BRPI0817537B1 - 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil]-2h-ftalazin-1-ona, método para obtê-lo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, bem como usos terapêuticos do dito composto - Google Patents
4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil]-2h-ftalazin-1-ona, método para obtê-lo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, bem como usos terapêuticos do dito composto Download PDFInfo
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Abstract
4-[3-(4-CICLOPROPANOCARBONIL-PIPERAZINA-1CARBONIL)-4-FLUOROBENZIL]-2H-FTALAZIN-1-ONA 4-[3- (4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-1-ona como a forma cristalina L, métodos de obter a Forma L, composições farmacêuticas compreendendo a Forma L e métodos de uso da Forma L e composições compreendendo Forma L.
Description
[001]A presente invenção se refere a uma forma cristalina e composições far-macêuticas e uso da forma cristalina.
[002]A enzima de mamífero PARP (uma proteína de multidomínio 113-kDa) esteve envolvida na sinalização de dano de DNA através de sua capacidade de reconhecer e rapidamente se ligar a quebras dos filamentos únicos ou duplos do DNA (D'Amours, e outros, Biochem. J., 342, 249-268 (1999)).
[003]Várias observações levaram à conclusão que PARP participa de uma variedade de funções relacionadas com DNA incluindo amplificação de gene, divisão, diferenciação, apoptose de célula, reparo por excisão de base de DNA e também efeitos sobre a estabilidade de cromossomo e comprimento de telômero (d'Adda di Fagagna, e outros, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
[004]Estudos sobre o mecanismo pelo qual PARP modula reparo de DNA e outros processos têm identificado sua importância na formação de cadeias de poli (ADP-ribose) dentro do núcleo celular (Althaus, F.R. e Richter, C, ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987)). O PARP ativado, ligado ao DNA utiliza NAD para sintetizar poli (ADP-ribose) em uma variedade de proteínas alvos nucleares, incluindo topoisomerase, histonas e PARP propriamente dito (Rhun, e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998))
[005]Poli (ADP-ribosil)ação foi associada com a transformação maligna. Por exemplo, a atividade de PARP é mais elevada nos núcleos isolados de fibroblastos transformados em SV40, ao mesmo tempo em que ambas as células leucêmicas e células cancerosas de cólon mostram atividade de enzima superior do que os leucócitos normais equivalentes e mucosa do cólon (Miwa, e outros, Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio, e outros, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 149, 933938 (1975); e Hirai, e outros, Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983)).
[006]Vários inibidores de peso molecular baixo de PARP foram usados para elucidar o papel funcional de poli (ADP-ribosil)ação em reparo de DNA. Nas células tratadas com agentes de alquilação, a inibição de PARP leva a um aumento acentuado na quebra dos filamentos de DNA e morte de célula (Durkacz, e outros, Nature, 283, 593-596 (1980); Berger, N.A., Radiation Research, 101, 4-14 (1985)).
[007]Subsequentemente, tais inibidores mostraram realçar os efeitos de resposta de radiação suprimindo-se o reparo de dano potencialmente letal (Ben-Hur, e outros, British Journal of Cancer, 49 (Suppl. Vl), 34-42 (1984); Schlicker, e outros, Int. J. Radial Biol, 75, 91-100 (1999)). Os inibidores de PARP foram reportados ser eficaz em células de tumor hipóxico radio sensibilizantes (US 5.032.617; US 5.215.738 e US 5.041.653).
[008]Além disso, os animais de nocaute de PARP (PARP -/-) exibem instabilidade genômica em resposta aos agentes de alquilação e Y-irradiação (Wang, e outros, Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia, e outros, Proc. Natl. Acad. ScL USA, 94, 7303-7307 (1997)).
[009]Um papel para PARP foi demonstrado em certas doenças vasculares, choque séptico, lesão isquêmica e neurotoxicidade (Cantoni, e outros, Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo, e outros, J. Clin. Invest, 100, 723-735 (1997)). O dano de DNA de radical de oxigênio que leva a quebras dos filamentos no DNA, que são subsequentemente reconhecidos por PARP, é um fator de contribuição principal para tais estados de doença como mostrado por estudos de inibidor de PARP (Cosi, e outros, J. Neurosci. Res., 39, 38-46 (1994); Said, e outros, Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A., 93, 4688-4692 (1996)). Mais recentemente, PARP foi demonstrado desempenhar um papel na patogênese de choque hemorrágico (Liaudet, e outros, Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A., 97(3), 10203-10208 (2000)).
[0010]Também foi demonstrado que a infecção retroviral eficiente de células de mamífero é bloqueada pela inibição da atividade de PARP. Tal inibição de infecções de vetor retroviral recombinante foi mostrada ocorrer em vários tipos de célula diferentes (Gaken, e outros, J. Virology, 70(6), 3992-4000 (1996)). Os inibidores de PARP desse modo foram desenvolvidos para o uso em terapias antivirais e em tratamento de câncer (WO 91/18591).
[0011]Além disso, a inibição de PARP foi especulada retardar o início de en-velhecimento característico em fibroblastos humanos (Rattan e Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994)). Isto pode estar relacionado com o papel que PARP desempenha no controle da função de telômero (d'Adda di Fagagna, e outros, Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).
[0012]WO 2004/080976 descreve vários derivados de ftalazinona, suas atividades na inibição de PARP, e seu uso sequencial no tratamento de câncer, quer como um adjunto para radioterapia ou quimioterapia, ou como um agente único.
[0013]WO 2005/053662 descreve o uso de inibidores de PARP, em particular os derivados de ftalazinona, como inibidores de reparo por excisão de base (BER). O uso desses inibidores na fabricação de medicamentos para o tratamento de cânceres que sejam deficientes em atividade de reparo de DSb de DNA dependente de Recom- binação Homóloga (HR), em particular para cânceres que têm um fenótipo deficiente de BRCA1 e/ou BRCA2, é descrito. 4-[3-(4-Ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftala- zin-1-ona (composto A) descrito em WO 2004/080976:
[0014]É de interesse particular uma forma cristalina do composto A (Forma A) é descrita nos pedidos de co-pendência, que reivindicam prioridade de US 60/829.694, depositado em 17 de outubro de 2006, intitulado "Derivado de ftalazi- nona", including US 11/873.671 e WO 2008/047082.
[0015]As formas particulares de composto A podem ter propriedades vantajosas, por exemplo, com respeito a sua solubilidade e/ou sua estabilidade e/ou sua bio- disponibilidade e/ou seu perfil de pureza e/ou suas características de filtração e/ou duas características de secagem e/ou sua falta de higroscopicidade, e/ou eles podem ser mais fáceis de manipular e/ou micronizar e/ou formar em comprimidos.
[0016]Consequentemente, um primeiro aspecto da presente invenção fornece 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil- piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-1-ona (composto A) substancialmente como forma cristalina L.
[0017]"Substancialmente como forma cristalina L" como usado acima, significa que pelo menos 50% em peso do composto A como Forma L, preferivelmente pelo menos 70% em peso, 80% ou 90% em peso. Em algumas modalidades, pelo menos 95% em peso, 99% em peso ou ainda 99,5% ou mais em peso podem estar na forma cristalina.
[0018]O composto A como forma cristalina L tem um padrão de difração de raios X (À=1,5418x10-10m) (À=1,5418 A) contendo picos . específicos em:
[0019]O composto A como forma cristalina L pode também Ter os seguintes picos adicionais em um padrão de difração de raios X (À=1,5418x10-10m) (À=1,5418A):
[0020]O composto A como forma cristalina L pode também ser caracterizado por qualquer combinação de três ou mais picos selecionados da lista de 8 picos acima.
[0021]Um padrão de XRD em pó representativo do composto A na Forma L é mostrado na Figura 1.
[0022]A forma L do composto A é substancialmente livre de solvente. O termo "substancialmente livre de solvente" como usado aqui se refere à forma tendo somente quantidades significantes de qualquer solvente, por exemplo, uma forma com um total de 0,5% em peso ou menos de qualquer solvente. A quantidade total de qualquer solvente pode ser 0,25%, 0,1%, 0,05% ou 0,025% em peso ou menos.
[0023]A forma L do composto A pode também ser caracterizada usando DSC. A forma L do composto A quando aquecido de 25oC a 325°C em 100C por minuto terá um início de fusão a 198,5oC ±1°C. Um traço de DSC representativo para o composto A como Forma L é mostrado na Figura 2. O segundo endoterma corresponde a fusão da Forma A, à qual a Forma L fundida se transforma.
[0024]O segundo aspecto da presente invenção fornece um método de obter 4-[3-(4- ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-ftalazin-1-ona (composto A) como a forma cristalina L do composto A como forma cristalina A.
[0025]Este método envolve o composto A de suspensão como a Forma A ou uma mistura das Formas A e L em um solvente orgânico que pode conter até 30% de água em v/v. Em algumas modalidades, a mistura pode conter nenhuma Forma L, ou 99%, 90% ou 80% como Forma A. Em outras modalidades, a quantidade da Forma L pode ser até 50, 70 ou mesmo 80% da mistura. Em algumas modalidades, o solvente orgânico pode conter nenhuma água. Em outras modalidades, o solvente orgânico pode conter até 25 ou 20% de águar. O solvente pode ser selecionado de um solvente que determine solubilidade suficiente para que uma transformação ocorra. Em algumas modalidades, o solvente é selecionado do grupo que consiste em: metanol, etanol, acetona, acetonitrila e nitrometano.
[0026]A suspensão pode ocorrer em uma temperatura até o ponto de ebulição do solvente, porém pode geralmente ser realizada em uma temperatura mais baixa do que essa. Em algumas modalidades, a suspensão ocorre entre 20oC e 50°C, ou mesmo 20oC e 40oC, ou 20°C e 30oC. Com temperaturas inferiores, o tempo de suspensão pode ser aumentado. Tipicamente, a suspensão é realizada durante for pelo menos 3 horas, pelo menos 6 horas ou mesmo pelo menos 24 horas. Em algumas modalidades, a suspensão é realizada durante pelo menos 3 dias, 4 dias, uma semana ou mesmo 3 semanas.
[0027]Um terceiro aspecto da presente invenção fornece uma composição far-macêutica compreendendo um composto do primeiro aspecto e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0028]Um quarto aspecto da presente invenção fornece um composto do primeiro aspecto para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal.
[0029]Um quinto aspecto da presente invenção fornece o uso de um composto como definido no primeiro aspecto da invenção na preparação de um medicamento para inibir a atividade de PARP.
[0030]Outros aspectos da invenção fornecem o uso de um composto como definido no primeiro aspecto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de: doença vascular; choque séptico; lesão isquêmico; neurotoxicidade; choque hemorrágico; infecção viral; ou doenças melhoradas pela inibição da atividade de PARP.
[0031]Ainda outro aspecto da invenção fornece o uso de um composto como definido no primeiro aspecto da invenção na preparação de um medicamento para uso como um adjunto em terapia de câncer ou para potenciação de células tumorais para o tratamento com radiação ionizante ou agentes quimioterapêuticos.
[0032]Ainda outros aspectos da invenção fornecem o tratamento de doença melhorada pela inibição de PARP, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido no primeiro aspecto, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica e o tratamento de câncer, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido no primeiro aspecto em combinação, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica, simultaneamente ou sequencialmente com radiação ioni- zante ou agentes quimioterapêuticos.
[0033]Em outros aspectos da presente invenção, os compostos podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer que seja deficiente em atividade de reparo de DSB de DBA dependente de Recombinação Homóloga (HR), ou no tratamento de um paciente de um câncer que seja deficiente em atividade de reparo de DSB de DNA dependente de HR, que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto.
[0034]A via de reparo de DSB de DNA dependente de HR repara a quebra dos filamentos duplos (DSBs) em DNA através de mecanismos homólogos to reformar uma hélice do DNA contínuo (K.K. Khanna e S. P. Jackson, Nat. Genet. 27(3): 247254 (2001)). Os componentes da via de reparo de DSB de DNS dependente de HR incluem, porém não estão limitados a, ATM (NM_000051), RAD51 (NMJD02875), RAD51L1 (NM_002877), RAD51C (NM_002876), RAD51L3 (NM_002878), DMC1 (NM_007068), XRCC2 (NM_005431), XRCC3 (NM_005432), RAD52 (NM_002879), RAD54L (NM_003579), RAD54B (NM_012415), BRCA1 (NM_007295), BRCA2 (NMJD00059), RAD50 (NM_005732), MRE11A (NM_005590) e NBS 1 (NM_002485). Outras proteínas na via de reparo de DSB de DNA dependente de HR incluem fatores reguladores tais como EMSY (Hughes-Davies, e outros, Cell, 115, pp523-535). Os componentes de HR são também descritos em Wood, e outros, Science, 291, 1284- 1289 (2001).
[0035]Um câncer que é deficiente em Reparo de DSB de DNA dependente de HR pode compreender ou consistir em uma ou mais células cancerosas que têm uma capacidade reduzida ou anulada de reparar os DSBs de DNA através daquela via de reparo, relativo à células normais isto é, a atividade da via de reparo de DSB de DNA dependente de HR pode ser reduzida ou anulada em uma ou mais células cancerosas.
[0036]A atividade de um ou mais componentes da via de reparo de DSB de DNA dependente de HR pode ser abolida na uma ou mais células cancerosas de um indivíduo tendo um câncer que seja deficiente no reparo de DSB de DNA dependente de HR. Os componentes da via de reparo de DSB de DNA dependente de HR são bem caracterizados na técnica (veja, por exemplo, Wood, e outros, Science, 291, 1284-1289 (2001)) e incluem os componentes listados acima.
[0037]Em algumas modalidades preferidas, as células cancerosas podem ter um fenótipo deficiente de BRCA1 e/ou BRCA2, isto é, atividade de BRCA1 e/ou BRCA2 é reduzida ou abolida nas células cancerosas. As células cancerosas com este fenótipo podem ser deficientes em BRCA1 e/ou BRCA2, isto é, expressão e/ou atividade de BRCA1 e/ou BRCA2 podem ser reduzidas ou abolidas nas células cancerosas, por exemplo, por meios de mutação ou polimorfismo na codificação de ácido nucléico, ou por meio de amplificação, mutação ou polimorfismo em um gene codificando um fator regulador, por exemplo, o gene EMSY que codifica um fator regulador de BRCA2 (Hughes-Davies, e outros, Cell, 115, 523- 535).
[0038]BRCA1 e BRCA2 são supressores de tumor conhecidos cujos alelos do tipo silvestre são frequentemente perdidos nos tumores de veículos heterozigotos (Ja- sin M., Oncogene, 21(58), 8981-93 (2002); Tutt, e outros, Trends MoI Med., 8(12), 571-6, (2002)). A associação de mutações de BRCA1 e/ou BRCA2 com o câncer de mama é bem caracterizado na técnica (Radice, P.J., Exp CHn Cancer Res., 21(3 Suppl), 9-12 (2002)). A amplificação do gene de EMSY, que codifica um fator de ligação de BRCA2, é também conhecido por estar associado com o câncer de mama e ovari- ano.
[0039]Os veículos de mutações em BRCA1 e/ou BRCA2 estão também em risco elevado de câncer do ovário, próstata e pâncreas.
[0040]Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo é heterozigoto para uma ou mais variações, tal como mutações e polimorfismos, em BRCA1 e/ou BRCA2 ou um regulador dos mesmos. A detecção de variação em BRCA1 e BRCA2 é bem conhecida na técnica e é descrita, por exemplo, em EP 699 754, EP 705 903, Neuhausen, S. L. e Ostrander, E.A., Genet Test, 1, 75- 83 (1992); Chappnis, P.O. e Foul- kes, W.D., Cancer Treat Res, 107, 29-59 (2002); Janatova M., e outros, Neoplasma, 50(4), 246-50 (2003); Jancarkova, N., Ceska Gynekol., 68(1), 11-6 (2003)). A determinação de amplificação do EMSY de fator de ligação de BRCA2 é descrita em Hughes- Davies, e outros, Cell, 115, 523-535).
[0041]As mutações e polimorfismos associados com o câncer podem ser detectadas no nível de ácido nucléico detectando-se a presença de uma sequência de ácido nucléico variante ou no nível de proteína detectando-se a presença de um poli- peptídeo variante (isto é, variante mutante ou alélica).
[0042]Fig. 1 mostra um padrão de XRD em pó representativo do composto A como Forma L; Fig. 2 mostra um traço de DSC representativo do composto A como Forma L obtido por aquecimento de 25°C a 325oC a 10oC por minuto; Fig. 3 mostra um padrão de XRD em pó representativo do composto A como Forma A; Fig. 4 mostra um traço de DSC representativo do composto A como Forma A obtido por aquecimento de 25oC a 325°C em 10°C por minuto. Uso
[0043]A presente invenção fornece o composto A como Forma L como um composto ativo, especificamente, ativo na inibição da atividade de PARP.
[0044]O termo “ativo" como usado aqui, pertence ao composto que é capaz de inibir a atividade de PARP. Um ensaio que pode convenientemente ser usado para avaliar a inibição de PARP oferecida pelo composto é descrita nos exemplos abaixo.
[0045]A presente invenção também fornece um método de inibir a atividade de PARP em uma célula, compreendendo contatar a referida célula com uma quantidade eficaz do composto ativo, preferivelmente na forma de uma composição farma- ceuticamente aceitável. Um tal método pode ser praticado in vitro ou in vivo.
[0046]Por exemplo, uma amostra de células pode ser desenvolvida in vitro e o composto ativo levado em contato com as referidas células, e o efeito do composto sobre essas células, observado. Como exemplo do “efeito”, a quantidade de reparo de DNA efetuado em um certo tempo pode ser determinada. Onde o composto ativo é constatado exercer uma influência sobre as células, este pode ser usado como um marcador prognóstico ou diagnóstico da eficácia do composto nos métodos de tratamento de um paciente que carrega células do mesmo tipo celular.
[0047]O termo "tratamento", como usado aqui no contexto de tratamento de uma condição, pertence geralmente ao tratamento e terapia, de um humano ou um animal (por exemplo, em aplicações veterinárias), nos quais algum efeito terapêutico desejado é obtido, por exemplo, a inibição do progresso da condição, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma parada da taxa de progresso, melhora da condição, e cura da condição. O tratamento como uma medida profilática (isto é, profilaxia) é também incluído.
[0048]O termo "adjunto" como usado aqui se refere ao uso composto ativo em conjunto com meios terapêuticos conhecidos. Tais meios incluem regimes citotóxicos de fármacos e/ou radiação ionizante como usado no tratamento de tipo de câncer. Em particular, os compostos ativos são conhecidos por potencializar as ações de vários tratamentos quimioterapêuticos, que incluem a classe de topoisomerase de venenos (por exemplo, topotecan, irinotecan, rubitecan), a maioria dos agentes de alquilação (por exemplo, DTIC, temozolamida) e os fármacos com base em platina (por exemplo, carboplatina, cisplatina) usados no tratamento de câncer.
[0049]O composto ativo podem também ser usado como aditivos de cultura de célula para inibir PARP, por exemplo, para sensibilizar as células por agentes qui- mioterapêuticos conhecidos ou tratamentos de radiação ionizante in vitro.
[0050]O composto ativo pode também ser usado como parte de um ensaio in vitro, por exemplo, para determinar se o hospedeiro irá provavelmente se beneficiar do tratamento com o composto em questão.
[0051]O composto ativo ou composição farmacêutica compreendendo o composto ativo pode ser administrado a um paciente por qualquer rotina conveniente de administração, sistemicamente, perifericamente ou no sítio de ação desejado, incluindo porém não limitado a, oral (por exemplo, por ingestão); tópica (incluindo, por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual); pulmonar (por exemplo, por terapia de inalação ou insuflação usando, por exemplo, um aerossol, por exemplo, através da boca ou nariz); retal; vaginal; parenteral, por exemplo, por injeção, incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, in- tracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueana, subcuticular, intraarticular, subaracnóide, e intraestemal; por implante de um depósito, por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente.
[0052]O paciente pode ser um eucariota, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo), murino (por exemplo, um camundongo), canino (por exemplo, cão), felino (por exemplo, gato), equino (por exemplo, um cavalo), um primata, símio (por exemplo, um macaco), um macaco (por exemplo, sagui, babuíno), e macaco (ape) (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangutango, gibão), ou um humano.
[0053]Ao mesmo tempo em que é possível para o composto ativo ser administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreendendo o composto ativo, como definido acima, junto com um ou mais veículos, adjuvantes, excipientes, diluentes, cargas, tampões, estabilizadores, preservativos, lubrificantes, ou outros materiais farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aqueles versados na técnica e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos.
[0054]Desse modo, a presente invenção também fornece composições farmacêuticas, como definido acima, e métodos de preparação da composição farmacêutica compreendendo misturar o composto ativo, como definido acima, junto com um ou mais aceitável veículos, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizadores, ou outros materiais farmacêuticos, como descrito aqui, tal que o composto ativo permaneça como a forma cristalina L.
[0055]O termo "farmaceuticamente aceitável" como usado aqui pertence aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de um paciente (por exemplo, humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação de risco/benefício razoável. Cada veículo, excipiente, etc. deve também ser “aceitável” no sentido de ser compatível com outros ingredientes da formulação.
[0056]Os veículos, diluentes, excipientes, adequados etc. podem ser encontrados em textos farmacêuticos padrões. Veja, por exemplo, "Handbook of Pharmaceutical Additives", 2a Edição (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, Nova Iorque, USA), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a edição, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e "Handbook of Pharmaceutical
[0057]As formulações podem convenientemente serem apresentadas em forma de dosagem de unidade e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de levar em associação o composto ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em general, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente em associação o composto ativo com os veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida se necessário moldando o produto.
[0058]As formulações podem estar na forma de suspensões, comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, pastilhas, pílulas, ou pastas.
[0059]As formulações adequadas para administração oral (por exemplo, por ingestão) podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, pastilhas, ou comprimidos, cada contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo; como um pó ou grânulos; como uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma pasta.
[0060]Um comprimido pode ser feito por meios convencionais, por exemplo, compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos prensados podem ser preparados comprimindo-se em uma máquina adequada o composto ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um ou mais aglutinantes (por exemplo povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, celulose de hidroxipropilmetila); cargas ou diluen- tes (por exemplo, lactose, celulose microcristalina, fosfato de hidrogênio de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica); desintegrantes (por exemplo, glicolato de amido de sódio, povidona reticulada, carboximetil celulose de sódio reticulado); agentes tensoativos ou dispersantes ou umectantes (por exemplo, sulfato de laurila de sódio); e preservativos (por exemplo, metil p-hidroxibenzoato, p- hidroxibenzoato de propila, ácido sórbico). Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura com composto em pó úmido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou avaliados e podem ser formulados para fornecer liberação lenta ou controlada do composto ativo neles usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para fornecer o perfil de liberação desejado. Os comprimidos podem opcionalmente ser fornecidos com um revestimento entérico, para fornecer liberação em partes do intestino exceto do estômago.
[0061]Uma cápsula pode incluir o composto ativo na suspensão.
[0062]As formulações adequadas para administração tópica (por exemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal, e sublingual) podem ser formuladas como uma pasta.
[0063]As formulações adequadas para administração tópica aos olhos também incluem colírios onde o composto ativo está suspenso em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o composto ativo.
[0064]As formulações adequadas para administração nasal, onde o veículo é um sólido, incluem um pó mais grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de cerca de 20 a cerca de 500 mícrons que é administrado da maneira na qual a inalação é tomada, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido fechado até o nariz.
[0065]As formulações adequadas para administração por inalação incluem aquelas apresentadas como um pulverizante aerossol de uma embalagem pressurizada, com o uso de um propelente adequado, tal como diclorodifluorometano, triclo- rofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outros gases adequados.
[0066]Será apreciado que dosagens apropriadas do composto ativo, e composições compreendendo o composto ativo, possam variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem opcional geralmente envolverá o equilíbrio do nível do benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeitos colaterais deletérios dos tratamentos da presente invenção. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, porém não limitado à atividade do composto particular, a rotina de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos, e/ou materiais usados em combinação, e a idade, sexo, peso, condição, saúde geral, e história médica anterior do paciente. A quantidade de composto e rotina de administração finalmente estarão na discrição do médico, embora geralmente a dosagem seja para obter concentrações locais no sítio de ação que obtém o efeito desejado sem causar efeitos colaterais nocivos ou deletérios substanciais.
[0067]A administração in vivo pode ser efetuada em uma dose, continuamente ou intermitentemente (por exemplo, em doses divididas em intervalos apropriados) em todo o curso de tratamento. Os métodos de determinar os meios mais eficazes e dosagens de administração são bem conhecidos por aqueles de experiência na técnica e variarão com a formulação usada para terapia, o propósito da terapia, a célula alvo sendo tratada, e o paciente sendo tratado. As administrações únicas ou múltiplas podem ser realizadas com o nível de dose e padrão sendo selecionados pelo médico em tratamento.
[0068]Em general, uma dose adequada do composto ativo está na faixa de cerca de 10mg a cerca de 600 mg por m2 de área corporal do paciente por dia.
[0069]A difração de raios X em pó foi registrada com um difratômetro Bruker D5000 (comprimento de onda de raios X 1,5418x10-10m (1,5418 A) de fonte de Cu, Voltagem 40kV, emissão de filamento 40 mA). As amostras foram escaneadas de 2- 40° 2θ usando uma largura de etapa de 0,02° e uma contagem de tempo de 1 segundo.
[0070]DSC foi registrado usando um Mettler DSC820E com sistema robótico TSO801RO. Tipicamente menos do que 5mg de material, contido em uma panela de alumínio de 40μl cheia com uma tampa furada, foi aquecido acima da faixa de temperatura de 25°C a 325oC em uma taxa de aquecimento constante de 10oC por minuto. Um gás de purga de nitrogênio foi usado com taxa de fluxo de 100ml por minuto. Obtenção do Composto A como a Forma A
[0071]Os espectros 1H NMR foram registrados usando espectrômetro Bruker DPX 400 em 400 MHz. As mudanças químicas foram reportadas em partes por milhão (ppm) na escala de δ relativa ao padrão interno de tetrametilsilano. A menos que de outro modo declarado todas as amostras foram dissolvidas em DMSOd6.
[0072]Os espectros de massa foram registrados em um espectrômetro de massa de captura de íon Agilent XCT usando espectrometria de massa tandem (MS/MS) para confirmação estrutural. O instrumento foi operado de um modo de ele- trovaporização de íon positivo. (a)4-[3-(4-Ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-fta- lazin-1-ona (Composto A)
[0073]Ácido 2-Fluoro-5-[(4-oxo-3,4-diidroftalazin-1-il)metil]benzóico (D) (15,23g, 51,07 mmol) foi suspenso com agitação sob nitrogênio em acetonitrila (96 ml). A diisopropiletilamina (19,6 ml, 112,3 mmol) foi adicionada seguida por 1-ciclo- propilcarbonilpiperazina (l) (9,45g, 61,28 mmol) e acetonitrila (1ml). A mistura de reação foi resfriada a 18°C. Hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il- tetrametilurônio (25,18g, 66,39 mmol) foi adicionado durante 30 minutos e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada a 3°C e mantida nesta temperatura durante 1 hora, antes de ser filtrada. A massa do filtro foi lavada com acetonitrila frio (3°C) (20 ml) antes de ser secada em vácuo em até 40oC para produzir o composto título como um sólido amarelo claro (20,21 g). Espectro de Massa: MH+ 435 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0,70 (m, 4H), 1,88 (br s, 1H), 3,20 (br s, 2H), 3,56 (m, 6H), 4,31 (s, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,34 (dd, 1 H), 7,41 (m, 1H), 7,77 (dt, 1H), 7,83 (dt, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,25 (dd, 1 H)1 12,53 (s, 1H). (b) Recristalização do composto A de etanol
[0074]4-(3-{[4-(ciclopropicarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-4-fluorobenzil)ftala- zin-1(2H)-ona (composto A) (20,00 g, 44,66 mmol) foi suspenso em uma mistura de água (50 ml) e etanol (150 ml). A suspensão foi aquecida para refluxo com agitação. A solução produzida foi então resfriada em 70oC e filtrada. A almofada do filtro foi lavada com uma mistura de água (8 ml) e etanol (22 ml).
[0075]O filtrado foi resfriado a 45°C com agitação. 4-(3-{[4-(ciclopropilcarbo- nil)piperazin-1- il]carbonil}-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona (Composto A) na Forma A (0,08g) foi adicionado para semear a mistura. A suspensão resultante foi resfriada a 20oC durante 2,5 horas e foi agitada nesta temperatura durante um adicional de 16 horas para estabelecer a cristalização. A água (200 ml) foi adicionada durante 5 horas mantendo a temperatura a 20oC. No final da adição a suspensão foi mantida em 20oC durante 2 horas.
[0076]A suspensão foi filtrada e a massa do filtro lavada com uma mistura de etanol (24 ml) e água (56 ml). O sólido isolado foi descarregado e secado sob vácuo em 40-60°C, para produzir o composto A como a Forma A como um sólido quase branco (18,1 g).
[0077]Fig. 3 mostra um padrão de XRD em pó representativo do composto A como a Forma A e Fig. 4 mostra um traço de DSC representativo do composto A como a Forma A obtida aquecendo-se de 25oC a 325oC em 10°C por minuto. O padrão de XRD foi obtido como apresentado acima, porém com uma contagem de tempo de 4 segundos.
[0078]O composto A como a forma cristalina A tem um padrão de difração de raios X (À=1,5418x10-10m) (À=1,5418A) contendo picos específicos em:
[0079]O composto A como forma cristalina A pode também Ter os seguintes picos adicionais como padrão de difração de raios X (À=1,5418x10-10m) (À=1,5418A):
[0080]O composto A como forma cristalina A pode também ser caracterizado por qualquer combinação de três ou mais picos selecionados da lista de 10 picos acima.
[0081]A forma A do composto A quando aquecida de 25°C a 325°C a 100C por minuto por DSC terá um início de fusão em 210,1°C +1°C
[0082]23 mg do composto A como Forma A foram pesados em um frasco. A este sólido foi adicionado 0,25mL de uma solução feita de 8,5 mL de metanol e 1,5 mL de água (isto é 15% água em v/v). A suspensão resultante foi aquecida a 70oC, filtrada e permitida resfriar em temperatura ambiente em um frasco tampado. A cristalização resultante produziu um sólido que foi secado em um forno à vácuo. O produto é o composto A como a Forma L.
[0083]Aproximadamente 50mg do composto A como Forma A foram adicionados a um tubo de reação e aproximadamente 1 ml de etanol/água (80:20 v/v) adicionado. A mistura foi suspensa em 40oC durante 3 semanas. A amostra foi filtrada e secada no filtro durante 10 minutos antes de permitir secar na bancada durante a noite. O produto é o composto A como Forma L.
[0084]De uma maneira similar ao Exemplo 2, o composto A como Forma A foi suspenso em uma mistura de etanol/água (80:20 v/v) durante 3 semanas a 60oC para produzir o composto A como Forma L.
[0085]Aproximadamente 30 mg do composto A como Forma A foram adicionados a um tubo de reação e cerca de 1 ml de etanol/água (80:20 v/v) adicionado para formar uma suspensão saturada da Forma A. A esta suspensão saturada, 30 mg do composto A como Forma L foram adicionados. A mistura foi suspensa em 25°C durante 3 dias. A amostra foi filtrada e secada no filtro durante 10 minutos antes de permitir secar na bancada durante a noite. O produto é o composto A como Forma L, com nenhuma Forma A.
[0086]O Exemplo 4 foi repetido porém usando os seguintes solventes para suspender a mistura de Forma A e Forma L - para essas experiências as amostras foram suspensas durante 4 dias.
[0087]Em cada caso, o produto é o composto A como forma cristalina L, com nenhuma Forma A.
[0088]Para avaliar a ação inibidora do composto ativo, to seguinte ensaio foi usado para determinar um valor de IC50.
[0089]PARP de mamífero, isolado de extrato nuclear de célula HeIa, foi incubado com Z-buffer (25mM de Hepes (Sigma); 12,5 mM de MgCI2 (Sigma); 50mM de KCI (Sigma); 1 mM de DTT (Sigma); 10% de Glicerol (Sigma) 0,001% de NP-40 (Sigma); pH 7,4) em FlashPlates de 96 cavidades (TRADE MARK) (NEN, UK) e concentrações variadas dos referidos inibidores adicionadas. Todos os compostos foram diluídos em DMSO e produziram concentrações de ensaio final dentre 10 e 0,01 μM, com o DMSO estando em uma concentração final de 1% por cavidade. O volume de ensaio total por cavidade foi 40 μl.
[0090]Após 10 minutos de incubação a 30oC as reações foram iniciadas pela adição de uma mistura de reação de 10 μl, contendo NAD (5μM), 3H-NAD e DNA- oligos de filamento duplo de 30mer. As cavidades de reação positiva e negativa designadas foram feitas em combinação com as cavidades do composto (desconhecidas) para calcular % de atividades de enzima. As placas foram então agitadas durante 2 minutos e incubada em 30oC durante 45 minutos.
[0091]Seguinte a incubação, as reações foram extintas pela adição de 50 μl de ácido acético a 30% a cada cavidade. As placas foram então agitadas durante 1 hora em temperatura ambiente.
[0092]As placas foram transferidas para um TopCount NXT (TRADE MARK) (Packard, UK) para contagem de cintilação. Os valores registrados são contagens por minuto (cpm) seguinte uma contagem de 30 segundos de cada cavidade.
[0093]O % de atividade de enzima para o composto é então calculado usando a seguinte equação: % de Inibição =100 - 100 x (cpm de desconhecidos - cpm negativo médio) (cpm positivo médio - cpm negativo médio)
[0094]Os valores de IC50 (a concentração na qual 50% da atividade de enzima é inibida) foram calculados, os quais são determinados em uma faixa de concentrações diferentes, normalmente de 10 μM para abaixo de 0,001 μM. Tais valores de IC50 são usados como valores comparativos para identificar as potências de composto aumentadas.
[0095]O fator de potenciação (PF50) para o composto ativo é calculado como uma relação do IC50 de célula de controle desenvolvida dividida pelo IC50 de célula desenvolvida + inibidor de PARP. As curvas de inibição desenvolvidas para ambas as células tratadas com composto e controle estão na presença do metanossulfonato de metila do agente de alquilação (MMS). O composto de teste foi usado em uma concentração fixa de 0,2 micromolar. As concentrações de MMS foram acima de uma faixa de 0 a 10 μg/ml.
[0096]O crescimento de célula foi avaliado usando o ensaio de sulforodamina B (SRB) (Skehan, P., e outros, (1990) New colorimetric cytotoxicity assay for anticancer-drug screening. J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112.). 2.000 Células HeLa foram semeadas em cada cavidade de uma placa de microtítulo de 96 cavidades de fundo plano em um volume de 100 μl e incubadas durante 6 horas a 37°C. As células foram substituídas com meios sozinhos ou com meios contendo o inibidor de PARP a uma concentração final de 0,5, 1 ou 5 μM. As células foram permitidas crescer durante um adicional de 1 hora antes da adição de MMS em uma faixa de concentrações (tipicamente 0, 1, 2, 3, 5, 7 e 10 μg/ml) a células não tratadas ou células tratadas com inibidor de PARP. As células tratadas com o inibidor de PARP sozinhas foram usadas para avaliar a inibição de crescimento pelo inibidor de PARP.
[0097]As células foram deixadas durante um adicional de 16 horas antes da substituição do meio e permitindo as células crescerem durante um adicional de 72 horas a 37°C. O meio foi então removido e as células fixadas com 100μl de gelo frio 10% (peso/volume) de ácido tricloroacético. As placas foram incubadas em 4°C durante 20 minutos e em seguida lavadas quatro vezes com água. Cada cavidade de células foi então manchada com 100μl de 0,4% (peso/volume) de SRB em 1% de ácido acético durante 20 minutos antes da lavagem quatro vezes com 1% de ácido acético. As placas foram então secadas durante 2 horas em temperatura ambiente. A tintura das células manchadas foi solubilizada pela adição de 100μl de Tris Base a 10 mM em cada cavidade. As placas foram suavemente agitadas e deixadas em temperatura ambiente durante 30 minutos antes de medir a densidade óptica em 564nM em uma leitora de placa de microtítulo Microquant.
[0098]O composto A tem um PF50 em 200 nM de pelo menos 20.
Claims (14)
1. 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-benzil]-2H-fta- lazin-1-ona, CARACTERIZADO pelo fato de que é como a forma cristalina L, que é substancialmente livre de solvente, apresentando os seguintes picos característicos em um XRD em . pó:
e apresentando um início de fusão em 198,5 °C ± 1 °C, quando aquecido de 25 °C a 325 °C em 10 °C por minuto em DSC.
2. Método para obter 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil]-2H-ftalazin-1-ona como forma cristalina L, conforme definido na reivindicação 1, a partir de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4-fluoro-ben- zil]-2H-ftalazin-1-ona como forma cristalina A, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a suspensão de 4-[3-(4-ciclopropanocarbonil-piperazina-1-carbonil)-4- fluoro-benzil]-2H-ftalazin-1-ona como Forma A ou uma mistura das Formas A e L em um solvente orgânico que opcionalmente contém até 30% de água em v/v, em que o solvente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em: metanol, etanol, acetona, acetonitrila e nitrometano, e em que a suspensão é realizada durante pelo menos 3 horas.
3. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 1, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
4. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para inibir a atividade de PARP.
5. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de: doença vascular; choque séptico; lesão isquêmica; neurotoxicidade; choque hemorrágico; infecção viral; ou doenças melhoradas pela inibição da atividade de PARP.
6. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para uso como um adjunto em terapia de câncer ou para potenciação de células tumorais para o tratamento com radiação ionizante ou agentes quimioterapêuticos.
7. Uso de um composto, conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o referido câncer é deficiente na via de reparo de DSB de DNA dependente de HR.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido câncer compreende uma ou mais células cancerosas tendo uma capacidade reduzida ou anulada de reparar o DSB de DNA por HR relativo às células normais.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que as referidas células cancerosas têm um fenótipo deficiente de BRCA1 ou BRCA2.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que as referidas células cancerosas são deficientes em BRCA1 ou BRCA2.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido paciente é heterozigótico para uma mutação em um gene codificando um componente da via de reparo de DSB de DNA dependente de HR.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido paciente é heterozigótico para uma mutação em BRCA1 e/ou BRCA2.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido câncer é câncer de mama, ovário, pâncreas ou próstata.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido tratamento ainda compreende a administração de radiação ionizante ou um agente quimioterapêutico.
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