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BRPI0815154B1 - Compostos de indol, composição, e, método de preparação da mesma - Google Patents

Compostos de indol, composição, e, método de preparação da mesma Download PDF

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BRPI0815154B1
BRPI0815154B1 BRPI0815154-7A BRPI0815154A BRPI0815154B1 BR PI0815154 B1 BRPI0815154 B1 BR PI0815154B1 BR PI0815154 A BRPI0815154 A BR PI0815154A BR PI0815154 B1 BRPI0815154 B1 BR PI0815154B1
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BR
Brazil
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indol
dihydro
thiazol
cyclopentylamino
ethyl
Prior art date
Application number
BRPI0815154-7A
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English (en)
Inventor
Soon Ha Kim
Seung Yup Paek
Hyoung Jin Kim
Sun Young Koo
Sung Bae Lee
Heui Sul Park
Seung Hyun Yoon
Hyo Shin Kwak
Dong Ook Seo
Eok Park
Original Assignee
Lg Chem, Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lg Chem, Ltd filed Critical Lg Chem, Ltd
Publication of BRPI0815154A2 publication Critical patent/BRPI0815154A2/pt
Publication of BRPI0815154B1 publication Critical patent/BRPI0815154B1/pt

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Abstract

compostos de indol, composição para a prevenção ou tratamento de necrose e doenças associadas com a necrose, e, método de preparação da mesma a presente invenção diz respeito a novos compostos de indol, sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros destes que são úteis para a prevenção ou tratamento da necrose celular e doenças associadas com a necrose. a presente invenção também diz respeito a um método e uma composição para a prevenção ou tratamento da necrose celular e doenças associadas com a necrose, que compreende os ditos compostos de indol como um ingrediente ativo.

Description

[Campo técnico]
[001] A presente invenção diz respeito a compostos de indol da fórmula (1), sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros destes e método e composição para a prevenção ou tratamento da necrose celular e doenças associadas com a necrose que compreende o mesmo como um ingrediente ativo.
[Fundamentos da Técnica]
[002] A maioria das pesquisas associadas com a morte celular foi concentrada em apoptose de células, também conhecido como morte celular programada (PCD). Com a descoberta da enzima caspase, diversas companhias farmacêuticas têm promovido o desenvolvimento de medicamentos utilizando os inibidores caspase durante os 10 anos passados. Entretanto, o estado corrente é que aqui tem sido duramente qualquer um destes medicamentos aprovados por FDA. Este é por causa da apoptose da células é uma morte celular que ocorre sob circunstâncias fisiológicas e uma tal morte celular pode ser provavelmente devido ao mecanismo de defesa para a manutenção da homeostase no corpo. Em contraste, necrose é uma morte celular que principalmente ocorre sob circunstâncias mórbidas e em mais casos é caracterizado pelo acompanhamento da resposta inflamatória. A necrose foi conhecida como uma morte celular não controlada por um longo período, mas uma pesquisa recente (Proskurykakov SY et al. 2002, Biochemistry) relata a necrose como uma morte celular controlada/ativa. Doenças típicas causadas pela necrose incluem doenças isquêmicas (por exemplo infarto do miocárdio, surto, enfarte renal), neurodegenerativas e inflamatórias. Visto ser acreditado que a necrose não é controlada, a morte celular acidental sob circunstâncias mórbidas, pesquisas no mecanismo funcional, alvos moleculares, sistemas de transdução de sinal, etc. cujo foi raramente conduzido. Deste modo, este aumenta uma necessidade que obriga a descobrir e desenvolver substâncias que inibam a necrose para o tratamento de doenças inflamatórias, neurodegenerativas e isquêmicas que são causadas pela necrose e para elucidar as causas patológicas, biológicas da necrose.
[003] Os derivados de indol de acordo com a presente invenção tem muitas estruturas úteis a partir de um ponto de vista médico e muitas publicações tem relatado os resultados da pesquisa com referências e estas estruturas. Entre os resultados da pesquisa, os seguintes são mais representativos de todos: a Patente WO2006/112549 relata alguns derivados de indol tendo a atividade para a glucocinase, a Patente WO95/07276 relata aquela útil como agentes anti-tumor e como inibidores contra a produção do sistema cardiovascular e a Patente WO2004/018428 relata aquela útil como antibióticos.
[Descrição detalhada da invenção] [Objetivo técnico a ser resolvido]
[004] Deste modo, os presentes inventores têm extensivamente estudado sob os fundamentos técnicos mencionados acima para desenvolver novos compostos que inibem um efeito de prevenção ou tratamento ou melhora da necrose celular e doenças associadas com a necrose, particularmente úteis para a prevenção ou tratamento de doenças hepáticas. Como um resultado deste, estes confirmam que os derivados de indol da fórmula (1) como explicado abaixo mostra um efeito superior para a prevenção e tratamento da necrose celular e doenças associadas com a necrose, portanto completa a presente invenção.
[005] Portanto, é um objetivo da presente invenção é fornecer novos derivados de indol da fórmula (1).
[006] É um outro objetivo da presente invenção fornece uma composição para a prevenção ou tratamento da necrose celular e doenças associadas com a necrose, em particular, para a hepatoproteção, melhoramento funcional hepático e prevenção ou tratamento de doenças hepáticas crônicas/agudas, que compreende como um ingrediente ativo os compostos da fórmula (1), sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros destes junto com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável e processo para a preparação do mesmo.
[007] Ainda um outro objetivo da presente invenção é fornecer um método para a prevenção ou tratamento da necrose celular e doenças associadas com a necrose, em particular, para a hepatoproteção, melhoramento funcional hepático e prevenção ou tratamento de doenças hepáticas crônicas/agudas usando a dita composição.
[Meios para resolver o objetivo técnico]
[008] Para acompanhar os objetivos acima, a presente invenção fornece compostos de indol da seguinte fórmula (1): em que n indica um número de 0 a 3, A representa heterociclo ou heteroarila de 5 membros cada um de que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R1 representa R5-X-B-X’-, B representa uma ligação direta, ou representa heteroarila ou heterociclo de 3 a 10 membros cada um de que tem 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, X e X’ independentemente de um outro representa uma ligação direta, ou são selecionados do grupo que consiste de -NR6-, -CO-, -CONR6-, - CO2-, -OC(O)-, -S(O)m-, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-, -NR6CO-, - (R6O)2P(O)- e -NHCO2-, em que m indica um número de 0 a 3 e R6 representa hidrogênio, alquila ou cicloalquila, R5 representa hidrogênio, nitrila, hidróxi, alquila, alcóxi, cicloalquila ou arila, ou representa heteroarila ou heterociclo cíclico fundido ou monocíclico de 3 a 10 membros cada um de que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por oxo ou alquila, ou R5 e R6 podem juntos formar um ciclo de 4 a 8 membros, R2 representa -(CR8R9)p-Y-R7, p indica um número de 0 a 2, R8 e R9 independentemente de um outro representa hidrogênio ou alquila, ou podem juntos formar um ciclo de 4 a 8 membros, Y representa uma ligação direta, ou é selecionado do grupo que consiste de -O-, -S-, -NR6-, -NR6C(O)-, -CO2-, -C(O)-, -C(O)NR6-, - S(O)q- e -S(O)qNR6-, em que q indica um número de 0 a 2, R7 representa hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, nitro, alquila, cicloalquila ou arila, ou representa heteroarila ou heterociclo de 3 a 10 membros cada um de que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S e O e que opcionalmente contém oxo, R3 representa hidrogênio, alquila, -(CH2)q-cicloalquila ou - (CH2)q-heterociclo, R4 representa -(CH2)p-D-R10, D representa uma ligação direta, representa cicloalquila opcionalmente contendo oxo, representa arila, ou representa heteroarila ou heterociclo de 3 a 10 membros cada um de que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S e O, R10 representa hidrogênio, halogênio, amino, ciano, nitro, hidróxi, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila ou -(CH2)p-NR8R9, onde alquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclo e heteroarila pode ser opcionalmente substituído e os substituintes são um ou mais selecionado do grupo que consiste de hidróxi, halogênio, nitrila, amino, alquilamino, dialquilamino, alquila, haloalquila, alquilsulfonila, carboxialquila, alquilcarbonilóxi, alquiltio, alquiloxicarbonila, alquilaminocarbonila, arilalcóxi e oxo e sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros destes.
[009] Nas definições acima pelos compostos da fórmula (1), o termo ‘alquila’ significa um radical de hidrocarboneto alifático. A alquila pode ser alquila saturada que não compreende porção de alquenila ou alquinila, ou alquila não saturada que compreende em pelo menos uma porção de alquenila ou alquinila. A “alquenila” significa um grupo contendo em pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e “alquinila” significa um grupo contendo em pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. A alquila pode ser cadeia reta ou ramificada quando usado sozinho ou em uma forma composta tal como alcóxi.
[0010] O grupo alquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono a não ser de outra maneira definida. O grupo alquila pode ser uma alquila de tamanho médio tendo 1 a 10 átomos de carbono. De outra maneira, o grupo alquila pode ser uma alquila inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono. Estes típicos destes incluem, mas não limitado a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, hexila, hexila, etenila, propenila, butenila, etc. Por exemplo, alquila C1-C4 tem 1 a 4 átomos de carbono na cadeia de alquila e é selecionado do grupo que consiste de metila, etila, propila, isopropila, n- butila, iso-butila, sec-butila e t-butila.
[0011] O termo ‘alcóxi’ significa um alquilóxi tendo 1 a 10 átomos de carbono a não ser de outra maneira definida.
[0012] O termo ‘cicloalquila’ significa um ciclo de 3 a 10 membros alifáticos saturados a não ser de outra maneira definida. Estes típicos destes incluem, mas não limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
[0013] O termo ‘arila’ inclui em pelo menos um anel tendo sistema de elétron π covalente, por exemplo, grupos monociclos ou policíclicos fundidos (isto é, ciclos que formam os pares de átomos de carbono adjacente). Na presente especificação, arila significa um anel monocíclico ou multicíclico de 6 a 10 membros preferivelmente de 4 a 10 membros aromáticos incluindo fenila, naftila, etc., a não ser de outra maneira definida.
[0014] O termo ‘heteroarila’ significa um ciclo de 5 a 6 membros mais preferivelmente, 4 a 8 membros preferivelmente, 3 a 10 membros aromáticos que tem 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S e pode ser fundido com benzo ou cicloalquila C3-C8, a não ser de outra maneira definida. A heteroarila monocíclica inclui, mas não limitado a, tiazol, oxazol, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, isoxazol, isotiazol, pirazol, triazol, triazina, tiadiazol, tetrazol, oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e outros. A heteroarila bicíclica inclui, mas não limitado a, indol, indolina, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, benztiadiazol, benztriazol, quinolina, isoquinolina, purina, puropiridina e outros.
[0015] O termo ‘heterociclo’ significa um ciclo de 5 a 6 membros mais preferivelmente, 4 a 8 membros preferivelmente 3 a 10 membros que tem 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, pode ser fundido com benzo ou cicloalquila C3-C8 e é saturado ou contém 1 ou 2 ligações duplas, a não ser de outra maneira definida. O heterociclo inclui, mas não limitado a, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, pirano, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, hidrofurano e outros.
[0016] Outros termos e abreviações na presente especificação pode ser entendido por ter o significado convencionalmente usado neste campo por um técnico habilitado, a não ser de outra maneira definida.
[0017] Compostos preferidos entre os compostos da fórmula (1) acima são aqueles em que n indica um número de 0 a 3, A representa heterociclo ou heteroarila de 5 membros cada um de que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R1 representa R5-X-B-X’-, B representa uma ligação direta, ou representa heteroarila ou heterociclo de 3 a 10 membros cada um de que tem 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, X e X’ independentemente de um outro representa uma ligação direta, ou são selecionados do grupo que consiste de -NR6-, -CO-, -CONR6-, - CO2-, -OC(O)-, -S(O)2-, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-, -NR6CO-, - (R6O)2P(O)- e -NHCO2-, em que m indica um número de 0 a 3 e R6 representa hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6, R5 representa hidrogênio, nitrila, hidróxi, alquila C1-C6, halogênio-alquila C1-C6, hidróxi-alquila C1-C6, cicloalquila C4-C6, fenila ou halofenila, ou representa heterociclo ou heteroarila cíclica fundida ou monocíclica de 5 a 10 membros cada um de que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por oxo ou halogênio- alquila C1-C6, ou R5 e R6 podem juntos formar um ciclo de 4 a 8 membros, R2 representa -(CR8R9)p-Y-R7, p indica um número de 0 a 2, R8 e R9 independentemente de um outro representa hidrogênio ou alquila C1-C6, ou podem juntos formar um ciclo de 5 a 6 membros, Y representa uma ligação direta, ou é selecionado do grupo que consiste de -O-, -NR6-, -NR6C(O)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR6- e -S(O)q-, em que q indica um número de 0 a 2, R7 representa hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, alquila C1-C6, hidróxi-alquila C1-C6 ou halogênio-alquila C1-C6, representa fenila opcionalmente substituído por alquilsulfonila C1-C6, ou representa heterociclo ou heteroarila de 5 a 6 membros cada um de que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de N e O, R3 representa hidrogênio, alquila C1-C6, -(CH2)-cicloalquila C3-C6 ou -(CH2)-heterociclo em que o heterociclo é um ciclo de 5 a 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, R4 representa -(CH2)p-D-R10, D representa uma ligação direta, representa cicloalquila C3-C6 opcionalmente contendo oxo, ou representa heterociclo ou heteroarila de 5 a 6 membros cada um de que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, R10 representa hidrogênio, halogênio, amino, alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C6, halogênio-alquilcarbonila C1-C6, alquilsulfonila C1-C6 ou -(CH2)p-NR8R9.
[0018] Nos compostos da fórmula (1) de acordo com a presente invenção, A mais preferivelmente representa um ciclo que pode ser representado por uma das seguintes fórmulas (i) a (viii), em que R representa hidrogênio, ou representa alquila C1-C4 opcionalmente substituído por hidróxi ou amino.
[0019] A é mais preferivelmente selecionado do grupo que consiste de 4,5-diidro-tiazol, tiazol, oxazolina, oxadiazol e isoxadiazol.
[0020] Na fórmula R5-X-B-X’- de R1, B mais preferivelmente representa uma ligação direta, representa imidazol ou oxadiazol, ou representa um heterociclo de 5 a 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e O e mais preferivelmente representa uma estrutura que pode ser representada por uma das seguintes fórmulas (ix) a (xii).
[0021] X mais preferivelmente representa uma ligação direta, ou é selecionada do grupo que consiste de -CO-, -CONR6-, -CO2-, -SO2-, -(CH2)m- e -O-(CH2)m-, em que m indica um número de 0 a 2 e R6 representa hidrogênio, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6. Mais preferivelmente, X é selecionado do grupo que consiste de -CO-, -CONH-, -CO2-, -SO2-, -(CH2)2-, -O- e -O-CH2-.
[0022] X’ mais preferivelmente representa uma ligação direta, ou é selecionado do grupo que consiste de -(CH2)2-, -NH-, -CO-, -CO2-, -CONH-, -S(O)2-, -(R6O)2P(O)-, -NHC(O)- e -NHCO2-.
[0023] R5 mais preferivelmente representa hidrogênio, nitrila, hidróxi, alquila C1-C6, halogênio-alquila C1-C6, hidróxi-alquila C1-C6, cicloalquila C4C6, fenila ou halofenila, ou representa heterociclo de 5 a 9 membros cíclico fundido ou monocíclico ou heteroarila de 5 a 6 membros cada um de que tem 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por oxo ou trifluorometila. Mais preferivelmente, R5 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, nitrila, hidróxi, metila, etila, isopropila, isobutila, hidroximetila, trifluorometila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, pirrolidina, piperidina, 2-oxopiperazina, 2-oxopirrolidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, morfolina, furano, piridina, 1,3-pirazina, 1,1-dioxo- tiomorfolina, tetrazol, imidazol, pirazol e 3-trifluorometil-5,6,7,8-tetraidro- 2H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina.
[0024] Na fórmula -(CR8R9)p-Y-R7 de R2, R8 e R9 cada um mais preferivelmente representa hidrogênio.
[0025] Y é mais preferivelmente selecionado do grupo que consiste de -O-, -NR6-, -NR6C(O)-, -C(O)-, -C(O)NR6- e -S(O)2-, em que R6 é como definido no escopo preferível acima. Mais preferivelmente, Y é selecionado do grupo que consiste de -O-, -NH-, -NHC(O)-, -SO2- e -C(O)-.
[0026] R7 mais preferivelmente representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila C1-C6, hidroximetila ou halogênio-alquila C1-C6, representa fenila opcionalmente substituído por alquilsulfonila C1-C6, ou representa heterociclo ou heteroarila de 5 a 6 membros cada um de que tem 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e O. Mais preferivelmente, R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, bromo, flúor, cloro, metila, etila, propila, hidroximetila, trifluorometila, fenila, 4-metilsulfonil-fenila, piperidina, pirrolidina, furano, pirrol, pirazol e piridina.
[0027] R3 mais preferivelmente representa hidrogênio, metila ou isobutila.
[0028] R4 mais preferivelmente representa -R10, -D-R10 ou -CH2-D- R10, em que D representa cicloalquila C3-C6 opcionalmente contendo oxo, representa heterociclo de 5 a 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O e S, ou representa heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e S e R10 representa hidrogênio, halogênio, amino, alquila C1-C6, alquilcarbonila C1-C3, halogênio- alquilcarbonila C1-C3, alquilsulfonila C1-C3 ou -(CH2)p-NR8R9, em que p, R8 e R9 são como definidos no escopo preferível acima. Mais preferivelmente, R4 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, isopropila, isobutila, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, 4- metil-cicloexila, 4,4-difluorocicloexila, 4-oxo-cicloexila, tetraidropiran-4-ila, (tetraidropiran-4-il)metila, (tetraidropiran-2-il)metila, tetraidrofurano-3-ila, piperidin-4-ila, metanosulfonila, 1-acetil-piperidin-4-ila, 1-metanosulfonil- piperidin-4-ila, 1-trifluoroacetil-piperidin-4-ila, 1-acetil-pirrolidin-3-ila, tetraidrotiopirano-4-ila, tiofen-3-il e 5-amino-piridin-2-il.
[0029] Os compostos da fórmula (1) de acordo com a presente invenção também podem formar um sal farmaceuticamente aceitável. Um tal “sal farmaceuticamente aceitável” inclui sal de adição de ácido não tóxico contendo ânion farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal com ácidos inorgânicos tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, etc.; um sal com ácidos carboxílicos orgânicos tal como ácido tartárico, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido glucônico, ácido benzóico, ácido lático, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, etc.; ou um sal com ácidos sulfônicos tal como ácido metassulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftalenossulfônico, etc. Os compostos da fórmula (I) também podem formar um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal com metais alcalinos ou metais terrosos alcalinos tal como lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, etc.; um sal com aminoácidos tal como lisina, arginina, guanidina, etc.; ou um sal orgânico com dicicloexilamina, N-metil- D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, dietanolamina, colina, trietilamina, etc. Os compostos da fórmula (I) da presente invenção pode ser convertido a seus sais de acordo com qualquer um dos métodos convencionais e a formação de sal pode ser facilmente realizado por um técnico habilitado com base na estrutura da fórmula (1) sem explicações adicionais destes.
[0030] O termo ‘isômero’ na presente especificação significa aquele tendo a mesma fórmula química ou molecular como, mas opcionalmente ou estericamente diferente de, os compostos da fórmula (1), ou sais destes. Os compostos da fórmula (1) da presente invenção podem ter um centro de carbono assimétrico na estrutura e deste modo pode existir na forma de isômero óptico (R ou S isômero), racemato, mistura de diastereômeros, ou diastereômeros individuais, etc. Quando os compostos tem uma ligação dupla, este existem na forma de isômero geométrico (isômero trans ou cis). Todos os isômeros e suas misturas também são cobertos pela presente invenção.
[0031] A seguir, os compostos da fórmula (1) incluem sais farmaceuticamente aceitáveis e isômeros destes, a não ser de outra maneira explicado. Os sais e isômeros devem ser construídos a serem cobertos pela presente invenção. Pela causa da conveniência, a presente especificação brevemente expressa como os compostos da fórmula (1).
[0032] Os compostos típicos entre os compostos da fórmula (1) são aqueles selecionados dos seguintes: Ciclopentil-[2-(4,5-diidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]- amina; [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-1,3- tiazol-4-il]-metanol; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etanol; (R)-2-[7-ciclopentilamino-5-(hidroximetil)-1H-indol-2-il]-4,5- diidro-tiazol-4-il-metanol; [2-(4,5-diidro-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]-piperidin-4-il-amina; ácido [(R)-2-(5-metil-7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-(1-trifluoroacetilpiperidin-4-il)amino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido 2-[(S)-2-(7-(tetraidropiran-2-il)metilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-(1-acetilpirrolidin-3-il)amino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-fenóxi-7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-fenóxi-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-(4,4-difluorocicloexan-4-il)amino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-ciclobutilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-(tetraidrofurano-3-il)amino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-ciclopropilmetilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-ciclopentilmetilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; [(S)-2-(5-metil-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etanol; ácido [(S)-2-(5-metil-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; (Tiofen-3-il)metil-[2-(4,5-diidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-7- il]-amina; (3-Tetraidrofurano)-[2-(4,5-diidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-7- il]-amina; [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-1,3- tiazol-4-il]-metanol; 3-[(R)-2-(7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-ácido propiônico; [(R)-2-(5-cloro-7-isopropilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- 1,3-tiazol-4-il]-metanol; (Tetraidropiran-4-il)-[2-(4,5-diidro-4-metil-tiazol-2-il)-1H- indol-7-il]-amina; [(R)-2-(5-(morfolin-4-il)metil-7-(tetraidropiran-4-il)amino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(dimetilamino)metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(pirrol-3-il)metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(1,3-imidazol-1-il)metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(pirazol-1-il)metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-acetilamino-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol; ácido [(R)-2-(5-fenoximetil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-(pirrolidin-1-il)metil-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; Ciclopentil-[5-cloro-2-((R)-4-isobutil-4,5-diidro-tiazol-2-il)- 1H-indol-7-il)-amina; éster etílico do ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; {(R)-2-[7-((3R)-1-acetilpirrolidin-3-il)amino-1H-indol-2-il]- 4,5-diidro-1,3-tiazol-4-il}-metanol; Ciclopentil-[5-fluoro-2-((R)-4-etil-4,5-diidro-tiazol-2-il)-1H- indol-7-il]-amina; {(R)-2-[7-(metil-ciclopentila)amino-5-fluoro-1H-indol-2-il]- 4,5-diidro-1,3-tiazol-4-il}-metanol; éster metílico do ácido [(S)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; [(S)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etanol; éster etílico do ácido [(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-carboxílico; ácido [(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(7-(tetraidrofurano-3-il)amino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(7-(1-(metanosulfonil)pirrolidin-3-il)amino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-fluoro-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etanol; [(R)-2-(5-cloro-7-(tetraidrotiopirano-4-il)amino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-bromo-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-bromo-7-(tetraidropiran-4-il)-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(piridin-3-il)óxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(piridin-3-il)óxi-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-metanosulfonilmetil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(isoindol-1,3-dion-2-il)metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4- il)amino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etanol; ácido [(R)-2-(5-bromo-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(5-bromo-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etanol; ácido [(R)-2-(5-bromo-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; éster etílico do ácido [(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etanol; ácido [(R)-2-(5-fluoro-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-acético; éster etílico do ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4- il]-etanol; [(R)-2-(7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-ácido carboxílico; [(R)-2-(7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etanol; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-metóxi-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-propilóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-fenóxi-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-(piridin-3-il)óxi-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-(piridin-3-il)óxi-7-ciclopentilamino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-(piridin-3-il)óxi-7- (tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-(piridin-3-il)óxi-7-(tetraidropiran-4-il)amino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-metil-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-(4-(metanosulfonil)fenoxi)-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-fenoximetil-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-fenilaminometil-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-metanosulfonilmetil-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-metanosulfonilmetil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(5-metanosulfonilmetil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etanol; [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4- il]-etil acetamida; ácido 3-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-propiônico; [(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-propanol; ácido 3-[(R)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; 3-[(R)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propanol; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-bromo-7-ciclopentilamino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-bromo-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-propiônico; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-trifluorometoxi-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-trifluorometoxi-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; [(R)-2-(5-metil-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-oxazol-4-il]-etanol; ácido [(S)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-oxazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-oxazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-oxazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-oxazol-4-il]-acético; [2-((4S,5R)-5-aminometil-4-benzil-diidro-oxazol-2-il)-5-cloro- 1H-indol-7-il]-ciclopentil-amina; {2-[(R)-5-((S)-1-amino-2-fenil-etil)-4,5-diidro-oxazol-2-il]-5- cloro-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; (Tetraidropiran-4-il)-[2-(4,5-diidro-oxazol-2-il)-1H-indol-7- il]-amina; ácido [2-(7-(Tetraidropiran-4-il)metilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-isoxadiazol-4-il]-acético; [2-(7-(Tetraidropiran-4-il)metilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-isoxadiazol-4-il]-etanol; Ciclopentil-[2-(4,5-diidro-oxadiazol-2-il)-1H-indol-7-il]- amina; [2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-tiazol-4-il]- metanol; [2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-tiazol-5-il]- metanol; éster etílico do ácido [2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol- 2-il)-tiazol-4-il]-carboxílico; ácido [2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-tiazol-4- il]-carboxílico; [2-(7-Ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-tiazol-4-il]-metanol; éster metílico do ácido [2-(7-Ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- tiazol-4-il]-carboxílico; ácido {(R)-2-[5-metil-7-(4-oxo-cicloexilamino)-1H-indol-2- il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}acético; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-morfolin-4-il-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)etilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)propilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-metilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-dimetilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-[4-(metil)piperazin-1-il]-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(piperidin-4-il)-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-1-metilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)-etanona; 2-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(4-(metil)piperazin-1-il)-etanona; 2-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)etilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(metilamino)-4-il-etanona; 2-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)-etanona; 2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol- 4-il]-1-metilamino-etanona; 2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol- 4-il]-1-(morfolin-4-il)-etanona; 2-[(R)-2-(7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-metilamino-etanona; 2-[(R)-2-(7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)etilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(4-(metil)piperazin-1-il)-etanona; Ciclopentil-{5-metanosulfonilmetil-2-[(R)-4-(2-morfolin-4-il- etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-5-metanosulfonilmetil-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; Ciclopentil-[2-((R)-4-pirrolidin-1-ilmetil-4,5-diidro-tiazol-2- il)-1H-indol-7-il]-amina; {5-cloro-2-[(R)-4-(2-dimetilamino-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; {5-cloro-2-[(R)-4-(2-piperazin-1-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[2-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; {5-cloro-2-[(R)-4-(2-pirazol-1-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; ácido (S)-1-{2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-pirrolidina-2-carboxílico; {5-cloro-2-[(R)-4-(2-metanosulfonil-etil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; éster etílico do ácido 3-{2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico; ácido 3-{2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico; ácido 1-(2-{(R)-2-[5-cloro-7-(tetraidro-pirano-4-ilamino)-1H- indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)-piperidina-3-carboxílico; éster t-butílico do ácido [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-cloro-7-(tetraidro- pirano-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)-pirrolidin-3-il]- carbâmico; (2-{(R)-4-[2-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-5-cloro-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-cloro-7-(tetraidro-pirano-4-ilamino)- 1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)-pirrolidin-3-il]-acetamida; Ciclopentil-{2-[(R)-4-(2-metóxi-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-amina; [2-((R)-4-aminometil-4,5-diidro-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]- ciclopentil-amina; {2-[(R)-4-((R)-3-amino-pirrolidin-1-iletil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-5-cloro-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; 4-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-5-etóxi-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-iletil]-piperazin-2-ona; {2-[(R)-4-((S)-3-amino-pirrolidin-1-iletil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-5-cloro-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(S)-4-[2-(3-dimetilamino-fenila)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(S)-2-(7-ciclopentilamino-5-cloro-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{2-[(S)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; (5-metóxi-2-{(R)-4-[2-(pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (2-{(R)-4-[(pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (2-{(S)-4-[(2-oxopiperazin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-Metanosulfonilmetil-2-{(S)-4-[(2-oxopiperazin-4-il)-etil]- 4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-metil-2-{(S)-4-[(morfolin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-5-cloro-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; (5-cloro-2-{(R)-4-[4-metil-piperazin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[4-(hidróxi)piperidin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[2-oxopiperazin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(piperidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[((3S)-3-(dimetilaminocarboxi)piperidin-1- il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(piperazin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-cloro-7-(tetraidro-pirano-4-ilamino)-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; (5-cloro-2-{(R)-4-[(1-(trifluoroacetil)piperazin-4-il)-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(1-[(furano-2-il)carbonil]piperazin-4-il)- etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(1,4-pirazin-2-il)piperazin-4-il-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(1,3-pirazin-2-il)piperazin-4-il-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-(2-aminoetil)-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(morfolin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-(2-dimetilamino-etil)-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(5-Fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[metanosulfonil-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-(2-dimetilamino-etil)-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(morfolin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(7-(tetraidro-pirano-4-ilamino)-5-fluoro-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[2-metanosulfonil-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[2-oxopiperazin-4-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-fluoro-7-(tetraidro-pirano-4-ilamino)-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; (2-{(R)-4-[2-dimetilamino-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-ciclopentil-amina; (2-{(R)-4-[(piperidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-ciclopentil-amina; 2-{(R)-4-[2-metanosulfonil-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-(tetraidro-pirano-4-il)-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; 1-(4-{2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino)-5-cloro-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propila}-piperazin-1-il)-etanona; 2-{(R)-4-[(morfolin-4-il)-metil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(morfolin-4-il)-propil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (2-{(R)-4-[2-dimetilamino-metil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(S)-4-[(morfolin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; {5-metil-2-[(R)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-4,5-diidro-oxazol-2- il]-1H-indol-7-il}-(tetraidropiran-4-il)-amina; {5-metil-2-[(S)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-(tetraidro-pirano-4-ilmetil)-amina; 1-(4-{2-[(S)-2-(5-fenóxi-7,7-diisobutilamino)-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[(pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-diisobutil-amina; 1-(4-{2-[(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[(piperazin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; t-butil-(4-{2-[(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-carboxilato; Ciclopentil-(5-fenóxi-2-{(S)-4-[2-(3-fluorometil-5,6-diidro- 8H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7- il)-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[2-oxopiperazin-4-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (4-{2-[(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-oxoran-2-il-metanona; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[(piridin-2-il)piperazin-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[(2-fluorofenil)piperazin-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(S)-4-[2-oxopiperazin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[(3S)-3-(amino)pirrolidin-1-il-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; (5-metil-2-{(S)-4-[2-(aminocarbonil)pirrolidin-1-il-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidropiran-4-il)metil-amina; (5-metil-[(S)-2-(7-(tetraidropiran-4-il)metilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il])-pirrolidin-2-il-metanol; (5-cloro-[(S)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il])-pirrolidin-3-il-acetamida; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[4-(benzil)piperazin-1-il-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-metil-2-{(S)-4-[2-dietoxifosforil-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-(tetraidropiran-4-il)metil-amina; (5-metil-2-{(S)-4-[morfolin-4-il-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-(tetraidropiran-4-il)metil-amina; (5-fenóxi-2-{(R)-4-[pirrolidin-1-il-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[morfolin-4-il-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-(tetraidropiran-4-il)metil-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[2-oxopiperazin-4-il-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidropiran-4-il)metil-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[pirrolidin-1-il-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-metil-2-{(S)-4-[2-oxopiperazin-4-il-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-4,4-difluorocicloexil-amina; (5-metil-2-{(S)-4-[morfolin-4-il-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-4,4-difluorocicloexil-amina; (Tetraidropiran-4-il)-(5-metil-2-{(S)-4-[2-(3-fluorometil-5,6- diidro-8H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-amina; (5-metil-2-{(S)-4-[2-oxopiperazin-4-il-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidropiran-4-il)metil-amina; (5-cloro-2-{(S)-4-[1-(piridin-2-il)piperazin-4-il-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidropiran-4-il)-amina; (4-{2-[(S)-2-(5-cloro-7-(tetraidropiran-4-il)-amino)-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-oxoran-2-il-metanona; (5-metóxi-2-{(R)-4-[2-oxopiperazin-4-il-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-(tetraidropiran-4-il)-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; [(R)-2-(5-aminometil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol; [7-ciclopentilamino-2-((R)-4-hidroximetil-4,5-diidro-tiazol-2- il)-1H-indol-5-ilmetil]-amida do ácido Furano-2-carboxílico; éster metílico do ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-ilmetoxi]-acético; ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-ilmetoxi]-acético; Ciclopentil-{2-[(R)-4-(3-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina; e Ciclopentil-{2-[(R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina.
[0033] A presente invenção também fornece os processos para a preparação dos compostos da fórmula (1). A seguir, os processos para a preparação dos compostos da fórmula (1) são ilustrados pelos esquemas de reação exemplares para o propósito do melhor entendimento. Entretanto, um técnico habilitado no campo em que a presente invenção pertencente pode preparar os compostos da fórmula (1) por intermédios de várias vias de acordo com suas estruturas e tais processos deve ser construído por falhar sob o escopo da presente invenção. Em outras palavras, os compostos da fórmula (1) podem ser preparados por várias combinações opcionais dos métodos sintéticos que são descritos na presente especificação ou divulgado nas técnicas anteriores. Os processos para a preparação dos compostos da fórmula (1) ainda cobre tais processos e não são limitados aqueles explicados abaixo.
[0034] Primeiro, os compostos da fórmula (1) podem ser preparados através da reação de ligação de amida ou reação de alquilação dos compostos (2) e (3) de acordo com o seguinte esquema de reação (1). Esquema de reação 1 no esquema de reação acima (1), A, R1, R2, R3, R4 e n são como definidos acima e W representa ácido carboxílico usado na reação de ligação de amida, ou halogênio, alquilsulfonato, etc. usado na reação de ligação.
[0035] Em particular, R1 no esquema de reação acima (1) preferivelmente representa um grupo contendo nucleófilo de amina ou carbono.
[0036] A reação de amidação pode ser conduzida usando um agente de ligação, tal como por exemplo, dicicloexilcarbodiimida (DCC), EDC, N- [dimetilamino-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]-piridin-1-ilmetileno]-N- metilmetanoamínio (HATU), etc. junto com HOBT. A reação é realizada em DMF ou DCM, na presença de uma base de Et3N, DIPEA, etc., por 4 a 12 horas e em temperatura ambiente. No caso de um nucleófilo contendo um átomo de nitrogênio, a reação de alquilação pode ser conduzida usando várias bases tal como Et3N, K2CO3, NMPA, DBU, etc., no solvente tal como acetonitrila, THF, ou DMF, a 25 a 80oC e por 4 a 24 horas. A maioria dos compostos (3) são comercialmente disponíveis.
[0037] No seguinte esquema de reação (2), os compostos (2-1) e (2-2) cujo A é 4,5-diidro-tiazol pode ser preparado através de uma hidrólise de (4,5- diidro-tiazol-4-il)-ésteres do composto (4), ou preparados pelos álcoois que sintetizam primeiro através de uma redução e pela introdução de grupo haleto ou sulfonila como um grupo de partida. Esquema de reação 2 no esquema de reação acima (2), n, R2, R3 e R4 são como definidos acima, Q representa um grupo de partida, preferivelmente halogênio ou alquilsulfonato e R’ representa alquila, preferivelmente metila, etila, isopropila, etc.
[0038] Especificamente, o composto de ácido carboxílico (2-1) pode ser obtido pela hidrolização do composto do éster (4), onde 2 a 10 eq. de NaOH, LiOH, KOH, etc. é usado como uma base e um ou mais solventes selecionados de água, metanol, THF e dioxano são usados. A reação de hidrólise é realizado por 30 minutos a 12 horas em temperatura ambiente a 100C.
[0039] O composto do álcool (5) também pode ser obtido pela redução do composto do éster (4), onde NaBH4, LiBH4, LAH, etc. é usado como um agente de redução e um álcool tal como metanol, THF, dioxano, etc. é usado como um solvente. Esta reação de redução é realizado por 30 minutos a 24 horas em temperatura ambiente a 100C. O agente de redução é convencionalmente usado em uma quantidade de 3 a 5 eq., mas pode ser usado em um excesso de quantidade de cerca de 10 eq., se necessário.
[0040] A reação do halogenação do composto do álcool (5) pode ser realizado usando um agente selecionado de iodo, bromo, N-iodosuccimida (NIS), N-bromosuccimida (NBS), tetracloreto de carbono (CCl4), tetrabrometo de carbono (CBr4), etc., sob a presença de uma base tal como imidazol, dimetilaminopiridina (DMAP), etc. e um fosfino tal como trifenilfosfino (Ph3P), tributilfosfino (Bu3P), etc. Cada um agente de halogenação, base e fosfino é convencionalmente usado em uma quantidade de 1 a 10 eq. com respeito ao composto (5). A reação pode proceder em um solvente selecionado de éteres tal como tetraidrofurano, éter dietílico, etc., diclorometano, clorofórmio, etc., a 0 a 50oC e por 10 minutos a 12 horas.
[0041] A reação de sulfonilação do composto do álcool (5) pode ser realizada usando um agente selecionado de cloreto de metanosulfonila, cloreto de p-toluenosulfonila, etc. em uma quantidade de 1 a 10 eq. sob a presença de uma base orgânica tal como piridina, trietilamina, etc. Esta reação pode proceder em um solvente selecionado de diclorometano, dicloroetano, etc., a 0 a 50C e por 10 minutos a 12 horas.
[0042] O composto indol-4,5-diidro-tiazol (4’) pode ser obtido como descrito no seguinte esquema de reação (3), isto é, pela introdução de 4,5- diidro-tiazol ao composto de partida de 7-nitro-indol éster, reduzindo o grupo nitro e realiza uma reação de amidação redutiva para introduzir R3 e R4. Esquema de reação 3 no esquema de reação acima (3), R2 é como definido acima, R” representa p-metoxibenzila (p-MeOBn) ou trifenilmetila (Ph3C) e R”’ representa R1 ou R1 protegido e tipicamente representa alquiloxicarbonila (alquil-OC(O)-) ou carboxilato de alquila (alquil-CO2-).
[0043] A reação de hidrólise no Esquema de reação (3) é realizado na mesma maneira como explicado pelo Esquema de reação (2) e a reação de ligação de amida é realizada como explicado pelo Esquema de reação (1). A reação de ciclização pode ser realizada usando pentacloreto fosforoso (PCl5) no solvente diclorometano quando R” é p-metoxibenzila, ou usando anidrido de trifluorometanosulfônico (Tf2O) e trifenilfosfinóxido (Ph3PO) no solvente diclorometano quando R” é trifenilmetila.
[0044] A redução do grupo nitro no composto 7-nitroindol (10) pode ser realizado usando um catalisador ácido e um metal, ou usando um catalisador metálico sob gás de hidrogênio. Na reação do catalisador ácido, ferro, zinco, lítio, sódio, ou estanho (tipicamente, cloreto de estanho) pode ser usado como os ácidos inorgânicos e metálicos tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; ácidos carboxílicos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, etc.; sais de ácido amina tal como cloreto de amônio, etc., preferivelmente ácido clorídrico, ácido acético ou cloreto de amônio, pode ser usado como o catalisador ácido. Também, na redução usando um catalisador metálico sob gás de hidrogênio, paládio, níquel, platina, rutênio, ródio, etc., preferivelmente paládio ou níquel, pode ser mencionado como o catalisador metálico que pode ser usado.
[0045] A reação de aminação redutiva é realizada usando um composto contendo grupo de carbonila (cetona ou aldeído). Como o agente de redução que pode ser usado, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, etc. pode ser mencionado. A reação pode ser facilitado usando um ácido como o catalisador. Como o catalisador do ácido que pode ser usado, ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; ácidos carboxílicos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, etc.; sais de ácido amina tal como cloreto de amônio, etc., mais preferivelmente ácido clorídrico ou ácido acético, pode ser mencionado.
[0046] No seguinte esquema de reação (4), o composto (11) e o composto indol (7) são ligados para dar o composto (9-1), que é então ciclizado sob uma condição ácida e hidrolisado para dar o composto (2-3) em que R”’ seja álcool. Também, o composto (2-4) que é obtido pela substituição do grupo do álcool do composto (2-3) com um grupo de partida pode ser reagido com o composto amina (14) para dar o composto amina (2-5). Esquema de reação 4 no esquema de reação acima (4), Q, R2, R5, R6 e R” são como definidos acima.
[0047] A ligação de amida e reações de ciclização podem ser realizadas sob as mesmas condições como explicado pelo Esquema de reações (1) e (3).
[0048] A reação de hidrólise para a obtenção do composto (2-3) é realizado em um solvente da mistura de água e um solvente orgânico e na presença de uma base, onde THF, metanol, dioxano, etc. pode ser usado como o solvente orgânico e LiOH, KOH, NaOH, etc. pode ser usado como a base.
[0049] A reação pela introdução do grupo de partida Q pode ser realizado sob as mesmas condições como explicado pelo Esquema de reação (2). A síntese do composto (2-5) devido à introdução de um grupo de amina é feito pela reação do composto de amina (14) com o composto (2-4) na presença de uma base, a 25 a 80oC e por 20 minutos a 24 horas. Como a base, Et3N, DIPEA, DMAP, etc. pode ser mencionado, mas uma reação também pode ser realizado na ausência de uma base, se necessário.
[0050] O composto de 7-nitroindol (6) é comercialmente disponível, ou pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema de reação (5). Esquema de reação 5 no esquema de reação acima (5), R2 é como definido acima.
[0051] O composto de nitro-fenilamina (15) é comercialmente disponível, ou pode ser preparado de acordo com um processo conhecido nos heterociclos, 68(11), 2285~99, 2006, ou Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(19), 4903~4906, 2004.
[0052] O composto de hidrazina (16) é também comercialmente disponível, ou pode ser preparado pela modificação do grupo amina do composto (15) pelo grupo de hidrazina de acordo com um processo conhecido no Journal of the America Chemical Society, 198(48), 15374~75, 2006.
[0053] O composto de hidrazona (18) pode ser obtido pela combinação do composto de cetona (17) com o composto de hidrazina (16). A base não é usada quando o composto de hidrazina (16) é uma forma neutra, mas deve ser usado quando o composto é uma forma de sal ácido para fabricar a uma forma neutra. Como a base, hidróxidos metálicos tal como hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, etc., carbonatos metálicos tal como bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, etc., acetatos metálicos tal como acetato de sódio, etc., bases orgânicas tal como trietilamina, piridina, etc., preferivelmente acetato de sódio, bicarbonato de sódio, etc., pode ser mencionado.
[0054] O composto de hidrazona (18) pode ser preparado pela reação do sal de diazônio com o composto de cetona (19) na presença de uma base de acordo com o método de redisposição Japp-Klingemann conhecido no Organic Process Research & Development, 2, 1988, 214~220.
[0055] A reação de ciclização do composto (18) pode ser realizado de acordo com um processo conhecido no Journal of Organic Chemistry, 68(24), 2003, 9506~9509, Tetrahedron, 55(34), 1999, 10271~10282, etc. O ácido que pode ser usado nesta reação é o ácido polifosfórico, ácido clorídrico, ácido p- toluenossulfônico, ácido sulfúrico, ácido acético, etc. No caso do ácido polifosfórico, pode ser usado sozinho, ou junto com um hidrocarboneto aromático selecionado de benzeno, tolueno, etc.
[0056] O composto que é modificado na posição 5 do anel de indol pode ser obtido a partir do composto (6’) como descrito no seguinte esquema de reação (6). Esquema de reação 6 no esquema de reação acima (6), R”, R”’ e R7 são como definidos acima.
[0057] O composto (20) pode ser obtido pela proteção do grupo amina do composto do éster metílico do ácido (5-metil-7-nitro-1H-indol-2- il)carboxílico (6’) usando Boc2O na presença de uma base e para converter o grupo metila na posição 5 ao grupo bromometila usando um agente de brominação.
[0058] A acetilação subsequente no composto (20) usando acetato de sódio, desproteção do grupo BOC e reação de hidrólise pode dar o composto do álcool (22).
[0059] Uma reação de ciclização pode ser realizada usando pentacloreto fosforoso no composto (9-2), que é obtido a partir da reação de ligação de amida entre os compostos (22) e (8), como explicado pelo Esquema de reação (3), para dar o composto (2-6) em que álcool é substituído com cloreto e o composto (2-6) pode ser convertido ao composto (2-7) pela introdução do grupo R7.
[0060] O composto (1-2) tendo um grupo amina na posição 5 do anel de indol pode ser obtido pela preparação do composto (24) a partir do composto ftalimídio (23) e pela acilação do grupo amina do composto (1-1), que é obtido a partir do composto (24), como descrito no seguinte esquema de reação (7). Esquema de reação 7 no esquema de reação acima (7), R4, R”, R”’ e R10 são como definidos acima.
[0061] O ftalimida de potássio usado na reação de alquilação pela introdução do grupo ftalimida é comercialmente disponível e esta reação pode ser realizada na presença de tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, N- metilpirrolidinona, etc. A reação de hidrólise pode ser realizada na mesma maneira como o processo para a preparação do composto (2-3) no Esquema de reação (4). A ligação de amida do composto (23), ciclização e redução e a aminação redutiva do composto (24) também pode ser realizada na mesma maneira como explicado acima. A reação para a remoção do grupo ftalimida do composto (24) pode ser realizado usando hidrazina. O composto (1-2) pode ser obtida pela acilação do composto amina (1-1) usando o composto de cloreto ácido (25), onde a base selecionada de Et3N, DIPEA, DMAP, piridina, etc. é usado tipicamente em uma quantidade de 2 eq. ou mais com respeito ao composto amina.
[0062] No seguinte esquema de reação (8), os compostos (8-1) e (8-2) são preparados pela proteção do grupo tiol dos aminoácidos tal como cisteína, ou pela introdução do grupo tiol aos derivados do aminoácido a partir do ácido glutâmico, ácido aspártico, etc. Esquema de reação 8 no esquema de reação acima (8), R” é como definido acima e R”” representa alquila, preferivelmente metila, etila, isopropila ou cicloexila.
[0063] O composto (8-1) pode ser preparado pela reação do composto de aminoácido protegido pela amina (28) com diazometano para dar o composto de azo, alongamento de um número de carbono usando um íon de prata tal como benzoato de prata, esterificação do grupo ácido e remoção do grupo de proteção amina. Especificamente, um carbono de reação de alongamento pode ser realizado pela reação do composto (28) com cloroformiato de etila (EtOCOCl) ou cloroformiato de isobutila (iBuOCOCl) na presença de uma base [por exemplo, N-metilmorfolina (NMM), trietilamina, etc.] no solvente de tetraidrofurano em temperatura ambiente de acordo com um método conhecido no Helvetica Chimica Acta, 87, 2004, 3131~3159 para dar um anidrido, reação do anidrido resultante com solução de hidróxido de potássio de diazometano aquoso no solvente de éter dietílico a 0oC e então com um íon Ag [por exemplo, trifluoroacetato de prata (CF3CO2Ag), benzoato de prata, etc.] e um álcool alquílico (por exemplo, metanol, etanol, etc.) sob a condição de escuridão para dar um composto de éster alquílico.
[0064] Na reação acima, diazometano pode ser obtido pela reação Diazald, N-metil-N-nitrosoguanidina ou N-metil-N-nitrosouréia na presença da base KOH de acordo com o método convencional conhecido na técnica. O composto do éster tendo um ou mais átomos de carbono podem ser obtidos a partir do composto de diazo pela reação com benzoato de prata em um solvente de álcool, onde a temperatura de reação adequada é cerca de -15OC. A fim de completar a reação, uma mistura de reação é aquecida em temperatura ambiente após a adição de benzoato de prata. Como o solvente, metanol ou etanol pode ser usado. O grupo BOC pode ser removido usando ácido trifluoroacético ou 4 N de ácido clorídrico/éter ou ácido clorídrico/solução de dioxano.
[0065] O composto de aminoácido (28) cujo grupo amina é protegido por BOC pode ser obtido pela proteção do grupo tiol de cisteína sob uma condição base e pela proteção do grupo amina por BOC. Especificamente, a proteção do grupo tiol pode ser realizado usando cloreto de p-metoxibenzila (PMBCl) ou cloreto de trifenilmetila (TrCl) na presença de uma base selecionada de NaOH, NaH, etc. A proteção BOC do grupo amina pode ser realizado usando (BOC)2O sob uma condição base, onde a base pode incluir NaOH, Et3N, NaHCO3, etc. e um solvente selecionado de DCM, dioxano, água, etc. pode ser usado.
[0066] O composto (8-2) pode ser obtido pela introdução do grupo tiol ao composto (31) e pela remoção do grupo BOC destes. Especificamente, a adição do grupo tiol pode ser realizado usando PMB-SH (p- metoxibenziltiol) na presença de uma base selecionada de NaH, CeCO3, K2CO3, etc. De outra maneira, o composto (31) pode ser obtido pela proteção do composto do álcool (29) usando cloreto de metanosulfonila na presença de uma base Et3N ou DIPEA.
[0067] O composto (29) pode ser sintetizado a partir do composto de partida do ácido glutâmico ou ácido aspártico de acordo com um método conhecido no Synlett, 15, 2005, 2397~2399 or Journal of Organic Chemistry, 66(5), 2001,1919~1923, etc.
[0068] No seguinte esquema de reação (9), a porção de ácido carboxílico do derivado de cisteína (28) é modificado para dar o composto (11). Esquema de reação 9 no esquema de reação acima (9), R” é como definido acima.
[0069] A proteção do grupo amina do composto (28) pode ser conduzido usando (BOC)2O, a acilação pode ser realizada usando cloreto do ácido isobutírico, cloreto do ácido t-butírico, etc. na presença de uma base e a redução pode ser realizada usando NaBH4.
[0070] A acilação do composto (32) é realizada usando cloreto de pivaloila na presença de uma base e a remoção de BOC é realizado como explicado acima.
[0071] Os compostos cujo os métodos não são especificamente explicados na presente especificação são conhecidos por si, ou aqueles que podem ser preparados a partir de um composto conhecido de acordo com um processo conhecido ou um processo similar destes.
[0072] Nos processos de acordo com a presente invenção, as misturas são convencionalmente separadas pela cromatografia de coluna. No caso de um produto final, este pode ser separado após a completa reação pela recristalização ou HPLC de fase reversa ou normal (Waters, Delta Pack, 300x50 mml.D., C18 5μm, 100A). Quando o produto é purificado pela recristalização ou HPLC, o composto pode ser obtido na forma de um sal com ácido trifluoroacético. Quando um sal com ácido clorídrico é desejado, resina trocadora de íon pode ser usada.
[0073] Como explicado acima, os compostos de acordo com a presente invenção, materiais de partida, intermediários, etc. para a preparação destes podem ser obtidos por vários processos e tais processos para a preparação dos compostos da fórmula (1) devem ser construídos por falhar sob o escopo da presente invenção.
[Efeito]
[0074] A presente invenção ainda fornece uma composição para a prevenção ou tratamento de necrose e doenças associadas, que compreende a quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da fórmula (1), sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros destes como um ingrediente ativo junto com carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0075] A presente invenção ainda fornece um método para a prevenção ou tratamento de necrose e doenças associadas usando a composição descrita acima.
[0076] Necrose e doenças associadas que podem ser tratadas e/ou prevenidas de acordo com a presente invenção incluem doença hepática crônica/aguda (por exemplo hepatite, fibrose hepática, hepatocirrose), doença neurodegenerativa (por exemplo demência, mal de Parkinson, doença de Huntington), doença cardíaca isquêmica, dano por reperfusão, surto isquêmico ou dano isquêmico, pancreatite, sepse bacteriana/viral, diabete melito ou complicações diabéticas, doença vascular diabética [em particular, estas diabetes são causadas pelas substâncias que destroi a célula pancreática e mediado pelo vírus, hiperglicemia, ácido graxo, dieta, toxina, estreptozotocina e outros], procolite necrotizante, fibrose cística, artrite reumatóide, artrite degenerativa, nefropatia, infecção bacteriana, infecção viral (por exemplo HIV), esclerose múltipla, leucemia, linfoma, síndrome da angústia respiratória neonatal, asfixia, tuberculose, endometriose, angiastenia, psoríase, frieira, complicações de tratamento por esteróide, gangrena, dor por pressão, hemoglobinuria, queimaduras, hipertermia, doença de Crohn, doença celíaca, síndrome do compartimento, dano da medula espinal, glomerulonefrite, distrofia muscular, doença hereditária metabólica, doença micoplásmica, antraz, doença de Andersen, doença mitocondrial congênita, fenilcetonúria, infarto placental, sífilis, necrose asséptica etc. Além disso, a necrose e doenças associadas causadas por medicamentos e substâncias tóxicas são selecionados do grupo que consiste da necrose associada com alcoolismo, a exposição a e/ou administração e/ou administração própria de, cocaína, medicamentos (por exemplo, paracetamol), antibióticos, agente anti- câncer, adriamicina, puromicina, bleomicina, NSAID, ciclosporina, toxinas químicas (por exemplo, tetracloreto de carbono, cianeto, metanol, etileno glicol), gás tóxico, produtos agroquímicos, metais pesados (por exemplo, chumbo, mercúrio, cádmio), ou dano devido à exposição a radioatividade/UV e associada a necrose destes.
[0077] Em particular, a composição de acordo com a presente invenção exibe não apenas os efeitos para a hepatoproteção e melhoramento funcional hepático, mas também mostra os efeitos profiláticos e terapêuticos na doença hepática crônica tal como fígado gorduroso, fibrose hepática, hepatocirrose, etc. e doença hepática crônica/aguda tal como hepatite, etc. causada por vírus ou medicamentos. Consequentemente, as complicações da doença hepática incluindo, mas não limitado a, hipertensão portal também pode ser prevenida ou tratada. Mais particularmente, a composição médica de acordo com a presente invenção é também eficaz para o tratamento ou prevenção da doença hepática selecionada do transplante do fígado, fígado gorduroso alcoólico ou não alcoólico, fibrose hepática, hepatocirrose e hepatite causada por vírus ou medicamentos e é efetivo para a doença hepática crônica/aguda alcoólica.
[0078] Ainda, a composição de acordo com a presente invenção é eficaz para o tratamento ou prevenção do fígado gorduroso induzido pelo ácido graxo ou doença hepática crônica/aguda derivado a partir do fígado gorduroso.
[0079] Como usado neste, “tratamento” significa a interrupção ou atraso do progresso da doença quando aplicado ao paciente mostrando o início dos sintomas da doença e “prevenção” significa a interrupção ou atraso do sinal do início da doença quando aplicado ao paciente que não tem mostrado, mas é um risco de, o início dos sintomas da doença.
[0080] A “composição farmacêutica” mencionada acima pode compreender carreadores, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ou suas combinações, se necessário, junto com os compostos da presente invenção. A composição farmacêutica facilita a administração do composto em um organismo vivente. Existem diversas técnicas para administrar o composto e estes incluem, mas não limitado a, administração tópica, parenteral, aerossol, injetável e oral.
[0081] Como usado neste, “carreador” significa uma substância que facilita a incorporação do composto nas células ou tecidos. Por exemplo, dimetilsulfóxido (DMSO) é um carreador típico que é usado para facilitar a introdução de vários compostos orgânicos nas células ou tecidos de organismos viventes.
[0082] Como usado neste, “diluente” é definido como uma substância que é diluída na água que dissolve o composto, bem como estabiliza a forma biologicamente ativa do composto de objetivo. Os sais dissolvidos na solução de tampão são utilizados como diluentes na técnica. Tipicamente usado na solução de tampão é solução salina tamponada por fosfato que imita a forma de sal da solução humana. Diluentes de tampão raramente altera as atividade biológicas do composto, como os sais de tampão podem controlar o pH da solução em baixa concentração.
[0083] Como usado neste, “farmaceuticamente aceitável” significa propriedade que não prejudica as atividades biológicas e propriedades físicas do composto.
[0084] Os compostos da presente invenção podem ser formulados como várias formas de dosagem farmacêutica de acordo com o propósito desejado. Para a preparação da composição farmacêutica da presente invenção, ingrediente ativo, especificamente, os compostos da fórmula (1), sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros destes são misturados junto com vários carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser selecionados de acordo com a formulação a ser preparada. Por exemplo, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada como a preparação injetável, preparação oral, etc., de acordo com o propósito desejado.
[0085] Os compostos da presente invenção podem ser formulados pelos métodos conhecidos na técnica, que utiliza os carreadores e excipientes farmacêuticos conhecidos na técnica e ser incorporados nos recipientes da forma de dosagem unitária ou forma de multidosagem. A forma da preparação podem ser soluções, suspensões ou emulsões em meio aquoso ou oleoso e contém agentes dispersantes típicos, agentes ou estabilizadores de suspensão. Ainda, por exemplo, pode ser uma forma de pó seco que é pretendido ser reconstruído pela dissolvição na água livre de pirogênio estéril antes do uso. Os compostos da presente invenção também podem ser formulados nas formas supositórias utilizando a base supositória típica tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos. Como formas de dosagem sólida para a administração oral, cápsulas, tabletes, pílulas, pó e grânulo podem ser preparados e cápsulas e tabletes são especialmente úteis. Preferivelmente, tabletes e pílulas são preparadas como formas revestidas entéricas. As formas de dosagem sólida podem ser preparadas pela mistura dos compostos da presente invenção junto com carreadores tal como um ou mais diluentes inertes tal como sacarose, lactose, amido, etc., lubrificantes tal como estearato de magnésio, desintegrantes, ligadores, etc.
[0086] Se necessário, os compostos da presente invenção ou a composição farmacêutica contendo o mesmo também pode ser administrado em combinação com outros agentes ativos incluindo agentes citoprotetores com vários mecanismos de ação de tipos diferentes, especialmente a existência de agentes utilizada para a hepatoproteção, melhoramento funcional hepático e prevenção ou tratamento de doença hepática - promotores da regeneração de hepatócito, adjuvantes funcionais hepáticos, agentes anti-virais, imunosupressores, inibidores de fibrose, etc.
[0087] Os compostos da presente invenção ou a composição farmacêutica contendo o mesmo pode ser co-administrado com agentes profiláticos ou terapêuticos por qualquer necrose derivada de medicamento e doenças associadas. Estes medicamentos incluem os medicamentos para qualquer grupo de doença, tal como antibióticos, agentes anti-câncer, agentes anti-virais, anti-infectivos, agentes anti-inflamatórios, anti-coagulantes, agentes de melhoramento de lipídeo, inibidores de morte celular, agentes anti- hipertensivos, agentes anti-diabético/anti-obesidade, agentes terapêuticos para a doença cardiovascular, agentes terapêuticos para a doença neurodegenerativa, agentes anti-idade, agentes terapêuticos pela doença metabólica, etc.
[0088] Os compostos da presente invenção ou a composição farmacêutica contendo o mesmo pode ser usado pela prevenção do dano celular e necrose subsequente e doenças associadas derivadas de várias causas tal como toxinas e estas causas incluem espécies de oxigênio reativo (ROS), metais pesados, álcool, alimento, suplemento, radiação, dieta, etc.
[0089] A dosagem dos compostos da fórmula (1) depende da prescrição de um médico, levando em conta tais fatores como peso corporal, sexo, idade, condição de saúde e dieta do paciente, natureza específica da doença, período de administração do agente, método de administração, razão de mistura dos agentes e gravidade da doença, etc. Entretanto, as dosagens necessárias para o tratamento de um adulto é tipicamente de cerca de 1,0 mg a 2.000 mg por dia, dependendo da intensidade e frequência da administração. Quando administrado a um adulto por intermédio de vias intramusculares ou intravenosas, dosagem total tipicamente de cerca de 1,0 mg a 300 mg por dia será suficiente quando separadamente administrado em uma dosagem simples, mas por alguns pacientes uma dosagem mais alta diária pode ser desejado.
[0090] A presente invenção ainda fornece um método de preparação da composição para a prevenção ou tratamento de necrose e doenças associadas, que compreende a etapa de mistura dos compostos da fórmula (1), sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros destes como um ingrediente ativo junto com carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
[0091] [Melhor modo para a realização da invenção]
[0092] A presente invenção será mais especificamente explicada pelas seguintes preparações e exemplos. Entretanto, deve ser entendido que estes são pretendidos ilustrar a presente invenção mas não em qualquer maneira limitar o escopo da presente invenção. Nas seguintes preparações e exemplos, M significa concentração molar e N significa concentração normal.
[0093] As seguintes preparações explicam mais em detalhes as preparações de intermediários que são requeridos para as sínteses dos compostos dos exemplos. As abreviações usadas nas seguintes preparações e exemplos são como seguem. Ac: acetila AIBN: 2, 2’-azobis(2-metilpropionitrila) BOC: t-butoxicarbonila Bu: butila Bn: benzila c-Pen: ciclopentila c-Hex: cicloexila CBZ(Cbz): benziloxicarbonila DME: dimetoxietano DCM: diclorometano DIPEA: diisopropiletilamina DMAP: 4-dimetilaminopiridina DMF: N,N-dimetilformamida EDC: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, clorídrico Et: etila EtOAC: acetato de etila Hex: n-hexano HOBT: hidroxibenzotriazol HBTU: hexafluoro-fosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio i-Pr: isopropila i-Pen: isopentila Me: metila Ph: fenila Pid: piperidina Piz: piperazina Pyd: pirrolidina PMB: parametoxibenzila TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetraidrofurano THP: tetraidropirano t-Bu: t-butila
Preparação 1: 4-(Piridin-3-ilóxi)fenilamina Etapa A: 4-(Piridin-3-il)óxi-1-nitrobenzeno
[0094] 1-Cloro-4-nitrobenzeno (40 g, 0,25 mol) e 3-hidroxipiridina (36 g, 0,38 mol) foram dissolvido em N,N-dimetilformamida (100 mL). Carbonato de potássio (52,6 g, 0,38 mol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 20 horas a 100C. Após a reação estar completa, a água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio saturado, e secado em sulfato de magnésio anidro para dar o composto do título.
Etapa B: 4-(Piridin-3-ilóxi)fenilamina
[0095] 4-(Piridin-3-il)óxi-1-nitrobenzeno preparado na Etapa A foi dissolvido na mistura de água (100 mL), tetraidrofurano (100 mL) e metanol (100 mL). Pó de ferro (103 g, 1,84 mol) e cloreto de amônio (99 g, 1,84 mol) também foram adicionados, e a mistura foi agitada por 3 horas a 80C usando um agitador mecânico. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi filtrada através de um celite, lavado com metanol, e concentrado sob pressão reduzida. O sólido deste modo obtido foi filtrado, lavado com éter, e secado para dar o composto do título (17 g, Rendimento 36%).
[0096] Massa [M + H]: 186 (M + 1)
Preparação 2: 4-(4-Metanosulfonil-fenóxi)fenilamina Etapa A: 1-(4-Metilsulfanilfenoxi)-4-nitrobenzeno
[0097] 1-Cloro-4-nitrobenzeno (15 g, 95 mmol) e 4- (metilmercapto)fenol (13,3 g, 95 mmol) foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (100 mL). Carbonato de potássio (15,8 g, 134 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 12 horas a 100C. Após a reação estar completa, água em excesso foi adicionada para precipitar um sólido, que foi então filtrado e secado para dar o composto do título.
Etapa B: 4-(4-Metanosulfonil-fenóxi)nitrobenzeno
[0098] 1-(4-Metilsulfanilfenoxi)-4-nitrobenzeno (86 g, 330 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em diclorometano (500 mL). O mCPBA (ácido 3-cloroperbenzóico) (83 g, 330 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas a 0oC em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, solução de hidróxido de sódio aquoso 6 N em excesso foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e diclorometano, lavado com solução de cloreto de sódio saturado, e secado em sulfato de magnésio anidro para dar o composto do título (28 g, Rendimento 100%).
Etapa C: 4-(4-Metanosulfonil-fenóxi)fenilamina
[0099] 4-(4-Metanosulfonil-fenóxi)nitrobenzeno (28 g, 95 mmol) preparado na Etapa B foi dissolvido em metanol (500 mL) e acetato de etila (500 mL). O Pd/C a 10% (1,0 g) também foi adicionado, e a mistura foi agitada sob gás de hidrogênio da pressão atmosférica por 3 horas. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi filtrada através de um celite, lavada com metanol, concentrada sob pressão reduzida, e secada em sulfato de magnésio anidro para dar o composto do título (25 g, Rendimento 100%).
[00100] Massa [M + H]: 263 (M + 1)
Preparação 3: 4-etóxi-2-nitro-fenilamina Etapa A: 4-etóxi-1-acetilaminobenzeno
[00101] 4-Etoxianilina (40 g, 0,29 mol) e trietilamina (61 mL, 0,44 mol) foram dissolvidos em diclorometano (200 mL). Anidrido acético (30 mL, 0,32 mol) foi adicionado também em gotas, e a mistura foi agitada por 1 horas a 0C em temperatura ambiente. 1N de solução de ácido clorídrico foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio, e secado em sulfato de magnésio anidro para dar o composto do título.
Etapa B: 4-etóxi-2-nitro-1-fenilamina
[00102] 4-etóxi-1-acetilaminobenzeno (51 g, 0,29 mol) preparado na Etapa A foi dissolvido em diclorometano (200 mL). Ácido nítrico fumegante (13 mL, 0,29 mol) foi adicionado também em gotas a 0C, e a mistura foi agitada por 1 horas a 0oC em temperatura ambiente. Solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado foi adicionada a uma mistura de reação, que então foi extraído com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio saturado, e secado em sulfato de magnésio anidro. O composto nitro resultante foi dissolvido em metanol (100 mL) e tetraidrofurano (100 mL). O hidreto de sódio 6 N foi adicionado também em gotas, e a mistura foi agitada por 6 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi neutralizada a cerca de pH 7 usando 6N de solução de ácido clorídrico, extraído com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio saturado, e secado em sulfato de magnésio anidro para dar o composto do título (44 g, Rendimento 83%).
[00103] Massa [M + H]: 182 (M + 1)
Preparações 4 a 13:
[00104] Os compostos de fenilamina preparados nas preparações 1 e 2 e as anilinas comercialmente disponíveis foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como a preparação 3 para sintetizar os compostos da preparação na seguinte tabela. Preparação 14: éster metílico do ácido 5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico
<Método A> Etapa A: cloridreto de (4-Cloro-2-nitro-fenil)hidrazina
[00105] 4-Cloro-2-nitroanilina (40 g, 0,23 mol) preparado na Preparação 13 foi dissolvido em 12 N de ácido clorídrico (100 mL). O nitrito de sódio (16 g, 0,23 mol) dissolvido em água (50 mL) foi levemente adicionado também em gotas a 0oC, e a mistura foi agitada por 30 minutos a 0oC em temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada a 0C, cloreto de estanho (II) (132 g, 0,70 mol) dissolvido em 12N de ácido clorídrico (100 mL) foi levemente adicionado também em gotas, e a mistura foi agitada por 3 horas a 0C em temperatura ambiente. O sólido amarelo resultante foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de 6N de HCl, e secado para dar o composto do título (30 g, Rendimento 63%).
[00106] 1H-RMN (400HMz, DMSO-d6); δ 9,21(s, 1H), 7,98(d, J=2,4Hz, 1H), 7,66 (d, J=9,6Hz, 1H), 7,55(dd, J=2,4, 9,6Hz, 1H), 4,74(br s, 2H).
Etapa B: éster metílico do ácido 2-[(4-Cloro-2-nitro-fenil)hidrazono] propiônico
[00107] Cloridreto de (4-Cloro-2-nitro-fenil)hidrazina (30 g, 0,14 mol) preparado na Etapa A e piruvato de metila (14,4 mL, 0,16 mol) foram dissolvidos em metanol (300 mL), e acetato de sódio (14,2 g, 0,17 mol) também foi adicionado. A solução de reação foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente e o sólido amarelo resultante foi filtrado, lavado com água e metanol, e secado para dar o composto do título (30 g, Rendimento 82%).
[00108] 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,88(s, 1H), 8,21(d, J=2,4Hz, 1H), 8,01(d, J=9,2Hz, 1H), 7,56(dd, J=2,4, 9,2Hz, 1H), 3,90(s, 3H), 2,23(s, 3H).
Etapa C: éster metílico do ácido 5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico
[00109] Ao éster metílico do ácido 2-[(4-Cloro-2-nitro- fenil)hidrazono]propiônico (13 g, 46 mmol) preparado na Etapa B foi adicionado ácido polifosfórico (100 mL) e a mistura foi aquecida por 4 horas a 100C. Após a reação estar completa, a água foi adicionada a uma mistura de reação a 0oC. A mistura resultante foi agitada por 2 horas e filtrada para coletar o sólido. O sólido foi lavado com água, e secado para dar o composto do título (6,0 g, Rendimento 49%).
[00110] 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,32(br s, 1H), 8,29(d, 1H), 8,03(d, J=2,4Hz, 1H), 7,31(d, J=2,0Hz, 1H), 4,01(s, 3H)
<Método B> Etapa A: éster metílico do ácido 2-[(4-Cloro-2-nitro-fenil)-hidrazono]- propiônico
[00111] 4-Cloro-2-nitro-fenilamina (11,0 g, 64,05 mmol) preparado na Preparação 13 foi dissolvido em ácido clorídrico concentrado (32 mL) no frasco A e esfriado a -10C. Gelo (90 g) foi adicionado, o nitrito de sódio (4,42 g, 64,05 mmol) dissolvido em água (50 mL) foi levemente adicionado, e a mistura foi agitada até tornar-se transparente.
[00112] Éster metílico do ácido 2-Metil-3-oxo-butírico (8,32 g, 64,05 mmol) foi dissolvido em etanol (76 mL) no frasco B e esfriado a -10C. Hidróxido de potássio (19,05 mL) dissolvido em água (19 mL) também foi adicionado, em que foi adicionado a solução preparada no frasco A a -10C. A mistura foi agitada por 1 hora. O sólido vermelho resultante foi filtrado para dar o composto do título (7,54 g, Rendimento 46%).
[00113] Etapa B: éster metílico do ácido 5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2- carboxílico
[00114] Éster metílico do ácido 2-[(4-Cloro-2-nitro-fenil)-hidrazono]- propiônico preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa C do <Método A> da Preparação 14 para dar o composto do título.
[00115] 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,32(br s, 1H), 8,29(d, 1H), 8,03(d, J=2,4Hz, 1H), 7,31(d, J=2,0Hz, 1H), 4,01(s, 3H)
Preparações 15 a 26:
[00116] Os compostos das Preparações foram reagidos com piruvato de metila, piruvato de etila, éster metílico do ácido 2-metil-3-oxo-butírico ou éster etílico do ácido 2-metil-3-oxo-butírico de acordo com o Método A ou B da Preparação 14 para sintetizar os compostos da preparação na seguinte tabela. Preparação 27: cloridreto do éster metílico do ácido (R)-3-amino-4-(4-metóxi- benzilsulfanil)-butírico Etapa A: ácido (R)-2-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propiônico
[00117] álcool 4-Metoxibenzílico (280 g, 1780 mmol) dissolvido em éter dietílico (400 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura de éter dietílico (400 mL) e ácido clorídrico concentrado (400 mL) em 2 horas, e a mistura foi agitada por 1 hora. A camada orgânica foi separada e adicionada a uma solução preparada pela dissolução de cisteína L (197 g, 1625 mmol) e 2N de solução de hidróxido de sódio aquoso (980 mL) por etanol (1890 mL). A mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi esfriada a 0oC e neutralizada ao pH 7 usando 3N de solução de ácido clorídrico aquoso. O sólido resultante foi filtrado e secado para dar o composto do título (250 g, Rendimento 64%). Etapa B: ácido (R)-2-BOC-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propiônico
[00118] Ácido (R)-2-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propiônico (30,7 g, 127,3 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em tetraidrofurano (150 mL) e água (150 mL). Carbonato de potássio (26,4 g, 190 mmol) e (BOC)2O (27,7 g, 127,3 mmol) também foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida para remover tetraidrofurano. O resíduo foi esfriado a 0C e acidificado ao pH 3 usando 3N de solução de ácido clorídrico aquoso. O sólido resultante foi lavado com água e secado para dar o composto do título (43 g, Rendimento 99%). Etapa C: éster t-butílico do ácido [(R)-3-diazo-1-(4-metóxi- benzilsulfanilmetil)-2-oxo-propil]- carbâmico
[00119] Ácido (R)-2-BOC-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)- propiônico (43 g, 132 mmol) preparado na Etapa B, 1-metilmorfolina (14,5 mL, 132 mmol) e etilcloroformiato (14,1 mL, 132 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (500 mL), e a mistura foi agitada por 1 horas a -25C. No mesmo período, hidróxido de potássio (75 g, 1336 mmol) foi dissolvido em água (75 mL) e éter dietílico (750 mL), N-metil-nitrosouréia (26 g, 252 mmol) foi adicionada também em gotas em 2 horas a 0C, e a mistura foi agitada por 30 minutos. As duas soluções deste modo obtidas foram misturadas juntas e agitadas por 3 horas a -25C em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a água foi adicionada a uma mistura de reação, que foi então lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e solução de cloreto de amônio aquoso saturado na ordem. A camada orgânica foi concentrada para dar o composto do título (46,0 g, Rendimento 95 %).
[00120] 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,25(d, J=8,8Hzm 2H), 6,86(d, J=8,8Hz, 2H), 5,48(br s 1H), 5,29(m, 1H), 4,31(m, 1H), 3,79(s, 3H), 3,69(s, 2H), 2,76(d, J-6,0Hz, 2H), 1,45(s, 9H) Etapa D: éster metílico do ácido (R)-3-t-butoxicarbonilamino-4-(4-metóxi- benzilsulfanil)-butírico
[00121] Éster t-butílico do ácido [(R)-3-diazo-1-(4-metóxi- benzilsulfanilmetil)-2-oxo-propil]-carbâmico (40 g, 109 mmol) preparado na Etapa C foi dissolvido em metanol (600 mL) e a mistura foi esfriada a -25OC. Trifluoroacetato de prata também foi adicionado e a mistura foi levemente aquecida. Após a reação estar completa, a porção sólida foi removida pela filtração celite. A solução NH4Cl aquoso saturado foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc, e secado em MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: EtOAc/n-Hex = 1/3) para dar o composto do título (30,6 g, Rendimento 76%).
[00122] 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 7,24(d, J=8,6Hz, 2H), 6,83(d, J=8,6Hz, 2H), 5,09(m, 1H), 4,08(m, 1H), 3,79(s, 3H), 3,68(s, 2H), 3,66(s, 3H), 2,70~2,52(m, 4H), 1,44(s, 9H) Etapa E: éster metílico do ácido (R)-3-amino-4-(4-metóxi-benzilsulfanil)- butírico
[00123] Éster metílico do ácido (R)-3-t-butoxicarbonilamino-4-(4- metóxi-benzilsulfanil)-butírico (30 g, 81,3 mmol) preparado na Etapa D foi dissolvido em diclorometano (70 mL). 4N de solução de ácido clorídrico/1,4- dioxano (71 mL) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados diclorometano (30 mL) e éter dietílico (150 mL). O sólido resultante foi filtrado e secado para dar o composto do título (19,2 g, Rendimento 87%).
[00124] 1H RMN (400MHz, DMSO-d6); δ 8,21(br s, 3H), 7,25(d, 2H), 6,83(d, 2H), 3,78(s, 3H), 3,68(s, 2H), 3,65(s, 3H), 3,29(m, 1H), 2,51-2,48(m, 2H), 2,35-2,31(m, 2H) Preparação 28: cloridreto de (R)-3-amino-4-(4-metóxi-benzilsulfanil)- butirilato de etila
[00125] éster t-butílico do ácido [(R)-3-diazo-1-(4-metóxi- benzilsulfanilmetil)-2-oxo-propil]-carbâmico preparado na Etapa C da preparação 27 e etanol foram reagidos de acordo com os mesmo procedimentos como as etapas D e E da preparação 27 sequencialmente para dar o composto do título.
[00126] 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 8,37(br s, 3H), 7,28(d, J=8,0Hz, 2H), 6,87(d, J=8,0Hz, 2H), 4,11(m, 2H), 3,73(s, 3H), 3,70(s, 2H), 2,81~2,67(m, 4H), 1,18(t, 3H) Preparação 29: cloridreto do éster etílico do ácido (R)-4-amino-5-(4-metóxi- benzilsulfanil)-pentanóico Etapa A: éster etílico do ácido (R)-4-BOC-amino-5-hidróxi-pentanóico
[00127] Éster 5-etilílico-éster 1-metílico do ácido (R)-2-BOC-amino- pentanóico comercialmente disponível (57,8 g, 200 mmol) foi dissolvido em metanol (200 mL). LiBH4 (1N de solução THF, 400 mL) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas enquanto a manutenção da temperatura a 10C ou inferior. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi esfriada a 0C e água foi levemente adicionada neste para apagar a reação. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com solução de NaHCO3 saturada aquosa. A mistura foi extraída com EtOAc, e secado em MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (39 g, Rendimento 75%). Etapa B: éster etílico do ácido (R)-4-BOC-amino-5-metanosulfonilóxi- pentanóico
[00128] Éster etílico do ácido (R)-4-BOC-amino-5-hidróxi-pentanóico (36 g, 137,8 mmol) preparado na Etapa A e trietilamina (38,4 mL, 275,5 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (200 mL). Cloreto de Metanosulfonila (11,7 mL, 151,5 mmol) foi adicionada também em gotas, e a mistura foi agitada por 1 horas a 0oC em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, 1N de solução de ácido clorídrico foi adicionada, que então foi extraído com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secado em sulfato de magnésio anidro para dar o composto do título. Etapa C: éster etílico do ácido (R)-4-BOC-amino-5-(4-metóxi-benzilsulfanil)- pentanóico
[00129] Hidreto de sódio (5,5 g, 137,8 mmol) e 4- metoxibenzilmercaptano (15,4 mL, 110,2 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (150 mL), e a mistura foi agitada por 10 minutos a 0C. A solução resultante foi adicionada em gotas éster etílico do ácido (R)-4-BOC- amino-5-metanosulfonilóxi-pentanóico (46,7 g, 137,8 mmol) preparado na Etapa B, e a mistura foi agitada por 4 horas a 0C. A água também foi adicionada para apagar a reação, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título.
[00130] 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 7,25(d, J=8,8Hz, 2H), 6,85(d, J=8,8Hz, 2H), 4,56(m, 1H), 4,12(m, 2H), 3,79(s, 3H), 3,69(s, 2H), 2,53(m, 2H), 2,33(t, 2H), 1,93(m, 1H), 1,70(m, 1H), 1,44(s, 9H), 1,25(t, 3H) Etapa D: cloridreto do éster etílico do ácido (R)-4-amino-5-(4-metóxi- benzilsulfanil)-pentanóico
[00131] Éster etílico do ácido (R)-4-BOC-amino-5-(4-metóxi- benzilsulfanil)-pentanóico (11 g, 62,7 mmol) preparado na Etapa C foi dissolvido em diclorometano (200 mL). 4N da solução de ácido clorídrico/acetato de etila (20 mL) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, o solvente foi removido completamente sob a pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do éter dietílico (150 mL), e secado para dar o composto do título (20 g, Rendimento 96%).
[00132] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 8,69(br s, 3H), 7,29(d, J=8,0Hz, 2H), 6,89(d, J=8,0Hz, 2H), 4,08(m, 2H), 3,74(m, 5H), 3,26(m, 1H), 2,76~2,63(m, 2H), 2,49~2,40(m, 2H), 1,89(m, 2H), 1,20(t, 3H) Preparação 30: éster isopropílico do ácido (S)-3-amino-4-(metóxi- benzilsulfanil)-butírico Etapa A: éster 4-isopropólico éster 1-metílico do ácido (S)-2-BOC-amino- succinínico
[00133] 1-Éster metílico do ácido (S)-2-BOC-amino-succínico comercialmente disponível (2,4 g, 10 mmol) foi dissolvido em DCM (30 mL) e trietilamina (2,8 mL, 20 mmol) também foi adicionado. A uma mistura foi adicionado isopropanol (660 mg, 11 mmol), EDC (2,5 g, 26 mmol) e HOBt (2,3 g, 30 mmol), e a mistura foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A reação foi apagada pela solução NaHCO3 aquosa saturada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, lavada com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secada em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (2,5 g, Rendimento 87%). Etapa B: éster isopropílico do ácido (S)-3-amino-4-(metóxi-benzilsulfanil)- butírico
[00134] O éster 4-isopropólico éster 1-metílico do ácido (S)-2-BOC- amino-succinínico preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Preparação 29 para dar o composto do título.
[00135] Massa [M + H] = 397 Preparação 31: éster (R)-2-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico Etapa A: éster metílico do ácido (R)-2-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)- propiônico
[00136] Ácido (R)-2-BOC-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)- propiônico preparado na Etapa B da preparação 27 e metanol foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como a Preparação 30 para dar o composto do título.
[00137] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, Sal de HCl); δ 8,81(br s, 3H), 7,29(d, J=8,4Hz, 2H), 6,91(d, J=8,4Hz, 2H), 4,28(m, 1H), 3,18(br s, 8H), 2,95(m, 2H) Etapa B: éster metílico do ácido (R)-2-BOC-amino-3-(4-metóxi- benzilsulfanil)-propiônico
[00138] Éster metílico do ácido (R)-2-amino-3-(4-metóxi- benzilsulfanil)-propiônico (30,7 g, 127,3 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em DCM. Et3N (26,4 g, 190 mmol) e (BOC)2O (27,7 g, 127,3 mmol) também foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida para remover DCM e foi usado na próxima reação sem purificação adicional. Etapa C: éster t-butílico do ácido [(R)-2-hidróxi-1-(4-metóxi- benzilsulfanilmetil)-etil]-carbâmico
[00139] Éster metílico do ácido (R)-2-BOC-amino-3-(4-metóxi- benzilsulfanil)-propiônico preparado na Etapa B foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa A da preparação 29 para dar o composto do título.
[00140] 1H RMN (500MHz, DMSO-d6); δ 7,24(d, J=8,6Hz, 2H), 6,84(d, J=8,6Hz, 2H), 4,96(br s, 1H), 3,78(s, 3H), 3,76(br s, 1H), 3,70(s, 2H), 3,7~3,66(m, 3H), 2,58(m, 2H), 1,44(s, 9H) Etapa D: éster (R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)- propílico do ácido 2,2-Dimetil propiônico
[00141] Éster t-butílico do ácido [(R)-2-hidróxi-1-(4-metóxi- benzilsulfanilmetil)-etil]-carbâmico (71,3 g, 227,9 mmol) preparado na Etapa C foi dissolvido em diclorometano (300 mL). Trietilamina (58 mL, 414,4 mmol) e cloreto do ácido trimetilacético (28 mL, 227,9 mmol) também foram adicionados, e a mistura foi agitada por 6 horas a 0oC. A água foi adicionada para apagar a reação. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (81,0 g, Rendimento 95%).
[00142] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 7,25(d, J=8,8Hz, 2H), 6,85(d, J=8,8Hz, 2H), 4,71(m, 1H), 4,11(m, 2H), 3,79(s, 3H), 3,70(s, 2H), 2,55(d, J=6,4Hz, 2H), 1,52(s, (H, 1,27(s, 9H) Etapa E: éster (R)-2-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico
[00143] Éster (R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)- propílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico (81 g, 196 mmol) preparado na Etapa D foi dissolvido em diclorometano (300 mL). 4N de solução do ácido clorídrico/1,4-dioxano (100 mL) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, o solvente foi removido completamente sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do éter dietílico, e secado para dar o composto do título (68 g, Rendimento 95%).
[00144] 1H RMN (400MHz, DMSO-d6, forma livre); δ 7,24(d, J=12,0Hz, 2H), 6,85(dd, J=4,0, 8,0Hz, 2H), 4,04(m, 1H), 3,95(m, 1H), 3,80(s, 3H), 3,68(s, 2H), 3,10(m, 1H), 2,60(m, 1H), 2,36(m, 1H), 1,18(s, 9H) Preparação 32: éster (S)-2-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2-Dimetil-popiônico Etapa A: éster metílico do ácido (S)-2-BOC-amino-3-metilsulfonilóxi- propiônico
[00145] Éster metílico do ácido (S)-2-BOC-amino-3-hidróxi- propiônico comercialmente disponível e cloreto de metanosulfonila foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Etapa B da preparação 29 para dar o composto do título. Etapa B: éster metílico do ácido (S)-2-BOC-amino-3-(4-metóxi- benzilsulfanil)propiônico
[00146] Éster metílico do ácido (S)-2-BOC-amino-3-metilsulfonilóxi- propiônico preparado na Etapa A e 4-metóxi-benzil-tiol foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Etapa C da preparação 29 para dar o composto do título. Etapa C: (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propanol
[00147] Éster metílico do ácido (S)-2-BOC-amino-3-(4-metóxi- benzilsulfanil)propiônico preparado na Etapa B e LiBH4 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Etapa A da preparação 29 para dar o composto do título. Etapa D: éster (R)-2-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico
[00148] (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)- propanol preparado na Etapa C, cloreto de trimetilacetila e HCl (4 N de solução de dioxano) foram reagidos de acordo com os mesmo procedimentos como as etapas D e E da preparação 31 consecutivamente para dar o composto do título.
[00149] Massa [M + H] = 397 Preparação 33: éster metílico do ácido 2-Amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)- propiônico
[00150] BOC-Ser-OMe comercialmente disponível foi reagido de acordo com os mesmo procedimentos como as etapas B, C e D da preparação 29 sequencialmente para dar o composto do título.
[00151] Massa [M + H] = 255 (M + 1) Preparação 34: 2-[(4-Metóxi-benzilsulfanil)etilamina
[00152] BOC-amino-etanol comercialmente disponível foi reagido de acordo com os mesmo procedimentos como as etapas B e C da preparação 29 e Etapa E da preparação 31 sequencialmente para dar o composto do título.
[00153] Massa [M + H] = 197 (M + 1) Preparação 35: (R)-1-[(4-metóxi-benzilsulfanil)metil]propilamina
[00154] (R)-2-BOC-amino-1-butanol comercialmente disponível foi reagido de acordo com os mesmo procedimentos como as etapas B e C da preparação 29 e Etapa E da preparação 31 sequencialmente para dar o composto do título.
[00155] Massa [M + H] = 225 (M + 1) Preparação 36: (R)-1-[(4-metóxi-benzilsulfanil)metil]-2-metil-1-propilamina
[00156] Éster metílico do ácido 2-BOC-amino-3-metil-butírico comercialmente disponível foi reagido de acordo com os mesmo procedimentos como as etapas A, B e C da preparação 29 e Etapa E da preparação 31 sequencialmente para dar o composto do título.
[00157] Massa [M + H] = 239 (M + 1) Preparação 37: éster metílico do ácido 5-Bromometil-7-nitro-indol-2- carboxílico Etapa A: éster metílico do ácido 1-BOC-5-metil-7-nitro-indol-2-carboxílico
[00158] Éster metílico do ácido 5-Metil-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico (24,0 g, 100 mmol) preparado na Preparação 15 foi dissolvido em diclorometano (500 mL), no qual foram adicionados trietilamina (84 mL, 601 mmol) e 4-(dimetilamino)piridino (600 mg, 5 mmol). (BOC)2O (43,7 g, 200 mmol) dissolvido em diclorometano (100 mL) foi adicionado também em gotas, e a mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (34,0 g, Rendimento 100%).
[00159] 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 7,80(s, 1H), 7,67(s, 1H), 7,15(s, 1H), 3,93(s, 3H), 2,51(s, 3H), 1,62(s, 9H) Etapa B: 2-éster metílico do ácido 1-BOC-5-bromometil-7-nitro-indol- carboxílico
[00160] Éster metílico do ácido 1-BOC-5-metil-7-nitro-indol-2- carboxílico (34 g, 101,7 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em tetracloreto de carbono (100 mL). N-bromosuccinimida (27,2 g, 152,6 mmol) e AIBN (1,7 g, 10,2 mmol) também foram adicionados, e a mistura foi agitada por 5 horas a 80oC. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna para dar o composto do título (48,0 g, Rendimento 100%).
[00161] 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,01(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,21(s, 1H), 4,60(s, 2H), 3,93(s, 3H), 1,62(s, 9H) Etapa C: éster metílico do ácido 5-Bromometil-7-nitro-indol-2-carboxílico
[00162] Éster metílico do ácido 1-BOC-5-bromometil-7-nitro-indol-2- carboxílico preparado na Etapa B foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa E da preparação 31 para dar o composto do título.
[00163] Massa [M + H] = 313 (M + 1) Preparação 38: ácido 5-Hidroximetil-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico
[00164] Etapa A: éster metílico do ácido 1-BOC-5-acetoximetil-7- nitro-indol-2-carboxílico
[00165] Éster metílico do ácido 1-BOC-5-bromometil-7-nitro-indol-2- carboxílico (10,0 g, 24,2 mmol) preparado na Etapa B da preparação 37 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL). Acetato de sódio (2,4 g, 29,0 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, o solvente foi removido pela destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secado em sulfato de magnésio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (4,7 g, Rendimento 50%).
[00166] 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 7,99(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,21(s, 1H), 5,22(s, 2H), 3,94(s, 3H), 2,12(s, 3H), 1,63(s, 9H) Etapa B: éster metílico do ácido 5-Acetoximetil-7-nitro-1H-indol-2- carboxílico
[00167] Éster metílico do ácido 1-BOC-5-acetoximetil-7-nitro-indol-2- carboxílico (4,7 g, 12,0 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em diclorometano (50 mL). 2N de solução de ácido clorídrico (30 mL, 60 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida para dar o sólido composto do título (3,5 g, Rendimento 100%).
[00168] 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 10,33(br s, 1H), 8,32(s, 1H), 8,06(s, 1H), 7,34(s, 1H), 5,24(s, 2H), 3,99(s, 3H), 2,12(s, 3H) Etapa C: ácido 5-Hidroximetil-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico
[00169] Éster metílico do ácido 5-Acetoximetil-7-nitro-1H-indol-2- carboxílico (3,5 g, 12,0 mmol) preparado na Etapa B foi dissolvido em uma mistura solvente de tetraidrofurano, metanol e água (1:1:1, 100 mL). Hidrato de hidróxido de lítio (1,5 g, 35,9 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, metanol e tetraidrofurano foram removidos pela destilação sob pressão reduzida. 1N de ácido clorídrico foi adicionado ao resíduo. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e destilada sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (2,3 g, Rendimento 81%).
[00170] 1H-RMN (500HMz, DMSO-d6); δ 11,02(br s, 1H), 8,21(s, 1H), 8,10(s, 1H), 7,34(s, 1H), 5,43(br s, 1H), 4,64(s, 2H) Preparação 39: éster metílico do ácido 5-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2- ilmetil)-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico Etapa A: éster metílico do ácido 1-BOC-5-(1,3-dioxo-1,3-diidro-isoindol-2- ilmetil)-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico
[00171] Éster metílico do ácido 1-BOC-5-bromometil-7-nitro-indol-2- carboxílico (4,9 g, 11,4 mmol) preparado na Etapa B da preparação 37 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL). Ftalimida de potássio (2,7 g, 14,8 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A água foi adicionada para apagar a reação. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavado com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido pela destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (3,6 g, Rendimento 66%).
[00172] 1H-RMN (500HMz, CDCl3); δ 8,04(s, 1H), 7,98(s, 1H), 7,85(m, 2H), 7,71(m, 2H), 7,17(s, 1H), 4,96(s, 2H), 4,37(q, 2H), 1,59(s, 9H), 1,39(t, 3H) Etapa B: éster metílico do ácido 5-(1,3-Dioxo-1,3-diidro-isoindol-2-ilmetil)- 7-nitro-1H-indol-2-carboxílico
[00173] Éster metílico do ácido 1-BOC-5-(1,3-dioxo-1,3-diidro- isoindol-2-ilmetil)-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa B da preparação 38 para dar o composto do título.
[00174] Massa [M + H] = 379 (M +1) Preparação 40: éster (R)-2-(7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il- metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico Etapa A: ácido 7-Nitro-1H-indol-2-carboxílico
[00175] Éster metílico do ácido 7-Nitro-1H-indol-2-carboxílico (13 g, 59 mmol) preparado na Preparação 17 foi dissolvido em uma mistura solvente de tetraidrofurano e água (1:1, 300 mL), em que foi adicionada 1N solução de hidróxido de sódio aquoso (180 mL, 177 mmol). A mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e excesso de 6N de solução de ácido clorídrico também foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrado. O solvente foi removido pela destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi secado para dar o composto do título (12 g, Rendimento 99%). Etapa B: éster (R)-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-2-[(7-nitro-1H-indol-2- carbonil)-amino]-propílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00176] Ácido 7-Nitro-1H-indol-2-carboxílico (8,2 g, 22,7 mmol) preparado na Etapa A e éster (R)-2-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)- propílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico (13,2 g, 27,2 mmol) preparado na Preparação 31 foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (100 mL). EDC (6,6 g, 25,0 mmol) e HOBT (4,6 g, 25,0 mmol) também foram adicionados, e a mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. A solução de bicarbonato aquoso saturado foi adicionada a uma mistura para apagar a reação. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (8,1g, Rendimento 71%).
[00177] 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,47(br s, 1H), 8,27(d, J=8,0Hz, 1H), 8,01(d, J=8,0Hz, 1H), 7,26(m, 2H), 6,93(d, J=4,0Hz, 1H), 6,83(m, 2H), 6,74(d, J=8,0Hz, 1H), 4,56(m, 1H), 4,44(m, 1H), 4,24(m, 1H), 3,74(m, 5H), 2,77(m, 1H), 2,62(m, 1H), 1,18(s, 9H) Etapa C: éster [(R)-2-(7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00178] Éster (R)-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-2-[(7-nitro-1H-indol-2- carbonil)-amino]-propílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico (1,6 g, 3,2 mmol) preparado na Etapa B foi dissolvido em diclorometano (50 mL). Pentacloreto fosforoso (1,3 g, 6,4 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente. Solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionada a uma mistura para apagar a reação. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro, filtrada e destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (0,8 g, Rendimento 69%).
[00179] 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,53(br s, 1H), 8,26(d, J=8,0Hz, 1H), 7,99(d, J=8,0Hz, 1H), 7,04(d, J=2,0Hz, 1H), 6,90(d, J=7,6Hz, 1H), 4,78(m, 1H), 4,46(m, 1H), 4,30(m, 1H), 3,59(m, 1H), 3,36(m, 1H), 1,20(s, 9H) Preparação 41: éster (R)-2-[(5-clorometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-(4,5-diidro- tiazol-4-il)metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico Etapa A: éster (R)-2-[(5-hidroximetil-7-nitro-1H-indol-2-carbonil)-amino]-3- (4-metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00180] Ácido 5-Hidroximetil-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico preparado na Preparação 38 e éster (R)-2-amino-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)- propílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico preparado na Preparação 31 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Etapa B da preparação 40 para dar o composto do título. Etapa B: éster (R)-2-[(5-clorometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-(4,5-diidro-tiazol-4- il)metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00181] Éster (R)-2-[(5-hidroximetil-7-nitro-1H-indol-2-carbonil)- amino]-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa C da preparação 40 para dar o composto do título.
[00182] Massa [M + H] = 395 (M + 1) Preparação 42: éster metílico do ácido (R)-2-[(5-clorometil-7-nitro-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]acético
[00183] Ácido 5-Hidroximetil-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico preparado na Preparação 38 e cloridreto do éster metílico do ácido (R)-3- amino-4-(4-metóxi-benzilsulfanil)-butírico preparado na Preparação 27 foram reagidos de acordo com os mesmo procedimentos como as etapas B e C da preparação 40 para dar o composto do título.
[00184] Massa [M + H] = 353 (M + 1) Preparação 43: éster (R)-2-[5-(2,2-dimetil-propionilóximetil)-7-nitro-1H- indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il-metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico Etapa A: éster (R)-2-{[5-(2,2-dimetil-propionilóximetil)-7-nitro-1H-indol-2- carbonil]-amino}-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2-Dimetil- propiônico
[00185] Éster (R)-2-[(5-hidroximetil-7-nitro-1H-indol-2-carbonil)- amino]-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico (3,1 g, 6,01 mmol) preparado na Etapa A da preparação 41 foi dissolvido em DCM, em que foi adicionada Et3N (1,68 mL, 12,02 mmol). Cloreto de pivaloila (0,92 mL, 6,61 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: EtOAc/n-Hex = 1/1) para dar o composto do título. Etapa B: éster (R)-2-{[5-(2,2-dimetil-propionilóximetil)-7-nitro-1H-indol-2- il]-4,5-diidro-tiazol-4-il-metílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico
[00186] O éster (R)-2-{[5-(2,2-dimetil-propionilóximetil)-7-nitro-1H- indol-2-carbonil]-amino}-3-(4-metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2- dimetil-propiônico preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa C da preparação 40 para dar o composto do título.
[00187] Massa [M + H] = 475 (M + 1) Preparação 44: éster (R)-2-{[5-metanosulfonilmetil-7-nitro-1H-indol-2-il]- 4,5-diidro-tiazol-4-il-metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico Etapa A: éster metílico do (5-Metanosulfonilmetil-7-nitro-1H-indol-2-il)- carboxílico
[00188] Éster metílico do ácido 5-Bromometil-7-nitro-indol-2- carboxílico (251 mg, 0,805 mmol) preparado na Preparação 37 foi adicionado ao DMF (8 mL). NaSO2Me (290 mg, 2,415 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi apagada pela solução NaHCO3 aquosa saturada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, e secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi usado na próxima reação sem purificação adicional. Etapa B: éster (R)-2-{[5-metanosulfonilmetil-7-nitro-1H-indol-2-il]-4,5- diidro-tiazol-4-il-metílico do ácido 2,2-Dimetil- propiônico
[00189] Éster metílico do ácido (5-Metanosulfonilmetil-7-nitro-1H- indol-2-il)-carboxílico preparado na Etapa A e éster (R)-2-amino-3-(4- metóxi-benzilsulfanil)-propílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico preparado na Preparação 31 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Preparação 40 para dar o composto do título.
[00190] Massa [M + H] = 453 (M + 1) Preparação 45: éster metílico do ácido (R)-2-[5-metanosulfonilmetil-7-nitro- 1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il-acético
[00191] Éster metílico do ácido (5-Metanosulfonilmetil-7-nitro-1H- indol-2-il)-carboxílico preparado na Etapa A da preparação 44 e cloridreto do éster metílico do ácido (R)-3-amino-4-(4-metóxi-benzilsulfanil)-butírico preparado na Preparação 27 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Preparação 40 para dar o composto do título.
[00192] Massa [M + H] = 411 (M + 1) Preparações 46 a 91
[00193] Os compostos das Preparações 14 a 26, 38 e 39 e os compostos das Preparações 27 a 36 foram seletivamente usados para sintetizar os compostos da preparação na seguinte tabela de acordo com o a método selecionados da Preparações 40 a 45. Preparação 92: éster [(R)-2-(5-dimetilaminometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00194] Éster [(R)-2-(5-clorometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico (1,0 g, 2,4 mmol) preparado na Preparação 41 foi dissolvido em dimetilsulfóxido (15 mL). Diisopropiletilamina (0,6 g, 4,9mmol) e dimetilamina (0,2 g, 4,9 mmol) também foram adicionados, e a mistura foi agitada por 6 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna para dar o composto do título (0,7 g, Rendimento 71%).
[00195] Massa [M + H] = 418 (M + 1) Preparação 93: éster {(R)-2-[5-(morpholin-4-il)metil-7-nitro-1H-indol-2-il]- 4,5-diidro-tiazol-4-il}metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00196] Éster [(R)-2-(5-clorometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico preparado na Preparação 41 e morfolina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Preparação 92 exceto que DMF foi usado como o solvente em vez de DMSO para dar o composto do título.
[00197] Massa [M + H] = 460 (M + 1) Preparação 94: éster {(R)-2-[5-(pyrazol-1-il)metil-7-nitro-1H-indol-2-il]-4,5- diidro-tiazol-4-il}metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00198] Éster [(R)-2-(5-clorometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico preparado na Preparação 41 e pirazol foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Preparação 92 exceto que DMF foi usado como o solvente em vez de DMSO para dar o composto do título.
[00199] Massa [M + H] = 441 (M + 1) Preparação 95: éster {(R)-2-[5-(1,3-imidazol-1-il)metil-7-nitro-1H-indol-2- il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00200] Éster [(R)-2-(5-clorometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico preparado na Preparação 41 e 1,3-imidazol foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Preparação 92 exceto que DMF foi usado como o solvente em vez de DMSO para dar o composto do título.
[00201] Massa [M + H] = 441 (M + 1) Preparação 96: éster {(R)-2-[5-(1,2,4-triazol-1-il)metil-7-nitro-1H-indol-2-il]- 4,5-diidro-tiazol-4-il}metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00202] éster [(R)-2-(5-clorometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il] metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico preparado na Preparação 41 e 1,2,4-triazol foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Preparação 92 exceto que DMF foi usado como o solvente em vez de DMSO para dar o composto do título.
[00203] Massa [M + H] = 442 (M + 1) Preparação 97: éster {(R)-2-[5-(pyrrol-1-il)metil-7-nitro-1H-indol-2-il]-4,5- diidro-tiazol-4-il}metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00204] Éster [(R)-2-(5-clorometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico preparado na Preparação 41 e pirrol foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Preparação 92 exceto que DMF foi usado como o solvente em vez de DMSO para dar o composto do título.
[00205] Massa [M + H] = 440 (M + 1) Preparação 98: éster metílico do ácido [(R)-2-(7-nitro-5-fenoximetil-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético
[00206] Fenol (192 mg, 2,04 mmol) foi dissolvido em DMF. NaH (60% óleo mineral, 82 mg, 2,04 mmol) foi adicionado e a solução de reação foi esfriada a 0oC. Éster metílico do ácido (R)-2-(5-clorometil-7-nitro-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il-acético (500 mg, 1,36 mmol) preparado na Preparação 42, em que foi dissolvido em DMF, foi levemente adicionado neste. A solução de reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada por 4 horas. Após a solução NH4Cl aquosa saturada ser adicionada para apagar a reação, a mistura de reação foi extraída com EtOAc, secada em MgSO4 e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: EtOAc/n-Hex= 1/2) para dar o composto do título.
[00207] Massa [M + H] = 425 (M + 1) Preparação 99: éster {(R)-2-[7-nitro-5-(fenilamino)metil-1H-indol-2-il]-4,5- diidro-tiazol-4-il}metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00208] Éster metílico do ácido (R)-2-(5-clorometil-7-nitro-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il-acético preparado na Preparação 42 e fenilamina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como a Preparação 98 para dar o composto do título.
[00209] Massa [M + H]= 466 (M + 1) Preparação 100: éster {(R)-2-[7-nitro-5-(pyrrolidin-1-il)metil-1H-indol-2-il]- 4,5-diidro-tiazol-4-il}metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico
[00210] Éster (R)-2-[(5-clorometil-7-nitro-1H-indol-2-il)-(4,5-diidro- tiazol-4-il)metílico do ácido 2,2-Dimetil-propiônico preparado na Preparação 41 e pirrolidina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Preparação 92 exceto que DMF foi usado como o solvente em vez de DMSO para dar o composto do título.
[00211] Massa [M + H] = 444 (M + 1) Preparação 101: 2-(4,5-Diidro-tiazol-2-il)-7-nitro-1H-indol Etapa A: ácido 7-Nitro-1H-indol-2-carboxílico
[00212] 7-nitroindol-2-carboxilato de etila comercialmente disponível (500 mg, 2,14 mmol) foi dissolvido em uma mistura solvente de tetraidrofurano e água (1:1, 20 mL). Hidrato de hidróxido de lítio (448 mg, 10,7 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. 1N de solução do ácido clorídrico foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida para dar o composto do título. Etapa B: ácido 7-Nitro-1H-indol-2-carboxílico (2-Cloro-etil)-amida
[00213] Ácido 7-Nitro-1H-indol-2-carboxílico (371 mg, 3,2 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL). Trietilamina (0,6 mL, 4,3 mmol), EDC (614 mg, 3,2 mmol) e HOBT (433 mg, 3,2 mmol) foram adicionados, 2-cloroetilamina (252,8 mg, 3,2 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. 1N de solução do ácido clorídrico foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrado. O filtrado foi destilada sob pressão reduzida para dar o composto do título.
[00214] 1H RMN (400MHz, CDCl3); δ 10,51(br s, 1H), 8,28(d, J=6,4Hz, 1H), 8,02(d, J=6,4Hz, 1H), 7,27(t, 1H), 7,03(s, 1H), 6,62(br s, 1H), 3,86(m, 2H), 3,77(m, 2H) Etapa C: 2-(4,5-Diidro-tiazol-2-il)-7-nitro-1H-indol
[00215] Ácido 7-Nitro-1H-indol-2-carboxílico (2-Cloro-etil)-amida (267 mg, 1 mmol) preparado na Etapa B foi dissolvido em dicloroetano (10 mL) e tolueno (10 mL) e reagente de Lawessson (1,29 g, 3,2 mmol) também foi adicionado. A mistura foi submetida a refluxo por 4 horas e destilada sob pressão reduzida. A água também foi adicionada, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida e pó o concentrado foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título como um produto da reação de ciclização (148 mg, Rendimento 60%).
[00216] 1H-RMN (400HMz, CDCl3); δ 10,49(br s, 1H), 8,24(d, J=8,0Hzm 1H), 7,98(d, J=7,6Hz, 1H), 7,23(t, 1H), 7,02(s, 1H), 4,47(t, 2H), 3,51(t, 2H) Preparação 102: éster isopropílico do ácido [(S)-2-(5-Cloro-7-nitro-1H-indol- 2-il)-4,5-diidrooxazol-4-il]-carboxílico Etapa A: éster isopropílico do ácido (S)-3-amino-4-hidróxi-butírico
[00217] Éster 4-isopropílico éster 1-metílico do ácido S)-2-BOC- amino-succínico preparado na Etapa A da preparação 30 foi reagido de acordo com os mesmo procedimentos como as etapas A a D da preparação 29 sequencialmente para dar o composto do título. Etapa B: éster isopropílico do ácido [(S)-3-(5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2- carbonil)-amino]-4-hidróxi-butírico
[00218] ácido 5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico obtido pela hidrólise do éster metílico do ácido 5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico preparado na Preparação 14 de acordo com o Etapa A da preparação 40 e éster isopropílico do ácido (S)-3-amino-4-hidróxi-butírico preparado na Etapa A foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Etapa B da preparação 40 para dar o composto do título. Etapa C: éster isopropílico do ácido [(S)-3-(5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2- carbonil)-amino]-4-metanosulfonilóxi-butírico
[00219] Éster isopropílico do ácido [(S)-3-(5-Cloro-7-nitro-1H-indol- 2-carbonil)-amino]-4-hidróxi-butírico preparado na Etapa B foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa B da preparação 29 para dar o composto do título. Etapa D: éster isopropílico do ácido [(S)-2-(5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2-il)- 4,5-diidrooxazol-4-il]-carboxílico
[00220] Éster isopropílico do ácido [(S)-3-(5-Cloro-7-nitro-1H-indol- 2-carbonil)-amino]-4-metanosulfonilóxi-butírico (930 mg, 2 mmol) preparado na Etapa C foi adicionada ao THF (10 mL). K2CO3 (330 mg, 10 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas a 80oC. A água foi adicionada para apagar a reação. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, e secada em MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: EtOAc/n- Hex/DMC = 1/4/1) para dar o composto do título (445 mg, Rendimento 61%).
[00221] Massa [M + H] = 365(M + 1) Preparação 103: éster t-butílico do ácido (1S,2R)-(3-amino-1-benzil-2- hidróxi-propil)-carbâmico Etapa A: éster t-butílico do ácido (1S,2R)-(3-azido-1-benzil-2-hidróxi-propil)- carbâmico
[00222] Éster t-butílico do ácido (1-oxirano-2-fenil-etil)-carbâmico comercialmente disponível (2,6 g, 10 mmol) foi dissolvido em DMF (30 mL). Azida de sódio (655 mg, 10 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 12 horas a 80C. A água foi adicionada para apagar a reação. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e secado em MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (2,75 g, Rendimento 90%). Etapa B: éster t-butílico do ácido (1S,2R)-(3-amino-1-benzil-2-hidróxi- propil)-carbâmico
[00223] Éster t-butílico do ácido (1S,2R)-(3-azido-1-benzil-2-hidróxi- propil)-carbâmico (2,5 g, 8,17 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em metanol (15 mL), em que foi adicionada Pd/C (100 mg). A mistura foi reagida por 12 horas em um reator de hidrogênio (50 psi (0,34 MPa)) e filtrado através de um celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
[00224] Massa [M + H] = 280 (M + 1) Preparação 104: éster t-butílico do ácido [(1S, 2R)-1-benzil-3-(1,3-dioxo-1,3- diidro-isoindol-2-il)-2-hidróxi-propil]carbâmico
[00225] Éster t-butílico do ácido (1R,2S)-(3-amino-1-benzil-2-hidróxi- propil)-carbâmico (1,4 g, 5 mmol) preparado na Preparação 103 foi dissolvido em DMF (20 mL), em que foi adicionada anidrido ftálico (735 mg, 5 mmol). Et3N (1,4 mL, 10 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 24 horas a 80oC. A reação foi apagada por água, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc, e secado em MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM. TFA também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir do DCM/Hex para dar o composto do título (1,18g, Rendimento 71%).
[00226] Massa [M + H] = 410 (M + 1) Preparações 105 a 109:
[00227] Ésteres do ácido Indol-2-carboxílico preparado nas preparações 14, 15 e 17 e derivados de etanol amino que são comercialmente disponíveis ou preparados nas preparações 103 e 104 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como a Preparação 101 para sintetizar os compostos da preparação na seguinte tabela. Preparação 110: 2-(Tiazol-2-il)-7-nitro-1H-indol Etapa A: ácido amida 7-Nitro-1H-indol-2-carbotiônico
[00228] Ácido 7-Nitro-1H-indol-2-carboxílico preparado na Etapa A da preparação 101 e cloreto de amônio foram reagidos de acordo com os mesmo procedimentos como as etapas B e C da preparação 101 para dar o composto do título. Etapa B: 2-(Tiazol-2-il)-7-nitro-1H-indol
[00229] Ácido amida 7-Nitro-1H-indol-2-carbotiônico (1,15 g, 5 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em DMF (15 mL). 2-Bromo-1,1- dioxietano (985 mg, 5 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada sob refluxo por 2 horas a 100C. A reação foi apagada por água, e a mistura de reação foi extraída com EtOAc, e secada em MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (612 mg, Rendimento 65%).
[00230] Massa [M + H] = 245 (M + 1) Preparação 111: éster metílico do ácido 2-(7-Nitro-1H-indol-2-il)-tiazol-4- carboxílico
[00231] Éster metílico do ácido 3-Cloro-2-oxo-propiônico e ácido amida 7-nitro-1H-indol-2-carbotiônico preparado na Etapa A da preparação 110 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como a Preparação 110 para dar o composto do título.
[00232] Massa [M + H] = 303 (M + 1) Preparação 112: [2-(7-Nitro-1H-indol-2-il)-tiazol-4-il]-metanol
[00233] Éster metílico do ácido 2-(7-Nitro-1H-indol-2-il)-tiazol-4- carboxílico preparado na Preparação 111 foi reagido de acordo com os mesmo procedimentos as Etapa A da preparação 29 para dar o composto do título.
[00234] Massa [M + H] = 275 (M + 1) Preparação 113: éster etílico do ácido 2-(5-Metil-7-nitro-1H-indol-2-il)-tiazol- 4-carboxílico Etapa A: ácido amida (5-Metil-7-nitro-1H-indol-2-il)carbotiônico
[00235] Ácido (5-Metil-7-nitro-1H-indol-2-il)carboxílico foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa A da preparação 110 para dar o composto do título. Etapa B: éster etílico do ácido 2-(5-Metil-7-nitro-1H-indol-2-il)-tiazol-4- carboxílico
[00236] Ácido amina (5-Metil-7-nitro-1H-indol-2-il)carbotiônico preparado na Etapa A e éster etílico do ácido 3-Cloro-2-oxo-propiônico foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Etapa B da preparação 110 para dar o composto do título.
[00237] Massa [M + H] = 331 (M + 1) Preparação 114: [2-(5-Metil-7-nitro-1H-indol-2-il)-tiazol-4-il]-metanol
[00238] Éster metílico do ácido 2-(5-Metil-7-nitro-1H-indol-2-il)- tiazol-4-carboxílico preparado na Preparação 113 foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa A da preparação 29 para dar o composto do título.
[00239] Massa [M + H] = 289 (M + 1) Preparação 115: éster metílico do ácido [5-(7-Nitro-1H-indol-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-acético Etapa A: éster metílico do ácido 2-(N-hidroxicarbamimidoil)-acético
[00240] éster metílico do ácido 2-Ciano-acético (990 mg, 10 mmol) foi dissolvido em THF (30 mL). Hidróxi amina (690 mg, sal de HCl, 10 mmol) também foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 horas a 80oC. Após a reação estar completa, 1N HCl foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, e secada em MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi usado na próxima reação sem purificação adicional. Etapa B: éster metílico do ácido 3-(Hidroxiimino)-3-[(7-nitro-1H-indol-2- carbonil)-amino]-propiônico
[00241] éster metílico do ácido 2-(N-hidroxicarbamimidoil)-acético preparado na Etapa A e ácido 7-nitro-1H-indol-2-carboxílico preparado na Etapa A da preparação 101 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como Etapa B da preparação 101 para dar o composto do título. Etapa C: éster metílico do ácido 2-[5-(7-Nitro-1H-indol-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-acético
[00242] éster metílico do ácido 3-(Hidroxiimino)-3-[(7-nitro-1H-indol- 2-carbonil)-amino]-propiônico (960 mg, 1 mmol) preparado na Etapa B foi dissolvido em DMF (10 mL). Piridina (1 mL) também foi adicionada, e a mistura foi agitada por 4 horas a 80oC. A reação foi apagada pela solução NH4Cl aquosa. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, e secada em MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (830 mg, Rendimento 90%).
[00243] Massa [M + H] = 302 (M + 1) Preparação 116: 2-[5-(7-Nitro-1H-indol-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-etanol
[00244] éster metílico do ácido 2-[5-(7-Nitro-1H-indol-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-acético preparado na Preparação 115 foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como Etapa A da preparação 29 para dar o composto do título.
[00245] Massa [M + H] = 274 (M + 1) Preparação 117: 5-Metil-7-nitro-2-[1,3,4]oxadiazol-2-il-1H-indol
[00246] éster metílico do ácido 5-metil-7-nitro-1H-indol-2-carboxílico (234 mg, 1 mmol) preparado na Preparação 15 foi dissolvido em metanol (10 mL), em que foi adicionado hidrazina (3 mL). A solução de reação foi submetida a refluxo por 3 horas, e concentrado sob pressão reduzida. Ao concentrado foi adicionado ortoformiato de trimetila (10 mL) e a mistura foi submetida a refluxo por 8 horas. A mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com acetato de etila para dar o composto do título (49 mg, Rendimento 20%). Exemplo 1: Ciclopentil-[2-(4,5-diidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]-amina Etapa A: [2-(4,5-Diidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]-amina
[00247] 2-(4,5-Diidro-tiazol-2-il)-7-nitro-1H-indol preparado na Preparação 101 foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa B da Preparação 1 para dar o composto do título. Etapa B: Ciclopentil-[2-(4,5-diidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]-amina
[00248] [2-(4,5-Diidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]-amina (15 mg, 0,07 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (10 ml). Ciclopentanona (12 mg, 0,14 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (29 mg, 0,14 mmol) também foram adicionados e a mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (6,7 mg, Rendimento 34 %).
[00249] 1H-RMN (400 HMz, CDCl3); δ 10,27 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,46 (m, 2H) Exemplo 2: [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-1,3-tiazol-4- il]-metanol Etapa A: éster [(R)-2-(7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4- il] metílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico
[00250] O éster (R)-2-(7-amino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il metílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico preparado na Preparação 40 foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa B do Exemplo 1 para dar o composto do título. Etapa B: [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-1,3-tiazol-4-il]- metanol
[00251] Éster [(R)-2-(7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il] metílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa A da Preparação 29 para dar o composto do título.
[00252] 1H-RMN (500 HMz, CDCl3); δ 11,17~11,08 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,60~1,49 (m, 4H), 1,41~1,24 (m, 2H) Exemplo 3: éster metílico do ácido [(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético
[00253] Éster metílico do ácido [(R)-2-(5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético preparado na Preparação 67 e ciclopentanona foram reagidos de acordo com os mesmos procedimentos como as Etapas A e B do Exemplo 1 para dar o composto do título.
[00254] 1H RMN (DMSO-d6, ppm); δ 11,51 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,13 (d, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,56 (m, 4H) Exemplo 4: ácido [(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético
[00255] Éster metílico do ácido [(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético preparado no Exemplo 3 foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa A da Preparação 29 para dar o composto do título.
[00256] 1H RMN (DMSO-d6, ppm); δ 12,51 (br s, 1H), 11,51 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 4,87 (m,1H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,56 (m, 4H) Exemplo 5: 2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etanol
[00257] Ácido [(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético (391 mg, 1 mmol) preparado no Exemplo 4 foi dissolvido em DCM (10 ml). Trietilamina (280 ul, 2 mmol) e cloreto do ácido isobutírico (106 mg, 1 mmol) também foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos a 0oC. Após a reação estar completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com THF. NaBH4 (74 mg, 2 mmol) também foi adicionado e a mistura foi agitada por 12 h. A reação foi extinta com uma pequena quantidade de água. Novamente, água em excesso foi adicionada a uma mistura de reação, que foi então agitada por 30 minutos, extraída com EtOAc, secada em MgSO4 e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (272 mg, Rendimento 72 %).
[00258] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 11,47 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,09 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,54 (m, 4H) Exemplo 6: (R)-2-[7-ciclopentilamino-5-(hidroximetil)-1H-indol-2-il]-4,5- diidro-tiazol-4-il-metanol Etapa A: éster (R)-2-[7-ciclopentilamino-5-(2,2-dimetil-propionilóximetil)- 1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il-metílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico
[00259] Éster (R)-2-[5-(2,2-dimetil-propionilóximetil)-7-nitro-1H- indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il-metílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico preparado na Preparação 43 e ciclopentanona foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto do título. Etapa B: (R)-2-[7-ciclopentilamino-5-(hidroximetil)-1H-indol-2-il]-4,5- diidro-tiazol-4-il-metanol
[00260] éster (R)-2-[7-ciclopentilamino-5-(2,2-dimetil- propionilóximetil)-1H-indol-2-il]-amino}-4,5-diidro-tiazol-4-il-metílico do ácido 2,2-dimetil-propiônico preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa A da Preparação 29 para dar o composto do título.
[00261] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ 9,63 (brs, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 1,26 (m, 2H) Exemplo 7: [2-(4,5-Diidro-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]-piperidin-4-il-amina Etapa A: [2-(4,5-Diidro-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]-(1-BOC-piperidin-4-il)- amina
[00262] 2-(4,5-Diidro-tiazol-2-il)-7-nitro-1H-indol preparado na Preparação 101 e 1-BOC-4-piperidona foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto do título. Etapa B: [2-(4,5-Diidro-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]-piperidin-4-il-amina
[00263] [2-(4,5-Diidro-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]-(1-BOC-piperidin-4- il)-amina preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa D da Preparação 29 para dar o composto do título.
[00264] 1H-RMN (400 HMz, CDCl3, MeOH-d4); δ 7,39 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,87 (m, 2H) Exemplos 8 a 117:
[00265] Os compostos preparados nas preparações 40, 48 to 100 foram reagidos para sintetizar os Compostos do Exemplo na seguinte tabela de acordo com o método selecionado dos Exemplos de 1 a 7. Exemplos 118 to 123:
[00266] Os compostos preparados nas preparações 102 e 105 a 109 foram reagidos para sintetizar os Compostos do Exemplo na seguinte tabela de acordo com o método selecionado dos Exemplos de 1 a 7. Exemplo 124: [2-((4S,5R)-5-aminometil-4-benzil-diidro-oxazol-2-il)-5- Cloro-1H-indol-7-il]-ciclopentil-amina Etapa A: 2-[(4S,5R)-benzil-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-oxazol-5-ilmetil]isoindol-1,3-diona
[00267] 2-[(4S,5R)-benzil-2-(5-Cloro-7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-oxazol-5-ilmetil]isoindol-1,3-diona preparado na Preparação 108 e ciclopentanona foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto do título.
[00268] Etapa B: [2-((4S,5R)-5-aminometil-4-benzil-diidro-oxazol-2- il)-5-Cloro-1H-indol-7-il]-ciclopentil-amina
[00269] 2-[(4S,5R)-benzil-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-oxazol-5-ilmetil]isoindol-1,3-diona (50 mg, 1 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em etanol (10 ml). O cloridreto de hidrazina (1,8 ml, 0,33 mmol) também foi adicionado e a mistura foi agitada por 4 horas a 80oC. Após a reação estar completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (16 mg, Rendimento 39 %).
[00270] 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4); δ 7,36-7,18 (6H, m), 6,95 (1H, s), 6,75 (1H, s), 6,27 (1H, d, J = 1,2 Hz), 3,84 (1H, brs), 3,77 (1H, brs), 3,66-3,56 (1H, m), 3,34 (1H, brs), 2,77 (2H, brs), 1,93 (2H, brs), 1,54-1,48 (6H, m) Exemplo 125: {2-[(R)-5-((S)-1-amino-2-fenil-etil)-4,5-diidro-oxazol-2-il]-5- Cloro-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina
[00271] Éster t-butílico do ácido {(S)-1-[(R)-2-(5-Cloro-7-nitro-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-oxazol-5-il]-2-fenil-etil}-carbâmico preparado na Preparação 107 foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 e o produto obtido desta maneira (50 mg, 1 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml). TFA (2 ml) também foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado na cromatografia de coluna para dar o composto do título (38 mg, Rendimento 92 %).
[00272] 1H-RMN (400 MHz, MeOH-d4); δ 10,4 (1H, brs), 7,34-7,31 (2H, m), 7,27-7,20 (3H, m), 7,03 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,95 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 1,6 Hz), 4,65-4,59 (1H, m), 4,25-4,04 (2H, m), 3,92-3,83 (2H, m), 3,153,07 (1H, m), 2,90-2,85 (1H, m), 2,72-2,64 (1H, m), 2,05-2,00 (2H, m), 1,58 (2H, brs), 1,68-1,63 (4H, m), 1,49-1,47 (2H, m) Exemplos 126 a 134:
[00273] Os compostos preparados nas preparações 110 a 117 foram reagidos para sintetizar os Compostos do Exemplo na seguinte tabela de acordo com o método selecionado dos Exemplos de 1 a 7. Exemplo 135: ácido {(R)-2-[5-metil-7-(4-oxo-ciclohexilamino)-1H-indol-2- il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}acético Etapa A: éster etílico do ácido {(R)-2-[7-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8- ilamino)-5-metil-1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-acético
[00274] O éster etílico do ácido [(R)-2-(5-metil-7-nitro-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético preparado na Preparação 54 e 1,4-dioxa- espiro[4,5]decan-8-ona foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto do título. Etapa B: ácido {(R)-2-[5-metil-7-(4-oxo-ciclohexilamino)-1H-indol-2-il]-4,5- diidro-tiazol-4-il}acético
[00275] O éster etílico do ácido {(R)-2-[7-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8- il)amino-5-metil-1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-acético (177 mg, 4 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em metanol (10 ml). HCl (conc. 2 ml) também foi adicionado e a mistura foi reagida por 6 horas a 60C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a água foi adicionada ao resíduo. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, secada, concentrada e purificada por HPLC para dar o composto do título (76 mg, Rendimento 50 %).
[00276] 1H-RMN (500 MHz, CDCl3); δ 11,99 (br s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,34 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 5H), 2,26 (m, 2H), 1,97 (m, 2H) Exemplo 136: 2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-morfolin-4-il-etanona
[00277] Ácido [(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético preparado no Exemplo 4 e morfolina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa B da Preparação 101 para dar o composto do título.
[00278] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6); δ 11,52 (br s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,41 (m, 8H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,56 (m, 4H) Exemplos 137 a 155:
[00279] Os compostos preparados nos Exemplos 4, 11, 66, 71, 75, 81 e 101 e aminas comercialmente disponíveis foram reagidos para sintetizar os Compostos do Exemplo na seguinte tabela de acordo com o mesmo procedimento como Etapa B da Preparação 101. Exemplo 156: Ciclopentil-{5-metanossulfonilmetil-2-[(R)-4-(2-morfolin-4-il- etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina Etapa A: Ciclopentil-{2-[(R)-4-(2-iodo-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-5- metanossulfonilmetil-1H-indol-7-il}-amina
[00280] 2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-5-metanossulfonilmetil-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etanol (178 mg, 0,42 mmol) preparado no Exemplo 99 foi dissolvido em tetraidrofurano (10 ml). Iodo (161 mg, 0,63 mmol), trifenilfosfina (166 mg, 0,63 mmol) e imidazol (86 mg, 1,23 mmol) também foram adicionados e a mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (120 mg, Rendimento 54 %). Etapa B: Ciclopentil-{5-metanossulfonilmetil-2-[(R)-4-(2-morfolin-4-il-etil)- 4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina
[00281] Ciclopentil-{2-[(R)-4-(2-iodo-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-5- metanossulfonilmetil-1H-indol-7-il}-amina (116 mg, 0,22 mmol) preparado na Etapa A foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 ml). Morfolina (57 mg, 0,66 mmol) também foi adicionado e a mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (68 mg, Rendimento 64 %).
[00282] 1H-RMN (500 HMz, CDCl3); δ 10,60 (br s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,57 (m, 5H), 3,19 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,41 (m, 2H) Exemplo 157: 1-(4-{2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-5-metanossulfonilmetil- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona
[00283] Ciclopentil-{2-[(R)-4-(2-iodo-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-5- metanossulfonilmetil-1H-indol-7-il}-amina preparado na Etapa A do Exemplo 156 e acetilpiperazina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa B do Exemplo 156 para dar o composto do título.
[00284] 1H-RMN (500 HMz, CDCl3); δ 10,62 (br s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,45 (m, 2H) Exemplo 158: Ciclopentil-[2-((R)-4-pirrolidin-1-ilmetil-4,5-diidro-tiazol-2- il)-1H-indol-7-il]-amina
[00285] [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4- il]-metanol preparado no Exemplo 2 e pirrolidina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 156 para dar o composto do título.
[00286] 1H-RMN (400 HMz, DMSO-d6); δ 11,37 (br s, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,72 (m, 6H), 1,60 (m, 4H) Exemplo 159: {5-Cloro-2-[(R)-4-(2-dimetilamino-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina
[00287] 2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etanol preparado no Exemplo 5 e dimetilamina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 156 para dar o composto do título.
[00288] 1H-RMN (500 HMz, CDCl3); δ 10,07 (br s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,19 (s, 6H), 2,02 (m, 3H), 1,81 (m, 4H), 1,69 (m, 4H) Exemplo 160: {5-Cloro-2-[(R)-4-(2-piperazin-1-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina Etapa A: {5-Cloro-2-[(R)-4-(2-1-BOC-piperazin-4-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina
[00289] 2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etanol preparado no Exemplo 5 e 1-BOC-piperazina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 156 para dar o composto do título. Etapa B: {5-Cloro-2-[(R)-4-(2-piperazin-1-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H- indol-7-il}-ciclopentil-amina
[00290] {5-Cloro-2-[(R)-4-(2-1-BOC-piperazin-4-il-etil)-4,5-diidro- tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina preparado na Etapa A foi dissolvido em diclorometano (50 ml). solução de 4 N ácido clorídrico acetato de etila (1,3 ml, 5,28 mmol) também foi adicionado e a mistura foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de DCM e éter dietílico para dar o composto do título (125 mg, Rendimento 55 %).
[00291] 1H RMN (DMSO-d6, ppm); δ 11,48 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,11 (1H, s), 6,10 (1H, d), 4,61 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,54 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,93 (2H, m), 2,50-2,41 (2H, m), 2,31 (3H, m), 1,95 (4H, m), 1,79 (1H, m), 1,68 (3H, m), 1,57-1,50 (4H, m), 1,20 (1H, m)
[00292] FAB MS(m/e) = 432 Exemplo 161: (5-Cloro-2-{(R)-4-[2-(4-etanossulfonil-piperazin-1-il)-etil]- 4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina
[00293] {5-Cloro-2-[(R)-4-(2-piperazin-1-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina preparado no Exemplo 160 e cloreto de etilsulfonila foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa B da Preparação 29 para dar o composto do título.
[00294] 1H-RMN (500 HMz, CDCl3); δ 11,29 (br s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,92 (br s, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,42-2,28 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,74 (m, 3H), 1,63 (m, 4H), 1,43 (m, 1H), 1,32 (t, 3H) Exemplo 162: 1-(4-{2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidroxi-etanona
[00295] {5-Cloro-2-[(R)-4-(2-piperazin-1-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina preparado no Exemplo 160 e ácido glicólico foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa B da Preparação 101 para dar o composto do título.
[00296] 1H-RMN (500 HMz, DMSO-d6); δ 11,47 (br s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,10 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 1,95 (m, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,53 (m, 4H) Exemplo 163: {5-Cloro-2-[(R)-4-(2-pirazol-1-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina
[00297] 2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etanol (81 mg, 0,11 mmol) preparado no Exemplo 5 foi dissolvido em tetraidrofurano (4 ml). Iodo (13,2 mg, 0,11 mmol) e imidazol (9,7 mg, 0,14 mmol) também foram adicionados e a mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi filtrada para remover a porção sólida. O solvente foi removido sob pressão reduzida e tetraidrofurano (4 ml) foi adicionada ao resíduo. Pirazol (58 mg, 0,85 mmol) e hidreto de sódio (60 % de óleo mineral, 21 mg, 0,85 mmol) também foram adicionados e a mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (24 mg, Rendimento 34 %).
[00298] 1H RMN (DMSO-d6, ppm); δ 11,50 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,42 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,22 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,11 (1H, d), 4,49 (1H, quin), 4,32 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3,53 (1H, t), 3,12 (1H, t), 2,38 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,59-1,50 (4H, m) Exemplo 164: ácido (S)-1-{2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-pirrolidino-2-carboxílico Etapa A: éster metílico do ácido 2-{2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-pirrolidino-2-carboxílico
[00299] 2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etanol preparado no Exemplo 5 e éster (S)-pirrolidin-2- ilmetílico do ácido carboxílico foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 156 para dar o composto do título. Etapa B: ácido (S)-1-{2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-pirrolidino-2-carboxílico
[00300] O éster 2-{2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-pirrolidino-2-metílico do ácido carboxílico preparado na Etapa A foi hidrolisado de acordo com o mesmo procedimento como Etapa A da Preparação 101 para dar o composto do título.
[00301] 1H RMN (CDCl3, ppm); δ 12,04 (1H, s), 11,02 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,31 (1H, s), 6,24 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,59 (1H, m), 3,28 (1H, m), 3,17 (1H, m), 2,88 (2H, m), 2,59 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,06-1,59(11H, m), 1,23 (1H, m) Exemplo 165: {5-Cloro-2-[(R)-4-(2-metanossulfonil-etil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina
[00302] 2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etanol (50 mg, 0,11 mmol) preparado no Exemplo 5 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 ml). O metanossulfonato de sódio (54 mg, 0,55 mmol) também foi adicionado e a mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. A reação foi extinta com água. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (19 mg, Rendimento 45 %).
[00303] 1H-RMN (400 HMz, CDCl3); δ 10,39 (br s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,51 (m, 2H) Exemplo 166: éster etílico do ácido 3-{2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
[00304] 2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etanol preparado no Exemplo 5 e éster etílico do ácido 5- metil-3H-imidazol-4-carboxílico foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 156 para dar o composto do título.
[00305] 1H-RMN (500 HMz, DMSO-d6); δ 11,49 (br s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,08 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,16 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 1,22 (m, 3H) Exemplo 167: ácido 3-{2-[(R)-2-(5-Cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-5-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
[00306] O éster etílico do ácido 3-{2-[(R)-2-(5-Cloro-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-5-metil-3H- imidazol-4-carboxílico preparado no Exemplo 166 foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa A da Preparação 101 para dar o composto do título.
[00307] 1H RMN (DMSO-d6, ppm); δ 11,50 (1H, s), 7,71 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,72 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6,08 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,13 (2H, m), 3,80 (1H, m), 3,55 (2H, m), 2,19-2,15 (2H, m), 1,95 (3H, m), 1,68 (3H, m), 1,51(5H, m) Exemplo 168: ácido 1-(2-{(R)-2-[5-Cloro-7-(tetraidro-piran-4-ilamino)-1H- indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)-piperidino-3-carboxílico Etapa A: éster etílico do ácido 1-(2-{(R)-2-[5-Cloro-7-(tetraidro-piran-4- ilamino)-1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)-piperidino-3-carboxílico
[00308] O 2-{2-[(R)-5-Cloro-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2- il]-4,5-diidro-tiazol-4-il]}-etanol preparado no Exemplo 67 e éster etílico do ácido piperidino-3-carboxílico foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 156 para dar o composto do título.
[00309] 1H RMN (DMSO-d6, ppm); δ 11,48 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,67 (1H, s), 6,29 (1H, s), 6,04 (1H, d), 4,61 (1H, quin), 4,47 (1H, m), 3,87 (2H, m), 3,62 (2H, q), 3,56 (2H, m), 3,44-3,39 (4H, m), 3,14 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,37-2,30(6H, m), 1,96-1,92 (3H, m), 1,81 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,28 (3H, t) Etapa B: ácido 1-(2-{(R)-2-[5-Cloro-7-(tetraidro-piran-4-ilamino)-1H-indol- 2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)-piperidino-3-carboxílico
[00310] O éster etílico do ácido 1-(2-{(R)-2-[5-Cloro-7-(tetraidro- piran-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)-piperidino-3- carboxílico preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa A da Preparação 101 para dar o composto do título.
[00311] 1H RMN (DMSO-d6, ppm); δ 13,17 (1H, s), 11,94 (1H, s), 6,80 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,28 (1H, s), 6,04 (1H, d), 4,62 (1H, quin), 4,47 (1H, m), 3,87 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,44-3,39 (4H, m), 3,14 (2H, m), 2,52 (1H, m), 2,37-2,30(6H, m), 1,96-1,92 (3H, m), 1,80 (1H, m), 1,40 (2H, m) Exemplo 169: éster t-butílico do ácido [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-Cloro-7-(tetraidro- piran-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)-pirrolidin-3-il]- carbâmico
[00312] O 2-{2-[(R)-5-Cloro-7-(tetraidropiran-4-il)amino-1H-indol-2- il]-4,5-diidro-tiazol-4-il]}-etanol preparado no Exemplo 67 e (S)-3-BOC- amino-pirrolidina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 156 para dar o composto do título.
[00313] 1H-RMN (500 HMz, DMSO-d6); δ 11,48 (br s, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,86 (m, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,71-2,58 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,95 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,39 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 11H) Exemplo 170: (2-{(R)-4-[2-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-5-Cloro-1H-indol-7-il)-(tetraidro-piran-4-il)-amina
[00314] O éster t-butílico do ácido [(S)-1-(2-{(R)-2-[5-Cloro-7- (tetraidro-piran-4-ilamino)-1H-indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)- pirrolidin-3-il]-carbâmico (150 mg, 0,27 mmol) preparado no Exemplo 169 foi dissolvido em diclorometano (30 ml). Solução de ácido clorídrico dioxano 4 N (0,34 ml, 1,35 mmol) também foi adicionado e a mistura foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. Após a reação estar completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de DCM/éter etílico para dar o composto do título (92 mg, Rendimento 75 %).
[00315] 1H RMN (DMSO-d6, ppm); δ 10,92 (1H, s), 8,63 (2H, s, br), 6,86 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,43 (1H, s), 6,11 (1H, m), 4,72 (1H, m), 3,65(5H, m), 3,45(5H, m), 3,22 (3H, m), 2,37 (2H, m), 2,19 (3H, m), 1,90 (2H, m), 1,49 (2H, m) Exemplo 171: N-[(S)-1-(2-{(R)-2-[5-Cloro-7-(tetraidro-piran-4-ilamino)-1H- indol-2-il]-4,5-diidro-tiazol-4-il}-etil)-pirrolidin-3-il]-acetamida
[00316] (2-{(R)-4-[2-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-5-Cloro-1H-indol-7-il)-(tetraidro-piran-4-il)-amina (85 mg, 0,19 mmmol) preparado no Exemplo 170 foi dissolvido em diclorometano (10 ml). Diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 mmol) e cloreto de acetila (0,013 ml, 0,19 mmol) também foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (39 mg, Rendimento 42 %).
[00317] 1H RMN (DMSO-d6, ppm); δ 11,49 (1H, s), 7,97 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,69 (1H, s), 6,28 (1H, s), 6,05 (1H, d), 4,64 (1H, quin), 4,12 (1H, m), 3,85 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,44 (2H, t), 3,34 (2H, m), 3,15 (1H, t), 2,72-2,60 (3H, m), 2,39 (1H, m), 2,05-1,87 (4H, m), 1,80-1,72 (4H, m), 1,53 (1H, m), 1,37 (2H, m) Exemplo 172: Ciclopentil-{2-[(R)-4-(2-metóxi-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-amina
[00318] 2-[2-(7-Ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4- il]-etanol preparado no Exemplo 77 e metóxido de sódio foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 165 para dar o composto do título.
[00319] 1H-RMN (500 HMz, DMSO-d6); δ 10,62 (br s, 1H), 7,03 (d, J = 7,95 Hz, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,48 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 4,83 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,05~1,87 (m, 4H), 1,70~1,38 (m, 6H) Exemplos 173 a 224:
[00320] Os compostos preparados nos Exemplos 2, 5, 24, 56, 67, 73, 77, 79, 99 e 102 e aminas comercialmente disponíveis ou metanossulfonato de sódio foram reagidos para sintetizar os Compostos do Exemplo na seguinte tabela de acordo com o método selecionado dos Exemplos 156 a 172. Exemplo 225: {5-Metil-2-[(R)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-4,5-diidro-oxazol-2- il]-1H-indol-7-il}-(tetraidropiran-4-il)-amina
[00321] O ácido 2-[(R)-2-(5-metil-7-nitro-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- oxazol-4-il]acético preparado no Exemplo 104, tetraidropiran-4-ona e morfolina foram consecutivamente reagidos de acordo com o mesmo procedimento como o do Exemplo 1, Etapa A da Preparação 29 e Exemplo 156 para dar o composto do título.
[00322] 1H RMN (400 MHz, CDCl3); δ 10,11 (br s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,10~3,93 (m, 5H), 3,63~3,52 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,07 (d, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,58 (m, 2H) Exemplo 226: {5-Metil-2-[(S)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amina Etapa A: éster propílico do ácido ((S)-2-{5-metil-7-[(tetraidro-piran-4- ilmetil)-amino]-1H-indol-2-il}-4,5-diidro-tiazol-4-il)-acético
[00323] Éster isopropílico do ácido [(5-Metil-7-nitro-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético preparado na Preparação 52 e tetraidropiran-4- carboxialdeído foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 1 para dar o composto do título. Etapa B: 2-((R)-2-{5-metil-7-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-1H-indol-2- il}-4,5-diidro-tiazol-4-il)-etanol
[00324] Éster isopropílico do ácido ((S)-2-{5-metil-7-[(tetraidro-piran- 4-ilmetil)-amino]-1H-indol-2-il}-4,5-diidro-tiazol-4-il)-acético preparado na Etapa A foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 5 para dar o composto do título. Etapa C: {5-Metil-2-[(S)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H- indol-7-il}-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amina
[00325] 2-((R)-2-{5-metil-7-[(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amino]-1H- indol-2-il}-4,5-diidro-tiazol-4-il)-etanol preparado na Etapa B e morfolina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 156 para dar o composto do título.
[00326] 1H RMN (500 MHz, CDCl3); δ 11,13 (s,1H), 6,82 (d,2H), 6,24 (s,1H), 4,81-4,78 (m, 1H), 3,88-3,81 (m,2H), 3,60-3,46 (m,5H), 3,35-3,30 (m, 2H), 3,19-3,17 (m,1H), 3,01(br,2H), 2,38-2,26 (m,7H), 2,14 (s,2H),1,91-1,88 (m,1H), 1,75-1,71 (m,2H), 1,53~1,47 (m,2H), 1,28-1,16 (m,2H). Exemplos 227 a 257:
[00327] Os compostos das Exemplos 10, 22, 51, 66 e 82 foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 226 ou os compostos das Preparações 52 e 71 e aldeídos ou cetonas comercialmente disponíveis e as aminas foram seletivamente reagidas de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 226 para sintetizar os Compostos do Exemplo na seguinte tabela. Exemplo 258: [(R)-2-(5-aminometil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol
[00328] 2-[7-Ciclopentilamino-2-((R)-4-hidroximetil-4,5-diidro-tiazol- 2-il)-1H-indol-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona (27 mg, 0,07 mmol) preparado no Exemplo 64 foi dissolvido em etanol (3 ml). Hidrazina hidratada (0,6 ml, 0,11 mmol) também foi adicionada e a mistura foi agitada por 3 horas a 80oC. Após a reação estar completa, a mistura de reação foi destilada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna para dar o composto do título (7 mg, Rendimento 37 %).
[00329] 1H-RMN (500 HMz, CDCl3); δ 10,50 (brs, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,41 (m, 2H) Exemplo 259: [7-ciclopentilamino-2-((R)-4-hidroximetil-4,5-diidro-tiazol-2- il)-1H-indol-5-ilmetil]-amida do ácido furan-2-carboxílico
[00330] [(R)-2-(5-aminometil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol preparado no Exemplo 258 e ácido furan-2- carboxílico foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa B da Preparação 101 para dar o composto do título.
[00331] 1H-RMN (CDCl3); δ 011,01 (1H, br), 7,38 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 3,7 Hz), 7,03 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,58 (1H, br), 6,49~6,45 (2H, m), 4,76~4,67 (1H, m), 4,60 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,06~4,01 (1H, m), 3,80~3,73 (1H, m), 3,70~3,64 (1H, m), 3,52~3,46 (1H, m), 3,45~3,38 (1H, m), 1,99~1,86 (2H, m), 1,62~1,46 (4H, m), 1,41~1,32 (1H, m), 1,32~1,24 (1H, m) Exemplo 260: éster metílico do ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-ilmetóxi]-acético
[00332] [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-1,3- tiazol-4-il]-metanol preparado no Exemplo 2 e acetato de bromoetila foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa B da Preparação 29 para dar o composto do título.
[00333] 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ 10,16 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 2,4, 11,8 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,25(q, 2H), 4,13 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,67 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,30 (t, 3H) Exemplo 261: ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-ilmetóxi]-acético
[00334] Éster metílico do ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-ilmetóxi]-acético preparado no Exemplo 260 foi reagido de acordo com o mesmo procedimento como na Etapa A da Preparação 101 para dar o composto do título.
[00335] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6); δ 12,70 (br s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,13 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,58 (m, 6H) Exemplo 262: Ciclopentil-{2-[(R)-4-(3-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina
[00336] Ácido [(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4- il]acético (140 mg, 0,41 mmol) preparado no Exemplo 75 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 ml). 1,1'-Dicarbonildiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) também foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. N-hidróxi-ciclopentanocarboxamidina (260 mg, 2,03 mmol) também foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 horas a 80oC. Após a reação estar completa, água foi adicionada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, secada em sulfato de magnésio anidro e filtrada. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para dar o composto do título (100 mg, Rendimento 56 %).
[00337] 1H-RMN (400 HMz, CDCl3); δ 10,62 (br s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 5,20 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,97 (m, 4H), 1,73 (m, 4H), 1,60 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,34 (m, 2H) Exemplo 263: Ciclopentil-{2-[(R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina
[00338] Ácido [(7-Ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4- il]acético preparado no Exemplo 75 e N-hidroxipiperidinocarboxamidina foram reagidos de acordo com o mesmo procedimento como no Exemplo 262 para dar o composto do título.
[00339] 1H-RMN (400 HMz, CDCl3); δ 10,56 (br s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,68-1,43 (m, 11H), 1,35 (m, 1H)
Exemplo Experimental 1: Medição e análise dos Compostos do Exemplo quanto ao efeito protetor de hepatócito contra as substâncias que derivam da toxicidade de hepatócito.
[00340] Vários ataques endógenos/exógenos nas células disparam os mecanismos de morte celular que é amplamente classificada em dois tipos, isto é, apoptose ou necrose. Usando-se estes mecanismos de morte celular, no presente Exemplo Experimental, os hepatócitos primários isolados de ratos foram tratados com medicamentos que foram clinicamente mostrados resultar em efeitos colaterais sérios da toxicidade de hepatócito ou vários produtos químicos que derivam da morte celular e os compostos sintetizados nos Exemplos foram estimados quanto a seus efeitos protetores de hepatócito, após 24 a 48 h. As substâncias usadas para derivar a morte de hepatócito incluem CCl4, ActD, H2O2, doxorubicina, anti-Fas Ab/Actinomicina D, acetaminofen, EtOH, CdCl2, palmitato, estearato, ciclofosfamida, terfenadina, diclofenaco, simvastatina e adefovir. Os hepatócitos primários foram isolados usando-se o método de Seglen PO (Experimental Cell Research 74(1972) pp450-454). Resumidamente, os hepatócitos foram isolados de acordo com o método de perfusão de colagenas de duas etapas e as células mortas foram removidas pela centrifugação em velocidade baixa (500 rpm) por 10 minutos usando gradiente percoll (Kreamer BL etc, In Vitro Cellular & Developmental Biology 22(1986) pp201-211). Durante esta etapa, a viabilidade das células foi mantida em 90 % ou acima. As células foram colocadas em suspensão em meio HepatoZYME (Gibco BRL) e o número de células foi contado. 1,5 x 104 células em 100 μβ foram colocadas na placa de 96 reservatórios revestida com colágeno (BD biocoat) e aderidas no fundo por 3 a 4 h.
[00341] A fim de estimar o efeito protetor de hepatócito, as células aderidas acima foram pré-tratadas com os Compostos do Exemplo por 30 minutos. Neste período, a concentração dos Compostos do Exemplo foram serialmente diluídos por 2 vezes ou 3 vezes por 5 etapas começando a partir de 30 uM, 10 uM ou 1 uM dependendo dos experimentos e da concentração final de DMSO foi ajustado a 0,2 %. 30 minutos após o tratamento pelos compostos, as células foram tratadas pelas substâncias que derivam da morte de hepatócito ou medicamentos de hepatócito em concentrações indicadas na Tabela1. Após 24 a 48 h, a viabilidade das células foi estimada para estimar os efeitos protetores de hepatócito. A viabilidade das células foi determinada usando o método WST-1 (MK-400, Takeda) pela absorbância em 440 nm. O Efeito protetor de hepatócito dos Compostos do Exemplo foram representados por “EC50” que foi calculado a partir de valores medidos. “EC50” aqui, significa a concentração dos compostos em que 50 % de efeito protetor máximo é observado no experimento.
[00342] Preferivelmente, o EC50 do composto do exemplo é 30 uM ou menos, mais preferivelmente, 10 uM ou menos e especialmente preferível, 1,0 uM ou menos.
[00343] A Tabela 1 mostra as concentrações de tratamento de vária substâncias que derivam da hepatoxicidade e o efeito protetor de hepatócito do composto do Exemplo 4. A Tabela 2 mostra os efeitos protetores de hepatócito dos Compostos do Exemplo contra uma substância que resulta na hepatoxicidade, doxorubicina. Tabela 1 Efeito protetor de célula do composto do Exemplo 4 contra as substâncias que derivam da hepatotoxicidade Tabela 2 Efeito protetor de células contra doxorubicina em hepatócitos
Exemplo Experimental 2: Efeitos protetores quando tBHP (terc-Butil Hidróxi Peróxido; t-BuOOH) foi tratado em hepatócitos e outras células derivadas de vários tecidos 1) Efeito protetor quando tBHP foi tratado em hepatócitos primários
[00344] Os hepatócitos foram isolados de acordo com o mesmo procedimento como Exemplo Experimental 1, colocado em suspensão em Meio DMEM (Gibco + 10 % de FBS + 1 X antibióticos) e distribuído na placa. Após 24 horas de distribuição de hepatócitos, os compostos foram serialmente diluídos por 3 vezes até a concentração final de 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 uM, pela qual as células foram pré-tratadas por 30 minutos. As células foram tratadas com tBHP na concentração final de 300 uM e os efeitos protetores foram determinados após 1 h. Como no Exemplo Experimental 1, após o tratamento com WST-1 (Takeda, 10 uL) por 1,5 hora, os valores EC50 foram calculados por medições de absorbância em 440 nm usando SpectraMax (Molecular Device).
[00345] Preferivelmente, o EC50 do composto do exemplo é 30 uM ou menos, mais preferivelmente, 10 uM ou menos e especialmente preferível, 1,0 uM ou menos.
2) Efeito protetor quando tBHP foi tratado em células pancreáticas (Linm5F)
[00346] A fim de determinar o efeito protetor em células pancreáticas, as células Linm5F, uma classe das células beta, foram distribuídas na placa de 96 reservatórios 2 x 104 células/reservatório e incubadas por 24 h. Os Compostos do Exemplo foram serialmente diluídos por 3 vezes até a concentração final de 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 uM, pela qual cada reservatório foi tratado por 1 h. As células foram tratadas com tBHP na concentração final de 400 uM e ainda incubadas por 5 h. Os efeitos protetores foram determinados usando o método SRB (Proteína Sulforodamina B) em que a quantidade total de proteína celular é tingida. Resumidamente, as células foram incubadas por 5 h, 50 uL de solução de formaldeído a 4 % foi adicionada a cada reservatório para fixar as células armazenadas por cerca de 30 minutos em temperatura ambiente. Após descartar o meio, cada reservatório foi lavado com água destilada 2 a 3 vezes e a placa foi secada em um forno a 50oC. 50 uL de solução de SRB foi adicionada a cada reservatório e colocada por cerca de 30 minutos em temperatura ambiente. Após remover a solução de SRB, a placa foi lavada com solução de ácido acético a 1 % de 2 a 3 vezes. Após a secagem na placa em um forno a 50C, 100 uL de 10 mM Tris foi adicionado para eluir o SRB que estava tingindo a proteína intracelular. A absorbância foi medida em 590 nm e 650 nm usando SpectrMax e a absorbância em 650 nm foi subtraído da absorbância em 590 nm para calcular o valor EC50.
[00347] Preferivelmente, o EC50 do composto do exemplo é 30 uM ou menos, mais preferivelmente, 10 uM ou menos e especialmente preferível, 1,0 uM ou menos. Representativamente, o EC50 do composto do Exemplo 14 foi 0,15 uM e aquele do composto do Exemplo 22 foi 0,20 uM.
3) Efeito protetor quando tBHP foi tratado em células cardíacas (H9C2, cardiomiócito de rato branco)
[00348] A fim de estimar o efeito protetor em células cardíacas, células H9C2 foram distribuídas na quantidade de 1,5 x 104 células/reservatório e incubadas por 24 h. Os compostos do Exemplo foram serialmente diluídos por 3 vezes até a concentração final de 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 uM, pela qual cada reservatório foi tratado por 45 minutos. As células foram tratadas com tBHP na concentração final de 400 uM e incubadas por 2 horas. O efeito protetor de cada composto foi determinado usando-se o mesmo método SRB como no Linm5F do 2 mencionado acima).
[00349] Preferivelmente, o EC50 do composto do exemplo é 30 uM ou menos, mais preferivelmente, 10 uM ou menos e especialmente preferível, 1,0 uM ou menos. Os valores de EC50 dos compostos representativos do Exemplo foram como segue: Exemplo 22: 0,17 uM e Exemplo 85: 0,7 uM.
4) Efeito protetor quando tBHP foi tratado em células renais (LLC-PK1)
[00350] A fim de determinar o efeito protetor em células renais, 4 x 104 células foram distribuídas em cada reservatório e incubadas por 24 h. As células foram tratadas com os Compostos do Exemplo na concentração final de 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 uM e incubadas por 30 minutos. As células foram tratadas com 400 uM tBHP e ainda incubadas por 6 h. O efeito protetor de cada composto foi determinado usando-se o mesmo método SRB como no Linm5F do 2 mencionado acima).
[00351] Preferivelmente, o EC50 do composto do exemplo é 30 uM ou menos, mais preferivelmente, 10 uM ou menos e especialmente preferível, 1,0 uM ou menos.
5) Efeito protetor quando tBHP foi tratado em condrócitos
[00352] A fim de determinar o efeito protetor em condrócitos, os condrócitos foram isolados de duas patas traseiras de ratos SD com 16 semanas de idade (peso corporal: 450 a 460 g). o método de isolamento é como segue. A cartilagem isolada das regiões dos joelhos das pernas traseiras dos ratos foi transferida a uma placa 100 pi contendo PBS (+1X antibióticos). O PBS foi mantido a 4C em um banho de gelo. O PBS foi substituído por um fresco e centrifugado a 1000 rpm. Após a remoção de PBS, 3 ml de 1 x tripsina (Gibco) na temperatura de 37 C foi adicionada e seguido pelo tratamento por 15 minutos. O sobrenadante foi descartado após a centrifugação e lavado novamente com PBS. O sobrenadante foi descartado após a centrifugação. Após a adição de 0,2 % de colagenase (Wortington, tipo II) a este, as células foram isoladas pela incubação durante a noite em uma incubadora rotativa a 37C. A solução celular filtrada foi centrifugada e o sobrenadante foi descartado. Seguindo a lavagem com PBS, as células foram colocadas em suspensão em 10 ml de DMEM/F-12 (Gibco, 10 % FBS). 2 x 104 células foram distribuídas a cada reservatório e incubadas por 24 h. Os Compostos do Exemplo foram serialmente diluídos por 3 vezes até a concentração final de 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 uM, pela qual cada reservatório foi tratado por 1 h. As células foram tratadas com tBHP na concentração final de 500 uM e incubadas por 3 horas. O efeito protetor de cada composto foi determinado usando o mesmo método de tingimento SRB como no Linm5F do 2 mencionado acima).
[00353] Preferivelmente, EC50 do composto do exemplo é 30 uM ou menos, mais preferivelmente, 10 uM ou menos e especialmente preferível, 1,0 uM ou menos.
6) Efeito protetor quando tBHP foi tratado em células cerebrais (SK-N-MC)
[00354] A fim de estimar o efeito protetor em células cerebrais, 2 x 104 células cerebrais foram distribuídas na placa de 96 reservatórios usando-se o meio DMEM (Gibco, 10 % FBS) e incubadas por 24 h. Os Compostos do Exemplo foram serialmente diluídos por 3 vezes até a concentração final de 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 uM, pela qual cada reservatório foi tratado por 1 h. As células foram tratadas com tBHP na concentração final de 400 uM e incubadas por 6 h. 50 uL de meio foi retirado de cada reservatório para proceder com o ensaio LDH (Promega). No ensaio LDH, 50 uL de meio foi misturado com 50 uL de solução de ensaio. Após a reação por 30 minutos em temperatura ambiente, absorbância foi medida em 490 nm usando SpectraMax (Molecular Device).
[00355] Preferivelmente, o EC50 do composto do exemplo é 30 uM ou menos, mais preferivelmente, 10 uM ou menos e especialmente preferível, 1,0 uM ou menos. Representativamente, o composto do Exemplo 4, por exemplo, apresentou uma atividade excelente no presente experimento e seu valor de EC50 foi 0,1 uM ou menos.
[Aplicabilidade Industrial]
[00356] Como é demonstrado nos resultados acima, os novos compostos de acordo com o presente invenção não apresentam apenas os efeitos para a hepatoproteção e melhora funcional hepática, mas também pode ser útil para a prevenção e tratamento das doenças hepáticas crônicas, tais como fígado gorduroso, fibrose hepática, hepatocirrose, etc e doenças hepáticas agudas/crônicas, tais como hepatite, etc. causada por vírus ou medicamentos. Os compostos da presente invenção também apresentam a eficácia inibidora de necrose nas células de pâncreas, rim, cérebro, cartilagem e coração.
[00357] Desta maneira, os compostos da presente invenção podem ser úteis na prevenção e tratamento de necrose e doenças associadas.
[00358] Está dentro da capacidade daquele habilitado na técnica, conduzir várias aplicações e modificações sem divergir do escopo da presente invenção.

Claims (37)

1. Compostos de indol, caracterizados pelo fato de que são da seguinte fórmula (1): em que n indica um número de 0 a 3, A representa heterociclo ou heteroarila de 5 membros, cada um tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R1 representa R5-X-B-X’-, B representa uma ligação direta, ou representa heterociclo de 3 a 10 membros, que tem 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, X e X’ independentemente um do outro representa uma ligação direta, ou são selecionados do grupo que consiste de -NR6-, -CO-, - CONR6-, -CO2-, -OC(O)-, -S(O)m-, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m- e - NR6CO-, em que m indica um número de 0 a 3 e R6 representa hidrogênio, ou alquila C1-C6, R5 representa hidrogênio, hidróxi, alquila C1-C10, alcóxi C1-C10, cicloalquila ou arila C3-C10, ou representa heteroarila ou heterociclo cíclico fundido ou monocíclico de 3 a 10 membros, cada um tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por oxo ou alquila C1-C10, R2 representa -(CR8R9)p-Y-R7, p indica um número de 0 a 2, R8 e R9 independentemente um do outro representa hidrogênio ou alquila C1-C10, Y representa uma ligação direta, ou é selecionado do grupo que consiste de -O-, -NR6-, -NR6C(O)-, e -S(O)q-, em que q indica um número de 0 a 2, R7 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila C1-C10 ou arila, ou representa heteroarila ou heterociclo de 3 a 10 membros, cada um tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, S e O e que opcionalmente contém oxo, R3 representa hidrogênio ou alquila C1-C10, R4 representa cicloalquila C3-C10, onde alquila, alcóxi, arila, cicloalquila, heterociclo e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos e os substituintes são um ou mais selecionados do grupo que consiste de hidróxi, halogênio, amino, alquilamino C1-C10, di(alquilC1-C10)amino, alquila C1-C10, halo-alquila C1C10, alquil C1-C10 sulfonila, carboxialquila C1-C10 e oxo, a arila representa um anel monocíclico ou multicíclico aromático de 4 a 10 membros, e sais farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros destes.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que n indica um número de 0 a 3, A representa heterociclo ou heteroarila de 5 membros, cada um tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S, R1 representa R5-X-B-X’-, B representa uma ligação direta, ou representa heterociclo de 3 a 10 membros, que tem 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, X e X’ independentemente um do outro representa uma ligação direta, ou são selecionados do grupo que consiste de -NR6-, -CO-, - CONR6-, -CO2-, -OC(O)-, -S(O)2-, -O-(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m- e - NR6CO-, em que m indica um número de 0 a 3 e R6 representa hidrogênio ou alquila C1-C6, R5 representa hidrogênio, hidróxi, alquila C1-C6, halogênio- alquila C1-C6, hidróxi-alquila C1-C6, cicloalquila C4-C6, fenila ou halofenila, ou representa heterociclo ou heteroarila cíclica fundida ou monocíclica de 5 a 10 membros, cada um tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por oxo ou halogênio-alquila C1-C6, ou R2 representa -(CR8R9)p-Y-R7, p indica um número de 0 a 2, R8 e R9 independentemente um do outro representa hidrogênio ou alquila C1-C6, Y representa uma ligação direta, ou é selecionado do grupo que consiste de -O-, -NR6-, -NR6C(O)- e -S(O)q-, em que q indica um número de 0 a 2, R7 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila C1-C6, hidróxi-alquila C1-C6 ou halogênio-alquila C1-C6, representa fenila opcionalmente substituído por alquilsulfonila C1-C6, ou representa heterociclo ou heteroarila de 5 a 6 membros, cada um tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N e O, R3 representa hidrogênio, ou alquila C1-C6, R4 representa cicloalquila C3-C6.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que A representa um ciclo representado por uma das seguintes fórmulas (i) a (viii): em que n e R1 são como definidos na reivindicação 2, e R representa hidrogênio, ou representa alquila C1-C4 opcionalmente substituído por amino.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 3, caracterizados pelo fato de que A é selecionado do grupo que consiste de 4,5-diidro-tiazol, tiazol, oxazolina, oxadiazol e isoxadiazol.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que B representa uma ligação direta, ou representa um heterociclo de 5 a 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e O.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 5, caracterizados pelo fato de que B representa a estrutura representada por uma das seguintes fórmulas (ix) a (xi): em que R5 é como definido na reivindicação 2.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que X representa uma ligação direta, ou é selecionado do grupo que consiste de -CO-, -CONR6-, -CO2-, -SO2-, -(CH2)m- e -O-(CH2)m-, em que m indica um número de 0 a 2 e R6 representa hidrogênio ou alquila C1-C6.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo fato de que X é selecionado do grupo que consiste de -CO-, -CONH-, - CO2-, -SO2-, -(CH2)2-, -O- e -O-CH2-.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que X’ representa uma ligação direta ou é selecionado do grupo que consiste de -(CH2)2-, -NH-, -CO-, -CO2-, -CONH-, -S(O)2- e -NHC(O)-.
10. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que R5 representa hidrogênio, hidróxi, alquila Ci- C6, halogênio-alquila C1-C6, hidróxi-alquila C1-C6, cicloalquila C4-C6, fenila ou halofenila, ou representa monocíclico ou heterociclo de 5 a 9 membros cíclico fundido ou heteroarila de 5 a 6 membros, cada um tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S e é opcionalmente substituído por oxo ou trifluorometila.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que R5 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidróxi, metila, etila, isopropila, isobutila, hidroximetila, trifluorometila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, pirrolidina, piperidina, 2- oxopiperazina, 2-oxopirrolidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, tetraidrotiopirano, morfolina, furano, piridina, 1,3-pirazina, 1,1-dioxo- tiomorfolina, tetrazol, imidazol, pirazol e 3-trifluorometil-5,6,7,8-tetraidro- 2H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina.
12. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que R8 e R9 cada um representa hidrogênio.
13. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste de -O-, -NR6-, -NR6C(O)- e -S(O)2-, em que R6é como definido na reivindicação 2.
14. Compostos de acordo com a reivindicação 13, caracterizados pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste de -O-, -NH-, -NHC(O)- e -SO2-.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que R7 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila C1-C6, hidroximetila ou halogênio-alquila C1-C6, representa fenila opcionalmente substituído por alquilsulfonila C1-C6, ou representa heterociclo ou heteroarila de 5 a 6 membros, cada um tendo 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e O.
16. Compostos de acordo com a reivindicação 15, caracterizados pelo fato de que R7 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, bromo, flúor, cloro, metila, etila, propila, hidroximetila, trifluorometila, fenila, 4-metilsulfonil-fenila, piperidina, pirrolidina, furano, pirrol, pirazol e piridina.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que R3 representa hidrogênio, metila ou isobutila.
18. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste de ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, 4-metil-ciclopentila e 4,4- difluorocicloexila.
19. Compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados pelo fato de que são selecionados dos seguintes: Ciclopentil-[2-(4,5-diidro-1,3-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]- amina; [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-1,3- tiazol-4-il]-metanol; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etanol; (R)-2-[7-ciclopentilamino-5-(hidroximetil)-1H-indol-2-il]-4,5- diidro-tiazol-4-il-metanol; ácido [(S)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-(4,4-difluorocicloexan-4-il)amino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-ciclobutilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-1,3- tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(morfolin-4-il)metil-7-(tetraidropiran-4-il)amino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(dimetilamino)metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(pirrol-3-il)metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(1,3-imidazol-1-il)metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(pirazol-1-il)metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-acetilamino-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol; ácido [(R)-2-(5-fenoximetil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-(pirrolidin-1-il)metil-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; Ciclopentil-[5-cloro-2-((R)-4-isobutil-4,5-diidro-tiazol-2-il)- 1H-indol-7-il)-amina; éster etílico do ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; Ciclopentil-[5-fluoro-2-((R)-4-etil-4,5-diidro-tiazol-2-il)-1H- indol-7-il]-amina; {(R)-2-[7-(metil-ciclopentila)amino-5-fluoro-1H-indol-2-il]- 4,5-diidro-1,3-tiazol-4-il}-metanol; éster metílico do ácido [(S)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; [(S)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etanol; éster etílico do ácido [(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-carboxílico; ácido [(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etanol; [(R)-2-(5-bromo-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(piridin-3-il)óxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-metanosulfonilmetil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; [(R)-2-(5-(isoindol-1,3-dion-2-il)metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-metanol; ácido [(R)-2-(5-bromo-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; éster etílico do ácido [(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etanol; ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-acético; éster etílico do ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4- il]-etanol; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-propilóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-(piridin-3-il)óxi-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-(piridin-3-il)óxi-7-ciclopentilamino-1H-indol- 2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-(4-(metanosulfonil)fenóxi)-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-fenoximetil-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-fenilaminometil-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; éster metílico do ácido [(R)-2-(5-metanosulfonilmetil-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; ácido [(R)-2-(5-metanosulfonilmetil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-acético; [(R)-2-(5-metanosulfonilmetil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etanol; [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4- il]-etil acetamida; ácido 3-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-propiônico; [(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-propanol; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-bromo-7-ciclopentilamino- 1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-bromo-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-etóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-propiônico; éster etílico do ácido 3-[(R)-2-(5-trifluorometoxi-7- ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido 3-[(R)-2-(5-trifluorometoxi-7-ciclopentilamino-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-propiônico; ácido [(S)-2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-oxazol-4-il]-acético; ácido [(S)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-oxazol-4-il]-acético; [2-((4S,5R)-5-aminometil-4-benzil-diidro-oxazol-2-il)-5- cloro-1H-indol-7-il]-ciclopentil-amina; {2-[(R)-5-((S)-1-amino-2-fenil-etil)-4,5-diidro-oxazol-2-il]-5- cloro-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; Ciclopentil-[2-(4,5-diidro-oxadiazol-2-il)-1H-indol-7-il]- amina; [2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-tiazol-4-il]- metanol; [2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-tiazol-5-il]- metanol; éster etílico do ácido [2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol- 2-il)-tiazol-4-il]-carboxílico; ácido [2-(5-metil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-tiazol-4- il]-carboxílico; [2-(7-Ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-tiazol-4-il]-metanol; éster metílico do ácido [2-(7-Ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- tiazol-4-il]-carboxílico; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-morfolin-4-il-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)etilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)propilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-metilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-dimetilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-[4-(metil)piperazin-1-il]-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(piperidin-4-il)-etanona; 2-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(4-(metil)piperazin-1-il)-etanona; 2-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)etilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(metilamino)-4-il-etanona; 2-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)-etanona; 2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol- 4-il]-1-metilamino-etanona; 2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol- 4-il]-1-(morfolin-4-il)-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(morfolin-4-il)etilamino-etanona; 2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-1-(4-(metil)piperazin-1-il)-etanona; Ciclopentil-{5-metanosulfonilmetil-2-[(R)-4-(2-morfolin-4-il- etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-5-metanosulfonilmetil-1H- indol-2-il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; Ciclopentil-[2-((R)-4-pirrolidin-1-ilmetil-4,5-diidro-tiazol-2- il)-1H-indol-7-il]-amina; {5-cloro-2-[(R)-4-(2-dimetilamino-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; {5-cloro-2-[(R)-4-(2-piperazin-1-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[2-(4-etanosulfonil-piperazin-1-il)-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; {5-cloro-2-[(R)-4-(2-pirazol-1-il-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; ácido (S)-1-{2-[(R)-2-(5-cloro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-pirrolidina-2-carboxílico; {5-cloro-2-[(R)-4-(2-metanosulfonil-etil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; Ciclopentil-{2-[(R)-4-(2-metóxi-etil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]- 1H-indol-7-il}-amina; [2-((R)-4-aminometil-4,5-diidro-tiazol-2-il)-1H-indol-7-il]- ciclopentil-amina; {2-[(R)-4-((R)-3-amino-pirrolidin-1-iletil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-5-cloro-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; 4-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-5-etóxi-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-iletil]-piperazin-2-ona; {2-[(R)-4-((S)-3-amino-pirrolidin-1-iletil)-4,5-diidro-tiazol-2- il]-5-cloro-1H-indol-7-il}-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(S)-4-[2-(3-dimetilamino-fenila)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(S)-2-(7-ciclopentilamino-5-cloro-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{2-[(S)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; (5-metóxi-2-{(R)-4-[2-(pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Metanosulfonilmetil-2-{(S)-4-[(2-oxopiperazin-4-il)-etil]- 4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino-5-cloro-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; (5-cloro-2-{(R)-4-[4-metil-piperazin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[4-(hidróxi)piperidin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[2-oxopiperazin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(piperidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-fluoro-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(morfolin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-(2-dimetilamino-etil)-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(pirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(5-Fluoro-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; (5-Fluoro-2-{(R)-4-[metanosulfonil-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (2-{(R)-4-[2-dimetilamino-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-ciclopentil-amina; (2-{(R)-4-[(piperidin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; 1-(4-{2-[(R)-2-(7-ciclopentilamino)-5-cloro-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-propila}-piperazin-1-il)-etanona; 2-{(R)-4-[(morfolin-4-il)-metil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(R)-4-[(morfolin-4-il)-propil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (2-{(R)-4-[2-dimetilamino-metil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H- indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(S)-4-[(morfolin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[(piperazin-1-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2- il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; t-butil-(4-{2-[(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-carboxilato; Ciclopentil-(5-fenóxi-2-{(S)-4-[2-(3-fluorometil-5,6-diidro- 8H-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7- il)-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[2-oxopiperazin-4-il)-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (4-{2-[(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-oxoran-2-il-metanona; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[(piridin-2-il)piperazin-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[(2-fluorofenil)piperazin-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-cloro-2-{(S)-4-[2-oxopiperazin-4-il)-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[(3S)-3-(amino)pirrolidin-1-il-etil]-4,5- diidro-tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; 1-(4-{2-[(S)-2-(5-fenóxi-7-ciclopentilamino)-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-etanona; (5-cloro-[(S)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-il])-pirrolidin-3-il-acetamida; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[4-(benzil)piperazin-1-il-etil]-4,5-diidro- tiazol-2-il}-1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-fenóxi-2-{(R)-4-[pirrolidin-1-il-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-fenóxi-2-{(S)-4-[pirrolidin-1-il-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-ciclopentil-amina; (5-metil-2-{(S)-4-[2-oxopiperazin-4-il-etil]-4,5-diidro-tiazol- 2-il}-1H-indol-7-il)-4,4-difluorocicloexil-amina; (5-metil-2-{(S)-4-[morfolin-4-il-etil]-4,5-diidro-tiazol-2-il}- 1H-indol-7-il)-4,4-difluorocicloexil-amina; 1-(4-{2-[(R)-2-(5-metóxi-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)- 4,5-diidro-tiazol-4-il]-etil}-piperazin-1-il)-2-hidróxi-etanona; [(R)-2-(5-aminometil-7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5- diidro-tiazol-4-il]-metanol; [7-ciclopentilamino-2-((R)-4-hidroximetil-4,5-diidro-tiazol-2- il)-1H-indol-5-ilmetil]-amida do ácido Furano-2-carboxílico; éster metílico do ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2- il)-4,5-diidro-tiazol-4-ilmetoxi]-acético; ácido [(R)-2-(7-ciclopentilamino-1H-indol-2-il)-4,5-diidro- tiazol-4-ilmetoxi]-acético; Ciclopentil-{2-[(R)-4-(3-ciclopentil-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina; e Ciclopentil-{2-[(R)-4-(3-piperidin-1-il-[1,2,4]oxadiazol-5- ilmetil)-4,5-diidro-tiazol-2-il]-1H-indol-7-il}-amina, e um sal farmaceuticamente aceitável ou isômeros destes.
20. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende os compostos da fórmula (1), sais ou isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como definidos na reivindicação 1, como um ingrediente ativo junto com carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composição de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por ser para o tratamento ou prevenção de necrose e doenças associadas com a necrose.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a necrose e doenças associadas com a necrose são selecionados do grupo que consiste de doença hepática crônica/aguda, doença neurodegenerativa, doença isquêmica, diabetes, pancreatite, sepse bacteriana/viral, procolite necrotizante, fibrose cística, artrite reumatóide, artrite degenerativa, nefropatia, infecção bacteriana, infecção viral, esclerose múltipla, leucemia, linfoma, síndrome da angústia respiratória neonatal, asfixia, tuberculose, endometriose, angiastenia, psoríase, frieira, complicações de tratamento por esteróide, gangrena, dor por pressão, hemoglobinuria, queimaduras, hipertermia, doença de Crohn, doença celíaca, síndrome do compartimento, dano da medula espinal, glomerulonefrite, distrofia muscular, doença hereditária metabólica, doença micoplásmica, antraz, doença de Andersen, doença mitocondrial congênita, fenilcetonúria, infarto placental, sífilis e necrose asséptica.
23. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a necrose e doenças associadas com a necrose são causadas por medicamentos e substâncias tóxicas e são selecionadas do grupo que consiste da necrose associada com alcoolismo, a exposição a, ou administração ou administração própria de cocaína, medicamentos, antibióticos, agente anti-câncer, adriamicina, puromicina, bleomicina, NSAID, ciclosporina, toxinas químicas, gás tóxico, produtos agroquímicos, metais pesados, ou dano devido à exposição à radioatividade/UV e associada à necrose destes.
24. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que é para a hepatoproteção, melhoramento funcional hepático e prevenção ou tratamento de doença hepática.
25. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a doença hepática é selecionada do grupo que consiste do transplante do fígado, fígado gorduroso alcoólico ou não alcoólico, fibrose hepática, hepatocirrose e hepatite causada por vírus ou medicamentos.
26. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a doença hepática é doença hepática alcoólica aguda/crônica.
27. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a doença hepática é fígado gorduroso induzido pelo ácido graxo ou doença hepática crônica/aguda derivada a partir do fígado gorduroso.
28. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a doença hepática é mediada pelas espécies de oxigênio reativo (ROS).
29. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a doença hepática é mediada por metais pesados.
30. Composição de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que é co-administrada com agentes profiláticos ou terapêuticos para a necrose derivada de medicamento e doenças associadas com a necrose.
31. Composição de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que os agentes profiláticos ou terapêuticos para a necrose derivada de medicamento e doenças associadas com a necrose são selecionados do grupo que consiste de antibióticos, agentes anti-câncer, agentes anti-virais, anti-infectivos, agentes anti-inflamatórios, anti- coagulantes, agentes de melhoramento de lipídeo, inibidores de morte celular, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-diabético/anti-obesidade, agentes terapêuticos para a doença cardiovascular, agentes terapêuticos para a doença neurodegenerativa, agentes anti-idade e agentes terapêuticos pela doença metabólica.
32. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que é co-administrada com agentes selecionados do grupo que consiste de promotores da regeneração de hepatócito, adjuvantes funcionais hepáticos, agentes anti-virais, imunosupressores e inibidores de fibrose.
33. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a doença neurodegenerativa é demência, mal de Parkinson ou doença de Huntington.
34. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a doença isquêmica é doença cardíaca, dano por reperfusão, surto isquêmico ou dano isquêmico.
35. Composição de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a diabetes é causada pelas substâncias que destroem as células pancreáticas, complicações diabéticas ou doença vascular diabética.
36. Composição de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a diabetes é mediada por vírus, hiperglicemia, ácido graxo, dieta, toxina ou estreptozotocina.
37. Método de preparação de uma composição como definida na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de mistura dos compostos da fórmula (1), como definidos na reivindicação 1, como um ingrediente ativo junto com carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
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