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CN105636956B - 作为细胞坏死阻碍剂的吲哚化合物 - Google Patents

作为细胞坏死阻碍剂的吲哚化合物 Download PDF

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CN105636956B CN201480056286.3A CN201480056286A CN105636956B CN 105636956 B CN105636956 B CN 105636956B CN 201480056286 A CN201480056286 A CN 201480056286A CN 105636956 B CN105636956 B CN 105636956B
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Abstract

本发明涉及化学式(1)的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构体，及以含有此作为活性成分作为特征的用于预防或治疗细胞坏死及其关联疾病的组合物及组合物的制造方法。

Description

作为细胞坏死阻碍剂的吲哚化合物
【技术领域】
本发明涉及化学式(1)的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构体，及以含有此作为活性成分作为特征的用于预防或治疗细胞坏死及其关联疾病的组合物及组合物的制造方法。
【背景技术】
与细胞死亡关联的大多数的研究集中在被称为程序性细胞死亡(PCD)的细胞的凋亡(apoptosis)，随着发现被称为胱天蛋白酶(caspase)的酶，在过去的10年由多家制药公司进行了利用胱天蛋白酶抑制剂的药物开发。但实情是，至现在为止还几乎无被FDA的承认的药物。这是由于，细胞的凋亡是在生理状况发生的细胞死亡，由维持体内的稳态(homeostasis)的防御机理所致的可能性大。与此形成对比，细胞坏死(necrosis)主要是在病态的状况发生的细胞死亡，在绝大多数的情况下有伴随炎症(inflammation)反应的特征。细胞坏死在长期研究期间被认为是非调节性(uncontrolled)是细胞死亡，但根据最近的研究结果(Proskurykakov SY et al.2002，Biochemistry)，由细胞坏死诱发的疾病以缺血性(ischemic，例如心肌梗塞，中风，肾梗塞)，神经退行性(neurodegenerative)，而且炎症性(inflammatory)疾病为代表。细胞坏死是在病态的状况的非调节性意外死亡，由于其作用机理，分子靶向及信号递送体系等几乎未被研究，为治疗细胞坏死成为原因的缺血性，神经退行性，而且炎症性疾病，及解明细胞坏死的生物学，病理性原因，发现并开发这样的细胞坏死抑制物质是非常紧急的事务。
根据本发明的吲哚衍生物是医药上非常有用的结构，对于这些结构有多篇发表的研究结果，其中以报告了对于葡萄糖激酶有活性的专利WO2006/112549，报告了作为抗肿瘤及心血管生成阻碍剂有用的专利WO95/07276，及报告了可作为抗生素使用的专利WO2004/018428等为代表。
【发明内容】
【发明要解决的技术课题】
由此，本发明人在上述说明的技术性背景下，为了开发不仅显示对于细胞坏死及其关联疾病的预防或治疗及改善效果，还尤其是对于肝疾病的预防或治疗有用的化合物，施行集中并广泛的研究，其结果发现，如下说明的化学式(1)的取代的吲哚衍生物在细胞坏死及其关联疾病的预防和治疗中显现卓越的效果，从而完成本发明。
从而本发明旨在提供化学式(1)的新颖的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构体。
本发明另外旨在提供用于肝保护，肝功能改善及预防或治疗细胞坏死及其关联疾病，尤其是急性/慢性肝疾病的组合物，其特征在于，与药学容许的载体或稀释剂一起含有化学式(1)的化合物、或者其药学容许的盐或异构体作为活性成分。
本发明另外旨在提供使用所述组合物来用于肝保护，肝功能改善及预防或治疗细胞坏死及其关联疾病，尤其是急性/慢性肝疾病的方法。
【解决课题的技术方案】
为达成这样的目的，本发明提供下示化学式(1)所表示的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或异构体：
[化学式1]
在所述式中，
m是1～3的数，
n是0～2的数，
R1表示氢，C1-C6-烷基，-(CH2)n-C3-C6-环烷基或-(CH2)n-杂环基，且其中杂环基是包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元环，
R2表示C1-C6-烷基或-(CH2)n-A-R6，且其中A表示C4-C8-环烷基，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂环基或杂芳基，或表示6～10元芳基，R6表示氢，C1-C6-烷基，卤素，羟基，腈，硝基，-C(O)-R7或-SO2R7，R7表示C1-C6-烷基或烯丙基，或表示6～10元芳基，或表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且任意被氧代取代的4～8元杂环基或杂芳基，
R3表示氢，卤素，羟基，-O-R7，-NH-R7或-(CH2)n-R7，
R4表示氢或XR8R9，且其中X表示CH或N，R8及R9各自独立地表示氢或Z-R10，Z表示-(CH2)n-，-C(O)-，-C(O)(CH2)n-或-(CH2)nC(O)-，R10表示氢，氨基，C3-C6-环烷基或-(NH)rC(＝NH)NH2，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂芳基或杂环基，r是0或1的数，
R5表示氢，羟基或C1-C6-烷氧基，或表示各自芳基部分是6～10元环的芳基或芳基-C1-C6-烷基氧基，或表示包含选自N，O及S的1～4个杂原子、且任意包含氧代的-(CH2)n-4～9元杂环基，或
R4及R5与附接了这些的原子一起结合而可形成以下结构：
其中R5及R8如之前定义，
在所述中，烷基，烷氧基，芳基，环烷基，杂环及杂芳基可被任意取代，取代基是选自羟基，卤素，腈，氨基，C1-C6-烷基氨基，二(C1-C6-烷基)氨基，羧基，C1-C6-烷基，卤代-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基及氧代的一种以上。
在根据本发明的化学式(1)对于化合物的取代基的定义中，术语‘烷基’是指脂肪族烃基。烷基可为不包含烯基或炔基部位的“饱和烷基(saturated alkyl)”，或可为包含至少一个烯基或炔基部位的“不饱和烷基(unsaturated alkyl)”。“烯基(alkenyl)”是指包含至少一个碳-碳双键的基团，“炔基(alkynyl)”是指包含至少一个碳-碳三键的基团。烷基在单独或与烷氧基组合使用时，可各自为分支型或直链型。
烷基基团，如不特别定义，可具有1～20个碳原子。烷基基团可为具有1～10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1～6个碳原子的低级烷基。典型的烷基基团中包含甲基，乙基，丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，t-丁基，戊基，己基，乙烯基，丙烯基，丁烯基等，但不仅限于这些。例如，C1-C4-烷基在烷基链具有1～4个碳原子，且选自甲基，乙基，丙基，异-丙基，n-丁基，异-丁基，sec-丁基及t-丁基。
术语‘烷氧基’，如不特别定义，是指具有1～10个碳原子的烷基氧基。
术语‘环烷基’，如不特别定义，是指的饱和脂肪族3～10元环。典型的环烷基基团中包含环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，但不仅限于这些。
术语‘芳基(aryl)’包含至少一个具有共价π电子系的环，例如包含单环或稠环多环(即，分享碳原子的邻接的对的环)基团。即，在本说明书中，芳基，如不特别定义，是指包含苯基，萘基等的4～10元，优选6～10元芳族单环或多环。
术语‘杂芳基’，如不特别定义，是指包含选自N，O及S原子的1～3个杂原子，且可与苯并或C3-C8环烷基稠合的芳族3～10元，优选4～8元，更优选5～6元环。作为单环杂芳基的例，可举出噻唑，噁唑，噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，异噁唑，异噻唑，吡唑，三唑，三嗪，噻二唑，四唑，噁二唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪及与此类似的基团，但不限于这些。作为双环杂芳基的例，可举出吲哚，吲哚啉，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并噁唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，苯并噻二唑，苯并三唑，喹啉，异喹啉，嘌呤，嘌呤吡啶及与此类似的基团，但不限于这些。
术语‘杂环’，如不特别定义，是指包含选自N，O及S原子的1～3个杂原子，且可与苯并或C3-C8-环烷基稠合，饱和，或包含1或2个的双键的3～10元，优选4～8元，更优选5～6元环。作为杂环的例，可举出吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，吡喃，哌啶，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，氢呋喃等，但不仅限于这些。
其他在本说明书中使用的术语和缩略语，如不特别定义，可解释为本发明所属的技术领域的本领于技术人员常规地理解的含义。
在根据本发明的化学式(1)的化合物中也优选的化合物是
m是1～3的数，
n是0～2的数，
R1表示氢，C1-C6-烷基，-(CH2)n-C3-C6-环烷基或-(CH2)n-杂环基，且其中杂环基是包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元环，
R2表示C1-C6-烷基或-(CH2)n-A-R6，且其中A表示C4-C6-环烷基，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的5～6元杂环基或杂芳基，或表示6～10元芳基，R6表示氢，C1-C6-烷基，卤素，羟基，-C(O)-R7或-SO2R7，R7表示C1-C6-烷基，或表示6～10元芳基，或表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且任意被氧代取代的5～6元杂环基或杂芳基，
R3表示氢，卤素，-O-R7，-NH-R7或-(CH2)n-R7，
R4表示氢或XR8R9，且其中X表示CH或N，R8及R9各自独立地表示氢或Z-R10，Z表示-(CH2)n-，-C(O)-，-C(O)(CH2)n-或-(CH2)nC(O)-，R10表示氢，氨基，C3-C6-环烷基或-(NH)rC(＝NH)NH2，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子、且任意氨基取代的4～8元杂芳基或杂环基，r是0或1的数，
R5表示氢，羟基或C1-C6-烷氧基，或表示各自芳基部分是6～10元环的芳基或芳基-C1-C6-烷基氧基，或表示包含选自N，O及S的1～4个杂原子、且任意包含氧代、且任意卤代-C1-C6-烷基取代的-(CH2)n-4～9元杂环基，或
R4及R5与附接了这些的原子一起结合而可形成以下结构：
其中R5及R8是如之前定义的化合物。
在根据本发明的化学式(1)的化合物中，当R4是XR8R9时，根据取代基R4及R5环化或不环化而可显示如下所示化学式(1a)及化学式(1b)的结构。
[化学式(1a)]
[化学式(1b)]
在所述式中，
X，m，n，R1，R2，R3，R5，R8及R9如之前定义。
在所述m及n的定义范围内，化学式(1b)的环可表示的最优选的结构是环己基，吡咯烷或哌啶。
取代基R1更优选表示氢或C1-C6-烷基，或表示包含选自N，O及S的1～3个杂原子的5～6元杂环基，R1最优选表示氢，异戊基或四氢吡喃。
取代基R2更优选表示C1-C6-烷基或-(CH2)n-A-R6，且其中n是0～2的数，A表示C4-C6-环烷基，或表示包含选自N及O的1～2个杂原子的5～6元杂环基，或表示苯基，R6表示氢，-C(O)-R7或-SO2R7，R7表示C1-C3-烷基。R2最优选表示异戊基，环戊基，苄基，四氢吡喃，四氢吡喃-4-基甲基，1-乙酰-哌啶，四氢吡喃-2-基甲基或哌啶-4-基甲基。
取代基R3更优选表示氢，卤素或-(CH2)n-R7，且其中n是0～2的数，R7表示C1-C6-烷基，或表示包含选自N及S的1～2个杂原子、且任意被氧代取代的5～6元杂环基，R3最优选表示氢，甲基，氯或1，1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基。
取代基R5更优选表示氢，羟基或C1-C6-烷氧基，或表示各自芳基部分是6～10元环的芳基或芳基-C1-C3-烷基氧基，或表示包含选自N，O及S的1～4个杂原子、且任意包含氧代、且任意卤代-C1-C3-烷基取代的-(CH2)n-4～9元杂环基，且其中n是0～2的数。R5最优选表示氢，羟基，苄基氧基，1，1-二氧代硫代吗啉，2-氧代哌嗪，3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基，吗啉或苯基。
取代基R8更优选表示氢或Z-R10，且其中Z表示-(CH2)n-，-C(O)-，-C(O)(CH2)n-或-(CH2)nC(O)-，n是0～2的数，R10表示氢，氨基，C4-C6-环烷基或-(NH)rC(＝NH)NH2，或表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且任意氨基取代的5～6元杂芳基或杂环基，r是0或1的数。R8最优选表示氢，环己基-乙基，2-氨基-吡啶-3-基甲基，吡咯烷，3-氨基-三唑-5-羰基，氨基甲基-羰基，NH2(NH＝)C-，NH2(NH＝)C-NH-CH2-C(O)-，2-氨基-噻唑-4-基甲基，环戊基-甲基，NH2(NH＝)C-NH-C(O)-CH2-或乙酰。
根据本发明的化学式(1)的代表性的化合物中包含如下化合物：
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮；
4-{2-[5-氯-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮；
4-{2-[7-(1-乙酰-哌啶-4-基氨基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮；
(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)甲醇；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-乙醇；
4-{5-甲基-7-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基甲基}-哌嗪-2-酮；
[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
环戊基-[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-胺；
4-[5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢呋喃-2-基甲基)-胺；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-2-基甲基)-胺；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(1-甲磺酰-哌啶-4-基)-胺；
1-(4-{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-[2-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-哌嗪-2-酮；
4-(2-{5-氯-7-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基}-乙基)-哌嗪-2-酮；
4-(2-{5-氯-7-[(四氢吡喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基)-乙基]-哌嗪-2-酮；
4-{5-氯-7-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基甲基}-哌嗪-2-酮；
{5-氯-2-[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺；
{5-氯-2-[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-环戊基-胺；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-环戊基-胺；
{5-氯-2-[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
4-(2-{5-氯-7-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基}-乙基)-哌嗪-2-酮；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
[5-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-7-基-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
环戊基-(5-甲基-2-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-胺；
(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-环戊基胺；
{2-[(R)-1-(2-环己基-乙基氨基)-2-苯基-乙基]-5-甲基-1H-吲哚-7-基}-环戊基-胺；
苄基-{5-氯-2-[(R)-2-苯基-1-(吡咯烷-3-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯乙基]-乙酰胺；
N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-胍；
{2-[(R)-1-(环己基甲基-氨基)-2-苯基-乙基]-5-甲基-1H-吲哚-7-基}-环戊基-胺；
(2-{(S)-1-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙基}-5-氯-1H-吲哚-7-基)-(3-甲基-丁基)-胺；
3-氨基-4H-[1,2,4]三唑-4-羧酸[(S)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
2-氨基-N-{(S)-1-[5-氯-7-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吲哚-2-基]-2-苯基-乙基}-乙酰胺；
N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-2-胍基-乙酰胺；
(S)-2-氨基-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-乙醇；
((S)-5-氯-2-吡咯烷-2-基-1H-吲哚-7-基)-双-(3-甲基-丁基)-胺；
(2S,4R)-4-苄基氧基-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-甲脒；
(S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-甲脒；
(S)-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-甲脒；
[2-((2S,4R)-4-苄基氧基-[1,3']双吡咯烷-2-基)-5-氯-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
((S)-[1,3']双吡咯烷-2-基-5-氯-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
{2-[(S)-1-(2-氨基-噻唑-4-基甲基)-吡咯烷-2-基]-5-氯-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
[5-氯-2-((S)-1-环戊基甲基-吡咯烷-2-基)-1H-吲哚-7-基]-双-(3-甲基-丁基)-胺；
((S)-[1,3']双吡咯烷-2-基-5-氯-1H-吲哚-7-基)-双-(3-甲基-丁基)-胺；
N-[2-((S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙酰]-胍；
(5-氯-2-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
(5-氯-2-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺；
环戊基-(5-甲基-2-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-基)-胺；
1-[4-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(5-甲基-2-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺；
(5-甲基-2-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-基)-双-(四氢吡喃-4-基)-胺；
1-{4-[5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基]-乙酮；
(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺；
[5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-2-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺；及
1-{4-[5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮。
根据本发明的化学式(1)的化合物另外可形成药学容许的盐。这样的‘药学容许的盐’中包含由形成含有药学容许的阴离子的无毒性酸加成盐的酸，例如如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸，氢碘酸等的无机酸；如酒石酸，甲酸，柠檬酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，葡萄糖酸，苯甲酸，乳酸，富马酸，马来酸，水杨酸等的有机羧酸；如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，p-甲苯磺酸，萘磺酸等的磺酸等形成的酸加成盐。另外、药学容许的碱加成盐，例如，包含由锂，钠，钾，钙，镁等形成的碱金属或碱土金属盐；赖氨酸，精氨酸，胍等的氨基酸盐；如二环己基胺，N-甲基-D-葡聚糖胺，三(羟甲基)甲基胺，二乙醇胺，胆碱，三乙基胺等的有机盐等。根据本发明的化学式(1)的化合物可由常规性的方法转换为其盐，盐的制造即使无另外的说明，也可由本领于技术人员以所述化学式(1)的结构为基础容易施行。
另一方面，根据本发明的化合物由于可具有非对称碳中心，可作为R或S异构体，外消旋化合物，非对映异构体混合物及个体的非对映异构体存在，这些全部异构体包含在本发明的范围内。
本发明另外提供制造化学式(1)的化合物的方法。在下文中，为帮助对于本发明的理解，将化学式(1)化合物的制造方法以例示性的反应式为基础进行说明，但本发明属的领域的普通技术人员可以化学式(1)的结构为基础，由多样的方法制造化学式(1)的化合物，应解释为这样的方法全部包含在本发明的范围内。即，可将本说明书中记载或先行技术中公开的诸合成法任选组合而制造化学式(1)的化合物，这被理解为属于本发明的范围内，化学式(1)化合物的制造方法不限于如下说明。
首先，化学式(1)的化合物可根据下示反应式(1)的方法使化合物(2)的硝基还原而制造胺化合物(3)后，对于形成的胺，与化合物(4)一起施行还原性氨基化反应而合成。
[反应式1]
在所述反应式(1)中
n，m，R2，R3，R4及R5如之前定义。
化合物(3)可使化合物(2)还原而制造。还原反应可使用酸催化剂和金属，或在氢气存在下使用金属催化剂进行。
在利用酸催化剂和金属的还原反应中可使用的酸，例如，是如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等的无机酸，如乙酸，三氟乙酸等的有机羧酸，如氯化铵的胺酸盐，优选盐酸，乙酸或氯化铵等。酸的使用量是相对于化合物(2)1当量，常规是0.01～10当量，优选是0.1～5当量。可使用的金属，例如，是铁，锌，锂，钠，锡(常规地，氯化锡)等，尤其优选是铁，锌，氯化锡等。金属的使用量是相对于化合物(2)1当量，常规是1～20当量，优选是1～10当量。酸催化剂存在下的金属反应可在惰性溶剂中进行。作为惰性溶剂，例如，是甲醇，乙醇等的烷基醇，四氢呋喃，二乙基醚等的醚，如乙酸乙酯的烷基酯等，优选是甲醇，乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯等。反应温度常规是-10～200℃，优选是25～120℃，且反应时间常规是10分钟～60小时，优选是10分钟～12小时。
在氢气存在下利用金属催化剂的还原反应中可使用的金属催化剂是钯，镍，铂(platinum)，钌(ruthenium)，铑(rhodium)等，尤其优选是钯，镍是等。金属催化剂的使用量是相对于化合物(2)1当量，常规是0.001～2当量，优选是0.01～1当量。氢气的压力常规是1～10气压，优选是1～3气压。反应可在惰性溶剂，例如，甲醇，乙醇等的烷基醇，四氢呋喃，二乙基醚等的醚，乙酸甲酯，乙酸乙酯等的乙酸烷酯等，优选甲醇，乙醇，乙酸乙酯等中进行。利用金属催化剂的反应的温度常规是-10～200℃，优选是25～50℃，且反应时间常规是10分钟～60小时，优选是10分钟～12小时。
化合物(4)可通过对化合物(3)的胺基的还原性氨基化[RA：reductiveamination]反应制造。
还原性氨基化反应可使用还原剂，通过与醛或酮的反应施行，根据需要，可使用酸催化剂。醛或酮的量相对于化合物(3)1当量而常规是1～10当量，优选是1～3当量。可使用的还原剂是硼氢化钠，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，三乙酰氧基-硼氢化钠(NaBH(OAc)3)等。还原剂使用量相对于化合物(3)1当量而常规是1～10当量，优选是1～3当量。可使用的酸催化剂是，例如，如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等的无机酸，如乙酸，三氟乙酸等的有机羧酸，如氯化铵的胺酸盐等，尤其优选是盐酸，乙酸是等。酸的使用量相对于化合物(3)1当量而常规是0.1～10当量，优选是1～5当量。反应可在惰性溶剂，例如，四氢呋喃，二乙基醚等的醚，如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等的氯烷，优选二氯乙烷，氯仿等中进行。反应温度常规是10～100℃，优选是-10～50℃，且反应时间常规是10分钟～60小时，优选是10分钟～12小时。
化合物(2)如下示反应式(2)所示，可将使化合物(5)的乙烯化合物与化合物(6)连接反应而得到的乙烯化合物(7)环化而得到。
[反应式2]
在所述反应式(2)中
n，m，R3，R4及R5如之前定义，
Q表示碘或溴。
乙烯化合物(7)的制造可在金属催化剂存在下添加碱而施行，此时作为金属催化剂，使用Pd(II)，Cu(I)等，作为碱，使用Et3N，Et2N(iPr)，DBU，N-甲基-吗啉，甲基-吡咯烷，K2CO3等。
乙烯化合物(5)可商业购买，或可从醛由下示反应式(3)的方法合成。
[反应式3]
在所述反应式(3)中
n，m，R4及R5如之前定义。
化合物(6)可从可商业购买的苯胺化合物(9)由下示反应式(4)的方法合成。
[反应式4]
在所述反应式(4)中
R3如之前定义，
Q表示碘或溴。
用于制造化合物(6)的卤化物质可在碘，溴，单溴化碘及单氯化碘中选择，可一起使用银离子，例如，硝酸银(AgNO3)，碳酸银(AgCO3)，硫酸银(Ag2SO4)等。
为从化合物(9)得到化合物(10)，可利用常规的乙酰化及硝基化反应。硝基化反应可将硝酸以原液直接使用，或在低温(-15～0℃)反应，或与多样的溶剂，例如二氯甲烷，二氯乙烷，甲苯等一起使用。
R4与R5一起形成环的化合物可由下示反应式(5)的方法合成。
[反应式5]
在所述反应式(5)中
m，R2，R3，R5及R8如之前定义。
化合物(11)可由反应式(2)的方法合成，还原性氨基化反应可由如反应式(1)的方法施行。
作为可在酰胺连接反应中使用的公知粘合剂，以将二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，1,1’-二羰基二咪唑(CDI)等的碳亚胺类与1-羟基-苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)混合的状态使用，或可使用双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(BOP-Cl)，二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，N-[二甲基氨基-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷氮鎓(HATU)等，但不限于这些。粘合剂的使用量是相对于化合物(12)1当量而常规是1～10当量，优选是1～3当量。使用的HOBT或HOAT的使用量是相对于化合物(12)1当量而常规是1～10当量，优选是1～3当量。当将胺的盐酸盐用于结合反应时应利用碱除去酸。此时使用的碱是如三乙基胺，二异丙基乙基胺的有机碱。碱的使用量是相对于化合物(12)1当量而常规是1～10当量，优选是1～3当量。结合反应可作为惰性溶剂在四氢呋喃，二乙基醚，N,N-二甲基甲酰胺等中进行。反应温度常规是-10～200℃，优选是25～120℃，且反应时间常规是10分钟～60小时，优选是10分钟～12小时。
本说明书中未特别说明制造方法的化合物是本身公知的化合物，或是可从公知化合物由公知的合成法或与此类似的方法合成的化合物。
在根据本发明的制造方法中一般性的混合物的分离使用柱层析，在最终化合物的情况中，在反应结束后，可通过重结晶或正常或反向状态的HPLC(Waters，Delta Pack，300×50mmI.D.，C185μm，100A)分离。在通过重结晶或HPLC纯化的情况中，可将化合物以三氟乙酸盐的形态得到，在要得到盐酸盐的情况中，可利用离子交换树脂。
如上说明，根据本发明的化合物，用于其制造的出发物质，中间体等可由多样的方法合成，这样的方法与化学式(1)化合物的制造关联而应解释为包含在本发明的范围内。
本发明另外提供用于预防或治疗细胞坏死及其关联疾病的组合物，其特征在于，与药学容许的载体或稀释剂一起含有治疗学有效量的化学式(1)的化合物、或者其药学容许的盐或异构体作为活性成分。
本发明另外提供用于使用所述组合物预防或治疗细胞坏死及其关联疾病的方法。
可根据本发明治疗和/或预防的细胞坏死及其关联疾病可举出急性/慢性肝疾病(例如肝炎，肝纤维化，肝硬变)，神经退行性疾病(例如痴呆，帕金森病，亨廷顿病)，缺血性心脏疾病，再灌流损伤，缺血性中风或缺血性损伤，胰腺炎，细菌性/病毒性败血症，糖尿病或糖尿病性并发征，糖尿病性血管疾病[这些糖尿病特别由胰腺细胞破坏物质所致，由病毒，高血糖，脂肪酸，饮食，毒素，链脲霉素(streptozotocin)等介导]，坏死性原结肠炎(necrotizing procolitis)，囊泡性纤维症，类风湿性关节炎，退行性关节炎，肾病，细菌感染，病毒感染(例如HIV)，多发性硬化症，白血病，淋巴瘤，新生儿呼吸窘迫综合征，窒息，结核，子宫内膜症，血管无力症，银屑病，冻疮，甾类处理并发征，坏疽病，压痛，血红蛋白尿症，烧伤，高热症，克罗恩氏病，乳糜泻病，间隔综合征，脊髓损伤，肾小球肾炎，肌营养不良症，代谢性遗传疾病，支原体疾病，炭疽病，安德森病，先天性线粒体病，苯丙酮尿症，胎盘梗塞，梅毒，无菌性坏死等。另外，作为由药物及毒性物质导致的细胞坏死及其关联疾病，选自与酒精中毒及暴露于可卡因，药物(例如，对乙酰胺基酚(paracetamol))，抗生素，抗癌剂，阿霉素(adriamycin)，嘌罗霉素(puromycin)，博来霉素(bleomycin)，NSAID，环孢菌素(cyclosporine)，化学毒素(例如四氯化碳，氰化物，甲醇，乙二醇)，毒气，农药，重金属(例如铅，汞，镉)和/或这些的施用和/或自身施用关联的坏死，与由暴露于放射能/UV导致的损伤及此关联的细胞坏死。
尤其是，根据本发明的组合物不仅显示肝保护及肝功能改善效果，还显示如脂肪肝，肝纤维化及肝硬变等的慢性肝疾病，病毒或药物引发的肝炎等的急性/慢性肝疾病的预防或治疗效果。另外，其结果可预防或治疗门静脉高血压(portal hypertention)等的肝疾病并发征，但不限于此。更加特别，根据本发明的医药组合物另外，对于选自肝移植，酒精性或非酒精性脂肪肝，肝纤维症，肝硬变，病毒或药物引发的肝炎的肝疾病的治疗或预防有效果，对于酒精性急性/慢性肝疾病有效果。
另外，根据本发明的组合物对于源于脂肪酸的脂肪肝或源于脂肪肝的急性/慢性肝疾病的治疗或预防有效果。
在本说明书中，“治疗”是指在呈现发病症状的个体中使用时使疾病的进行中断或延迟，“预防”是指在未呈现发病症状、但那样的危险性高的个体中使用时使发病征兆中断或延迟。
所述“药物组合物(pharmaceutical composition)”与本发明的化合物一起，根据需要、可包含药学容许的载体，稀释剂，赋形剂，或者这些的组合。药物组合物使向生物体内施用化合物变得容易。存在多样的施用化合物的技术，其中包含经口，注射，气雾剂，非经口及局部施用等，但不仅限于这些。
在本说明书中，“载体(carrier)”是指容易向细胞或组织内附加化合物的物质。例如，二甲基亚砜(DMSO)是容易向生物体的细胞或组织内投入多种有机化合物中常规使用的载体。
在本说明书中，“稀释剂(diluent)”被定义为不仅使对象化合物的生物学活性形态稳定化，还在使化合物溶解的水中被稀释的物质。溶解于缓冲溶液的盐在本领域作为稀释剂使用。常规使用的缓冲溶液是模仿人溶液的盐形态的磷酸盐缓冲盐水。缓冲液盐由于可以低的浓度控制溶液的pH，罕有缓冲液稀释剂使化合物的生物学活性改变的情况。
在本说明书中，“药学容许的(pharmaceutically acceptable)”是指不使化合物的生物学活性和性质损伤的性质。
本发明的化合物，根据目的，可以多样的药剂学施用形态剂型化。在制造根据本发明的药物组合物中，将活性成分，具体地，化学式(1)的化合物，其药学容许的盐或异构体，根据要制造的剂型，与可选择的多样的药学容许的载体一起混合。例如，根据本发明的药物组合物，根据目的，可以注射用制剂，经口用制剂等剂型化。
本发明的化合物可以利用公知的制药用载体和赋形剂的公知的方法制剂化而加入单位容量形态或多容量容器中。制剂的形态可为油或水性介质中的溶液，悬浮液或乳液形态，可含有常规的分散剂，悬浮剂或稳定化剂。另外，例如，也可为使用前溶于无菌、除去放热物质的水中使用的干燥粉末的形态。本发明的化合物，另外，也可利用如可可脂或其他甘油酯的常规的栓剂基剂制剂化为栓剂型。经口施用用固体施用形态可为胶囊剂，片剂，丸剂，散剂及粒剂，尤其是胶囊剂和片剂有用。片剂及丸剂优选制造为肠衣剂。固体施用形态可通过将本发明的化合物与如蔗糖，乳糖，淀粉等的一种以上的惰性稀释剂及如硬脂酸镁的润滑剂，如崩解剂，粘合剂等的载体混合而制造。
必要时，根据本发明的化合物或含有此的药物组合物可与其他活性药剂，例如，别的种类的具有多样的作用机理的细胞保护剂，尤其是肝保护，肝功能改善及肝疾病的预防或治疗中利用的以往药剂-肝细胞再生促进剂，肝功能佐剂，抗病毒剂，免疫抑制剂，而且纤维化抑制剂等组合施用。
根据本发明的化合物或含有此的药物组合物可与全部药物-诱导性细胞坏死及其关联疾病的预防或治疗剂联用施用。这样的药物包含抗生素，抗癌剂，抗病毒剂，抗感染剂，抗炎症剂，抗凝血剂，脂质改善剂，细胞死亡抑制剂，抗高血压剂，糖尿病/肥胖治疗剂，心血管疾病治疗剂，神经退行性疾病治疗剂，抗老化剂，及代谢性疾病治疗剂等全部疾病组的药物。
根据本发明的化合物或含有此的药物组合物可在预防由毒素(toxin)等的诸多样的原因诱导的细胞损伤及伴随此的细胞坏死及其关联疾病中使用，这样的原因包含活性氧(ROS；reactive oxygen species)，重金属，醇，饮食(food)，补充剂(supplement)，放射能(radiation)，饮食(diet)等。
化学式(1)化合物的施用量根据如患者的体重，性别，年龄，健康状态，膳食，疾病的特殊的性质，药剂的施用时间，施用方法，药剂混合及疾病的严重度等如的因素而依照医生的处方。但是，对于成人治疗必要的施用量根据施用的频度和强度而一般是1天约1.0mg～2,000mg范围。向成人肌肉内或静脉内施用时分为1次施用量而一般是1天约1.0mg～300mg的全体施用量就充分，但部分患者的情况中可优选更高的1天施用量。
本发明另外提供细胞坏死及其关联疾病的预防或治疗剂组合物的制造方法，其包括将化学式(1)的化合物、或者其药学容许的盐或异构体作为活性成分与药学容许的载体或稀释剂一起混合的步骤。
根据本发明的药剂组合物可用于肝保护和肝功能改善，预防或治疗急性/慢性肝疾病及伴随此的门静脉高血压(portal hypertention)等的肝疾病并发征，但不限于此。
【发明效果】
根据本发明的新颖化合物可不仅显示肝保护及肝功能改善效果，还可在因如脂肪肝，肝纤维化，肝硬变等慢性肝疾病，病毒或药物诱导的肝炎等的急性/慢性肝疾病的预防或治疗中有用地使用。本发明的化合物另外在胰腺，肾脏，脑，软骨，心脏细胞中显示细胞坏死阻碍功效。
从而本发明的化合物可在细胞坏死及其关联疾病的预防或治疗中有用地使用。
【实施方式】
本发明由以下制造例及实施例更具体地说明，但本发明的范围不限于这些。在以下制造例及实施例中M是指摩尔浓度，N是指标准浓度。
在以下制造例及实施例中使用的缩略语如下。
Ac：乙酰
BOC：t-丁氧基羰基
Bu：丁基
c-Pen：环戊基
c-Hex：环己基
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙基胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，盐酸盐
Et：乙基
Hex：正己烷
HOBT：羟基苯并三唑
HBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
i-Pr：异丙基
i-Pen：异戊基
Me：甲基
Ph：苯基
TEA：三乙基胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
TMS：三甲基甲硅烷基
【制造例1：2-碘-4-甲基-6-硝基-苯基胺】
将可商业购买的4-甲基-2-硝基-苯基胺(20g，131.5mmol)溶于乙醇(300mL)，加入硝酸银(27g，157.7mmol)和碘(40g，157.7mmol)，于室温搅拌8小时。反应结束后，在Cellite上过滤，使用100mL的乙酸乙酯清洗后浓缩。加入水后用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥而收获标题化合物(29g，收率69％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)；δ7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，6.48(br s，2H)，2.23(s，3H)
【制造例2：2-碘-4-氯-6-硝基-苯基胺】
将可商业购买的4-氯-2-硝基-苯基胺和碘用如制造例1的方法反应而收获标题化合物。
质量[M+1]＝298(M+H)
【制造例3：4-氨基-3-碘-5-硝基-苯甲酸乙基酯】
【阶段A：4-氨基-3-硝基-苯甲酸乙基酯】
将可商业购买的4-氨基-3-硝基苯甲酸(90g，50mmol)加入硫酸乙醇溶液(硫酸：乙醇＝9：1，100mL)，于80℃加热12小时。反应终止则用NaOH(6N)水溶液中和，用乙酸乙酯萃取有机物后，用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，用正己烷和乙酸乙酯重结晶而收获标题化合物(96g，92％)。
【阶段B：4-氨基-3-碘-5-硝基-苯甲酸乙基酯】
将在阶段A收获的4-氨基-3-硝基-苯甲酸乙基酯和碘用如制造例1的方法反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝210(M+1)
【制造例4：((R)-1-苄基-2-丙-2-炔基)-氨基甲酸t-丁基酯】
【阶段A：((R)-1-苄基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸t-丁基酯】
将可商业购买的((R)-1-苄基-2-羟基-乙基)-氨基甲酸t-丁基酯)(3g，11.9mmol)溶于二氯甲烷(60mL)和甲基亚砜(20mL)，加三乙基胺(4.7g，29.5mmol)和三氧化硫吡啶(4.8g，157.7mmol)后，于室温搅拌2小时。反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取有机物，用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(2.7g，91％)。
MS[M+1]＝250(M+1)
【阶段B：((R)-1-苄基-2-丙-2-炔基)-氨基甲酸t-丁基酯】
将对甲苯磺酰氯(10g，52.4mmol)溶于丙酮(100mL)和水(100mL)，加入叠氮化钠(3.4g，52.4mmol)，于室温搅拌2小时。反应结束后，在减压下除去丙酮，加入水，用二乙基醚萃取有机物。用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥，过滤。在减压下除去溶剂而收获对甲苯磺酰叠氮化物(9.8g，88％)。
将之前得到的对甲苯磺酰叠氮化物(2.48g，12.6mmol)溶于乙腈(50mL)，加入可商业购买的二甲基乙酰膦酸酯(1.94g，11.7mmol)和碳酸钾(3.23g，23.9mmol)，于室温搅拌3小时。将在阶段A得到的((R)-1-苄基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸t-丁基酯(2.66g，10.6mmol)溶于甲醇50mL而缓慢地加。添加碳酸钾(2.94g，21.3mmol)后搅拌18小时。反应结束后，在Cellite上过滤，用乙腈(100mL)清洗后，在减压下除去溶剂。使用二乙基醚(100mL)稀释，加入水(100mL)后将有机物用二乙基醚萃取后，用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(1.65g，63％)。
MS[M+1]＝246(M+1)
【制造例5：(S)-2-乙炔基-吡咯烷-1-羧酸t-丁基酯】
将可商业购买的N-BOC-脯氨酸醛用如制造例4的方法反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝196(M+1)
【制造例6：(2S，4R)-4-苄基氧基-2-乙炔基-吡咯烷-1-羧酸t-丁基酯】
将可商业购买的(2S，4R)-4-苄基氧基-2-甲酰-吡咯烷-1-羧酸t-丁基酯用如制造例4的方法反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝302(M+1)
【制造例7：4-乙炔基-哌啶-1-羧酸t-丁基酯】
将可商业购买的4-甲酰-哌啶-1-羧酸t-丁基酯用如制造例4的方法反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝210(M+1)
【制造例8：((S)-1-苄基-2-丙-2-炔基)-氨基甲酸t-丁基酯】
将可商业购买的(1-甲酰-2-苯基-乙基)-氨基甲酸t-丁基酯用如制造例4的方法反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝246(M+1)
【制造例9：(R)-4-乙炔基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸t-丁基酯】
【阶段A：(S)-2,2-二甲基-噁唑烷-3,4-二羧酸3-t-丁基酯4-甲基酯】
将2-t-丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸甲基酯(11.4g，52mmol)溶于二氯甲烷(100mL)和2,2-二甲氧基丙烷(200mL)，加入甲苯-4-磺酸(0.1g，0.6mmol)，于室温搅拌3小时。反应结束后，添加三乙基胺(1mL)后，在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(11.4g，92％)。
【阶段B：(R)-4-羟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸3-t-丁基酯】
将在阶段A收获的(R)-2,2-二甲基-噁唑烷-3,4-二羧酸3-t-丁基酯4-甲基酯(11.4g，44.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，于-78℃加二异丙基铝氢化物(1.5M甲苯，66mL)。将温度提高到常温，搅拌18小时。反应结束后，将甲醇(20mL)和氢氧化钠(1N，200mL)缓慢地添加到溶液后将有机物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(9.7g，95％)。
【阶段C：(R)-4-乙炔基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸t-丁基酯】
将在阶段B收获的(R)-4-羟甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸3-t-丁基酯如制造例4一样反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝226(M+1)
【制造例10：[(R)-1-(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸t-丁基酯】
【阶段A：[(R)-3-(2-氨基-5-氯-3-硝基-苯基)-1-苄基-丙-2-炔基]-氨基甲酸t-丁基酯】
将在制造例9收获的(R)-4-乙炔基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸t-丁基酯(1.65g，6.7mmol)和在制造例2收获的2-碘-4-氯-6-硝基-苯基胺(2.0g，6.7mmol)溶于四氢呋喃30mL，加入三乙基胺(2.04g，20.2mmol)，二氯(双三苯基膦)钯(II)(236mg，0.33mmol)，碘化铜(I)(64mg，0.33mmol)，于室温搅拌8小时。反应终止后，将反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取有机物。用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(1.75g，63％)。
MS[M+1]＝416(M+1)
【阶段B：[(R)-1-(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸t-丁基酯】
将在阶段A收获的[(R)-3-(2-氨基-5-氯-3-硝基-苯基)-1-苄基-丙-2-炔基]-氨基甲酸t-丁基酯(1.75g，4.21mmol)溶于N-甲基-吡咯烷酮(15mL)后，加入t-丁氧化钾(944mg，8.41mmol)，于室温搅拌3小时。反应结束后，将反应物用水稀释后将有机物用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗后，用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(674mg，39％)。
MS[M+1]＝416(M+1)
【制造例11～23】
将可商业购买或在制造例4～9收获的乙烯化合物和在制造例1及2收获的碘化合物用如制造例11的方法反应而收获下表的制造例化合物。
制造例 R’ R3 质量[M+1]
11 (S)-1-BOC-吡咯烷-2-基 Cl 366
12 (3R，2S)-1-BOC-3-苄基氧基-吡咯烷-2-基 Cl 472
13 1-BOC-哌啶-4-基 Me 360
14 1-BOC-哌啶-4-基 Cl 380
15 1-BOC-哌啶-4-基 C(O)OEt 418
16 (R)-1-BOC-氨基-2-苯基乙基-1-基 Me 396
17 (S)-1-BOC-氨基-2-苯基乙基-1-基 Cl 416
18 (S)-1-BOC-氨基-2-苯基乙基-1-基 Me 396
19 THPO-CH<sub>2</sub>- Me 291
20 THPO-CH<sub>2</sub>- Cl 311
21 THPO-CH<sub>2</sub>-CH<sub>2</sub>- Cl 324
22 环己基 Me 259
23 (S)-N-BOC-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基 Cl 396
【实施例1：4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮】
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮
【阶段A：(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲醇】
将在制造例20收获的5-氯-7-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-1H-吲哚(1.95g，6.3mmol)溶于甲醇(200mL)，加入甲苯-4-磺酸(0.1g，0.6mmol)，于室温搅拌2小时。反应结束后，添加碳酸氢钠(100mg，1.2mmol)后，在减压下除去溶剂，利用水和甲醇重结晶而收获标题化合物(1.20g，5.30mmol)。
MS[M+1]＝227(M+1)
【阶段B：5-氯-2-碘甲基-7-硝基-1H-吲哚】
将在阶段A收获的(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-甲醇(155mg，0.68mmol)溶于THF(10mL)，加入咪唑(140mg，2.0mmol)及三苯基膦(269g，1.03mmol)，添加碘(261mg，1.03mmol)后搅拌10分钟。反应结束后，在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析纯化而收获标题化合物(130mg，66％)。
MS[M+1]＝337(M+1)
【阶段C：4-(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮】
将在阶段B收获的5-氯-2-碘甲基-7-硝基-1H-吲哚(130mg，0.37mmol)溶于乙腈(10mL)，加入哌嗪-2-酮(111mg，1.01mmol)，于80℃搅拌18小时。反应结束后，在减压下除去溶剂，加入水(20mL)，将有机物用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析纯化而收获标题化合物(89mg，78％)。
MS[M+1]＝309(M+1)
【阶段D：4-(7-氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮】
将在阶段C收获的4-(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮(90mg，0.29mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，甲醇(3mL)及水(3mL)，加入氯化铵(156mg，2.92mmol)和铁粉(82mg，1.47mmol)，于70℃搅拌1小时。反应结束后，在Cellite上过滤，用四氢呋喃(50mL)清洗后，在减压下除去溶剂。使用乙酸乙酯(50mL)稀释，加入水(20mL)后将有机物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂后，利用二氯甲烷和己烷重结晶而收获标题化合物(69mg，85％)。
MS[M+1]＝279(M+1)
【阶段E：4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮】
将在阶段D收获的4-(7-氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮(27mg，0.10mmol)溶于二氯乙烷(10mL)，滴加乙酸(10mg，0.17mmol)，环戊酮(0.30mg，0.35mmol)及三乙酰氧基-硼氢化钠(30mg，0.14mmol)后，于常温搅拌18小时。反应结束后，将反应物用水稀释，将有机物用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(15mg，收率45％)。
MS[M+1]＝347(M+1)
【实施例2：4-{2-[5-氯-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮】
4-{2-[5-氯-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮
【阶段A：4-{5-氯-2-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基氨基]-哌啶-1-羧酸t-丁基酯】
将在制造例21收获的5-氯-7-硝基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚如实施例1一样反应而收获4-{5-氯-2-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基氨基]-哌啶-1-羧酸t-丁基酯。
MS[M+1]＝476(M+1)
【阶段B：4-{2-[5-氯-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮】
将在阶段A收获的4-{5-氯-2-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基氨基]-哌啶-1-羧酸t-丁基酯(100mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(3mL)，于常温搅拌1小时。反应结束后，在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(60mg，收率60％)。
MS[M+1]＝376(M+1)
【实施例3：4-{2-[7-(1-乙酰-哌啶-4-基氨基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮】
4-{2-[7-(1-乙酰-哌啶-4-基氨基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮
将在实施例2收获的4-{2-[5-氯-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮(30mg，0.079mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三乙基胺(20mg，0.20mmol)和乙酸酐(20mg，0.20mmol)，于常温搅拌1小时。反应结束后，在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(16mg，收率48％)。
MS[M+1]＝418(M+1)
【实施例4：(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)甲醇】
(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)甲醇
将在制造例20收获的5-氯-7-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-1H-吲哚和环戊酮根据实施例1的阶段D，E，及A依次反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝265(M+1)
【实施例5：2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-乙醇】
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-乙醇
将在制造例21收获的5-氯-7-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基乙基)-1H-吲哚和环戊酮根据实施例1的阶段D，E，及A依次反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝279(M+1)
【实施例6～25】
将在制造例19～21收获的化合物和可商业购买的胺及羰基化合物用如实施例1的方法反应而收获下表的实施例化合物。
【实施例26：(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺】
(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺
将在制造例22收获的2-环己基-5-甲基-7-硝基-1H-吲哚根据实施例1的阶段D及E反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝297(M+1)
【实施例27：[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-环戊基胺】
[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-环戊基胺
【阶段A：[(R)-1-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸t-丁基酯】
将在制造例16收获的[(R)-1-(5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸t-丁基酯根据实施例1的阶段D和E依次反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝434(M+1)
【阶段B：[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-环戊基胺】
将在阶段A收获的[(R)-1-(7-环戊基氨基-5-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸t-丁基酯根据实施例2的阶段B反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝334(M+1)
【实施例28：{2-[(R)-1-(2-环己基-乙基氨基)-2-苯基-乙基]-5-甲基-1H-吲哚-7-基}-环戊基胺】
{2-[(R)-1-(2-环己基-乙基氨基)-2-苯基-乙基]-5-甲基-1H-吲哚-7-基}-环戊基胺
将在实施例27收获的[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-环戊基胺和环己基乙醛根据实施例1的阶段E反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝444(M+1)
【实施例29：苄基-{5-氯-2-[(R)-2-苯基-1-(吡咯烷-3-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-胺】
苄基-{5-氯-2-[(R)-2-苯基-1-(吡咯烷-3-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-胺
【阶段A：[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-苄基-胺】
[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-苄基-胺
将在制造例10收获的[(R)-1-(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸t-丁基酯和苯并醛根据实施例27反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝376(M+1)
【阶段B：苄基-{5-氯-2-[(R)-2-苯基-1-(吡咯烷-3-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-胺】
将在阶段A收获的化合物和3-氧代-吡咯烷-1-羧酸t-丁基酯根据实施例1的阶段E及实施例2的阶段B依次反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝445(M+1)
【实施例30：2-氨基-N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯乙基]-乙酰胺】
2-氨基-N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯乙基]-乙酰胺
【阶段A：{[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基氨甲酰]-甲基}-氨基甲酸t-丁基酯】
将在实施例29的阶段A收获的化合物[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-苄基-胺(23mg，0.061mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三乙基胺(19mg，0.19mmol)，EDC(18mg，0.094mmol)及HOBT(17mg，0.13mmol)，添加BOC-甘氨酸(16mg，0.091mmol)后，于室温搅拌8小时。反应结束后，加入1N-盐酸溶液，将有机物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。将滤器的残液在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(32mg，收率98％)。
MS[M+1]＝533(M+1)
【阶段B：2-氨基-N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯乙基]-乙酰胺】
将在阶段A收获的化合物根据实施例2的阶段B反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝433(M+1)
【实施例31：N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-胍】
N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-胍
【阶段A：N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-N’,N”-二BOC-胍】
将在实施例29的阶段A收获的化合物[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-氯-1H-吲哚-7-基]-苄基-胺(15mg，0.010mmol)溶于乙腈(10mL)，添加三乙基胺(15mg，0.15mmol)和可商业购买的{[(E)-t-丁氧基羰基亚氨基]-吡唑-1-基-甲基}-氨基甲酸t-丁基酯(13mg，0.042mmol)后，于室温搅拌18小时。反应结束后，在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(17mg，收率69％)。
MS[M+1]＝618(M+1)
【阶段B：N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-胍】
将在阶段A收获的N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-N’,N”-二BOC-胍根据实施例2的阶段B反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝418(M+1)
【实施例32～36】
对于在制造例16～18收获的吲哚化合物和可商业购买的羰基化合物选择性地施行实施例27～31的方法而收获下表的实施例化合物。
实施例 R8 * R2 R3 质量
32 环己基-甲基 R 环戊基 Me 430
33 2-氨基-吡啶-3-基-甲基 S 异戊基 Cl 462
34 3-氨基-三唑-4-羰基 S 苄基 Cl 486
35 氨基甲基羰基 S 异戊基 Cl 413
36 胍-甲基羰基 R 苄基 Cl 475
【实施例37：(S)-2-氨基-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-乙醇】
(S)-2-氨基-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-乙醇
【阶段A：[5-氯-2-((S)-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基)-1H-吲哚-7-基]-环戊基-胺】
将在制造例23收获的(S)-4-(5-氯-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸t-丁基酯根据实施例27反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝334(M+1)
【阶段B：(S)-2-氨基-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-乙醇】
将在阶段A收获的[5-氯-2-((S)-2,2-二甲基-噁唑烷-4-基)-1H-吲哚-7-基]-环戊基-胺(30g，6.3mmol)溶于甲醇(10mL)，加入TFA(2mL)，于室温搅拌2小时。在减压下除去溶剂，将残留物再次溶于甲醇(10mL)和TFA(2mL)，于室温搅拌2小时。反应结束后，在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析纯化而收获标题化合物(15mg，收率57％)。
MS[M+1]＝294(M+1)
【实施例38：((S)-5-氯-2-吡咯烷-2-基-1H-吲哚-7-基)-双-(3-甲基-丁基)-胺】
((S)-5-氯-2-吡咯烷-2-基-1H-吲哚-7-基)-双-(3-甲基-丁基)-胺
将在制造例11收获的(S)-1-BOC-2-(7-硝基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-吡咯烷和异丁基醛根据实施例1的阶段D，E，及实施例2的阶段B依次反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝376(M+1)
【实施例39～46】
对于在制造例11～12收获的化合物和可商业购买的羰基化合物选择性地施行实施例1的阶段D及E，实施例2的阶段B，或者实施例31的方法而合成下表的实施例化合物。
实施例 R5 R8 R1 R2 质量
39 苄基-O- NH<sub>2</sub>-C(＝NH)- H 环戊基 452
40 H NH<sub>2</sub>-C(＝NH)- 异戊基 异戊基 418
41 H NH<sub>2</sub>-C(＝NH)- H 环戊基 346
42 苄基-O- 吡咯烷-3-基 H 环戊基 479
43 H 吡咯烷-3-基 H 环戊基 373
44 H 2-氨基-噻唑-4-基甲基 H 环戊基 416
45 H 环戊基甲基 异戊基 异戊基 458
46 H 吡咯烷-3-基 异戊基 异戊基 445
【实施例47：N-[2-((S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙酰]-胍】
N-[2-((S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙酰]-胍
【阶段A：((S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙酸甲基酯】
将在实施例38收获的(S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷(60mg，0.16mmol)溶于DMF(2mL)，添加三乙基胺(18mg，0.16mmol)和氯甲基乙酸酯(18mg，0.16mmol)后，于25℃搅拌12小时。用碳酸氢钠终止反应，用乙酸乙酯萃取有机物后，用无水硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，用prep TLC分离而收获标题化合物(55mg，收率77％)。
【阶段B：((S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙酸】
将在阶段A收获的((S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙酸甲基酯(53mg，0.118mmol)溶于甲醇(1mL)，添加甲氧化钠(4mg，0.177mmol)后，于25℃搅拌12小时。反应终止则在减压下除去溶剂，用prep TLC纯化而收获标题化合物(41.9mg，收率82％)。
【阶段C：N-[2-((S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙酰]-胍】
将在阶段B收获的((S)-2-{7-[双-(3-甲基-丁基)-氨基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}-吡咯烷-1-基)-乙酸和胍盐酸盐根据实施例30的阶段A反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝475(M+1)
【实施例48～54】
将在制造例13～14收获的吲哚化合物和可商业购买的羰基化合物根据实施例1的阶段D，E，及实施例2的阶段B依次反应而收获下表的实施例化合物。
实施例 R8 R1 R2 R3 质量
48 H H 环戊基 Cl 318
49 H H 四氢吡喃-4-基 Cl 334
50 H H 环戊基 Me 298
51 乙酰 H 环戊基 Me 340
52 H H 四氢吡喃-4-基 Me 314
53 H 四氢吡喃-4-基 四氢吡喃-4-基 Me 398
54 乙酰 H 四氢吡喃-4-基 Me 356
【实施例55：[5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-2-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺】
【阶段A：2-(1-t-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸】
将在制造例15收获的2-(1-t-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(230mg，0.55mmol)溶于THF(3mL)，MeOH(3mL)及水(3mL)的混合溶液，添加1N NaOH(2mL)后18小时于常温搅拌。反应终止则添加0.5N HCl(6mL)和水(20mL)而重结晶后过滤而收获标题化合物(196mg，收率91％)。
MS[M+1]＝390(M+1)
【阶段B：4-(5-羟甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸t-丁基酯】
将在阶段A收获的2-(1-t-丁氧基羰基-哌啶-4-基)-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸(196mg，0.50mmol)溶于THF(15mL)，将N-甲基吗啉(52.8mg，0.52mmol)和异丁基氯甲酸酯(71.3mg，0.52mmol)于-15℃添加后搅拌15分钟。反应终止则添加硼氢化钠(59.5mg，1.57mmol)，缓慢地添加甲醇(2mL)后搅拌1小时。反应终止则加入1N-盐酸溶液，将有机物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。将滤器的残液在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(85mg，收率45％)。
MS[M+1]＝376(M+1)
【阶段C：4-[5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸t-丁基酯】
将在阶段B收获的4-(5-羟甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸t-丁基酯(85mg，0.22mmol)溶于THF(10mL)，加入1,1-二氧代-硫代吗啉(90mg，0.67mmol)及三苯基膦(119mg，0.45mmol)，添加碘(115mg，0.45mmol)后，搅拌2小时。反应终止则加入碳酸氢钠溶液，将有机物用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥。将滤器的残液在减压下除去溶剂，将残留物用柱层析分离而收获标题化合物(49mg，收率44％)。
MS[M+1]＝493(M+1)
【阶段D：[5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-2-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺】
将在阶段C收获的4-[5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-2-基)-哌啶-1-羧酸t-丁基酯及四氢吡喃-4-酮根据实施例1的阶段D及E，实施例2的阶段B反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝461(M+1)
【实施例56：1-{4-[5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮】
1-{4-[5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮
将在实施例55收获的[5-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-2-哌啶-4-基-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基)-胺和乙酸酐根据实施例3反应而收获标题化合物。
MS[M+1]＝489(M+1)
【实施例57：(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺】
(2-环己基-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-环戊基-胺
利用在制造例22收获的2-环己基-5-甲基-7-硝基-1H-吲哚和环戊酮施行实施例1的阶段D及E而收获标题化合物。
MS[M+1]＝297(M+1)
【实验例1：对于肝细胞毒性诱导物质的实施例化合物的肝细胞保护效果测定及分析】
细胞从内/外部受多样的攻击，则大地以凋亡(apoptosis)或坏死(necrosis)的2种形态运行细胞死亡机理。本实验例利用这样的细胞死亡机理，将从大鼠分离的原代肝细胞(primary hepatocyte)用已知在临床上显示严重的肝毒性的副作用的药物或诱导细胞死亡(cell death)的诸化学物质处理，在24～48小时后测定在实施例合成的化合物的肝细胞保护效果。作为肝细胞死亡诱导物质，使用CCl4，ActD，H2O2，多柔比星(doxorubicin)，抗-Fas抗体/放线菌素D(anti-Fas Ab/Actinomycin D)，醋氨酚(acetoaminophen)，EtOH，CdCl2，棕榈酸盐(palmitate)，硬脂酸盐(stearate)，环磷酰胺(cyclophosphamide)，特非那定(terfenadine)，双氯芬酸(diclofenac)，辛伐他汀(simvastatin)，阿德福韦(adefovir)。原代肝细胞的分离利用Seglen PO(Experimental Cell Research74(1972)pp450-454)的方法。简言之，将肝细胞(hepatocyte)根据2阶段胶原酶灌流方法(two-stepcollagenase perfusion method)分离后，使用Percoll梯度(percoll gradient；KreamerBL etc，In Vitro Cellular & Developmental Biology 22(1986)pp201-211)低速(500rpm)离心10分钟而除去死细胞。此时细胞的活力(viability)维持在90％或其以上。悬浮于HepatoZYME media(Gibco BRL)而计算细胞的数。将1.5×104个的细胞100μl加入包被胶原(collagen)的96孔板(BD biocoat)，使细胞附着于底壁3～4小时。
为确认肝细胞保护效果，将所述附着的细胞用实施例化合物预处理30分钟。此时实施例化合物的浓度根据实验，从30μM，10μM或1μM以2倍或3倍经5阶段连续稀释而使用，使最终DMSO浓度成0.2％。用化合物处理后30分钟后，将肝细胞死亡诱导物质或肝毒性药物用表1中表示的浓度处理，在24小时或48小时后测定细胞的活力而评价肝细胞保护效果。用WST-1(MK-400，Takeda)方法，由440nm处的吸光度测定细胞的活力。实施例化合物的肝细胞保护效果自测定值计算而以“EC50”表示。此时“EC50”是指在实验中见到的显示最大保护效果的50％的化合物的浓度。
实施例化合物的优选的EC50是30μM以下，更优选10μM以下，尤其优选是1μM以下。对于代表性的实施例化合物的多柔比星处理的EC50示于表1。
[表1]
实施例 EC<sub>50</sub>(μM) 实施例 EC<sub>50</sub>(μM) 实施例 EC<sub>50</sub>(μM)
1 0.16 3 0.27 7 0.44
8 0.24 9 0.25 12 0.6
13 1.8 14 0.30 18 0.24
19 0.27 22 0.90 48 0.21
【实验例2：在肝细胞及其他多样的组织来源细胞中处理tBHP(叔丁基羟基过氧化物；t-BuOOH)时的保护效果】
【(1)对于肝细胞(primary hepatocyte)处理tBHP的情况的保护效果】
肝细胞分离如实验例1中记载相同地施行，用DMEM(Gibco+10％FBS+1×抗生素)培养基悬浮而向板分注肝细胞。在接种肝细胞后24小时后将化合物各连续稀释3倍至最终浓度成30，10，3，1，0.3，0.1μM而预处理30分钟。将tBHP以最终浓度300μM处理1小时后测定保护效果。如在实验例1中一样用WST-1(Takeda，10μL)处理1小时30分钟后使用SpectraMax(Molecular Device)测定440nm处的吸光度而计算EC50值。
【(2)对于胰腺细胞(Linm5F)处理tBHP的情况的保护效果】
为测定对于胰腺细胞的保护效果，首先将作为β细胞中的一种的Linm5F细胞以各2×104分注于96孔板而培养24小时。将实施例化合物各稀释3倍而至最终浓度成30，10，3，1，0.3，0.1μM而对各孔处理1小时。用tBHP处理至最终浓度成400μM而再培养5小时。保护效果使用对细胞的总蛋白量进行染色的SRB(Sulforhodamine B Protein)方法进行测定。简言之，将细胞培养5小时后，向各孔添加各50μL的4％甲醛溶液而固定，并于常温保存30分钟左右。弃去培养基，用蒸馏水将各孔洗涤2～3次后，将板在50℃炉中干燥。向各孔加入各50μL的SRB溶液后，于常温放置30分钟左右。除去SRB溶液后，用1％乙酸溶液洗涤板2～3次。将板在50℃炉中干燥后，加入10mM Tris 100μL而使对细胞内蛋白进行染色的SRB溶出。使用SpectrMax而在590nm和650nm处测定吸光度后，从590nm的吸光度减去650nm的吸光度值而计算EC50值。
【(3)对于心脏细胞(H9C2，白色小鼠心肌细胞)处理tBHP的情况的保护效果】
为确认对于心脏细胞的保护效果，将H9C2细胞以各1.5×104个分注而培养24小时。将实施例化合物连续稀释各3倍至最终浓度成30，10，3，1，0.3，0.1μM而对各孔进行处理而培养45分钟。用tBHP处理至最终浓度成400μM，并培养2小时。用与所述(2)号的Linm5F相同的SRB方法测定各化合物的保护效果。
【(4)对于肾脏细胞(LLC-PK1)处理tBHP的情况的保护效果】
为测定对于肾脏细胞的保护效果，将4×104个的细胞分注于各孔而培养24小时。将实施例化合物处理至最终浓度成30，10，3，1，0.3，0.1μM而培养30分钟。处理400μM的tBHP而进一步培养6小时。用与所述(2)号的Linm5F相同的SRB方法测定各化合物的保护效果。
【(5)对于软骨细胞(chondrocyte)处理tBHP的情况的保护效果】
为测定对于软骨细胞的保护效果，首先从16周龄的SD大鼠(体重：450-460g)的2个后腿分离软骨细胞。分离方法如下。在白色小鼠后腿的膝部位分离软骨而移到装有PBS(+1×抗生素)的100π板。将PBS加入冰槽而维持4℃。更换为新的PBS后以1000rpm离心。除去PBS，添加37℃的1×胰蛋白酶(trypsin，Gibco)3mL而处理15分钟。离心后弃去上清液，再次用PBS洗涤。离心后弃去上清液。向其中加入0.2％胶原酶(collagenase，Worthington，typeII)而使旋转，在37℃培养箱中过夜培养而分离细胞。对过滤的细胞溶液进行离心，并弃去上清液。用PBS洗涤后悬浮于10mL DMEM/F-12(Gibco，10％FBS)，并将2×104个的细胞分注于各孔而培养24小时。将实施例化合物各稀释3倍至最终浓度成30，10，3，1，0.3，0.1μM而处理1小时，用tBHP处理至最终浓度成500μM而培养3小时。用与在所述(2)的Linm5F相同的SRB染色方法测定各化合物的保护效果。
【(6)对于脑细胞(SK-N-MC)处理tBHP的情况的保护效果】
为确认对于化合物的脑细胞的保护效果，将脑细胞2×104个使用DMEM培养基(Gibco，10％的FBS)分注于96孔而培养24小时。将实施例化合物各连续稀释3倍至最终浓度成30，10，3，1，0.3，0.1μM而处理1小时。用tBHP处理至最终浓度成400μM而培养6小时。在各孔各取50μL培养基而进行LDH测定(Promega)。在LDH测定(Promega)中向培养基50μL混合测定溶液50μL后于常温反应30分钟，利用SpectraMax(Molecular Device)在490nm处测定吸光度。
【工业实用性】
如从上述结果可知，根据本发明的新颖化合物可不仅显示肝保护及肝功能改善效果，还可在因如脂肪肝，肝纤维化，肝硬变等慢性肝疾病，病毒或药物诱导的肝炎等的急性/慢性肝疾病的预防或治疗中有用地使用。本发明的化合物另外在胰腺，肾脏，脑，软骨，心脏细胞中显示细胞坏死阻碍功效。
从而本发明的化合物可在细胞坏死及其关联疾病的预防或治疗中有用地使用。
本发明属的领域普通技术人员能以上述内容为基础，在本发明的范畴内，施行多样的应用及变形。

Claims (31)

1.下示化学式(1)的吲哚化合物、或者其药学容许的盐或R或S异构体：
[化学式1]
在所述式中，
m是1～3的数，
R1表示氢，C1-C6-烷基，-(CH2)n-C3-C6-环烷基或-(CH2)n-杂环基，且其中杂环基是包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元环，
R2表示C1-C6-烷基或-(CH2)n-A-R6，且其中A表示C4-C8-环烷基，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂环基或杂芳基，或表示6～10元芳基，R6表示氢，C1-C6-烷基，卤素，羟基，腈，硝基，-C(O)-R7或-SO2R7，R7表示C1-C6-烷基或烯丙基，或表示6～10元芳基，或表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且任选被氧代取代的4～8元杂环基或杂芳基，
R3表示氢，卤素，羟基，-O-R7，-NH-R7或-(CH2)n-R7，
R4表示XR8R9，且其中X表示CH或N，R8及R9各自独立地表示氢或Z-R10，Z表示-(CH2)n-，-C(O)-，-C(O)(CH2)n-或-(CH2)nC(O)-，R10表示氢，氨基，C3-C6-环烷基或-(NH)rC(＝NH)NH2，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元杂芳基或杂环基，r是0或1的数，
R5表示羟基或6～10元芳基，或表示包含选自N，O及S的1～4个杂原子、且任选包含氧代的-(CH2)n-4～9元杂环基，
n是0～2的数，且
在上述中，烷基，芳基，环烷基，杂环及杂芳基可被任选取代，取代基是选自羟基，卤素，腈，氨基，C1-C6-烷基氨基，二(C1-C6-烷基)氨基，羧基，C1-C6-烷基，卤代-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基及氧代的一种以上。
2.权利要求1的化合物，其中
m是1～3的数，
R1表示氢，C1-C6-烷基，-(CH2)n-C3-C6-环烷基或-(CH2)n-杂环基，且其中杂环基是包含选自N，O及S的1～3个杂原子的4～8元环，
R2表示C1-C6-烷基或-(CH2)n-A-R6，且其中A表示C4-C6-环烷基，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子的5～6元杂环基或杂芳基，或表示6～10元芳基，R6表示氢，C1-C6-烷基，卤素，羟基，-C(O)-R7或-SO2R7，R7表示C1-C6-烷基，或表示6～10元芳基，或表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且任选被氧代取代的5～6元杂环基或杂芳基，
R3表示氢，卤素，-O-R7，-NH-R7或-(CH2)n-R7，
R4表示XR8R9，且其中X表示CH或N，R8及R9各自独立地表示氢或Z-R10，Z表示-(CH2)n-，-C(O)-，-C(O)(CH2)n-或-(CH2)nC(O)-，R10表示氢，氨基，C3-C6-环烷基或-(NH)rC(＝NH)NH2，或表示各自包含选自N，O及S的1～3个杂原子、且任选氨基取代的4～8元杂芳基或杂环基，r是0或1的数，
R5表示羟基或6～10元芳基，或表示包含选自N，O及S的1～4个杂原子、且任选包含氧代、且任选卤代-C1-C6-烷基取代的-(CH2)n-4～9元杂环基，且
n是0～2的数。
3.权利要求1的化合物，其中R1表示氢或C1-C6-烷基，或表示包含选自N，O及S的1～3个杂原子的5～6元杂环基。
4.权利要求3的化合物，其中R1表示氢，异戊基或四氢吡喃。
5.权利要求1的化合物，其中
R2表示C1-C6-烷基或-(CH2)n-A-R6，且其中
n是0～2的数，
A表示C4-C6-环烷基，或表示包含选自N及O的1～2个杂原子的5～6元杂环基，或表示苯基，
R6表示氢，-C(O)-R7或-SO2R7，
R7表示C1-C3-烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2表示异戊基，环戊基，苄基，四氢吡喃，四氢吡喃-4-基甲基，1-乙酰-哌啶，四氢吡喃-2-基甲基或哌啶-4-基甲基。
7.权利要求1的化合物，其中
R3表示氢，卤素或-(CH2)n-R7，且其中n是0～2的数，
R7表示C1-C6-烷基，或表示包含选自N及S的1～2个杂原子、且任选被氧代取代的5～6元杂环基。
8.权利要求7的化合物，其中R3表示氢，甲基，氯或1,1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基。
9.权利要求1的化合物，其中R5表示羟基，6～10元芳基，或包含选自N，O及S的1～4个杂原子、且任选包含氧代、且任选卤代-C1-C3-烷基取代的-(CH2)n-4～9元杂环基，且其中n是0～2的数。
10.权利要求9的化合物，其中R5表示羟基，1,1-二氧代硫代吗啉，2-氧代哌嗪，3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基，吗啉或苯基。
11.权利要求1的化合物，其中
R8表示氢或Z-R10，且其中Z表示-(CH2)n-，-C(O)-，-C(O)(CH2)n-或-(CH2)nC(O)-，n是0～2的数，
R10表示氢，氨基，C4-C6-环烷基或-(NH)rC(＝NH)NH2，或表示各自包含选自N及S的1～3个杂原子、且任选氨基取代的5～6元杂芳基或杂环基，r是0或1的数。
12.权利要求1的化合物，其中R8表示氢，环己基-乙基，2-氨基-吡啶-3-基甲基，吡咯烷，3-氨基-三唑-5-羰基，氨基甲基-羰基，NH2(NH＝)C-，NH2(NH＝)C-NH-CH2-C(O)-，2-氨基-噻唑-4-基甲基，环戊基-甲基，NH2(NH＝)C-NH-C(O)-CH2-或乙酰基。
13.吲哚化合物或其药学上可接受的盐或R或S异构体，其中所述吲哚化合物选自：
4-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮；
4-{2-[5-氯-7-(哌啶-4-基氨基)-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮；
4-{2-[7-(1-乙酰-哌啶-4-基氨基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]-乙基}-哌嗪-2-酮；
(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)甲醇；
2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-乙醇；
4-{5-甲基-7-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基甲基}-哌嗪-2-酮；
[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
环戊基-[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基甲基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-胺；
4-[5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基甲基氨基)-1H-吲哚-2-基甲基)-哌嗪-2-酮；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢呋喃-2-基甲基)-胺；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-2-基甲基)-胺；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(1-甲磺酰-哌啶-4-基)-胺；
1-(4-{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-[2-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-哌嗪-2-酮；
4-(2-{5-氯-7-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基}-乙基)-哌嗪-2-酮；
4-(2-{5-氯-7-[(四氢吡喃-2-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基)-乙基]-哌嗪-2-酮；
4-{5-氯-7-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基甲基}-哌嗪-2-酮；
{5-氯-2-[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基)-胺；
{5-氯-2-[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-环戊基-胺；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-环戊基-胺；
{5-氯-2-[2-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
4-(2-{5-氯-7-[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨基]-1H-吲哚-2-基}-乙基)-哌嗪-2-酮；
{5-氯-2-[2-(3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-1-基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
[5-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吲哚-7-基-(四氢吡喃-4-基甲基)-胺；
环戊基-(5-甲基-2-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-胺；
[2-((R)-1-氨基-2-苯基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-7-基]-环戊基-胺；
{2-[(R)-1-(2-环己基-乙基氨基)-2-苯基-乙基]-5-甲基-1H-吲哚-7-基}-环戊基-胺；
苄基-{5-氯-2-[(R)-2-苯基-1-(吡咯烷-3-基氨基)-乙基]-1H-吲哚-7-基}-胺；
2-氨基-N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯乙基]-乙酰胺；
N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-胍；
{2-[(R)-1-(环己基甲基-氨基)-2-苯基-乙基]-5-甲基-1H-吲哚-7-基}-环戊基-胺；
(2-{(S)-1-[(2-氨基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-苯基-乙基}-5-氯-1H-吲哚-7-基)-(3-甲基-丁基)-胺；
3-氨基-4H-[1,2,4]三唑-4-羧酸[(S)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
2-氨基-N-{(S)-1-[5-氯-7-(3-甲基-丁基氨基)-1H-吲哚-2-基]-2-苯基-乙基}-乙酰胺；
N-[(R)-1-(7-苄基氨基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-2-苯基-乙基]-2-胍基-乙酰胺；和
(S)-2-氨基-2-(5-氯-7-环戊基氨基-1H-吲哚-2-基)-乙醇。
14.用于预防或治疗细胞坏死及其关联疾病的组合物，其特征在于，与药学容许的载体或稀释剂一起含有治疗学有效量的根据权利要求1的化学式(1)的化合物、或者其药学容许的盐或R或S异构体作为活性成分。
15.权利要求14的组合物，其中细胞坏死及其关联疾病选自急性/慢性肝疾病，神经退行性疾病，缺血性疾病，糖尿病，胰腺炎，细菌性/病毒性败血症，坏死性原结肠炎，囊泡性纤维症，类风湿性关节炎，退行性关节炎，肾病，细菌感染，病毒感染，多发性硬化症，白血病，淋巴瘤，新生儿呼吸窘迫综合征，窒息，结核，子宫内膜症，血管无力症，银屑病，冻疮，甾类处理并发征，坏疽病，压痛，血红蛋白尿症，烧伤，高热症，克罗恩氏病，乳糜泻病，间隔综合征，脊髓损伤，肾小球肾炎，肌营养不良症，代谢性遗传疾病，支原体疾病，炭疽病，安德森病，先天性线粒体病，苯丙酮尿症，胎盘梗塞，梅毒及无菌性坏死。
16.权利要求14的组合物，其中细胞坏死及其关联疾病是由药物及毒性物质导致的疾病。
17.权利要求16的组合物，其中细胞坏死及其关联疾病选自与酒精中毒及暴露于可卡因，药物，抗生素，抗癌剂，阿霉素，嘌罗霉素，博来霉素，NSAID，环孢菌素，化学毒素，毒气，农药，重金属或这些的施用或自身施用关联的坏死，由暴露于放射能/UV导致的损伤及与此关联的细胞坏死。
18.权利要求14的组合物，其用于肝保护，肝功能改善及预防或治疗肝疾病。
19.权利要求18的组合物，其中肝疾病选自肝移植，酒精性或非酒精性脂肪肝，肝纤维症，肝硬变，病毒或药物引发的肝炎。
20.权利要求18的组合物，其中肝疾病是酒精性急性/慢性肝疾病。
21.权利要求18的组合物，其中肝疾病是源于脂肪酸的脂肪肝或源于脂肪肝的急性/慢性肝疾病。
22.权利要求18的组合物，其特征在于，肝疾病由活性氧介导。
23.权利要求18的组合物，其特征在于，肝疾病由重金属介导。
24.权利要求14的组合物，其特征在于，与药物-诱导性细胞坏死及其关联疾病的预防或治疗剂联用施用。
25.权利要求24的组合物，其中药物-诱导性细胞坏死及其关联疾病的预防或治疗剂选自抗生素，抗癌剂，抗病毒剂，抗感染剂，抗炎症剂，抗凝血剂，脂质改善剂，细胞死亡抑制剂，抗高血压剂，糖尿病/肥胖治疗剂，心血管疾病治疗剂，神经退行性疾病治疗剂，抗老化剂，及代谢性疾病治疗剂。
26.权利要求18的组合物，其特征在于，与选自肝细胞再生促进剂，肝功能佐剂，抗病毒剂，免疫抑制剂，及纤维化抑制剂的药剂联用施用。
27.权利要求15的组合物，其中神经退行性疾病是痴呆，帕金森病或亨廷顿病。
28.权利要求15的组合物，其中缺血性疾病是心脏疾病，再灌流损伤，缺血性中风或缺血性损伤。
29.权利要求15的组合物，其中糖尿病是胰腺细胞破坏物质所致的糖尿病，糖尿病性并发征或糖尿病性血管疾病。
30.权利要求29的组合物，其特征在于，糖尿病由病毒，高血糖，脂肪酸，饮食，毒素或链脲霉素介导。
31.细胞坏死及其关联疾病的预防或治疗剂组合物的制造方法，其特征在于，包括将根据权利要求1的化学式(1)的化合物、或者其药学容许的盐或R或S异构体作为活性成分与药学容许的载体一起混合的步骤。
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