IL221833A; CA2792601C

Abstract

La presente invención presenta composiciones sólidas que comprenden Compuesto I amorfo. Una dispersión sólida de la presente invención también contiene un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. El Compuesto I se puede formular en un dispersión sólida amorfa que comprende un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y de preferencia un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable.

Description

COMPOSICIONES SOLIDAS Solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente provisional E. U .A. No de Serie 61 /339,964, presentada el 1 0 de marzo de 201 0, cuyos contenidos se incorporan en la presente solicitud para referencia.

Convenio de investigación conju nta Las investigaciones descritas en esta solicitud fueron hechas por o a nombre de Abbott Laboratories y Enanta Pharmaceuticals, I nc, quienes son partes en u n convenio de investigación conjunta, que estaba en efecto en o antes de la fecha en que se hicieron dichas invenciones y dichas invenciones fueron hechas como resultado de actividades efectuadas bajo el alcance del convenio de investigación conju nta .

CAM PO DE LA INVENC ION La presente invención se refiere a composiciones sólidas que comprenden compuestos anti-VHC y a métodos para utilizar las mismas para tratar infección por VHC .

ANTECEDENTES DE LA I NVENC ION El virus de hepatitis C (VHC) es un virus de ARN q ue pertenece al género Hepacivirus en la familia Flaviviridae. El virión de VHC envuelto contiene un genoma de ARN de cadena positiva q ue codifica para todas las proteínas específicas del virus en un solo marco de lectura abierto, ininterrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9,500 nucleótidos y codifica para una poliproteína individual grande de aproximadamente 3,000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína central , las proteínas de envoltura E 1 y E2 , una proteína p7 u n ida a membrana , y las proteínas no estructu rales NS2 , NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B .

La infección por VH C está asociada con patolog ía hepática progresiva , incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica se puede tratar con peginterferón-alfa en combinación con ribavirina. Aú n q uedan limitaciones sustanciales en cuanto a la eficacia y tolerabilidad ya que muchos usuarios padecen de efectos secu ndarios, y la eliminación viral del cuerpo con frecuencia es inadecuada . Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos fármacos para tratar infección por VHC .

BREVE DESCRI PCION DE LA INVENCION La presente invención presenta composiciones sólidas que comprenden (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(c¡clopropilsulfon¡l)-6-(5-metilpiraz¡n-2-carboxam¡do)-5,16-d¡oxo-2-(fenantridin-6-ilox¡)-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida (de aquí en adelante Compuesto I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Compuesto I es un potente inhibidor de VHC. Las composiciones sólidas de la invención comprenden (1) Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en una forma amorfa, (2) un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable, y (3) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto, la presente invención presenta una composición sólida que comprende una dispersión sólida, en la cual la dispersión sólida comprende Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en una forma amorfa y un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable, y la composición sólida también comprende un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. El agente tensoactivo puede estar, sin limitación, ya sea formulado en la dispersión sólida o combinado o mezclado por separado con la dispersión sólida. De preferencia, el polímero hidrofílico tiene una Tg de por lo menos 50°C. De manera más preferida, el polímero hidrofílico tiene una Tg de por lo menos 80°C. De manera bastante preferida, el polímero hidrofílico tiene una Tg de por lo menos 100°C. También de preferencia, el agente tensoactivo tiene un valor de HLB de por lo menos 10. También se pueden utilizar polímeros hidrofílicos con Tg de por lo menos 25°C.

En una modalidad de este aspecto de la invención, el polímero hidrofílico se selecciona a partir de homopolímero de N-vinil-lactama, copolímero de N-vinil-lactama, éster de celulosa, éter de celulosa, óxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, alcohol poliviní lico, polímero de acetato de vinilo, oligosacárido, o polisacárido. Los ejemplos no limitativos de polímeros hidrofílicos apropiados incluyen homopolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, h id roxi p rop i I celulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), poli(metacrilato de hidroxialquilo), copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado, carragenina, galactomanano, o goma xantano.

En otra modalidad de este aspecto de la invención, el agente tensoactivo se selecciona a partir de derivados de polioxietileno-aceite de ricino, monoéster de ácido graso de polioxietilen-sorbitán , éter alquílico de polioxietileno , éter alqu ilarílico de polioxietileno , éster de ácido graso de polietilenglicol , monoéster de ácido g raso de alquilenglicol, éster de ácido g raso y sacarosa , o monoéster de ácido graso y sorbitán . Los ejemplos no limitativos de agentes tensoactivos apropiados incluyen trirricinoleato de polioxietilenglicerol o polioxil 35-aceite de ricino (Cremophor® EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol tal como polietilenglicerol 40-aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH 40, también conocido como polioxil 40-aceite de ricino hidrogenado o hidroxiestearato de macrogoigiicerol) o polietilenglicol 60-aceite de ricino hid rogenado (Cremophor® RH 60) , monoéster de ácido g raso de polioxietilen-sorbitán , tal como monoéster de ácido graso de polioxietileno (20)-sorbitán , por ejemplo mono-oleato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 60) , monopalmitato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 40) o monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 20), éter polioxietileno (3)-laurílico, éter polioxietileno (5)-cetílico, éter polioxietileno (2)-estearílico, éter polioxietileno (5)-estearílico, éter polioxietileno (2)-nonilfen ílico, éter polioxietileno (3)-nonilfenílico , éter polioxietileno (4)-non ilfenílico, éter polioxietileno (3)-octilfen ílico, monolaurato de PEG-200 , dilaurato de PEG-200 , dilau rato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, d iestearato de P EG-300, d ioleato de PEG-300, monolau rato de propileng licol , monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitán, mono-oleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, o estearato de sorbitán.

Incluso en otra modalidad, la dispersión sólida es una dispersión sólida amorfa. Incluso en otra modalidad, la dispersión sólida es una dispersión sólida amorfa que comprende Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), el polímero hidrofílico, y el agente tensoactivo. En una modalidad adicional, la dispersión sólida es una solución sólida que comprende Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el polímero hidrofílico. Incluso en otra modalidad, la dispersión sólida es una solución sólida que comprende Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), el polímero hidrofílico y el agente tensoactivo.

Incluso en otra modalidad de este aspecto de la invención, el polímero hidrofílico es un homopolímero o copolímero de N-vinilpirrolidona. De preferencia, el polímero hidrofílico es copovidona.

Incluso en otra modalidad, el agente tensoactivo es laurato de propilenglicol (por ejemplo, lauroglicol FCC de Gattefosse). La composición sólida también puede comprender otro agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable tal como succinato de D-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS).

Incluso en otra modalidad, el agente tensoactivo es un polisorbato. De preferencia, el agente tensoactivo es polisorbato 80 (Tween 80) .

I ncluso en otra modalidad , u na composición sólida de la invención comprende una dispersión sólida amorfa o u na solución sólida que comprende Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), copovidona, y un agente tensoactivo que se selecciona a partir de polisorbato (de preferencia polisorbato 80) , vitamina E TPGS o una combinación de vitamina E TPGS y laurato de propilenglicol (por ejemplo, lauroglicol FCC) .

Una composición sólida de la presente invención también puede incluir ritonavir, de preferencia una dispersión sólida de ritonavir. Ritonavir y Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se pueden formular en la misma dispersión sólida o solución sólida ; éstos también se pueden formular en diferentes d ispersiones sólidas o soluciones sólidas.

En otro aspecto, la presente invención presenta procedimientos para elaborar una composición sólida de la presente invención . En una modalidad , el procedimiento comprende secar un solvente en una solución líquida , en el cual dicha solución comprende: (1 ) Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (3) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable . El procedimiento de secado se puede efectuar utilizando cualesq uiera técnicas de evaporación de solvente apropiadas incluyendo pero sin limitarse a técnicas de secado por aspersión .

En otra modalidad , el procedimiento comprende solidificar un material fundido que comprende: (1) Compuesto I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente (3) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. 18 Una composición sólida de la invención también puede contener otros aditivos o ingredientes, tales como agentes colorantes, agentes saborizantes, lubricantes o conservadores. Una composición sólida de la invención se puede preparar en cualesquiera formas de dosificación apropiadas, tales como cápsula, gragea, gránulo, polvo, o tableta. 19 Una composición sólida de la invención también puede comprender otro agente anti-VHC, por ejemplo, un agente que se selecciona a partir de inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de NS5A de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, o inhibidores de sitio de entrada a ribosoma interno (IRES). 20 La presente invención también presenta métodos para utilizar una composición sólida de la presente invención para tratar infección por VHC. Los métodos comprenden administrar una composición sólida de la presente invención a un paciente en necesidad de la misma, con lo cual se reduce el nivel en sangre o tejido del virus VHC en el paciente. 21 Otras características, objetivos, y ventajas de la presente invención son evidentes en la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se debe entender que la descripción detallada, aunque indica modalidades preferidas de la invención , éstas se dan a manera de ilustración solamente, no de limitación . Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención se harán evidentes a los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada.

DESC RI PC ION DETALLADA DE LA INVENC ION 22 La presente invención presenta composiciones sólidas q ue comprenden Compuesto I amorfo (o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , u n pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable, y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. El Compuesto I tiene baja solubilidad acuosa, y se espera q ue su absorción in vivo esté limitada por la velocidad de disolución . Formular el Compuesto I en una forma amorfa puede incrementar la solubilidad y velocidad de disolución inherentes del fármaco, con lo cual se incrementa la biod isponibilidad del compuesto. U na composición sólida de la invención también puede incluir ritonavir. Ritonavir es u n potente inhibidor de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) , y se cree que CYP3A4 está implicada en el metabolismo del Compuesto I . Por lo tanto, co-admin istrar el Compuesto I con ritonavir puede red ucir el metabolismo del Compuesto I , con lo cual se mejora la biodisponibilidad del Compuesto I . 23 Una manera no limitativa para formar una forma amorfa del Compuesto I o una combi nación del Compuesto I y ritonavir es a través de la formación de dispersiones sólidas con un vehículo polimérico. La presencia de polímero(s) hidrofílico(s) y agente(s) tensoactivo(s), así como la dispersión del Compuesto I en una forma amorfa en una matriz que contiene al o los polímeros, puede incrementar de manera significativa la velocidad de disolución del Compuesto I muy poco soluble. En muchos casos, una formulación de dispersión sólida también puede mantener de manera efectiva al Compuesto I en su estado de supersaturacion para permitir una mejor absorción. 24 Tal como se utiliza en la presente solicitud, el término "dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (opuesto a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en los cuales un componente está dispersado a través de todo el otro componente o componentes. Por ejemplo, un ingrediente activo o una combinación de ingredientes activos se puede dispersar en una matriz constituida por un polímero o polímeros hidrofílico(s) farmacéuticamente aceptable(s) y un agente o agentes tensoactivo(s) farmacéuticamente aceptable(s). El término "dispersión sólida" abarca sistemas que tienen partículas pequeñas de una fase dispersas en otra fase. Estas partículas con frecuencia son menores de 400 µ?? de tamaño, tal como menores de 100, 10, o 1 pm de tamaño. Cuando una dispersión sólida de los componentes es tal que el sistema es químicamente y físicamente uniforme u homogéneo a través de todo el mismo o consiste de una fase (tal como se define en termodinámica), dicha dispersión sólida se denomina una "solución sólida". Una solución hialina es una solución sólida en la cual un soluto está disuelto en un solvente hialino. 25 El término "ABC8" se refiere al área bajo la curva (ABC) de concentración en plasma-tiempo extrapolada hasta el infinito. 26 Los términos "por ciento en peso " o "por ciento en peso " o "% en peso" o "% en peso" denotan el peso de un componente individual en una composición o mezcla como un porcentaje del peso de la composición o mezcla. 27 En un aspecto, la presente invención presenta una composición sólida que comprende Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) en una forma amorfa, un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable, y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. El Compuesto I (o la sal del mismo) y el polímero están formulados en una dispersión sólida. El agente tensoactivo también puede estar formulado en la misma dispersión sólida; o el agente tensoactivo puede combinarse o mezclarse por separado con la dispersión sólida. 28 En una modalidad, una composición sólida de la invención comprende una dispersión sólida amorfa que comprende Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, una composición sólida de la invención comprende una solución sólida que comprende Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable. Incluso en otra modalidad, una composición sólida de la invención comprende una solución sólida que comprende Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Incluso en otra modalidad, una composición sólida de la invención comprende una solución hialina la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, una composición sólida de la invención comprende una solución hialina la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. 29 Una composición sólida de la invención también puede comprender una dispersión sólida de ritonavir. De preferencia, la composición sólida comprende una solución sólida de ritonavir. De manera más preferida, la composición sólida comprende una solución hialina de ritonavir. El Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y ritonavir se pueden formular en la misma dispersión sólida o solución sólida. Estos también se pueden formular en dispersiones sólidas o soluciones sólidas separadas, las cuales después se pueden combinar o mezclar para formar una composición sólida de la presente invención. 30 Incluso en otra modalidad, una composición sólida de la invención comprende una dispersión sólida amorfa la cual incluye Compuesto I (o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo), ritonavir y un polímero h id rofílico farmacéuticamente aceptable . En otra modalidad , una composición sólida de la invención comprende una dispersión sólida amorfa la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , ritonavir, un pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Incluso en otra modalidad , una composición sólida de la invención comprende u na solución sólida la cual incluye Compuesto I (o u na sal fa rmacéuticamente aceptable del mismo) , ritonavir y un pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable. I ncluso en otra modalidad , una composición sólida de la invención comprende u na sol ución sólida la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , ritonavir, un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. 31 I ncluso en otra modalidad , una composición sólida de la invención comprende u na primera d ispersión sólida amorfa la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un polímero h idrofílico farmacéuticamente aceptable, y u na segunda dispersión sólida amorfa que comprende ritonavir. En otra modalidad, una composición sólida de la invención comprende u na primera d ispersión sólida amorfa la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , un pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, y u na segu nda dispersión sólida amorfa que comprende ritonavir. Incluso en otra modalidad, una composición sólida de la invención comprende una primera solución sólida la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable, y una segunda solución sólida que comprende ritonavir. En otra modalidad, una composición sólida de la invención comprende una primera solución sólida la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable, y una segunda solución sólida que comprende ritonavir. 32 De preferencia, una dispersión sólida o solución sólida que contiene ritonavir también incluye un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable para mejorar la disolución y/o biodisponibilidad de ritonavir. 33 La relación en peso de Compuesto I con respecto a ritonavir en una composición sólida de la invención puede variar, sin limitación, desde 1:1 hasta 5:1. De preferencia, la relación en peso de Compuesto I con respecto a ritonavir es 2:1, 3:1, ó 4:1. 34 Una composición sólida de la invención puede contener, por ejemplo, desde 1 hasta 50% en peso de Compuesto I. Por ejemplo, una composición sólida de la invención puede contener desde 5 hasta 30% en peso de Compuesto I. De preferencia, una composición sólida de la invención contiene desde 10 hasta 25% en peso de Compuesto I. 35 Una dispersión sólida de la invención puede contener por lo menos 30% en peso de un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o u na combinación de dichos polímeros h idrofílicos. De preferencia , la dispersión sólida contiene por lo menos 40% en peso de u n polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos pol ímeros hid rofílicos. De manera más preferida , la dispersión sólida contiene por lo menos 50% (incluyendo, por ejemplo , por lo menos 60% , 70% u 80%) en peso de u n pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o u na combinación de d ichos polímeros. U na dispersión sólida de la invención también puede contener por lo menos 1 % en peso de u n agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. De preferencia, la dispersión sólida contiene por lo menos 2% en peso de u n agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o u na combinación de dichos agentes tensoactivos. De manera más preferida, la dispersión sólida contiene desde 4% hasta 20% en peso del agente o agentes tensoactivos, tal como desde 5% hasta 1 0% en peso del agente o agentes tensoactivos . 36 En una modalidad , u na dispersión sólida de la invención comprende por lo menos 30% en peso de un pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o u na combinación de dichos pol ímeros, y por lo menos 1 % en peso de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. En otra modalidad , una dispersión sólida de la invención comprende por lo menos 50% en peso de un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos polímeros, y desde 2% hasta 20% en peso de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. Incluso en otra modalidad, una dispersión sólida de la invención comprende desde 50% hasta 90% en peso de un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos polímeros, y desde 3% hasta 15% en peso de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. Incluso en otra modalidad, una dispersión sólida de la invención comprende desde 60% hasta 80% en peso de un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos polímeros, y desde 5% hasta 10% en peso de un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable o una combinación de dichos agentes tensoactivos. 37 De preferencia, un polímero hidrofílico utilizado en la presente invención tiene una Tg de por lo menos 50°C, de manera más preferida por lo menos 60°C, y de manera bastante preferida por lo menos 80°C incluyendo, pero sin limitarse a desde, 80°C hasta 180°C, o desde 100°C hasta 150°C. Los métodos para determinar los valores de Tg de polímeros orgánicos se describen en INTRODUCTION TO PHYSICAL POLYMER SCIENCE (2a edición por L.H. Sperling, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1992). El valor de Tg se puede calcular como la suma ponderada de los valores de Tg para homopolímeros obtenidos a partir de cada uno de los monómeros individuales, es decir, Tg del pol ímero =?W¡»Xj en la cual W¡ es el por ciento en peso del monómero "i" en el pol ímero orgánico, y X, es el valor de Tg para el homopol ímero obten ido a partir del monómero "i". Los valores de Tg para los homopolímeros se pueden tomar a partir de POLYM ER HAN DBOOK (2a edición de J . Brandrup y E. H . Immergut, Editors, publicado por John Wiley & Sons, I nc. , 1 975). Los polímeros hid rofílicos con una Tg como la descrita anteriormente pueden permitir la preparación de dispersiones sólidas que son mecánicamente estables y, dentro de los intervalos de temperatura ordinarios , suficientemente estables s la temperatura por lo que las dispersiones sólidas se pueden utilizar como formas de dosificación sin procesamiento adicional o se pueden compactar hasta tabletas son solamente una pequeña cantidad de auxiliares para tableteado . También se pueden utilizar polímeros hid rofílicos que tengan una Tg por debajo de 50°C . 38 De preferencia , un pol ímero h idrofílico utilizado en la presente invención es soluble en ag ua. U na composición sólida de la presente invención también puede comprender polímero o polímeros poco sol ubles en agua o insolubles en agua , tal como polímeros entrelazados. U n polímero hid rofílico comprendido en una composición sólida de la presente invención de preferencia tiene una viscosidad aparente, cuando se disuelve a 20°C en u na solución acuosa al 2 % (p/v), de 1 a 5000 mPa -s , y de manera más preferida de 1 a 700 m Pa-s, y de manera incluso más preferida de 5 a 1 00 mPa -s. 39 Los polímeros hid rofílicos apropiados para uso en una composición sólida de la i nvención incluyen, pero no se limitan a, homopolímeros o copol ímeros de N-vinil-lactamas, tales como homopolímeros o copolímeros de N-vinilpi rrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP) , o copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo o propionato de vinilo); ésteres de celulosa o éteres de celulosa , tales como alquilcelulosas (por ejemplo , metilcelulosa o etilcelulosa) , hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcel ulosa) , h idroxialquilalqu ilcelu losas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelu losa) , y ftalatos o succinatos de celulosa (por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , succinato de hid roxipropilmetilcelulosa , o succinato de acetato de hid roxipropilmetilcelulosa) ; óxidos de polialquileno de alto peso molecular, tales como óxido de polietileno, óxido de polipropileno, y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno; poliacrilatos o polimetacrilatos , tales como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copol ímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímeros de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-d imetilaminoetilo, poli(acrilatos de hidroxialq uilo) , y poli(metacrilatos de hidroxialquilo) ; poliacrilamidas; pol ímeros de acetato de vinilo , tales como copol ímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado (también conocido como "alcohol polivinílico" parcialmente saponificado); alcohol polivin ílico; oligosacáridos o polisacáridos, tales como carrageninas, galactomananos, y goma xantano; polín id roxialqu i lacri latos; polihidroxialquil-metacrilatos; copolímeros de metacrilato de metilo y ácido acrílico; polietilenglicoles (PEGs); o cualquier mezcla de los mismos. 40 Los ejemplos no limitativos de polímeros hidrofílícos preferidos para la invención incluyen polivinilpírrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxípropilmetilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, succinato de acetato de HPMC (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpírrolidona-acetato de vinilo 60/40), acetato de polivinilo, copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, y poloxámero 407. 41 De éstos, se prefieren los homopolímeros o copolímeros de N-vinilpirrolidona, tal como los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo. Un ejemplo no limitativo de un polímero preferido es un copolímero de 60% en peso de N-vinilpirrolidona y 40% en peso de acetato de vinilo. Otros polímeros preferidos incluyen, sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, también conocido como hípromelosa en la USP), tal como hidroxipropilmetilcelulosa grado E5 (HPMC-E5); y succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS). 42 Un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable utilizado en la presente invención de preferencia es un agente tensoactivo no iónico. De manera más preferida, una composición sólida de la presente invención comprende un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable que tiene un valor de HLB de por lo menos 10. Una composición sólida de la presente invención también puede incluir una mezcla de agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables, en los que por lo menos un agente tensoactivo tiene un valor de HLB de no menos de 10 y por lo menos otro agente tensoactivo tiene un valor de HLB de menos de 10. En un ejemplo, cada agente tensoactivo comprendido en una composición sólida de la invención tiene un valor de HLB de por lo menos 10. En otro ejemplo, cada agente tensoactivo comprendido en una composición sólida de la invención tiene un valor de HLB por debajo de 10. Incluso en otro ejemplo, una composición sólida de la presente invención incluye por lo menos dos agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables, uno teniendo un valor de HLB de por lo menos 10 y el otro teniendo un valor de HLB por debajo de 10. El sistema de HLB (Fiedler, H.B., ENCYLOPEDIA OF EXCIPIENTS, 5a ed., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002)) atribuye a valores numéricos a los agentes tensoactivos, en los que las sustancias lipofílicas reciben valores más bajos de HLB y las sustancias hidrofílicas reciben valores más altos de HLB. 43 Los ejemplos no limitativos de agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables q ue son apropiados para la presente invención incluyen derivados de polioxietileno-aceite de ricino, por ejemplo trirricinoleato de polioxietilenglicerol o polioxil 35-aceite de ricino (Cremophor® EL; BASF Corp. ) u oxiestearato de polioxietilenglicerol tal como polietilenglicerol 40-aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH 40, también conocido como polioxil 40-aceite de ricino hidrogenado o hidroxiestea rato de macrogolglicerol) o polietilenglicol 60-aceite de ricino hid rogenado (Cremophor® RH 60) ; o un monoéster de ácido graso de polioxietilen-sorbitán , tal como un monoéster de ácido graso de polioxietileno (20)-sorbitán , por ejemplo monooleato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 80) , monoestearato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 60) , monopalmitato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 40), o monolau rato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 20) . Otros ejemplos no limitativos de agentes tensoactivos apropiados incluyen éteres alqu ílicos de polioxietileno, por ejemplo éter polioxietileno (3)-laurílico, éter pol ioxietileno (5)-cetílico, éter polioxietileno (2)-estearílico, éter polioxietileno (5)-estearílico; éteres alqu ilarílicos de polioxietileno, por ejemplo éter polioxietileno (2)-nonilfenílico, éter polioxietileno (3)-nonilfenílico, éter polioxietileno (4)-nonilfen ílico, éter polioxietileno (3)-octilfen ílico; ésteres de ácido g raso de polietilenglicol, por ejemplo monolau rato de PEG-200, dilau rato de PEG-200, dilau rato de PEG-300, dila urato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300; monoésteres de ácido g raso de alquilenglicol, por ejemplo monolaurato de propilenglicol (Laurog lycol®); ésteres de ácido g raso y saca rosa, por ejemplo monoestearato de sacarosa, d iestearato de sacarosa, monolau rato de sacarosa , dilaurato de sacarosa ; monoésteres de acido graso y sorbitán tales como monolaurato de sorbitán (Span® 20) , mono-oleato de sorbitán , monopalmitato de sorbitán (Span® 40), o estearato de sorbitán . Otros agentes tensoactivos apropiados incluyen , pero no se limitan a, copol ímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, también conocidos como copolímeros de bloque de polioxietileno polioxipropileno o polioxietilen-polipropilenglicol , tal como Poloxámero® 1 24, Poloxámero® 1 88 , Poloxámero® 237, Poloxámero® 388 , o Poloxámero® 407 (BASF Wyandotte Corp. ) . Como se describió anteriormente, se puede utilizar una mezcla de agentes tensoactivos en u na composición sólida de la presente invención . 44 Los ejemplos no limitativos de agentes tensoactivos preferidos para la invención incluyen polisorbato 20 , polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/1 3, polietilenglicol 1 000-succinato de D-alfa-tocoferilo (vitamina E TPGS) , lau rato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, y monolau rato de sorbitán. 45 En una modalidad , u na composición sólida de la presente invención comprende una dispersión sólida amorfa o u na solución sólida la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un pol ímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable. La composición sólida también incluye un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable el cual de preferencia está formulado en la dispersión sólida amorfa o solución sólida. El polímero hidrofílico se puede seleccionar, por ejemplo, a partir del grupo que consiste de homopolímero de N-vinil-lactama, copolímero de N-vinil-lactama, éster de celulosa, éter de celulosa, óxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, alcohol polivinílico, polímero de acetato de vinilo, oligosacárido, y polisacárido. Como un ejemplo no limitativo, el polímero hidrofílico se selecciona a partir del grupo que consiste de homopolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona, copolímero de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímero de N-vinilpirrolidona y propionato de vinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), poli(metacrilato de hidroxialquilo), copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado, carragenina, galactomanano, y goma xantano. De preferencia, el polímero hidrofílico se selecciona a partir de polivinilpirrolidona (PVP) K17, PVP K25, PVP K30, PVP K90, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) E3, HPMC E5, HPMC E6, HPMC E15, HPMC K3, HPMC A4, HPMC A15, succinato de acetato de HPMC (AS) LF, HPMC AS MF, HPMC AS HF, HPMC AS LG, HPMC AS MG, HPMC AS HG, ftalato de HPMC (P) 50, HPMC P 55, Ethocel 4, Ethocel 7, Ethocel 10, Ethocel 14, Ethocel 20, copovidona (copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo 60/40), acetato de polivinilo, copolímero de metacrilato/ácido metacrílico (Eudragit) L100-55, Eudragit L100, Eudragit S100, polietilenglicol (PEG) 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, poloxámero 124, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 338, o poloxámero 407. De manera más preferida, el polímero hidrofílico se selecciona a partir de homopolímeros de vinilpirrolidona (por ejemplo, PVP con valores K de Fikentscher de 12 hasta 100, o PVP con valores K de Fikentscher de 17 hasta 30), o copolímeros de 30 a 70% en peso de N-vinilpirrolidona (VP) y 70 a 30% en peso de acetato de vinilo (VA) (por ejemplo, un copolímero de 60% en peso de VP y 40% en peso de VA). El agente tensoactivo se puede seleccionar, por ejemplo, a partir del grupo que consiste de trirricinoleato de polioxietilenglicerol o polioxil 35-aceite de ricino (Cremophor® EL; BASF Corp.) u oxiestearato de polioxietilenglicerol, monoéster de ácido graso de polioxietilen-sorbitán, éter alquílico de polioxietileno, éter alquilarílico de polioxietileno, éster de ácido graso de polietilenglicol, monoéster de ácido graso de alquilenglicol, éster de ácido graso y sacarosa, y monoéster de ácido graso y sorbitán.

Como un ejemplo no limitado, el agente tensoactivo se selecciona a partir del grupo que consiste de polietilenglicerol 40-aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH 40, también conocido como polioxil 40-aceite de ricino hidrogenado o hidroxiestearato de macrogolglicerol), polietilenglicol 60 aceite de ricino hidrogenado (Cremophor® RH 60), un monoéster de ácido graso de polioxietileno (20)-sorbitán (por ejemplo monooleato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 80), monoestearato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 60), monopalmitato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 40), o monolaurato de polioxietileno (20)-sorbitán (Tween® 20)), éter polioxietileno (3)-laurílico, éter polioxietileno (5)-cetílico, éter polioxietileno (2)-estearílico, éter polioxietileno (5)-estearílico, éter polioxietileno (2)-nonilfenílico, éter polioxietileno (3)-nonilfenílico, éter polioxietileno (4)-nonilfenílico, éter polioxietileno (3)-octilfen ílico, monolaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-200, dilaurato de PEG-300, dilaurato de PEG-400, diestearato de PEG-300, dioleato de PEG-300, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, dilaurato de sacarosa, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, y estearato de sorbitán. De preferencia, el agente tensoactivo se selecciona a partir de polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, Cremophor RH 40, Cremophor EL, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, succinato de polietilenglicol 1000-D-alfa-tocoferilo (vitamina E TPGS), laurato de propilenglicol, laurilsulfato de sodio, o monolaurato de sorbitán. De manera más preferida, el agente tensoactivo se selecciona a partir de Tween (por ejemplo, Tween 80, 60, 40 o 20) o succinato de polietilenglicol 1000-D-alfa-tocoferilo. La composición sólida también puede comprender una dispersión sólida amorfa o solución sólida de ritonavir, y de preferencia, ritonavir y el Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se formulan en la misma dispersión sólida amorfa o solución sólida. 46 En otra modalidad, una composición sólida de la presente invención comprende una dispersión sólida amorfa o solución sólida la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un homopolímero o copolímero de N-vinilpirrolidona (por ejemplo, copovidona). La composición sólida también comprende un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, vitamina E TPGS, o polisorbato tal como polisorbato 80), en la cual el agente tensoactivo de preferencia está formulado en la dispersión sólida amorfa o solución sólida. La composición sólida también puede comprender una dispersión sólida amorfa o solución sólida de ritonavir, y de preferencia, ritonavir y el Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se formulan en la misma dispersión sólida amorfa o solución sólida. 47 Incluso en otra modalidad, una composición sólida de la presente invención comprende una dispersión sólida amorfa o solución sólida la cual incluye Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), copovidona, y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir de vitamina E TPGS o polisorbato (por ejemplo, polisorbato 80) . La dispersión sólida amorfa o solución sólida también puede inclu ir otro agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable tal como lau rato de propilenglicol (por ejemplo, lauroglicol FCC). La composición sólida puede comprender una dispersión sólida amorfa o solución sólida de ritonavir, y de preferencia , ritonavir y el Compuesto I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) están formulados en la misma d ispersión sólida amorfa o solución sólida. 48 Una dispersión sólida utilizada en la presente invención de preferencia comprende o consiste de una fase individual (definida en termodinámica) en la cual el agente terapéutico (por ejemplo, Compuesto I y/o ritonavir) y el polímero hid rofílico farmacéuticamente aceptable están molecularmente dispersos. En tales casos, el análisis térmico de la dispersión sólida utilizando calorimetría de barrido diferencial (DSC) típicamente muestra solamente u na Tg individual , y la dispersión sólida no contiene ning ún Compuesto I o ritonavir cristalino detectable segú n se mide mediante espectroscopia de difracción de rayos X de polvo. 49 El Compuesto I se puede preparar de conformidad con los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente E. U .A No. 12/584,71 6, presentada el 1 0 de septiembre de 2009. La sal diciclohexilamina del ácido Boc-2(S)-amino-non-8-eo¡co se puede suspender en acetato de isopropilo, lavar varias veces con una solución acuosa de ácido cítrico y después una vez con ag ua . El producto lavado, concentrado y vuelto a dilu ir en acetato de isopropilo, se puede hacer reaccionar con HCI para producir la sal HCI del ácido 2(S)-amino-non-8-eoico. El ácido 5-metil-2-pirazincarboxílico, carbonato de ?,?'-disuccinimidilo, y N,N-dimetilaminopiridina se pueden disolver en N-metil-2-pirrolidona (NMP) y se agita. Después se agrega la sal HCI del ácido 2(S)-amino-???-8-eoico, seguido por trietilamina, y se agita para producir el ácido (S)-2-(5-metilpirazin-2-carboxamido)non-8-enoico, el cual se puede cristalizar mediante adición de HCI seguido por agua. (2S.4R)-N-Boc-4-hidroxiprolina se puede hacer reaccionar con 6-clorofenantridina en NMP, en presencia de t-butóxido de sodio, para producir el ácido (2S,4R)-1 -(ter-butoxicarbonil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidin-2-carboxílico. Después se pueden agregar éter metil-ter-butílico (MTBE) y agua. La capa acuosa se separa, se lava, y después se agrega HCI, seguido por extracción con MTBE. El producto extraído se puede mezclar con di-isopropiletilamina (DIPEA) y HATU (CAS # 148893-10-1), y después se hace reaccionar con la sal tosilato de (1 R,2S)-etil-1 -amino-2-vinilciclopropancarboxilato en dimetilformida (DMF) y tolueno. La reacción produce 2-((1 R,2S)-1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (2S,4R)-ter-butilo, el cual se puede extraer con MTBE y se lava con HCI, se extrae adicionalmente, se lava, se seca, y se disuelve en 2-propanol. 50 Se puede agregar HCI a la solución de 2-propanol para producir 1 -((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de(1 R,2S)-etilo, el cual se puede cristalizar neutralizando con NaOH. 1 -((2S,4R)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de (1 R,2S)-etilo, ácido (S)-2-(5-metilpirazin-2-carboxamido)non-8-enoico, N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida, y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida se pueden mezclar y agitar en DMF, seguido por adición de ?,?-dimetiletilendiamina. La reacción produce 1 -((2S,4R)-l-((S)-2-(5-metilpirazin-2-carboxamido)non-8-enoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato de (1 R,2S)-etilo, el cual se puede disolver en acetato de isopropilo y extraer con H3P04 acuoso, y después se extrae con K2HP04 acuoso. El producto se puede hacer reaccionar con di-ter-butildicarbonato en presencia de dimetilaminopiridina, seguido por extracción con una mezcla de una solución de ácido cítrico y una solución de cloruro de sodio, para producir (1 R,2S)-etil-1-((2S,4R)-N-(ter-butoxicarbonil)-1-((S)-2-(5-metilpirazin-2-carboxamido)non-8-enoil)-4-(fenantridin-6-iloxi)pirrolidin-2-carboxamido)-2-vinilciclopropancarboxilato, el cual se puede someter a metátesis de cierre de anillo en presencia del catalizador 1B de Zhan (Zannan Pharma Ltd., Shanghai, China) en tolueno para producir (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-15-ter-butil 14a-etil 6-(5-metilpirazin-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 16, 16a-tetradecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-14a, 15(1 H)-dicarboxilato. El catalizador se puede apagar imidazol después de la reacción. 51 El producto del cierre del anillo en tolueno se puede cambiar de solvente a acetonitrilo, seguido por adición de cloruro de hidrógeno en dioxano y se calienta para producir clorhidrato de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-etil-6-(5-metilpirazin-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15,16,16a-hexadecah id rocíelo propa[e] p i rrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxilato, el cual después se puede aislar, mezclar con tetrahidrofurano, agua y LiOH H20, y después se calienta y agita. La mezcla de reacción se puede enfriar posteriormente, se le agrega H3PO4 acuoso, NaCI acuoso y 2-metiltetrahidrofurano, y la capa orgánica se separa, se lava y se filtra. Se agrega MeCN a la capa orgánica concentrada, se calienta y se enfría, y después se agrega dietilamina. La suspensión se calienta y se enfría para formar la sal dietilamina de (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(5-metilpirazin-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxilato, la cual se puede lavar adicionalmente y secar. 52 La sal dietilamina se puede mezclar con tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y H3P04 acuso. La capa orgánica se separa, se lava con NaCI acuoso, y después se concentra y/o purifica. El producto se puede mezclar posteriormente con N P, seguido por adición de carbonildi-imidazol (CDI) y después 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Se puede agregar en forma subsiguiente ciclopropilsulfonamida. La mezcla de reacción se agita por horas. Después se puede agregar acetato de isopropilo, seguido por KH2P04 acuoso y después H3P04 acuoso. La capa orgánica se puede aislar, lavar y purificar para producir el Compuesto I, el cual se puede disolver adicionalmente en acetato de isopropilo y después la solución se diluye con etanol. Se puede agregar agua a la solución resultante en porciones con tiempos de retención adecuados después de cada adición para asegurar la des-supersaturación. La adición de agua se termina justo al momento en que el sistema de solvente ternario se vuelve bifásico debido a la inmiscibilidad parcial del sistema de solventes acetato de isopropilo, etanol, agua. La suspensión se puede agitar por horas y después el sólido se aisla mediante filtración y secado para producir el hidrato cristalino del Compuesto I. 53 Una composición sólida de la presente invención también puede incluir uno o más de otros agentes anti-VHC. Estos otros agentes anti-VHC pueden ser, por ejemplo, inhibidores de polimerasa de VHC (incluyendo inhibidores de polimerasa de tipo nucleósido o de tipo no nucleósido), inhibidores de proteasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de CD81, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de sitio de entrada de ribosoma interno, o inhibidores de NS5A de VHC. Los ejemplos específicos de estos otros agentes anti-VHC incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, a-interferón, ß-interferón, interferón-a modificado con PEG, interferón-lambda modificado con PEG, telaprevir, boceprevir, ITMN-191, BI-201335, TMC-435, MK-7009, VBY-376, VX-500 (Vértex), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813 (Vértex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), BI-201335 (Boehringer Ingelheim), R7128 (Roche), PSI-7851 (Pharmasset), MK-3281 (Merck), PF-868554 (Pfizer), IDX-184 (Novartis), IDX-375 (Pharmasset), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), y Albuferón (Novartis). 54 Una composición sólida de la presente invención de preferencia es una forma de dosificación oral sólida. Las formas de dosificación oral sólida comunes apropiadas para la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, grageas, gránulos, pildoras, polvos y tabletas, siendo preferidas las cápsulas y tabletas. Una forma de dosificación oral sólida de la presente invención también puede incluir otros excipientes o diluyentes de inserción, tales como sacarosa, lactosa o almidón. También pueden estar incluidos lubricantes, colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes o saborizantes, agentes amortiguadores, conservadores, o antioxidantes en una forma de dosificación oral sólida. 55 Una composición sólida de la presente invención se puede preparar mediante una variedad de técnicas tales como, sin limitación, extrusión de material fundido, secado por aspersión, co-precipitación, secado por congelamiento, u otras técnicas de evaporación de solvente, siendo preferidas extrusión de material fundido y secado por aspersión . El procedimiento de extrusión de material fund ido típicamente comprende los pasos de preparar un material fundido el cual incluye el o los ingredientes activos, el o los polímeros hid rofílicos y de preferencia el o los agentes tensoactivos, y después enfriar el material fu ndido hasta que éste solidifiq ue. "Fundir" sig nifica una transición hacia u n estado l íquido o tipo caucho en el cual es posible que u n componente quede incrustado, de preferencia incrustado homogéneamente, en el otro u otros componentes. En muchos casos , el o los componentes poliméricos se van a fu ndir y los otros componentes incluyendo el o los ing redientes activos y el o los agentes tensoactivos se van a disolver en el material fundido con lo cual se forma una solución . Fundir usualmente implica calentar po r encima del pu nto de ablandamiento del o los polímeros. La preparación del material fundido puede tomar lugar en una variedad de maneras. El mezclado de los componentes puede tomar lugar antes , d urante o después de la formación del material fundido. Por ejemplo, los componentes se pueden mezclar primero y después fundir o se pueden mezclar y fundir simultáneamente. El material fundido también se puede homogeneizar con el fin de dispersar el o los ing red ientes activos de manera eficiente. Además, podría ser conven iente primero fu ndir el o los polímeros y después mezclar y homogenizar el o los ingredientes activos. En un ejemplo, todos los materiales excepto el o los agentes tensoactivos se mezclan y alimentan a un extrusor, mientras que el o los agentes tensoactivos se fu nde(n) externamente y se agregan mediante bombeo durante la extrusión . 56 En otro ejemplo , el material fund ido comprende Compuesto I y uno o más polímeros hid rofílicos descritos anteriormente, y la temperatu ra del material fu ndido está en el intervalo de 1 00 a 1 70°C, de preferencia desde 1 20 hasta 1 50°C , y de manera bastante preferida desde 1 35 hasta 140°C. 57 I ncluso en otro ejemplo, el material fundido comprende Compuesto I , ritonavir y u no o más polímeros h idrofílicos descritos anteriormente. El material fundido también puede incluir un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente. 58 I ncluso en otro ejemplo, el material fund ido comprende Compuesto I , ritonavir, por lo menos otro agente para VHC descrito anteriormente, y uno o más polímeros hid rofílicos descritos anteriormente. El material fundido también puede incluir un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente . 59 Para iniciar un procedimiento de extrusión de material fundido, el o los ingredientes activos (por ejemplo, Compuesto I , o una combinación de Compuesto I y ritonavir, o una combinación de Compuesto I , ritonavir y por lo menos otro agente anti-VHC) se pueden utilizar en sus formas sólidas, tal como sus formas cristalinas respectivas. El o los ingred ientes activos también se pueden utilizar como una solución o d ispersión en un disolvente líqu ido apropiado tal como alcoholes, hidrocarburos alifáticos, ésteres o, en alg unos casos , dióxido de carbono líquido. El solvente se puede eliminar, por ejemplo evaporar, después que se prepara el material fund ido . 60 Varios aditivos también se pueden incluir en el material fundido, por ejemplo, reguladores de flujo (por ejemplo, sílice coloidal) , agluti nantes , lubricantes, materiales de relleno , desintegrantes, plastificantes, colorantes, o estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes, estabilizadores de luz, depu radores de radicales, y estabilizadores contra el ataque microbiano) . 61 La fusión y/o mezclado pueden tomar lugar en un aparato acostumbrado para este propósito. Los particularmente apropiados son los extrusores o amasadores. Los extrusores apropiados incluyen extrusores de tornillo individual, extrusores de tornillos de toma constante o extrusores de tornillos múltiples , de preferencia extrusores de tornil los gemelos , los cuales pueden ser co-giratorios o contra-g iratorios y, opcionalmente, pueden estar equ ipados con discos para amasado. Se apreciará q ue las temperatu ras de trabajo quedarán determinadas por el tipo de extrusor o el tipo de config uración dentro del extrusor q ue se utilice. Parte de la energ ía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede ser provista por elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción y esfuerzo cortante del material en el extrusor también puede proveer una cantidad sustancial de energ ía a la mezcla y ayudar en la formación de un material fundido homogéneo de los componentes. 62 El material fund ido puede variar desde ag uado hasta pastoso a viscoso. La configu ración del material extruido se puede efectuar de manera conveniente mediante u na calandria con dos rodillos contra-giratorios con depresiones mutuamente coincidentes sobre su superficie. El material extruido se puede enfriar y dejar que solidifique. El material extruido también se puede cortar en piezas, ya sea antes (corte en caliente) o después de la solidificación (corte en frío). 63 El producto de extrusión solidificado también se puede moler, triturar o de alguna otra manera reducir hasta gránulos. El material extruido solidificado, así como cada granulo producido, comprende una dispersión sólida, de preferencia una solución sólida, del o los ingredientes activos en una matriz constituida por el o los polímeros hidrofílicos y opcionalmente el o los agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables. En casos en los que los gránulos no contienen ningún agente tensoactivo, se puede agregar a los gránulos un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente y mezclar con los mismos. El producto de extrusión también se puede mezclar con otro(s) ingrediente(s) activo(s) y/o aditivo(s) antes que se muela o triture hasta gránulos. Los gránulos también se pueden procesar como formas de dosificación oral sólidas apropiadas. 64 En un ejemplo, se mezclan copovidona y uno o más agentes tensoactivos y se granulan, seguido por la adición de aerosil, Compuesto I y ritonavir. La mezcla después se muele. La relación en peso de Compuesto I con respecto a ritonavir puede variar, por ejemplo, desde 1:1 hasta 5:1, tal como 1:1, 2:1 o 4:1. Por ejemplo, la mezcla puede contener 10% de Compuesto I y 5% de ritonavir en peso. Como otro ejemplo, la mezcla puede contener 1 5% de Compuesto I y 7.5% de ritonavir en peso. La mezcla después se somete a extrusión , y el material extruido producido de esta manera se puede moler y tamizar para procesamiento adicional para elaborar cápsulas o tabletas. El o los agentes tensoactivos utilizados en este ejemplo también se pueden agregar a través de dosificación de líquido durante la extrusión . 65 En otro ejemplo, se mezclan copovidona y u no o más agentes tensoactivos y se gran ulan , seguido por la ad ición de aerosil y Compuesto I . La mezcla , la cual puede contener por ejemplo 1 5% en peso de Compuesto I , se muele después y se extruye. El material extruido producido de esta manera también se puede moler adicionalmente y tamizar. El material extruido de ritonavir se puede preparar de manera similar. El material extruido del Compuesto I se puede mezclar con el material extruido de ritonavir y después compactar juntos para elaborar tabletas. De preferencia , la relación en peso de Compuesto I con respecto a ritonavir en la mezcla puede variar, sin limitación , desde 1 : 1 hasta 1 :5, tal como 1 : 1 , 2 : 1 o 4: 1 . 66 La estrategia de evaporación de solvente , a través de secado por aspersión , provee la ventaja de permitir la capacidad de procesamiento a temperaturas más bajas, si fuera necesario , y permite otras modificaciones al procedimiento con el fin de mejorar adicionalmente las propiedades del polvo. El polvo secado por aspersión después se puede formular adicionalmente, si fuera necesario, y el prod ucto de fármaco final es flexible con respecto a si se desea cápsula, tableta y/o co-formulación con ritonavir. 67 Los ejemplos de procedimientos de secado por aspersión y equipos para secado por aspersión se describen en K. Masters, SPRAY DRYING HANDBOOK (Halstead Press, New York, 4a ed., 1985). Los ejemplos no limitativos de dispositivos de secado por aspersión que son apropiados para la presente invención incluyen las secadoras por aspersión fabricadas por Niro Inc. o GEA Process Engineering Inc., Buchi Labortechnik AG, y Spray Drying Systems, Inc. Un procedimiento de secado por aspersión generalmente implica romper una mezcla líquida en gotas minúsculas y rápidamente eliminar el solvente a partir de las gotas minúsculas en un contenedor (aparato de secado por aspersión) en donde existe una fuerza de impulso fuerte para evaporación del solvente a partir de las gotas minúsculas. Las técnicas de atomización incluyen, por ejemplo, boquillas de dos fluidos o boquillas a presión, o atomizadores giratorios. La fuerza de impulso fuerte para evaporación del solvente se puede proveer, por ejemplo, manteniendo la presión parcial del solvente en el aparato para secado por aspersión muy por debajo de la presión de vapor del solvente a las temperaturas de las gotas minúsculas que se secan. Esto se puede lograr ya sea (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por aspersión en un vacío parcial; (2) mezclando las gotas minúsculas líquidas con un gas para secado caliente (por ejemplo, nitrógeno caliente); o (3) ambos. 68 La temperatura y velocidad de flujo del gas para secado, así como el diseño de la secadora por aspersión, se pueden seleccionar de tal manera q ue las gotitas estén lo suficientemente secas al momento q ue éstas llegan a la pared del aparato . Esto ayuda a aseg u rar q ue las gotitas secas sean esencialmente sólidas y puedan formar u n polvo fino y no se adhieran a la pared del aparato. El prod ucto secado por aspersión se puede recolectar retirando el material manualmente, neumáticamente, mecánicamente o mediante otros medios apropiados. La long itud real de tiempo para log rar el nivel preferido de sequedad depende del tamaño de las gotitas, la formulación , y la operación de la secadora por aspersión . Después de la solidificación , el polvo sólido puede permanecer en la cámara de secado por aspersión du rante tiempo adicional (por ejemplo, 5-60 segundos) para evaporar adicionalmente solvente a partir del polvo sólido. El contenido final de solvente en la dispersión sólida a medida que ésta sale de la secadora de preferencia está a u n n ivel lo suficientemente bajo como para mejorar la estabilidad del producto final. Por ejemplo, el contenido de solvente residual del polvo secado por aspersión puede ser menos de 2% en peso. De manera bastante preferida , el conten ido de solvente residual está dentro de los límites establecidos en los Lineamientos de la Conferencia I nternacional sobre Armon ización (IC H). Además, pod ría ser útil someter la composición secada por aspersión a secado adicional para red ucir el solvente residual a niveles incluso más bajos. Los métodos para reducir adicionalmente los niveles de solvente incluyen, pero no se limitan a , secado en lecho fluido , secado con infrarrojo, secado en tambor giratorio, secado al vacío, y combinaciones de estos y otros procedimientos. 69 Al igual que el material extruido sólido descrito anteriormente, el producto secado por aspersión contiene una dispersión sólida, de preferencia una solución sólida , del ingrediente o ingredientes activos en u na matriz constituida por el o los pol ímeros hid rofílicos y opcionalmente el o los agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables. En casos en los que el producto secado por aspersión no contiene n ingún agente tensoactivo, se puede ag regar un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable descrito anteriormente y mezclar con el producto secado por aspersión antes de procesamiento adicional . 70 Antes de alimentar al interior de la secadora por aspersión , el o los ingredientes activos (por ejemplo, Compuesto I , o una combinación de Compuesto I y ritonavir, o una combinación de Compuesto I , ritonavir y por lo menos otro agente anti-VHC) , el o los polímeros hid rofílicos, así como otros ingredientes activos opcionales o excipientes tales como el o los agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables, se pueden disolver en un solvente. Los solventes apropiados incluyen , pero no se limitan a , alcanoles (por ejemplo, metanol , etanol , 1 -propanol , 2-propanol o mezclas de los mismos) , acetona , acetona/agua , mezclas de alcanol/agua (por ejemplo, mezclas de etanol/agua) , o combinaciones de los mismos. La solución también se puede calentar previamente antes de que se alimente a la secadora por aspersión . 71 La dispersión sólida que se produce mediante extrusión de material fundido, secado por aspersión u otras técnicas se puede preparar en cualesquiera formas de dosificación oral sólidas apropiadas. En una modalidad, la dispersión sólida preparada mediante extrusión de material fundido, secado por aspersión u otras técnicas (por ejemplo, el material extruido o el polvo secado por aspersión) se puede compactar como tabletas. La dispersión sólida se puede compactar ya sea directamente, o moler o triturar hasta gránulos o polvos antes de la compactación. La compactación se puede efectuar en una tableteadora, tal como en un dado de acero entre dos punzones móviles. Cuando una composición sólida de la presente invención comprende Compuesto I y ritonavir, o Compuesto I y otro agente anti-VHC, es posible preparar por separado dispersiones sólidas de cada ingrediente activo individual y después combinar las dispersiones sólidas opcionalmente molidas o trituradas antes de compactar. El Compuesto I y otro(s) ingrediente(s) activo(s) también se pueden preparar en la misma dispersión sólida, opcionalmente moler y/o mezclar con otros aditivos, y después compactar como tabletas. 72 Se puede utilizar por lo menos un aditivo que se selecciona a partir de reguladores de flujo, desintegrantes, agentes para volumen (materiales de relleno) y lubricantes para compactar la dispersión sólida. Estos aditivos se pueden mezclar con la dispersión sólida triturada o molida antes de compactar. Los desintegrantes promueven una desintegración rápida del comprimido en el estómago y mantienen los gránulos liberados separados uno del otro. Los ejemplos no limitativos de desintegrantes apropiados son polímeros entrelazados tales como polivinilpirrolidona entrelazada y carboximetilcelulosa de sodio entrelazada . Los ejemplos no limitativos de agentes para volumen apropiados (también conocidos como "materiales de relleno") son lactosa, hid rogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicell) , silicatos, en particular dióxido de silicio, óxido de magnesio, talco, almidón de papa o ma íz, isomalta , o alcohol polivin ílico. Los ejemplos no limitativos de reg uladores de flujo apropiados incluyen sílice altamente dispersada (por ejemplo, Aerosil) , y grasas o ceras animales o vegetales. Los ejemplos no limitativos de lubricantes apropiados incluyen polietilenglicol (por ejemplo, que tiene un peso molecular de 1 000 a 6000), estearatos de calcio y magnesio, estearilfumarato de sodio , y similares. 73 También se pueden utilizar algunos otros aditivos para preparar u na composición sólida de la presente invención , por ejemplo colorantes tales como los colorantes azo, pigmentos orgánicos o inorgánicos tales como óxido de aluminio o dióxido de titanio, o colorantes de origen natural ; estabilizadores tales como antioxidantes, estabilizadores de luz, depu radores de radicales, estabilizadores contra el ataq ue microbiano. 74 Las composiciones sólidas de conformidad con algunas modalidades de la presente invención pueden contener varias capas, por ejemplo tarjetas laminadas o de capas múltiples. Estas pueden estar en forma abierta o cerrada . Las "formas de dosificación cerradas" son aq uellas en las cuales u na capa está completamente rodeada por lo menos por u na de las otras capas. 75 Con el fin de facilitar la ingesta de una forma de dosificación sólida , es conveniente dar a la forma de dosificación u na forma apropiada. Por lo tanto las tabletas grandes q ue pueden ser deglutidas confortablemente de preferencia son de forma alargada en vez de ser de forma redonda . 76 Un recubrimiento de película sobre la tableta también contribuye a la facilidad con la cual ésta puede ser deglutida . Un recubrimiento de película también mejora el sabor y provee u na apariencia elegante. El recubrimiento de película por lo general incluye un material formador de pelícu la polimérico tal como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y copol ímeros de acrilato o metacrilato. Además de un polímero formador de pel ícula, el recubrimiento de película también puede comprender un plastificante, por ejemplo polietilenglicol , u n agente tensoactivo, por ejemplo polisorbatos, y opcionalmente un pigmento, por ejemplo dióxido de titanio u óxidos de hierro. El recubrimiento de película también puede comprender talco como anti-ad hesivo. De preferencia, el recubrimiento de pelícu la constituye menos del 5% en peso de una composición farmacéutica de la presente invención . 77 En otro aspecto, la presente invención presenta métodos para utilizar las composiciones sólidas de la presente invención para tratar infección por VI H . Los métodos comprenden administrar u na composición sólida de la presente invención a un paciente en necesidad de lo mismo. U na composición sólida de la presente invención se puede administrar ya sea sola, o en combinación con uno o más de otros agentes anti-VHC , tales como aquellos descritos anteriormente en la presente solicitud . La dosis inh ibidora específica para cualquier paciente particular dependerá de u na variedad de factores que incluyen la g ravedad de la infección por VH C; la actividad del Compuesto I en el paciente particular; la composición sólida específica utilizada ; la edad , peso corporal , salud general , género y dieta del paciente ; el tiempo de admin istración y la velocidad de excreción ; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el Compuesto I ; y factores similares bien conocidos en las artes médicas. 78 En una modalidad , un método de la presente invención comprende administrar a un paciente en necesidad de lo mismo u na composición sólida de la presente invención y por lo menos otro agente anti-VHC , en el cual dicho otro agente anti-VHC se selecciona a partir de inhibidores de polimerasa de VHC (por ejemplo , inhibidores de polimerasa de VHC de tipo n ucleósido o de tipo no nucleósido) , inhibidores de proteasa de VHC , inhibidores de helicasa de VHC , inhibidores de CD81 , inhibidores de ciclofilina, inhibidores de sitio de entrada de ribosoma interno, o inhibidores de NS5A de VHC . De preferencia , dicho otro agente anti-VHC es un inhibidor de polimerasa de VHC (por ejemplo, inhibidor de polimerasa de VHC de tipo nucleósido o de tipo no n ucleósido) o u n inhibidor de NS5A de VHC . La administración de una composición sólida de la presente invención y otro u otros agentes anti-VHC puede ser concurrente o secuencial . 79 La presente invención también presenta el uso de u na composición sólida de la presente invención para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de i nfección por VHC . 80 Se debe entender que las modalidades antes descritas y los sig u ientes ejemplos se brindan a manera de ilustración , no de limitación . Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención se harán evidentes a los expertos en la técnica a partir de la presente descripción .

EJ E M PLO 1 Los parámetros farmacocinéticos (PK) del Compuesto I y ritonavir se estima n utilizando Win Nonlin 5.2 (Pharsight, Mountain View, CA) , utilizando análisis no compartimental . Los valores por debajo del límite de cuantificación se reemplazan con cero. Los valores faltantes se tratan como si éstos n unca se hubieran obtenido. Los tiempos de muestreo sangu íneo nominales y las dosis como se especifica en el protocolo se utilizaron para el análisis PK.

Se determi nan los sig u ientes parámetros farmacocinéticos (PK) primarios para Compuesto I y ritonavir: ABC8 Area bajo la curva de concentración contra tiempo desde el tiempo 0 hasta infinito calculada como ABCoo = ABC^, + (Cúit/Kei), en donde C t es la última concentración cuantificable ABCoo normalizada Area normalizada por dosis bajo la curva de por dosis concentración contra tiempo desde el tiempo 0 hasta infinito (ABCoo o ABC0-¡nf) dosis normalizada ABC (0-lnf) norm - ABC(0 -Inf) dosis real 'máx Concentración en plasma máxima observada Cmáx normalizada Concentración en plasma máxima observada por dosis normalizada por dosis: dosis normalizada 'máx norm = c máx dosis real Tmáx Tiempo de concentración máxima en plasma EJEMPLO 2 El Compuesto I en las formas cristalinas monohidratada y dihidratada se mezcla con polímeros hidrofílicos y agentes tensoactivos farmacéuticamente aceptables en varias proporciones, y se disuelve en un solvente orgánico (acetona o mezclas de etanol/agua). El solvente se elimina después del sistema bajo calor (75°C) y vacío, utilizando u n evaporador giratorio Genevac o Rotavapor Buchi . Las dispersio nes sólidas del Compuesto I a varios niveles de carga de fármaco y utilizando diferentes agentes tensoactivos o polímeros se tamizan a través de un tamiz de malla 30 para reducir el tamaño de partícula. Las muestras de dispersión sólida resultante se utilizan para caracterización amorfa mediante difracción de rayos X de polvo (PXRD) , pruebas de estabilidad qu ímica , pruebas de disolución in vitro y estudios de biodisponibilidad en perros.

Para los estud ios de biodisponibilidad en perros, el polvo de la dispersión sólida se utiliza para llenar cápsulas de gelatina du ra hasta llegar a la dosis objetivo de 50 mg . La cápsula se dosifica conjuntamente con 50 mg de ritonavir. Para los estudios de disolución in vitro, se evalúa la liberación del Compuesto I .

Los pol ímeros hidrofílicos analizados incluyen copovidona , succinato de acetato de hid roxipropilmetilcelulosa (H PMC-AS) , e hid roxipropilmetilcelulosa grado E5 (H PMC-E5) . Los agentes tensoactivos analizados i ncluyen Vitamina E TPGS , polisorbato 20, polisorbato 80, poloxámero, laurato de propilenglicol , y span 20. La cantidad del o los agentes tensoactivos en cada dispersión sólida analizada es de no más de 1 0% en peso, y la cantidad del Compuesto I en cada dispersión sólida varía desde 1 0 hasta 40% en peso .

Todas las dispersiones sólidas analizadas muestran q ue el Compuesto I está en una forma amorfa , como se ind ica mediante sus patrones de PXRD. Las dispersiones sólidas que contienen copovidona o HPMC-AS se analizaron respecto a estabilidad y muestran estabilidad química después de 4 semanas a 40°C y 75% de humedad relativa en estudios de caja abierta. Estas dispersiones sólidas también exhiben velocidad de disolución rápida.

EJEMPLO 3 Se preparan dos formulaciones de tableta utilizando secado por aspersión para producir un polvo de la dispersión sólida del Compuesto I amorfo dentro de una matriz de polímero. Para la primera formulación de tableta, el polvo secado por aspersión contiene 17.5% en peso de Compuesto I, 72.5% en peso de copovidona, y 10% en peso de polisorbato 80. Para la segunda formulación de tableta, el polvo secado por aspersión contiene 17.5% en peso de Compuesto I, 72.5% en peso de copovidona, 7% en peso de monolaurato de propilenglicol, y 3% en peso de Vitamina E TPGS. Para ambas formulaciones, se utiliza acetona como un solvente para el secado por aspersión.

El polvo secado por aspersión se seca adicionalmente al vacío para eliminar el solvente residual. El polvo secado al vacío se mezcla con celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal, y estearilfumarato de sodio. Esta mezcla opcionalmente se granula en seco mediante compactación con rodillos y después se muele para producir gránulos. Los gránulos resultantes se combinan después con estearil-fumarato de sodio adicional antes que se compacten en la forma de dosificación final de tableta.

EJEMPLO 4 Se co-extruyen el Compuesto I y ritonavir utilizando extrusión de material fundido. Se preparan cuatro materiales extruidos, y después se muelen y se usan para llenar cápsulas. El primer material extruido contiene Compuesto I, ritonavir, copovidona, lauroglicol FCC, y Vitamina E TPGS en una proporción en peso de 10:5:77:5:3 (de aquí en adelante Formulación 1). El segundo material extruido contiene Compuesto I, ritonavir, copovidona, y polisorbato 80 en una relación un peso de 15:7.5:67.5:10 (de aquí en adelante Formulación 2). El tercer material extruido contiene Compuesto I, ritonavir, copovidona, lauroglicol FCC, y Vitamina E TPGS en una proporción en peso de 10:5:79:4:2 (de aquí en adelante Formulación 3). El cuarto material extruido contiene Compuesto I, ritonavir, copovidona, lauroglicol FCC, y Vitamina E TPGS en una proporción en peso de 15:7.5:69.5:5:3 (de aquí en adelante Formulación 4). Cada una de estas cápsulas de material extruido contiene 50 mg del Compuesto I y 25 mg de ritonavir.

El Compuesto I y ritonavir también se extruyen por separado utilizando extrusión de material fundido. El extruido de Compuesto I contiene Compuesto I, copovidona, Lauroglicol FCC, Vitamina E TPGS y aerosol en una relación en peso de 15:76:5:3:1. El extruido de ritonavir contiene ritonavir, copovidona, span 20 y aerosol en una relación en peso de 15:74:10:1. Ambos extruidos se muelen, se mezclan juntos, y después se compactan conjuntamente como tabletas. Cada tableta contiene 100 mg de Compuesto I y 50 mg de ritonavir (de aquí en adelante Formulación 5).

La biodisponibilidad de las cápsulas extruidas y de la tableta co-compactada se evalúa en perros Beagle después de administración oral individual. Las dosis administradas son 100 mg de Compuesto I y 50 mg de ritonavir por animal. Se utilizan cuatro perros (dos machos y dos hembras) en el estudio. Treinta minutos antes de la dosificación, cada perro recibe una dosis subcutánea de histamina (100 pg/kg 0.05 ml/kg en agua). Véase Kahlson et al. J PHYSIOL 174:400-416 (1964); y Akimoto et al. EUR J PHARM BIOPHARM 49:99-102 (2000). Cada perro se somete a dosis orales individuales de las Formulaciones 1-5 en diferentes semanas, cada semana con una sola administración de dosis. Las muestras de plasma se recolectan a las 0.33, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración de la dosis, y se analizan para Compuesto I y ritonavir mediante LC-MS/MS.

La media de los valores de ABC8 normalizados por dosis del Compuesto I para las Formulaciones 1-5 son 183.6, 131.6, 188.9, 190.3, y 299.1 µ-h/ml, respectivamente, a una dosis de 10 mg/kg. La media de los valores de CmáX normalizados por dosis de Compuesto I para las Formulaciones 1-5 son 28.5, 24.5, 23.6, 26.8, y 43.3 pg/ml, respectivamente, a una dosis de 10 mg/kg.

La media de los valores de ABC00 normalizados por dosis de ritonavir para las Formulaciones 1-5 son 3.9, 2.8, 2.4, 1.3, y 3.4 pg h/ml, respectivamente, a una dosis de 5 mg/kg. La media de los valores de Cmáx normalizados por dosis de ritonavir para las Formulaciones 1-5 son 1.1, 0.8, 0.7, 0.5, y 1.1 pg/ml, respectivamente, a una dosis de 5 mg/kg.

La descripción anterior de la presente invención provee ilustración y descripción, pero no se pretende que sea exhaustiva o que limite la invención a aquello precisamente descrito. Son posibles modificaciones y variaciones en vista de las enseñanzas anteriores o se pueden adquirir a partir de la práctica de la invención. Por lo tanto, se indica que el alcance de la invención queda definido por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

REIVINDICACIONES

1. - Una composición sólida que comprende (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazin-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma amorfa; (2) un polímero hidrofílico farmacéuticamente aceptable; y (3) un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende una dispersión sólida la cual incluye: (1) dicho (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazin-2-carboxam¡do)-5,1 e-dioxo^-ífenantridin-e-ilox -I^.S.S.e .e.g.lO.II.ISa.^.^a.lSje.iea-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida, o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (2) dicho polímero.

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho polímero tiene una Tg de por lo menos 50°C.

4. - La composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde dicho agente tensoactivo tiene un valor de HLB de por lo menos 10.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, q ue comprende también otro agente tensoactivo que tiene un valor de H LB menor de 1 0.

6 - La composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde dicha dispersión sólida es una dispersión sólida amorfa que también comprende dicho agente tensoactivo.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, en donde d icho polímero es u n homopol ímero o copolímero de N-vinilpirrolidona .

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho pol ímero es copovidona.

9. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde dicho agente tensoactivo es el lau rato de propilenglicol .

1 0. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, que comprende también polietileng licol 1 000-succinato de D-alfa-tocoferilo.

1 1 . - La composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde dicho agente tensoactivo es polisorbato.

1 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde dicho agente tensoactivo es polisorbato 80.

1 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde dicha d ispersión sólida es u na dispersión sólida amorfa .

14. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, en donde dicha d ispersión sólida es una solución sólida q ue comprende dicho agente tensoactivo.

15. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende también ritonavir.

16. - La composición de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicha dispersión sólida también comprende ritonavir.

17.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, en donde dicha dispersión sólida también comprende ritonavir.

18. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, en donde dicha solución sólida también comprende ritonavir.

19. - Un procedimiento para elaborar la composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende secar un solvente en una solución líquida, en donde dicha solución comprende: (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazin-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecah id rociclopropa[e] pirro lo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (2) dicho polímero; y (3) dicho agente tensoactivo.

20.- Un procedimiento para elaborar la composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende solidificar un material fundido, en donde dicho material fundido comprende: (1) (2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpirazin-2-carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- hexadecahid rociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadecin-14a-carboxam¡da, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (2) dicho pol ímero; y (3) dicho agente tensoactivo.