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BRPI0718028A2 - Derivados de aza-adamantano e métodos de uso - Google Patents

Derivados de aza-adamantano e métodos de uso Download PDF

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BRPI0718028A2
BRPI0718028A2 BRPI0718028-4A BRPI0718028A BRPI0718028A2 BR PI0718028 A2 BRPI0718028 A2 BR PI0718028A2 BR PI0718028 A BRPI0718028 A BR PI0718028A BR PI0718028 A2 BRPI0718028 A2 BR PI0718028A2
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BR
Brazil
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azatricyclo
yloxy
137jdeean
thiadiazol
decane
Prior art date
Application number
BRPI0718028-4A
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English (en)
Inventor
Michael R Schrimpf
Diana L Nersesian
Kevin B Sippy
Jianguo Ji
Tao Li
Marc Scanio
Lei Shi
Chih-Hung Lee
William H Bunnelle
Geoff G Z Zhang
Paul J Brackemeyer
Shuang Chen
Rodger F Henry
Original Assignee
Abbott Lab
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Publication date
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Description

"DERIVADOS DE AZA-ADAMANTANO E MÉTODOS DE USO" Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisória U.S. No. Serial 60/856.992, depositado em 6 de Novembro de 2006, e Pedido de Patente Provisória No.
Serial 60/908.143, depositado em 26 de Março de 2007, cada pedido é aqui incorporado em sua totalidade a título de referência.
Campo da Invenção
A invenção refere-se aos derivados de aza-adamantano, e mais particularmente, a derivados de aza-adamantano substituídos por éter ou amina, composições compreendendo tais compostos, métodos de prevenção e tratamento de condições e desordens usando tais compostos e composições, processos para preparar tais compostos, e intermediários obti- dos durante tais processos.
Fundamentos da Invenção
Os receptores de acetilcolina nicotínica (nAChRs) são amplamente distribuídos por todo o sistema nervoso central (SNC) e periférico (SNP). Tais receptores desempenham uma função importante em regular a função do SNC, particularmente modulando a liberação de uma ampla faixa de neurotransmissores, incluindo, mas não necessariamente limitados a, acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina, e GABA. Consequentemente, os recep- tores nicotínicos mediam uma ampla faixa de efeitos fisiológicos, e foram direcionados ao tratamento terapêutico de desordens relacionadas à função cognitiva, aprendizagem e me- mória, neurodegeneração, dor, inflamação, psicose, ajuste sensorial, humor, e emoção, en- tre outras condições.
Muitos subtipos do nAChR existem no SNC e periferia. Cada subtipo tem um efeito diferente na regulação da função fisiológica completa. Tipicamente, os nAChRs são canais de íon que são construídos a partir de um conjunto pentamérico de proteínas de subunida- des. Ao menos 12 proteínas de subunidades, α2-α10 e β2-β4, foram identificadas no tecido neuronal. Essas subunidades fornecem uma ampla variedade de combinações homoméri- cas e heteroméricas que explicam os diversos subtipos de receptores. Por exemplo, o re- ceptor predominante que é responsável pela ligação de alta afinidade da nicotina no tecido cerebral tem composição (α4)2(β2)3 (o subtipo α4β2), enquanto outra população maior de receptores é compreendida de receptores homoméricos (a7)5 (o subtipo a7).
Certos compostos, como a nicotina alcalóide vegetal, interagem com todos os sub- tipos do nAChR, explicando os efeitos fisiológicos profundos desse composto. Enquanto a nicotina tem demonstrado ter muitas propriedades benéficas, nem todos os efeitos media- dos pela nicotina são desejáveis. Por exemplo, a nicotina exerce efeitos colaterais gastroin- testinais e cardiovasculares que interferem nas doses terapêuticas, e sua natureza aditiva e toxicidade aguda são bem conhecidas. Os Iigantes que são seletivos para interação com somente certos subtipos do nAChR oferecem potencial para alcançar efeitos terapêuticos benéficos com uma margem aumentada para segurança.
Os nAChRs a7 e α4β2 têm sido mostrados como executando uma função significa- tiva em intensificar a função cognitiva, incluindo aspectos de aprendizagem, memória e a- tenção (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633 a 640, 2002). Por exemplo, os nAChRs a7 foram ligados a condições e desordens relacionadas à desordem de déficit de atenção, desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), esquizofrenia, doença de Alzheimer (DA), deficiência cognitiva moderada, demência senil, demência associada com corpos de Lewy, demência associada com síndrome de Down, demência associada à AIDS, doença de Pick, bem como inflamação. O subtipo de receptor α4β2 é implicado em atenção, cognição, epi- lepsia, e controle da dor(Paterson e Norberg, Progress in Neurobiology, 61: 75 a 111, 2000) bem como síndrome de cessação de fumar ou de retirada da nicotina.
A atividade de ambos nAChRs a7 e α4β2 pode ser modificada ou regulada pela administração de Iigantes de nAChR seletivos de subtipo. Os compostos que funcionam como moduladores alostéricos são também conhecidos.
Embora os compostos que demonstram não seletivamente atividade em uma faixa de subtipos de receptor nicotínico incluindo nAChRs a7 e α4β2 sejam conhecidos, seria be- néfico fornecer compostos que interagem seletivamente com nAChRs neuronais contendo a7, nAChRs α4β2, ou ambos nAChRs a7 e α4β2 comparados a outros subtipos.
Breve Descrição dos Desenhos
A FIGURA 1 é um padrão de difração de raio X em pó de um L-bitartarato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano.
A FIGURA 2 é um padrão de difração de raio X em pó de um hidrato de L- bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano.
A FIGURA 2A é um termograma de um hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil- 1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano obtido por análise gravimétrica térmica (TGA).
A FIGURA 3 é um padrão de difração de raio X em pó de um dihidrogênio fosfato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano.
A FIGURA 4 é um padrão de difração de raio X em pó de um hidrato de dihidrogê- nio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano.
A FIGURA 4A é um termograma de um hidrato de dihidrogênio fosfato de (4s)-4-(5- fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano obtido por análise gravimétrica térmica.
A FIGURA 5 é um padrão de difração de raio X em pó de um bisuccinato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatrieiclo[3,3,1,137Jdecano.
A FIGURA 6 é um padrão de difração de raio X em pó de um hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano.
A FIGURA 6A é um termograma de um hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil- I.S^-tiadiazol^-ilóxiJ-l-azatricicloIS.S.I.I^ldecano obtido por análise gravimétrica térmica.
A FIGURA 7 é um padrão de difração de raio X em pó de um quarterhidrato de clo- ridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano.
A FIGURA 8 é um padrão de difração de raio X em pó de um sesquihidrato de clori- drato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano.
A FIGURA 8A é um termograma de um sesquihidrato de cloridrato de (4s)-4-(5- fenil-I.S^-tiadiazol^-ilóxiJ-l-azatriciclofS.S.I.I^decano obtido por análise gravimétrica térmica.
A FIGURA 9 é um padrão de difração de raio X em pó de um dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano.
A FIGUfRA 10 é um padrão de difração de raio X em pó de um monohidrogênio ci- trato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano. A FIGURA 11 é um padrão de difração de raio X em pó da base livre de (4s)-4-(5-
fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano.
As FIGURAS 5, 7, 9 e 11 são determinadas a partir dos dados de cristal de célula única de seus respectivos compostos.
preendendo tais compostos, processos para preparar tais compostos, e intermediários obti- dos durante tais processos. Mais particularmente, a invenção refere-se aos compostos de aza-adamantano substituídos por éter ou amina e métodos relacionados e processos des- ses.
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Sumário da Invenção
A invenção é direcionada aos derivados de aza-adamantano, composições com-
25
Um aspecto da invenção refere-se a um composto de fórmula (I)
(i);
30
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco desse, onde
L1 é -O- ou -Nra-;
A é -Ari, -Ar2-L2-Ar3 ou -Ar4-L3-Ar5;
Ar1 é arila ou heteroarila;
Ar2 é arila ou heteroarila monocíclica;
Ar3 é arila ou heteroarila;
Ar4 é uma heteroarila bicíclica;
Ar5 é arila ou heteroarila; L2 é uma ligação, -O-, -NRa-, -C(O)NRa-, ou -CH2-;
L3 é uma ligação, -O-, -NRa-, ou -CH2-; e
Ra é hidrogênio ou alquila.
Outro aspecto da invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo compostos da invenção. Tais composições podem ser administradas de acordo com um método da invenção, tipicamente como parte de um regime terapêutico para tratamento ou prevenção de condições e desordens relacionadas a atividade de nAChR, e mais particu- larmente, atividade de nAChR a7, atividade de nAChR α4β2, ou ambas a atividade de nAC- hR a7 e a atividade de nAChR α4β2. Ainda outro aspecto da invenção refere-se a um método de modular a atividade de
ambos nAChRs a7 e α4β2. O método é útil para tratar, prevenir ou tratar e prevenir condi- ções e desordens relacionadas à atividade de ambos nAChRs a7 e α4β2, particularmente em mamíferos.
Um aspecto adicional da invenção refere-se a um método de seletivamente modular a atividade de nAChR, por exemplo, a atividade de nAChR α7. O método é útil para tratar, prevenir ou ambos tratar e prevenir condições e desordens relacionadas à atividade de nA- ChR a7 em mamíferos. Um método de seletivamente modular a atividade de nAChR a7 também é observado.
Tais métodos são úteis para condições e desordens relacionadas à desordem de déficit de atenção, desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (DA), esquizofrenia, deficiência cognitiva moderada, deficiência de memória as- sociada à idade (AAMI), demência senil, demência relacionada à AIDS, doença de Pick, demência associada a corpos de Lewy, demência associada à síndrome de Down, esquizo- frenia, cessação de fumar, síndrome de retirada nicotínica, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington1 função diminuída do SNC associada com lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crônica, dor inflamatória, dor neuropática, infertilidade, au- sência de circulação, necessidade por crescimento de novo vaso sangüíneo associada à cicatrização de feridas, mais particularmente circulação em torno de uma oclusão vascular, necessidade por crescimento de novo vaso sangüíneo associado com vascularização de enxertos de pele, isquemia, inflamação, sepse, cicatrização de ferida, e outras complicações associadas com diabetes, entre outras atividades sistêmicas e neuroimunomodulatórias.
A invenção também se refere a sais particulares de certos compostos da invenção bem como composições compreendendo tais compostos e sais e processos para prepará- los.
Os compostos, incluindo sais desses, composições compreendendo os compostos,
métodos para usar os compostos, e processos para preparar os compostos, bem como in- termediários obtidos nesses processos, são adicionalmente descritos neste documento. Descrição Detalhada da Invenção Descrição dos termos
Como usados aqui por toda esta especificação e nas reivindicações em anexo, os seguintes termos têm os seguintes significados:
O termo "alquenila" como usado aqui significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo ao menos uma ligação dupla carbo- no-carbono formada pela remoção de dois hidrogênios. Exemplos representativos de alque- nila incluem, mas não estão limitados a, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila, e 3-decenila.
O termo "alquenileno" significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada de 2 a 10 átomos de carbono contendo ao menos uma liga- ção dupla. Exemplos representativos de alquenileno incluem, mas não estão limitados a, - CH=CH-, -CH=CH2CH2-, e -CH=C(CH3)CH2-.
O termo "alquenilóxi" como usado aqui significa um grupo alquenila, como definido aqui, ligado à porção molecular patente através de um átomo de oxigênio. Exemplos repre- sentativos de alquenilóxi incluem, mas não estão limitados a, alilóxi, 2-butenilóxi e 3- butenilóxi.
O termo "alcóxi" como usado aqui significa um grupo alquila, como definido aqui, li- gado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representa- tivos de alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, ter-butóxi, pentilóxi, e hexilóxi.
O termo "alcóxi-alcóxi" como usado aqui significa um grupo alcóxi, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de outro grupo alcóxi, como definido aqui. Exemplos representativos de alcóxi-alcóxi incluem, mas não estão limitados a, ter-butóxi- metóxi, 2-etóxi-etóxi, 2-metóxi-etóxi, e metóxi-metóxi.
O termo "alcóxi-alcóxi-alquila" como usado aqui significa um grupo alcóxi-alcóxi, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de alcóxi-alcóxi-alquila incluem, mas não estão limi- tados a, ter-butóxi-metóxi-metila, etóxi-metóxi-metila, (2-metóxi-etóxi)metila, e 2-(2-metóxi- etóxi)etila.
O termo "alcóxi-alquila" como usado aqui significa um grupo alcóxi, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de alcóxi-alquila incluem, mas não estão limitados a, ter-butóxi- metila, 2-etóxi-etila, 2-metóxi-etila, e metóxi-metila.
O termo "alcóxi-carbonila" como usado aqui significa um grupo alcóxi, como defini- do aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonila, como definido aqui. Exemplos representativos de alcóxi-carbonila incluem, mas não estão limitados a, me- tóxi-carbonila, etóxi-carbonila, e ter-butóxi-carbonila.
O termo "alcóxi-carbonil-alquila" como usado aqui significa um grupo alcóxi- carbonila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de alcóxi-carbonil-alquila incluem, mas não estão limitados a, 3-metóxi-carbonil-propila, 4-etóxi-carbonil-butila, e 2-ter-butóxi- carbonil-etila.
O termo "alcóxi-sulfonila" como usado aqui significa um grupo alcóxi, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonila, como definido a- qui. Exemplos representativos de alcóxi-sulfonila incluem, mas não estão limitados a, metó- xi-sulfonila, etóxi-sulfonila, e propóxi-sulfonila.
O termo "alquila" como usado aqui significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila in- cluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso- butila, ter-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, e n-decila.
O termo "alquil-carbonila" como usado aqui significa um grupo alquila, como defini- do aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonila, como definido aqui. Exemplos representativos de alquil-carbonila incluem, mas não estão limitados a, ace- tila, 1-oxopropila, 2,2-dimetil-1-oxopropila, 1-oxobutila, e 1-oxopentila. O termo "alquil-carbonil-alquila" como usado aqui significa um grupo alquil-
carbonila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de alquil-carbonil-alquila incluem, mas não estão limitados a, 2-oxopropila, 3,3-dimetil-2-oxopropila, 3-oxobutila, e 3-oxopentila.
O termo "alquil-carbonilóxi" como usado aqui significa um grupo alquil-carbonila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de alquil-carbonilóxi incluem, mas não estão limitados a, acetilóxi, etil-carbonilóxi, e ter-butil-carbonilóxi.
O termo "alquileno" significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativos de al- quileno incluem, mas não estão limitados a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e — CH2CH(CH3)CH2-.
O termo "alquil-sulfinila" como usado aqui significa um grupo alquila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfinila, como definido aqui. Exemplos representativos de alquil-sulfinila incluem, mas não estão limitados a, metil- sulfinila e etil-sulfinila.
O termo "alquil-sulfinil-alquila" como usado aqui significa um grupo alquil-sulfinila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de alquil-sulfinil-alquila incluem, mas não estão limi- tados a, metil-sulfinil-metila e etil-sulfinil-metila.
O termo "alquil-sulfonila" como usado aqui significa um grupo alquila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo sulfonila, como definido a- qui. Exemplos representativos de alquil-sulfonila incluem, mas não estão limitados a, metil- sulfonila e etil-sulfonila.
O termo "alquil-sulfonil-alquila" como usado aqui significa um grupo alquil-sulfonila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de alquil-sulfonil-alquila incluem, mas não estão limitados a, metil-sulfonil-metila e etil-sulfonil-metila.
O termo "alquíltio" como usado aqui significa um grupo alquila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representa- tivos de alquíltio incluem, mas não estão limitados a, metíltio, etíltio, ter-butíltio, e hexíltio.
O termo "alquíltio-alquila" como usado aqui significa um grupo alquíltio, como defi- nido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de alquíltio-alquila incluem, mas não estão limitados a, me- tíltio-metila e 2-(etíltio)etila.
O termo "alquinila" como usado aqui significa um grupo hidrocarboneto de cadeia li- near ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo ao menos uma Iiga- ção tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila incluem, mas não estão limitados a, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila, e 1-butinila.
O termo "alquinileno" significa um grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada de 2 a 10 átomos de carbono contendo ao menos uma liga- ção tripla. Exemplos representativos de alquinileno incluem, mas não estão limitados a, - C=C-, -CH2C=C-, -CH(CH3)CH2C=C-, -C=CCH2-, e -C=CCH(CH3)CH2-.
O termo "alquinilóxi" como usado aqui significa um grupo alquinila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos re- presentativos de alquinilóxi incluem, mas não estão limitados a, 2-propinilóxi e 2-butinilóxi.
O termo "arila" como usado aqui significa fenila, uma arila bicíclica ou uma arila tri- cíclica. A arila bicíclica é naftila, uma fenila fundida a uma cicloalquila, ou uma fenila fundida a uma cicloalquenila. Exemplos representativos da arila bicíclica incluem, mas não estão limitados a, dihidroindenila, indenila, naftila, dihidronaftalenila, e tetrahidronaftalenila. A arila tricíclica é antraceno ou fenantreno, ou uma arila bicíclica fundida a uma cicloalquila, ou uma arila bicíclica fundida a uma cicloalquenila, ou uma arila bicíclica fundida a uma fenila. E- xemplos representativos de anel arila tricíclica incluem, mas não estão limitados a, azulenila, dihidroantracenila, fluorenila, e tretrahidrofenantrenila.
Os grupos arila desta invenção podem ser substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substitu- intes independentemente selecionados a partir de alquenila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, alcóxi- alcóxi-alquila, alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alcóxi-carbonil-alquila, alquila, alquil-carbonila, alquil-carbonil-alquila, alquil-carbonilóxi, alquil-sulfinila, alquil-sulfinil-alquila, alquil-sulfonila, alquil-sulfonil-alquila, alquíltio, alquíltio-alquila, alquinila, carbóxi, carbóxi-alquila, ciano, cia- no-alquila, formila, formil-alquila, halogênio, haloalquila, hidróxi, hidróxi-alquila, mercapto, nitro, -NZ1Z2, e (NZ3Z4)CarboniIa.
O termo "aril-alcóxi" como usado aqui significa um grupo arila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alcóxi, como definido aqui. Exem- plos representativos de aril-alcóxi incluem, mas não estão limitados a, 2-feniletóxi, 3-naft-2- ilpropóxi, e 5-fenilpentilóxi.
O termo "aril-alcóxi-carbonila" como usado aqui significa um grupo aril-alcóxi, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonila, como definido aqui. Exemplos representativos de aril-alcóxi-carbonila incluem, mas não estão limi- tados a, benzilóxi-carbonila e naft-2-ilmetóxi-carbonila. O termo "aril-alquila" como usado aqui significa um grupo arila, como definido aqui,
ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. E- xemplos representativos de aril-alquila incluem, mas não estão limitados a, benzila, 2-fenil- etila, 3-fenil-propila, e 2-naft-2-iletila.
O termo "aril-alquíltio" como usado aqui significa um grupo aril-alquila, como defini- do aqui, ligado à porção molecular de origem através de átomo de enxofre. Exemplos repre- sentativos de aril-alquíltio incluem, mas não estão limitados a, 2-fenil-etíltio, 3-naft-2- ilpropíltio, e 5-fenil-pentiíltio.
O termo "aril-carbonila" como usado aqui significa um grupo arila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonila, como definido aqui. Exemplos representativos de aril-carbonila incluem, mas não estão limitados a, benzoi- Ia e naftoíla.
O termo "arilóxi" como usado aqui significa um grupo arila, como definido aqui, liga- do à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representati- vos de arilóxi incluem, mas não estão limitados a, fenóxi, naftilóxi, 3-bromofenóxi, 4- clorofenóxi, 4-metil-fenóxi, e 3,5-dimetóxi-fenóxi.
O termo "arilóxi-alquila" como usado aqui significa um grupo arilóxi, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de arilóxi-alquila incluem, mas não estão limitados a, 2-fenóxi- etila, 3-naft-2-ilóxipropila e 3-bromofenóxi-metila. O termo "aríltio" como usado aqui significa um grupo arila, como definido aqui, liga-
do à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representati- vos de aríltio incluem, mas não estão limitados a, feníltio e 2-naftíltio. O termo "aríltio-alquila" como usado aqui significa um grupo aríltio, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de aríltio-alquila incluem, mas não estão limitados a, feníltio- metila, 2-naft-2-iltio-etila, e 5-feníltio-metila.
O termo "azido" como usado aqui significa um grupo -N3.
O termo "carbonila" como usado aqui significa um grupo -C(O)-.
O termo "carbóxi" como usado aqui significa um grupo -CO2H.
O termo "carbóxi-alquila" como usado aqui significa um grupo carbóxi, como defini- do aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de carbóxi-alquila incluem, mas não estão limitados a, car- bóxi-metila, 2-carbóxi-etila, e 3-carbóxi-propila.
O termo "ciano" como usado aqui significa um grupo -CN.
O termo "cianoalquila" como usado aqui significa um grupo ciano, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de cianoalquila incluem, mas não estão limitados a, cianometila, 2-cianoetila, e 3-cianopropila.
O termo "cicloalquenila" como usado aqui significa um hidrocarboneto cíclico con- tendo de 3 a 8 carbonos e contendo ao menos uma ligação dupla carbono-carbono formada pela remoção de dois hidrogênios. Exemplos representativos de cicloalquenila incluem, mas não estão limitados a, 2-ciclohexen-1-ila, 3-ciclohexen-1-ila, 2,4-ciclohexadien-1-ila, e 3- ciclopenten-1-ila.
O termo "cicloalquila" como usado aqui significa um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Os sistemas de anel monocíclico são exemplificados por um grupo de hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de siste- mas de anel monocíclico incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohepti- la, e ciclooctila. Os sistemas de anel bicíclico são exemplificados por um sistema de anel monocíclico em ponte no qual dois átomos de carbono adjacentes ou não adjacentes do anel monocíclico são ligados por uma ponte de alquileno entre um e três átomos de carbono adicionais. Exemplos representativos de sistemas de anel bicíclico incluem, mas não estão limitados a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, bici- clo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, e biciclo[4.2.1]nonano. Os sistemas de anel tricíclico são exemplificados por um sistema de anel bicíclico no qual dois átomos de carbono não adjacentes do anel bicíclico são ligados por uma ligação ou uma ponte de alquenileno entre um e três átomos de carbono. Exemplos representativos de sistemas de anel tricíclico inclu- em, mas não estão limitados a, triciclo[3.3.1.03'7]nonano e triciclo[3,3,1,13'7]decano (adaman- tano).
Os grupos cicloalquila da invenção são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de alquenila, alcóxi, alcóxi- alcóxi, alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alcóxi-sulfonila, alquila, alquil-carbonila, alquil- carbonilóxi, alquil-sulfonila, aiquíltio, alquíltio-alquila, alquinila, carbóxi, ciano, formila, haloal- quila, haloalquila, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila, mercapto, oxo, -NZiZ2 e (NZ3Z4) carbo- nila.
O termo "cicloalquil-alquila" como usado aqui significa um grupo cicloalquila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como defi- nido aqui. Exemplos representativos de cicloalquil-alquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil-metila, 2-ciclobutil-etila, ciclopentil-metila, ciclohexil-metila, e 4-cicloheptil- butila.
O termo "cicloalquil-carbonila" como usado aqui significa grupo cicloalquila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonila, como definido aqui. Exemplos representativos de cicloalquil-carbonila incluem, mas não estão limi- tados a, ciclopropil-carbonila, 2-ciclobutil-carbonila, e ciclohexil-carbonila. O termo "cicloalquilóxi" como usado aqui significa grupo cicloalquila, como definido
aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio, como definido aqui. Exemplos representativos de cicloalquilóxi incluem, mas não estão limitados a, ciclo- propilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi, cicloheptilóxi, e ciclooctilóxi.
O termo "cicloalquíltio" como usado aqui significa grupo cicloalquila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre, como definido aqui. Exemplos representativos de cicloalquíltio incluem, mas não estão limitados a, ciclo- propíltio, ciclobutíltio, ciclopentíltio, ciclohexíltio, cicloheptíltio, e ciclooctíltio.
O termo "etilenodióxi" como usado aqui significa um grupo -O(CH2)2O- onde os á- tomos de oxigênio do grupo etilenodióxi são ligados à porção molecular de origem através de um átomo de carbono formando um anel de 5 membros ou os átomos de oxigênio do grupo etilenodióxi são ligados à porção molecular de origem através de dois átomos de car- bono adjacentes formando um anel de seis membros.
O termo "formila" como usado aqui significa um grupo -C(O)H.
O termo "formilalquila" como usado aqui significa um grupo formila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de formilalquila incluem, mas não estão limitados a, formilmetila e 2-formiletila.
O termo "halo" ou "halogênio" como usado aqui significa -Cl, -Br, -I, ou -F.
O termo "haloalcóxi" como usado aqui significa ao menos um halogênio, como defi- nido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alcóxi, como definido aqui. Exemplos representativos de haloalcóxi incluem, mas não estão limitados a, clorome- tóxi, 2-fluor-etila, trifluormetila, pentafluoretila, e 2-cloro-3-fluorpentila. O termo "heteroarila" como usado aqui significa uma heteroarila monocíclica ou uma heteroarila bicíclica. A heteroarila monocíclica é um anel de 5 ou 6 membros que con- tém ao menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O anel de 5 membros contém duas ligações duplas e o anel de 6 mem- bros contém três ligações duplas. A heteroarila de 5 ou 6 membros é conectada à porção molecular de origem através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio substituível na heteroarila, já que a valência apropriada é mantida. Exemplos representati- vos de heteroarila monocíclica incluem, mas não estão limitados a, furila, imidazolila, isoxa- zolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazoli- Ia, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, triazolila, e triazinila. A heteroarila bicíclica consiste de uma heteroarila monocíclica fundida a uma fenila, ou uma heteroarila monocícli- ca fundida a uma cicloalquila, ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma cicloalquenila, ou uma heteroarila monocíclica fundida a uma heteroarila monocíclica. A heteroarila bicíclica é conectada à porção molecular de origem através de qualquer átomo de carbono ou qual- quer átomo de nitrogênio substituível contido dentro da heteroarila bicíclica, já que a valên- cia apropriada é mantida. Exemplos representativos de heteroarila bicíclica incluem, mas não estão limitados a, azaindolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzoxadiazolila, benzoi- soxazol, benzoisotiazol, benzooxazol, 1,3-benzotiazolila, benzotienila (ou benzotiofenila), cinolinila, furopiridina, indolila, indazolila, indolinonila, isobenzofurano, isoindolila, isoquinoli- nila, naftiridinila, oxadiazolila, oxazolopiridina, quinolinila, quinoxalinila, tiadiazolila e tienopi- ridinila.
Os grupos heteroarila da invenção são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquenila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, alcóxiálquila, alcóxi-carbonila, alcóxi-carbonil-alquila, alcóxi-sulfonila, alquila, alquil-carbonila, alquil-carbonil-alquila, alquil-carbonilóxi, alquíltio, alquíltio-alquil, alquinila, carbóxi, carbóxi-alquila, ciano, cianoalquila, formila, haloalcóxi, haloalquila, halo- gênio, hidróxi, hidróxialquila, mercapto, nitro, -NZ1Z2 e (NZ3Z4)CarboniIa. Os grupos heteroa- rila da invenção que são substituídos com um grupo hidróxi podem estar presentes como tautômeros. Os grupos heteroarila da invenção abrangem todos os tautômeros incluindo tautômeros não aromáticos. Em adição, os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcio- nalmente quaternizados ou oxidados para o N-óxido.
O termo "heteroaril-alcóxi" como usado aqui significa um grupo heteroarila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alcóxi, como defini- do aqui. Exemplos representativos de heteroaril-alcóxi incluem, mas não estão limitados a, fur-3-ílmetóxi, 1H-imidazol-2-ilmetóxi, 1H-imidazol-4-ilmetóxi, 1-(piridin-4-il)etóxi, piridin-3- ilmetóxi, 6-cloropiridin-3-ilmetóxi, piridin-4-ilmetóxi, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metóxi, (6- (ciano)piridin-3-il)metóxi, (2-(ciano)piridin-4-il)metóxi, (5-(ciano)piridin-2-il)metóxi, (2- (cloro)piridin-4-il)metóxi, pirimidin-5-ilmetóxi, 2-(pirimidin-2-il)propóxi, tien-2-ilmetóxi, e tien-3- ilmetóxi.
O termo "heteroaril-alquila" como usado aqui significa uma heteroarila, como defini- do aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de heteroaril-alquila incluem, mas não estão limitados a, fur- 3-ilmetila, 1H-imidazol-2-ilmetila, 1H-imidazol-4-ilmetila, 1-(piridin-4-il)etila, piridin-3-ilmetila, 6-cloropiridin-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, (6-(trifluormetil)piridin-3-il)metila, (6-(ciano)piridin-3- il)metila, (2-(ciano)piridin-4-il)metila, (5-(ciano)piridin-2-il)metila, (2-(cloro)piridin-4-il)metila, pirimidin-5-ilmetila, 2-(pirimidin-2-il)propila, tien-2-ilmetila, e tien-3-ilmetila. O termo "heteroaril-alquil-carbonila" como usado aqui significa uma heteroaril-
alquila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo car- bonila, como definido aqui.
O termo "heteroaril-alquíltio" como usado aqui significa um grupo heteroaril-alquíltio, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de heteroaril-alquíltio incluem, mas não estão limitados a, fur-3- ilmetíltio, 1 H-imidazol-2-ilmetíltio, 1 H-imidazol-4-ilmetíltio, piridin-3-ilmetíltio, 6-cloropiridin-3- ilmetíltio, piridin-4-ilmetíltio, (6-(trifluormetil)piridin-3-il)metíltio, (6-(ciano)piridin-3-il)metíltio, (2-(ciano)piridin-4-il)metíltio, (5-(ciano)piridin-2-il)metíltio, (2-(cloro)piridin-4-il)metíltio, pirimi- din-5-ilmetíltio, 2-(pirimidin-2-il)propiltio, tien-2-ilmetíltio, e tien-3-ilmetíltio. O termo "heteroaril-carbonila" como usado aqui significa um grupo heteroarila, co-
mo definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonila, com definido aqui. Exemplos representativos de heteroaril-carbonila incluem, mas não estão limi- tados a, fur-3-ilcarbonila, 1H-imidazol-2-ilcarbonila, 1H-imidazol-4-ilcarbonila, piridin-3- ilcarbonila, 6-cloropiridin-3-ilcarbonila, piridin-4-ilcarbonila, (6-(trifluormetil)piridin-3- il)carbonila, (6-(cíano)piridin-3-il)carbonila, (2-(ciano)piridin-4-il)carbonila, (5-(ciano)piridin-2- il)carbonila, (2-(cloro)piridin-4-il)carbonila, pirimidin-5-ilcarbonila, pirimidin-2-ilcarbonila, tien- 2-ilcarbonila, e tien-3-ilcarbonila.
O termo "heteroarilóxi" como usado aqui significa um grupo heteroarila, como defi- nido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de heteroarilóxi incluem, mas não estão limitados a, fur-3-ilóxi, 1H-imidazol- 2-ilóxi, 1H-imidazol-4-ilóxi, piridin-3-ilóxi, 6-cloropiridin-3-ilóxi, piridin-4-ilóxi, (6- (trifluormetil)piridin-3-il)óxi, (6-(ciano)piridin-3-il)óxi, (2-{ciano)piridin-4-il)óxi, (5-(ciano)piridin- 2-il)óxi, (2-(cloro)piridin-4-il)óxi, pirimidin-5-ilóxi, pirimidin-2-ílóxi, tien-2-ilóxi, e tien-3-ilóxi.
O termo "heteroarilóxi-alquila" como usado aqui significa um grupo heteroarilóxi, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, com definido aqui. Exemplos representativos de heteroarilóxi-alquila incluem, mas não estão limi- tados a, piridin-3-ilóximetil e 2-quinolin-3-ilóxietil. O termo "heteroaríltio" como usado aqui significa um grupo heteroarila, como defini- do aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de heteroaríltio incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-íltio e quinolin- 3-íltio.
O termo "heteroaríltio-alquila" como usado aqui significa um grupo heteroaríltio, co-
mo definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de heteroaríltio-alquila incluem, mas não estão limi- tados a, piridin-3-íltiometil, e 2-quinolin-3-íltioetil.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" como usado aqui significa um heterociclo monocíclico, um heterociclo bicíclico ou um heterociclo tricíclico. O heterociclo monocíclico é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros contendo ao menos um heteroátomo independentemen- te selecionado a partir do grupo que consiste de O, N e S. O anel de 3 ou 4 membros con- tém 1 heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste de O, N e S. O anel de 5 membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de O, N e S. O anel de 6 ou 7 membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de O, N e S. O heterociclo monocíclico é conectado à porção molecular de origem através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido dentro do heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclo monocíclico incluem, mas não estão limitados a, azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3- dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazoli- dinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidini- la, tetrahidrofuranila, tetrahidrothienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila (tiomorfolina sulfona), tiopiranila, e tritianila. O hetero- ciclo biciclico é um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros fundido a um grupo fenila, ou um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros fundido a uma cicloalquila, ou um heterociclo monocíclico de 5 ou 6 membros fundidos a uma cicloalquenila, ou um heterociclo monocícli- co de 5 ou 6 membros fundido a um heterociclo monocíclico. O heterociclo bicíclico é conec- tado à porção molecular de origem através de qualquer átomo de carbono ou qualquer áto- mo de nitrogênio contido dentro do heterociclo bicíclico. Exemplos representativos de hete- rociclo bicíclico incluem, mas não estão limitados a, 1,3-benzodioxolila, 1,3-benzoditiolila, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinila, benzodioxolila, 2,3-dihidro-1-benzofuranila, 2,3-dihidro-1- benzotienila, cromenila e 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila. O heterociclo tricíclico é um heteroci- cio bicíclico fundido a uma fenila, ou um heterociclo bicíclico fundido a uma cicloalquila, ou um heterociclo bicíclico fundido a uma cicloalquenila, ou um heterociclo bicíclico fundido a um heterociclo monocíclico. O heterociclo tricíclico é conectado à porção molecular de ori- gem através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido dentro do heterociclo tricíclico. Exemplos representativos de heterociclo tricíclico incluem, mas não estão limitados a, 2,3I4,4a)9,9a-hexahidro-1H-carbazolila, 5a,6,7,8,9,9a- hexahidrodiben- zo[b,d]furanila, e 5a,6,7,8,9,9a-hexahidrodibenzo[b,d]tienila.
Os heterociclos desta invenção são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4
substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alquenila, alcóxi, alcóxi-alcóxi, alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alcóxi-carbonil-alquila, alcóxi-sulfonila, alquila, alquil-carbonila, alquil-carbonil-alquila, alquil-carbonilóxi, alquíltio, alquíltio-alquila, alquinila, carbóxi, carbóxi-alquila, ciano, ciano-alquila, formila, haloalcóxi, haloalquila, halo- gênio, hidróxi, hidróxi-alquila, mercapto, oxo, -NZ1Z2, e (NZ3Z4)CarboniIa.
O termo "heterociclo-alcóxi" como usado aqui significa um grupo heterociclo, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alcóxi, como defini- do aqui. Exemplos representativos de heterociclo-alcóxi incluem, mas não estão limitados a, 2-piridin-3-iletóxi, 3-quinolin-3-ilpropóxi, e 5-piridin-4-ilpentilóxi. O termo "heterociclo-alquila" como usado aqui significa um heterociclo, como defi-
nido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de heterociclo-alquila incluem, mas não estão limitados a, piperidin-4-ilmetila, piperazin-1-ilmetila, 3-metil-1 -pirrolidin-1 -ilbutila, (1 R)-3-metil-1 -pirrolidin- 1-ilbutila, (1S)-3-metil-1-pirrolidin-1-ilbutila. O termo "heterociclo-alquil-carbonila" como usado aqui significa uma heterociclo-
alquila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo car- bonila, como definido aqui. Exemplos representativos de heterociclo-alquil-carbonila inclu- em, mas não estão limitados a, piperidin-4-ilmetilcarbonila, piperazin-1-ilmetilcarbonila, 3- metil-1 -pirrolidin-1 -ilbutilcarbonila, (1 R)-3-metil-1 -pirrolidin-1 -ilbutilcarbonila, (1 S)-3-metil-1 - pirrolidin-1 -ilbutilcarbonila.
O termo "heterociclo-alquíltio" como usado aqui significa um grupo hetrrociclo- alquila, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de heterociclo-alquíltio incluem, mas não estão limitados a, 2-piridin-3-iletíltio, 3-quinolin-3-ilpropíltio, e 5-piridin-4-ilpentíltio. O termo "heterociclo-carbonila" como usado aqui significa um heterociclo, como de-
finido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonila, como defi- nido aqui.
O termo "heterociclo-carbonil-alquila" como usado aqui significa uma heterociclo- carbonila", como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui.
O termo "heterociclóxi" como usado aqui significa um grupo heterociclo, como defi- nido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de heterociclóxi incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-ilóxi e quinolin- 3-ilóxi.
O termo "heterociclóxi-alquila" como usado aqui significa um grupo heterociclóxi, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de heterociclóxi-alquila incluem, mas não estão limi- tados a, piridin-3-ilóximetila e 2-quinolin-3-ilóxietila.
O termo "heterociclotio" como usado aqui significa um grupo heterociclo, como defi- nido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de heterociclotio incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-íltio e quinolin- 3-íltio.
O termo "heterociclotio-alquila" como usado aqui significa um grupo heterociclotio, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de heterociclotio-alquila incluem, mas não estão limitados a, piridin-3-íltiometila e 2-quinolin-3-íltioetila. O termo "hidróxi" como usado aqui significa um grupo -OH.
O termo "hidróxialquila" como usado aqui significa ao menos um grupo hidróxi, co- mo definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de hidróxialquila incluem, mas não estão limitados a, hidróximetila, 2-hidróxietila, 3-hidróxipropila, 2,3-dihidróxipentila, e 2-etil-4-hidróxiheptila. O termo "grupo de proteção hidróxi" ou "grupo de proteção O" significa um substitu-
inte que protege grupos hidróxi contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéti- cos. Exemplos de grupos de proteção hidróxi incluem, mas não estão limitados a, metil éte- res substituídos, por exemplo, metóximetila, benziloximetila, 2-metóxi-etóxi-metil, 2- (trimetilsilil)-etóximetila, benzila, e trifenilmetila; tetrahidropiranil éteres; etil éteres substituí- dos, por exemplo, 2,2,2- tricloroetila e t-butila; silil éteres, por exemplo, trimetilsilila, t- butildimetilsilila e t-butildifenilsilila; acetais e cetais cíclicos, por exemplo, acetal de metileno, acetal de acetonida e benzilideno; orto ésteres cíclicos, por exemplo, metoximetileno; carbo- natos cíclicos; e boronatos cíclicos. Os grupos de proteção hidróxi comumente usados são descritos em T. W. Greene ePGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edi- ção, John Wiley & Sons, Nova Iorque (1999).
O termo "alquenila inferior" como usado aqui é um subconjunto de alquenila, como definido aqui, e significa um grupo alquenila contendo de 2 a 4 átomos de carbono. Exem- plos de alquenila inferior são etenila, propenila e butenila.
O termo "alcóxi inferior" como usado aqui é um subconjunto de alcóxi, como defini- do aqui, e significa um grupo alquila inferior, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de oxigênio, como definido aqui. Exemplos representativos de alcóxi inferior incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butó- xi, e ter-butóxi.
O termo "alquila inferior" como usado aqui, é um subconjunto de alquila como defi- nido aqui e significa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquila inferior são metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e ter-butila.
O termo "alquíltio inferior" como usado aqui é um subconjunto de alquíltio e significa um grupo alquila inferior, como definido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um átomo de enxofre. Exemplos representativos de alquíltio inferior incluem, mas não estão limitados a, metíltio, etíltio e ter-butíltio. O termo "alquinila inferior" como usado aqui é um subconjunto de alquinila, como
definido aqui, e significa um grupo alquinila contendo de 2 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquinila inferior são etinila, propinila e butinila.
O termo "haloalcóxi inferior" como usado aqui é um subconjunto de haloalcóxi, co- mo definido aqui, e significa um grupo haloalcóxi de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de haloalcóxi inferior incluem, mas não estão limitados a, trifluormetóxi, triclorometóxi, diclorometóxi, fluormetóxi, e pentafluormetó- xi.
O termo "haloalquila inferior" como usado aqui, é um subconjunto de haloalquila, como definido aqui, e significa um grupo haloalquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de haloalquila inferior incluem, mas não estão limitados a, trifluormetila, triclorometila, diclorometila, fluormetila, e pentafluormeti- la.
O termo "mercapto" como usado aqui significa um grupo -SH.
O termo "mercaptoalquila" como usado aqui significa um grupo mercapto, como de- finido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de mercaptoalquila incluem, mas não estão limitados a, 2- mercaptoetila e 3-mercaptopropila.
O termo "metilenodióxi" como usado aqui significa um grupo -OCH2O- onde os á- tomos de oxigênio do metilenodióxi são ligados à porção molecular de origem através de dois átomos de carbono adjacentes.
O termo "grupo de proteção de nitrogênio" como usado aqui significa aqueles gru- pos destinados a proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante procedi- mentos sintéticos. Os grupos de proteção de nitrogênio preferenciais são acetila, benzoila, benzila, benziloxicarconila (Cbz), formila, fenilsulfonila, ter-butoxicarbonila (Boc), ter- butilacetila, trifluoracetila, e trifenilmetíla (tritila).
O termo "nitro" como usado aqui significa um grupo -NO2.
O termo "NZ1Z2" como usado aqui significa dois grupos, Z1 e Z2, que são ligados à porção molecular de origem através de um átomo de nitrogênio. Z1 e Z2 são cada um inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, alquil- carbonila, alcóxi-carbonila, arila, aril-alquila, formila e (NZ5Z6)CarboniIa. Em certos casos na invenção, Z1 e Z2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico. Exemplos representativos de NZ1Z2 incluem, mas não estão limitados a, ami- no, metilamino, acetilamino, acetilmetilamino, fenilamino, benzilamino, azetidinila, pirrolidinila e piperidinila.
O termo "NZ3Z4" como usado aqui significa dois grupos, Z3 e Z4, que são ligados à porção molecular de origem através de um átomo de nitrogênio. Z3 e Z4 são cada um inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila e aril alquila. Exemplos representativos de NZ3Z4 incluem, mas não estão limitados a, amino, meti- lamino, fenilamino e benzilamino.
O termo "NZ5Z6" como usado aqui significa dois grupos, Z5 e Z6, que são ligados à porção molecular de origem através de um átomo de nitrogênio. Z5 e Z6 são cada um inde- pendentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila e aril alquila. Exemplos representativos de NZ5Z6 incluem, mas não estão limitados a, amino, meti- lamino, fenilamino e benzilamino.
O termo "(NZ3Z4)CarboniIa" como usado aqui significa um grupo NZ3Z4, como defi- nido aqui, ligado à porção molecular de origem através de um grupo carbonila, como defini- do aqui. Exemplos representativos de (NZ3Z4)CarboniIa incluem, mas não estão limitados a, aminocarbonila, (metilamino)carbonila, (dimetilamino)carbonila, e (etilmetilamino)carbonila.
O termo "oxo" como usado aqui significa uma porção =0.
O termo "sulfinila" como usado aqui significa um grupo -S(O)-.
O termo "sulfonila" como usado aqui significa um grupo -S02-. O termo "tautômero" como usado aqui significa um deslocamento de próton de um
átomo de um composto para outro átomo do mesmo composto onde dois ou mais compos- tos estruturalmente distintos estão em equilíbrio uns com os outros.
Embora tipicamente possa ser reconhecido que um asterisco é usado para indicar que a composição de subunidade exata de um receptor é incerta, por exemplo, α3β4* indi- ca um receptor que contém as proteínas a3 e β4 em combinação com outras subunidades, o termo a7 como usado aqui pretende incluir receptores onde a composição de subunidade exata é certa e incerta. Por exemplo, como usado aqui a7 inclui receptores (a7)5 homoméri- cos e receptores a7*, que denotam um nAChR contendo ao menos uma subunidade a7.
Compostos da Invenção
Os compostos da invenção podem ter a fórmula (I) como descrita no sumário da In-
venção.
Dentro do escopo da invenção, os compostos da invenção têm a fórmula ΑΓ1 ~ ^LT^-^^
(II) ' (III) 2 · ou 0V>
onde L1l Ar1, Ar2, L2, L3, Ar3l Ar4 e Ar5 são definidos na fórmula (I). Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ter a fórmula (III) onde L1 e Ar1 são como anteriormente definidos para a fórmula (I). Em compostos de fórmula (II), Ar1 pode mais particularmente ser selecionado a partir do grupo tendo a estrutura
vyE> 5VfY
D1-G1 ; Gr°i ; die'-kI
1
onde D1, E1, F1, J1, K1, e X8-X11 são cada um independentemente -CR1 ou N; X12-
X15, M1 e M2 são cada um independentemente CR1, N ou C; G1 é -O-, NR10, ou -S-; Y1 é -
CR1 ou N; Y2 é -CR1 ou N; Y3 é NH, -O-, ou -S-; R1 é hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-
carbonila, ciano, halo, nitro, -NRbRc, halolaquila, ou -C(O)NRbRc; R1a é hidrogênio ou alquila;
Rb e Rc são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcóxicarbonila ou alquil-
carbonila. Em um grupo representado por Ar1, preferencialmente não mais do que dois de
D1, E1, F1, J1 e K1 são N. Em um grupo representado por Ar1, preferencialmente não mais do
que dois nos grupos X12-X15 ou X8-X11 são N. Em um grupo representado por Ar1, um de
X12-X15 é C. Em um grupo representado por Ar1, M1 ou M2 é C. Preferencialmente, Ar1 é imi-
dazolila, isoxazolila, furila, oxazolila, fenila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tiofe-
nila, 1,3-tiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, benzoxazolila, ou 1,3-benzotiazolila. Os grupos Ar1 preferenciais são piridazinila, piridinila, 1,3-tiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, benzoxazol-2-ila ou 1,3-benzotiazol-2-ila. Em uma modalidade particular, L1 é - O- e Ar1 é como descrito aqui para a fórmula (I) ou qualquer uma das modalidades particula- res ou preferenciais. Em outra modalidade particular, Li é -NRa- e Ar1 é como descrito aqui para a fórmula (I) ou qualquer das modalidades particulares ou preferenciais.
Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ter a fórmula (III), onde L1, Ar2, L2 e Ar3 são como anteriormente descritos para os compostos de fórmula (I). Em com- postos de fórmula (III), Ar2 pode ser selecionado mais particularmente a partir de um grupo tendo a estrutura
D2G2 (!)
G2-D2 {«)
OU
D2 -.K2 ■=2
onde D2, E2, F2, J2, e K2 são cada um independentemente -CT2 ou N; G2 é -O-, - NR2a, ou -S-; em cada grupo de (i), (ii), e (iii) acima, um substituinte representado por T2, ou R2a onde R2a é T2, é -L2- Ar3 e os outros substituintes representados por T2 são hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-carbonila, ciano, halo, nitro, ou -NRbRc; R2a é hidrogênio, alquila, ou T2; e Rb e Rc são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi-carbonila, ou alquil- carbonila. Ar3 pode ser selecionado mais particularmente a partir de um grupo da estrutura
Λ
V ΧιτΛ ^
^x
10
X19 X8
Onde D3, E3, F3, J3, K3, e X8, X9, X10, e X11 são cada um independentemente -CR3 ou N; X16,Xi7, Xis, X19. M1, e M2 são cada um independentemente -CR3, N1 ou C; G3 é -O-, - NR3a, ou -S-; Y1 e Y2 são -CR3 ou N; Y3 é NH, -O-, ou -S-; R3 é hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alquil-carbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, nitro, ReRfN-, ou arila; R3a é hidrogênio, alquila, alquil-carbonila, tritila, ou arila, onde arila é preferencialmente fenila; Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcó- xi-carbonila ou alquil-carbonila, ou Re e Rf são unidos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico. O grupo arila preferencial para R3 é fenila opcionalmente substituída com halo, alquila ou ciano. O anel heterocíclico onde Re e Rf são unidos para formar um anel é pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila. Em um grupo repre- sentado por Ar3, preferencialmente não mais de dois de D3, E3, F3, J3 e K3 são N. Em um grupo representado por Ar3, preferencialmente não mais de dois nos grupos X16-X19 ou X8- X11 são N. Em um grupo representado por Ar3, um de X16, X17, Xis, ou X19 é C. Em um grupo representado por Ar3, M1 ou M2 é C. Uma modalidade particular refere-se aos compostos de fórmula (III) onde L1 é -O- ou -NR1a e L2 é -O-. Os compostos de fórmula (III) onde L1 é -O- ou -NR1a e L2 é uma ligação também são observados. Preferencialmente, L1 é -O-; e L2 é uma ligação em compostos de fórmula (III) onde Ar2 e Ar3 são como anteriormente descrito para compostos de fórmula (I) ou modalidades particulares ou preferenciais como anterior- mente descrito. Em uma modalidade particular, a invenção refere-se aos compostos de fór- mula (III) onde L1 é -O- ou NRa; Ar2 é fenila ou um anel heteroarila; L2 é uma ligação, -O-, NRa-, -CH2-, ou -C(O)NRa-; e Ar3 é uma arila ou anel heteroarila, preferencialmente fenila, pirazinila ou piridila.
Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ter a fórmula (IV), onde L1, Ar4, L3 e Ar5 são como definido para os compostos de fórmula (I). Preferencialmente, em compostos de fórmula (IV), o grupo Ar4- L3 -Ar5 é um grupo selecionado a partir de
Onde Y4 é -NR4a-, -O- ou -S-; Y5 e Y6 são -N-, -CR4- ou C, já que um de Y5 ou Y6 é C; R4 é hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alquil-carbonila, ciano, ha- lo, haloalkoxy, haloalkyl, hydroxy, nitro, oxo, ou ReRfN-; R4a é hidrogênio ou alquila; Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi-carbonila, ou alquil-carbonila, ou Re e Rf são unidos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico, onde o anel heterocíclico é preferencialmente pirrolidinila, piperidinila ou pipe- razinila; X4 é -N-, -CRx4-, ou C, X5 é -N-, -CRx5-, ou C, X6 é -N-, -CRx6-, ou C, e X7 é -N-, - CRx7-, ou C, já que somente um dentre X4, X5, X6 ou X7 pode ser -N-, somente um é C, e o restante precisa ser outro além de -N-, e Rx4, Rx5, Rx6 e Rx7 são cada um independente- mente hidrogênio ou alquila. Preferencialmente, Ar4 é 1,3-benzotiazol-2-il.
Os grupos adequados e preferenciais para Ar5 em compostos de fórmula (IV) são como definido para Ar1 para compostos de fórmula (II) ou Ar3 para compostos de fórmula
An (III).
Em adição, a invenção também observa os compostos de fórmula (VI) ou compos- tos de fórmula (VII)
(VI) (VH)
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco desse, onde L1 é -O- ou - NRa-; A é - Ar1, -Ar2-L2-Ar3 ou -Ar4-L3-Ar5; Ar1 é arila ou heteroarila; Ar2 é arila ou heteroarila; Ar3 é arila ou heteroarila; Ar4 é uma heteroarila bicíclica; Ar5 é arila ou heteroarila; L2 é uma ligação, -O-, -NRa-, -CH2-, ou -C(O)NRa-; L3 é uma ligação, -O-, -NRa- ou -CH2-; e Ra é hi- drogênio ou alquila.
Além disso, o composto de fórmula (VI) ou de fórmula (VII), são úteis como pró- fármacos de compostos de fórmula (I).
As modalidades específicas observadas como parte da invenção incluem, mas não estão limitadas a compostos de fórmula (I), ou sais ou pró-fármacos desses, por exemplo: (4s)-4-(6-cloropirídazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4r)-4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4s)-4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
(4r)-4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[6-(1 H-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-[6-( 1 H-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-[6-( 1 -benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-[6-(1 -benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
(4r)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano; (4r)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4s)-4-[5-(1H-indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4r)-4-[5-(1 H-indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano;
(4r)-4-[5-(benzotien-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano; (4s)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1 -azatricíclo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
(4r)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-(tiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(5-feniltiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[5-(3-clorofenil)-tiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1- azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano;
(4s)-4-[5-(4-fluorfenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1I13,7]decano; (4s)-4-[5-(3,5-difluorfenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-( 1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano-I -oxido; 5-[2-( 1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-(4s)-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona;
5-[2-(1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-1 -óxido-(4s)-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona; (4s)-4-[5-(2-trifluormetil-1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4s)-4-[5-(1H-indol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4s)-4-[5-( 1 H-indol-6-il )-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[5-(1H-indol-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
(4s)-4-[5-(piridin-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[5-(furan-2-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4s)-4-[5-(furan-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-[5-(tien-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(pirazol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano;
(4s)-4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(5-fenil-1l3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano-1-oxide; (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano;
(4s)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s )-4-[5-( 3-f I uorf en i I)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxiJ-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[5-(3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxiJ-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano;
(4s)-4-[5-(1H-indol-6-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(1H-indol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(benzotien-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(pirazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatrieiclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(5-fenoxi-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano;
(4s)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iioxi)-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; 10
15
20
25
30
35
4s)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; 4r)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; 4s)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; 4r)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3>3,1,137]decano; 4s)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; 4r)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1 -azatrieiclo[3,3, 1,137Jdeeano; 4s)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; 4s)-N-(6-cloropiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-amina; 4r)-N-(6-cloropiridin-3-il)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeean-4-amina; 4s)-N-(6-fenilpiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-amina; 4s)-N-[6-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeean-4-amina; 4s)-N-(5-bromopiridin-3-il)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeean-4-amina; 4s)-N-[5-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeean-4-amina; 4s)-N-[5-(indol-6-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1>13,7]decan-4-amlna; 4s)-N-[5-(indol-4-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3I3,1,13'7]decan-4-arnina; 4s)-N-[5-(3-metilfenil)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1>13'7]decan-4- amina; 4s)-N-[5-(3-clorofenil)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3l3I1,13,7]decan-4- amina; 4s)-4 N-[5-(3-clorofenilfen-3-il)-piridin-3-il]-1- azatriciclo[3,3,1,13J]decan-4-amina; 4s)-4-(piridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; 4s)-4-[(1-oxidopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3I3,1,13'7]decano; 4r)-4-(piridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; 4s)-4-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137]decano; 4s)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; 4s)-4-[(4-cloropiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; 4s)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decano; 4s)-4-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; 4s)-4-[(5-fluoropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; 4s)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13J]decano; 4s)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137]decano; 4s)-4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; 5-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]dec-4-iloxi]nicotinamida; 4s)-4-{[5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; 4s)-4-{[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; 4s)-4-{[5-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-i!]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
4s)-44[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1I13'7]decano; 4s)-4-(3,4'-bipiridin-5-iloxi)-1-azatricielo[3,3,1,137Jdecano; 4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxiJ-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; 5-[(4s)-1 -azatriciclo[3 3.1.13,7]dec-4-iloxi]piridina-2-carbonitrilo; (4s)-4-[(5-tien-2-ilpiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[6-(1 H-indol-5-il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-{[6-( 1 H-indol-5-il)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[6-(1 H-indol-6-il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-{[6-( 1 H-indo l-6-il )piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano;
5-{5-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7]dec-4-iloxi]piridin-2-il}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; (4r)-4-{[6-( 1 -benzofuran-5-il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(piridin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-fluorpiridin-2-il)oxi]-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3l3)1,13,7]decano; (4s)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(3,3'-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(3,4'-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4r)-4-(3,4'-bipiridin-6-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
6-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]dec-4-iloxi]-N-piridin-4-ilpiridina-2-carboxamida; (4s)-4-[(2-cloropiridin-4-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(pirimidin-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(pirimidin-5-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(pirimidin-4-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano;
(4s)-4-{[6-( 1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[6-(1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(6-piridin-4-ilpirimidin-4-il)oxiJ-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(pirazin-2-iloxi)-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxiJ-1 -azatrieielo[3 3.1.13 7Jdeeano; (4s)-4-({5-[4-(trifluormetoxi)fenilJ-1,3-tiazol-2-il}oxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 (4s)-4-{[5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; 4-{2-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]dec-4-iloxi]-1,3-tiazol-5-il}anilina; (4s)-4-[(5-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[(5-piridin-3-il-1,3-tiazoI-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano; (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3(1,13,7]decano;
(4s)-4-{[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3J J3' (4s)-4-{[5-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi>-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano;
(4s)-4-{[5-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano;
(4s)-4-{[5-( 1 H-pirazol-1 -il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137]decano; (4s)-4-{[5-(1-tritil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano; (4s)-4-{[5-(1 -propil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-1>3-tiazol-2-il]oxi}-1-azatriciclo[3(3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-( 1 -acetil-1 H-pirazol-4-il)-113-tiazol-2-il]oxi>-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
(4s)-4-{[5-(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tliiazol-2-il]oxi}-1 - azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
(4s)-4-[(5-isoxazol-4-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137]decano; (4s)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137]decano; (4r)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
(4s)-4-[(4-cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-{[4-(1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatricielo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[(4-piridin-4-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatricielo[3>3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(4-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatrieiclo[3,3,1,137Jdeeano;
2-[(4s)-1 -azatricielo[3.3.1 137Jdec-4-iloxiJ-N-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-earboxamida; 2-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxiJ-N-(4-clorofenil)-1,3-oxazole-4- carboxamida;
2-[(4s)-1 -azatricielo[3,3,1,13J]dee-4-iloxiJ-N-fenil-1,3-oxazol-4- earboxamida;
(4s)-4- {[5-(3-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]oxi}-1 - azatrieielo[3,3,1,13 7Jdeeano; (4s)-4-{5-[1-azatriciclo[3.3,1.137]dee-4-iloxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}fenol; (4s)-N-piridin-3-il-1-azatriciclo[3,3,1,13'7Jdecan-4-amina; (4s)-N-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-amina; (4s)-N-[6-(1H-indol-6-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-amina;
(4s)-N-[6-(1H-indol-3-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-amina; (4s)-4-[5-(1 H-indol-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; 10
15
20
25
(4s)-4-[5-( 1 H-indol-6-il)piridin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13-7]decano;
(4r)-4-[5-(1 H-indol-5-il)piridin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
(4r)-4-[5-(1 H-indol-6-il)piridin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137]decano;
azatriciclo[3,3,1,13,7]deeano; e
(4r)-4-[5-(1-benzofuran-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano.
Os compostos da invenção podem existir como estereoisômeros onde, centros as- simétricos ou centros quirais estão presentes. Esses estereoisômeros são "R" ou "S" depen- dendo da configuração de substituintes em torno do elemento quiral. Os termos "R" e "S" usados aqui são configurações como definido em IUPAC 1974 Recomendações para Seção E1 Fundamental Stereochemistry1 Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13 a 30. A invenção observa vários estereoisômeros e misturas desses e são especificamente incluídos dentro do escopo desta invenção. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros, e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Os estereoisômeros individuais de compostos da inven- ção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais ou pela preparação de misturas ra- cêmicas seguidas pela resolução bem conhecidas aos versados na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por(1) ligação de uma mistura a um auxiliar quiral, separa- ção da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro a partir do auxiliar como descrito em Fumiss, Hanna- ford, Smith, e Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edição (1989), Longman Scientific & Technical1 Essex CM202JE, Inglaterra, ou (2) separação direta da mis- tura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos de recrista- lização fracionária.
Mais particularmente, os compostos da invenção podem existir na formas represen- tadas pela fórmula (Ia) e (Ib)
A parte aza-adamantano do isômero (Ia) e do isômero (Ib) não é quiral, entretanto, o carbono C-4 ao qual L1 está ligado é considerado pseudoassimétrico. Os compostos re- presentados pela fórmula (Ia) e (Ib) são diastereômeros. À atribuição configuracional das estruturas de fórmula (Ia) são atribuídos 4r de acordo com o descrito em Synthesis, 1992, 1080, Becker, D P.; Flynn, D L. e como definido em Stereochemistry of Organic Compounds, E L. Eliel, S H Wilen; John Wileyand Sons, Inc. 1994. Em adição, à atribuição configuracio- nal da fórmula (Ib) são atribuídos 4s usando os mesmos métodos.
(Ia)
(Ib) Os isômeros (Ia) e (Ib) podem ser sintetizados separadamente usando os estereoi- sômeros individuais de acordo com os Esquemas ou os Experimentos descritos aqui. Alter- nativamente, os isômeros (Ia) e (Ib) podem ser sintetizados juntos após o qual os isômeros individuais podem ser separados por métodos cromatográficos a partir da mistura de ambos isômeros quando as misturas de estereoisômeros são usadas na síntese. As misturas de isômeros podem também ser separadas através da cristalização fracional de sais de aminas contidas nos compostos de fórmula (I) feita com ácidos carboxílicos enantiomericamente puros.
efeitos de nAChRs. Ademais, observa-se que os isômeros individuais de fórmula (Ia) e (Ib) podem ser usados sozinhos para modular os efeitos de nAChRs. Então, observa-se que ou uma mistura dos compostos de fórmula (Ia) e (Ib) ou os isômeros individuais sozinhos re- presentados pelos compostos de fórmula (Ia) ou (Ib) seriam eficazes em modular os efeitos de nAChRs, e mais particularmente nAChRs a7, nAChRs α4β2, ou uma combinação de nA- ChRs a7 e nAChRs α4β2 e está assim dentro do escopo da invenção.
Mais especificamente, os compostos preferenciais observados como parte da in- venção incluem
Observa-se que uma mistura de ambos isômeros pode ser usada para modular os
(IIIa)
(HIb)
(IVa)
(IVb)
onde L1, L2, L3, Ari, Ar2, Ar3, Ar4, e Ar5 são definidos aqui. Em adição ao uso de compostos de fórmula (V) BH3
que pode ser usado para gerar compostos de fórmula (I) são observados para estar dentro do escopo da invenção.
Também dentro do escopo da invenção são observados compostos de fórmula (VI) e compostos de fórmula (VII)1
(VI) (VlI)
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco desse, onde L1 é -O- ou -
NR3-; A é -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 ou -Ar4-L3- Ar5; Ar1 é arila ou heteroarila; Ar2 é arila ou heteroarila monocíclica; Ar3 é arila ou heteroarila; Ar4 é uma heteroarila bicíclica; Ar5 é arila ou heteroa- rila; L2 é uma ligação, -O-, -NR8-, -CH2-, ou -C(O)NRa-; L3 é uma ligação, -O-, - NRa- ou - CH2-; e Ra é hidrogênio ou alquila. Em adição, os compostos de fórmula (VI) são úteis como um pró-fármaco de um
composto de fórmula (I). Ademais, os compostos de fórmula (VII) também são úteis como um pró-fármaco de um composto de fórmula (I).
As modalidades específicas observadas como parte da invenção incluem, mas não estão limitadas a compostos de fórmula (VI), por exemplo: Complexo N-borano de (4r)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decano;
Complexo N-borano de (4r)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; Complexo N-borano de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
Complexo N-borano de (4r)-4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; Complexo N-borano de (4s)-4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4r)-4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[5-(1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4r)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4r)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4r)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(piridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(1-oxidopiridin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4r)-4-(piridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-cloropiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-{[4-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-fluoropiridin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-bromopiridín-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; Complexo N-borano de 5-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]nicotinamida;
Complexo N-borano de (4s)-4-{[5-(1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; Complexo N-borano de (4s)-4-{[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-1- azatriciclo[3,3,1,13'7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-{[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(3,4'-bipiridin-5-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxi]-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4r)-4-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(5-Fluor-piridin-2-iloxi)-1-aza-
triciclo[3,3,1,137Jdeeano;
Complexo N-borano de (4r)-4-(5-Fluor-piridin-2-iloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1I13'7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de 5-[(4s )-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]piridina-2- carbonitrilo;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(piridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(3.3'-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(3,4'-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4r)-4-(3>4'-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-1- azatiiciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(2-cloropiridin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(pirinnidin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano;
Complexo N-borano (4s)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(pirimidin-5-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-(pirazin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;
Complexo N-borano de 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; Complexo N-borano de (4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;
Complexo N-borano de (4r)-4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano;
Complexo N-borano de (4s)-4-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}oxi)-1- azatriciclo[3,3, 1,137Jdecano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3, 1,137Jdecano;
Complexo N-borano de (4s)-4-{[5-(1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1- azatricielo[3,3,1,137Jdeeano;
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13 7Jdeeano; e
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano.
Modalidades específicas observadas como parte da invenção incluem, mas não es- tão limitadas a compostos de fórmula (VII), por exemplo:
(4s)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano-I -óxido;
(4s)-5-4-[2-(1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecan-I-óxido-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona; ou
(4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdecane-I -óxido.
Propriedades do Sal
Os sais particulares de compostos da invenção também foram identificados e são descritos aqui. Mais particularmente, tais sais são L-bitartarato anidro de (4s)-4-(5-fenil-
1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, hidrato de L-bitartarato, dihidrogênio fosfato anidro, hidrato de dihidrogênio fosfato, bisuccinato anidro, hidrato de bisuccinato, quarterhidrato de cloridrato, sesquihidrato de cloridrato, dihidrogênio citrato, e monohidrogê- nio citrato.
O sólido cristalino L-bitartarato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de raio X em pó (FIGURA 1). Um versado na técnica de química analítica seria ca- paz de prontamente identificar o sólido L-bitartarato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol- 2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão 30 de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos característicos em um padrão de difração de raio X em pó de L-bitartarato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol- 2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano são 4,96 ± 0,20, 9,99 ± 0,20, 11,77 ± 0,20, 14,62 ± 0,20, 14,99 ± 0,20, 18,14 ± 0,20, 18,44 ± 0,20, 19,48 ± 020, 20,05 ± 0,20, 21,02 ± 0,20, 21,38 ± 0,20, 22,76 ± 0,20, 24,74 ± 0,20, 26,65 ± 0,20, e 32,19 ± 0,20.
O sólido cristalino hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de raio X em pó (FIGURA 2). Um versado na técnica de química analítica seria ca- paz de prontamente identificar o sólido hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos característicos em um padrão de difração de raio X em pó de hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil- 5 1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano são 4,63 ± 0,20, 9,26 ± 0,20, 13,43 ± 0,20, 13,91 ± 0,20, 15,98 ± 0,20, 17,86 ± 0,20, 21,36 ± 0,20, e 22,33 ± 0,20. O TGA (FIGURA 2A) mostra a desidratação de hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-i Ioxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano.
O sólido cristalino dihidrogênio fosfato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de raio X em pó (FIGURA 3). Um versado na técnica de química analítica seria capaz de prontamente identificar o sólido dihidrogênio fosfato anidro de (4s)-4-(5-fenil-
I,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos carac-
terísticos em um padrão de difração de raio X em pó de dihidrogênio fosfato anidro de (4s)- 4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano são 5,14 ± 0,20, 10,31 ± 0,20,
II,20 ±0,20, 13,17 ± 0,20, 13,47 ±0,20, 15,61 ± 0,20, 16,69 ± 0,20, 17,27 ± 0,20, 17,50 ± 0,20, 18,56 ± 0,20, 18,90 ± 0,20, 19,41 ± 0,20, 20,93 ± 0,20, 21,80 ± 0,20, 22,53 ± 0,20,
23,96 ± 0,20, 26,01 ± 0,20, e 26,44 ± 0,20.
O sólido cristalino hidrato de dihidrogênio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-
iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de raio X em pó (FIGURA 4). Um versado na técnica de química analítica seria capaz de prontamente identificar o sólido hidrato de dihidrogênio fosfato de (4s)-4-(5- fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano por no mínimo um pico caracterís- 25 tico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos característicos em um padrão de difração de raio X em pó de hidrato de dihidrogênio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano são 5,28 ± 0,20, 9,82 ± 0,20, 10,61 ± 020, 13,79 ± 0,20, 14,24 ± 0,20, 15,13 ± 0,20, 16,65 ± 0,20, 16,95 ± 0,20, 18,35 ± 0,20, 19,52 ± 0,20, 19,84 ± 0,20, 21,55 ± 0,20, 23,85 ± 0,20, 2426 ± 0,20, e 25,80 ± 30 0,20. O TGA (FIGURA 4A) mostra a desidratação de hidrato de dihidrogênio fosfato de (4s)- 4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatríciclo[3,3,1,137Jdecano.
O sólido cristalino bisuccinato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de raio X em pó (FIGURA 5). Um versado na técnica de química analítica seria ca- 35 paz de prontamente identificar o sólido bisuccinato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos característicos em um padrão de difração de raio X em pó de bisuccinato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano são 12,53 ± 0,20, 13,50 ± 0,20, 14,76 ± 0,20, 16,98 ± 0,20, 18,07 ± 0,20, 18,34 ± 0,20, 18,35 ± 020, 18,88 ± 0,20, 19,62 ± 0,20, 19,67 ± 0,20, 20,00 ± 0,20, 20,71 ± 0,20, 23,64 ± 0,20, 23,96 ± 0,20, 25,61 ± 0,20, e 36,29 ± 0,20. Os pa- 5 rãmetros de célula de unidade cristalográfica de bisuccinato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano também foram obtidos e foram determinados como: a é 12,958(17) Â, b é 7,561(10) Â, c é 39,66(5) Â, e β é 94,54(2)° para obter um vo- lume de célula de 3873 51 Λ3, onde a, b e c são cada um comprimento representativo da estrutura de cristal e β é um ângulo de célula unitária. O sal cristaliza no grupo de espaço 10 P21/c monocíclico.
O sólido cristalino hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de raio X em pó (FIGURA 6). Um versado na técnica de química analítica seria ca- paz de prontamente identificar o sólido hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- 15 tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos característicos em um padrão de difração de raio X em pó de hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano são 8,92 ± 0,20, 10,94 ± 0,20, 11,71 ± 0,20,
13,41 ± 0,20, 14,90 ± 0,20, 17,61 ± 0,20, 17,92 ± 0,20, 18,19 ± 0,20, 19,60 ± 0,20, 22,58 ± 020, 26,19 ± 0,20, e 27,07 ± 0,20. O TGA (FIGURA 6A) mostra a desidratação de hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano.
O sólido cristalino quarterhidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de raio X em pó (FIGURA 7). Um versado na técnica de química analítica seria capaz de prontamente identificar o sólido quarterhidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-
1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos carac- terísticos em um padrão de difração de raio X em pó de quarterhidrato de cloridrato de (4s)-
4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13l7Jdecano são 5,19 ± 0,20, 12,96 ± 0,20, 13,00 ± 0,20, 14,88 ± 0,20, 14,98 ± 0,20, 15,61 ± 0,20, 17,79 ± 0,20, 18,26 ± 0,20, 18,93 ± 020, 20,02 ± 0,20, 20,67 ± 0,20, 20,86 ± 0,20, 21,72 ± 0,20, 22,38 ± 0,20, 22,55 ± 0,20,
24,09 ± 0,20, e 26,10 ± 0,20. Os parâmetros de célula unitária cristalográfica de quarterhi- drato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano também foram obtidos e foram determinados como: a é 19,440(7) A, b é 9,969(4) Â, c é 35 35,322(13) Â, e β é 105,325(17)° para alcançar um volume de célula de 6601,91 A3, onde a, b e c são cada um o comprimento representativo da estrutura de cristal e β é um ângulo de célula unitária. O sal cristaliza no grupo de espaço P21/c monocíclico. O sólido cristalino sesquihidrato (1 sal : 5 água) de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-
1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano pode ser identificado por picos caracte- rísticos em seu padrão de difração de raio X em pó (FIGURA 8). Um versado na técnica de química analítica seria capaz de prontamente identificar o sólido sesquihidrato de cloridrato 5 de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos característicos em um padrão de difração de raio X em pó de sesquihidrato de clo- ridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano são 4,94 ± 0,20, 9,93 ± 0,20, 14,09 ± 0,20, 14,90 ± 0,20, 17,85 ± 0,20, 19,92 ± 0,20, 21,72 ± 0,20, 22,43 ± 10 0,20, 22,63 ± 0,20, e 23,95 ± 0,20. O TGA (FIGURA 8A) mostra a desidratação de sesquihi- drato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano.
O sólido cristalino dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de difração de raio X em pó (FIGURA 9). Um versado na técnica de química analítica seria ca- 15 paz de prontamente identificar o sólido dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol- 2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos característicos em um padrão de difração de raio X em pó de dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol- 2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano são 7,98 ± 0,20, 1198 ± 0,20, 12,45 ± 0,20, 15,76 ± 20 0,20, 16,00 ± 0,20, 17,75 ± 0,20, 18,79 ± 0,20, 18,82 ± 0,20, 20,59 ± 0,20, 22,25 ± 0,20, 22,61 ± 0,20, 24,16 ± 0,20, 24,79 ± 0,20, 25,06 ± 0,20, 26,21 ± 0,20, e 29,43 ± 0,20. Os pa- râmetros de célula unitária cristalográfica de dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano também foram obtidos e foram determinados como: a é 9,992(3) Λ, c é 10,338(4) Â, e β é 101,961(5)° para alcançar um volume de célula 25 de 2288.99 Â3, onde a, b e c são cada um o comprimento representativo da estrutura de cristal e β é um ângulo de célula unitária. O sal cristaliza no grupo de espaço P21/c monocí- clico.
O sólido cristalino monhidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano pode ser identificado por picos característicos em seu padrão de 30 difração de raio X em pó (FIGURA 10). Um versado na técnica de química analítica seria capaz de prontamente identificar o sólido monohidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos característicos em um padrão de difração de raio X em pó de monohidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil- 35 1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano são 9,37 ± 0,20, 9,62 ± 0,20, 10,30 ± 020, 11,24 ± 0,20, 12,18 ± 0,20, 13,73 ± 0,20, 15,55 ± 0,20, 16,17 ± 0,20, 16,37 ± 0,20, 16,76 ± 0,20, 18,35 ± 0,20, 18,67 ± 0,20, 18,89 ± 020, 19,98 ± 0,20, 20,48 ± 0,20, 20,94 ± 0,20, 21,54 ± 0,20, e 22,02 ± 0,20.
A base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iíoxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano pode ser identificada por picos característicos em seu padrão de difração de raio X em pó 5 (FIGURA 11). Um versado na técnica de química analítica seria capaz de prontamente iden- tificar a base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano por no mínimo um pico característico em seu padrão de difração de raio X em pó. As posições de ângulo dois-teta de picos característicos em um padrão de difração de raio X em pó da base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano são 7,18 ± 10 0,20, 10,19 ± 0,20, 13,90 ± 0,20, 14,37 ± 0,20, 14,40 ± 0,20, 14,66 ± 0,20, 15,09 ± 0,20, 15,21 ± 0,20, 18,13 ± 0,20, 18,43 ± 0,20, 19,41 ± 0,20, 19,88 ± 0,20 (dois picos), 20,09 ± 0,20, 2046 ± 0,20, 21,66 ± 0,20, 23,08 ± 0,20, 26,84 ± 0,20, 28,71 ± 0,20, e 30,90 ± 0,20. Os parâmetros de célula unitária cristalográfica da base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano também foram obtidos e foram determinados como: a é 15 6,4427(17) A, b é 9,895(3) Á, c é 13,102(4) Á, e α é 70,145(4)°, β é 81.691 (4)°, e γ é 73,391 (4)° para alcançar um volume de célula de 751,787 A3, onde a, b e c são cada um o com- primento representativo da estrutura de cristal e β é um ângulo de célula unitária. O sal cris- taliza no grupo de espaço P-1 tricíclico.
Como usado aqui, o termo “substancialmente puro”, quando usado em referência a 20 um sal de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano, refere-se a um sal que é maior que aproximadamente 90% puro. A forma cristalina de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano não contém mais de aproximadamente 10% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais de aproximadamente 10% de qualquer outra forma de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano, 25 tal como formas solvadas amorfas, formas não solvadas, formas dessolvadas, e o enantiô- mero.
Mais preferencialmente, um sal “substancialmente puro” refere-se a um sal que é maior do que aproximadamente 95% puro, onde a forma cristalina de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano não contém mais do que aproximadamente 30 5% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que aproximadamente 5% de qualquer outra forma de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano1 tal como formas solvadas amorfas, formas não solvadas, for- mas dessolvadas, e o enantiômero.
Ainda mais preferencialmente, um sal “substancialmente puro” refere-se a um sal que é maior do que aproximadamente 97% puro, onde a forma cristalina de (4s)-4-(5-fenil-
1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano não contém mais do que aproximada- mente 3% de qualquer outro composto e, em particular, não contém mais do que aproxima- damente 3% de qualquer outra forma de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, tal como formas solvadas amorfas, formas não solvadas, for- mas dessolvadas, e o enantiômero.
Composições compreendendo sais de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- 5 azatriciclo[3,3,1,137Jdecano também são observadas. Uma composição farmacêutica ade- quada compreende um sal de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano substancialmente puro formulado junto com um ou mais veícu- los farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos como anteriormente descrito para as composi- ções. Tais composições compreendendo sais de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- 10 azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano são administradas e podem ser usadas nos métodos da inven- ção como anteriormente descrito para os compostos da invenção, exceto substituindo um sal desejado de um composto, que seria prontamente entendido por um versado na técnica.
A análise por difração de raio X em pó (PXRD) de amostras foi conduzida da se- guinte maneira. As amostras para análise por difração de raio X foram preparadas difundin- 15 do-se a amostra em uma fina camada no fixador de amostra e gentilmente achatando a a- mostra com uma lâmina de microscópio. Por exemplo, a amostra foi moída em um pó fino com pilão e almofariz, ou com lâminas de microscópio de vidro para amostras de quantidade limitada. As amostras foram executadas em uma de três configurações: suporte de volume circular, uma lâmina de fundo de zero quartzo, um suporte de estágio quente (similar ao su- 20 porte de lâmina de fundo zero).
Os padrões de difração foram coletados usando um difratômetro Inel G3000 equi- pado com um monocromador de germânio de feixe incidente para fornecer radiação Cu-Ka1. O gerador de raio X foi operado em uma voltagem de 40 kV e uma corrente de 30 mA. O Inel G3000 é equipado com um detector sensível à posição que monitora todos os dados de 25 difração simultaneamente. O detector foi calibrado coletando-se o feixe direto atenuado por sete segundos em um intervalo de 1 grau através de uma faixa de dois teta de 90 graus. A calibração foi verificada contra um padrão de referência de posição de linha de silício (NIST 640c). As amostras foram localizadas em um apoio de amostra de alumínio e niveladas com uma lâmina de vidro.
Alternativamente, a difração de pó de raio X pode ser executada usando um difra-
tômetro Rigaku Miniflex (30 kV e 15 mA; fonte de raio X: Cu; Faixa: 2,00 - 40,00° Dois teta; Taxa de varredura: 1 a 5 graus/minuto) ou um difratômetro Scintag X1 ou X2 (tubo de raio X de foco normal de 2 kW com ou um nitrogênio líquido ou detector de estado sólido de ger- mânio resfriado Peltier; 45 kV e 40 mA; fonte de raio X: Cu; Faixa: 2,00 - 40,00° Dois Teta; Taxa de varredura: 1 a 5 graus/minuto).
As posições de pico de padrão de difração de raio X de pó características são rela- tadas em termos de posições angulares (dois teta) com uma variabilidade permissível de 0,20°. A variabilidade de ±0,10° é destinada a ser usada quando comparando dois padrões de difração de raio X de pó. Na prática, se a um pico de padrão de difração a partir de um padrão é atribuída uma faixa de posições angulares (dois teta) que é a posição de pico me- dida ±0,20° e a um pico de padrão de difração a partir de outro padrão é atribuída uma faixa 5 de posições angulares (dois teta) que é a posição de pico medida ±0,20° e se aquelas faixas de posição de pico se sobrepõem, então os dois picos são considerados como tendo a mesma posição angular (dois teta). Por exemplo, se um pico de padrão de difração a partir de um padrão é determinado como tendo uma posição de pico de 5,20° para propósitos de comparação, a variabilidade permissível permite que ao pico seja atribuída a uma posição 10 na faixa de 5,00° a 5,40°. Se um pico de comparação a partir de outro padrão de difração é determinado como tendo uma posição de pico de 5,35° e a variabilidade permissível permite que ao pico seja atribuída uma posição na faixa de 5,15° a 5,55°, então os dois picos sendo comparados são considerados como tendo a mesma posição angular (dois teta) porque há sobreposição entre as duas faixas de posições de pico.
A análise por difração de raio X de cristal único de amostras foi conduzida da se-
guinte maneira. As amostras para análise de difração de raio X foram preparadas fixando os cristais únicos selecionados a pinos de vidro com adesivo epóxi. Os dados de difração de raio X foram coletados usando um sistema Bruker SMART com um detector de área APEX (50 kv e 40 mA; fonte de raio X; Mo). Os dados foram coletados em -100° C.
A análise gravimétrica térmica de amostras foi conduzida da seguinte maneira. O
instrumento de análise gravimétrica térmica Mettler Toledo Modelo TGA/SDTA 851 e foi usa- do para determinar a mudança de peso contra a temperatura da amostra. Experimentos e análises conduzidos com software Mettler STARe. Os parâmetros experimentais foram: pe- so da amostra 2 a 20 mg, localizada em um reservatório de alumínio; taxa de aquecimento 25 10° C por minuto, taxa de fluxo de purga com N2 50 ml por minuto. As amostras foram aque- cidas de 25° C a 200° C em uma taxa de 10° C por minuto.
Métodos da Invenção
Os compostos e composições da invenção são úteis para modular os efeitos de nAChRs, e mais particularmente, nAChRs a7. Em particular, os compostos e composições 30 da invenção podem ser úteis para tratar ou prevenir desordens moduladas por nAChRs al. Tipicamente, tais desordens podem ser melhoradas seletivamente modulando-se os nAC- hRs al em um mamífero, preferencialmente administrando um composto ou composição da invenção, ou sozinho ou em combinação com outro agente ativo, por exemplo, como parte de um regime terapêutico.
Em adição, a invenção refere-se a um método para tratar ou prevenir condições,
desordens ou déficits modulados por um receptor de acetilcolina nicotínica al, e receptor de acetilcolina nicotínica α4β2 ou ambos o receptor de acetilcolina a7 e α4β2, onde a condição, desordem, ou déficit é selecionado a partir do grupo que consiste de uma desordem de me- mória, desordem cognitiva, neurodegeneração, ou desordem neurodesenvolvida, ou uma combinação dessas compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente adequada de um composto de fórmula (I),
(D;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco desse, onde Li é -O- ou -
NR3-; A é -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 ou -Ar4-L3- Ar5; Ar1 é arila ou heteroarila; Ar2 é arila ou heteroarila monocíclica; Ar3 é arila ou heteroarila; Ar4 é uma heteroarila bicíclica; Ar5 é arila ou heteroa- rila; L2 é uma ligação, -O-, -NR8-, -CH2-, ou -C(O)NRa-; L3 é uma ligação, -O-, - NRa- ou - CH2-; e Ra é hidrogênio ou alquila.
A invenção também observa o método para tratar ou prevenir uma condição ou de-
sordem modulada por um receptor de acetilcolina nicotínica al compreendendo a etapa de administrar um composto da fórmula (I), onde a condição ou desordem é selecionada a par- tir de uma desordem de memória, desordem cognitiva, neurodegeneração, e desordem neu- rodesenvolvida.
A invenção também observa um método para tratar ou prevenir uma condição ou
desordem modulada por um receptor de acetilcolina nicotínica al compreendendo a etapa de administrar um composto da fórmula (I), onde a condição ou desordem é selecionada a partir de desordem de déficit de atenção, desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (DA), deficiência cognitiva moderada, esquizofrenia, demên- 20 cia senil, demência relacionada à AIDS, doença de Pick, demência associada a corpos de Lewy, demência associada à síndrome de Down, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, função diminuída do SNC associada com lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crônica e dor inflamatória.
A invenção também observa um método para tratar ou prevenir uma condição ou desordem modulada por um receptor de acetilcolina nicotínica al compreendendo a etapa de administrar um composto da fórmula (I), onde a condição ou desordem é esquizofrenia.
A invenção também observa um método para tratar ou prevenir uma condição ou desordem modulada por um receptor de acetilcolina nicotínica al compreendendo a etapa de administrar um composto da fórmula (I) em combinação com um antipsicótico atípico.
A invenção também observa um método para tratar ou prevenir uma condição ou
desordem modulada por um receptor de acetilcolina nicotínica a7 compreendendo a etapa de administrar um composto da fórmula (I), onde a condição ou desordem é infertilidade, ausência de circulação, necessidade por crescimento de vaso sanguíneo novo associado com cicatrização de ferida, mais particularmente, circulação em torno de uma oclusão vas- cular, necessária para crescimento de vaso sanguíneo novo associado com vascularização de enxertos de pele, isquemia, inflamação, particularmente aqueles associados com artrite reumática, cicatrização de ferida, e outras complicações associadas com diabetes.
A invenção também observa um método para tratar ou prevenir uma condição ou
desordem modulada por um receptor de acetilcolina nicotínica a7 e α4β2 compreendendo a etapa de administrar um composto da fórmula (I), onde a condição ou desordem é selecio- nada a partir do grupo de desordens onde ambos os receptores nicotínicos a7 e α4β2 estão implicados. Esses incluem desordem de déficit de atenção, desordem de hiperatividade de 10 déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (DA), deficiência cognitiva moderada, es- quizofrenia, demência senil, demência relacionada à AIDS, doença de Pick, demência asso- ciada a corpos de Lewy, demência associada à síndrome de Down, esclerose lateral amio- trófica, doença de Huntington, inflamação, artrite de vários tipos, cessação de fumo, síndro- me de retirada nicotínica, lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor osteo- 15 artrítica, estados de dor crônica neuropática e inflamatória.
Os compostos para o método da invenção, incluindo, mas não limitados aos especi- ficados nos exemplos ou de outra forma especificamente chamado, podem modular, e fre- quentemente possuem uma afinidade para, nAChRs, e mais particularmente nAChRs a7. Como Iigantes de nAChRs a7, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento 20 ou prevenção de um número de doenças ou condições mediadas por nAChR al. Certos compostos da invenção incluem, em adição à afinidade para nAChRs al, afinidade para nAChRs α4β2.
Por exemplo, nAChRs al foram mostrados para desempenhar uma função signifi- cativa em intensificar a função congnitiva, incluindo aspectos de aprendizagem, memória e 25 atenção (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633 a 640, 2002). Como tal, os Iigantes de al são adequados para o tratamento de condições e desordens relacionadas à memória e/ou cog- nição incluindo, por exemplo, desordem de déficit de atenção, desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (DA), deficiência cognitiva moderada, demência senil, demência relacionada à AIDS, doença de Pick, demência associada a cor- 30 pos de Lewy, e demência associada à síndrome de Down, bem como déficits cognitivos as- sociados com esquizofrenia.
Em adição, nAChRs contendo al foram mostrados como estando envolvidos nos efeitos citoprotetores da nicotina ambos in vitro (Jonnala, R. B. e Buccafusco, J. J., J. Neu- rosci . Res. 66: 565 a 572, 2001) e in vivo (Shimohama, S. e outros, Brain Res 779: 359 a 35 363, 1998). Mais particularmente, a neurodegeneração sustenta várias desordens do SNC progressivas, incluindo, mas não limitadas a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, demência com corpos de Lewy, bem como função diminuída do SNC resultante de lesão cerebral traumática. Por exemplo, a fun- ção prejudicada de nAChRs a7 por peptídeos de amilóide β ligados à doença de Alzheimer foi implicada como um fator chave no desenvolvimento dos déficits cognitivos associados com a doença (Liu, Q -S-, Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734 a 4739, 2001). Os Iigantes 5 seletivos de a7 podem influenciar os caminhos neuroprotetores levando à fosforilação dimi- nuída da proteína tau, cuja hiperfosforilação é exigida para formação de novelos neurofibrila- res em várias patologias relacionadas à tau, tal como doença de Alzheimer e várias outras demências (Bitner e outros, Soc. Neuroscience, 2006 abst 325.6). A ativação de nAChRs al foi mostrada como bloqueando essa neurotoxicidade (Kihara, T. e outros, J. Biol. Chem. 10 276: 13541 a 13546, 2001).
nAChRs alfa-7 foram também implicados em aspectos de neurodesenvolvimento, por exemplo, neurogênese do cérebro. (Falk, L. e outros, Developmental Brain Research 142:151 a 160, 2003; Tsuneki, H., e outros, J. Physiol. (Londres) 547:169 a 179, 2003; A- dams, GE., e outros, Developmental Brain Research 139:175 a 187, 2002). Como tal, nAC- 15 hRs a7 podem ser úteis em prevenir ou tratar condições ou desordens associadas com neu- rodesenvolvimento prejudicado, por exemplo, esquizofrenia (Sawa A., Mol. Med. 9:3-9, 2003).
Vários compostos com alta afinidade por receptores nicotínicos neuronais α4β2 (NNRs) foram mostrados para aperfeiçoar o desempenho de atenção e cognitivo em mode- Ios pré-clínicos que são relevantes à desordem de hiperatividade/déficit de atenção (ADHD), uma doença caracterizada por sintomas centrais de hiperatividade, desatenção, e impulsivi- dade. Por exemplo, ABT-418, um agonista completo de NNRs α4β2 é eficaz em uma varie- dade de modelos de cognição pré-clínicos. ABT-418 administrado de forma transdérmica, foi mostrado em um exame clínico controlado em 32 adultos como sendo eficaz em tratar ADHD em geral, e déficits de atenção/cognitivos em particular (Wilens, T.E.; Biederman, J,; Spencer, TJ.; Bostic, J.; Prince, J.; Monuteaux, M.C.; Soriano, J.; Fince, C; Abrams, A.; Ra- ter, M.; Polisner, D. The American Journal of Psychiatry (1999) 156(12), 1931-1937). Igual- mente, ABT-418 mostrou um sinal de eficácia em um exame da doença de Alzheimer piloto. ABT-089, um agonista parcial seletivo α4β2, foi mostrado em modelos animais roedores e primatas para melhorar os déficits de atenção, aprendizagem, e memória. ABT-089 e outro agonista α4β2, têm mostrado eficácia em exames clínicos piloto. Em adição à cognição, os compostos que interagem com nAChRs α4β2, tal como ABT-594 e outros, são também efi- cazes em modelos pré-clínicos e clínicos de dor. Como tal, os Iigantes que modulam a ativi- dade de ambos al e α4β2 podem ter espectro mais amplo de eficácia terapêutica em esta- dos de doenças tal como aqueles envolvendo déficits cognitivos e de atenção, dor, doenças neurodegenerativas e outras.
A esquizofrenia é uma doença complexa que é caracterizada por anormalidades em percepção, cognição, e emoções. A evidência significativa implica no envolvimento de nAC- hRs al nessa doença, incluindo um déficit medido desses receptores em pacientes pós- morte (Sawa A., Mol. Med 9:3-9, 2003; Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000). Os déficits em processamento sensorial (ajuste) são uma das marcas de esquizofrenia. Es- 5 ses déficits podem ser normalizados por Iigantes nicotínicos que operam no nAChR al (Ad- Ier L. E. e outros, Schizophrenia Buli. 24: 189-202, 1998; Stevens, Κ. E. e outros, Psycho- pharmacology 136: 320-327, 1998). Estudos mais recentes têm mostrado que o estímulo do receptor nicotínico α4β2 também contribui para os efeitos da nicotina no modelo de ratos DBA/2 de ajuste sensorial (Radek e outros, Psychopharmacology (Berl). 2006 187:47-55). 10 Assim, os Iigantes de al e α7/α4β2 demonstram potencial no tratamento de esquizofrenia.
A angiogênese, um processo envolvido no crescimento de novos vasos sanguí- neos, é importante em funções sistêmicas benéficas, tal como cicatrização de feridas, vas- cularização de enxertos de pele, e intensificação da circulação, por exemplo, circulação au- mentada em torno de uma oclusão vascular. Os agonistas de nAChR não seletivos como 15 nicotina foram mostrados como estimulando a angiogênese (Heeschen, C.e outros, Nature Medicine 7: 833 a 839, 2001). A angiogênese aperfeiçoada foi mostrada como envolvendo a ativação do nAChR a7 (Heeschen, C. e outros, J. Clin. Invest. 110: 527 a 536, 2002). Por exemplo, as condições aperfeiçoadas relacionadas à inflamação, isquemia, isquemia cardí- aca, e cicatrização de feridas, por exemplo, em pessoas diabéticas, têm sido associadas 20 com a atividade de nAChR al (Jacobi, J., e outros, Am. J . Pathol. 161 :97 a 104, 2002). Então, os Iigantes de nAChR que são seletivos para o subtipo al oferecem potencial para estimular a angiogênese com um perfil de efeito colateral aperfeiçoado.
Uma população de nAChRs al ou α4β2 na medula espinhal modulam a transmis- são de neurotransmissão que esteve associada com os efeitos de alívio de dor de compos- 25 tos nicotínicos (Cordero-Erausquin, M and Changeux, J -P. PNAS 98:2803 a 2807, 2001). Os Iigantes de nAChR a7 e/ou α7/α4β2 demonstram potencial terapêutico para o tratamento de estados de dor, incluindo dor aguda, dor pós-cirúrgica, bem como estados de dor crônica incluindo dor inflamatória e dor neuropática. Além disso, os nAChRs a7 são expressos na superfície de macrófagos primários que estão envolvidos na resposta à inflamação, e essa 30 ativação do receptor a7 inibe a liberação de TNF e outras citoquinas que disparam a respos- ta à inflamação (Wang, H. e outros, Nature 421 : 384 a 388, 2003). Então, os Iigantes al seletivos demonstram potencial para tratar condições envolvendo inflamação incluindo a- quelas associadas com as várias formas de artrite.
A reação do acrossoma do esperma de mamífero é um processo de exocitose im- portante na fertilização do óvulo pelo esperma. A ativação de um nAChR a7 na célula de esperma foi mostrada como sendo essencial para a reação do acrossoma (Son, J H. e Mei- zel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348 a 1353, 2003). Consequentemente, os agentes al seletivos demonstram utilidade para tratar desordens de fertilidade.
Os compostos da invenção são particularmente úteis para tratar e prevenir uma condição ou desordem que afeta a memória, cognição, neurodegeneração, neurodesenvol- vimento, e esquizofrenia.
A deficiência cognitiva associada com a esquizofrenia frequentemente limita a ca-
pacidade de pacientes funcionarem normalmente, um sintoma não adequadamente tratado por tratamentos comumente disponíveis, por exemplo, tratamento com um antipsicótico atí- pico. (Rowley, M. e outros, J. Med. Chem. 44: 477 a 501, 2001). Tal déficit cognitivo foi liga- do à disfunção do sistema colinérgico nicotínico, em particular, com atividade diminuída em 10 receptores a7. (Friedman, J. I. e outros, Biol Psychiatry, 51 : 349 a 357, 2002). Assim, os ativadores de receptores a7 podem fornecer tratamento útil para intensificar a função cogni- tiva em pacientes esquizofrênicos que estão sendo tratados com antipsicóticos atípicos. Consequentemente, a combinação de um Iigante de nAChR a7 e um antipsicótico atípico ofereceria utilidade terapêutica aperfeiçoada. Exemplos específicos de antipsicóticos atípi- 15 cos adequados incluem, mas não estão limitados a, clozapina, risperidona, olanzapina, quie- tapina, ziprasidona, zotepina, iloperidona e seus similares.
Os níveis de dosagem reais de ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados tal como para obter uma quantidade do composto(s) ativo(s) que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente parti- 20 cular, composições e modo de administração. O nível de dosagem selecionado dependerá da atividade do composto particular, a via de administração, a gravidade da condição que está sendo tratada e a condição e histórico médico anterior do paciente que está sendo tra- tado. Entretanto, está dentro do conhecimento da técnica iniciar doses do composto em ní- veis abaixo do exigido para alcançar o efeito terapêutico desejado e para gradualmente au- 25 mentar a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.
Quando usado nos tratamentos acima ou outros, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos da invenção pode ser empregada na forma pura ou, onde tais formas existem, na forma de sal farmaceuticamente aceitável, éster, amida, ou pró-fármaco. Alternativamente, o composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica 30 contendo o composto de interesse em combinação com um ou mais veículos farmaceutica- mente aceitáveis. A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” do composto da invenção significa uma quantidade suficiente do composto para tratar desordens, em uma relação de risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da invenção será decidido pelo médico 35 disponível dentro do escopo do julgamento médico. O nível de dosagem terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a desordem sendo tratada e a gravidade da desordem; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente com o composto específico empregado; e fatores similares 5 bem conhecidos na área médica. Por exemplo, está dentro do escopo da técnica iniciar doses do composto em níveis abaixo do exigido para alcançar o efeito terapêutico desejado e para gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.
A dose diária total dos compostos desta invenção administrada a um humano ou animal na faixa de aproximadamente 0,10 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 10 10 mg/kg de peso corporal. As doses mais preferenciais podem estar na faixa de aproximada- mente 0,10 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Se dese- jada, a dose diária eficaz pode ser dividida em múltiplas doses para propósitos de adminis- tração. Consequentemente, as composições de única dose podem conter tais quantidades ou sub-múltiplos dessas para fazer a dose diária.
Métodos para Preparar Compostos da Invenção
Como usado nas descrições dos esquemas e nos exemplos, certas abreviações são destinadas a terem os seguintes significados: Bu para butila; DMAP para 4- dimetilatninopiridina; DMF para dimetil paramamida; DME para 1,2- dimetoxietano; EDAC para cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, Et para etila; EtOAc para ace-
tato etílico; eq. para equivalentes; HOBt para hidroxibenzotriazol; HPLC para cromatografia líquida de alta pressão; mCPBA para ácido ni-cloroperbenzóico; Me para metila; MeOH para metanol; OAc para acetóxi; OTf para trifluormetanossulfonato; Pd/C para paládio em carbo- no; Ph para fenil; THF para tetrahidrofurano; e TLC para cromatografia de camada fina.
As reações exemplificadas nos esquemas são executadas em um solvente apropri- ado aos reagentes e materiais empregados e adequados para as transformações que estão sendo efetuadas. As transformações descritas podem exigir modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular sobre outro de modo a obter um composto desejado da invenção, dependendo da funcionalidade presente na molécula.
Os grupos de proteção de nitrogênio podem ser usados para proteger grupos amina 30 presentes nos compostos descritos. Tais métodos, e alguns grupos de proteção de nitrogê- nio adequados, são descritos em Greene and Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Por exemplo, os grupos de proteção de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, ter-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (Cbz), benzila (Bn), acetila, e trifluoracetila. Mais particularmente, o grupo de proteção Boc pode ser removido por trata- 35 mento com um ácido tal como ácido trifluoracético ou ácido hidroclórico. Os grupos de pro- teção Cbz e Bn podem ser removidos por um íon de hidróxido.
Esquema 1 10
15
20
TOSMlC KOtBu1 DME
LiAIH4
THF
NH2
(HCHO)n H2SO4, EIOH
Ί_Ρ _
12 3 4
Como traçado no Esquema 1, o composto de fórmula 1 (comercialmente disponível a partir de Aldrich Chemical Co., [4746-97-8]) quando tratado com isocianeto de tosilmetila (TOSMIC, comercialmente disponível a partir de Aldrich Chemical Co., [36635-61-7]) na pre- sença de uma base tal como ter-butóxido de potássio em um solvente tal como etileno glicol dimetil éter fornecerá o composto de fórmula 2. O composto de fórmula 2 quando tratado com hidreto de alumínio e lítio em THF fornecerá o composto de fórmula 3. O composto de fórmula 3 quando tratado com paraformaldeído junto com ácido sulfúrico em etanol fornece- rá o composto de fórmula 4 (1-aza-adamantan-4-ona). Uma descrição adicional da síntese pode ser encontrada em Synthesis, 1992, 1080, Becker, D. P ; Flynn, D.L.
Esquema 2
,OH ___..CX ,Ar ...O. .Ar
n i. BH3-THF1THF ii. NaBH4f MeOH
BH3
ArCOzH
EDAC
DMAP
CH2CIz
Ar — ρΌΙΟβΗή
JD BH3 BH3 S 7 NsOH I NaOH THF-H2O I THF-H2O 1 ' Y
O
&
BH3
OH
„>0H
-N
BH3
S §
Como traçado no Esquema 2, os compostos de fórmula 4 (1-aza-adamantan-4-ona) quando tratados com complexo de borano-THF fornecerão a amina complexada com bora- no, que quando adicionalmente tratada com um agente de redução, tal como boridrato de sódio em metanol fornecerá compostos de fórmula 5 que consiste de uma mistura de isôme- ros (r) e (s). O composto de fórmula 5 pode ser adicionalmente tratado de acordo com os métodos traçados nos Esquemas 3 a 11 para obter uma mistura (rs) do composto de fórmu- la (I), ou a mistura pode ser separada nos isômeros (r) e (s) individuais e então tratada de acordo com os métodos traçados nos Esquemas 3 a 11 para gerar um isômero (r) ou (s) único dos compostos de fórmula (I). Para efetuar a separação do isômero (r) do isômero (s),
o tratamento do composto de fórmula 5 com os reagentes tal como um ácido benzóico subs- tituído (por exemplo, ácido para-clorobenzóico) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida (EDAC) na presença de 4-dimetil aminopiridina em um solvente, tal como diclorometano, fornecerá compostos de fórmula 6 e 7. A mistura de compostos de fórmula 6 e 7 pode ser separada através do uso de procedimentos cromatográficos conhecidos a um versado na técnica. Os isômeros individuais, o composto de fórmula 6 ou o composto de fórmula 7, quando adicionalmente tratados com hidróxido de sódio em uma mistura de THF e água fornecerão o composto de fórmula 8 ou o composto de fórmula 9, respectivamente.
Esquema 3
.OH rx
JjBr* x-A iB" — JBr
(BH3)1, ü KOSu, THF (BH3)n
Jfi n=l & -13
n-O.t
Onde X-A é definido como X
ά. Y:i-
D1-G1 ; G1-D1 ; OU
e X é halo.
Como traçado no Esquema 3, os compostos de fórmula 10, que pode ser ou a mis- tura de compostos de fórmula 8 e 9 ou os isômeros individuais representados pelo composto 10 de fórmula 8 ou o composto de fórmula 9, ou a amina livre correspondente desprovida do grupo borano, quando tratados com hidreto de sódio em DMF, ter-butóxido de potássio, ou bis(trimetilsililamida) de potássio, em THF ou DMSO seguido por tratamento com compostos de fórmula 11, onde X é cloro, bromo, fluor, ou iodo e A é como definido para compostos de fórmula (I), e mais particularmente para Ar1 de compostos de fórmula (II) ou similarmente 15 Ar2 de compostos de fórmula (III), fornecerá os compostos de fórmula 12. Os compostos de fórmula 12, quando tratados com ou ácido hidroclórico aquoso em acetona ou com paládio em carbono em metanol fornecerão compostos de fórmula 13 que são representativos de compostos da invenção.
Esquema 4 CuBr2
H2N-Ar1 f-BuONO^ 8r^Ar1
14 MeCN J5
Cu, HCI NaNO2
HOAc-H2O
Esquema 3
CN
'Ar1
16
Esquema 3
'Ar,
BH,
17
onde H2N-Ar1 é definido como
H2N
DrG1
H2N
. t-j
"f > GrDi
H2N^F1
η Ί'
OU EfK'
Como mostrado no Esquema 4, os compostos de fórmula 15 e 16, cada um repre- senta compostos de fórmula A-X1 onde A é Ar1 e é definido na fórmula (I) e X é cloro ou bromo. Os compostos de fórmula 15 e de fórmula 16 podem ser obtidos a partir dos com- postos de fórmula H2N-Ar1 como traçado. Os compostos de fórmula H2N-Ar1 (fórmula 14) onde D1, E1, F1, J1 e K1 são cada um independentemente -CR1a ou N, G é -O-, -NR1a, ou -
S-, R1 é hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-carbonila, ciano, halo, nitro, ou -NRbRc, R1a e hi- drogênio ou alquila, Rb e Rc são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi- carbonila, ou alquil-carbonil, e n é 0, 1, 2 ou 3 para grupos mostrados no Esquema 4, quan- 10 do tratados com brometo de cobre e nitreto de ter-butila em acetonitrilo fornecerão os com- postos de fórmula 15. Alternativamente, os compostos de fórmula 14, onde Ar1 é definido acima no Esquema 4 quando tratados com pó de cobre, ácido hidroclórico aquoso, nitreto de sódio em uma solução de ácido acético aquoso fornecerão os compostos de fórmula 16. Ademais, quando ou os compostos de fórmula 15 ou os compostos de fórmula 16 são sub- 15 metidos às condições traçadas no Esquema 3, os compostos de fórmula 17, que são repre- sentativos de compostos da invenção que contêm um grupo A que é definido como Ar1 ou Ar2 na fórmula (I), serão fornecidos.
Esquema 5 sr^Vf ün ir C^Ct^- bpWq-At3 . CTT0h NaHl DMp
N-N + HO 3 JHF N-N /m/ ou
JS ^ & (BH3) Jfi K°tBü‘THF
(TY0XV0-Ar3 HCI,<K') ITT0XV0-Ar3
^L7I N-N ayn.. ^UL7I N-N
(BH3) 21 Pd/C, MeOH 22
Como traçado no Esquema 5, os compostos de fórmula 18, onde G é -O-, NR1a, ou -S-, e R1a é hidrogênio ou alquila, quando tratado com compostos de fórmula 19, onde Ar3 como definido para compostos de fórmula (I), na presença de carbonato de césio e um sol- vente tal como, mas não limitado a THF, fornecerão os compostos de fórmula 20, que são 5 representativos de compostos de fórmula A-X, (compostos de fórmula 11), descrito no Es- quema 3, onde A é -Ar2-L2-Ar3 como definido na fórmula (I). Quando os compostos de fór- mula 20 e os compostos de fórmula 10 são tratados de acordo com as condições traçadas no Esquema 3, os compostos de fórmula 21 são obtidos. Quando os compostos de fórmula
21 são tratados com ácido hidroclórico aquoso em acetona ou com paládio em carbono em metanol, os compostos de fórmula 22 são obtidos, os quais são representativos de compos- tos da invenção que contêm um grupo A que é definido como -Ar2-L2-Ar3 na fórmula (I).
Esquema 6
Έ ou E
23 NaNO2, HBF4 ^
OH
base
I-V —
/
NaNO2, HBF4 (BH3)n
Jfi
D. -,K E
jgr
(SH3)0 g5 Pd/C, MeOH £g
n=1
Como traçado no Esquema 6, os compostos de fórmula 23, onde D, E, J, K e M são cada um independentemente -CR2a-, -CX2-, ou -N-, X2 é halo, haloalquila, ciano, ou nitro, 15 quando tratados com ou nitreto de ter-butila e ácido tetrafluorbórico, ou nitreto de sódio e ácido tetrafluorbórico, fornecerão os compostos de fórmula 24. Os compostos de fórmula 24, quando tratados com os compostos de fórmula 10 na presença de uma base tal como, mas não limitada a, ou hidreto de sódio em DMF, ter-butóxido de potássio em THF ou bis(hexametildi-sililamina) de potássio em THF1 fornecerão os compostos de fórmula 25. Os compostos de fórmula 25, quando tratados com ou ácido hidroclórico aquoso em acetona ou com paládio em carbono em metanol fornecerão os compostos de fórmula 26, que é repre- sentativa de compostos da invenção.
Esquema 7
dioxane-ROH^ ^ 'dioxane-ROH J
go 'C ^iw 90 eC 30
ZL 28 ^
Como traçado no Esquema 7, os compostos de fórmula 27, onde Ar2 é definido na fórmula (I) e X3 é halo ou -O-trifluormetanossulfonila, que pode ser obtido de acordo com os métodos traçados nos Esquemas 3, 4, ou 6, quando aquecidos na presença de Ar3-B(OH)2, um catalisador de paládio, como conhecido por um versado na técnica, e carbonato de po- tássio em um solvente tal como, mas não limitado a, uma mistura de dioxano e água ou um solvente alcoólico tal como etanol sob condições aquecidas, fornecerá compostos de fórmu- la 28 que é representativa de compostos da invenção, onde A é -Ar2-L2-Ar3, e L2 é uma liga- ção. Alternativamente, os compostos de fórmula 30, que contêm um ácido borônico ou um éster de ácido borônico, onde Rx é hidrogênio ou alquila, que pode ser obtido de acordo com os métodos descritos aqui, quando tratados com Ar3-X, onde Ar3 é definido na fórmula (I) e X é cloro, bromo ou -O-trifluormetanossulfonila na presença de um catalisador de paládio co- mo conhecido a um versado na técnica e carbonato de potássio em uma mistura de solven- tes tais como, mas não limitados a, uma mistura de dioxano e um solvente alcoólico, por exemplo, etanol, sob condições aquecidas, também fornecerão os compostos de fórmula 28. Esquema 8
ίΤΥ0” ,J-VArs NaH1DMF VL;
tu * —- by NiY
(SH3)n 19 (BH3)n 19 18
32 33
^/^T-Ars Pd/C. MeOH XigXie
n= 1 M
Como traçado no Esquema 8, os compostos de fórmula 10 quando tratados com os compostos de fórmula 32, onde X é cloro, bromo, ou iodo, J é -O- ou -S-, e X16-X19, L3 e Ar5 são como definido para os compostos de fórmula (IV) na presença de hidreto de sódio em DMF fornecerão os compostos de fórmula 33. Os compostos de fórmula 33 quando tratados com ácido hidroclórico aquoso em acetona ou com paládio em carbono em metanol fornece- rão os compostos de fórmula 34 que são representativos de compostos da invenção onde A é —Αγ4-Ι_3-Αγ5·
Esquema 9
a
W.,
jgf ♦ ha-a —- jgrA—- 33
R3
,NH
25
36
37
11a
Como traçado no Esquema 9, os compostos de fórmula 4 quando tratados com os compostos de fórmula 35 e um agente de redução tal como, mas não limitados a triacetoxi- borohidreto de sódio, fornecerão os compostos de fórmula 36. As condições típicas para essa transformação incluem agitar o composto de fórmula 4 e o composto de fórmula 35 em 10 um solvente tal como THF na presença de ácido acético glacial e/ou sulfato de magnésio seguido pela adição do agente de redução. Alternativamente, os compostos de fórmula 37, que podem ser obtidos a partir da aminação redutiva de compostos de fórmula 4 com amina de fórmula Ra-NH2, podem ser adicionalmente tratados com compostos de fórmula A-X2 (composto 11a) onde A é como definido na fórmula (I) e X2 é halo ou -OTf na presença de 15 um catalisador de paládio tal como, mas não limitado a tetraquis(trifenilfosfina) de paládio e uma base tal como, mas não limitada a carbonato de sódio, também fornecerão os compos- tos de fórmula 36 que são representativos de compostos da invenção, onde L1 é -NRa- em compostos de fórmula (I).
Esquema 10
Ck
N ao H 39
D
F-Ar2-Br
38
2 E,
Cu(II)O, Cs2CO3 DMF1A
F-Ar2-Nx^j 40
Ar2
C%
B »
1)
SSil
-N
43
ferric acetylacetonate Cu(II)O, Cs2CO3 DMF, á
'N
H3B
KOtBuf DMSO
2) HCI
Dfe 2
O^ .N^/
Ar2
42 Como traçado no Esquema 10, os compostos de fórmula 38, onde Ar2, E2, e D2 são como definido para os compostos de fórmula (III), quando tratados com compostos de fór- mula 39, óxido de cobre, e uma base como carbonato de césio aquecido em solvente tal como DMF, fornece compostos de fórmula 40. O tratamento de compostos de fórmula 41 5 com uma base tal como t-butóxido de potássio em um solvente como sulfóxido de dimetila ou tetrahidrofurano, então reagir com os compostos de fórmula 40, e tratamento subsequen- te com um ácido hidroclórico em acetona fornece compostos de fórmula 42. Alternativamen- te, os compostos de fórmula 42 podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula 43 por tratamento com compostos de fórmula 39 na presença de acetilacetonato férrico, óxido 10 de cobre(ll), uma base como carbonato de césio e aquecido em um solvente tipo DMF.
Esquema 11
Ar3-NH2
OH 46 X-Ar2-CO2Et -- X-Ar2-CO2H --
M 45
O
Esquema , 3 O^a Xkl -Ar3 X-Ar2CO2NH-Ar3 ---Γ7""Τ H
47 £nX7 48
Como traçado no Esquema 11, os ésteres de fórmula 44, onde Ar2 é definido para compostos de fórmula (III) e X é halogênio, quando tratados com uma base tal como hidró- xido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio em um solvente tal como uma mis- 15 tura de água e etanol em uma temperatura na faixa de 25 a 40° C por 30 minutos a 2, horas fornecem compostos de fórmula 45. Os compostos de fórmula 45 podem ser acoplados com os compostos de fórmula 46 sob condições de formação de ligação com amida familiares a um versado na técnica para fornecer compostos de fórmula 47. Por exemplo, os compostos de fórmula 45 podem ser combinados com os compostos de fórmula 46, hidroxibenzotriazol, 20 dimetilaminopiridina, e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em um sol- vente, tal como piridina, para fornecer os compostos de fórmula 47. Alternativamente, os compostos de fórmula 45 podem ser convertidos no cloreto de ácido correspondente reagin- do em cloreto de tionila puro. Os cloretos de ácido podem ser então reagidos com os com- postos de fórmula 46 na presença de uma base, tal como trietilamina, em diclorometano em 25 temperatura ambiente ou próxima a ela para fornecer compostos de fórmula 47. Os compos- tos de fórmula 47 podem ser convertidos em compostos de fórmula 48 usando as condições descritas no Esquema 3.
Em adição, os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em compostos de fórmula (VII), onde o aza-adamantano existe como um N-óxido por tratamento com um a- gente oxidante. Os exemplos do agente oxidante incluem, mas não estão limitados a, peró- xido de hidrogênio aquoso e ácido m-cloroperbenzóico. A reação é geralmente executada em um solvente tal como, mas não limitado a, acetonitrilo, água, diclorometano, acetona ou mistura desses, preferencialmente uma mistura de acetonitrilo e água, em uma temperatura de aproximadamente O0 C a aproximadamente 80° C, por um período de aproximadamente
1 hora a aproximadamente 4 dias.
Os compostos e intermediários da invenção podem ser isolados e purificados por métodos bem conhecidos pelos versados na técnica de síntese orgânica. Exemplos de mé- todos convencionais para isolar e purificar compostos podem incluir, mas não estão Iimita- 10 dos a, cromatografia em suportes sólidos tal como gel de sílica, alumina, ou sílica derivati- zada com grupos alquilsilano, por re-cristalização em alta ou baixa temperatura com um pré- tratamento opcional com carbono ativado, cromatografia de camada fina, destilação em vá- rias pressões, sublimação sob vácuo, e trituração como descrito, por exemplo, em “Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edição (1989), por Fumiss, Hannaford, Smith, e 15 Tatchell, pub. Longman Seientific & Technical, Essex CM202JE, Inglaterra.
Os compostos da invenção têm ao menos um nitrogênio básico onde o composto pode ser tratado com um ácido para formar um sal desejado. Por exemplo, um composto pode ser reagido com um ácido para fornecer o sal desejado. O sal pode ser coletado por qualquer dispositivo adequado. Exemplos de ácidos adequados para a reação incluem, mas 20 não estão limitados a, ácido tartárico, ácido lático, ácido succínico, bem como mandélico, atrolático, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, naftalenossulfônico, carbô- nico, fumárico, glucônico, acético, propiônico, silicílico, hidroclórico, hidrobrômico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, ou ácido hidroxibutírico, canforsulfônico, málico, fenilacético, aspártico, glu- tâmico, e seus similares. Os sais preferenciais podem incluir, mas não estão limitados a, p- 25 toluenossulfonato, L-bitartarato, dihidrogênio fosfato, bisuccinato, cloridrato, dihidrogênio citrato, e monohidrogênio citrato. Os sais de citrato são mais preferenciais.
Os compostos da invenção e processos para fabricar os compostos para o método da invenção serão mais bem entendidos a título de referência aos seguintes Exemplos, que são destinados como uma ilustração e não como uma limitação do escopo da invenção.
Exemplos
Método A: Eterificação
Uma solução de complexo N-borano de 1-aza-adamantan-4-ol (1 eq.) e um haleto de heteroarila (1,1 eq.) em DMF anidro (0,5 a 1 M) foi resfriada entre -20° C a O0 C e tratada com hidreto de sódio (1,5 eq., 95%, Aldrich). Após 15 minutos, o banho de resfriamento foi 35 removido e a mistura foi permitida a aquecer em temperatura ambiente. Quando o complexo N-borano de 1 -aza-adamantan-4-ol foi consumido como determinado por análise TLC (ge- ralmente 1 a 2 horas), a mistura foi diluída com água e agitada por 1 hora. O produto sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água, e seco sob pressão reduzida para obter o produto desejado.
Método B: Eterificação
Uma solução de 1-aza-adamantan-4-ol (ou complexo N-borano de 1-aza- 5 adamantan-4-ol) (1 eq.) e um haleto de heteroarila (1,1 eq.) em tetrahidrofurano anidro (~0,5 M) foi resfriada a O0 C sob uma atmosfera de nitrogênio e tratada com ter-butóxido em THF (1,0 M1 1 eq., Aldrich), adicionado por gotejamento. O banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi permitida a aquecer em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após diluição com água, a mistura foi extraída com clorofórmio (3x), e os extratos combinados 10 foram purificados por cromatografia rápida (gel de sílica eluindo com um gradiente de 5 a 10% de MeOH-CHCI3 contendo NH4OH a 1 %) para obter o produto desejado.
Método C: Desboronação Ácida
Uma suspensão do complexo N-borano de 1-aza-adamantano (1 eq.) em acetona (~0,5 M) foi resfriada a Oo C e tratada com 3 N de HCI (4 eq.). Após 15 minutos, o banho de 15 gelo foi removido e a mistura foi agitada até que o complexo de borano foi consumido como monitorado por TLC (os complexos de borano podem ser visualizados com coloração com KMnO4 básico). O pH da solução foi então ajustado com 5 N de NaOH para pH ~10, extraí- do com clorofórmio (3x), e seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por ou cromatografia rápida [cartu- 20 chos de gel de sílica pré-embalados Analogix, gradiente de 5 a 50% de hidróxido de amônio
- metanol - clorofórmio (2:20:78) em clorofórmio] ou por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% por 22 minutos de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o produto desejado como sua base livre (Stot-
ter, P. L.; Friedman, M. D ; Dorsey, G. O.; Shiely, R. W .; Williams, R. F.; Minter, D E, Hete- rocycles 1987, 25, 251 ).
Método D: Desboronação catalisada por Pd/C
Uma solução do complexo N-borano de 1-aza-adamantano em metanol foi tratada com paládio em carbono a 10% (~10% em peso; Aldrich) até que o material de partida foi 30 consumido como indicado por TLC ou HPLC (geralmente de um dia para o outro). Em al- guns casos, a solução foi aquecida brevemente a 50° C para acelerar a reação. O catalisa- dor foi removido por filtração e o produto foi purificado por ou cromatografia rápida [cartu- chos de gel de sílica pré-embalados Analogix, gradiente de 5 a 50% de hidróxido de amônio
- metanol - clorofórmio (2:20:78) em clorofórmio] ou por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% por 22
minutos de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o produto desejado. Método E: Acoplamento de Suzuki
Um frasco com uma tampa com septo foi carregado com aza-adamantano contendo haleto de heteroarila (1 eq.), um ácido borônico-heteroarila ou éster de heteroarila-boronato (2 eq.), carbonato de potássio (4 eq.), e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,04 eq., Strem).
O frasco foi tampado, evacuado, purgado com nitrogênio, e carregado com a mistura de solvente 1,4-dioxano-água (3:1, ~0,1 M do haleto), adicionado ao septo. A mistura foi então aquecida a 90° C por 3 a 8 horas. Mediante o término da reação, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, os extratos secos sobre sulfato de magnésio e filtrados. O material resultante foi purificado por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 10 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) com de- tecção de UV a 254 nm], As frações contendo o produto desejado foram unidas, concentra- das sob vácuo, diluídas com metanol ou acetato etílico, e filtradas para obter o produto de- sejado.
Método F: Acoplamento de Suzuki Anidro
Um frasco com uma tampa de septo foi carregado com o haleto de heteroarila (1 eq.), um ácido borônico-heteroarila ou éster de boronato-heteroarila (2 eq.), carbonato de potássio (3 eq.), [complexo 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) com CH2CL2 (0,2 eq., Aldrich) e 1,4-dioxano-etanol anidro (1:1, -0,1 M do haleto). A mistura foi purgada 20 com nitrogênio e aquecida a 90° C por 2 horas. Após o resfriamento, a mistura foi concen- trada e purificada por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) com detec- ção de UV a 254 nm]. As frações contendo o produto desejado foram unidas, concentradas 25 sob vácuo, diluídas com metanol ou acetato etílico, e filtradas para obter o produto desejado como uma base livre.
Método G: Acoplamento de Suzuki de Micro-ondas
Em um tubo de reação de micro-ondas foram combinados o haleto de heteroarila (~0,1 mmol), o ácido borônico-heteroarila ou éster de boronato-heteroarila (3 eq.), cloreto de 30 bís(trifenilfosfina)-paládio(ll) (0,1 eq., Aldrich), e bifenil-2-ildiciclohexilfosfano (0,03 eq., S- trem), seguido pelos solventes 1,4-dioxano (1,0 eq.), etanol (1,0 mL), e carbonato de sódio aquoso (1,0 M, 1,0 mL). O tubo foi vedado, e a reação foi aquecida a 150° C em 300 W por 10 minutos em um reator de micro-ondas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com Na2CO3 a 5% e extraída com CHCI3 (3x). Os extratos orgânicos 35 combinados foram lavados cm salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida, e o material resultante foi purificado por HPLC preparativo [coluna Wa- ters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) para obter o produto como sua base livre. Alternativamente, o produto foi purificado por HPLC preparativo sob condições ácidas [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 50% de acetonitrilo em TFA a 0,1 % aquoso] para obter o sal trifluoracetato.
Método H: Formação de Sal
Uma solução rapidamente agitada da base livre em acetato etílico-etanol, etanol ou dioxano foi tratada com ou monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (1 eq., Aldrich, adicio- nado como uma solução em acetato etílico) ou ácido fumárico (1 eq., Aldrich, adicionado 10 como uma solução em metanol) ou HCI-dioxano (1 a 2 eq., 4 M, Aldrich) em temperatura ambiente. Após agitação por 2 a 16 horas, o precipitado foi coletado por filtração, enxagua- do com acetato etílico, e seco para obter o composto título.
Método I: Eterificação
Uma solução de 1-aza-adamantan-4-ol (ou complexo N-borano de 1-azadamantan- 15 4-ol, 1 eq.) e ter-butóxido de potássio (1,1 eq.) em dimetil sulfóxido anidro (-0,5 M) foi agita- da em temperatura ambiente por 1 hora. Um haleto de heteroarila (2,2 eq.) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativo em uma coluna de cartucho Prep Pak® Wa- ters® Nova-Pak® HR C18 de 6 μητι 60 A (40 x 100 mm) usando um gradiente de 10% a 20 100% de acetonitrilo em 10 mM de acetato de amônio aquoso por 12 minutos em uma taxa de fluxo de 70 mL/minuto para fornecer o composto desejado.
Método J: Desboronação Ácida e isolamento de sal cloridrato
Uma suspensão do complexo N-borano de 1-aza-adamantano (1 eq.) em acetona (-0,5 M) foi resfriada a O0 C e tratada com 3 N de HCI (5 a 10 eq.). Após 15 minutos, o ba- 25 nho de gelo foi removido e a mistura foi agitada até que o complexo de borano fosse con- sumido como monitorado por TLC (os complexos de borano podem ser visualizados com coloração com KmnO4 básico). A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi dissolvido em MeOH (-0,1 M) e agitada por 30 minutos em temperatu- ra ambiente. A mistura reacional foi concentrada novamente. O resíduo foi dissolvido em 30 uma quantidade mínima de MeOH1 então triturado pela adição lenta de dietil éter/MeOH 9:1 para obter o produto desejado como pó. O produto foi isolado por filtração, lavado com dietil éter e seco em um forno a vácuo de um dia para o outro.
Método K - Acoplamento de Suzuki
Um frasco com uma tampa de septo foi carregado com o haleto de heteroarila con- tendo aza-adamantano (1 eq.), um ácido borônico-heteroarila ou éster de boronato- heteroarila (1,2 a 2.0 eq.), carbonato de césio (2,5 eq.), e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (0,05 eq.). O frasco foi tampado, evacuado, purgado com nitrogênio, e carregado com DMF (-0,1 M do haleto), adicionado através do septo. A mistura foi então aquecida a 65° C por 18 horas. Mediante o término da reação, a mistura foi diluída com acetato etílico, lavada com água, e os extratos foram secos sobre sulfato de sódio e filtrados. O material resultante foi purificado por HPLC preparativo em uma coluna de cartucho Prep Pak® Waters® Nova- 5 Pak® HR C18 de 6 μιτι 60 A (40 x 100 mm) usando um gradiente de 10% a 100% de aceto- nitrilo em 10 mM de acetato de amônio aquoso por 12 minutos em uma taxa de fluxo de 70 mL/minuto para fornecer o composto desejado.
Método L: Remoção de Grupos de Proteção Lábeis em Ácido Uma mistura do composto com um grupo de proteção lábil em ácido (por exemplo, tritil) (1 eq.) em acetona (-0,5 M) foi resfriada a O0 C e tratada com 3 N de HCI (4 eq.). Após minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada até que o grupo de prote- ção tenha clivado como monitorado por TLC. O pH da solução foi então ajustado com 5 N de NaOH para pH -10, extraída com clorofórmio (3x), e seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por ou cromatografia rápida [cartuchos de gel de sílica pré-embalados Analogix, gradiente de 5 a 50% de hidróxido de amônio - metanol - clorofórmio (2:20:78) em clorofórmio] ou por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% por 22 minutos de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicar- bonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o pro- duto desejado como sua base livre.
Exemplo 1
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 1A
4-(6-Cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir da mistura de 1-azaadamantan-4-ol (mistura de 3:2 diastereôme-
ro; 150 mg, 0,979 mmol; ver WO 9215579) e 3,6-dicloropiridazina (182 mg, 1,22 mmol; Al- drich) de acordo com o Método B para obter o composto título como uma mistura de esteroi- sômeros: MS (DCI/NH3) m/z = 266 (M+H)+.
Exemplo 1B
(4s)-4-(6-Cloropiridazin-3-iloxy)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Uma parte da mistura do Exemplo 1A (100 mg, 0,38 mmol) foi purificada por croma- tografia rápida (25 g de gel de sílica, gradiente 2 a 12% de NH4OH-MeOH (1 : 10) em CHCI3) para fornecer o composto título como um único estereoisômero: TLC Rf= 0,33 [gel de sílica, NH4OH-MeOH-CHCI3 (1:12:87)].
Exemplo 1C
(4r)-4-(6-Cloropiridazin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Uma parte da mistura do Exemplo 1A (100 mg, 0,38 mmol) foi purificada por croma- tografia rápida (25 g de gel de sílica, gradiente 2 a 12% de NH4OH-MeOH (1 : 10) in CHCI3) para fornecer o composto título como um único estereoisômero: TLC Rf= 0,28 [gel de sílica, NH4OH-MeOH-CHCI3 (1:12:87)].
Exemplo 1D
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 1B (28 mg, 0,075 mmol) e monohidrato de ácido p- toluenossulfônico (0,016 g, 0,083 mmol; Aldrich) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,65 (s, 1 H), 1,82 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2 17 (s, 2 H), 2,26 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,17 (d, J = 12,5 Hz, 4 H), 3,31 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 5,55 (t, J =
3.2 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 737 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 226 (M+H)+; Anal. Calcd. para C13H16CIN3O-C7H8O3S-0,3H20: C, 54,18; H, 5,59; N, 9,84; Encon- trado: C, 54,16; H, 5,55; N, 9,22.
Exemplo 2
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(6-choropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 1C (12 mg, 0,045 mmol) e monohidrtato de ácido p-toluenossulfônico (9,5 mg, 0,049 mmol; Aldrich) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,74 (s, 1 H), 2,00 - 2,23 (m, 6 H), 3,02 (d, J = 11,9 Hz,
2 H), 3,18 (s, 2 H), 3 ,51 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,57 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 226 (M+H)+; Anal. Calcd. para C13H16CIN3O-C7H8O3S:
C, 54,85; H, 5,52; N, 9,59; Encontrado: C, 54,46; H, 5,42; N, 9,37.
Exemplo 3
Trifluoracetato de (4s)-4-(6-fenilpiridazm-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 1B (31 mg, 0,11 mmol) e ácido fenilborô- nico (41 mg, 0,34 mmol; Aldrich) de acordo com o Método G, com purificação por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 50% de acetonitrilo em TFA a 0,1% aquoso] para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,97 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,22 (s, 1 H), 2,41 (d, J =
13.2 Hz1 2 H), 2,68 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 5,68 (s, 1 H), 7,37 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,47 - 7,59 (m, 3 H), 7,94 - 8,01 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz1 1 H), MS (DCI/NH3) m/z =
308 (M+H)+; Anal. Calcd. para C19H21N3O-C2HF3O2-O1SH2O: C, 58,60; H, 5,39; N, 9,76; En- contrado: C, 58,32; H, 4,98; N, 9,62.
Exemplo 4
Cloridrato de (4r)-4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1 -azatricyclo[3,3,1,13 7Jdecano A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 1C (50
mg, 0,19 mmol) e ácido fenilborônico (46 mg, 0,37 mmol; Aldrich) de acordo com o Método G, seguido por conversão no sal de HCI de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,10 - 2,22 (m, 2 H), 2,22 - 2,33 (m, 3 H), 2,66 (s, 2 H), 3,51 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,87 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 5,60 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,5 Hz,
1 H), 7,47 - 7,60 (m, 3 H), 7,92 - 8,03 (m, 2 H), 8 13 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 308 (M+H)+; Anal. Calcd. para C19H21N3O HCI O1SH2O: C, 65,34; H, 6 52; N, 12,03; Econtra-
do: C1 65,33; H1 6,47; N, 12,01.
Exemplo 5
Dicloridrato de (4s)-4-[6-(1 H-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 1B (46 mg, 0,17 mmol) e ácido 5-indolilborônico (84 mg, 0,52 mmol; Maybridge) de acordo com o Método G, seguido por conversão no sal de dicloridrato de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,01 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 2,25 (s, 1 H), 2,41 (d, J = 13,4 Hz,
2 H), 2,71 (s, 2 H), 3,62 (s, 2 H), 3,75 (s, 4 H), 5,63 (s, 1 H), 6,68 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 3,1 Hz1 1 H), 7,62 - 7,69 (m, 1 H), 7,71 - 7,80 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 374 (M+H)+; Anal. Calcd. para
C21H22N40-2HCM ,4H20: C1 56,74; H1 6 08; N, 12,60; Encontrado: C, 56,74; H, 6,05; N, 12,44.
Exemplo 6
Dicloridrato de (4r)-4-[6-(1 H-indol-5-il)piridazin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 1C (31 mg, 0,11 mmol) e acoplado com ácido 5-indolilborônico (55 mg, 0,34 mmol; Maybridge) de acordo com o Método G. O material foi convertido no sal de dicloridrato de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,15 (d, J = 12,5 Hz1 2 H), 2,25 - 2,39 (m,
3 H), 2,69 (s, 2 H), 3,55 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 3,89 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 5,52 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 3,1 Hz1 1 H), 7,65 - 7,78 (m, 2 H), 7,99
(d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8 30 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 347 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H22N4O^HCIH2O: C, 57,67; H, 5,99; N, 12,81; Encontra- do: C, 57,49; H, 5,94; N, 12,56.
Exemplo 7
Bis(trifluoracetato) de (4s)-4-[6-( 1 -benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir da mistura de produto do Exemplo 1A (125 mg, 0,470 mmol) e 2- benzo[b]tiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (171 mg, 0,658 mmol; Maybridge) de acordo com o Método G. O estereoisômero desejado foi separado por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 35 5 a 50% de acetonitrilo em TFA a 0,1% aquoso] para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,98 (d, J = 12,5 Hz1 2 H), 2,23 (s, 1 H), 2,42 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,69 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,73 (s, 4 H), 5,70 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 5.4 Hz, 1 Η), 7,68 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η), 7,95 - 8,02 (m, 1 Η), 8,03 - 8 11 (m, 1 Η), 8,21 (d, J =
9.5 Hz, 1 Η), 8,45 (s, 1 Η), MS (DCI/NH3) m/z = 364 (M+H)+; Anal. Calcd. para C2IH21N3OS-MC2HF3O2: C, 54,65; H, 4,32; N, 8,03. Encontrado: C, 54,61 ; H, 4,09; N, 8,04.
Exemplo 8
Bis(ttifluoracetato) de (4r)-4-[6-(1-benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
A separação dos estereoisômeros no Exemplo 7 por HPLC preparativo forneceu o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,12 - 2,34 (m, 5 H), 2,67 (s, 2 H),
3,51 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,88 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 5,61 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 5,4 Hz1 1 H), 7,96 - 8,01 (m, 1 H). 8,04 - 8 09 (m, 1 H), 8,21 (d, J = 9,5 Hz1 1 H), 8,44 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 364 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H21N3OS-1,1 C2HF3O2-0,25H20: C, 56,47; H1 4,62; N, 8,52; Encontrado: C, 56,56; H, 4,33; N, 8,54.
Exemplo 9
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano
Exemplo 9A
Complexo N-borano de 1-aza-adamantan-4-ol.
Uma solução de 1-aza-adamantan-4-ona (29 g. 190 mmol; ver Becker, D. P.; Flynn,
D. L. Synthesis 1992, 1080) em tetrahidrofurano anidro (200 mL) foi resfriada com um banho de gelo e tratada com complexo de borano-THF (1,0 M em THF; 200 mL, 200 mmol; Aldri- ch), adicionado por gotejamento. Após agitação por 30 minutos, a mistura foi diluída com metanol (1000 mL) e cuidadosamente tratada com boridrato de sódio (8,8 g, 230 mmol; Al- drich), mantendo a temperatura interna em aproximadamente 5 a 7o C. A mistura foi agitada por 2 horas, e então o banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada por 4 horas. Os componentes voláteis foram removidos no evaporador giratório e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (~500 mL) e lavado com carbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio e as fases orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O material resultante foi purificado por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 400 g, 65 x 220 mm, gradiente de 5 a 95% de acetato etílico em hexa- nos por 50 minutos) para obter uma mistura 3,7:1,0 inseparável de isômeros [de acordo com a integração de signais 1H NMR (clorofórmio-D) em 53,96 (t, principal) e 63,82 (t, secundá- rio)] (33 g, 200 mmol; rendimento de 100%). A mancha de produto pode ser visualizada na placa de TLC (gel de sílica) usando coloração com KMnO4.
Exemplo 9B
Complexo N-borano de (4s)-4-(4-clorobenzoiloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Exemplo 9C
Complexo N-borano de (4r)-4-(4-clorobenzoiloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Uma solução do produto do Exemplo 9A (28 g, 170 mmol; mistura de diastereôme- ros a 3,2:1,0), ácido 4-clorobenzóico (28,0 g, 179 mmol; Aldrich), and 4- dimetilaminopiridina (4,2 g, 34 mmol; Aldrich) em diclorometano (700 mL) foi resfriada a 0 0C e tratada com clori- drato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDAC; 42,0 g, 219 mmol; Aldrich). A- pós 1 hora, a mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A solução foi lavada rapidamente com 1 M de HCI (200 mL) seguido por bicarbonato de só- dio saturado, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O material resultante foi purificado em lotes de ~5g por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 400 g, 65 x 220 mm, gradiente de 5 a 55% de acetato etílico em hexanos por 45 minutos).
Exemplo 9B estereoisômero (4s): TLC Rf = 0,49 (gel de sílica, hexanos-EtOAc a 3:1). 1H NMR (300 MHz1 clorofórmio-D) δ ppm 1,76 (d, J = 12,5 Hz1 2 H), 2,06 (s, 1 H), 2,16 -
2,33 (m, 4 H), 3,12 - 3,32 (m, 6 H), 5,26 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J = 8,7, 2,4, 2,1 Hz, 2 H), 8,00 (dt, J = 8,7, 2,4, 2,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 321/323 (M+Hf. Anal. Calcd. para C16H2iBCIN02: C, 62,88; H, 6,93; N, 4,58. Encontrado: C, 63,00; H, 6,80; N, 4,50.
Exemplo 9C estereoisômero (4r): TLC Rf = 0,34 (gel de sílica, hexanos-EtOAc 3:1). 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,84 - 2,11 (m, 5 H), 224 (s, 2 H), 3,03 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 3,46 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,16 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,39 - 7,51 (m, 2 H), 7,89 - 8,05 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 321/323 (M+Hf, Anal. Calcd. para Ci6H21BCINO2: C, 62,88; H, 6,93; N, 4,58; Encontrado: C, 62,83; H, 6,95; N, 4,53.
Exemplo 9D
Complexo N-borano de (4r)-4-(1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-ol)
Uma suspensão do produto do Exemplo 9C (10,0 g, 32,7 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi tratada com 5 M de hidróxido de sódio (20 mL) e a mistura foi aquecida a 50° C por 4 horas. A mistura foi diluída com clorofórmio e lavada com água, e a fase aquosa foi re- extraída com clorofórmio adicional. O produto foi purificado por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 80 g, 40 x 170 mm, gradiente de 10 a 95% de acetato etílico em hexanos) para obter o produto: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 0,82 - 2,02 (br m, 3 H), 1,76 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 1,83 - 1,99 (m, 6 H), 2 81 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,00 (s, 2 H), 3,37 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,82 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 183 (M+H)+.
Exemplo 9E
Complexo N-borano de (4r)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (500 mg, 2,99 mmol) e 2-cloro-5- bromopiridina (1,15 g, 5,99 mmol; Aldrich) de acordo com o Método B para fornecer materi- al, que foi executado sem purificação adicional: MS (DCI/NH3) m/z = 309/311 (M-BH3+H)+.
Exemplo 9F
(4r)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 9E (732 mg, 2,11 mmol) de acordo com
o Método C para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,73 (s, 1 H), 1,95 - 2,07 (m, 4 H), 2,11 - 2,22 (m, 2 H), 2,96 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3 13 (s, 2 H), 3,45 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 5,28 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 309/311 (M+H)+.
Exemplo 9G
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 9F (70 mg, 0,23 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,02 - 2,14 (m, 2 H), 2,16 - 2,26 (m, 3 H), 10 2,36 (s, 3 H), 2,49 (s, 2 H), 3,44 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,79 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 5,31 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1 H), 7,19 - 7,26 (m, 2 H), 7,70 (ddd, J = 8,3, 1,9, 1,7 Hz, 2 H), 7,84 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 309/311 (M+H)+, Anal. Calcd. para C14H17BrN2O C7H8O3S: C 52,39, H 5,23, N 5,82; Encontrado: C 52,29, H 5,17, N 5,73.
Exemplo 10
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 10A
Complexo N-borano de (4s)-4-(1-Azatriciclo[3,3,1,137]decan-4-ol)
Uma suspensão do produto do Exemplo 9B (25,0 g, 81,8 mmol) em tetrahidrofurano 20 (50 mL) foi tratada com 5 M de hidróxido de sódio (50 mL). Após 1 hora, a mistura foi aque- cida a 50° C por 3 horas. A maior parte do solvente foi removida no evaporador giratório, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 220 g, 65 x 120 mm, gradiente de 5 a 95% de acetato etílico em hexanos) para obter o produto: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 0,87 - 2,09 (br m, 3 H; BH3), 1 59 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,78 - 25 1,98 (m, 2 H), 2 22 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,97 - 3 18 (m, 6 H), 3,96 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 183(M+H)+.
Exemplo 10B
(4s)-4-( 1 -Azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-ol)
Uma solução do produto do Exemplo 10a (1,00 g, 6,00 mmol) em acetona (30 mL) 30 foi resfriada a O0 C e tratada com 3 N de HCI (10 mL). Após 10 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por 4 horas. A solução foi concentrada à secura no evapo- rador giratório e azeotrópica com metanol (3x). O sólido branco resultante foi suspenso em EtOAc (25 mL), resfriado a O0 C, e amônia anidra foi borbulhada na mistura por aproxima- damente 1 minuto. Após agitação por mais 15 minutos, a mistura foi filtrada, enxaguada com 35 EtOAc, e concentrada para produzir o produto: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,51-1,84 (m, 5 H), 2,26 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,36 (s, 1 H), 2,99 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,09 (s, 2 H), 3,25 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 4,00 (s, 1 H), MS (ESI) m/z = 154 (M+H)+. Exemplo 10C
(4s)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do de cloridrato do produto do Exemplo 10B (220 mg, 1,16 mmol) e 2,5-dibromopiridina (550 mg, 2.30 mmol; Aldrich) usando excesso de ter-butóxido de potássio em THF (2,4 mL, 2,4 mmol; 1,0 M; Aldrich) de acordo com o Método B: MS (DCI/NH3) m/z = 309/311 (M+H)+.
Exemplo 10D
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 10C (45 mg, 0,14 mmol) e ácido fenilborônico (25 mg, 0,20 mmol) de acordo com o Método F, e convertida no sal de p-toluenossulfonato usando o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,94 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 1 H), 2,36 (s, 5 H), 2,41 (s, 1 H), 257 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,70 (s, 4 H), 5,47 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7
22 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,30 - 7,41 (m, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 2 H), 7,56 - 7,63 (m, 2 H), 7,67 - 7,75 (m, 2 H), 8 07 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 307 (M+H)+; Anal. Calcd. para C20H22N2O-I1SC7H8O3S O1SH2O: C, 64,81; H, 6,24; N, 5,19 Encontrado: C, 64,77; H, 6,30; N, 5,15.
Exemplo 11
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatricicIo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 11A
(4r)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9F (496 mg, 1,60 mmol) e ácido fenilbo- rônico (480 mg, 3,1 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz, metanol- D4) δ ppm 1,75 (s, 1 H), 2,00 - 2,25 (m, 6 H), 2,98 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,15 (s, 2 H), 3,51 25 (d, J = 12 9 Hz, 2 H), 5,33 (s, 1 H), 6,90 - 6,96 (m, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 1 H), 7,40 - 7,48 (m, 2 H), 7,54 - 7,61 (m, 2 H), 7,94 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z = 307 (M+H)+.
Exemplo 11B
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1 -azatricyclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 11 A (277 mg, 0,904 mmol) de acordo
com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,07 - 2,19 (m, 2 H), 2,20 - 2,31 (m, 3 H), 2,36 (s, 5 H), 2,56 (s, 2 H), 3 49 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3 85 (d, J =
12,2 Hz, 2 H), 5,38 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 3 H),
7,34 - 7,42 (m, 1 H), 7,43 - 7,52 (m, 2 H), 7,58 - 7,64 (m, 2 H), 7,66 - 7,74 (m, 3 H), 8,14 (dd, J = 8,8, 2 7 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 307 (M+H)+; Anal. Calcd. para C20H22N2O-C7H8O3S: C, 67,76; H, 6,32; N, 5 85; Encontrado: C, 67,70; H, 6,39; N, 5,74.
Exemplo 12 (4s)-4-[5-( 1 H-indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10C (45 mg, 0,14 mmol) e ácido 5- indolilborônico (33 mg, 0,204 mmol; Maybridge) de acordo com o Método G: MS (DCI/NH3) m/z = 346 (M+H)+.
Exemplo 13
(4r)-4-[5-indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 9F (45 mg, 0,14 mmol) e ácido 5- indolil- borônico (33 mg, 0,204 mmol; Maybridge) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz1 CHCI3) δ ppm 1,76 - 1,86 (m, 2 H), 2,26 (s, 2 H), 2,39 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 3,26 - 3 44 (m, 5 H), 5,37 (t, J = 3,2 Hz1 1 H), 6,61 (t, J = 2 5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,25 - 7 30 (m,
1 H), 7,31 - 7,41 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H) MS (DCImH3) m/z = 346 (M+Hf; Anal. Calcd. para C22H22N3O-1,6H20: C, 70,79; H, 6 80; N, 11,26; Encontrado: C, 70,78; H, 6,44; N, 10,91.
Exemplo 14
p-toluenossulfonato de (4r)-4-[5-(benzotien-5-il)piridin-2-iloxiJ-1-
azatricyclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 14A
(4r)-4-[5-(benzotien-5-il)piridin-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 9F (45 mg, 0,14 mmol) e 2- ben- zo[bJtiofen-5-il-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (53 mg, 0,204 mmol; Maybridge), de acordo com o Método E: MS (DCI/NH3) m/z = 363 (M+H)+.
Exemplo 14B
p-toluenossulfonato de (4r)-4-[5-(1-benzotien-5-il)piridin-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 14A (50 mg, 0,14 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,94 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,20 (s, 1 H),
2,34 - 2,46 (m, 5 H), 2 58 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,69 (s, 4 H), 5,48 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,44 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 30 H), 8,03 - 8,10 (m, 2 H), 8,44 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 363 (M+H)+, Anal. Calcd. para C22H22N2OS-C7H8O3S: C, 65,14; H, 5,66; N, 5,24; Encontrado: C, 64,78; H, 5,26; N, 5,18.
Exemplo 15
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 15A
Complexo N-borano de (4s)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Uma mistura do produto do Exemplo 10A (1,00 g, 5,99 mmol), 2-cloro-5-iodopiridina (1,44 g, 6,01 mmol; Aldrich), iodeto de cobre(l) (110 mg, 0,60 mmol; Aldrich), o-fenantrolina (220 mg, 1,2 mmol; Aldrich), e carbonato de césio (3,9 g, 12 mmol; Aldrich) em tolueno (6 mL) foi aquecida a 110° C com agitação vigorosa por 3 dias. A mistura negra foi resfriada à 5 temperatura ambiente, diluída com diclorometano, e filtrada através de terra diatomácea. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 34 g, gradiente de 5 a 60% de acetato etílico em hexanos) para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,65- 1,75 (m, 2 H), 1,96 (s, 1 H), 2,16 - 2,27 (m, 4 H), 3,14 (s, 2 H), 3,16 - 3,27 (m, 4 H), 4,76 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1 H), 7,52 10 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz1 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 279/281 (M+H)+.
Exemplo 15B
(4s)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 15A (210 mg, 0,60 mmol) de acordo com o Método C: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,67 (s, 1 H), 1,83 (d, J = 12,9 Hz, 2 H),
2,04 (s, 2 H), 2,31 (d,J = 12,2 Hz, 2 H), 3,08 - 3,18 (m, 4 H), 3,22 - 3 27 (m, 2 H), 4,75 (t, J =
3,2 Hz, 1 H), 7 35 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 265/267 (M+H)+.
Exemplo 15C
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 15B (40 mg, 0,15 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,90 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,18 (s, 1 H),
2,30 - 2,41 (m, 5 H), 2,46 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,57 - 3,74 (m, 4 H), 4,88 (t, J = 3,4 Hz, 1 H),
7,20 - 7,25 (m, 2 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,70 (dt, J = 8,1, 1,9 Hz, 2 H), 8,17 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 265/267 (M+Hf, Anal. Calcd. para C14Hi7CIN2O C7H8O3S OiOSH2O: C, 57,61; H, 5,78; N, 6,40; Encontrado: C, 57,23; H, 5,71; N, 6,34.
Exemplo 16
Cloridrato de (4r)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatricyclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 16A
Complexo N-borano de (4s)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (419 g, 2,51 mmol) e 5-fluor-2- nitropiridina (420 mg, 2,9 mmol; ver Pedido de Patente US 20040209886) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,68 - 1,78 (m, 2 H), 2,07 (s, 1 H), 2,20 - 2,35 (m, 4 H), 3,19 - 3 34 (m, 6 H), 4,74 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H),
8,26 - 8,31 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 290 (M+H)+
Exemplo 16B Cloridrato de (4s)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 16A (599 mg, 2,07 mmol) de acordo com o Método C. O Produto precipitado a partir da mistura reacional, então ele foi coletado por filtração e seco para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2,38 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,61 -
3,79 (m, 4 H), 5,11 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1 H), 8,31 - 8,38 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 276 (M+H)\
Exemplo 17
Dicloridrato de (4s)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 17A
(4s)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Uma solução do produto do Exemplo 16B (380 mg, 1,2 mmol) em THF-MeOH (10 mL, 1:1) foi tratada com níquel Raney (401 mg, 6,83 mmol) sob uma atmosfera de hidrogê- nio (60 psi), e a mistura foi aquecida a 50° C por 1 hora. Após remover o catalisador por fil- tração, o produto foi purificado por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) com detecção de UV a 254 nmj. As frações contendo o composto desejado foram unidas, concentradas sob vácuo, diluídas com metanol, e filtradas para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,66 (s, 1 H), 1,80 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,99 (s, 2 H),
2,28 - 2,39 (m, 2 H), 3,01 - 3,12 (m, 4 H), 3,24 (ddd, J = 14,1, 2,4, 2,2 Hz, 2 H), 4,45 (t, J =
3,2 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 9,2, 0,7 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1 H), MS (+ESI) m/z = 246 (M+H)+.
Exemplo 17B
Dicloridrato de (4s)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 17A (81 mg, 0,33 mmol) e HCI-dioxano (160 μί, 0,66 mmol; Aldrich, 4,0 M) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol- D4) δ ppm 1,92 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 2,34 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,46 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,58 - 3,74 (m, 4 H), 4,77 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 9,5, 0,7 Hz, 1 H), 30 7,73 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1 H), MS (+ESI) m/z = 246 (M+H)\ Anal. Calcd. para C14Hi9N30-2HCI-0,5H20: C, 51,38; H, 6,78; N, 12,84; Encontrado: C, 51,06; H, 6,47; N, 12,68.
Exemplo 18
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(6-nítropiridin-3-iloxi)-1-azatricÍclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 18A
Complexo N-borano de (4r)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (500 g, 2,99 mmol) e 5-fluor-2- nitropiridina (500 mg, 3,5 mmol; ver Pedido de Patente US 20040209886) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,84 - 1,95 (m, 2 H), 2,01 - 2,13 (m, 3 H), 2 30 (s, 2 H), 3,00 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3 15 (s, 2 H), 3,48 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 4,60 (t, J 5 = 3,2 Hz1 1 H), 7,43 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 8 24 - 8,30 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z= 290 (M+H)+.
Exemplo 18B
(4r)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 18A (599 mg, 2,07 mmol) de acordo com o Método C: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4): δ ppm 1,76 (s, 1 H), 2,00 - 2 13 (m, 4 H), 2,16
- 2,28 (m, 2 H), 2,99 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,15 (s, 2 H), 3,48 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 4,96 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 8,25 - 8,36 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 276 (M+Hf.
Exemplo 18C
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 18B (25 mg, 0,091 mmol) e monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (17 mg, 0,091 mmol; Aldiich) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,07 - 2,30 (m, 5 H), 2,36 (s, 3 H), 2,51 (s, 2 H), 3,47 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,83 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 5,01 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J 20 = 8,1 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,79 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 H), 8,31 - 8,37 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 276 (M+Hf, Anal. Calcd. para Ci4H17N3O3-C7H8O3S-0,9H20: C, 54,39; H, 5,83; N, 9,06; Encontrado: C, 54,32; H, 5,87; N, 8,97.
Exemplo 19
Dicloridrato de (4r)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 19A
(4r)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Uma solução do produto do Exemplo 18B (322 mg, 1,17 mmol) em THF-MeOH (10 mL, 1:1) foi tratada com níquel Raney (400 mg, 6,82 mmol) sob uma atmosfera de hidrogê- nio (60 psi), e a mistura foi aquecida a 50° C por 1 hora. Após remover o catalisador por fil- 30 tração, o produto foi purificado por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) com detecção de UV a 254 nm], As frações contendo 0 composto foram unidas, concentra- das sob vácuo, diluídas com metanol, e filtradas para obter o composto título: 1H NMR (300 35 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,71 (s, 1 H), 1,89 - 2,01 (m, 4 H), 2,10 - 2,20 (m, 2 H), 2,93 (dd, J = 12,5, 1,0 Hz1 2 H), 3,11 (s, 2 H), 3 49 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 4,45 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1 Η), 7,26 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1 Η), 7,65 (dd, J = 3,1 , 0,7 Hz, 1 Η), MS (+ESI) m/z = 246 (M+Hf.
Exemplo 19B
Dicloridrato de (4r)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 19A (50 mg, 0,20 mmol) e HCI-dioxano
(100 μΙ_, 0,41 mmol; Aldrich, 4,0 M) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol- D4) δ ppm 2,00 - 2,12 (m, 2 H), 2,16 - 2,29 (m, 3 H), 2,46 (s, 2 H), 3,45 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,81 (d, J = 12,2 Hz1 2 H), 4,64 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 9,5, 0,7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,7, 2,9 Hz, 1 H), MS (+ESI) m/z = 246 (M+H)+. 10 Anal. Calcd. para C14H19N3O^HCM1IH2O: C, 49,74; H, 6,92; N, 12,43; Encontrado: C, 49,57; H, 6,75; N, 12,37.
Exemplo 20
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Exemplo 20A
Complexo N-borano de (4s)-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-1-azatricíclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (1,67 g, 10,0 mmol) e 2,5- dibromotiazol (2,90 g, 11,9 mmol; Aldrich) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,69 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,01 (s, 1 H), 2,19 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,39 (s, 2 H), 3,13 - 3,25 (m, 6 H), 5 19 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 329/331 (M+H)+.
Exemplo 20B
(4s)-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20A (3,1 g, 94 mmol) de acordo com o Método C: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,68 (s, 1 H), 1,87 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 2,10-2,31 (m, 4 H), 3,04 -3,17 (m, 6 H), 5,22 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H).
Exemplo 20C
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-bromotiazol-1-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (80 mg, 0,25 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,94 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,18 (s, 2 H), 30 2,28 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,61 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,57 - 3,74 (m, 4 H), 5,37 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7 23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), Anal. Calcd. para C12H15BrN2OS C7H8O3S 0,5 H2O: C, 45,97; H, 4,87; N, 5,64; Encontrado: C, 45,64; H, 4,63; N, 5,57.
Exemplo 21
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(Tiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Exemplo 21 A
(4s)-4-(Tiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Uma solução do produto do Exemplo 20B (93 mg, 0,30 mmol) em etanol (3 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (10 mg; Aldrich) sob um balão de hidrogênio com agitação vigorosa por 7 horas. A mistura foi filtrada para remover o catalisador, enxaguando com metanol. O composto foi purificado por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 5 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nm]. As frações contendo o produto desejado foram unidas e concentradas sob vácuo para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol- D4) δ ppm 1,68 (s, 1 H), 1,87 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,18 (s, 2 H), 2,27 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 10 3,04 - 3,17 (m, 6 H), 5,16 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 6,88 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 237 (M+H)+.
Exemplo 21B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(Tiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 21A (30 mg, 0,13 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,94 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,18 (s, 1 H),
2,31 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,61 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,58 - 3,74 (m, 4 H), 5,33 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 3,7 Hz, 2 H), 7,15 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 237 (M+H)+; Anal. Calcd. para C12H16N2OS C7H8O3S: C, 55,86; H, 5,92; N, 6,86; Encontrado: C, 55,48; H, 5,95; N, 6,84.
Exemplo 22
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-feniltiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 22A
(4s)-4-(5-feniltiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmol) e ácido fenil- borônico (80 mg, 0,66 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz1 meta- nol-D4) δ ppm 1,70 (s, 1 H), 1,89 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,18-2,35 (m, 4 H), 3,09 - 3,19 (m, 4 H), 5,22 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 1 H), 734 - 7,42 (m, 3 H), 747 - 7,53 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 313 (M+H)+.
Exemplo 22B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-feniltiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 22 A (85 mg, 0,27 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 1 H),
2,28 - 2,39 (m, 5 H), 2,66 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,60 - 3,76 (m, 4 H), 5,38 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,27 - 7,34 (m, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 313 (M+H)+, Anal. Calcd. para C18H20N2OS C7H8O3S: C, 61,96; H, 5,82; N, 5,78; Encontrado: C, 61,71; H, 5 ,74; N, 5,71.
Exemplo 23 p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 23A
(4s)-4-[5-(4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmol) e ácido 4-
metoxifenilborônico (100 mg, 0,66 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,69 (s, 1 H), 1,89 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,21 (s, 2 H), 2,29 (d, J =
12,9 Hz, 2 H), 3,08 - 3,17 (m, 4 H), 3,26 - 3,29 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 5,18 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 6,91 - 6,97 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 7,42 (ddd, J = 9,3, 2,7, 2 5 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 343 (M+H)+.
Exemplo 23B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 23 A (87 mg, 0,25 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H),
2,32 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,64 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,59 - 3,76 (m, 4 H), 3,81 (s, 3 H), 5,34 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,90 - 6,99 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,39 - 7,47 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (ESI) m/z = 343 (M+H)+, Anal. Calcd. para Ci9H22N2O2S C7H8O3S: C, 60,68; H, 5,88; N, 5,44; Encontrado: C, 60,57; H, 5,87; N, 5,37.
Exemplo 24
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(3-clorofenil)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 24A
(4s)-4-[5-(3-clorofenil)-tiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmol) e ácido 3-
clorofenilborônico (100 mg, 0,66 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,69 (s, 1 H), 1,89 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,18 - 2,35 (m, 4 H), 3,08 - 3,18 (m, 4 H), 3,26 - 3,29 (m, 2 H), 5,24 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,29 (dt, J = 8,1, 1,6 Hz, 1 H),
7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,43 (ddd, J = 7,6, 1,5, 1„4 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,54 (t, J = 1,7 Hz, 1 H) MS (ESI) m/z = 347/349 (M+H)+.
Exemplo 24B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(3-clorofenil)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 24A (96 mg, 0,28 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 1 H),
2,27 - 2,39 (m, 5 H), 2,66 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,61 - 3,76 (m, 4 H), 5 40 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,31 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz1 1 H), 7,44 (dt, J = 7,5, 1,7 Hz1 1 Η), 7 51 (s, 1 Η), 7,55 (t, J = 1,9 Hz, 1 Η), 7,67 - 7,75 (m, 2 Η), MS (ESI) m/z = 347/349 (Μ+Η)+ Anal. Calcd. para C18H19CIN2OS-C7H8O3S-0,2Η20: C, 57,45; Η, 5,28; Ν, 5,36; Encontrado: C, 57,13; Η, 5,31; Ν, 5,10.
Exemplo 25
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 25A
(4s)-4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmol) e ácido 3- cloro-4-metoxifenil-borônico (120 mg, 0,63 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,70 (s, 1 H), 1 89 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,17 - 2,35 (m,
4 H), 3,09 - 3,18 (m, 4 H), 3,26 - 3,30 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 5,21 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 709 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7 40 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), MS (ESI) m/z = 377/379 (M+H)+.
Exemplo 25B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-ioxi]-1 - azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do Exemplo 25 A (105 mg, 0,278 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 1 H), 2,32 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,65 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,60 - 3,76 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H),
5,37 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,35 (s, 1 H),
7,41 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (ESI) m/z = 377/379 (M+H)+, Anal. Calcd. para Ci9H21CIN2O2S-C7H8O3S-0,2H20: C, 56,50; H, 5,36; N, 5,07; Encontrado: C, 56,15; H, 5,40; N, 5,02.
Exemplo 26
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(4-fluorfenil)-tiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
A base livre foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (75 mg, 0,24 mmol) e ácido 4-fluorfenil-borônico (73 mg, 0,46 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E, e então convertida no sal pelo procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,91 - 2,01 (m, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 2,32 (d, J = 13,5 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,64 (s, 2 H), 3,52
- 3,77 (m, 6H) 5,38 (s, 1 H), 7,14 (d, J = 24,1 Hz, 2 H), 7,37 - 7,40 (m, 1 H), 7,48 - 7,58 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 331, Anal. Calcd. para C18H19FN2OS-C7H8O3S: C, 59,74; H, 5,41; N, 5,57; Encontrado: C, 53,36; H, 5,13; N, 5,50.
Exemplo 27
p-toluenossulfonateo de (4s)-4-[5-(3,5-difluorfenil)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano A base livre foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (75 mg, 024 mmol) e acoplada com ácido 3,5-difluorfenil-borônico (75 mg, 0,46 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E, e então convertida no sal pelo procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 15,2 Hz, 2 H), 2,18 (s, 1 H), 2,32 (d, J = 14,9 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,63 (s, 2 H), 3,49 - 3,76 (m, 6 H), 5,41 (s, 1 H), 6,79 - 6,97 (m, 1 H), 7,15 - 7,19 (m,
2 H), 7,21 - 7,24 (m, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,71 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 349, Anal. Calcd. para C18H18F2N2OS C7H8SO3: C, 57,68; H, 5,03; N, 5,38; Encontrado: C, 55,49; H, 5,17; N, 5,14.
Exemplo 28
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Exemplo 28A
(4s)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg, 0,349 mmol) e ácido 5- in- dolilborônico (140 mg, 0,72 mmol; Frontier) de acordo com o Método E: MS (DCI/NH3) m/z = 352.
Exemplo 28B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 28 A (72 mg, 0,20 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,20 (s, 1 H),
2,29 - 2,38 (m, 5 H), 2,65 (s, 2 H), 3,59 - 3,75 (m, 6 H), 5,34 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,46 (d, J =
3,4 Hz, 1 H), 7,19 - 7,32 (m, 5 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,65 - 7,74 (m, 3 H), MS (DCI/NH3) m/z = 352 (M+H)+; Anal. Calcd. para C20H21N3OS-C7H8O3S-0,25H20: C1 61,40; H, 5,63; N, 7,96; Encontrado: C, 61,36; H, 5,64; N, 7,86.
Exemplo 29
(4s)-4-[5-( 1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano-I -óxido
Uma solução do produto do Exemplo 28A (105 mg, 0,30 mmol) em metanol (4 mL) foi tratada com ácido 3-cloroperbenzóico (mCPBA; 70 a 75%; 71,0 mg, 0,30 mmol; Aldrich) e 30 agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O material resultante foi purificado por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)J para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,70 - 2,02 (m, 2 H), 2,10-2,29 (m, 1 H), 2,29-2,47 (m, 1 H), 2,58 35 - 2,78 (m, 2 H), 3,57 - 3,67 (m, 5 H), 5,32 (t, J = 3,3 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,27 - 731 (m, 2 H), 7,36 - 7,42 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 1,3 Hz1 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 368 (M+H)+. Exemplo 30
(4s)-5-4-[2-(1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona
Preparada a partir do produto do Exemplo 20B (200 mg, 0,63 mmol) e 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-indolin-2-ona (260 mg, 1,0 mmol; Pedido de Patente US.
20050245531) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,52 -
1,79 (m, 1 H), 1,80 - 2,00 (m, 2 H), 2,07 - 2,43 (m, 4 H), 3,00 - 3,20 (m, 5 H), 3,35 (s, 2 H), 5 20 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 1,7 Hz1 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 368 (M+H)+.
Exemplo 31
(4s)-5-4-[2-(1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-1-óxido-4-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona
Uma solução do produto do Exemplo 30 (100 mg, 0,27 mmol) em metanol (4 mL) foi tratada com ácido 3-cloroperbenzóico (mCPBA; 70 a 75%; 71,0 mg, 0,30 mmol; Aldrich) e agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O material resultante foi purificado por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, 15 gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio)] para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,71-1,94 (m, 2 H), 2,07 - 2,26 (m, 2 H), 2,29 - 2,45 (m, 1 H), 2,58
- 2 80 (m, 2 H), 3,44 - 3,75 (m, 8 H), 5,34 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz1 1 H), 7,43 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 384 (M+H)+.
Exemplo 32
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(2-trifluormetil-1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1 - azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B 25 (100 mg, 0,30 mmol) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluormetil)-1H-indol (197 mg, 0,64 mmol; Pedido de Patente US. 2005043347) de acordo com o Método E, e então convertida em sal de acordo com o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,13 (s, 1 H), 2,32 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,60 (s, 2 H), 3 48 - 3,71 (m, 6 H), 5,35 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,34 - 7,39 30 (m, 1 H), 7,48 (s, 2 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 420 (M+H)+. Anal. Calcd. para C2IH20F3N3OS C7H8O3S: C, 56,84; H, 4,77; N, 7,10; Encontrado:
C, 55,39; H, 4,57; N, 7,02.
Exemplo 33
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1 H-indol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg, 0,349 mmol) e ácido indol-4-borônico (120 mg, 0,72 mmol; Frontier) de acordo com 0 Método Ε, e então convertida em sal de acordo com o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,97 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2,28 - 2,44 (m, 5 H), 2,68 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,62 - 3,77 (m, 4 H), 5,39 (s, 1 H), 6,71 (dd, J = 3,4, 1,0 Hz,
1 H), 7,09 - 7,19 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,37 - 7,43 (m, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 352 (M+H)+; Anal. Calcd.
para C20H21N3OS-C7H8O3S-O^H2O: C, 61,50; H, 5,62; N, 7,97; Encontrado: C, 61,48; H, 5,59; N, 7,91.
Exemplo 34
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1 H-indol-6-il)-tiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137]decano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg, 0,349 mmol) e ácido indol-6-borônico (120 mg, 0,72 mmol; Frontier) de acordo com
0 Método E, e então convertida em sal de acordo com o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 14,2 Hz, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2,28 - 2,46 (m,
5 H), 2,66 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,61 - 3,77 (m, 4 H), 5,35 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 645 (dd, J = 3,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,12 - 7 25 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,45 - 7,51 (m,
1 H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 352 (M+Hf, Anal. Calcd. para C20H2iN3OS-C7H803S-0,2H20: C, 61,50; H, 5,62: N 7,97; Encontrado: C, 61,48; H, 5,59; N, 7,91.
Exemplo 35
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1 H-indol-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 35A
(4s)-4-[5-(1-benzenossulfonil-1H-indol-3-il)]-tiazol-2-iloxi]-1- azatrici-
clo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg, 0,349 mmol) e ácido 1- fenilsulfonil-1H-indol-3-ilborônico (220 mg, 0,72 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: MS (DCI/NH3) m/z= 492 (M+H)+.
Exemplo 35B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1H-indol-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13'7]decano
Uma solução do produto do Exemplo 35A (150 mg, 0,31 mmol) e carbonato de po- tássio (100 mg, 0,76 mmol) em metanol (3 mL) foi aquecida a refluxo por 90 minutos. Após resfriamento, o solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em água, e a mistura foi extra- 35 ida com acetato etílico (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para obter a base livre do composto título. Esse material foi convertido no sal de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 12,9 Hz, 2 Η), 2,21 (s, 1 Η), 2,30 - 2,40 (m, 5 Η), 2,66 (s, 2 Η), 3,58 (s, 2 Η), 3,62
- 3,79 (m, 4 Η), 5,35 (t, J = 3,6 Hz, 1 Η), 7,08 - 7,25 (m, 4 Η), 7,29 (s, 1 Η), 7,39 - 744 (m, 1 Η), 7,45 (s, 1 Η), 7,67 - 7 77 (m, 3 H), MS (DCI/NH3) m/z = 352 (M+Hf; Anal. Calcd. para C20H21N3OS C7HBO3S: C, 61,93; H, 5,58; N, 8,02; Encontrado: C1 61,56; H, 5,20; N, 7,77.
Exemplo 36
bis(p-toluenossulfonato) de (4s)-4-[5-(piridin-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 36A
(4s)-4-[5-(piridin-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,317 mmol) e ácido 4- pi-
ridilborônico (100 mg, 0,814 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,70 (s, 1 H), 1,90 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,19 - 2,34 (m, 4 H), 3,09 - 3,19 (m, 4 H), 5,31 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7 53 - 7,58 (m, 2 H), 7 78 (s, 1 H), 8,46 - 8,52 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 314 (M+H)+.
Exemplo 36B
Bis(p-toluenossulfonato) de (4s)-4-[5-(piridin-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 36A (77 mg, 0,24 mmol) e monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (93 mg, 0,49 mmol; Aldrich) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,98 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,22 (s, 1 H), 2,26 - 2,39 (m, 8 H), 2,69 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,63 - 3,78 (m, 4 H), 5,57 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J =
8,5 Hz, 4 H), 7,67 - 7,74 (m, 4 H), 8,12 - 8,17 (m, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 8,67 - 8,73 (m, 2 H), MS (ESI) m/z = 314 (M+H)+, Anal. Calcd. para C17H19N3OS-2C7H8O3S0,2H2O: C, 56,29; H, 5,39; N, 6,35; Encontrado: C, 56,03; H, 5,29; N, 6,12.
Exemplo 37
Bis(p-toluenossulfonato) de (4s)-4-[5-(furan-2-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (101 mg, 0,32 mmol) e ácido 2-furilborônico (53 mg, 0,48 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E, e então convertida no sal de acordo com o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 2,33 (d, J = 13,6 Hz,
2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,64 (s, 2 H), 3,52 - 3,77 (m, 6 H), 5,36 (s, 1 H), 6,52 (d, J = 21,0 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 304 (M+H)+ Anal. Calcd. para C16H17N2O2S C7H8O3S: C, 58,21; H, 5,52; N, 5,90; Encontrado: C, 55,59; H, 5,18; N, 5,55.
Exemplo 38 bis(p-toluenossulfonato) de (4s)-4-[5-(furan-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (101 mg, 0,32 mmol) e ácido 3-furilborônico (106 mg, 0,99 mmol; Aldrich) de acordo com o
Método E, e então convertida no sal de acordo com o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 2,33 (d, J = 13,6 Hz,
2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,64 (s, 2 H), 3,52 - 3,77 (m, 6 H), 5,36 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 7,67 - 7,74 (m, 4 H), MS (DCI/NH3) m/z = 304 (M+H)+, Anal. Calcd. para C16H17N2O2S C7H8O3S: C, 58,21; H, 5,52; N, 5,90; Encontrado: C, 55,77; H, 4,99; N, 5,57.
Exemplo 39
Bis(p-toluenossulfonato) de (4s)-4-[5-tien-a-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 20B (110 mg, 0,35 mmol) e ácido 3-tiofenoborônico (77 mg, 0,60 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E, e então convertida no sal de acordo com o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 2,32 (d, J = 13,9 Hz,
2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,64 (s, 2 H), 3,51 - 3,78 (m, 6 H), 5,36 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2 H),
7,30 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,42 - 7,52 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (DCITNH3) m/z = 320 (M+H)+, Anal. Calcd. para C16H17N2OS2 C7H8SO3: C, 53,74; H, 5,13; N, 8,55; Encontrado: C, 53,51; H1 5,37; N, 10,89.
Exemplo 40
bis(p-toluenossulfonato) de (4s)-4-[5-(pirazol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20B (111 mg, 0,315 mmol) e 4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (272 mg, 0,624 mmol; JP 2005232071) de acordo com o Método E, seguido por desproteção usando o procedimento ou Método L, e formação de sal de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 2,32 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,64 (s, 2 H),
3,51 - 3,78 (m, 6 H), 5,36 (s, 1 H), 7,13 - 7,31 (m, 3 H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,80 (s, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 304 (M+H)+.
Exemplo 41
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-Bromo-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 41 A
Complexo de N-borano e (4s)-4-(5-Bromo-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (1,3 g, 8,0 mmol) e 2,5- dibromo-
1,3,4-tiadiazol (2,1 g, 8,8 mmol; preparado como descrito em Yasuda, T.; Imase, T ; Sasaki,
5 ; Yamamoto, T. Macromolecules 2005, 38, 1500) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,72 (d, J= 11,9 Hz1 2 H), 2,03 (s, 1 H), 2,17 (d, J = 12,9 Hz,
2 H), 2,48 (s, 2 H), 3,15 - 3,26 (m, 6 H), 5,34 (t, J = 3,6 Hz, 1 H).
Exemplo 41B
(4s)-4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)~1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 41A (1,35 g, 4,09 mmol) de acordo com o Método C: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,68 (s, 1 H), 1,84 - 1,95 (m, 2 H), 2,24 (s, 4 H), 3,07 - 3 17 (m, 4 H), 3,25 - 3,29 (m, 2 H), 5,34 (t, J = 3,1 Hz1 1 H), MS (ESI) m/z = 316/318 (M+H)+.
Exemplo 41 C
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-bromo1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 41B (80 mg, 0,25 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 14,2 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H),
2,30 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,68 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,59 - 3,76 (m, 4 H), 5,47 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,66 - 7,74 (m, 2 H), MS (ESI) m/z = 316/318 (M+H)+. Anal. Calcd. para CnH14BrN3OS C7H8O3S: C, 44,26; H, 4,54; N, 8,60; Encontrado: C, 44,35; H, 4,58; N, 8,61.
Exemplo 42
p-toluenossulfonato de (4s)-4-( 1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 42A
(4s)-4-( 1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Uma solução do produto do Exemplo 41B (100 mg, 0,32 mmol) em etanol (3 mL) foi
tratada com Pd/C a 10% (10 mg; Aldrich) sob um balão de hidrogênio com agitação vigorosa por 3 dias. Desde que a reação não foi completada, ela foi filtrada para remover o catalisa- dor, enxaguada com etanol, e re-submetida às condições reacionais com Pd/C fresco. Após
6 horas, a mistura foi filtrada e o composto foi purificado por HPLC preparativo [coluna Wa- ters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95%
de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nm]. As frações con- tendo o produto desejado foram unidas e concentradas sob vácuo para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,69 (s, 1 H), 1,90 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,20 - 35 2,33 (m, 4 H), 3,07 - 3,20 (m, 4 H), 5,30 (t, J = 2,9 Hz1 1 H), 8,88 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 238 (M+H)+.
Exemplo 42B p-toluenossulfonato de (4s)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 42A (38 mg, 0,16 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2 20 (s, 1 H),
2,31 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,70 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,61 - 3,77 (m, 4 H), 5,46 (t, J = 3,2 Hz1 1 H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 8,94 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 238 (M+H)+. Anal. Calcd. para C1IH15N3OS C7H8O3S O1SH2O: C, 52,10; H, 5,73; N, 10,13; Encontrado: C, 51,94; H, 5,69; N, 9,76.
Exemplo 43
(4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiad iazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Example 43
Complexo N-borano de 1-aza-adamantan-4-ol
Uma solução de aza-adamantan-4-ona (29 g, 190 mmol, ver Becker, D. P.; Flynn,
D. L. Synthesis, 1992, 1080) em tetrahidrofurano anidro (200 mL) foi resfriada em um banho de água gelada e tratada com complexo de borano-THF (1,0 M em THF; 200 mL, 200 mmol; Aldrich), adicionado por gotejamento. Após a agitação por 30 minutos, a mistura reacional foi diluída com metanol (1000 mL) e cuidadosamente tratada com boridrato de sódio (8,8 g, 230 mmol; Aldrich), mantendo a temperatura interna em aproximadamente 5 a 7o C. A rea- ção foi agitada por 2 horas, e então 0 banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada por 4 horas. Os componentes voláteis foram removidos no evaporador giratório e o resíduo foi dissolvido em clorofórmio (-500 mL) e lavado com carbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio e as fases orgânicas foram secas sobre sul- fato de magnésio. O material resultante foi purificado por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 400 g, 65 x 220 mm, gradiente de 5 a 95% de acetato etílico em hexanos por 50 minutos) para obter uma mistura 3,7:1,0 inseparável de isômeros [de acordo com a integração de sinais 1H NMR (CDCL3) em 63,96 (t, principal) e 53,82 (t, secundário)]. A man- cha de produto pode ser visualizada na placa de TLC (gel de sílica) usando coloração com KMnO4.
Exemplo 43B
Complexo N-borano de éster de ácido 4-clorobenzóico (4s)-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-il
e
Exemplo 43C
Complexo N-borano de éster de ácido 4-clorobenzóico (4r)-1- azatriciclo[3,3,1,13,7|dec-4-il Uma solução de Complexo N-borano de 1-aza-adamantan-4-ol (28 g, 170 mmol;
mistura de diastereômeros 3,2 : 1,0), ácido 4-clorobenzóico (28,0 g, 179 mmol; Aldrich), e 4- dimetilaminopiridina (4,2 g, 34 mmol; Aldrich) em diclorometano (700 mL) foi resfriada a 0 0C e tratada com cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (42,0 g, 219 mmol; Aldrich). Após 1 hora, a mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A solução foi lavada rapidamente com 1 M de HCI (200 mL) seguida por bicarbonato de sódio saturado, e seca sobre sulfato de magnésio. O material resultante 5 foi purificado em lotes de ~5 g por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 400 g, 65 x 220 mm, gradiente de 5 a 55% de acetato etílico em hexanos por 45 minutos).
Exemplo 43B: isômero (4s) Principal: TLC Rf = 0,49 (gel de sílica, 3:1 hexanos- EtOAc), 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,76 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,06 (s, 1 H), 2,16 -
2,33 (m, 4 H), 3,12 - 3,32 (m, 6 H), 5,26 (t, J = 3,2 Hz1 1 H), 7,45 (dt, J = 8,7, 24, 2,1 Hz, 2 H), 8,00 (dt, J = 8,7, 2,4, 2,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/e 321/323 (M+H)+. Anal. Calculado para C16H2IBCINO2: C 62,88, H 6,93, N 4,58; Encontrado C 63,00, H 6,80, N 4,50.
Exemplo 43C: isômero (4r) Secundário: TLC Rf=O,34 (gel de sílica, 3:1 hexanos- EtOAc), 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,84 - 2 11 (m, 5 H), 2,24 (s, 2 H), 3,03 (d, J =
12,5 Hz, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 3,46 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,16 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,39 - 7 51 (m, 2 H), 7,89 - 8,05 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/e 321/323 (M+Hf. Anal. Calculado para C16H21BCINO2: C 62,88, H 6,93, N 4,58; Encontrado C 62,83, H 6,95, N 4,53.
Exemplo 43D
Complexo N-borano de (4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decan-4-ol.
Uma suspensão de complexo N-borano de éster de ácido 4-clorobenzóico (4s)-1- 20 azatriciclo[3,3,1,13 7]dec-4-il (Exemplo 43B, 25,0 g, 81,8 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) foi tratada com 5 M de hidróxido de sódio (50 mL). Após 1 hora, a mistura reacional foi a- quecida a 50° C por 3 horas. A maior parte do solvente foi removida no evaporador giratório, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 220 g, 65 x 120 mm, gradiente de 5 a 95% de acetato etílico em hexanos) para obter o produto título: 25 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 0,87 - 2,09 (br m, 3 H; BH3), 1,59 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,78 - 1,98 (m, 2 H), 2,22 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,97 - 3,18 (m, 6 H), 3,96 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/e 183 (M+Hf.
Exemplo 43E
2-Cloro-5-fenil-[1,3,4]tiadiazol Uma suspensão agitada de 2-amino-5-fenil-[1,3,4]tiadiazol (645 g, 36,4 mmol; Aldri-
ch) e cobre (230 mg, 3,6 mmol; Aldrich) em ácido hidroclórico (36 mL, 12 M) e ácido acético glacial (180 mL) foi resfriada a O0 C e tratada com uma solução de nitrito de sódio (2,64, 38,2 mmol; Aldrich) em água (12 mL), adicionada por gotejamento por 40 minutos. Após agitação em temperatura ambiente por 4 horas, a mistura foi derramada em água gelada. A solução 35 aquosa foi extraída com clorofórmio (3x), e os extratos combinados foram lavados seqüen- cialmente com bicarbonato de sódio a 5% e salmoura, e secos em sulfato de sódio. O pro- duto bruto foi filtrado através de um plugue de gel de sílica curto com clorofórmio para obter o produto título: 1H NMR (300 MHz1 CDC3) δ ppm 7,46 - 7,55 (m, 3 H), 7,85 - 7,93 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/e 197/199 (M+H)+.
Exemplo 43F
Complexo N-borano de (4s)-4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Uma solução de complexo N-borano de (4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7Jdecan-4-ol (E- xemplo 43D, 2,31 g, 13,8 mmol) e 2-cloro-5-fenil-[1,3,4]tiadiazol (Exemplo 43E, 2,78 g, 14,1 mmol) em DMF anidro (20 mL) foi resfriada a O0 C e tratada com hidreto de sódio (500 mg, 20,8 mmol; Aldrich, 95%). O borbulhamento vigoroso foi observado, e a solução de tornou 10 laranja. Após 15 minutos, 0 banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada por 4 horas. A mistura reacional foi diluída com água e agitada de um dia para o outro. O precipi- tado resultante foi coletado por filtração, lavado com água, e seco sob vácuo para obter o produto título: 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,73 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,04 (s, 1 H), 2,22 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 3,17 - 3,28 (m, 6 H), 5 38 (t, J = 3,6 Hz1 1 H), 7,42 -
7 51 (m, 3 H), 7,77 - 7,87 (m, 2 H), MS (+ESI) m/e 328 (M+H)\
Exemplo 43G
(4S)-4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano (A-913958.0) Uma suspensão de complexo N-borano de (4s)-4-(5-fenil-[1,3,4]tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano (Exemplo 43F, 580 mg, 1,77 mmol) em acetona (18 mL) foi res- friada a O0 C e tratada com 3 N de HCI (6 mL). A suspensão lentamente clareada, e então um precipitado começa a se formar. Após 20 minutos, 0 banho de gelo foi removido e a mis- tura foi agitada por 2 horas. A solução foi então basificada com 5 N de NaOH para pH 10, extraída com clorofórmio (3x), e seca em sulfato de magnésio anidro. O material resultante foi purificado por cromatografia rápida [coluna de gel de sílica Analogix 34g, 25 mm, gradien- te de 5 a 50% de hidróxido de amônio - metanol - clorofórmio (2:20:78) em clorofórmioj. Ele foi purificado adicionalmente por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nmj. As frações contendo o produto desejado (centro do pico somente) foram unidas e concentradas para obter o produto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,71 (s, 1 H), 1,92 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,29 (s, 4 H), 3,10 - 3,21 (m, 4 H), 3,30 - 3-38 (m, 2 H), 5,35 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,46 - 7 54 (m, 3 H), 7,80 - 7,89 (m, 2 H), MS (+ES1) m/e 314 (M+H)+. Anal. Calculada para C17Hi9NO3S: C 65,15, H 6,11, N 13,41; Encontrado C 64,94, H 6,10, N 13,41.
Exemplo 44
(4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano-I-óxido Uma solução do produto do Exemplo 43B (50 mg, 0,16 mmol) em metanol (3 mL) foi resfriada a O0 C e tratada com ácido 3-cloroperbenzóico (70 a 75%; 39 mg, 0,16 mmol; Aldrich). Após 30 minutos, o banho de gelo foi removido e a agitação foi continuada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápi- 5 da (coluna de gel de sílica Analogix 15 g, gradiente de 5 a 50% de hidróxido de amônio - metanol - clorofórmio (2:20:78) em clorofórmio) para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,85 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,20 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,37 (s, 1 H), 2,77 (s, 2 H), 3,50 - 3,59 (m, 4 H), 3,63 - 3,72 (m, 2 H), 5,49 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 3 H), 7,82 - 7,88 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 330 (M+Hf.
Exemplo 45
Fumarato de (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 45A
Complexo N-borano de (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (500 mg, 2,99 mmol) e 2-cloro-5-fenil-
1,3,4-tiadiazol (600 mg, 3,05 mmol; WO 2003094831) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz1 clorofórmio-D) δ ppm 1,87 - 2,08 (m, 5 H), 2,51 (s, 2 H), 3,00 (dd, J = 13,4, 1,2 Hz, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 3,46 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 5,31 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,43 - 7,49 (m, 3 H), 7,80 - 7 85 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 328 (M+H)+.
Exemplo 45B
(4r)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 45A (960 mg, 2,90 mmol) de acordo com o Método C: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,76 (s, 1 H), 206 (d, J = 11,9 Hz, 2 H),
2,17 - 2,29 (m, 4 H), 3,04 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,16 (s, 2 H), 3,45 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 3 H), 7,81 - 7,88 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 314 (M+H)+.
Exemplo 45C
Fumarato de (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-1 -iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 45B (860 mg, 2,74 mmol) e ácido fumári- co (318 mg, 2,74 mmol; Aldrich) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol- 30 D4) δ ppm 2,06 - 2,32 (m, 5 H), 2,70 (s, 2 H), 3,49 (d, J = 12,5 Hz1 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,80 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 5,42 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 7,49 - 7,55 (m, 3 H), 7,82 - 7,88 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 314 (M+H)+. Anal. Calcd. para C17H19NO3S C4H4O4: C, 58,73; H, 5,40; N, 9,78; Encontrado: C, 58,79; H, 5,52; N, 9,70.
Exemplo 46
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 46A Complexo N-borano de (4s)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (254 mg, 1,5 mmol) e 2-bromo-5-(4- fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol (402 mg, 1,5 mmol; WO 2003044020) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz1 clorofórmio-D) δ ppm 1,26 (s, 1 H), 1,74 (d, J = 12,2 Hz1 2 H), 2,05 (s, 1 H), 2,22 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 2,54 (s, 2 H), 3,17 - 3,33 (m, 6 H), 5,33 - 5,47 (m, 1 H), 7,08 - 724 (m, 2 H), 7,76 - 7 96 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 346 (M+Hf.
Exemplo 46B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
O produto do Exemplo 46A (204 mg, 0,59 mmol) foi desprotegido de acordo com o Método C e convertido no sal p-toluenossulfonato pelo procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,99 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2,32 (s, 2 H), 2,36 (s,
3 H), 2,73 (s, 2 H), 3,52 - 3,81 (m, 6 H), 5,52 (s, 1 H), 7,19 - 7,32 (m, 4 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,85 - 7,95 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 332 (M+H)+. Anal. Calcd. para Ci7Hi8FN3OS C7H8O3S: C, 57,24; H, 5,20; N, 8,34; Encontrado: C, 56,08; H, 5,16; N, 8,31. Exemplo 47
p-toluenossulfonato de (4r)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 47A
Complexo N-borano de (4r)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (203 mg, 1,22 mmol) e 2-bromo-5-(4- fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol (316 mg, 1,22 mmol; ver WO 2003044020) de acordo com o Méto- do A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,70 (s, 1 H), 1,96 - 2,08 (m, 2 H), 2,12 - 2,23 (m, 4 H), 3,01 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3 16 (s, 2 H), 3,49 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,46 (s, 1 H),
7,08 - 7,19 (m, 2 H), 7,75 - 7,87 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 346 (M+H)+.
Exemplo 47B
p-toluenossulfonato de (4r)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
O produto do Exemplo 47A (204 mg, 0,59 mmol) foi desprotegido de acordo com o Método C e convertido no sal p-toluenossulfonato pelo procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 2,05 - 2,32 (m, 5 H), 2,36 (s. 3 H), 2,71 (s, 2 H), 3,42 - 3,63 (m, 4 H), 3,81 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 7,18 - 732 (m, 4 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 35 H), 7,90 (dd, J = 8,9, 5,2 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 332 (M+H)+. Anal. Calcd. para Ci7H18FN3OS C7H8O3S: C, 57,21; H, 5,20; N, 8,34; Encontrado: C, 55,19; H, 5,40; N, 8,02. Exemplo 48 p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 48A
2-Bromo-5-(3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol Uma suspensão vigorosamente agitada de brometo de cobre (II) (1,37 g, 0,615
mmol; Acros) e nitrito de amila (1,20 g, 10,2 mmol) em acetonitrilo (20 mL) foi tratada com 5- (3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamina (1,00 g, 0,512 mmol; Aldrich), adicionada em partes. A mistura foi agitada de um dia para o outro, arrefecida com cloreto de amônio saturado, e extraída com éter (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4)1 filtradas, con- 10 centradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analo- gix 12 g, gradiente de 5 a 85% de acetato etílico em hexanos) para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 7,29 - 7,38 (m, 1 H), 7,57 (td, J = 8,1, 5,8 Hz1 1 H), 7,71 - 7,79 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 259/261 (M+Hf.
Exemplo 48B
Complexo N-borano de (4s)-4-[5-(3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxiJ-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (257 mg, 1,5 mmol) e o produto do Exemplo 48A (398 mg, 1,5 mmol) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,26 (s, 1 H), 1 74 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,05 (s, 1 H), 2 22 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 2,54 (s, 2 H), 3,17 - 3,33 (m, 6 H), 5,33 - 5,47 (m, 1 H), 7,10 - 7,25 (m, 1 H), 7,37 - 7,53 (m, 1 H), 7,54 - 7,70 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 346 (M+Hf.
Exemplo 48C
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxiJ-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano O produto do Exemplo 48B (245 mg, 0,71 mmol) foi desprotegido de acordo com o
Método C e convertido no sal de p-toluenossulfonato pelo procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,99 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2,32 (s. 2 H),
2,36 (s, 3 H), 2,73 (s, 2 H), 3,52 - 3,81 (m, 6 H), 5,52 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,25 -
7,32 (m, 1 H), 7,49 - 7,58 (m, 1 H), 7,62 - 7,73 (m, 4 H), MS (DCI/NH3) m/z = 332 (M+Hf. Anal. Calcd. para Ci7H18FN3OS C7H8O3S: C, 57,24; H, 5,20; N, 8,34; Encontrado: C, 56,97;
H, 4,90; N, 8,22.
Exemplo 49
p-toluenossulfonato de (4r)-4-[5-(3-fuorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxiJ-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 49A
Complexo N-borano de (4r)-4-[5-(3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxiJ-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (203 mg, 1,38 mmol) e o produto do Exemplo 48A (398 mg, 1,5 mmol) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,70 (s, 1 H), 1,96-2,08 (m, 2 H), 2,12-2,23 (m, 4 H), 3,01 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,16 (s, 2 H), 3 ,49 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,46 (s, 1 H), 7,08 - 7,19 (m, 2 H), 7,75 - 7,87 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 346 (M+H)+.
Exemplo 49B
p-toluenossulfonato de (4r)-4-[5-(3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
O produto do Exemplo 49A (245 mg, 0,71 mmol) foi desprotegido de acordo com o Método C e convertido no sal de p-toluenossulfonato pelo procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,05 - 2,32 (m, 5 H), 2,36 (s, 3 H), 2,71 (s, 2 H), 3,42 -
3.63 (m, 4 H), 3,81 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 7,18 - 7 32 (m, 4 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz1 2 H), 7,90 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 332 (M-HH)+. Anal. Calcd. para Ci7H18FN3OS C7H8O3S: C, 57,21; H, 5,20; N1 8,34; Encontrado: C, 55,19; H, 5,40; N, 8,02.
Exemplo 50
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 50A
Complexo N-borano e (4s)-4-[5-(1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (131 mg, 0,785 mmol) e 2-bromo-5- (1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol (200 mg, 0,714 mmol; ver WO 2003044020) de acordo com o Método B1 com purificação por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 80 g 40x120 mm, gradiente de 5 a 95% de acetato etílico em hexanos) para obter o composto 25 título: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,73 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,05 (s, 1 H), 2,24 (d. J = 12,9 Hz, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 3,18 - 3,27 (m, 6 H), 5,36 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,64 (ddd, J = 3,4, 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 3,2, 2,5 Hz, 1 H), 7,46 (ddd, J = 8,6, 0,8, 0,7 Hz, 1 H),
7,75 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,04 - 8,07 (m, 1 H), 835 (s, 1 H) MS (+ESI) m/z = 353 (M+H)+.
Exemplo 50B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 50A (140 mg, 0,38 mmol) de acordo com o Método D, e então convertida no sal de p- toluenossulfonato usando 0 procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,99 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,22 (s, 1 H), 2,29 - 2,40 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H),
3.63 - 3,79 (m, 4 H), 5,47 (t, J = 3,2 Hz1 1 H), 6,56 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,19 - 7,27 (m, 2 Η), 7,34 (d, J = 3,4 Hz, 1Η), 7,49 (ddd, J = 8,6, 0,8, 0,7 Hz, 1 Η), 7,63 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 Η), 7,71 (ddd, J = 8,3, 2,0, 1,9 Hz, 2 Η), 8,04 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1 H), MS (+ESI) m/z = 353 (M+Hf. Anal. Calcd. para C19H20N4OS-C7H8O3S-0,2H20: C, 59,12; H, 5,42; N, 10,61; Encon- trado: C, 58,77; H, 5,11; N, 10,35.
Exemplo 51
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1 H-indol-6-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano
Exemplo 51 A
(4s)-4-[5-( 1 H-indol~6-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 41B (100 mg, 0,316 mmol) e ácido indol-
6-borônico (102 mg, 0,632 mmol; Frontier) de acordo com o Método F: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,71 (s, 1 H), 1,92 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,26 - 2 37 (m, 5 H), 3,12 - 3,22 (m, 5 H), 533 (t, J = 3,1 Hz1 1H), 6,52 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 739 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,47 (dd,J = 8,3, 1,5 Hz1 1 H), 7,64 (d,J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 - 7,92 (m, 1 H), MS (+ESI) m/z = 353 (M+Hf.
Exemplo 51B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(1H-indol-6-íl)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 51A (18 mg, 0,052 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,99 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,22 (s, 1 H), 2,30 - 2,41 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,64 - 3,78 (m, 4 H), 5,49 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,71 (ddd, J = 8,3, 2,0, 1,9 Hz, 2 H), 7,89
- 7,92 (m, 1 H), MS (+ESI) m/z = 353 (M+Hf. Anal. Calcd. para C19H20N4OS-C7H8O3S-1,5H20: C, 56,61; H, 5,66; N, 10,16; Encontrado: C, 56,65; H, 5,49; N, 9,89.
Exemplo 52
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-( 1 H-indol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxiJ-1 - azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 41B
(190 mg, 0,60 mmol) e ácido indol-4-borônico (192 mg, 1,19 mmol; Frontier) de acordo com
o Método F, e convertida no sal de p-toluenossulfonato usando o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 2,33 (d, J = 13,5 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,64 (s, 2 H), 3,52 - 3,77 (m, 6 H), 5,36 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,17 - 7,27 (m, 3 H), 7,43 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 354 (M+Hf. Anal. Calcd. para C19H20N4OS C7H8O3S: C, 59,92; H, 5,38; N1 10,68; Encontrado: C, 56,90; H, 5,11; N, 10,13.
Exemplo 53
p-toluenossulfonato de (4s)-4-[5-(benzotien-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 41B (193 mg, 0,60 mmol) e 2-(benzo[b]tiofen-5-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (317 mg, 0,74 mmol; Maybridge) de acordo com o Método F, e convertida no sal de p- toluenossulfonato usando o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ 10 ppm 1,96 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 2,33 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,64 (s, 2 H), 3,52 - 3,77 (m, 6 H), 5,36 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 5,4 Hz, 1 H),
7,67 - 7,75 (m, 3 H), 7 85 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz1 1 H), 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z= 370 (M+H)+. Anal. Calcd. para C19H19N3OS2 C7H8O3S: C, 57,65; H, 5,02; N, 7,76; Encontrado: C, 56,45; H, 4,59; N, 7,45.
Exemplo 54
Bis(p-toluenossulfonato) de (4s)-4-[5-(pirazol-4-il)-1,3,4-tiadíazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 54A
(4s)-4-[5-(1 -trítil-1 H-pirazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 41B (120 mg, 0,38 mmol) e 4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (335 mg, 0,77 mmol; JP 2005232071) de acordo com o Método F: 1H NMR (300 MHz1 clorofórmio-D) δ ppm 1,70 (s, 1 H), 1,96 - 2,08 (m, 2 H), 2,12 - 2,23 (m, 4 H), 3,01 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,16 (s, 2 H), 3,49 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,46 (s, 1 H), 7,16 (dd, J = 6,8, 3,0 Hz, 6 H), 7,29 - 7,38 (m, 9 H), 7,87 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 546 (M+Hf,
Exemplo 54B
Bis(p-toluenossulfonato) de (4s)-4-[5-( p i razol-4-i I)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 54A (100 mg, 0,18 mmol) de acordo com o Método L, e então convertida no sal de p- toluenossulfonato usando 0 procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,99 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2,32 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,73 (s, 2 H), 3,52 -
3,81 (m, 6 H), 5,52 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 8,09 (br,s, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 304 (M+Hf. Anal. Calcd. para C14H17N5OS C7H8O3S: C, 53,03; H, 5,30; N, 14,73; Encontrado: C, 52,48; H, 5,03; N, 14,46.
Exemplo 55 p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-fenoxi-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 55A
2-Bromo-5-fenoxi-1,3,4-tiadiazol Uma solução de 2,5-dibromo-1,3,4-tiadiazol (1,00 g, 4,10 mmol; preparada como
descrito em Yasuda, T.; Imase, T.; Sasaki, S.; Yamamoto, T1 Macromolecules 2005, 38, 1500) e fenol (188 mg, 2,00 mmol; Aldrich) em tetrahidrofurano anidro (4 mL) foi tratada com carbonato de césio (2,0 g, 6,0 mmol) e aquecida a refluxo por 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com clorofórmio, filtrada através de Celite, e o resíduo foi 10 purificado por cromatografia rápida (coluna de gel de sílica Analogix 80g 40x120 mm, cloro- fórmio) para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7,28 - 7,35 (m, 3 H), 7,41 - 7,49 (m, 2 H). MS (+ESI) m/z = 257/259 (M+Hf.
Exemplo 55B
(4s)-4-(5-fenoxi-1,3,4-tiadiazol-2-íloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano O acoplamento do produto do Exemplo 10A (100 mg, 0,599 mmol) e o produto do
Exemplo 55A (180 mg, 0,700 mmol) foi executado de acordo com o Método A, e o produto resultante foi convertido no composto título usando os procedimentos do Método C seguidos pelo uso do procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 (d, J =
13,2 Hz, 2 H), 2,18 (s, 1 H), 2,29 (d, J = 13,9 Hz1 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,66 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,58 - 3,74 (m, 4 H), 5,41 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 7,19 - 7,26 (m, 2 H), 7,28 - 7,36 (m, 3 H),
7,43 - 7,51 (m, 2 H), 7,68 - 7,73 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 330 (M+Hf. Anal. Calcd. para C17H19N3O2S C7H8O3S O1SH2O: C, 56,45; H, 5,53; N, 8,23; Encontrado: C, 56,11; H1 5,38; N1 8,02.
Exemplo 56
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 56A
Complexo N-borano de (4s)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (515 mg, 3,1 mmol) e 2-bromo-5-ter-
butil-1,3,4-tiadiazol (682 mg, 3,1 mmol; ver JP 58140084) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,26 (s, 1 H), 1,42 (s, 9H), 1,74 (d, J = 12,2 Hz1 2 H),
2,05 (s, 1 H), 2,22 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 2,54 (s, 2 H), 3,17 - 3,33 (m, 6 H), 5,33 - 5,47 (m, 1 H) MS (DCI/NHa) m/z = 308 (M+Hf.
Exemplo 56B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 56A (929 mg, 3,02 mmol) de acordo com o Método C, e então convertida no sal de p- toluenossulfonato usando o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,42 (s, 9H) 1,99 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,21 (s, 1 H), 2 32 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,73 (s, 5 2 H), 3,52 - 3,81 (m, 6 H), 5,52 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 294 (M+H)+. Anal. Calcd. para C15H23N3OS C7H8O3S: C, 56,75; H, 6,71 ; N, 9,02; Encontrado: C, 56,62; H, 6,81 ; N, 8,98.
Exemplo 57
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 57A
Complexo N-borano de (4r)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (200 mg, 1,2 mmol) e 2 bromo-5-ter- butil-1,3,4-tiadiazol (270 mg, 1,2 mmol; ver JP 58140084) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,42 (s, 9H), 1,70 (s, 1 H), 1,96 - 2,08 (m, 2 H), 2,12 -
2,23 (m, 4 H), 3,01 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,16 (s, 2 H), 3 49 (d, J = 13,2 Hz1 2 H), 5,46 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 308 (M+H)+.
Exemplo 57B
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 57A (106 mg, 0,34 mmol) de acordo com o Método C, e então convertida no sal de p- toluenossulfonato usando o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ 25 ppm 1,42 (s, 9H), 2 05 - 2,32 (m, 5 H), 2,36 (s, 3 H), 2,71 (s, 2 H), 3,42 - 3,63 (m, 4 H), 3,81 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 294 (M+H)+. Anal. Calcd. para C15H23N3OS C7H8O3S: C, 56,75; H, 6,71; N, 9,02; Encontrado: C, 54,04; H, 6,43; N, 8,41.
Exemplo 58
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 58A
Complexo N-borano de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (100 mg, 0,599 mmol) e 2-bromo-5-
fenil-1,3,4-oxadiazol (148 mg, 0,658 mmol; Vachl, P ; Toth, L. M. Tetrahedron Lett 2004, 45, 7157) de acordo com o Método A, seguido pela conversão na amina livre usando o proce- dimento do Método C: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,71 (s, 1 H), 1,94 (d, J = 13,6 Hz1 2 H), 2,25 - 2,37 (m, 4 H), 3,09 - 3,21 (m, 4 H), 5,25 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 3 H), 7,90 - 7,99 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 298 (M+H)+.
Exemplo 58B
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 58A (77 mg, 1,77 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,00 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,23 (s, 1 H), 2 30 - 2 41 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,63 - 3,80 (m, 4 H), 5,36 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 723 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,51 - 7,63 (m, 3 H), 7,67 - 7,74 (m, 2 H), 7 92 - 7,99 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z= 298 (M+Hf.
Exemplo 59
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 59A
Complexo N-borano de (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (100 mg, 0,599 mmol) e 2-bromo-5- fenil-1,3,4-oxadiazol (148 mg, 0,658 mmol; Vachl, P.; Toth, L. M.Tetrahedron Lett. 2004, 45, 20 7157) de acordo com o Método A, seguido pela conversão na amina livre usando o proce- dimento do Método C; 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,76 (s, 1 H), 2,05 (d, J = 11,9 Hz1 2 H), 2,19 - 2,30 (m, 4 H), 3,05 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 3,46 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5 27 (s, 1 H), 7,49 - 7,59 (m, 3 H), 7,91 - 7,97 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 298 (M+Hf. Exemplo 59B
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 59A (45 mg, 0,15 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,05 - 2,17 (m, 2 H), 2,21 - 2,34 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,73 (s, 2 H), 3 53 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,82 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 5,27 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,50 - 7,63 (m, 3 H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz1 2 H), 7,90 - 7,98 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 298 (M+Hf. Anal. Calcd. para Ci7Hi9N3O2: C1 61,39; H, 5,80; N, 8,95; Encontrado: C, 61,11 ; H, 5,83; N, 8,91.
Exemplo 60
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 60A
Complexo N-borano de (4s)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdeeano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (100 mg, 0,599 mmol) e 2- clorobenzotiazol (102 mg, 0,599 mmol; Aldrich) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,71 (d, J = 12,9 Hz1 2 H), 2,00 - 2,07 (m, 1 H), 2,25 (d, J = 13,2 Hz1 2 H), 2,50 (s, 2 H), 3,18 - 3,35 (m, 6 H), 5,43 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 7,34 - 7,41 (m, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 301 (M+Hf.
Exemplo 60B
(4s)-4-(Benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 60A (180 mg, 0,60 mmol) de acordo com
0 Método C: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,70 (s, 1 H), 1,86 - 1,95 (m, 2 H), 2,23 - 2,35 (m, 4 H), 3,13 - 3,22 (m, 4 H), 5 43 (t, J = 3,1 Hz1 1 H), 7,25 (ddd, J = 8,3, 7 0, 1,0 Hz, 1
H), 7,37 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,59 - 7,64 (m, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 1 H), MS (+ESI) m/z = 287 (M+Hf.
Exemplo 60C
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 60B (131 mg, 0,457 mmol) de acordo
com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,97 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,21 (s,
1 H), 2,28 - 2,39 (m, 5 H), 2,71 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,64 - 3,78 (m, 4 H), 5,57 (t, J = 3,6 Hz,
1 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,28 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,40 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1 H),
7.61 - 7,65 (m, 1 H), 7,71 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz1 2 H), 7,74 - 7,78 (m, 1 H), MS (+ESI) m/z = 287 (M+Hf. Anal. Calcd. para Ci6Hi8N2OS-C7H8O3S-0,2H20: C, 59,77; H, 5,76; N, 6,06; Encon- trado: C, 59,63; H, 5,81; N, 5,76.
Exemplo 61
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Example 61A
Complexo N-borano de (4r)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (100 mg, 0,599 mmol) e 2- clorobenzotiazol (102 mg, 0,599 mmol; Aldrich) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,90 - 2,09 (m, 5 H), 2,46 (s, 2 H), 2,99 (d, J = 12,9 Hz, 2 H),
3,14 (s, 2 H), 3,48 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,33 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,24 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,33 - 7,41 (m, 1 H), 7,62 - 7 69 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 287 (M+Hf.
Exemplo 61B
(4r)-4-(Benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 61 A (180 mg, 0,60 mmol) de acordo com o Método C: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,72 - 1,80 (m, 1 H), 2,02 - 2,14 (m, 2 H), 2,15 - 2,29 (m, 4 H), 3,03 (dd, J = 13,1, 1,2 Hz, 2 H), 3,16 (s, 2 H), 3,46 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,41 - 5,48 (m, 1 H), 7,25 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H),
7.62 (dt, J = 8,1, 0,7 Hz, 1 H), 772 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H) MS (+ESI) m/z = 287 (M+Hf. Exemplo 61C
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 61B (123 mg, 0,429 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,07 - 2,19 (m, 2 H), 2,20 - 2,31 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,69 (s, 2 H), 3,50 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3 80 (d, J =
12,5 Hz, 2 H), 5,49 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz1 2 H), 7,28 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1 H), 7,40 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,63 - 7,79 (m, 4 H) MS (+ESI) m/z = 287 (M+H)+. Anal. Calcd. para C16H18N2OS C7H8O3S: C, 60,24; H, 5,71; N, 6,11; Encontrado: C, 60,36; H, 5,73; N, 6,18.
Exemplo 62
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 62A
Complexo N-borano de (4s)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (102 mg, 0,610 mmol) e 2,6- diclo- robenzotiazol (122 mg, 0,599 mmol; Aldrich) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,72 (d, J = 12 ,2 Hz, 2 H), 2,04 (s, 1 H), 2,24 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,48 (s, 2 H), 3,17 - 3,34 (m, 6 H), 5,41 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7 63 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), MS (+ESI) m/z = 335/337 (M+H)+.
Exemplo 62B
(4s-)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 62A (184 mg, 0,55 mmol) de acordo com
0 Método C: 1H NMR (300 MHz1 clorofórmio-D) δ ppm L65 (s, 1 H), 1,79 - 1-89 (m, 2 H), 2,19 - 2,35 (m, 4 H), 3,12 - 3,22 (m, 4 H), 3,27 - 3,36 (m, 2 H), 5,43 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J
= 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Exemplo 62C
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 62B (138 mg, 0,430 mmol) de acordo
com o Método H: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,97 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,21 (s,
1 H), 2,27 - 2 39 (m, 5 H), 2,71 (s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,63 - 3,78 (m, 4 H), 5,58 (t, J = 3,4 Hz,
1 H), 7,22 (d, J = 8 5 Hz, 2 H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), MS (+ESI) m/z = 321/323 (M+H)\ Anal. Calcd.
para C16H17CIN2OS C7H8O3S: C, 56,03; H, 5,11 ; N, 5,68; Encontrado: C, 56,12; H, 5,14; N, 5,65.
Exemplo 63 p-toluenossulfonato de (4r)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 63A
Complexo N-borano de (4r)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (102 mg, 0,610 mmol) e 2,6- dicloro- benzotiazol (122 mg, 0,599 mmol; Aldrich) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz1 clorofórmio-D) δ ppm 1,88 - 2,10 (m, 5 H), 2,45 (s, 2 H), 2,99 (dd, J = 13,2, 1,4 Hz1 2 H), 3,14 (s, 2 H), 3 46 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,31 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz1 1 H), MS (+ESI) m/z = 321/323 (M+H-BH3)+. Exemplo 63B
(4r)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxyi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 63 A (190 mg, 0,57 mmol) de acordo com o Método C: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,67 - 1,78 (m, 2 H), 1,98 - 2,23 (m, 5 H), 3,00 (dd, J = 13,2, 1,0 Hz1 2 H), 3,16 (s, 2 H), 3,51 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 5,46 (s, 1 H), 7,28 - 7,34 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), MS (+ESI) m/z = 321/323 (M+H)+,
Exemplo 63C
p-toluenossulfonato de (4r)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 63B (152 mg, 0,474 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,07 - 2,19 (m, 2 H), 2,20 - 2,31 (m, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,68 (s, 2 H), 3,50 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,79 (d, J =
12,5 Hz, 2 H), 5,50 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (ddd, J = 8,3, 2,0, 1,9 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), MS (+ESI) m/z = 321/323 (M+Hf. Anal. Calcd. para C16H17CIN2OS-C7H8O3S-0,4H20: C, 55,22; H1 5,20; N, 5,60; Encontrado: C, 55,00; H1 5,19; N, 5,64.
Example 64
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 64A
Complexo N-borano de (4s)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (103 mg, 0,616 mmol) e 2- cloro- benzoxazol (100 mg, 0,86 mmol; Aldrich) de acordo com o Método A: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,74 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,06 (s, 1 H), 2 27 (d, J = 12,9 Hz1 2 H), 2 50 (s, 2 H), 3,19 - 3,34 (m, 6 H), 5,29 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,17 - 7,30 (m, 2 H), 7,35 - 7,40 (m, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1 H).
Exemplo 64B (4s)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 64A (141 mg, 0,496 mmol) de acordo com o Método D: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,71 (s, 1 H), 1,87 - 1,98 (m, 2 H),
2,23 - 2,36 (m, 4 H), 3,11 - 3,22 (m, 4 H), 3,32 - 3,39 (m, 2 H), 5,32 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,17 - 7,31 (m, 2 H), 7,39 - 7,46 (m, 2 H), MS (+ESI) m/z = 271 (M+H)+.
Exemplo 64C
p-toluenossulfonato de (4s)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 64B (124 mg, 0,459 mmol) e monohidra- to de ácido p-toluenossulfônico (87 mg, 0,46 mmol; Aldrich) de acordo com o Método H: 1H
NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,00 (d, J = 13,2 Hz1 2 H), 2,23 (s, 1 H), 2,29 - 2 41 (m, 5 H), 2,72 (s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,63 - 3,80 (m, 4 H), 5,43 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 7,18 - 7 34 (m,
4 H), 745 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 2 H), 7,71 (ddd, J = 8,3, 2 0, 1,9 Hz, 2 H), MS (+ESI) m/z = 271 (M+H)+. Anal. Calcd. para C16H18N2O2 C7H8O3S H2O: C, 59,98; H, 6,13; N, 6,08; Encon- trado: C, 59,77; H, 6,18; N, 6,33.
Exemplo 65
Cloridrato de (4s)-4-N-(6-cloropiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decan-4-amina Exemplo 65A
(4s)-4-N-(6-cloropiridin-3-il)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina Exemplo 65B
(4r)-4-N-(6-cloropiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-amina
Uma solução de 1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-ona (1,51 g, 10 mmol; ver Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080) em HOAc (50 mL) foi tratada com 3-amino-6- cloropiridina (1,90 g, 15 mmol; Aldrich), Na2SO4 anidro (18 5 g, 0,13 mol; Aldrich), e Na- BH(OAc)3 (4,22 g, 20 mmol; Aldrich) e foi agitada em temperatura ambiente por 10 horas.
Após a reação ter se completado, o sólido foi removido por filtração, e o filtrado foi concen- trado. O resíduo foi cuidadosamente basificado com Na2CO3 aquoso saturado (pH 10), ex- traído com CHCI3 (3x100 mL), e os extratos combinados foram purificados por cromatografia rápida (gel de sílica, hidróxido de amônio - metanol - clorofórmio (2:10:90)] para obter os compostos título:
Exemplo 65A estereoisômero (4r): 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,74 -
1,94 (m, 4 H), 1,97 - 2,10 (m, 2 H), 2,18 - 2,43 (m, 2 H), 3,23 - 3,28 (m, 2 H), 3,33 - 3,45 (m,
4 H), 3,78 (s, 1 H), 6,84 - 7,36 (m, 2 H), 7,69 - 7,94 (m, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 264/266 (M+H)+.
Exemplo 65B estereoisômero (4s):1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,71 -
1,93 (m, 4 H), 2,02 - 2,26 (m, 4 H), 2,90 - 3,03 (m, 2 H), 3,08 - 3,16 (m, 2 H), 3,35 - 3,46 (m,
2 H) 3,67 (s, 1 H), 7,03 - 7,10 (m, 1 H), 7,11 - 7,17 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 3,05 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 264 (M+H)+, 266 (M+H)+. Exemplo 65C
Cloridrato de (4s)-4-N-(6-cloropiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 65 A (100 mg, 0,38 mmol) de acordo com o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,81 - 2,10 (m, 2 H), 2,11 - 2,23 (m, 1 H), 2,23 - 2,48 (m, 4 H), 3,50 - 3,60 (m, 2 H), 3,64 - 3,81 (m, 4 H), 3,98 (s, 1 H), 7,36 -
7,56 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 264/266 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H18CIN3-1,15HCM,65H20: C, 50,13; H, 6,75; N, 12,53; Encontrado; C1 50,01; H, 6,35; N1 12,15.
Exemplo 66
Tricloridrato de (4r)-4-N-(6-cloropiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,137]decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 65B (100 mg, 0,38 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 2,08 - 2,52 (m, 7 H), 3,40 - 3,61 (m, 4 H), 3,75 - 3,90 (m, 3 H), 7,54 - 7,68 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 264/266 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H18CIN3-3,15HCM,2H20: C, 42,01; H, 5,93; N, 10,50; Encontrado: C, 42,29; H, 5,56; N, 10,10.
Exemplo 67
Dicloridrato de (4s)-4-N-(6-fenilpiridin-3-il)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Exemplo 67A
(4s)- 4-N-(6-fenilpiridin-3-il)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina Preparado a partir do produto do Exemplo 65A (200 mg, 0,76 mmol) e ácido fenilbo-
rônico (121 mg, 1,0 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz1 metanol- D4) δ ppm 1,58 - 1,77 (m, 1 H), 1,78 - 1,92 (m, 2 H), 1,90 - 2,02 (m, 2 H), 2,16 - 2,42 (m, 3 H), 3,06 - 3,41 (m, 7 H), 3,75 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,34 (m, 1 H),
7,59 - 7,70 (m, 3 H), 7,73 - 7,83 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 306 (M+H)+.
Exemplo 67B
Dicloridrato de (4s)-4-N-(6-fenilpiridin-3-il)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 67A (150 mg, 0,49 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,93 - 2,08 (m, 2 H), 2,15 - 2,26 (m, 1 H), 2,26 - 2,51 (m, 4 H), 3,55 - 3,63 (m, 2 H), 3,66 - 3,82 (m, 4 H), 4,12 - 4,19 (m, 1 H), 7,52 -
7,70 (m, 3 H), 7,76 - 7,85 (m, 2 H), 7,99 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 306 (M+Hf. Anal. Calcd. para C20H23N3-2HCI-0,9H20: C, 60,25; H, 7,08; N, 9 58; Found: C, 60,24; H, 6,92; N, 9,47.
Exemplo 68
Dicloridrato de (4s)-4-N-[6-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-
amina
Exemplo 68A (4s)-4-N-[6-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 65 A (200 mg, 0,76 mmol) e ácido 5- in- dolilborônico (160 mg, 1,0 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,62 - 1,76 (m, 1 H), 1,80 -1 ,90 (m, 2 H), 1,93 - 2,02 (m, 2 H), 2,21 - 2,39 (m, 2 H), 3,13 - 3,17 (m, 2 H), 3,18 - 3,30 (m, 4 H), 3,77 - 3,86 (m, 1 H), 6,49 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 84 Hz1 1 H),
7,52 - 7,62 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 345 (M+Hf.
Exemplo 68B
Dicloridrato de (4s)-4-N-[6-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-
amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 68A (110 mg, 0,32 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,88 - 2,07 (m, 2 H), 2,13 - 2,28 (m, 1 H), 2,28 - 2,51 (m, 4 H), 3,55 - 3,63 (m, 2 H), 3,68 - 3,83 (m, 4 H), 4,09 - 4,14 (m, 1 H), 6,62 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz 1 H), 7,60 - 7,65 (m, 1 H), 7,97 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1 H), 8,03 - 8,16 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 345 (M+H)+. Anal. Calcd. para θ2οΗ23Ν3·2ΗΟ·2,5Η20: C, 57,14; H, 6,76; N, 12,12; Encontrado: C, 57,22;
H, 6,63; N, 11,77.
Exemplo 69
Dicloridrato de (4s)-4-N-(5-bromopiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina Exemplo 69A
(4s)-4-N-(5-bromopiridin-3-il)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Preparado a partir de 1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-ona (1,51 g, 10 mmol; ver Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080) e 3-amino-5-bromopiridina (2,06 g, 12 mmol; Aldrich) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 65 A: 1H NMR (300 MHz, 25 metanol-D4) δ ppm 1,81 - 1,99 (m, 2 H), 2,02 - 2,15 (m, 1 H), 2,17 - 2,40 (m, 4 H), 3,44 - 3,51 (m, 2 H), 3,53 - 3,66 (m, 4 H), 3,91 (s, 1 H), 7,26 - 7,41 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 2,7 Hz1 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 308/310 (M+H)+.
Exemplo 69B
Dicloridrato de (4s)-4-N(5-bromopiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina Preparado a partir do produto do Exemplo 69A (50 mg, 0,16 mmol) de acordo com
o Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,89 - 2,04 (m, 2 H), 2,15 - 2,49 (m, 5 H), 3,53 - 3,61 (m, 2 H), 3,64 - 3,81 (m, 4 H), 4,08 [s (br), 1 H], 8,03 (dd, J = 2,37, 1,70 Hz1 1 H), 8,20 (d, J = 1,36 Hz1 1 H), 8,28 (d, J = 2,37 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 308/310 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H18BrN3HCH-IlIH2O: C, 41,94; H, 5,58; N, 10,48; Encontrado: C, 42,13; H, 5,26; N, 10,13.
Exemplo 70
(4s)-4-N-[5-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,13’7]decan-4-amina Preparado a partir do produto do Exemplo 69A (150 mg, 0,50 mmol) e ácido 5- indolilborônico (160 mg, 1,0 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,59- 1 ,77 (m, 1 H), 1,79 - 1,93 (m, 2 H), 1,93 - 2,07 (m, 2 H), 2,28 -
2,32 (m, 2 H), 3,10 - 3,32 (m, 6 H), 3,88 (s, 1 H), 6,51 (dd, J = 3,0, 0,7 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,30 - 7,34 (m, 1 H), 7,36 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 345 (M+Hf.
Exemplo 71
bis(trifluoracetato) de (4s)-4-N-[5-(indol-6-il)-piridin-3-il]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 69 A (100 mg, 0,325 mmol) e ácido 6- in- dolilborônico (130 mg, 0,807 mmol; Frontier) de acordo com o Método F, com purificação por HPLC usando condições ácidas para obter o sal trifluoracetato: 1H NMR (300 MHz, metanol- D4) δ ppm 1,95 - 2,04 (m, 2 H), 2,18 - 2,45 (m, 5 H), 3,59 (m, 2 H), 3,72 (m, 4 H), 4,15 (s, 1 15 H), 6,53 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz1 1 H), 7,33 - 7,41 (m, 2 H), 7,68 - 7,77 (m, 2 H), 8,03 - 8,07 (m, 1 H), 8,10 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 1,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 345 (M+H)+. A- nal. Calcd. para C22H24N4 -2,SC2HF3O2 H2O: C, 51,22; H, 4,41; N, 8,98; Encontrado: C, 51,17;
H, 4,75; N, 8,98.
Exemplo 72
Fumarato de (4s)-4-N-[5-(indol-4-il)-piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,137]decan-4-amina
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 69A (100 mg, 0,325 mmol) e ácido 4-indolilborônico (130 mg, 0,807 mmol; Frontier) de acordo com o Método F, seguido pela conversão no sal fumarato usando procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,90-1,95 (m, 2 H), 2,15 - 2,19 (m, 1 H), 2,32 - 25 2,45 (m, 4 H), 3,50 - 3,58 (m, 2 H), 3,62 - 3,73 (m, 4 H), 4,04 (s, 1 H), 6,56 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 7,09 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1 H), 7,16 - 7,24 (m, 1 H), 7 32 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,41 - 7,45 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 345 (M+H)\ Anal. Calcd. para C22H24N4-1,5C4H404-0,7H20: C, 63,31; H, 5,96; N, 10,55; Encontrado: C, 63,05; H, 5,95; N, 10,74.
Exemplo 73
Fumarato de (4s)-4-N-[5-(3-metilfenil)-piridin-3-il]-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-
amina
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 69A (100 mg, 0,325 mmol) e ácido m-tolilborônico (110 mg, 0,808 mmol; Aldrich) de acordo com o Método F, seguido por conversão no sal fumarato usando 0 procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,83 - 1,98 (m, 2 H), 2,08 - 2,26 (m, 1 H), 2,27 - 2,40 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H), 3,50 - 3,59 (m, 2 H), 3,60 - 3,80 (m, 4 H), 3,97 - 4,08 (m, 1 H), 6,70 (s, 2 Η), 7,17 - 7,59 (m, 5 Η), 7,93 - 8,18 (m, 2 Η), MS (DCI/NH3) m/z = 320 (M+Hf. Anal. Calcd. para C2iH25N3 C4H4O4-1,6H20: C, 60,01; H, 6,29; N, 7,24; Encontrado: C, 59,88; H, 6,55; N1 7,54.
Exemplo 74
Bis(trifluoracetato) de (4s)-4-N-[5-(3-clorofenil)-piridin-3-il]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 69A (100 mg, 0,325 mmol) e ácido m- clorofenilborônico (101 mg, 0,650 mmol; Aldrich) de acordo com o procedimento do Método F: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,86 - 2,06 (m, 2 H), 2,15 - 2,26 (m, 1 H), 2,26 - 2,54 (m, 4 H), 3,53 - 3,65 (m, 2 H), 3,64 - 3,83 (m, 4 H), 4,14 (s, 1 H), 7,48 - 7,58 (m, 2 H),
7,60 - 7,70 (m, 1 H), 7,74 - 7,80 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,10 - 8,24 (m, 2H). MS (DCI/NH3) m/z = 340/342 (M+H)+. Anal. Calcd. para C20H22N3CI-2,5C2F3O2H-1,2H2O: C, 46,44; H, 4,19; N, 6,50; Encontrado: C, 46,23; H, 4,17; N, 6,67.
Exemplo 75
bis(trifluoracetato) de (4s)-4-N-[5-(3-clorofenilfen-3-il)-piridin-3-il|-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Preparado a partir do produto do Exemplo 69A (100 mg, 0,325 mmol) e ácido m- clorofenilborônico (101 mg, 0,650 mmol; Aldrich) de acordo com o procedimento do Método F: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,88 - 2 11 (m, 2 H), 2,15 - 2,28 (m, 1 H), 2,27 - 2,49 (m, 4 H), 3,54 - 3,64 (m, 2 H), 3,65 - 3,87 (m, 4 H), 4,07 - 4,28 (m, 1 H), 7,36 - 7,44 (m,
1 H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 2 H), 7,71 - 7,76 (m, 2 H), 7,78 (dt, J = 7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,94 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 416/418 (M+H)+. Anal. Calcd. para C26H26N3CI-2,2C2HF302: C, 54,76; H, 4,26; N, 6,30; Encontrado: C, 54,75; H, 4,15; N, 6,12.
Exemplo 76
Cloridrato de (4s)-4-(piridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 76A
Complexo N-borano de (4s)-4-(piridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (84,2 mg, 0,51 mmol) e 3- fluorpiri- dina (66 μΙ_, 0,77 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,65 -1 ,69 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,26 - 2,31 (m, 4 H), 3,19 - 3,27 (m, 6 H), 4,58 (t, J =
3,2 Hz, 1 H), 7,23 - 7,24 (m, 2 H), 8,25 - 8,27 (m, 1 H), 8 34 - 8,36 (m, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 245 (M+H)+.
Exemplo 76B
Cloridrato de (4s)-4-(piridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13’7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 76A (69,8 mg, 0,27 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,94 - 1,99 (m, 2 H), 2,22 (br s, 1 Η), 2,35 - 2,38 (m, 2 Η), 2,55 (br s, 2 Η), 3,60 (s, 2 Η), 3,64 - 3,77 (m, 4 Η), 5,15 (t, J = 3,2 Hz1 1 Η), 8,02 (dd, J = 9,0, 5,6 Hz1 1 Η), 8,34 - 8,38 (m, 1 Η), 8 50 (d, J = 5,4 Hz, 1 Η), 8,77 (d, J = 2,7 Hz1 1 Η), MS (DCI/NH3) m/z = 231 (M+Hf. Anal. Calcd. para C14H18N20-2,05 HCI: C, 55,12; H, 6,62; N, 9,18; Cl, 23,82. Encontrado: C, 54,91; H, 6,79; N, 9,04; Cl, 23,59.
Exemplo 77
Cloridrato de (4s)-4-[(1-oxidopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 77A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(1-oxidopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (85,2 mg, 0,51 mmol) e 3- fluorpiri- dina N-óxido (87,2 mg, 0,77 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,67 -1,71 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,19 - 2,26 (m, 4 H), 3,15 - 3,27 (m, 6 H),
4,54 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 6,88 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,7, 6,4 Hz, 1 H), 7,91 - 7,93 (m, 1 H), 8,00 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 261 (M+Hf.
Exemplo 77B
Cloridrato de (4s)-4-[(1-oxidopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 77A (100,4 mg, 0,39 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,93 - 1,97 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,33 - 2,38 (m, 2 H), 2,53 (br s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,64 - 3,76 (m, 4 H), 5,08 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,8, 6,1 Hz, 1 H), 7,88 (ddd, J = 8,8, 2,4, 1,0 Hz, 1 H), 8,37 (ddd, J = 20 6,1, 1,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,66 (app t, J = 2,0 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 247 (M+Hf. Anal. Calcd. para C14Hi8N2O2-HCI-0,6 H2O: C, 50,95; H, 6,47; N, 8,49; Cl, 21,48. Encontrado: C, 51,18; H, 6,39; N, 8,48; Cl, 21,27.
Exemplo 78
Cloridrato de (4r)-4-(piridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 78A
Complexo N-borano de (4r)-4-(piridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (85,0 mg, 0,51 mmol) e 3- fluorpiridi- na (66 pL, 0,77 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) õ ppm 1,83 - 1,87 (m, 2 H), 1,99 - 2,14 (m, 3 H), 2,26 (br s, 2 H), 2,29 - 2,96 (m, 2 H), 3,12 (s, 2 H), 3,49 - 3,53 (m, 2 H), 4,44 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,23 - 7,24 (m, 2 H), 8,26 (t, J = 3,0 Hz, 1 H),
8,33 - 8,34 (m, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 245 (M+Hf.
Exemplo 78B
Cloridrato de (4r)-4-(piridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 78 A (81,0 mg, 0,33 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,12 - 2,16 (m, 2 H), 2,25 - 2,29 (m,
2 H), 2,54 (br s, 2 H), 3,47 - 3,51 (m, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,83 - 3,87 (m, 2 H), 5,07 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,72, 5,55 Hz, 1 H), 8,37 - 8,41 (m, 1 H), 8,50 - 8,52 (m, 1 H), 8,79 (d, J = 2,78 Hz1 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 231 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H18N20-2,1HCI: C, 54,80; H, 6,60; N, 9,13; Cl, 24,26, Encontrado: C, 54,72; H, 6,87; N, 9,06; Cl, 24,37.
Exemplo 79
Cloridrato de (4s)-4-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,I37Jdecano Exemplo 79A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (85,1 mg, 0,51 mmol) e 2-cloro-3- fluorpiridina (141,6 mg, 1,08 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,66 - 1,70 (m, 2 H), 2,06 (br s, 1 H), 2,26 (br s, 2 H), 2,35 - 2,40 (m, 2 H), 3,16 - 3,28 (m, 6 H), 4,62 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,20 - 7,21 (m, 2 H), 8,04 - 8,06 (m, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 294 (M+NH3-H)+.
Exemplo 79B
Cloridrato de (4s)-4-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 79A (110.6 mg, 040 mmol) de acordo 15 com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92-1 ,96 (m, 2 H), 2,22 (br s, 1 H), 2,41 - 2,48 (m, 4 H), 3,58 (s, 2 H), 3,62 - 3,74 (m, 4 H), 5,02 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,3, 4,8 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1-4 Hz1 1 H), 8,01 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 265 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H17CIN2O-1,65 HCI-0,4 H2O: C, 50,63; H, 5,90; N, 8,43; Cl, 28,29. Encontrado: C, 50,80; H, 5,66; N, 8,43; Cl, 28,29.
Exemplo 80
Cloridrato de (4s)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 80A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (88.0 mg, 0,53 mmol) e 2-bromo-3-
fluorpiridina (146.3 mg, 0,83 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,67 - 1,71 (m, 2 H), 2,06 (br s, 1 H), 2,27 (br s, 2 H), 2,38 - 2,42 (m, 2 H), 3,17
- 3,29 (m, 6 H), 4,64 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,13 -7,16 (m, 1 H), 7,20 - 7,24 (m, 1 H), 8,04 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 323 (M+H)+.
Exemplo 80B
Cloridrato de (4s)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxyJ-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 80A (92,7 mg, 0,29 mmol) de acordo com o Método J: 1HNMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 - 1,96 (m, 2 H), 2,22 (br s, 1 H),
2,44 - 2,49 (m, 4 H), 3,58 (s, 2 H), 3,63 - 3,75 (m, 4 H), 5,05 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,5, 4,8 Hz1 1 H), 7 67 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 309 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H17BrN20-2HCI: C, 44,00; H, 5,01; N, 7,33. Encontrado: C, 44,00; H, 5,16; N, 7,23. Exemplo 81
Cloridrato de (4s)-4-[(4-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 81A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (81,0 mg, 0,49 mmol) e 4- cloro-3-
fluorpiridina (131,7 mg, 1,00 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio D) δ ppm 1,67 -1,71 (m, 2 H), 2,05 (br s, 1 H), 2,31 - 2,38 (m, 4 H), 3,16 - 3,28 (m, 6 H), 4,69 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 294 (M+NH3-Hf.
Exemplo 81B
Cloridrato de (4s)-4-[(4-cloropiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 81A (88,6 mg, 0,32 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 - 2,00 (m, 2 H), 2,24 (br s, 1 H), 2,40 - 2,44 (m, 2 H), 2,57 (br s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,66 - 3,77 (m, 4 H), 5,21 (t, J = 3,4 15 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 265 (M+Hf. Anal. Calcd. para C14H17CIN2O-1,75 HCM,65 H2O: C, 46,93; H, 6,20; N, 7,82; Cl, 27,21. Encontrado: C, 47,03; H, 5,90; N, 7,82; Cl, 26,92.
Exemplo 82
Cloridrato de (4s)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi)]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 82A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi)J-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (82,7 mg, 0,50 mmol) e 3- fluor-4- metilpiridina (117,7 mg, 1,06 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,67-1,71 (m, 2 H), 2,03 (brs, 1 H), 2,24-2,31 (m, 7 H), 3,19 - 3,28 (m, 6 H), 4,65 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,13 - 8,14 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z= 259 (M+Hf.
Exemplo 82B
Cloridrato de (4s)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxí)]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 82A (46,0 mg, 0,18 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,97 - 2,02 (m, 2 H), 2,24 (br s, 1 H), 2,34 - 2,38 (m, 2 H), 2,58 - 2,60 (m, 5 H), 3,60 (s, 2 H), 3,69 - 3,79 (m, 4 H), 5 18 (t, J =
3,4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8 40 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), MS (DCIWH3) m/z = 245 (M+Hf. Anal. Calcd. para C15H20N2O^HCM1 15 H2O: C, 53,31; H, 7,25; N, 8,29; Cl, 20,98. Encontrado: C, 53,34; H, 7,27; N, 8,31; Cl, 20,81.
Exemplo 83
Cloridrato de (4s)-4-{[4-(T rifluormetilpiridin-3-ilJoxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 83A Complexo N-borano de (4s)-4-{[4-(Trifluormetilpiridin-3-il]oxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,0 mg, 0,52 mmol) e 3- fluor-4- (trifluormetil)piridina (139,1 mg, 0,84 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,67 - 1,71 (m, 2 H), 2,04 (br s, 1 H), 2,26 - 2,35 (m, 4 H), 3,20 - 3,31 (m, 6 H), 4,82 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,39 - 8,43 (m, 2 H), MS (DCI/NHg) m/z = 313 (M+H)+.
Exemplo 83B
Cloridrato de (4s)-4-{[4-(Trifluormetilpiridin-3-il]oxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 83A (76,3 mg, 0,24 mmol) de acordo
com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,93-1,97 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H),
2,33 - 2,38 (m, 2 H), 2,57 (br s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,65 - 3,71 (m, 4 H), 5,22 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 299 (M+H)+. Anal. Calcd. para C15Hi7F3N2O-IlIS HCI-0,55 H2O: C, 51,45; H, 5,54; N, 8,00; Cl, 11,64. Encontrado: C, 51,60; H, 5,72; N, 8,03; Cl, 11,59.
Exemplo 84
Cloridrato de (4s)-4-[(5-fluorpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 84A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-fluorpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (84,2 mg, 0,50 mmol) e 3,5- difluor-
piridina (100,2 mg, 0,87 mmol) de acordo com o Método 1:1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,66-1,71 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,24 - 2,27 (m, 4 H), 3,19-3,28 (m, 6 H), 4,58 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,98 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,18 - 8,19 (m, 1 H), MS (DCVNH3) m/z = 263 (M+Hf.
Exemplo 84B
Cloridrato de (4s)-4-[(5-fluorpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 84A (105,8 mg, 0,40 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,93 - 1,97 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,34 - 2,39 (m, 2 H), 2,54 (br s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,65 - 3,76 (m, 4 H), 5,10 (t, J = 3,2 30 Hz, 1 H), 8,09 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 2,3, 1,4 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 249 (M+Hf. Anal. Calcd. para C14H17FN2O-1,85 HCI: C, 53,25; H, 6,02; N, 8,87; Cl, 20,77. Encontrado: C, 53,03; H, 5,97; N, 8,87; Cl, 20,48.
Exemplo 85
Cloridrato de (4s)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13’7]decano Exemplo 85A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (85,9 mg, 0,51 mmol) e 3,5- dicloro- piridina (108,0 mg, 0,73 mmol) de acordo com o Método 1:1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,66 - 1,70 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,23 - 2,27 (m, 4 H), 3,19 - 3,28 (m, 6 H), 4,58 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,23 - 7,25 (m, 1 H), 8,23 - 8,24 (m, 2 H), MS (DCImH3) m/z = 279 (M+H)+.
Exemplo 85B
Cloridrato de (4s)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 85A (57,7 mg, 0,21 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 - 1,96 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,34 - 2,39 (m, 2 H), 2,51 (br s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,63 - 3,75 (m, 4 H), 5,06 (t, J = 3,4 10 Hz, 1 H), 8,09 - 8,10 (m, 1 H), 8,45 (d, J = 1,98 Hz1 1 H), 8,54 (d, J = 2,38 Hz1 1 H), MS (DCIyNH3) m/z = 265 (MH-H)+. Anal. Calcd. para C14H17CIN20-2 HCI: C, 49,80; H, 5,67; N1 8,30; Cl, 31,50. Encontrado: C, 49,64; H, 5,82; N, 8,15; Cl, 31,30.
Exemplo 86
Cloridrato de (4s)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 86A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (85,3 mg, 0,51 mmol) e 3- bromo-5- fluorpiridina (141,8 mg, 0,81 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,66 - 1,70 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,23 - 2,26 (m, 4 H), 3,19 - 3,28 (m, 6 H),
4,57 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,39 - 7,40 (m, 1 H), 8,26 (d, J =2,7 Hz,1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) MS (DCI/NH3) m/z = 323 (M+H)+.
Exemplo 86B
Cloridrato de (4s)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (105,1 mg, 0,33 mmol) de acordo
com o Método J: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,92 - 1,96 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,34 - 2,38 (m, 2 H), 2,51 (br s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,64 - 3,75 (m, 4 H), 5,07 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,26 - 8,27 (m, 1 H), 8,55 - 8,62 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z = 309 (M+Hf. Anal. Calcd. para C14H17BrN2O-1,85HCI: C, 44,54; H, 5,06; N, 7,42. Encontrado: C, 44,51 ; H, 4,99; N, 7,36.
Exemplo 87
Cloridrato de (4s)-4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Exemplo 87A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdeeano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,3 mg, 0,52 mmol) e 3-fluor-5-
iodopiridina (186,1 mg, 0,84 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,66 - 1,70 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,23 - 2,26 (m, 4 H), 3,19 - 3,28 (m, 6 H), 4 56 (t, J = 3,2 Hz, 1 Η), 7,57 - 7,57 (m, 1 Η), 8,28 (d, J = 2,7 Hz,1 Η), 8,46 (d, J = 1,7 Hz, 1 Η). MS (DCI/NHa) m/z = 371 (Μ+Η)+.
Exemplo 87Β
Cloridrato de (4s)-4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 87A (67,3 mg, 0,18 mmol) de acordo
com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,91 - 1,95 (m, 2 H), 2,20 (br s, 1 H), 2,34 - 2,38 (m, 2 H), 2,50 (br s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,64 - 3,75 (m, 4 H), 5,07 (t, J = 3,2 Hz1 1 H), 8,43 - 8,45 (m, 1 H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 1 H). MS (DCI/NHa) m/z = 357 (M+H)\ Anal. Calcd. para C14H17IN20-2,25 HCI: C, 38,30; H, 4,62; N, 6,34. Encontrado: C, 38,37; H, 4,43; N, 6,39.
Exemplo 88
Cloridrato de 5-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,137]dec-4-iloxi]nicotinamida Exemplo 88A
Complexo N-borano de -[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]dec-4-iloxi]nicotinamida Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,0 mg, 0,52 mmol) e 5- fluornico-
tinamida (102,0 mg, 0,73 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio- D) δ ppm 1,66-1,70 (m, 2 H), 2,04 (br s, 1 H), 2,23-2,26 (m, 4 H), 3,19-3,23 (m, 6H), 4,58 (t, 7=3,2 Hz, 1H), 7,54-7,56 (m, 1 H), 8,49 (d, J=2,7 Hz1IH), 8,59 (d, J=U Hz, 1 H), MS (DCI/NHa) m/z= 288 (M+H)+.
Exemplo 88B
Cloridrato de 5-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]dec-4-iloxíJnicotinamida Preparado a partir do produto do Exemplo 88A (16,9 mg, 0,059 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,94 - 1,99 (m, 2 H), 2,23 (br s, 1 H), 2,37 - 2,41 (m, 2 H), 2,57 (br s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,67 - 3,77 (m, 4 H), 5,19 (t, J = 3,39 25 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 274 (M+H)+. Anal. Calcd. para C15H19N3O2^,65 HCI: C, 48,70; H, 5,90; N, 11,36. Encontrado: C, 48,45; H, 6,17; N, 11,44.
Exemplo 89
Cloridrato de (4s)-4-{[5-(1 H-pirazol-4-il])piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 89A
Complexo N-borano de (4s)-4-{[5-(1H-pirazol-4-il])piridin-3-ilJoxi}-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (83,6 mg, 0,26 mmol) e 4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (155,3 mg, 0,36 mmol) de acordo com o Método K: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,76 - 1,81 (m, 2 H), 1,90 (br s, 1 H),
2,23 - 2,26 (m, 4 H), 3,22 - 3,26 (m, 4 H), 3,34 - 3,39 (m, 2 H), 4,65 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 6 Η), 7,32 - 7,37 (m, 9 Η), 7,66 (s, 1 Η), 7,94 (s, 1 Η), 8,16 (d, J = 2,7 Hz1 1 Η), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), MS (DCI/NH3) m/z = 539 (Μ- ΒΗ3Η+Η)+.
Exemplo 89Β
Cloridrato de (4s)-4-{[5-( 1 H-pirazol-4-il])piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 89A (47,0 mg, 0,085 mmol) de acordo
com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 - 1,99 (m, 2 H), 2,23 (br s, 1 H), 2,39 - 2,43 (m, 2 H), 2,57 (br s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,68 - 3,78 (m, 4 H), 5,24 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,34 (s, 2 H), 8,47 - 8,48 (m, 1 H), 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 297 (M+Hf. Anal. Calcd. para Ο17Η20Ν4Ο·2Ηα·2Η2Ο: C, 50,38; H, 6,47; N, 13,82. Encontrado: C, 50,51; H, 6,57; N, 13,76.
Exemplo 90
Cloridrato de (4s)-4-{[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi)-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Exemplo 90A
Complexo N-borano de (4s)-4-{[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (102,7 mg, 0,32 mmol) e 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (94,7 mg, 0,46 mmol) de acordo com o Método K: 1H NMR (300 MHz1 clorofórmio-D) δ ppm 1,66 - 1,70 (m, 2 H), 2,04 (br s, 1 H), 20 2,28 - 2,32 (m, 4 H), 3,19 - 3,28 (m, 6 H), 3,97 (s, 3 H), 4,63 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz,1H), 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 325 (M+Hf.
Exemplo 90B
Cloridrato de (4s)-4-{[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi)-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 90A (92,2 mg, 0,28 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 - 1,99 (m, 2 H), 2,23 (br s, 1 H), 2,38 - 2,42 (m, 2 H), 2,57 (br s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,70 - 3,79 (m, 4 H), 3,98 (s, 3 H),
5,26 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,46 - 8,47 (m, 1 H), 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 1,6 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 311 (M+Hf. Anal. Calcd. para C18H22N4O^HCM,55H20: C, 52,57; H, 6,67; N, 13,62; Cl, 17,24. Encontrado: C, 52,79; H, 6,62; N, 13,44; Cl, 17,03.
Exemplo 91
(4s)-4- {[5-( 1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 91A
3-Fluor-5-( 1 H-pirazol-1 -il)piridina 3-Bromo-5-fluorpiridina (300 mg, 1,705 mmol), 1H-pirazol (180 mg, 2,64 mmol), acetilacetonato férrico (181 mg, 0,511 mmol), óxido de cobre (II) (13,6 mg, 0,170 mmol) e carbonato de césio (1,11 g, 3,41 mmol) foram suspensos em DMF (2,0 mL). A mistura rea- cional foi agitada a 90° C por 60 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura 5 reacional foi particionada entre acetato etílico (3x30 mL) e água (100 mL). As camadas or- gânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL) e secas (sulfato de sódio). Ela foi então concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida com gel de sílica para obter o composto título: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 6,55 - 6,65 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 1,2 Hz1 1 H), 8,10 (dt, J = 9,9, 2,3 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 2,5 Hz1 1 H), 842 (d, J = 10 1,5 Hz, 1 H), 8,93 (s, 1 H), MS (ESI) m/z = 163 (M+H)+. Anal. Calcd. para C8H6FN3 0,15CH3OH: C, 61,99; H, 4,48; N, 32,42; Encontrado: C, 62,30; H, 4,12; N, 32,21.
Exemplo 91B
Biscloridrato de (4s)-4-{[5-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]oxi}-1 -
azatriciclo[3,3,1,137]decano O produto do Exemplo 10A (23,7 mg, 0,142 mmol) e ter-butóxido de potássio (18,2
mg, 0,162 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (0,3 mL) e agitado a 25° C por 1 hora. Uma solução do produto do Exemplo 91A (22 mg, 0,135 mmol) em DMSO (0,3 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura reacional foi agitada a 25° C por 18 horas. A mistura foi dissolvida em DMF (2 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativo [coluna Waters® 20 XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de ace- tonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hi- dróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nm], As frações contendo o produto desejado foram unidas, concentradas sob vácuo e então processadas como descri- to no Método C. A mistura resultante em 3 N de HCL foi concentrada à secura e agitada em 25 dietil éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título: 1H NMR (400 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,98 (m, 2 H), 2,24 (br s, 1 H), 2,41 (m, 2 H),
2,60 (br s, 2 H), 3,61 (br s, 2 H), 3,70 - 3,80 (m, 4 H), 5,33 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,65 - 6,71 (m,
1 H), 7,88 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,56 - 8,77 (m, 3 H), 9,04 (s, 1 H), MS (ESI) m/z = 297 (M+H)+. Anal. Calcd. para C17H20N4O-2HCI-1,6H2O: C, 51,29; H, 6,38; N, 14,07; Cl, 17,81; Encontrado: C, 51,21; H, 6,18; N, 13,87; Cl, 17,96.
Exemplo 92
Cloridrato de (4s)-4-{[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Exemplo 92A
Complexo N-borano de (4s)-4-{[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-1- azatriciclo[3,3,1,13’7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (82,6 mg, 0,26 mmol) e ácido 4- clo- rofenilborônico (66,3 mg, 0,42 mmol) de acordo com o Método K: 1H NMR (300 MHz1 cloro- fórmio-D) δ ppm 1,67 -1,71 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,28 - 2,32 (m, 4 H), 3,19 - 3,28 (m, 6 H), 4,66 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,35 - 7,37 (m, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 4 H), 8,32 (d, J = 2,8 Hz1 1 H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 355 (MH-H)+.
Exemplo 92B
Cloridrato de (4s)-4-{[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 92A (52,4 mg, 0,15 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 - 1,99 (m, 2 H), 2,24 (br s, 1 H), 2,40 - 2,44 (m, 2 H), 2,59 (br s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,68 - 3,78 (m, 4 H), 5,26 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,58 - 7,62 (m, 2 H), 7,81 - 7,85 (m, 2 H), 8,51 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,74 (d, J 10 =2,7 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 341 (M+Hf. Anal. Calcd. para C20H21CIN2O2 HCM,5H20: C, 54,50; H, 5,95; N, 6,36; Cl, 24,13. Encontrado: C, 54,80; H, 5,86; N, 6,31; Cl, 23,79.
Exemplo 93
Cloridrato de (4s)-4-(3,4’-bipiridin-5-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 93A
5-Fluor-3,4’-bipiridina
Preparado a partir de 3-bromo-5-fluorpiridina (439,0 mg, 2,50 mmol) e ácido piridin- 4-ilborônico (509,9 mg, 3,73 mmol) de acordo com o Método K, exceto que o produto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (acetato etílico, Rf = 0,21) ao invés de HPLC preparativo: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7,50 - 7,51 (m, 2 H), 7,65 (dt, J = 9,1,
2,4 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,73 - 8,76 (m, 3 H). MS (DCI/NH3) m/z = 175 (M+Hf.
Exemplo 93B
Complexo N-borano de (4s)-4-(3,4’-bipiridin-5-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (84,0 mg, 0,50 mmol) e 0 produto do Exemplo 93A (111,3 mg, 0,64 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, cloro- fórmio-D) δ ppm 1,68 - 1,72 (m, 2 H), 2,05 (br s, 1 H), 2,30 - 2 32 (m, 4 H), 3,20 - 3 30 (m, 6 H), 468 (t, J = 3,1 Hz1 1 H), 7,43 - 7,44 (m, 1 H), 7,48 - 7,50 (m, 2 H), 8,40 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,72 - 8,74 (m, 2 H). MS (DCI/NHg) m/z = 322 (M+Hf.
Exemplo 93C
Cloridrato de (4s)-4-(3,4’-bipiridin-5-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 93B (141,8 mg, 0,44 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 - 1,99 (m, 2 H), 2,24 (br s, 1 H), 2,41 - 2,45(m, 2 H), 2,59 (br s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,70 - 3,78 (m. 4 H), 5,31 (t, J = 3,39 Hz, 1 H), 8,52 - 8,54 (m, 1 H), 8,57 - 8,60 (m, 2 H), 8,82 (d, J = 2,71 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 35 1,36 Hz, 1 H), 9,00 - 9,02 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z = 308 (M+Hf. Anal. Calcd. para 019Η21Ν3Ο·3Ηα·2 H2O: C, 50,40; H, 6,23; N1 9,28. Encontrado: C1 50,70; H, 6,23; N, 9,23.
Exemplo 94 Cloridrato de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-piridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 94A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-piridin-3-il)oxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 86A (101,0 mg, 0,31 mmol) e ácido piri-
midin-5-ilborônico (53,1 mg, 0,43 mmol) de acordo com o Método K: 1H NMR (300 MHz, clo- rofórmio-D) δ ppm 1,68 - 1,73 (m, 2 H), 2,06 (br s, 1 H), 2,30 - 2,32 (m, 4 H), 3,20 - 3,30 (m,
6 H), 4,70 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,40 - 7,41 (m, 1 H), 8,44 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,98 (s, 2 H), 9,29 (s, 1 H) MS (DCI/NH3) m/z = 323 (M+H)+.
Exemplo 94B
Cloridrato de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 94A (24,0 mg, 0,074 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 - 1,99 (m, 2 H), 2,24 (br s, 1 H), 2,41 - 2,45(m, 2 H), 2,59 (br s, 2 H), 3,60 (s, 2 H), 3,70 - 3,78 (m, 4 H), 5,31 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,66 - 8,68 (m, 1 H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,26 (s, 2 H), 9,32 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 309 (M+Hf.
Exemplo 95
Cloridrato de (4s)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplos 95A1, 95A2, 9SA3, e 95A4
Complexo N-borano de (4s)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Complexo N-borano de (4r)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1,137Jdecano
Complexo N-borano de (4s)-4-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1,137Jdecano (95A3), e
Complexo N-borano de (4r)-4-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-l -aza-triciclo[3,3,1,137Jdecano
(95A4)
Uma solução do produto do Exemplo 9A (mistura de diastereômero em 2,4:1; 3,34 g, 20 mmol) em THF seco (40 mL) foi tratada com bis(trimetilsilil)amida de potássio (4,0 g, 30 20 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. 2-cloro-5-fluorpiridina (2,6 g, 20 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 60° C por 2 horas. A mistura foi purificada por cromatografia rápida [200 g de gel de sílica, eluindo com hexanos - acetato etílico (gradiente de 100% a 60% por 72 minutos a 40 mL/minuto de taxa de fluxo)]. Quatro produtos foram coletados: Complexo N-borano de (4s)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-1-aza- 35 tricíclo[3,3,1,137Jdecano (95A1), Complexo N-borano de (4r)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-1-aza- triciclo[3,3,1,137Jdecano (95A2), Complexo N-borano de (4s)-4-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-1-aza-
20
(95A1), (95A2), triciclo[3,3,1,13,7]decano (95A3), e Complexo N-borano de (4r)-4-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-l - aza-triciclo[3,3,1,13,7]decano (95A4).
Exemplo 95B
(4r)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1,13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95A2 (750 mg, 2,69 mmol) de acordo
com o Método C para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm
1,75 (s, 1 H), 1,97 - 2,08 (m, 4 H), 2,14 - 2,25 (m, 2 H), 2,95 (s, 1 H), 2,99 (s, 1 H), 3,14 (s, 2 H), 3,45 (s, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 4,74 (s, 1 H), 7,33 - 7,38 (m, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 1 H), 8,09 (d, J = 3,1 Hz1 1 H) MS (DCI/NH3) m/e = 265/267 (M+Hf.
Exemplo 95C
Cloridrato de (4r)-4-(6-cloro-piridin-3-iloxi)-1 -aza-triciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 95B (120 mg, 0,453 mmol) de acordo com o Método H para fornecer 0 composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm
2.04 - 2,29 (m, 5 H), 2,47 (s, 2 H), 3,43 (s, 1 H), 3,46 (s, 1 H), 3,55 (s, 2 H), 3,80 (s, 1 H), 3,84 (s, 1 H), 4,81 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 1
H), 8,18 (d, J = 3,1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 265, 267 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H17N2CIO-1,5HCI: C, 52,64; H, 5,84; N, 8,77; Encontrado C, 52,44; H, 5,86; N, 8,68. Exemplo 96
Cloridrato de (4s)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 96A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (81,6 mg, 0,49 mmol) e 2- bromo-5- fluorpiridina (160,8 mg, 0,91 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,65-1,69 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,20 - 2,26 (m, 4 H), 3,15-3,27 (m, 6 H),
4,54 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J =
3.4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 323 (M+Hf.
Exemplo 96B
Cloridrato de (4s)-4-[(6-bromopbridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 96A (111,3 mg, 0,35 mmol) de acordo
com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,89 - 1,93 (m, 2 H), 2,19 (br s, 1 H), 2,34 - 2,38 (m, 2 H), 2,47 (br s, 2 H), 3,56 - 3,72 (m, 6 H), 4,90 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 309 (M+Hf. Anal. Calcd. para C14H17BrN2O-1,2 HCI: C, 47,62; H, 5,17; N, 7,94. Encon- trado: C, 47,62; H, 5,17; N, 7,90.
Exemplo 97
Cloridrato de 5-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]piridina-2-carbonitrilo Exemplo 97A
Complexo N-borano de 5-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]piridina-2- carbonitrilo
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (88,1 mg, 0,53 mmol) e 5- fluorpico- Iinonitrilo (61,5 mg, 0,50 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio- D) δ ppm 1,69 - 1,73 (m, 2 H), 2,06 (br s, 1 H), 2,22 - 2,27 (m, 4 H), 3,21 - 3,30 (m, 6 H),
4,68 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,24 - 7,28 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8 41 (d, J = 3,6 Hz, 1 H). MS (DCI/NHa) m/z = 287 (M+NH4f.
Exemplo 97B
Cloridrato de 5-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,137]dec-4-iloxi]piridina-2-carbonitrilo
Preparado a partir do produto do Exemplo 97 A (54,8 mg, 0,20 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,91 - 1,95 (m, 2 H), 2,20 (br s, 1 H), 2,34 - 2,39 (m, 2 H), 2,50 (br s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,61 - 3,74 (m, 4 H), 5,04 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 15 MS (DCI/NH3) m/z= 256 (M+H)+. Anal. Calcd. para C15H17N3O HCI H2O: C, 61,75; H, 6,22; N, 14,40; Cl, 12,15. Encontrado: C, 61,64; H, 6,41; N, 14,36; Cl, 12,24.
Exemplo 98
(4s)-4-[(5-tien-2-ilpiridin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decano
A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 10C (50 mg, 0,16 mmol) e ácido 2-tiofeno borônico (29 mg, 0,23 mmol; Aldrich) de acordo com o Método G, e convertida no sal p-toluenossulfonato usando o procedimento do Método H: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 (d, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,19 (s, 1 H), 2,32 - 2,46 (m,
6 H), 2,55 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 3,68 (s, 4 H), 5,46 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J = 5,1, 3,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,37 (dd, J = 15,3, 4,4 Hz, 2 H), 7,70 (d, J =8,1 Hz, 2 H), 7,97 (dd, J = 8,6, 2 5 Hz, 1 H), 8 38 (d, J = 2,7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 313 (M+H)+.
Exemplo 99
Dicloridrato de (4s)-4-[6-( 1 H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi’)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 15B (165 mg, 0,623 mmol) e ácido 1H- 30 indol-5-ilborônico usando o Método G de acoplamento de Suzuki de micro-ondas e o Método H de formação de sal para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 (s, 1 H), 2,00 (s, 1 H), 2,24 (s, 1 H), 2,40 (s, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,59 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 3,74 (s, 4 H), 5,19 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,66 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,59-7,64 (m, 1 H), 7,64- 7,68 (m, 1 H), 8,16 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 1 H), 8,31 -8,35 35 (m, 1 H), 8,36 - 8,41 (m, 1 H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 346 (M+Hf. Anal. Calcd. para C22H23N3O ^HCI H2O: C, 60,55; H, 6,24; N, 9,63; Encontrado C, 60,71; H, 6,38; N, 9,39. Exemplo 100
T rifluoracetato de (4r)-4-[6-(1 H-indol-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,13;7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95B (135 mg, 0,510 mmol) e ácido 1H- 5 indol-5-ilborônico usando o Método G de acoplamento de Suzuki de micro-ondas e o Método H de formação de sal para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,06 - 2,30 (m, 5 H), 2,52 (s, 2 H), 3,44 (s, 1 H), 3,49 (s, 1 H), 3,57 (s, 2 H), 3,86 (s, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 4,84 - 4,86 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,26 - 7,30 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 2,7 10 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 346 (M+H)+. Anal. Calcd. para C22H23N3O-I1^C2HF3O2: C, 61,05; H, 5,09; N, 8,78; Encontrado C, 60,98; H, 4,98; N, 8,75.
Exemplo 101
Tricloridrato de (4s)-4-[6-(1 H-indol-6-il)-piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 15B (115 mg, 0,434 mmol) e ácido 1H- 15 indol-6-ilborônico usando o Método G de acoplamento de Suzuki de micro-ondas e o Método H de formação de sal para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol- D4) δ ppm 1,93 - 2,05 (m, 2 H), 2,24 (s, 1 H), 2,40 (s, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,59 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 3,67 - 3,81 (m, 4 H), 5,19 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,61 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,31 - 8,36 (m, 1 H), 8,36 - 8,42 (m, 1 H), 8,62 (d, 20 J = 2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 346 (M+H)+. Anal. Calcd. para C22H23N3O-SHCI-0,3H20: C, 57,42; H, 5,83; N, 9,13; Encontrado C, 57,46; H, 5,98; N, 9,01.
Exemplo 102
Dicloridrato de (4r)-4-[6-( 1 H-indol-6-il)-piridin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95B (125 mg, 0,472 mmol) e ácido 1H- 25 indol-6-ilborônico usando o Método G de acoplamento de Suzuki de micro-ondas e 0 Método H de formação de sal para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,11 - 2,34 (m, 5 H), 2,58 (s, 2 H), 3,49 (s, 1 H), 3,54 (s, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 3,87 (s, 1 H), 3,92 (s, 1 H), 5,09 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 3,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,32 - 8,38 (m, 1 H), 8,38 - 8,43 (m, 1 H), 8,61 (d, 30 J = 2,7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 346 (M+H)+. Anal. Calcd. para 0>2Η23Ν30·2Ηα·2,2Η20: C, 57,69; H, 6,47; N, 9,17; Encontrado C, 57,35; H, 6,26; N, 8,95.
Exemplo 103
Dicloridrato de 5-{5-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7Jdec-4-iloxiJpiridin-2-il}-1,3-dihidro- 2H-indol-2-ona
Preparado a partir do produto do Exemplo 15B (185 mg, 0,699 mmol) e 5- (4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona usando o Método G de acoplamento de Su- zuki de micro-ondas e 0 Método H de formação de sal para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,93 - 2,00 (m, 2 H), 2,23 (s, 1 H), 2,39 (s, 1 H), 2,43 (s,
1 H), 2,56 (s, 2 H), 3,58 - 3,78 (m, 8 H), 5 09 - 5 16 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,73 -
7,82 (m, 2 H), 8,10 - 8,23 (m, 2 H), 8,57 (d, J = 2,7 Hz, 1 H). MS (DCIMH3) m/e = 362 (M+H)+. Anal. Calcd. para C22H23N3O2^HCI-H2O: C, 58,64,; H, 6,02; N, 9,29; Encontrado C, 58,64; H, 5,99; N, 9,11.
Exemplo 104
T rif Iuoraceta to de (4r)-4-[6-(benzofuran-5-il)-piridin-3-iloxi]-1 -
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 95B (165 mg, 0,623 mmol) e 2- (benzofu- ran-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano usando o Método G de acoplamento de Su- zuki de micro-ondas e o Método H de formação de sal para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,07 - 2,30 (m, 5 H), 2,52 (s, 2 H), 3,45 (s, 1 H), 3,49 (s,
1 H), 3,57 (s, 2 H), 3,86 (s, 1 H), 3,90 (s, 1 H), 4,87 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,8, 3,1 Hz1 1 H), 7,79 - 7,88 (m, 3 H), 8,13 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz1 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 347 (M+H)+. Anal. Calcd. para C22H22N2O2-I1ISC2HF3O2: C, 61,12; H, 4,89; N, 5,87; Encontrado C, 60,98; H, 4 74; N, 5,87. Exemplo 105
Cloridrato de (4s)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano Exemplo 105A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (108,6 mg, 0,65 mmol) e 2,3- dibromo-5-fluorpiridina (24,5 mg, 0,96 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,67 - 1,70 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,22 - 2,24 (m, 4 H), 3,19 - 3,28 (m, 6 H), 4,55 (t, J = 3,1 Hz1 1 H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 401 (M+H)+.
Exemplo 105B
Cloridrato de (4s)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 105A (142,3 mg, 0,35 mmol) de acordo 30 com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,89 - 1,93 (m, 2 H), 2,18 (br s, 1 H), 2,33 - 2,37 (m, 2 H), 2,46 (br s, 2 H), 3,56 - 3,71 (m, 6 H), 4,92 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 387 (MH-H)+. Anal. Calcd. para C14H16Br2N2O-1,5 HCI: C, 37,98; H, 3,98; N, 6,33. Encontrado: C, 37,98; H, 4,07; N, 6,30.
Exemplo 106
Cloridrato de (4s)-4-(piridin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 106A Complexo N-borano de (4s)-4-(piridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (101,3 mg, 0,61 mmol) e 2- cloropi- ridina (120 mg, 1,06 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,63 - 1,67 (m, 2 H), 2,01 (br s, 1 H), 2,23 - 2,29 (m, 4 H), 3,17 - 3,30 (m, 6 H), 5,29 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,85 - 6,89 (m, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 8,11 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 260 (M+NH3-H)+.
Exemplo 106B
Cloridrato de (4s)-4-(piridin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 106 A (53,7 mg, 0,22 mmol) de acordo 10 com 0 Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,96 - 2,00 (m, 2 H), 2,23 (br s, 1 H), 2,34 - 2,39 (m, 2 H), 2,58 (br s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,67 - 3,71 (m, 4 H), 5,44 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,30 - 7,34 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,16 - 8,22 (m, 1 H), 8,30 - 8,32 (m, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 231 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H18N20-2 HCI: C, 55,45; H, 6,65; N, 9,24; Cl, 23,38. Encontrado: C, 55,43; H, 6,67; N, 9,10; Cl, 23,49.
Exemplo 107
Dicloridrato de (4s)-4-(5-fluor-piridin-2-iloxi)-1 -aza-triciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 95A3 Complexo N-borano de (4s)-4-(5- fluor-piridin-2-iloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1,13 7Jdecano (200 mg, 0,763 mmol) usando 0 Método C de desboronação ácida e o Método H de formação de sal para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,89 (s, 1 H), 1,94 (s, 1H), 2,18 (s, 1 H), 2,33 (s, 1 H),
2,37 (s, 1 H), 2,52 (s, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,61 - 3,72 (m, 4 H), 5,38 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 9,3, 3,9 Hz, 1 H), 7,58 (ddd, J = 9,2, 7,8, 3,1 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 3,1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 249 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H17N2F0-2,9HCI-H20: C, 45,20; H, 5,93; N, 7 53; Encontrado C, 45 29; H, 6,11; N, 7,48.
Exemplo 108
Cloridrato de (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 108A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13'7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (419,0 mg, 2,51 mmol) e 5-bromo-2-
cloropiridina (592,4 mg, 3,08 mmol) de acordo com o Método I, exceto o produto foi purifica- do por cromatografia por gel de sílica (acetato etílico a 2,5% em diclorometano, Rf = 0,39) ao invés de HPLC preparativo: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,63 - 1,67 (m, 2 H),
1,99 (br s, 1 H), 2,23 - 2,29 (m, 4 H), 3,17 - 3,28 (m, 6 H), 5,22 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1 H), 8,15 (d, J =2,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 338 (M+NH3-H)+.
Exemplo 108B Cloridrato de (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 108 A (151,9 mg, 0,47 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,90 - 1,94 (m, 2 H), 2,18 (br s, 1 H), 2,33 - 2,37 (m, 2 H), 2,52 (br s, 2 H), 3,54 - 3,71 (m, 6 H), 5,41 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,85 5 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 8 19 (d, J = 2,7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 309 (M+Hf. Anal. Calcd. para C14H17BrN2O-1,15 HCI: C, 47,89; H, 5,21; N, 7,98, En- contrado: C, 47,91; H, 5,14; N, 7,84.
Exemplo 109
Cloridrato de (4s)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 109A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,7 mg, 0,51 mmol) e 4-bromo-2- fluorpiridina (166,3 mg, 0,95 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofór- mio-D) δ ppm 1,63 - 1,67 (m, 2 H), 2,00 (br s, I H), 2,20 - 2,28 (m, 4 H), 3,17 - 3,28 (m, 6 H),
5,27 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,94 (d, J =
4,8 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 338 (M+NH3-Hf.
Exemplo 109B
Cloridrato de (4s)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 109A (41,8 mg, 0,13 mmol) de acordo
com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,90 - 1,94 (m, 2 H), 2,19 (br s, 1 H), 2,33 - 2,38 (m, 2 H), 2,53 (br s, 2 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,62 - 3,72 (m, 4 H), 5 44 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,17 - 7,21 (m, 2 H), 8,01 (d, J = 5,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 309 (M+Hf. Anal. Calcd. para C14H17BrN2O-1,15HCI: C, 47,89; H, 5,21; N, 7,98. Encontrado: C, 47,99; H, 5,06; N, 7,82.
Exemplo 110
Cloridrato de (4s)-4-(3,3’-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decano
Exemplo 11OA
Complexo N-borano de (4s)-4-(3.3’-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 108A (118,8 mg, 0,37 mmol) e ácido piri-
din-3-ilborônico (69,3 mg, 0,56 mmol) de acordo com o Método K: 1H NMR (300 MHz, cloro- fórmio-D) δ ppm 1,66 - 1,70 (m, 2 H), 2,02 (br s, 1 H), 2,26 - 2,34 (m, 4 H), 3,19 - 3,32 (m, 6 H), 5,35 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,88 - 6,91 (m, 1 H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1 H), 7,80 - 7,83 (m, 2 H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 322 (M+Hf.
Exemplo 11OB
Cloridrato de (4s)-4-(3,3'-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 110A (58,5 mg, 0,18 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,94 - 1,98 (m, 2 H), 2,22 (br s, 1 H), 2,37 - 2,41 (m, 2 H), 2,59 (br s, 2 H), 3,59 (br s, 2 H), 3,66 - 3,75 (m, 4 H), 5,56 (t, J = 3,4 Hz1 1 H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,14 - 8,22 (m, 2 H), 8 61 (d, J = 2,8 Hz1 1 H), 8,83 (d, J = 5 6,0 Hz1 1 H), 8,88 - 8,92 (m, 1 H), 9 19 (d, J = 24 Hz1 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 308 (M+Hf. Anal. Calcd. para C19H21N30-2HCI-H20: C, 57,29; H, 6,33; N, 10,55; Cl, 17,80. Encontrado: C, 57,21; H, 6,42; N, 10,46; Cl, 17,63.
Exemplo 111
Cloridrato de (4s)-4-(3,4’-bipÍridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano Exemplo 111A
6-Fluor-3,4’-bipiridina
Preparado a partir de 5-bromo-2-fluorpiridina (881 mg, 5,00 mmol) e ácido piridin-4- ilborônico (979 mg, 7,96 mmol) de acordo com o Método K, exceto que o produto foi purifi- cado por cromatografia de gel de sílica (etanol a 10% em acetato etílico, Rf = 0,32) ao invés 15 de HPLC preparativo: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7,08 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,50 (m, 2 H), 8,01 - 8,07 (m, 1 H), 8,51 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,72 - 8,74 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 175 (M+Hf.
Exemplo 111B
Complexo N-borano de (4s)-4-(3,4’-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13’7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (101,1 mg, 0,62 mmol) e o produto
do Exemplo 111A (107,3 mg, 0,62 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,66 - 1,70 (m, 2 H), 2,02 (br s, 1 H), 2,25 - 2,34 (m, 4 H), 3,19 - 3,32 (m, 6 H), 5,35 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,47 - 7,49 (m, 2 H), 7,88 (dd, J =
8,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,67 - 8,68 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z = 322 (M+Hf.
Exemplo 111C
Cloridrato de 4s)-4-(3,4’-bipiridin-6-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 111B (134,6 mg, 0,42 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 - 1,99 (m, 2 H); 2,22 (br s, 1 H); 2,37 - 2,41 (m, 2 H), 2,60 (br s, 2 H); 3,36 (br s, 2 H); 3,71 (br s, 4 H); 5,61 (t, J = 3,2 Hz,
1 H); 7,15 (d, J = 8,8 Hz, I H); 8,36 - 8,42 (m, 3 H); 8,83 - 8,87 (m, 3 H), MS (DCI/NH3) m/z = 308 (M+Hf. Anal. Calcd. para C19H21N3O-I1SHCI-1,45 H2O: C, 57,17; H, 6,49; N, 10,53; Cl, 15,99. Encontrado: C, 57,43; H, 6,85; N, 10,17; Cl, 16,12.
Exemplo 112
Cloridrato de (4r)-4-(3,4’-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano
Exemplo 112A
Complexo N-borano de (4r)-4-(3,4’-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (100,1 mg, 0,60 mmol) e o produto do Exemplo 111A (109,6 mg, 0,63 mmol) de acordo com o Método I: ' H NMR (300 MHz, cloro- fórmio-D) δ ppm 1,97 - 2,03 (m, 5 H), 2,31 (br s, 2 H), 2,94 - 2,99 (m, 2 H), 3,13 (s, 2 H), 3,49
- 3,53 (m, 2 H), 5,24 (t, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,46 - 7,48 (m, 2 H), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,67 - 8,68 (m, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 322 (M+Hf.
Exemplo 112B
Cloridrato de (4r)-4-(3,4’-bipbridin-6-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 112A (123,8 mg, 0,39 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,11 - 2,17 (m, 2 H), 2,24 - 2,28 (m,
3 H), 2,57 (br s, 2 H), 3,46 - 3,52 (m, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,83 - 3,87 (m, 2 H), 5,52 (t, J =
2,8 Hz, 1 H); 7,15 (d, J = 8,8 Hz1 1 H); 8,35 - 8,42 (m, 3 H); 8,85 - 8,86 (m, 3 H), MS (DCI/NHa) m/z = 308 (M+Hf. Anal. Calcd. para 0ι9Η2ΐΝ30·2,4Ηα·2,25Η20: C, 52,41; H, 6,46; N, 9,65; Cl, 19,54. Encontrado: C, 52,28; H, 6,33; N, 9,54; Cl, 19,69.
Exemplo 113
Cloridrato de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 113A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 108A (102,3 mg, 0,32 mmol) e ácido piri-
din-3-ilborônico (61,1 mg, 0,49 mmol) de acordo com o Método K: 1H NMR (300 MHz, cloro- fórmio-D) δ ppm 1,67 - 1,71 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,25 - 2,34 (m, 4 H), 3,19 - 3,32 (m, 6 H), 5,36 (t, 7 = 3,1 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,91 (s, 2 H), 9,22 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 323 (M+Hf.
Exemplo 113B
Cloridrato de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 113 A (58,5 mg, 0,18 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,94 - 1,98 (m, 2 H), 2,22 (br s, 1 H), 2,37 - 2,41 (m, 2 H), 2,59 (br s, 2 H), 3,59 (br s, 2 H), 3,66 - 3,75 (m, 4 H), 5,56 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,12 - 8,17 (m, 2 H), 8,56 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 9,06 (s, 2 H), 9,15 (s, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 309 (M+Hf.
Exemplo 114
Cloridrato de (4s)-4- {[5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 114A
Complexo de (4s)-4-{[5-( 1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)piridin-2-ilJoxi}-1 -
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 108A (48,5 mg, 0,15 mmol) e 4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pírazol (109,9 mg, 0,25 mmol) de acordo com o Método K: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,76 - 1,81 (m, 2 H), 1,99 (br s, 1 H), 2,25 - 2,30 (m, 4 H), 3,16 - 3,25 (m, 6 H), 5,27 (t, J = 3,2 Hz1 1 H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5 7,17 - 7,21 (m, 6 H), 7,32 - 7,37 (m, 9 H), 7,56 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 568 (M+NH3-H)+.
Exemplo 114B
Cloridrato de (4s)-4-{[5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 114A (44,4 mg, 0,080 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,93 - 1,97 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,36 - 2,41 (m, 2 H), 2,57 (br s, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,66 - 3,75 (m, 4 H), 5,45 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 9,1 Hz1 1 H), 8,13 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 8,25 (s, 2 H), 8,47 (d, J =
1,7 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 297 (M+Hf. Anal. Calcd. para C17H20N4O-2HCM,15H2O: C, 52,11; H, 6,30; N1 14,30. Encontrado: C, 52,14; H, 6,33; N, 14,24.
Exemplo 115
6-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]-N-piridin-4-ilpiridina-2-carboxamida
Exemplo 115A
6-cloro-N-(piridin-4-il)picolinamida
Ácido 6-cloropicolínico (0,50 g, 3,17 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (5,0 20 mL) e agitado a 25° C por 1 hora. O cloreto de tionila foi evaporado, e 4-aminopiridina (0,28 g, 2,98 mmol), trietilamina (0,415 mL, 2,98 mmol) e diclorometano (50 mL) foram adiciona- dos. A solução foi agitada a 25° C por 18 horas, A mistura reacional foi particionada entre diclorometano (50 mL) e solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL). A camada or- gânica foi seca (sulfato de sódio) e concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia 25 rápida em gel de sílica para obter o composto título: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm
7,71 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1 H), 7,91 - 7,95 (m, 2 H), 8,05 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J =
7,6, 0,6 Hz, 1 H), 8,43 - 8,52 (m, 2 H), MS (ESI) m/z = 335 (M+Hf.
Exemplo 115B
Fumarato de 6-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]-N-piridin-4-ilpiridina-2- carboxamide
Preparado a partir do produto do Exemplo 115A (134 mg, 0,574 mmol) e o produto do Exemplo 10B (80 mg, 0,522 mmol) de acordo com o Método B para fornecer a base livre. Ela foi reagida com ácido fumárico de acordo com o Método H para fornecer 0 composto título: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,91 - 2,01 (m, 2 H), 2,20 (br s, 1 H), 2,37 - 2,46 (m, 2 H), 2,58 (br s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,67 - 3,81 (m, 4 H), 5,80 (t, J = 3,2 Hz, 1 H),
6,69 (s, 2 H, C4H4O4), 7,18 (dd, J = 8,2, 0,6 Hz, 1 H), 7,86 - 7,90 (m, 3 H), 7,97 (dd, J = 8,2,
7,3 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 6,1 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z = 351 (M+Hf. Anal. Calcd. para C20H22N4O2 -I1OSC4H4O4: C1 61,54; Η, 5,59; Ν, 11,86; Encontrado: C, 61,40; Η, 5,76; Ν,
11,78.
Exemplo 116
Cloridrato de (4s)-4-[('2-cloropiridin-4-il)oxi]-1 -azatr iciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 116A
Complexo N-borano de (4s)-4-[('2-cloropiridin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (82,8 mg, 0,50 mmol) e 4-bromo-2- cloropiridina (85 μΐ_, 0,77 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio- D) δ ppm 1,67 - 1,71 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,19 - 2,27 (m, 4 H), 3,19 - 3,25 (m, 6 H), 4,64 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 5,8, 24 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J =
5,8 Hz1 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 279 (M+H)+.
Exemplo 116B
Cloridrato de (4s)-4-[(2-eloropiridin-4-il)oxi]-1-azatrieiclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 116A (86,6 mg, 0,31 mmol) de acordo 15 com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,93 - 1,97 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,31 - 2,35 (m, 2 H), 2,52 (br s, 2 H), 3,59 (br s, 2 H), 3,66 - 3,76 (m, 4 H), 5,17 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 6,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 265 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H17CIN20-2HCI-0,3 H2O: C, 49,01; H, 5,76; N, 8,17. Encontrado: C, 49,18; H, 5,85; N, 7,92.
Exemplo 117
Cloridrato de (4s)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 117A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (83,7 mg, 0,50 mmol) e 3-cloro-6-
metilpiridazina (100,6 mg, 0,78 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, cloro- fórmio-D) δ ppm 1,65 - 1,69 (m, 2 H), 200 (br s, 1 H), 2,20 - 2,24 (m, 2 H), 2,42 (br s, 2 H),
3,18 - 3,30 (m, 6 H), 5,50 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), MS (DCI/NH3) m/z = 260 (M+H)\
Exemplo 117B
Cloridrato de (4s)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 117 A (28,2 mg, 0,11 mmol) de acordo com 0 Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,97 - 2,01 (m, 2 H), 2,23 (br s, 1 H), 2,35 - 2,39 (m, 2 H), 2,64 (br s, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 3,60 (br s, 2 H), 3,68 - 3,78 (m, 4 H), 35 5,58 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 9,1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 246 (M+H)\ Anal. Calcd. para C14H19N30-2,25 HCI: C, 51,37; H, 6,54; N, 12,84. En- contrado: C, 51,37; H, 6,70; N, 12,90. Exemplo 118
Cloridrato de (4s)-4-(pirimidin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 118A
Complexo N-borano de (4s)-4-(pirimidin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (86,3 mg, 0,52 mmol) e 2- cloropiri-
midina (99,2 mg, 0,87 mmol) de acordo com o Método 1:1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,65 - 1,70 (m, 2 H), 2,02 (br s, 1 H), 2,30 - 2,40 (m, 4 H), 3,19 - 3,29 (m, 6 H), 5,27 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 4,8 Hz,1H), 852 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 246 (M+H)+.
Exemplo 118B
Cloridrato de (4s)-4-(pirimidin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 118A (61,6 mg, 0,25 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 - 1,97 (m, 2 H); 2,21 (br s, 1 H); 2,38 - 2,41 (m, 2 H), 2,57 (br s, 2 H); 3,58 (br s, 2 H); 3,64 - 3,74 (m, 4 H); 5,48 (t, J = 3,2 15 Hz, 1 H); 7,15 (t, J = 4,9 Hz, 1 H); 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), MS (DCI/NHg) m/z = 232 (M+H)+. Anal. Calcd. para Ci3H17N3O HCI O, IH2O: C, 57,93; H, 6,81; N, 15,59; Cl, 13,15. Encontrado: C, 57,74; H, 6,60; N, 15,55; Cl, 13,38.
Exemplo 119
Cloridrato de (4s)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 119A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (81,5 mg, 0,49 mmol) e 5-bromo-2- cloropirimidina (135,6 mg, 0,70 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, cloro- fórmio-D) δ ppm 1,66 - 1,70 (m, 2 H), 2,02 (br s, 1 H), 2,29 - 2,33 (m, 4 H), 3,19 - 3,29 (m, 6 H), 521 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,53 (s, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z = 339 (M+NH3-H)+.
Exemplo 119B
Cloridrato de (4s)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 119A (20,4 mg, 0,063 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 - 1,96 (m, 2 H), 2,20 (br s, 1 H), 2,36 - 2,40 (m, 2 H), 2,56 (br s, 2 H), 3,58 - 3,73 (m, 6 H), 5,42 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 8,68 (s, 2 H), MS (DCI/NH3) m/z = 310 (M+Hf. Anal. Calcd. para C13H16BrN3O HCI: C, 45,04; H, 4,94; N, 12,11. Encontrado: C, 45,22; H, 5,24; N, 11,90.
Exemplo 120
Cloridrato de (4s)-4-(pirimidin-5-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Exemplo 120A
Complexo N-borano de (4s)-4-(pirimidin-5-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (88,4 mg, 0,53 mmol) e 5- fluorpiri- midina (92,0 mg, 0,94 mmol) de acordo com o Método 1:1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,68 - 1,73 (m, 2 H), 2,05 (br s, 1 H), 2,24 - 2,29 (m, 4 H), 3,18 - 3,29 (m, 6 H), 4,65 (t, J = 3,2 Hz1 1 H), 8,46 (s, 2 H), 8,89 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 261 (M+NH3-H)+.
Exemplo 120B
Cloridrato de (4s)-4-(pirimidin-5-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 120A (91,5 mg, 0,37 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 - 1,96 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,36 - 241 (m, 2 H), 2,53 (br s, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 3,63 - 3 ,75 (m, 4 H), 5,08 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,79 (s, 2 H), 8,93 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 232 (M+Hf. Anal. Calcd. para C13H17N30-2 HCI: C, 51,33; H, 6,30; N, 13,81. Encontrado: C, 51,59; H, 6,70; N, 13,80.
Exemplo 121
(4s )-4-( pi ri m id in-4-i Ioxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10B (89 mg, 0,581 mmol) e cloridrato de 4-cloropirimidina (98 mg, 0,651 mmol) de acordo com o Métod B para fornecer a base livre. Ela foi então reagida com ácido fumárico de acordo com o Método H para fornecer o com- posto título como um fumarato: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,90 -1,99 (m, 2 H),
2,19 (br s, 1 H), 2,30 - 2,38 (m, 2 H), 2,55 (br s, 2 H), 3,56 (br s, 2 H), 3,61 - 3,72 (m, 4 H),
5,59 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H, C4H4O4), 7,01 (dd, J = 6,0, 1,1 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,8 Hz1 1 H), 8,74 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 232 (M+Hf.
Exemplo 122
(4s)-4-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
O produto do Exemplo 10B (73 mg, 0,437 mmol) e ter-butóxido de potássio (51 mg, 0,454 mmol) foram dissolvidos em dimetil sulfóxido (2,5 mL) e agitado a 25° C por 1 hora. 25 4,6-Dicloropirimidina (111 mg, 0,743 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 25° C por 18 horas. A mistura foi dissolvida em DMF (2 mL), filtrada e purificação por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 30 nm], As frações contendo 0 produto desejado foram unidas, concentradas sob vácuo e en- tão processadas como descrito no Método C para fornecer a base livre. Ela foi então reagida com ácido fumárico de acordo com 0 Método H para fornecer o composto título: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,89 - 2,01 (m, 2 H), 2,18 (br s, 1 H), 2,27 - 2,39 (m, 2 H),
2,53 (br s, 2 H), 3,55 (br s, 2 H), 3,59 - 3,72 (m, 4 H), 5,58 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,68 (s, 2 H, C4H4O4), 7,10 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 266 (M+Hf.
Exemplo 123
(4s)-4-{[6-( 1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decano Exemplo 123A
4-cloro-6-( 1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)pirimidina
Em um tubo de reação de micro-ondas foram combinados 4,6-dicloropirimidina (480 mg, 3,22 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (1,28 g, 2,93 5 mmol; JP 2005232071), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio (II) (82 mg, 0,117 mmol), car- bonato de sódio (776 mg, 7,32 mmol), seguido pelos solventes 2-propanol (9,0 mL) e água (3,0 mL). O tubo foi vedado, e a reação foi aquecida a 108° C por 30 minutos no reator de micro-ondas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre acetato etílico (2 x 100 mL) e água (200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram Iava- 10 dos com salmoura, secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida, e o mate- rial resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna de gel de sílica para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 7,11 - 7,22 (m, 6 H), 7,28 - 7,41 (m,
9 H), 7,81 - 7,83 (m, 1 H), 8,23 - 8,26 (m, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,75 - 8,78 (m, 1 H). MS (DCI/NHa) m/z = 423 (M+H)+.
Exemplo 123B
(4s)-4-{[6-(1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10B (80 mg, 0,522 mmol) e o produto do Exemplo 123A (243 mg, 0,574 mmol) de acordo com o Método B: 1H NMR (500 MHz, cloro- fórmio-D) δ ppm 1,63 (br s, 1 H), 1,76 - 1 85 (m, 2 H), 2,05 (br s, 2 H), 2,23 - 2,32 (m, 2 H), 3,11 - 3,21 (m, 4 H), 3,24 - 3,34 (m, 2 H), 5,41 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 0,9 Hz1 1 H),
7,14 - 7,21 (m, 6 H), 7,29 - 7,36 (m, 9 H), 8,05 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 0,9 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 540 (M+H)+.
Exemplo 124
(4s)-4-{[6-( 1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Uma suspensão do produto do Exemplo 123 (76 mg, 0,141 mmol) em THF (10 mL)
foi tratada com 3N de HCI (5 mL) e agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistu- ra foi particionada entre carbonato de sódio aquoso (1,0 M, 100 mL) e clorofórmío- isopropanol (4:1, 200 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco (sulfato de só- dio) e concentrado sob pressão reduzida, e o material resultante foi purificado por HPLC 30 preparativo em uma coluna de cartucho Prep-Pak (40 x 100 mm) Waters Nova-Pak C18 6pm 60A usando um gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo em 10 mM de acetato de a- mônio aquoso por 12 minutos em uma taxa de fluxo de 70 mL/minuto para fornecer o com- posto título: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,70 (brs, 1 H), 1,88 (m, 2 H), 2,12 (br s,
2 H), 2,29 - 2,36 (m, 2 H), 3,12 - 3,20 (m, 4 H), 3 27 - 3,35 (m, 2 H), 5,47 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8 26 (s, 2 H), 8,62 (d, J = 0,9 Hz, 1 H). MS (APCI) m/z = 298 (M+H)+. Anal. Calcd. para Ci6H19N5O OlSH2O: C, 62,73; H, 6,58; N, 22,86; Encontrado: C, 62,66; H, 6,53; N, 22,76. Exemplo 125
(4s)-4-[(6-piridin-4-ilpirimidin-4-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 125A
4-cloro-6-(piridin-4-il)pirimidina Um tubo vedado com 4,6-dicloropirimidina (252 mg, 1,690 mmol), trime-
til(fenil)estanano (345 mg, 1,432 mmol), tolueno (10 mL) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (66,2 mg, 0,057 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio e então aquecida a 120° C por 4 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, o carbono ativa- do foi adicionado e a mistura reacional foi filtrada através de uma frita e concentrada sob 10 pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia rápida em gel de sílica para fornecer o composto titulo: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 8,16 - 8,21 (m,
2 H), 8,27 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,71 - 8,79 (m, 2 H), 9 11 (d, J = 0,9 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 192 (M+H)+.
Exemplo 125B
(4s)-4-[(6-piridin-4-ilpirimidin-4-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
O complexo de borano do composto título foi preparado a partir do produto do E- xemplo 10A (48 mg, 0,287 mmol) e o produto do Exemplo 125A (55 mg, 0,287 mmol) de acordo com o Método B. Ele foi então processado como descrito no Método C para fornecer o composto título: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,74 (br s, 1 H), 1,85 - 1,96 (m, 2 20 H), 2,18 (br s, 2 H), 2,29 - 2,44 (m, 2 H), 3,15 - 3,24 (m, 4 H), 3,32 - 3,37 (m, 2 H), 5,55 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,09 - 8,13 (m, 2 H), 8 68 - 8,72 (m, 2 H), 8,83 (d, J = 0,9 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 309 (M+H)+.
Exemplo 126
Cloridrato de (4s)-4-(pirazin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 126A
Complexo N-borano de (4s)-4-(pirazin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (82,5 mg, 0,49 mmol) e 2- cloropira- zina (80 pL, 0,91 mmol) de acordo com o Método I: MS (DCI/NH3) m/z = 261 (M+NH3-H)+. Exemplo 126B
Cloridrato de (4s)-4-(pirazin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 126A (18,2 mg, 0,074 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 - 1,96 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,36 - 2,40 (m, 2 H), 2,56 (br s, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,64 - 3,74 (m, 4 H), 5,49 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,15 - 8,18 (m, 2 H); 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 232 (M+H)+. 35 Anal. Calcd. para C13Hi7N30-1,32HCI: C, 55,88; H, 6,61; N, 15,04. Encontrado: C, 56,22; H, 6,43; N, 14,68.
Exemplo 127 Cloridrato de 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 127A
Complexo N-borano de 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 9A (101,4 mg, 0,61 mmol) e 2-cloro-6- metilpirazina (100,7 mg, 0,78 mmol) de acordo com o Método I: MS (DCI/NH3) m/z = 275 (M+NH3-H)+.
Exemplo 127B
Cloridrato de 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 127A (18,2 mg, 0,074 mmol) de acordo com o Método J: mistura de isômeros em 3,1:1,0 [de acordo com a integração de 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 5,53 (t, J = 3,22, principal) e 5,42 (t, J = 3,39, secundário)]. MS (DCI/NH3) m/z = 246 (M+H)+. Anal. Calcd. para C14H18N2O-1,5HCI-0,65H20: C, 53,94; H, 7,05; N, 13,48; Cl, 17,06. Encontrado: C, 54,17; H, 7,26; N, 13,52; Cl, 16,80.
Exemplo 128
(4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Exemplo 128A 2-cloro-6-fenilpirazina
Preparado a partir de 2,6-dicloropirazina (1,01 g, 6,78 mmol) e ácido fenilborônico (946,7 mg, 7,76 mmol) de acordo com o Método K, exceto que o produto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (DCM, Rf = 0,37) ao invés de HPLC preparativo: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 7,46 - 7,53 (m, 3 H), 7,94 - 7,98 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 191 (M+H)+.
Exemplo 128B
Complexo N-borano de (4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (163,6 mg, 0,98 mmol) e o produto do
Exemplo 128A (99,0 mg, 0,52 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, cloro- fórmio-D) δ ppm 1,89 - 2,06 (m, 5 H), 2,37 (br s, 1 H), 2,97 - 3,01 (m, 2 H), 3,15 (s, 2 H), 3,51
- 3,55 (m, 2 H), 5,33 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 3 H), 8,00 - 8,05 (m, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 322 (M+H)+.
Exemplo 128C
Cloridrato de (4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 128B (45,1 mg, 0,14 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,20 - 2,31 (m, 5 H), 2,62 (br s, 2 H), 3,34 - 3,54 (m, 2 H), 2,59 (br s, 2 H), 3,86 - 3,91 (m, 4 H), 5,56 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,47 - 35 4,55 (m, 3 H); 8,04 - 8,08 (m, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z= 308 (M+H)+. Anal. Calcd. para C19H21N3O-1,25HCI-H20: C, 61,51; H, 6,59; N, 11,33; Cl, 11,95. Encontrado: C, 61,36; H, 6,49; N, 11,30; Cl, 11,93. Exemplo 129
Cloridrato de (4r)-4-( 1,3-tiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 129A
Complexo N-borano de (4r)-4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1l I3 7Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 9D (168,7 mg, 1,01 mmol) e 2- clorotiazol
(162,5 mg, 136 mmol) de acordo com o Método I: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm
1,87 - 2,01 (m, 5 H), 2,39 (br s, 1 H), 2,94 - 2,98 (m, 2 H), 3,12 (s, 2 H), 3,43 - 3,48 (m, 2 H), 5,12 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 4,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 251 (M+Hf.
Exemplo 129B
Cloridrato de (4r)-4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 129A (125,7 mg, 0,50 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,07 - 2,11 (m, 2 H), 2,22 - 2,28 (m,
3 H), 2,62 (br s, 1 H), 3,46 - 3,57 (m, 4 H), 3,75 - 3,79 (m, 4 H), 5,25 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 3,73 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 3,73 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 237 (M+Hf. Anal.
Calcd. para Ci2H16N2OS-1,91 HCI: C, 47,11; H, 5,90; N, 9,16. Encontrado: C, 47,47; H1 5,51; N, 9,10.
Exemplo 130
Tosilato de (4r)-4-(5-bromo-tiazol-2iloxi)-1 -aza-triciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplos 130A1 e 130A2
(4r)-4-(5-bromo-tiazol-2iloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1,13 7Jdecano (130A1) e (4s)- 4-(5-bromo-tiazol-2iloxi)-1 -aza-triciclo[3,3,1,13 7Jdecano (130A2)
Uma solução do produto do Exemplo 9A (mistura de diastereômero em 2,4:1; 334 mg, 2,0 mmol) e 2,5-dibromotiazol seguindo o método de eterificação B para fornecer uma 25 mistura de diastereômeros de complexo N-borano. Os diastereômeros foram separados por cromatografia de gel de sílica eluindo com hexano/acetato etílico para fornecer o isômero 4r como o produto secundário e o isômero 4s como o produto principal. Então, cada isômero foi submetido ao Método C de desboronação ácida para obter os compostos título 130A1 e 130A2. Produto secundário 130A1: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,70 - 1,75 (m, 1 30 H), 1,95 - 2,13 (m, 4 H), 2,17 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 2,21 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 3,13 (s, 2 H), 3,37 (s, 1 H), 3,41 (s, 1 H), 5,23 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 315, 317 (M+Hf. Produto Principal 130A2: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,67 (s, 1 H), 1,85 (s, 1 H), 1,89 (s, 1 H), 2,13 - 2,30 (m,
4 H), 3,05 - 3,16 (m, 4 H), 3,26 (s, 1 H), 5,22 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e= 315, 317 (M+Hf.
Exemplo 130B
Tosilato de (4r)-4-(5-bromo-tiazol-2iloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 130A1 (32 mg, 0,101 mmol) seguindo o Método H de formação de sal para obter o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 2,00 - 2,28 (m, 5 H), 2,37 (s, 3 H), 2,59 (s, 2 H), 3,46 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,55 (s, 2 H), 3,73 (s, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 5,28 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 5 H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), MS (DCI/NH3) m/e = 315, 317 (M+H)+. Anal. Calcd. para C12H15N2BrOS C7H8O3S: C, 46,82; H, 4,76; N, 5,75; Encontrado C, 46,72; H, 4,42; N, 5,68.
Exemplo 131
Cloridrato de (4s)-4-({5-[4-(trifluormetoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-i l}oxi )-1 -
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 131A
Complexo N-borano de (4s)-4-({5-[4-(trifluormetoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}oxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20A (65,0 mg, 0,20 mmol) e ácido 4- (tri- fluormetoxi)fenilborônico (74,8 mg, 0,36 mmol) de acordo com o Método K: 1H NMR (300 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,69 - 1,73 (m, 2 H), 2,03 (br s, 1 H), 2,22 - 2,26 (m, 2 H), 2,43 (s, 2 H), 3,19 - 3,24 (m, 6 H), 5,42 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,81 - 6,84 (m, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,43
- 7,47 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z = 411 (M+H)+.
Exemplo 131B
Cloridrato de (4s)-4-({5-[4-(trifluormetoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}oxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 131A (45,7 mg, 0,11 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,95 - 1,99 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,31 - 2,35 (m, 2 H), 2,66 (br s, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,63 - 3,73 (m, 4 H), 5,41 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,30 - 7,32 (m, 2 H), 7 48 (s, 1 H), 7,59 - 7,64 (m, 2 H). MS (DCI/NH3) m/z = 397 25 (M+H)+. Anal. Calcd. para C19H19F3N2O2S-IiISHCI O1SS HCI: C, 51,32; H, 4,73; N, 6,30; Cl, 9,17; Encontrado: C, 51,42; H, 4,77; N, 6,29; Cl, 9,05.
Exemplo 132
(4s)-4-{[5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il)oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
O produto do Exemplo 20A (50 mg, 0,152 mmol) e ácido 4-clorofenilborônico (30,9 30 mg, 0,198 mmol) foram processados como descrito no Exemplo 123A para fornecer o com- plexo N-borano do composto título. Ele foi então processado como descrito no Método C. A mistura resultante em 3N de HCI foi concentrada à secura e agitada em dietil éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título como um sal cloridrato: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,91 - 2,03 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,27 35 - 2,38 (m, 2 H), 2,66 (br s, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,62 - 3,76 (m, 4 H), 5 40 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,48 - 7,53 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 347 (M+H)+.
Exemplo 133 4-{2-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]dec-4-iloxi]-1,3-tiazol-5-il}anilina
Em um tubo vedado foram combinados o produto do Exemplo 20a (50 mg, 0,152 mmol), ácido 4-(ter-butoxicarbonilamino)fenilborônico (46,8 mg, 0,198 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (4,3 mg, 6,08 pmol), e carbonato de sódio aquoso (1,0 M, 0,38 mL), seguido por 2-propanol (1,2 mL). O tubo foi aquecido a 93° C por 90 minutos. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre acetato etílico (2 x 50 mL) e água (50 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por HPLC preparativo em uma coluna de cartucho Prep-Pak Waters Nova-Pak HR C18 6μιη 60A (40 mm x 100 mm) usando um gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo em 10 mM de acetato de amônio aquoso por 12 minutos em uma taxa de fluxo de 70 mL/minuto para fornecer um sólido branco. O sólido foi então processado como descrito no Método C para fornecer a base livre. Ela foi então reagida com HCI-dioxano de acordo com o Método H para fornecer o composto título: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,91 - 2,04 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,28 - 2,39 (m, 2 H), 2,66 (br s, 2 H), 3,59 (br s, 2 H), 3,62 - 3,75 (m, 4 H), 5,40 (t, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,17 - 7,30 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,52 - 7,63 (m, 2 H). MS (ESI) m/z - 328 (M+H)+.
Exemplo 134
Tosilato de (4s)-4-(piridin-3-il)-tiazol-2iloxi)1-aza-triciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto principal do Exemplo 130A2 (31 mg, 0,098 mmol) e ácido piridin-3-ilborônico usando o Método G de acoplamento Suzuki em micro-ondas e en- tão o Método de formação de sal H para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, me- tanol-D4) δ ppm 1,95 (s, 1 H), 1,99 (s, 1 H), 2,20 (s, 1 H), 2,31 (s, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,66 (s,
2 H), 3,55 - 3,75 (m, 6 H), 5,43 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,47 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,96 - 8,02 (m, 1 H), 8,45 - 8,49 (m, 1 H), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 314 (M+Hf.
Exemplo 135
Tosilato de (4r)-4-( 5-(piridin-3-il)-tiazol-2íloxi)-1-aza-triciclo[3,3,1,13 7Jdecano
Preparado a partir do produto secundário do Exemplo 130A1 (40 mg, 0,127 mmol) e ácido piridin-3-ilborônico usando o Método G de acoplamento Suzuki em micro-ondas e en- 30 tão o Método H de formação de sal para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, me- tanol-D4) δ ppm 2,04 - 2,30 (m, 5 H), 2,36 (s, 3 H), 2,65 (s, 2 H), 3,43 - 3,84 (m, 6 H), 5,35 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,47 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,99 (dt, J = 8,1 , 1,9 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 5,1 , 1,4 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/e = 314 (M+Hf. Anal. Calcd. para 35 C17H19N3OS-1,05C7H803S: C, 59,18; H, 5,59; N, 8,50; Encontrado C, 59,02; H, 5,43; N, 8,55.
Exemplo 136
Cloridrato de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 136A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 20A (95,2 mg, 0,29 mmol) e ácido pirimi- din-5-ilborônico (59,2 mg, 0,48 mmol) de acordo com o Método K: 1H NMR (300 MHz, cloro- fórmio-D) δ ppm 1,70 - 1,74 (m, 2 H), 2 05 (br s, 1 H), 2,21 - 2,25 (m, 2 H), 2,45 (s, 2 H), 3,20
- 3,25 (m, 6 H), 5,29 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 8,81 (s, 2 H), 9,13 (s, 1 H). MS (DCI/NHa) m/z = 329 (M+Hf.
Exemplo 136B
Cloridrato de (4s)-4-[(5-pirimídin-5-il-1,3-tiazol-2-il)oxi-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano
Preparado a partir do produto do Exemplo 136A (17,3 mg, 0,053 mmol) de acordo com o Método J: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,95 - 2,00 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,31 - 2,36 (m, 2 H), 2,68 (br s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,63 - 3,75 (m, 4 H), 5,47 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,98 (s, 2 H), 9,07 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 315 (M+Hf. Anal. 15 Calcd. para C16H18N4OS-2HCI: C, 49,62; H, 5,20; N, 14,46. Encontrado: C, 49,86; H, 5,23; N, 14,26.
Exemplo 137
(4s)-4-{[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano
A uma solução do produto do Exemplo 20a (80 mg, 0,243 mmol) em DMF (2,5 mL) foi adicionado ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborônico (70,4 mg, 0,457 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (8,5 mg, 0,012 mmol) e carbonato de césio (206 mg, 0,632 mmol). A mistura reacional foi agitada a 65° C por 18 horas. Após resfriamento à temperatu- ra ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato etílico (30 mL) e particionada entre acetato etílico (2 x 30 mL) e água (30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e Ia- vadas com salmoura (200 mL), secas (sulfato de sódio) e concentradas em vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia rápida de gel de sílica para obter o complexo N-borano, que foi então processado como descrito no Método C. A mistura resultante em 3N de HCI foi concentrada à secura e agitada em dietil éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e se- co sob vácuo para obter o composto título como sal cloridrato: 1H NMR (500 MHz, metanol- D4) δ ppm 1,94 - 2,02 (m, 2 H), 2,22 (br s, 1 H), 2,28 - 2,38 (m, 2 H), 2,62 - 2,71 (m, 2 H),
3,59 (br s, 2 H), 3,62 - 3,79 (m, 4 H), 4,04 (s, 3 H), 5,43 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H),
8,71 - 8,75 (m, 2 H), MS (ESI) m/z = 345 (M+Hf. Anal. Calcd. para C17H20N4O2S-I1S HCI: C, 52,11; H, 5,48; N, 14,30; Encontrado: C, 52,08; H, 5,52; N, 14,33.
Exemplo 138
(4s)-4-{[5-(2-pirrolidin-1 -ilpirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decano A uma solução do produto do Exemplo 20A (62 mg, 0,188 mmol) em DMF (2,0 mL) foi adicionado 2-(pirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (78 mg, 0,283 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (6,6 mg, 9,42 μιηοΙ) e carbonato de cé- sio (153 mg, 0,471 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 65° C por 4 horas. Após resfri-
amento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com metanol (4,0 mL), filtra- da, e purificada por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicar- bonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nm], As frações contendo o complexo N-borano desejado foram 10 unidas, concentradas sob vácuo e processadas como descrito no Método C. A base livre resultante foi convertida no sal tosilato pelo procedimento do Método H: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,93 - 2 01 (m, 2 H), 2,11 - 2,17 (m, 4 H), 2,18 - 2,23 (m, 1 H), 2,27 -
2,34 (m, 2 H), 2,36 (s, 12 H), 2,65 (br s, 2 H), 3,56 - 3,60 (m, 2 H), 3,62 - 3,75 (m, 8 H), 5,43 (t, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,19 - 7,26 (m, 8 H), 7,55 (s, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 8 H), 8,72 (s, 2 H). MS (APCI) m/z - 384 (M+Hf.
Exemplo 139
(4s)-4-{[5-(6-piperazin-1 -il)piridin-3-il]oxi-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 - azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A uma solução do produto do Exemplo 20A (75 mg, 0,228 mmol) em DMF (2,0 mL) 20 foi adicionado 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2- il)piperazina (99 mg, 0,342 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (8,0 mg, 0,011 mmol) e carbonato de césio (186 mg, 0,570 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 65° C por 18 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com metanol (2,0 mL), filtrada, e purificada por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, 25 taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minu- tos, com detecção de UV a 254 nm], As frações contendo a base livre foram unidas, concen- tradas sob vácuo e então processadas como descrito no Método H para fornecer o sal tosi- lato: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 - 2,00 (m, 2 H), 2,14 - 2,23 (m, 1 H), 2,27 - 30 2,34 (m, 2 H), 2,36 (s, 9 H), 2,65 (br s, 2 H), 3,39 - 3,45 (m, 4 H), 3,58 (s, 2 H), 3,61 - 3,76 (m, 4 H), 3,91 - 3,97 (m, 4 H), 5,41 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 6 H), 7,26 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,66 - 7,73 (m, 6 H), 8,04 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 398 (M+Hf. Anal. Calcd. para C21H27N5OS-2,75TsOH: C, 55,50; H, 5,67; N, 8,04; Encontrado: C, 55,31; H, 5,88; N, 7,93.
Exemplo 140
(4s)-4-{[5-( 1 H-pirazol-1 -il)-1,3-tiazol-2-il]oxy}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano O produto do Exemplo 20B (100 mg, 0,304 mmol), 1H-pirazol (32,1 mg, 0,471 mmol), acetilacetonato férrico (32,2 mg, 0,091 mmol), óxido de cobre (II) (24 mg, 0,030 mmol) e carbonato de césio (198 mg, 0,608 mmol) foram suspensos em DMF (0,5 mL) e agitados em 90° C por 60 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura rea-
cional foi diluída com metanol (3,0 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nm]. As frações contendo a base livre foram unidas, concentradas sob vácuo e tratadas com metanol (0,3 10 mL) e HCI-dietil éter (0,5 M, 3 mL). Após agitação por 10 minutos em temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título como o sal cloridrato: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,90 - 2,01 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,27 - 2,38 (m,
2 H), 2,66 (br s, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,61 - 3,75 (m, 4 H), 5,42 (t, J = 3,3 Hz, 1 H), 6 50 (t, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z = 303 (M+H)+. Anal. Calcd. para C15H18N4OS-1,2HCI: C, 52,05; H, 5,59; N, 16,19; Encontra- do: C, 52,14; H, 5,79; N, 15,83.
Exemplo 141
(4s)-4-{[5-( 1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Exemplo 141A
Complexo N-borano de (4s)-4-{[5-(1-tritil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A uma solução do produto do Exemplo 20B (1,06 g, 3,23 mmol) em DMF (32 mL) foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (1,83 g, 4,20 mmol; JP 2005232071), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (11,3 mg, 0,161 mmol) e 25 carbonato de césio (2,57 mg, 7,87 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 65° C por 6 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi particionada entre água (250 mL) e acetato etílico (3 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida, e o mate- rial resultante foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica para obter o com- 30 posto título: 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,62 - 1,72 (m, 2 H), 1,96 - 2,03 (m, 1 H), 2,16 - 2,24 (m, 2 H), 2,39 (br s, 2 H), 3,11 - 3,24 (m, 6 H), 5,17 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,11 - 7,22 (m, 6 H), 7,29 - 7,36 (m, 9 H), 7,43 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 0,6 Hz, 1 H). MS (APCI) m/z = 545 (M-BH3+H)+.
Exemplo 141 B
(4s)-4-{[5-(1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-1, .3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Uma suspensão do produto do Exemplo 141A (60 mg, 0,107 mmol) em acetona (3,0 mL), foi tratada com HCI (3 N, 1,0 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. Hidróxido de sódio (2,5 M, 2,0 mL) foi adicionado e a mistura rea- cional foi particionada entre água (50 mL) e clorofórmio (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão, e o material resul- tante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter o composto título:
1H NMR (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,79 - 1,88 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,32 - 2,39 (m, 2 H), 2,65 (br s, 2 H), 3,43 - 3,59 (m, 6 H), 5,25 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,12 -
7,20 (m, 6 H), 7,29 - 7,36 (m, 9 H), 7,45 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H). MS (APCI) m/z = 545 (M+H)+ Exemplo 142
(4s)-4-{[5-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-illoxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano Uma solução do produto do Exemplo 20A (120 mg, 0,365 mmol) em 2-propanol (2,5
mL) foi combinada com 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (103 mg, 0,438 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (12,8 mg, 0,018 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1,0 M, 0,92 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio e então aquecida com agitação a 100° C por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambien- te, a mistura reacional foi passada por uma frita de microfibra de vidro, concentrada, dissol- vida em DMF (2,0 mL), e purificada por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nm]. As frações contendo ambos a ba- se livre e o complexo N-borano foram unidas e concentradas sob vácuo. Elas foram então processadas como descrito no Método C. A mistura resultante em 3N de HCI foi concentra- da à secura e agitada em dietil éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vá- cuo para obter o composto título como um sal tricloridrato: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,91 (hex, 74 Hz, 2 H), 1,96 - 2,02 (m, 2 H), 2,22 (br s, 1 H), 2,27 - 2,37 (m, 2 H), 2,66 (br s, 2 H), 3,59 (br s, 2 H), 3,63 - 3,75 (m, 4 H), 4,19 (t, J = 7,1 Hz,
2 H), 5,38 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), MS (ESI) m/z = 345 (M+H)+. Anal. Calcd. para C18H24N4OS-2,75HCI-0,7H20: C, 47,27; H, 6,20; N, 12,25; Cl, 21,32; Encontrado: C, 46,98; H, 6,21; N, 12,60; Cl, 21,18.
Exemplo 143
(4s)-4-{[5-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-illoxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13’7]decano
A uma solução do produto do Exemplo 20A (95 mg, 0,289 mmol) em DMF (2,5 mL) foram adicionados 1-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (87 mg, 0,346 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (10,1 mg, 0,014 mmol) e carbonato de césio (235 mg, 0,722 mmol). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio e então aqueci- 35 da com agitação a 65° C por 18 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, metanol (2,0 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi passada por uma frita de microfibra de vidro e purificada por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbona- to de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nm]. As frações contendo o complexo N-borano foram unidas e con- centradas sob vácuo. Elas foram então processadas como descrito no Método C. A mistura
resultante em 3N de HCI foi concentrada à secura e agitada em dietil éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título como um sal cloridrato: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 0,91 (d, J = 6,8 Hz1 6 H), 1,90 - 2,01 (m, 2 H), 2,10 -
2,24 (m, 2 H), 2,28 - 2,36 (m, 2 H), 2,64 (br s, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,61 - 3,75 (m, 4 H),
3,95 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 5,34 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 0,9 Hz, 1 H),
7,85 (d, J = 0,9 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z - 359 (M+H)+. Anal. Calcd. para C19H26N4OS-I HCI-0,25H20: C, 57,13; H, 6,94; N, 14,03; Cl, 8,88; Encontrado: C, 57,08; H, 7,07; N, 14,13; Cl, 8,92.
Exemplo 144
(4s)-4-{[5-(1-acetil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano Exemplo 144A
Biscloridrato de (4s)-4-{[5-( 1 -acetil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-íl]oxi}-1 - azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
O produto do Exemplo 141A (128 mg, 0,229 mmol) foi processado de acordo com o Método L. A mistura resultante em 3 N de HCI foi concentrada à secura e agitada em dietil 20 éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título como um sal biscloridrato: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,93 - 2,01 (m, 2 H), 2,22 (s, 1 H), 2,27 - 2,37 (m, 2 H), 2,66 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 3,62 - 3,75 (m, 4 H), 5,40 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 8,22 (s, 2 H). MS (APCI) m/z = 303 (M+H)+. Anal. Calcd. para C15H18N4OS-2HCI: C, 48,00; H, 5,37; N, 14,93; Cl, 18,89; Encontrado: C, 47,86; H, 5,64; N, 25 14,57; Cl, 18,58.
Exemplo 144B
(4s)-4-{[5-( 1 -acetil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Uma suspensão do produto do Exemplo 144A (80 mg, 0,213 mmol) em ácido acéti- co (1,0 mL) foi tratada com anidrido acético (1,00 g, 9,80 mmol), e a mistura reacional foi 30 agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi concentrada à secura e metanol (1,0 mL) foi adicionado. Após agitação em temperatura ambiente por 10 minutos, o precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título como um sal cloridrato: 1H NMR (500 MHz, metanol- D4) δ ppm 1,93 - 2,01 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,27 - 2,35 (m,
2 H), 2,65 (br s, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,62 - 3,75 (m, 4 H), 5,39 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H). MS (APCI) m/z = 345 (M+H)+. Anal. Calcd. para C17H20N4O2S-1,5HCI: C, 51,16; H, 5,43; N, 14,04; Encontrado: C, 51,42; H, 5,19; N, 13,81. Exemplo 145 (4s)-4-{[5-(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 - azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
A uma solução do produto do Exemplo 20A (139 mg, 0,422 mmol) em 2- propanol (2,7 mL) foram adicionados 5-metil-1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- 5 pirazol (100 mg, 0,352 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (12,4 mg, 0,018 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1,0 M, 0,88 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio e então agitada a 100° C por 1 hora. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi passada por uma frita de microfibra de vidro, concentrada, dissolvida em MeOH (2,0 mL), e purificada por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 10 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nm], As frações contendo ambos a base livre e o complexo N-borano foram unidas, concentradas sob vácuo, e processadas como descrito no Método C. A mistura resultante em 3N de HCI foi concentrada à secura e agitada em dietil 15 éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título como um sal cloridrato: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,93 - 2,02 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,27 - 2,36 (m, 2 H), 2,37 - 2,43 (m, 3 H), 2,66 (br s, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,60 - 3,77 (m, 4 H), 5,38 (br s, 1 H), 7,15 - 7,21 (m, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 3 H), 7,53 - 7,60 (m, 2 H), 7,71 - 7,78 (m, 1 H). MS (ESI) m/z - 393 (M+H)+.
Exemplo 146
(4s)-4-[(5-isoxazol-4-il-1,3-tiazol-2-il)oxy]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano A uma solução do produto do Exemplo 20A (100 mg, 0,304 mmol) em 2-propanol (2,0 mL) foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (71,1 mg, 0,365 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (10,7 mg, 0,015 mmol) e carbonato de sódio aquoso (1,0 M, 0,76 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio e a- quecida com agitação a 100° C por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi passada por uma frita de microfibra de vidro, concentrada, dissolvida em MeOH (2,0 mL), e purificada por HPLC preparativo [coluna Waters® XTerra RP18, 5μ, 30x100 mm, taxa de fluxo de 40 mL/minuto, gradiente de 5 a 95% de acetonitrilo em tampão (0,1 M de bicarbonato de amônio aquoso, ajustado para pH 10 com hidróxido de amônio) por 22 minutos, com detecção de UV a 254 nm], As frações contendo ambos a base livre desejada e o complexo N-borano foram unidas, concentradas sob vácuo, e processadas como descrito no Método C. A mistura resultante foi colocado em 3N de HCI, foi concentra- da à secura e agitada em dietil éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vá- cuo para obter o composto título como um sal tricloridrato: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,90 - 2,02 (m, 2 H), 2,20 (br s, 1 H), 2,25 - 2,39 (m, 2 H), 2,64 (br s, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,60 - 3,75 (m, 4 H), 5,36 (t, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 304 (M+H)\ Anal. Calcd. para C15H17N3O2S-2,95HCI0,45NH4CI: C, 41,42; H1 5,04; N, 11,11; Encontrado: C, 41,35; H, 4,99; N, 11,05.
Exemplo 147
(4s)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Exemplo 147A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (600 mg, 3,59 mmol) e 2,4- dibromo- tiazol (1047 mg, 4,31 mmol) de acordo com o Método B: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,70- 1,78 (m, 2 H), 1,96 (brs, 1 H), 2,11 -2,19 (m, 2 H), 2,36 (brs, 2 H), 3,14 (brs, 2 H), 3,15 - 3,24 (m, 4 H), 5,21 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,88 (s, 1 H). MS (APCI) m/z = 329 (M+H)\ Exemplo 147B
(4s)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Preparado a partir do produto do Exemplo 147A (455 mg, 1,38 mmol) de acordo com o Método C: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,68 (br s, 1 H), 1,83 - 1,93 (m, 2 H), 2,19 (br s, 2 H), 2,21 - 2,30 (m, 2 H), 3,10 - 3,16 (m, 4 H), 3,25 - 3,29 (m, 2 H), 5,22 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 315/317 (M+H)+. Anal. Calcd. para C12Hi5BrN2OS OlSH2O: C, 44,95; H, 4,90; N, 8,74; Encontrado: C, 44,78; H, 4,62; N, 8,60. Exemplo 148
(4s)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-yl)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
O complexo N-borano do composto título foi preparado a partir do produto do E- xemplo 9D (117 mg, 0,700 mmol) e 2,4-dibromotiazol (191 mg, 0,784 mmol) de acordo com
0 Método B. Ele foi então processado como descrito no Método C para fornecer a base livre, que foi então convertida no fumarato pelo procedimento do Método H: 1H NMR (500 MHz,
metanol-D4) δ ppm 2,05 - 2,12 (m, 2 H), 2,18 - 2,28 (m, 3 H), 2,60 (br s, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 3,54 (br s, 2 H), 3,70 - 3,80 (m, 2 H), 5,28 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H; C4H4O4), 6,93 (s,
1 H). MS (ESI) m/z = 315/317 (M+H)+. Anal. Calcd. para C12H15BrN2OS-IlISC4H4O4: C1 44,43; H, 4,40; N, 6,24; Encontrado: C, 44,62; H, 4,36; N, 6,12.
Exemplo 149
(4s)-4-[(4-cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Exemplo 149A
Complexo N-borano de (4s)-4-[(4-cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Preparado a partir do produto do Exemplo 10A (66 mg, 0,395 mmol) e 2,4- dicloroti- azol (66,9 mg, 0,435 mmol) de acordo com o Método B: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,64 - 1,86 (m, 2 H), 1,96 (br s, 1 H), 2,06 - 2,22 (m, 2 H), 2,36 (br s, 2 H), 3,10 - 3,25 (m, 6 H), 5,20 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 300 (M+NH2)+. Exemplo 149B
(4s)-4-[(4-cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano A base livre foi preparada a partir do produto do Exemplo 149A (80 mg, 0,281 mmol) de acordo com o Método C. O material resultante foi colocado em 3N de HCI1 foi con- centrado à secura e agitado em dietil éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título como um sal cloridrato: 1H NMR (500 MHz, metanol- D4) δ ppm 1,91 - 2,02 (m, 2 H), 2,20 (br s, 1 H), 2,24 - 2,33 (m, 2 H), 2,63 (br s, 2 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,61 - 3,81 (m, 4 H), 5,37 (t, J = 3,2 Hz, I H), 6,80 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 271 (M+H)\ Anal. Calcd. para C12H15CIn2OS-I1OHCI: C1 46,91; H, 5,25; N, 9,12; Cl1 23,08; En- contrado: C, 46,64; H, 5,01; N, 8,92; Cl, 23,06.
Exemplo 150
(4s)-4-{[4-(1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano Em um tubo vedado foram combinados o produto do Exemplo 147A (50 mg, 0,152 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazol (86 mg, 0,198 mmol; JP 2005232071), cloreto de bis(trifeniIfosfina)-paládio(11) (5,3 mg, 7,60 Mmol), carbonato de césio (121 mg, 0,371 mmol), e DMF (1,5 mL). O tubo foi aquecido a 65° C por 6 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre acetato etílico (3 x 100 mL) e água (100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos (sulfato de sódio) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para fornecer o complexo N-borano protegido com tritil como um sólido branco. O sólido foi então processado como descrito no Método L para fornecer a base livre. Ele foi então reagido com monohidrato de ácido p- toluenossulfônico de acordo com o Método H para fornecer o composto título como um bis- tosilato: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,91 - 2,01 (m, 2 H), 2,20 (br s, 1 H), 2,27 - 2,34 (m, 2 H), 2,36 (s, 6 H; TsOH), 2,68 (br s, 2 H), 3,58 (br s, 2 H), 3,63 - 3,77 (m, 4 H), 5,46 (t, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 4 H; TsOH), 7,70 (d, J = 8,3 Hz1 4 H; TsOH), 8,35 (s, 2 H). MS (ESI) m/z = 303 (M+H)+. Anal. Calcd. para C15H18N4OS-2,2TsOH0,7H2O: C, 52,63; H, 5,37; N1 8,07; Encontrado: C1 52,46; H, 5,19; N, 8,21.
Exemplo 151
(4s)-4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-yl)oxi]-1-azatriciclo[3l3l1l13-7]decano A uma solução do produto do Exemplo 147A (71 mg, 0,216 mmol) em 2-propanol (3,0 mL) e água (1,0 mL) foram adicionados ácido fenilborônico (34,2 mg, 0,280 mmol), clo- reto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (6,1 mg, 8,6 pmol) e carbonato de sódio aquoso (2,5 M, 35 0,54 mL). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio e então aquecida com agi- tação a 90° C por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato etílico (5,0 mL), passada por uma frita de microfibra de vidro, concen- trada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica para fornecer o complexo N- borano. Ele foi então processado como descrito no Método C. O material resultante foi colo- cado em 3N de HCI1 foi concentrado à secura e agitado em dietil éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título como um sal cloridrato: 5 1H NMR (500 MHz1 metanol-D4) δ ppm 1,93 - 2,03 (m, 2 H), 2,22 (br s, 1 H), 2,31 - 2,41 (m, 2 H), 2,73 (br s, 2 H), 3,59 (br s, 2 H), 3,67 - 3,77 (m, 4 H), 5,51 (t, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 7,33 - 7,47 (m, 2 H), 7,77 - 7,90 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 313 (M+Hf.
Exemplo 152
(4s)-4-[(4-piridin-4-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
O produto do Exemplo 147A (65 mg, 0,198 mmol) foi dissolvido em 2-propanol (1,5 mL). Ácido piridina-4-borônico (31,6 mg, 0,257 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)- paládio(ll) (5,6 mg, 7,90 pmol) e carbonato de sódio aquoso (1,0 M, 0,49 mL) foram adicio- nados, e a mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio e então aquecida com agita- ção a 90° C por 1,5 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato etílico (5,0 mL), passada por uma frita de microfibra de vidro, concen- trada e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica para fornecer o complexo N- borano. Ele foi então processado como descrito no Método C. O material resultante foi colo- cado em 3N de HCI, foi concentrado à secura e agitado em dietil éter/MeOH em 10:1. O precipitado foi filtrado e seco sob vácuo para obter o composto título como um sal cloridrato: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 - 2,08 (m, 2 H), 2,23 (br s, 1 H), 2,28 - 2,40 (m, 2 H), 2,75 (br s, 2 H), 3,61 (br s, 2 H), 3,75 (br s, 4 H), 5,62 (t, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 8,80 (d, J = 6,4 Hz, 2 H). MS (APCI) m/z = 314 (M+H)+. Anal. Calcd. para C17H19N30S-2,15HCI-2,35H20: C, 47,03; H, 6,00; N, 9,68; Cl, 17,56; Encontrado: C, 47,20; H, 6,25; N, 9,62; Cl, 17,56.
Exemplo 153
(4s)-4-[(4-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
Em um tubo de reação de micro-onda foram combinados o produto do Exemplo 147A (70 mg, 0,213 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (26,1 mg, 0,213 mmol), cloreto de 30 bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (5,2 mg, 7,45 pmol) e carbonato de sódio (56,4 mg, 0,532 mmol) seguidos pelos solventes 2-propanol (2,5 mL) e água (0,83 mL). O tubo foi vedado, e a reação foi aquecida a 105° C por 10 minutos no reator de micro-ondas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com 2-propanol (5,0 mL), passada por uma frita de microfibra de vidro, concentrada e purificada por cromatografia em coluna 35 de gel de sílica para fornecer o complexo N-borano. Ele foi então processado como descrito no Método C para fornecer o composto título: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,71 (br s, 1 H), 1,86 - 1,93 (m, 2 H), 2,24 - 2,34 (m, 4 H), 3,14 - 3,22 (m, 4 H), 3,31 - 3,35 (m, 2 Η), 5,37 (t, J = 2,9 Hz, 1 Η), 7,38 (s, 1 Η), 7,46 (ddd, J = 8,1, 4,9, 0,8 Hz, 1 Η), 8,25 (ddd, J = 8,2, 2,1, 1,5 Hz, 1 Η), 8,45 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1 Η), 9,00 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1 Η). MS (APCI) m/z = 314 (Μ+Η)+.
Exemplo 154
2-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]-N-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
Exemplo 154A
2-Bromo-N-(piridin-4-il)tiazol-4-carboxamida
Etil 2-bromotiazol-4-carboxilato (97 mg, 0,409 mmol) foi dissolvido em uma mistura solvente de etanol (15 mL) e água (7,5 mL) e tratado com hidróxido de sódio aquoso (2,50 M, 2,54 mL). A mistura foi agitada a 35° C por 30 minutos, e então particionada entre acetato etílico (100 mL) e HCI (1,0 M, 100 mL). A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e concen- trada para obter o ácido carboxílico como um sólido branco. A uma solução desse material em piridina (5 mL) foram adicionados 4-aminopiridina (46,1 mg, 0,490 mmol), HOBt (78 mg, 0,511 mmol), DMAP (10,0 mg, 0,082 mmol) e EDAC (117 mg, 0,613 mmol). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas, então filtrada através de um frita. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por HPLC preparativo [coluna de cartucho Prep Pak® Waters® Nova-Pak® HR C18 de 6 pm 60 Â (40 x 100 mm) usando um gradiente de 10% a 100% de acetonitrilo em 10 mM de acetato de amônio aquoso por 12 minutos em uma taxa de fluxo de 70 mL/minuto] para fornecer o composto título: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 7,83 - 7,90 (m, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,43 - 8,46 (m, 2 H). MS (ESI) m/z = 284/286 (M+H)+.
Exemplo 154B
2-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]dec-4-iloxi]-N-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida
O complexo N-borano do composto título foi preparado a partir do produto do E- 25 xemplo 10A (32,3 mg, 0,194 mmol) e o produto do Exemplo 154A (50 mg, 0,176 mmol) de acordo com o Método B. Ele foi então processado como descrito no Método C para fornecer a base livre que foi convertida no fumarato pelo procedimento do Método H: 1H NMR (500 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,92 - 2,04 (m, 2 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,29 - 2,38 (m, 2 H), 2,70 (br s, 2 H), 3,59 (br s, 2 H), 3,64 - 3,82 (m, 4 H), 5,62 (t, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H; C4H4O4), 30 7,85 - 7,87 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8 46 (d, J = 4,6 Hz, 2 H). MS (ESI) m/z = 357 (M+H)+. A- nal. Calcd. para C-I8H20N4O2S-1,55C4H404-1,65H20: C, 51,35; H, 5,25; N, 9,90; Encontrado: C, 51,52; H, 5,47; N, 9,75.
Exemplo 155
2-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]-N-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida Exemplo 155A
2-cloro-N-(4-clorofenil)oxazol-4-carboxamida Preparada a partir de 2-clorooxazol-4-carboxilato etílico (83,5 mg, 0,475 mmol) e 4- cloroanilina (60,5 mg, 0,475 mmol) como descrito no Exemplo 154A: 1H NMR (500 MHz1 DMSO-D6) δ ppm 7,37 - 7,45 (m, 2 H), 7,81 - 7,89 (m, 2 H), 8,91 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 274 (M+NH4)+.
Exemplo 155B
2-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13’7]dec-4-iloxi]-N-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-4-carboxamida
O complexo N-borano do composto título foi preparado a partir do produto do E- xemplo 10A (38,9 mg, 0,233 mmol) e o produto do Exemplo 155 A (57 mg, 0,222 mmol) u- sando os métodos descritos no Exemplo 122. Ele foi então convertido primeiro na base livre 10 como descrito no Método C, e então no sal fumarato de acordo com o Método H: 1H NMR (400 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,93 - 2,05 (m, 2 H), 2,20 (br s, 1 H), 2,26 - 2,36 (m, 2 H), 2,70 (br s, 2 H), 3,57 (br s, 2 H), 3,59 - 3,77 (m, 4 H), 5,36 (br s, 1 H), 6,66 - 6,75 (m, 2 H), 7,31 - 7,40 (s, 2 H; C4H4O4), 7,64 - 7,72 (m, 2 H), 8,05 - 8,15 (s, 1 H). MS (APCI) m/z - 374 (M+H)+.
Exemplo 156
2-[(4s)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]-N-fenil-1,3-oxazol-4-carboxamida
Exemplo 156A
2-cloro-N-feniloxazol-4-carboxamida
Preparada a partir de 2-clorooxazol-4-carboxilato etílico (45,4 mg, 0,258 mmol) e anilina (24 mg, 0,258 mmol) como descrito no Exemplo 154A: 1H NMR (500 MHz, metanol- D4) δ ppm 7,13 - 7,18 (m, 1 H), 7,32 - 7,38 (m, 2 H), 7,65 - 7,71 (m, 2 H), 8,53 (s, 1 H). MS (APCI) m/z = 223 (M+H)+.
Exemplo 156 B
2-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]-N-fenil-1,3-oxazol-4-carboxamida O complexo N-borano do composto título foi preparado a partir do produto do E-
xemplo 10A (33 mg, 0,198 mmol) e o produto do Exemplo 156A (42 mg, 0,189 mmol) usan- do os métodos descritos no Exemplo 122. Ele foi então processado como descrito no Méto- do C para fornecer o composto título: 1H NMR (500 MHz, metanol- D4) δ ppm 1,70 (br s, 1 H), 1,86 - 1,95 (m, 2 H), 2 23 - 2,32 (m, 4 H), 3,13 - 3,19 (m, 4 H), 3,32 - 3,36 (m, 2 H), 5,30 30 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,12 - 7,17 (m, 1 H), 7,32 - 7,38 (m, 2 H), 7,65 - 7,69 (m, 2 H), 8,04 (s, 1 H). MS (ESI) m/z = 340 (M+H)+. Anal. Calcd. para Ci9H2IN3O3 O1OSH2O: C, 67,06; H, 6,25; N, 12,35; Encontrado: C, 66,77; H, 6,04; N, 12,73.
Exemplo 157
(4s)-4-{[5-(3-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]oxi}-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano Preparado a partir do produto do Exemplo 10B e 2-(3-bromofenil)-5-cloro-1,3,4-
tiadiazol (Zubets, I. V.; Boikov, Yu. A; Viktorovskii, I. V.; V’yunov, Κ. A. Khimiya Geterotsikli- cheskikh Soedinenii, 1986, 10, 1416-1419) de acordo com o Método B: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,02 (m, 1 Η), 7,86 (d, J = 9 Hz, 1Η), 7,73 (d, J = 9 Hz, 1Η), 7,49 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,2 - 3,15 (m, 3H), 3,02 - 3,0 (m, 5H), 2,16 - 2,13 (m, 5H), 1,84 - 1,79 (2H), 1,56 (m, 1). MS (ESI) m/z = 394, 392 (M+H)+ (4%); 136 (100%).
Exemplo 158
(4s)-4-{5-[1 -azatriciclo[3,3,1,13 7]dec-4-iloxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}fenol
Exemplo 158A
2-(4-(benziloxi)fenil)-5-bromo-1,3,4-tiadiazol
O composto título foi preparado a partir de cloreto de 4-(benziloxi)benzoil usando a metodologia descrita em Vachal, P.; Toth, L. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 7157-7161.
Exemplo 158B
Complexo N-borano de (4s)-4-({5-[4-(benziloxi)fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il}oxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano
O Exemplo 158A é acoplado ao Exemplo 10A usando a metodologia descrita no Método A.
Exemplo 158C
(4s)-4-({5-[4-(benziloxi)fenil)-1,3,4-tiad iazol-2-i IJoxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano O Exemplo 158B é convertido no composto título de acordo com o Método C. Exemplo 158D
(4s)-4-{5-[1-azatriciclo[3,3,1,13'7]dec-4-iloxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}fenol O Exemplo 158C é hidrogenado (-15 psi) na presença de paládio em carbono
(-10% em peso) em etanol. A remoção do solvente por filtração e a concentração em vácuo fornece o composto título.
Exemplo 159
bis(4-metilbenzenossulfonato) hemihidrato de (4s)-N-piridin-3-il-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Piridina-3-amina (143 mg, 1,52 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-azatriciclo [3,3,1,13 7]decan-4-ona (151 mg, 1,00 mol) em ácido acético (5 mL). Sulfato de sódio anidro (1,82 g, 12,8 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 10 minutos, triacetoxiborohidreto de sódio (412 mg, 1,94 mmol) foi adicionado e a mistura foi 30 agitada em temperatura ambiente por 10 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea com um enxágüe de clorofórmio (5 mL). O filtrado foi concentrado sob vá- cuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica (eluída com clorofórmio - metanol - hidróxido de amônio concentrado, 90:10:1) para fornecer uma goma incolor. Essa foi combinada com monohidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (29 mg) em uma mistura 35 fervente de acetato etílico (5 mL) e EtOH (0,5 mL) e resfriada à temperatura ambiente. Após 30 horas, o produto foi coletado por filtração, lavado com acetato etílico (2 mL) e seco sob vácuo para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ 1,91 - 2,00 (m, 3 Η), 2,14 - 2,33 (m, 5 Η), 2,36 (s, 6 Η), 3,57 (s, 2 Η), 3,69 (s, 4 Η), 4,03 (s, 1 Η), 7,23 (d, J =
7,9 Hz, 4 Η), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 4 Η), 7,72 - 7,77 (m, 1 Η), 7,81 - 7,87 (m, 1 Η), 8,01 (d, J = 5,6 Hz, 1 Η), 8,18 ppm (d, J = 2,8 Hz, 1 Η): MS (DCI/NH3) m/z 230 (Μ+Η)+. Anal. Calcd. para C14H19N3^C7H8O3SO,5 H2O: C, 57,71; H, 6,23; N, 7,21. Found: C, 57,78; H, 6,03; N, 7,19.
Exemplo 160
4-metilbenzenossulfonato de (4s)-N-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)-1 -
azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Sulfato de magnésio (1,80 g, 15 mmol) e 5-bromo-6-cloropiridin-3-amina (310 mg, 1,49 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-azatriciclo[3,3,1,137]decan-4-ona (151 mg, 1,00 mmol) em ácido acético (5 mL). A suspensão resultante foi agitada por 10 minutos, então triacetoxiborohidreto de sódio (412 mg, 1,94 mmol) foi adicionado. A mistura foi agita- da em temperatura ambiente por 14 horas, então concentrada sob vácuo à secura. O resí- duo sólido branco foi transformado em pasta fluida em acetato etílico (3 mL), aplicado no topo de uma coluna de sílica e eluído com clorofórmio - metanol - hidróxido de amônio con- centrado (90:10:1) para fornecer um sólido rosa. Esse material foi aquecido com acetato etílico (3 mL) e uma solução de monohidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (40 mg, 1 eq.) em acetato etílico quente (1 mL) foi adicionada. Acetato etílico adicional (3 mL) e EtOH (3 mL) foram adicionados com aquecimento para levar a mistura à homogeneidade. Após resfriamento à temperatura ambiente e finalmente a -10° C, a mistura foi filtrada e o sólido coletado foi lavado com acetato etílico (3 mL) e seco sob vácuo para fornecer o composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ 1.91 (br d, J = 13,1 Hz1 2 H), 2,11 - 2,21 (m, 1 H), 2,22 - 2,32 (m, 4 H), 2,36 (s, 3 H), 3,54 (s, 2 H), 3,59 - 3,72 (m, 4 H), 3,91 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz1 1 H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,85 ppm (d, J = 2,8 Hz, 1 H); MS DCI/NH3 m/z 342/344/346 (M+H)+; Anal. Calcd. para C14H17N3CIBr C7H8O3S: C, 48,99; H, 4,89; N, 8,16. Encontrado: C, 48,95; H, 4,66; N, 8,02.
Exemplo 161
(4s)-N-[6-( 1 H-indol-6-il)piridin-3-il]-1 -azatriciclo[3,3,1,13J]decan-4-amina A base livre do composto título foi preparada a partir do produto do Exemplo 65A (150 mg, 0,57 mmol) e ácido indol-6-borônico (190 mg, 1,2 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,70 (s, 1 H), 1,82 - 1,92 (m, 2 H), 1,97 (s, 2 H), 2,28 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,13-3,29 (m, 4 H), 3,31 -3,44 (m, 4 H), 3 84 (s, 1 H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,54 - 7,68 (m, 1 H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 8,13 (d, J = 3,1 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 345 (M+H)+. Exemplo 162
(4s)-N-[6-[1H-indol-3-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-amina
Exemplo 162A (4s)-N-[6-[1 -benzenossulfonil-1 H-indol-3-il)piridin-3-il]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-
4-amina
Preparada a partir do produto do Exemplo 65A (150 mg, 0,569 mmol) e ácido 1- fe- nilssulfonil-1H-indol-3-ilborônico (350 mg, 1,2 mmol; Aldrich) de acordo com o Método E: MS (DCI/NHg) m/z = 485 (M+Hf.
Exemplo 162B
(4s)-N-[6-[1 H-indol-3-il)piridin-3-il]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina
Uma solução do produto do Exemplo 162A (50 mg, 0,103 mmol) e carbonato de po- tássio (34 mg, 0,25 mmol) em metanol (3 mL) foi aquecida a refluxo por 90 minutos. Após 10 resfriamento, o solvente foi removido, o resíduo foi dissolvido em água, e a mistura foi extra- ída com acetato etílico (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para obter a base livre do composto título: 1H NMR (300 MHz, metanol-D4) δ ppm 1,68 (s, 1 H), 1,86 (d, J = 14,9 Hz, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 2,29 (d, J =
12,2 Hz, 2 H), 3,09 - 3,29 (m, 8 H), 3,81 (s, 1 H), 7,01 - 7,24 (m, 3 H), 7,40 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,50 - 7,61 (m, 2 H), 7,98 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1 H). MS (DCI/NH3) m/z = 345 (M+H)\
Composições da Invenção
A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) em combinação com um 20 veículo farmaceuticamente aceitável. As composições compreendem compostos da inven- ção formulados junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. As composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração oral na forma só- lida ou líquida, para injeção parenteral ou para administração retal.
O termo “veículo farmaceuticamente aceitável”, como usado aqui, significa um veí- culo líquido ou semisólido, sólido inerte, não tóxico, diluente, material de encapsulamento ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares tais como lactose, glicose e sacarose, amidos tais como amido de milho e amido de batata, celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose, tragacanto em pó, malte, gelatina, talco, manteiga de cacau e ceras supositórias, óleos tais como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de açafroa, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja, glicóis tais como propileno glicol, ésteres tais como etil oleato e etil laurato, ágar, agen- tes de tamponagem tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, ácido algíni- co, água isenta de pirogênio, solução salina isotônica, solução de Ringer, álcool etílico, e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais co- mo Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colorantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes flavorizantes e aromatizantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento de um versado na técnica de formulações.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas em huma- nos e outros mamíferos por via oral, retal, parenteral, intracistêmica, intravaginal, intraperito- 5 neal, tópica (como por pós, pomadas ou gotas), bucal ou como uma aspersão oral ou nasal. O termo “parenteral”, como usado aqui, refere-se a modos de administração, incluindo intra- venoso, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea, injeção intra-articular e infusão.
As composições farmacêuticas para injeção parenteral compreendem soluções não 10 aquosas e aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou e- mulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de veículos não aquosos e aquosos adequados, diluentes, solventes ou veículos incluem, etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, glicerol e seus similares, e mistu- ras adequadas desses), óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetá- 15 veis tal como etil oleato, ou misturas adequadas desses. A fluidez adequada da composição pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manu- tenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Essas composições podem também conter adjuvantes tais como agentes conser- vantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes dispersantes. A prevenção 20 da ação de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e anti- fúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e seus similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e seus similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada pelo uso de agentes que atrasam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e 25 gelatina.
Em alguns casos, de modo a prolongar o efeito de um fármaco, é frequentemente desejável retardar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser executado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco pode depender de sua 30 taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cris- talina. Alternativamente, um fármaco administrado parenteralmente pode ser administrado dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em veículo oleoso.
As suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de sus- pensão, por exemplo, isoestearil alcoóis etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbi- tano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto, e misturas desses. Se desejado, e para distribuição mais eficaz, os compostos da invenção podem ser incorporados em sistemas de liberação direcionada e de liberação lenta tais como matrizes de polímeros, lipossomas, e microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro que retém bactérias ou por incorporação de agentes esterilizan- 5 tes na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas em água estéril ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.
As formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes microencapsula- das do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactida-poliglicolida. Dependen- do da relação do fármaco com o polímero e da natureza do polímero particular empregado, 10 a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biode- gradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósito injetáveis são também preparadas capturando o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração atra- vés de um filtro de retenção de bactérias ou por incorporação de agentes estabilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril exatamente antes do uso.
As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas inje- táveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida adequada agentes 20 dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão, ou emulsão injetável estéril em um dilu- ente ou solvente parenteralmente aceitável tal como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e os solventes aceitáveis que podem ser empregados são água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônico. Em adição, óleos fixos estéreis são 25 convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para esse pro- pósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sinté- ticos. Em adição, os ácidos graxos, tal como ácido oléico, são usados na preparação de injetáveis.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, tabletes, 30 pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, um ou mais compostos da in- venção são misturados com ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável inerte tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcio e/ou (a) veículos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido salicílico, (b) Iigantes tais como carboximetilcelu- lose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia; (c) umectantes tais como 35 glicerol, (d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de ba- tata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, (e) agentes retardantes de solução tal como parafina, (f) aceleradores de absorção tal como compostos de amônio quaternário, (g) agentes umectantes tal como cetil álcool e monoestearato de glicerol, (h) absorventes tal como caulim e argila de bentonita, e (i) lubrificantes tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio, e mistu- ras desses. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponagem.
As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como veículos em cápsulas de gelatina moles e duras usando Iactose ou açúcar de leite bem co- mo polietileno glicóis de alto peso molecular.
As formas de dosagem sólidas de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tal como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser uma composição que libe- ra os ingrediente(s) ativo(s) somente, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal de uma maneira retardada. Exemplos de materiais úteis para retardar a liberação do agente ativo podem incluir substâncias poliméricas e ceras.
As composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente suposi- tórios que podem ser preparadas misturando-se os compostos desta invenção com veículos não irritativos adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera suposi- tória, que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretidos no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, micro- emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adi- ção aos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes geralmente usados na técnica tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emuIsificantes tal como álcool etílico, álcool isopropílico, etil carbonato, ace- tato etílico, álcool benzílico, benzil benzoato, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilfor- mamida, óleos (em particular, de algodão, amendoim, milho, germe de trigo, oliva, rícino, e de gergelim), glicerol, tetra h i d rof u rfu ri I álcool, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo, e misturas desses.
Apesar de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvan- tes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, a- gentes flavorizantes e aromatizantes.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto dessa invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, aspersões, inalantes ou emplastros. Um composto desejado da invenção é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários como pode ser exigido. Formulações oftálmicas, gotas para o ouvido, pomadas para o olho, pós e soluções são também observados como estando no escopo dessa inven- ção.
As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, em adição a um composto ativo dessa invenção, gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas desses.
Os pós e aspersões podem conter, em adição aos compostos dessa invenção, Iac- tose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou mis- turas dessas subtâncias. As aspersões podem adicionalmente conter propelentes padrões tal como clorofluorhidrocarbonetos.
Os compostos da invenção também podem ser administrados na forma de Iiposso- mos. Como é conhecido na técnica, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolipí- deos ou outras substâncias de lipídeos. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multi-lamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipí- 15 deo metabolizável e fisiologicamente aceitável não tóxico capaz de formar lipossomas pode ser usado. As presentes composições na forma de Iipossoma podem conter, em adição aos compostos da invenção, estabilizantes, conservantes, e seus similares. Os lipídeos peferen- ciais são os fosfolipídeos naturais e sintéticos e fosfatidilcolinas (Iecitinas) usadas separa- damente ou juntas.
Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo,
Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, N.I., (1976), p 33 e seqüência.
As formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem pós, aspersões, pomadas e inalantes. O composto ativo é misturado sob condições 25 estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes necessários. As formulações oftálmicas, pomadas para o olho, pós e solu- ções são também observadas como estando no escopo desta invenção. As composições líquidas aquosas da invenção são também particularmente úteis.
Os compostos da invenção podem ser usados na forma de sais farmaceuticamente 30 aceitáveis. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de hu- manos e aminais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e seus similares, e são compatíveis com uma relação risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente acei- táveis são bem conhecidos na técnica. Os sais podem ser preparados no local durante o 35 isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou separadamente reagindo uma função de base livre com um ácido orgânico adequado. Os sais com adição de ácido representativos podem ser preparados usando vários ácidos adequados, por exemplo, incluindo, mas não limitados, a ácido acético, adípico, algí- nico, cítrico, aspártico, benzóico, benzenossulfônico, butírico, canfórico, caforsulfônico, car- bônico, diglucônico, glicerofosfórico, heptanóico, hexanóico, fumárico, hidroclórico, hidro- 5 brômico, hidroiódico, 2-hidroxietanossulfônico (isetiônico), lático, maleico, metanossulfônico, nicotínico, 2-naftalenossulfônico, oxálico, pamóico, persulfúrico, 3-fenilpropiônico, pícrico, piválico, propiônico, succínico, sulfúrico, tartárico, tiociânico, fosfórico, glutamático, p- toluenossulfônico, e undecanóico.
Exemplos particulares de ácidos que podem ser empregados para formar sais com adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos inorgânicos como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, e ácido cítrico.
Sais com adição básica podem ser preparados no local durante o isolamento final e purificação de compostos desta invenção reagindo-se uma porção contendo ácido carboxíli- 15 co com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável u com amônia ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, cátions baseados em metais alcalinos ou metais alcalino terrosos tal como lítio, sódio, po- tássio, cálcio, magnésio, e sais de alumínio, e seus similares, e cátions de amina e amônia 20 quaternária não tóxica incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dime- tilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outras aminas organi- cas representativas úteis para a formação de sais com adição de base incluem etilenodiami- na, etanolamina, dietanolamina, piperidina, e piperazina.
Também, os grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com tais 25 agentes como haletos de alquila inferior tal como cloretos de metila, etila, propila, e butila, brometos e iodetos, dialquil sulfatos tal como dimetil, dietil, dibutil e diamil sulfatos, haletos de cadeia longa tal como cloretos, brometos e iodetos de decil, lauril, miristil, e estearil, hale- tos de arilalquila tal como brometos de benzila e de fenetila e outros. Produtos dispersíveis ou solúveis em óleo ou água são desse modo obtidos.
O termo “pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis” ou “pró-fármaco”, como usado
aqui, representa aqueles pró-fármacos dos compostos da invenção que são, dentro do es- copo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e aminais sem a toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e seus similares, compatíveis com uma relação risco/benefício razoável, e eficazes para seu uso pretendido. Os pró- 35 fármacos da invenção podem ser rapidamente transformados in vivo em um composto pa- rente de fórmula (I), por exemplo, por hidrólise em sangue. Uma discussão completa é for- necida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Ame- rican Pharmaceutical Assoeiation and Pergamon Press (1987).
A invenção também observa compostos farmaceuticamente aceitáveis que quando administrados a um paciente em necessidade podem ser convertidos através de biotrans- formação in vivo em compostos de fórmula (I).
Determinação de Atividade Biológica
Para determinar a eficácia de compostos representativos desta invenção como Ii- gantes para nAChRs a7, os compostos da invenção foram avaliados de acordo com o en- saio de ligação de [3H]-metillicaconitina (MLA)1 ou o ensaio de ligação [3HJ-DPPB. Para de- 10 terminar a eficácia de compostos representativos desta invenção como Iigantes para nAC- hRs α4β2, os compostos da invenção foram avaliados de acordo com o ensaio de ligação de [3H]-citisina, que foram executados como descrito abaixo.
Ligação de [3HJ-Citisina
A ligação ao subtipo nAChR α4β2 foi determinada de acordo com as condições que foram modificadas a partir dos procedimentos descritos em Pabreza LA, Dhawan, S1 Kellar KJ1 [3HJ-Citisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain1 Mol. Pharm 39: 9-12, 1991. As frações enriquecidas da membrana de cérebro de ratos menos cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) foram lentamente degeladas a 4o C, lavadas e re-suspensas em 30 volu- mes de tampão BSS-Tris (120 mM de NaCI / 5 mM KCI / 2 mM CaCI2/ 2 mM MgCI2 / 50 mM Tris-CI, pH 7,4, 4 0C). As amostras contendo 100 a 200 pg de proteína e 0,75 nM de [3HJ- citisina (30 C/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Boston, MA) foram incubadas em um volume final de 500 pL por 75 minutos em 4o C. Sete concentrações de diluição Ioga- rítmica de cada composto foram testadas em duplicata. A ligação não específica foi determi- nada na presença de 10 μΜ (-)-nicotina. A radioatividade de ligação foi isolada por filtração a vácuo em placas de filtro de fibra de vidro pré-umedecidas (Miliporo, Bedford, MA) usando um aparelho de filtração de 96 cavidades (Packard Instruments, Meriden, CT) e foram então rapidamente enxaguadas com 2 mL de tampão de BSS gelado (120 mM NaCI / 5 mM KCI / 2 mM CaCI2 / 2 mM MgCI2). O coquetel de cintilação Packard MicroScint-20® (40 pL) foi adi- cionado a cada cavidade e a radioatividade foi determinada usando um instrumento Packard TopCount®. Os valores IC50 foram determinados por regressão não linear no software Mi- crosoft Excel®. Os valores Ki foram calculados a partir do IC50 usando a equação de Cheng- Prusoff, onde Ki= IC50/(1+[LiganteJ/KD).
Ligação de [3HJ-MetiIicaconitina
A ligação ao subtipo nAChR a7 foi determinada de acordo com as condições que foram similares as usadas para o ensaio de ligação [3HJ-Citisina. As frações enriquecidas da membrana de cerebro de ratos menos cerebelo (ABS Inc., Wilmington, DE) foram lentamen- te degeladas a 4° C, lavadas e re-suspensas em 30 volumes de tampão BSS-Tris (120 mM de NaCI1 5 mM KCI1 2 mM CaCI2l 2 mM MgCI2l 50 mM Tris-Cl1 pH 7,4, 22 °C). As amostras contendo 100 a 200 Mg de proteína, 5 nM de [3HJ-MLA (25 Cj/mmol; Perkin Elmer/NEN Life Science Products, Bedford, MA) foram incubadas em um volume final de 500 pL por 60 mi- nutos em 22° C. Sete concentrações de diluição logarítmica de cada composto foram testa- 5 das em duplicata. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μΜ de MLA. A radioatividade de ligação foi isolada por filtração a vácuo em placas de filtro de fibra de vidro pré-umedecidas com BSA a 2% usando um aparelho de filtração de 96 cavidades (Packard Instruments, Meriden, CT) e foram então rapidamente enxaguadas com 2 mL de BSS gelado. O coquetel de cintilação Packard MicroScint-20® (40 pL) foi adicionado a cada 10 cavidade e a radioatividade foi determinada usando um instrumento Packard TopCount®. Os valores IC50 foram determinados por regressão não linear no software Microsoft Excel®. Os valores Kj foram calculados a partir do IC50 usando a equação de Cheng-Prusoff, onde Ki = IC50/(1+[Ligante]/KD).
Ligação [3HJ-DPPB
[3HJ-DPPB, iodeto de [3HJ-(S,S)-2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-
biciclo[2,2,1]heptano, a ligação ao subtipo nAChR a7 foi determinada usando frações enri- quecidas de membrana de cérebro de ratos menos cerebelo ou córtex humano (ABS Inc., Wilmington, DE). Peletes foram degelados em 4o C, lavados e re-suspensas em 30 volumes de tampão BSS-Tris (120 mM de NaCI, 5 mM KCI1 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2,e 50 mM Tris- 20 Cl, pH 7,4, 4 °C). As amostras contendo 100 a 200 pg de proteína, e 0,5 nM de [3HJ-DPPB (62,8 Ci/mmol; R46V, Abbott Labs) foram incubadas em um volume final de 500 pL por 75 minutos em 4o C em duplicata. A ligação não específica foi determinada na presença de 10 μΜ de Metilicaconitina. A radioatividade de ligação foi coletada em placas de colheita Milli- pore MultiScreen® pré-ensopada com PEI a 0,3% usando um colheitadeira celular Packard, 25 lavado com 2,5 ml de tampão gelado, e a radioatividade foi determinada usando um conta- dor beta Packard TopCount Microplate. Os valores IC5o foram determinados por regressão não linear no software Microsoft Excel® ou Assay Explorer. Os valores Ki foram calculados a partir do IC50 usando a equação de Cheng-Prusoff, onde Ki = IC5o/(1+[Ligante]/KD). [3HJ- DPPB foi obtido de acordo com os procedimentos de preparação descritos abaixo.
[Metil-3H]2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2,2,1]heptano;
Preparação de iodeto
[[Metil-3H]2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5-aza-2-azonia-biciclo[2,2,1Jheptano; iodeto usado no ensaio de ligação [3HJ-DPPB acima foi preparado de acordo com os seguin- tes procedimentos.
Etapa 1: Preparação de t-Butil(S,S)-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-2.5-diaza- bici-
clo[2,2,1 Jheptano-2-carboxilato Trietilamina (20 mL) foi adicionada a uma suspensão de t-Butil(S,S)-5-(6-fenil- piridazin-3-il)-2.5-diaza- biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato (3,43 g, 17,3 mmol, Aldrich Che- mical Company) e 3-cloro-6-fenilpiridazina (3,30 g, 17,3 mmol, Aldrich Chemical Company) em tolueno (50 mL) e a mistura foi aquecida sob nitrogênio a 100° C por 7 dias. A mistura 5 escura foi resfriada à temperatura ambiente, e o precipitado resultante foi isolado por filtra- ção, lavado com tolueno (15 mL) e seco sob vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco sujo (3,00 g). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em gel de sílica, eluindo com acetato etílico, para fornecer o produto adicio- nal (0,41 g, rendimento total de 3,41 g, 56%): MS (DCI/NH3) m/z 353 (M+H)+.
Etapa 2: Preparação de (S,S)-2-Metil 5-(6-fenil-piridazin-3-il)-2.5-diaza- bici-
clo[2,2,1]heptano
O produto obtido a partir da Etapa 1 (3,41 g, 9,7 mmol) foi dissolvido em ácido fór- mico (20 mL) e tratado com formalina (37% em peso, 1,0 g, 12,3 mmol). A mistura foi aque- cida a 100° C por 1 hora, e a solução de cor marrom foi resfriada à temperatura ambiente e 15 concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de síli- ca, eluindo com CH2CI2 - CH3OH - NH4OH (95:5:1) para fornecer o composto título como um sólido branco sujo (2,50 g, 96%): MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+.
Etapa 3: Preparação de iodeto de [3H]-(S,S)-2,2-dimetil-5-(6-fenil-piridazin-3-il)-5- aza-2- azonia-biciclo[2,2,1]heptane ([3H]-DPPB)
Iodeto de [3HJMetiI em tolueno (250 mCi em 0,1 mL, 85 Ci/mmol, American Radio-
Iabeled Chemicals, Inc.) foi combinado com uma solução do produto obtido a partir da Etapa
2 em diclorometano (0,788 mg, 2,96 pmole em 0,45 mL). O frasco foi tampado e a mistura foi permitida a reagir de um dia para o outro em temperatura ambiente. O metanol foi adicio- nado e os solventes foram evaporados para obter 42 mCi. O produto foi colocado em meta- nol para purificação por HPLC.
Etapa 4: Purificação por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC)
Aproximadamente 7 mCi de [3HJ-DPPB foi evaporado à secura e o resíduo foi dis- solvido no total aproximadamente 4,5 ml de acetonitrilo:água:TFA (15:85:0,1). Aproximada- mente 0,9 mL por injeção foram feitos em uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (5 mícrons, 30 250 mm x 4,6 mm ID) usando um sistema HPLC Agilent. [3HJ-DPPB foi eluído por uma fase móvel gradiente de 10% B a 20% B em 20 minutos onde a Fase Móvel A = ácido trifluoracé- tico a 0,1% em água e a Fase Móvel B = ácido trifluoracético a 0,1% em acetonitrilo em uma taxa de fluxo de aproximadamente 1 mL/min. A detecção de pico e os cromatogramas foram obtidos com um detector de UV de comprimento de onda variável Agilent configurado em 35 275 nm. As frações contendo [3HJ-DPPB foram coletadas em aproximadamente 14 minutos usando um coletor de fração Agilent. As frações foram combinadas e os solventes foram evaporados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol 200 proof (2 mL) para obter 0,7 mCi.
Etapa 5: Determinação de Pureza e Atividade Específica
[3HJ-DPPB foi ensaiado usando um sistema HPLC Agilent série 1100 consistindo de 5 uma bomba quaternária, um autoamostrador, e um detector de UV de arranjo de fotodiodo. Um detector de radioatividade Packard Radiomatic A 500 foi conectado ao sistema HPLC. Para radiodetecção, uma célula de fluxo dde 500 pL e uma relação 3:1 de coquetel de cinti- lação Ultima-Flo M para fase móvel de HPLC foram usadas. As análises foram executadas usando uma coluna Phenomenex Luna C18(2) (5 mícrons, 250 mm x 4,6 mm ID). A fase 10 móvel consistiu de um gradiente começando com 10% B e subindo para 20% de B em 20 minutos seguindo por elevação para 90% B em 1 minuto e mantido em 90% B por 9 minu- tos, onde a Fase Móvel A = ácido trifluoracético a 0,1% em água e a Fase Móvel B = ácido trifluoracético a 0,1% em acetonitrilo. A taxa de fluxo configurada em aproximadamente 1 mL/min e a detecção de UV foi configurada em 275 nm.
Os compostos preferenciais da invenção tiveram valores Ki de aproximadamente
0,1 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar quando testado pelo ensaio [3HJ-MLA1 muitos tendo um Ki de menos de 1 micromolar. Outros compostos preferenciais demonstra- ram valores de ligação de [3HJ-Citisina de compostos da invenção na faixa de aproximada- mente 0,1 nanomolar a ao menos 10 micromolar. Alguns compostos preferenciais exibiram 20 potência maior em receptores a7 comparados a receptores α4β2. A determinação de tais compostos preferenciais tipicamente considerara o valor Ki como medido pelo ensaio MLA em vista do valor Ki como medido por ligação [3HJ-Citisina, tal que na fórmula D = Ki3H-Citisina/ Ki mla, D é maior do que aproximadamente 50. Alternativamente, o valor Ki como medido por ensaio [3HJ-DPPB pode ser usado em lugar do Ki MLA tal que na fórmula D’ = Ki 3H-citisina / Ki [3H]- 25 dppbi D’ é maior do que aproximadamente 50.
Os compostos da invenção são Iigantes de nAChRs a7 e/ou Iigantes de α4β2 alte- rando a atividade do receptor ou sinalização. Os compostos podem ser agonistas inversos que inibem a atividade basal do receptor ou antagonistas que bloqueiam completamente a ação dos agonistas de ativação do receptor. Os compostos também podem ser agonistas 30 parciais que bloqueiam parcialmente ou ativam parcialmente o receptor nAChR a7 ou ago- nistas que ativam o receptor. A ligação ao receptor nicotínico a7 também dispara os proces- sos de sinalização chave envolvendo várias quinases e fosfatases e interações proteína- proteína que são importantes para efeitos em memória, citoproteção, transcrição de gene e modificação de doença.
Métodos da Invenção
Os compostos e as composições da invenção são úteis para modular os efeitos de nAChRs, e mais particularmente, nAChRs a7. Em particular, os compostos e as composi- ções da invenção podem ser usados para tratar e prevenir desordens moduladas por nAC- hRs a7. Tipicamente, tais desordens podem ser melhoradas modulando-se seletivamente os nAChRs em um mamífero, preferencialmente administrando-se um composto ou composi- ção da invenção, ou sozinho ou em combinação com outro agente ativo, por exemplo, como 5 parte de um regime terapêutico. Também, alguns compostos da invenção possuem afinida- de nos nAChRs α4β2 em adição a nAChRs a7, e compostos seletivos com afinidades du- plas em ambos os subtipos do receptor também são esperados como tendo efeitos benéfi- cos.
Os compostos da invenção, incluindo, mas não limitados àqueles especificados nos exemplos, possuem uma afinidade por nAChRs, e mais particularmente nAChRs a7. Como Iigantes de nAChRs al, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento e prevenção de um número de doenças ou condições mediadas por nAChR a7.
Por exemplo, os nAChRs a7 mostraram desempenhar uma função significativa em aperfeiçoar a função cognitiva, incluindo aspectos de aprendizagem, memória e atenção 15 (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633 a 640, 2002). Como tal, os Iigantes de a7 são adequados para o tratamento de desordens cognitivas incluindo, por exemplo, desordem de déficit de atenção, desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (AD), deficiência cognitiva moderada, demência senil, demência relacionada à AIDS, doença de Pick, demência associada com corpos de Lewy, e demência associada à síndrome de 20 Down, bem como déficits cognitivos associados com esquizofrenia.
Em adição, nAChRs contendo a7 se mostraram estar envolvidos nos efeitos neuro- protetores da nicotina ambos in vitro (Jonnala, R. B. e Buccafusco, I. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001) e in vivo (Shimohama, S. e outros., Brain Res. 779: 359 a 363, 1998). Mais particularmente, a neurodegeneração sustenta várias desordens do SNC progressivas, 25 incluindo, mas não limitadas a, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, demência com corpos de Lewy, bem como função dimi- nuída do SNC resultante de lesão cerebral traumática. Por exemplo, a função prejudicada de nAChRs a7 por peptídeos β-amilóides ligados à doença de Alzheimer foi implicada como um fator chave no desenvolvimento de déficits cognitivos associados com a doença (Liu, Q - 30 S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734 a 4739, 2001). A ativação de nAChRs a7 foi mos- trada como bloqueando essa neurotoxicidade (Kihara, T. e outros, J. Biol Chem. 276: 13541 a 13546, 2001). Como tal, os Iigantes seletivos que aperfeiçoam a atividade de a7 podem contar os déficits da doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.
A esquizofrenia é uma doença complexa que é caracterizada por anormalidades na percepção, cognição e emoções. A evidência significativa implica no envolvimento de nAC- hRs a7 nessa doença, incluindo um déficit medido desses receptores em pacientes pós- morte (Leonard, S. Eur. J. Pharmacol 393: 237 a 242, 2000). Os déficits no processamento sensorial (ajuste) são uma das marcas da esquizofrenia. Esses déficits podem ser normali- zados por Iigantes nicotínicos que operam no nAChR al (Adler L. E. e outros, Schizophrenia Buli. 24: 189 a 202, 1998; Stevens, Κ. E. e outros, Psychopharmacology 136: 320-327, 1998). Assim, os Iigantes de a7 demonstram potencial no tratamento de esquizofrenia.
A angiogênese, um processo envolvido no crescimento de novos vasos sanguí-
neos, é importante em funções sistêmicas benéficas, tal como cicatrização de feridas, vas- cularização de enxertos de pele, e melhoria da circulação, por exemplo, circulação aumen- tada em torno de uma oclusão vascular. Os agonistas de nAChR não seletivos como nicoti- na foram mostrados como estimulando a angiogênese (Heeschen, C e outros, J. Clin. In- 10 vest. 110: 527 a 536, 2002). Então, os Iigantes de nAChR que são seletivos para o subtipo al oferecem potencial aperfeiçoado para estimular angiogênese com um perfil de efeito co- lateral aperfeiçoado.
Uma população de nAChRs al na medula espinhal modula a transmissão seroto- nérgica que estava associada com os efeitos de alívio da dor de compostos nicotínicos (Cordero-Erausquin, M. e Changeux, J -P. PNAS 98:2803 a 2807, 2001). Os Iigantes de nAChR al demonstram potencial terapêutico para o tratamento de estados de dor, incluindo dor aguda, dor pós-cirúrgica, bem como estados de dor crônica incluindo dor inflamatória e dor neuropática. Além disso, os nAChRs a7 são expressos na superfície de macrófagos primários que estão envolvidos na resposta à inflamação, e essa ativação do receptor de a7 inibe a liberação de TNF e outras citocinas que disparam a resposta à inflamação (Wang, H. e outros, Nature 421 : 384 a 388, 2003). Então, os Iigantes de al seletivos demonstram po- tencial para tratar condições envolvendo doenças mediadas por TNF, por exemplo, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença da bexiga inflamatória, rejeição ao transplante de órgãos, doença imune aguda associada com o transplante de órgãos, doença imune crônica associada com o transplante de órgãos, choque séptico, síndrome de choque tóxico, síndrome de sepse, depressão, e espondilite reumatóide.
A reação do acrossoma de esperma de mamífero é um processo de exocitose im- portante na fertilização do óvulo pelo esperma. A ativação de um nAChR a7 na célula de esperma foi mostrada como sendo essencial para a reação de acrossoma (Son, J -H. e Mei- zel, S. Biol. Repioduct. 68: 1348 a 1353, 2003). Consequentemente, os agentes de a7 sele- tivos demonstram utilidade para tratar desordens de fertilidade.
Os compostos da invenção são particularmente úteis para tratar e prevenir uma condição ou desordem afetando a cognição, neurodegeneração, e esquizofrenia.
A deficiência cognitiva associada com a esquizofrenia frequentemente limita a ca- pacidade dos pacientes de funcionarem normalmente, um sintoma não adequadamente tra- tado por tratamentos geralmente disponíveis, por exemplo, o tratamento com um antipsicóti- co atípico. (Rowley, M. e outros, J. Med. Chem.44: 477 a 501, 2001). Tal déficit cognitivo foi ligado à disfunção do sistema colinérgico nicotínico, em particular, com atividade diminuída em receptores a7. (Friedman, J. I. e outros, Biol Psychiatry, 51: 349 a 357, 2002). Assim, os ativadores de receptores de a7 podem fornecer tratamento útil para intensificar a função cognitiva em pacientes esquizofrênicos que estão sendo tratados com antipsicóticos atípi- 5 cos. Consequentemente, a combinação de um Iigante de nAChR α7 e um antipsicótico atípi- co ofereceria utilidade terapêutica. Exemplos específicos de antipsicóticos atípicos adequa- dos incluem, mas não estão limitados a, clozapina, risperidona, olanzapina, quietapina, zi- prasidona, zotepina, iloperidona, e seus similares.
Os níveis de dosagem reais de ingredientes ativos nas composicoes farmacêuticas 10 desta invenção podem ser variados tal como para obter uma quantidade do composto(s) ativo(s) que é eficaz para alcançar a resposta terapêutica desejada para um paciente parti- cular, composições e modo de administração. O nível de dosagem selecionado dependerá da atividade do composto particular, da via de administração, da gravidade da condição que está sendo tratada e da condição e histórico médico anterior do paciente que está sendo 15 tratado. Entretanto, está dentro da habilidade da técnica iniciar doses do composto em ní- veis abaixo dos exigidos para alcançar o efeito terapêutico desejado e para aumentar gra- dualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado.
Quando usado nos tratamentos acima ou outros, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos da invenção pode ser empregada na forma pura ou, onde tais formas existem, na forma de sal, éster, amida, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo o composto de interesse em combinação com um ou mais veículos farmaceutica- mente aceitáveis. A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” do composto da invenção significa uma quantidade suficiente do composto para tratar desordens, em uma relação de risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da invenção será decidido pelo médico que está atendendo dentro do escopo do julgamento médico. O nível de dose terapeutica- mente eficaz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a desordem que está sendo tratada e a gravidade da desordem, da ativida- de do composto específico empregado, da composição específica empregada, da idade, do peso corporal, da saúde geral, sexo e dieta do paciente, do tempo de administração, via de administração, e da taxa de excreção do composto específico empregado, da duração do tratamento, fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado, e fatores similares bem conhecidos na área médica. Por exemplo, está bem dentro da habilidade da técnica iniciar doses do composto em níveis abaixo do exigido para alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até que o efeito desejado é alcançado. A dose diária total dos compostos desta invenção administrada a um humano ou animal está na faixa de aproximadamente 0,010 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1g/kg de peso corporal. Doses mais preferenciais podem estar na faixa de aproximadamen- te 0,010 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Se dese- 5 jado, a dose diária eficaz pode ser dividida em múltiplas doses para propósitos de adminis- tração. Consequentemente, composições de úncia dose podem conter tais quantidades ou submúltiplos dessas para obter a dose diária.
Os compostos da invenção são Iigantes de nAChRs al que modulam a função de nAChRs a7 alterando a atividade do receptor ou sinalização. Os compostos podem ser ago- 10 nistas inversos que inibem a atividade basal do receptor ou antagonistas que bloqueiam completamente a ação de agonistas de ativação de receptor. Os compostos podem também ser agonistas parciais que bloqueiam parcialmente ou ativam parcialmente o receptor de nAChR al ou agonistas que ativam o receptor. A ligação com o receptor al também dispa- ram os processos de sinalização chave envolvendo várias quinases e fosfatases e intera- 15 ções de proteína-proteína que são importantes para efeitos na memória, citoproteção, trans- crição de gene e modificação de doença. Então, a administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) a um mamífero fornece um método de modular seletivamente os efeitos de receptores de acetilcolina nicotínicos α4β2, al, ou am- bos α4β2 e al.
Ademais, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-
posto de fórmula (I) a um mamífero fornece um método de tratar ou prevenir uma condição ou desordem selecionada a partir do grupo que consiste de desordem de déficit de atenção, desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), doença de Alzheimer (DA), defi- ciência cognitiva moderada, demência senil, demência relacionada à AIDS, doença de Pick, 25 demência associada a corpos de Lewy, demência associada à síndrome de Down, cessação de fumar, síndrome de retirada nicotínica, esclerose lateral amiotrófica, doença de Hunting- ton, função diminuída do SNC associada com lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós- cirúrgica, dor crônica, dor inflamatória, dor neuropática, infertilidade, necessidade por cres- cimento de novo vaso sanguíneo associada à cicatrização de feridas, e ausência de circula- 30 ção, mais particularmente circulação em torno de uma oclusão vascular, necessidade por crescimento de novo vaso sanguíneo associado com vascularização de enxertos de pele, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença da bexiga inflamatória, rejei- ção ao transplante de órgãos, doença imune aguda associada com o transplante de órgãos, doença imune crônica associada ao transplante de órgãos, choque séptico, síndrome do 35 choque tóxico, síndrome de sepse, depressão, e espondilite reaumatóide. Mais preferencial, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) a um mamífero fornece um método de tratar desordens cognitivas, neurodegeneração, e esquizofrenia. Ademais, os compostos de fórmula (I) podem também ser administrados em combinação com um antipsicótico atípico.
Preparação de Sais Exemplo A
L-bitartarato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13’7]decano (21,5 mg, 0,07 mmol) foi dissolvida em 1,0 mL de etanol 200 proof. Enquanto isso, 11,75 mg de ácido L-tartárico (0,08 mmol) foi dissolvido em 250 pL de etanol 200 proof. A solução de ácido L-tartárico foi adicionada por gotejamento à solução de base livre de (4s)-4-(5-fenil-
1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano enquanto sob agitação. O frasco foi re- movido da placa de agitação após a adição. O L-bitartarato anidro cristalizou em repouso. Exemplo B
Hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
O anidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano sólido (60 mg) foi suspenso em água (500 pL) em temperaturas ambientes. O hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano cristalizou durante o tempo.
Exemplo C
Dihidrogênio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano anidro
A base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano (20 mg, 0,064 mmol) foi dissolvida em 1,0 mL de metanol. Enquanto isso, 5 μί de 85% de 25 ácido fosórico (0,073 mmol) foi diluído com 245 pL de metanol. A solução de ácido fosfórico foi então adicionada por gotejamento à solução de base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano enquanto sob agitação. O frasco foi removido da placa de agitação após a adição. O dihidrogênio fosfato anidro cristalizou em repouso. Exemplo D
Hidrato de dihidrogênio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
O dihidrogênio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano anidro sólido foi exposto à alta humidade. O hidrato de dihidro- gênio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristali- zou durante o tempo.
Exemplo E Bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano
anidro
A base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano (20 mg, 0,064 mmol) foi dissolvida em 1,0 mL de 2-propanol (ou tetrahidrofurano). Enquanto 5 isso, o ácido succínico (8,25 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 500 μ!_ de 2-propanol (ou te- trahidrofurano). Ambas as soluções foram aquecidas a 50° C. A solução de ácido succínico foi então adicionada por gotejamento à solução de base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano enquanto agitando em 50° C. O frasco foi removido da placa de agitação/quente subsequentemente. O bisuccinato anidro cristalizou 10 mediante repouso e resfriamento natural a temperaturas ambientes.
Exemplo F
Hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
O anidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano sólido (25 mg) foi suspenso em 100 μΙ_ de água em temperatura ambient. O hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalizou pelo tempo.
Exemplo G
Quarterhidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano (40 mg, 0,13 mmol) foi dissolvida em 2,0 mL de etanol 200 proof. A solução de HCI concen- trada (5 N, 30 μΙ_, 0,15 mmol) foi diluída com 220 μΙ_ de etanol 200 proof. A solução de HCI diluída foi adicionada à solução de base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- 25 azatriciclo[3,3,1,137Jdecano enquanto sob agitação. O frasco foi removido da placa de agita- ção, e o solvente foi permitido a evaporar. O quarterhidrato de cloridrato cristalizou pelo tempo.
Para preparar um cristal único de quarterhidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-
1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, o sobrenadante obtido a partir do expe- rimento acima foi usado para esse experimento. O solvente foi permitido a evaporar lenta- mente. Os cristais únicos do quarterhidrato de cloridrato se formaram durante o tempo.
Exemplo H
Sesquihidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano (1 de sal: 1,5 de água)
O quarterhidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano sólido, 50 mg, foi suspenso em 200 μΐ_ de água. O sesquihidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano cristalizou pelo tempo.
Exemplo I
Dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano (63 mg, 0,2 mmol) foi dissolvida em 1,0 mL de metanol. Ácido cítrico (41 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 0,5 mL de metanol. A solução de ácido cítrico foi adicionada à solução de ba- se livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano enquanto sob 10 agitação. O frasco foi removido da placa de agitação após a adição, e o solvente foi permiti- do a evaporar lentamente. O dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano cristalizou durante o tempo.
Para preparar um único cristal dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol- 2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano. Dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano (20 mg) foi dissolvido em 0,8 mL de água/2-propanol (1:6, em volume) a 50° C. A solução foi semeada com dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-
1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano sólido e permitido a resfriar em tempe- ratura ambiente em um frasco vedado. Os cristais únicos se formaram durante o tempo.
Exemplo J
Monohidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-
azatriciclo[3,3,1,137Jdecano
A base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano (62 mg, 0,2 mmol) foi dissolvida em 1,5 mL de metanol. O ácido cítrico (19 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 0,5 mL de metanol. A solução de ácido cítrico foi adicionada à solução de ba- 25 se livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano enquanto sob agitação. O monohidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano cristalizou durante o tempo enquanto sob agitação.
Exemplo K
Base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano Para preparar um cristal único de base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-
1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano1 a base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano (13 mg) foi dissolvida em 1,0 mL de 2-propanol. O solvente foi permitido a evaporar lentamente. Os cristais únicos da base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano formaram-se durante o tempo.
Um processo para preparar um sal de ácido cítrico de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-
2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3l1,137Jdecano por recristalização de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano em ácido cítrico e metanol também é observado. Entende-se que a descrição detalhada anterior e os exemplos em anexo são me- ramente ilustrativos e não são tomados como limitações mediante o escopo da invenção, que é definido pelas reivindicações em anexo e seus equivalentes. Várias mudanças e mo- dificações nas modalidades descritas estarão aparentes aos versados na técnica. Tais mu- 5 danças e modificações, incluindo sem limitação aquelas relacionadas às estruturas quími- cas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações, e/ou métodos de uso da invenção, podem ser feitas sem abandonar o espírito e escopo dessa.

Claims (34)

1. Um composto de fórmula (I), CARACTERIZADO pelo fato de que é <formula>formula see original document page 156</formula> (i); ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco desse, onde L1 é -O- ou -Nra-; A é -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 ou -Ar4-L3-Ar5; Ar1 é arila ou heteroarila; Ar2 é arila ou heteroarila monocíclica; Ar3 é arila ou heteroarila; Ar4 é uma heteroarila bicíclica; Ar5 é arila ou heteroarila; L2 é uma ligação, -O-, -NRa-, -C(O)NRa-, ou -CH2-; L3 é uma ligação, -O-, -NRa-, ou -CH2-; e Ra é hidrogênio ou alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é Ar1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar1 é selecionada a partir de <formula>formula see original document page 156</formula> onde D1, E1, F1, J1, K1, X8, X9, X10 e X11 são cada um independentemente -CR1 ou N; X12, Xi3. Xi4, Xi5> M1 e M2 são cada um independentemente CR1, N ou C; G1 é -O-, NR1a, ou -S-; Y1 é -CR1 ou N; Y2 é -CR1 ou N; Y3 é NH, -O-, ou -S-; R1 é hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-carbonila, ciano, halo, nitro, -NRbRc, halola- quila, ou -C(O)NRbRc; R1a é hidrogênio ou alquila; Rb e Rc são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcóxicarbonila ou al- quil-carbonila; Um de X12-X15 é C; e M1 ou M2 é C.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é -O-.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -NRa-.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -AR2-L2-Ar3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar2 é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 157</formula> D2, E2, F2, J2, e K2 são cada um independentemente -CT2 ou N; G2 é -O-, -NR2a, ou -S-; em cada grupo de (i), (ii), and (iii), um substituinte representado por T2, ou R2a onde R2a é T2, é -L2-Ar3 e os outros substituintes representados por T2 são hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-carbonila, ciano, halo, nitro, ou -NRbRc; R2a é hidrogênio, alquila, ou T2; e Rb e Rc são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi-carbonila, ou alquil-carbonila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar3 é um grupo selecionado a partir de <formula>formula see original document page 158</formula> onde D3, E3, F3, J3, K3, e X8, X9, Xi0, e X11 são cada um independentemente -CR3 ou N; Xi6> Xi7. Xis. Xi9> M1, e M2 são cada um independentemente -CR3, N, ou C; G3 é -O-, -NR3a, ou -S-; Y1 é -CR3 ou N; Y2 é -CR3 ou N; Y3 é NH, -O-, ou -S-; R3 é hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alquil-carbonila, cia- no, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, nitro, ReRfN-, ou arila; onde arila é preferencialmen- te fenila opcionalmente substituída com halo, alquila ou ciano; R3a é hidrogênio, alquila, alquil-carbonila, tritila, ou arila, onde arila é preferencial- mente fenila; Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi-carbonila ou al- quil-carbonila, ou Re e Rf são unidos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados e formam um anel heterocíclico, onde o anel heterocíclico é pirrolidinila, piperidinila ou pipera- zinila; um de X-|6, X17I Xi8> ou X19 é C; e M1 ou M2 é C.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é -NRa e L2 é uma ligação.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é -O-; e L2 é uma ligação.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que A é -Ar4-L3-Ar5.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que - Ar4-L3-Ar5 é <formula>formula see original document page 159</formula> Y4 é -NR4a-, -O- ou -S-; Y5 é N, C ou CR4; Y6 é N, C ou CR4; já que um de Y5 e Y6 é C; R4 é hidrogênio, alquila, alcóxi, alcóxi-alquila, alcóxi-carbonila, alquil-carbonila, cia- no, halo, haloalkoxy, haloalkyl, hydroxy, nitro, oxo, ou ReRfN-; R4a é hidrogênio ou alquila; Re e Rf são cada um independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi-carbonila, ou alquil-carbonila, ou Re e Rf são unidos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico, onde o anel heterocíclico é preferencialmente pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila; X4 é N, C ou CRx4; X5 é N, C ou CRx5; X6 é N, C ou CRx6; X7 é N, C ou CRx7; já que somente um dentre X4, X5, X6 ou X7 pode ser -N-, somente um é C, e o res- tante precisa ser outro além de -N-; e Rx4, Rx5, Rx6 e Rx7 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é (4s)-4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-(6-cloropiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-(6-fenilpiridazin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-[6-( 1 H-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-[6-( 1 H-indol-5-il)piridazin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-[6-( 1 -benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-[6-(1 -benzotien-5-il)piridazin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(5-fenilpiridin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[5-(1 H-indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1-azatricicto[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[5-( 1 H-indol-5-il)piridin-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4r)-4-[5-(benzotien-5-il)piridin-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(6-aminopiridin-3-iloxi)-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-(tiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-(5-feniltiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[5-(4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4s)-4-[5-(3-clorofenil)-tiazol-2-iloxi)-1 -azatricicloIS.S, 1,137Jdecano; (4s)-4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-tiazol-2-iloxi]-1 - azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[5-(4-fluorfenil)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(3,5-difluorfenil)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-( 1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxiJ-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano-I -óxido;5-[2-(1-azatriciclo[3,3I1,137]decan-(4s)-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona;5-[2-(1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeean-I -óxido-(4s)-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona; (4s)-4-[5-(2-trifluormetil-1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(1 H-indol-4-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(1H-indol-6-il)-tiazol-2-iloxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(1 H-indol-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(piridin-4-il)-tiazol-2-iloxiJ-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(furan-2-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(furan-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(tien-3-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(pirazol-4-il)-tíazol-2-iloxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano-I- oxide; (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxiJ-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[5-(4-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4s)-4-[5-(3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[5-(3-fluorfenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; (4s)-4-[5-( 1 H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(1H-indol-6-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(1H-indol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(benzotien-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[5-(pirazol-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-(5-fenoxi-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4r)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-iloxi)-1-azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(6-elorobenzotiazol-2-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-N-(6-eloropiridin-3-il)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeean-4-amina; (4r)-N-(6-cloropiridin-3-il)-1 -azatrieielo[3,3,1,13,7]decan-4-amina; (4s)-N-(6-fenilpiridin-3-il)-1-azatriciclo[3,3,1,13i7]deean-4-amina; (4s)-N-[6-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1 -azatrieielo[3,3,1,13,7]decan-4-amina; (4s)-N-(5-bromopiridin-3-il)-1 -azatrieielo[3,3,1,13,7Jdecan-4-amina; (4s)-N-[5-(indol-5-il)-piridin-3-il]-1 -azatrieielo[3,3,1,13,7]decan-4-amina; (4s)-N-[5-(indol-6-il)-piridin-3-ilJ-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]deean-4-amlna; (4s)-N-[5-(indol-4-il)-piridin-3-il]-1 -azatrieielo[3,3,1,13,7]decan-4-amina; (4s)-N-[5-(3-metilfenil)-piridin-3-il]-1 -azatrieielo[3,3,1,13,7Jdecan-4- amina; (4s)-N-[5-(3-elorofenil)-piridin-3-il]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7Jdeean-4- amina; (4s)-4 N-[5-(3-elorofenilfen-3-il)-piridin-3-il]-1- azatriciclo[3,3,1,13l7Jdeean-4-amina; (4s)-4-(piridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(1 -oxidopiridin-3-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(piridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7Jdeeano; (4s)-4-[(2-eloropiridin-3-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,13l7Jdeeano; (4s)-4-[(2-bromopiridin-3-il)oxiJ-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(4-cloropiridin-3-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(4-metilpiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[4-(trif I uorometil )pi rid in-3-i I Joxi}-1 -azatrieielo [3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-fluoropiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-bromopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[(5-iodopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano;5-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]nicotinamida; (4s)-4-{[5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[5-( 1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-(4-cloiOfenil)piridin-3-il]oxi}-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(3,4'-bipiridin-5-iloxi)-1 -azatríciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano;5-[(4s)-1 -azatriciclo[3 3.1.13,7]dec-4-iloxiJpiridina-2-carbonitrilo; (4s)-4-[(5-tien-2-ilpiridin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-{[6-( 1 H-indol-5-il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-{[6-(1 H-indol-5-il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[6-(1 H-indol-6-il)piridin-3-il]oxi}-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-{[6-(1H-indol-6-il)piridin-3-il]oxi}-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano;5-{5-[(4s)-1-azatriciclo[3,3l1,13,7]dee-4-iloxi]piridin-2-il}-1>3-dihidro-2H-indol-2-ona; (4r)-4-{[6-(1-benzofuran-5-il)piridin-3-il]oxi}-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5,6-dibromopiridin-3-il)oxi]-1 -azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(piridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-fluorpiridin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(4-bromopiridin-2-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(3,3'-bipiridin-6-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(3,4'-bipiridin-6-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(3,4'-bipiridin-6-iloxi)-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-pirimidin-5-ilpiridin-2-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]oxi}-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano;6-[(4s)-1 -azatrieielo[3,3,1,13i7]dec-4-iloxiJ-N-piridin-4-ilpiridina-2-carboxamida; (4s)-4-[(2-eloropiridin-4-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(6-metilpiridazin-3-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(pirimidin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(pirimidin-5-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13i7Jdeeano; (4s)-4-(pirimidin-4-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[6-( 1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-{[6-( 1 H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-[(6-piridin-4-ilpirimidin-4-il)oxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-(pirazin-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; 4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[(6-fenilpirazin-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3 3.1.137Jdeeano; (4s)-4-({5-[4-(trifluormetoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}oxi)-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[5-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; 4-{2-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]-1,3-tiazol-5-il}anilina; (4s)-4-[(5-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatricielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[(5-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(5-pirimidin-5-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[5-(2-metoxipirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[5-(2-pirrolidin-1 -ilpirimidin-5-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 - azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1- azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-(1 H-pirazol-1 -il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-( 1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-( 1 -propil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-( 1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{[5-(1-acetil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-il]oxi}-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-{[5-(5-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-1,3-tliiazol-2-il]oxi}-1 - azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; (4s)-4-[(5-isoxazol-4-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4r)-4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(4-cloro-1,3-tiazo l-2-i l)oxi J-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-{[4-(1 H-pirazol-4-il)-1,3-tiazol-2-ilJoxi}-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatrieielo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(4-piridin-4-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; (4s)-4-[(4-piridin-3-il-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; 2-[(4s)-1-azatriciclo[3.3.1 13,7]dec-4-iloxi]-N-piridin-4-il-1,3-tiazol-4-carboxamida; .2-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13 7]dec-4-iloxi]-N-(4-clorofenil)-1,3-oxazole-4- carboxamida; 2-[(4s)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]dec-4-iloxi]-N-fenil-1,3-oxazol-4- carboxamida; (4s)-4- {[5-(3-bromofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]oxi}-1 - azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-{5-[1 -azatriciclo[3.3,1.13 7]dec-4-iloxi]-1,3,4-tiadiazol-2-il}fenol; (4s)-N-piridin-3-il-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina; (4s)-N-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina; (4s)-N-[6-(1H-indol-6-il)piridin-3-il]-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decan-4-amina; (4s)-N-[6-(1 H-indol-3-il)piridin-3-il]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decan-4-amina; (4s)-4-[5-(1H-indol-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4s)-4-[5-( 1 H-indol-6-il)piridin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; (4r)-4-[5-(1H-indol-5-il)piridin-3-iloxi]-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano; (4r)-4-[5-( 1 H-indol-6-il)piridin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; azatriciclo[3,3,1,13'7]decano; e (4r)-4-[5-( 1 -benzofuran-5-il)piridin-3-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano.
14. Método para tratar ou prevenir condições, desordens ou déficits modulados por receptores de acetilcolina nicotínica a7, e receptores de acetilcolina nicotínica α4β2 ou am- bos os receptores de acetilcolina al e α4β2, onde a condição, desordem, ou déficit é sele- cionado a partir do grupo que consiste de uma desordem de memória, desordem cognitiva, neurodegeneração, ou desordem neurodesenvolvida, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente adequada de um composto de fórmula (I).
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição ou desordem é selecionada a partir do grupo que consiste de desordem de défi- cit de atenção, desordem de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), doença de Al- zheimer (DA), esquizofrenia, deficiência cognitiva moderada, deficiência de memória associ- ada à idade (AAMI), demência senil, demência relacionada à AIDS, doença de Pick, demên- cia associada a corpos de Lewy, demência associada à síndrome de Down, cessação de fumar, síndrome de retirada nicotínica, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, desordem esquizoeficaz, desordens bipolar e maníaca, função diminuída do SNC associada com lesão cerebral traumática, dor aguda, dor pós-cirúrgica, dor crônica, dor inflamatória, dor neuropática.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição ou desordem é déficit cognitivo associado com a desordem de hiperatividade de déficit de atenção, esquizofrenia, doença de Alzheimer, deficiência cognitiva moderada, de- ficiência de memória associada à idade, e déficit cognitivo de esquizofrenia.
17. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO adicionalmente pelo fato de que compreende administrar um composto de fórmula (I) em combinação com um antipsicótico atípico.
18. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição ou desordem é selecionada a partir do grupo que consiste de infertilidade, au- sência de circulação, necessidade por crescimento de novo vaso sanguíneo associada à cicatrização de feridas, necessidade por crescimento de novo vaso sanguíneo associado com vascularização de enxertos de pele, isquemia, inflamação, artrite e desordens relacio- nadas, cicatrização de feridas, e complicações associadas com diabetes.
19. Método de usar o composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 165</formula> (V) CARACTERIZADO pelo fato de que visa preparar os compostos de fórmula (I) da reivindicação 1.
20. Composto de fórmula (VI) <formula>formula see original document page 165</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco desse, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é -O- ou -Nra-; A é -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 ou -Ar4-L3-Ar5; Ar1 é arila ou heteroarila; Ar2 é arila ou heteroarila monocíclica; Ar3 é arila ou heteroarila; Ar4 é uma heteroarila bicíclica; Ar5 é arila ou heteroarila; L2 é uma ligação, -O-, -NRa-, -C(O)NRa-, ou -CH2-; L3 é uma ligação, -O-, -NRa-, ou -CH2-; e Ra é hidrogênio ou alquila.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um pró-fármaco de um composto de fórmula (I) da reivindicação 1.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é Complexo N-borano de (4r)-4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano de (4s)-4-(6-cloropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; Complexo N-borano de (4s)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano de (4r)-4-(6-nitropiridin-3-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano de (4s)-4-(5-bromotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano de (4r)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano azatriciclo[3,3,1,13,7]decano; Complexo N-borano azatricielo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; Complexo N-borano de (4s)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano de (4r)-4-(benzotiazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano; Complexo N-borano de (4s)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdeeano; Complexo N-borano de (4r)-4-(6-clorobenzotiazol-2-iloxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano; Complexo N-borano de (4s)-4-(benzoxazol-2-iloxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano;
23. Composto de fórmula (VII) de (4s)-4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- de (4r)-4-[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 - de (4s)-4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- de (4r)-4-[5-(3-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1 - de (4s)-4-[5-(1H-indol-5-il)-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi]-1- de (4s)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 - de (4r)-4-(5-ter-butil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 - <formula>formula see original document page 167</formula> (VII) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco desse, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é -O- ou -Nra-; A é -Ar1, -Ar2-L2-Ar3 ou -Ar4-L3-Ar5; Ar1 é arila ou heteroarila; Ar2 é arila ou heteroarila monocíclica; Ar3 é arila ou heteroarila; Ar4 é uma heteroarila bicíclica; Ar5 é arila ou heteroarila; L2 é uma ligação, -O-, -NRa-, -C(O)NRa-, ou -CH2-; L3 é uma ligação, -O-, -NRa-, ou -CH2-; e Ra é hidrogênio ou alquila.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que é um pró-fármaco de um composto de fórmula (I) da reivindicação 1.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que é (4s)-4-[5-( 1 H-indol-5-il)-tiazol-2-iloxi]-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano-1 -óxido; (4s)-5-4-[2-(1-azatriciclo[3,3,1,13’7]decan-1-óxido-iloxi)tiazol-5-il]-indolin-2-ona; ou (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-iloxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decane-1 -óxido.
26. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é L-bitartarato anidro de (4s)- 4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano, hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano, dihidrogênio fosfato ani- dro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano, hidrato de dihi- drogênio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, bi- 25 succinato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano, hi- drato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano, quarterhidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,13,7Jdecano, sesquihidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano, dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13'7]decano, monohidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol- 2-ilóxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,13,7]decano.
27. Sal cristalino (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137]decano identificado por difração de raio X em pó, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal é: L-bitartarato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano critalino que demonstra ao menos um pico característico no pa- drão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 4,96 ± 0,20 , 9,99 ± 0,20, 11,77 5 ± 0,20, 14,62 ± 0,20, 14,99 ± 0,20, 18,14 ± 0,20 , 18,44 ± 0,20, 19,48 ± 020, 20,05 ± 0,20,21,02 ± 0,20, 21,38 ± 020, 22,76 ± 0,20, 24,74 ± 020, 26,65 ± 0,20, e 32,19 ± 0,20; hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol -2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino que demonstra ao menos um pico característico no padrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 4,63 ± 0,20, 9,26 ± 0,20, 13,43 ±0,20, 13,91 ±0,20, 15,98 ±0,20, 17,86 ± 0 20 , 21,36 ± 0,20, e 22,33 ± 0,20; dihidrogênio fosfato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino que demonstra ao menos um pico característico no padrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 5,14 ± 020, 10,31 ± 0,20,11,20 ±0,20, 13,17 ± 0,20, 13,47 ±0,20, 15,61 ±0,20, 16,69 ± 0,20 , 17,27 ± 0,20, 17,50 ± 0,20, 18,56 ± 0,20, 18,90 ± 0,20, 19,41 ± 0,20 , 20,93 ± 0,20, 21,80 ± 0,20, 22,53 ± 0,20,23,96 ± 0,20, 26,01 ± 0,20, e 26,44 ± 0,20; hidrato de dihidrogênio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino que demonstra ao menos um pico característico no padrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 5,28 ± 0,20, 9,82 ± 0,20,20 10,61 ± 0,20, 13,79 ± 0,20, 14,24 ± 0,20, 15,13 ± 0,20, 16,65 ± 0,20, 16,95 ± 0,20, 18,35 ± 0,20, 19 52 ± 0,20, 19,84 ± 0,20, 21,55 ± 0,20, 23,85 ± 0,20, 24,26 ± 0,20, e 25,80 ± 0,20; bisuccinato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino que demonstra ao menos um pico característico no padrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 12,53 ± 0,20, 13,50 ± 0,20, 14,76 ± 0,20, 16,98 ± 0,20, 18,07 ± 0,20, 18,34 ± 0,20, 18,35 ± 0,20, 18,88 ± 0,20, 19,62 ±0,20, 19,67 ± 0,20, 20,00 ± 0,20, 20,71 ± 0,20, 23,64 ± 0,20, 23,96 ± 0,20, 25,61 ± 0,20, e 36,29 ± 0,20; hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino que demonstra ao menos um pico característico no padrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 8,92 ± 0,20, 10,94 ± 0,20,11,71 ± 0,20, 13,41 ± 0,20, 14,90 ± 0,20, 17,61 ± 0,20, 17,92 ± 0,20, 18,19 ± 0,20, 19,60 ± 0,20, 22 58 ± 0,20, 26,19 ± 0,20, e 27,07 ± 0,20; quarterhidrato de cloridrato de (4s)-4- (5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino que demonstra ao menos um pico característico no padrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 5,19 ± 0,20, 12,96 ± 0,20,13,00 ± 020, 14,88 ± 0,20, 14,98 ± 0,20, 15,61 ± 0,20, 17,79 ± 0,20, 18,26 ± 0,20, 18,93 ± .0,20, 20,02 ± 0,20, 20,67 ± 0,20, 20,86 ± 0,20, 21,72 ± 0,20, 22,38 ± 0,20, 22,55 ± 0,20, 24.09 ± 0,20, e 26,10 ±0,20; sesquihidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino que demonstra ao menos um pico característico nopadrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 4,94 ± 0,20, 9,93 ± 0,20, 14.09 ± 0,20, 14,90 ± 0,20, 17,85 ± 0,20, 19,92 ± 0,20, 21,72 ± 0,20, 22,43 ± 0,20, 22,63 ± 0,20, e 23,95 ± 0,20; dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino que demonstra ao menos um pico característico nopadrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 7,98 ± 0,20, 11,98 ± 0,20,12,45 ± 0,20, 15,76 ± 0,20, 16,00 ± 0,20, 17,75 ± 0,20, 18,79 ± 0,20, 18,82 ± 0,20, 20,59 ±0,20, 22,25 ± 0,20, 22,61 ± 0,20, 24,16 ± 0,20, 24,79 ± 0,20, 25,06 ± 0,20, 26,21 ± 0,20, e29,43 ± 0,20; ou monohidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino que demonstra ao menos um pico característico nopadrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 9,37 ± 0,20, 9,62 ± 0,20, 10,30 ± 0,20, 11,24 ± 0,20, 12,18 ± 0,20, 13,73 ± 0,20, 15,55 ± 0,20, 16,17 ± 0,20, 16,37 ±0,20, 16,76 ± 0,20, 18,35 ± 0,20, 18,67 ± 0,20, 18,89 ± 0,20, 19,98 ± 0,20, 20,48 ± 0,20, 20,94 ± 0,20, 21,54 ± 0,20, e 22,02 ± 0,20.
28. Base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano critalina, CARACTERIZADA pelo fato de que demonstra ao menos um pico característico nopadrão de difração de raio X em pó em valores de dois teta de 7,18 ± 0,20, 10,19 ± 0,20,13,90 ± 0,20, 14,37 ± 0,20, 14,40 ± 0,20, 14,66 ± 0,20, 15,09 ± 0,20, 15,21 ± 0,20, 18,13 ±0,20, 18,43 ± 0,20, 19,41 ± 0,20, 19,88 ± 0,20 (dois picos), 20,09 ± 0,20, 20,46 ± 0,20, 21,66 ± 0,20, 23,08 ± 0,20, 26,84 ± 0,20, 28,71 ± 0,20, e 30,90 ± 0,20.
29.L-bitartarato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, hidrato de L-bitartarato de (4s)-4-(5- fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)- 1-azatricielo[3,3,1,137Jdecano, dihidrogênio fosfato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano1 hidrato de dihidrogênio fosfato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, bisuccinato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4- tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, hidrato de bisuccinato de (4s)-4-(5-fenil- 1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1 -azatriciclo[3p3,1,137Jdecano, quarterhidrato de cloridrato de (4s)-4- (5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, sesquihidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1 -azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, ou monohidrogênio citra- to de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino, CARACTERIZADO pelo fato de que é substancialmente puro.
30. Bisuccinato anidro de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino, CARACTERIZADO pelo fato de que tem parâmetros de célula unitária onde a é 12,958(17) Á, b é 7,561(10) Á, c é 39,66(5) Â, e β é 94,54(2)°.
31. Quarterhidrato de cloridrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano critalino, CARACTERIZADO pelo fato de que tem parâmetros de célula unitária onde a é 19,440(7) Â, b é 9,969(4) Â, c é 35,322(13) Á, e β é 105,325(17)°.
32. dihidrogênio citrato de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi) -1- azatriciclo[3,3,1,137Jdecano cristalino, CARACTERIZADO pelo fato de que tem parâmetros de célula unitária onde a é 22,651 (8) Á, b é 9,992(3) A, c é 10,338(4) A, e β é 101,961(5)°.
33. Base livre de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,13 7Jdecano cristalina, CARACTERIZADA pelo fato de que tem parâmetros de célula unitária onde a é 6,4427(17) A, b é 9,895(3) A, c é 13,102(4) A, e α é 70,145(4)°, β é 81,691(4)°, e γ é 73,391(4)°.
34. Processo para preparar sal de ácido cítrico de (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2- ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende re- cristalizar (4s)-4-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilóxi)-1-azatriciclo[3,3,1,137Jdecano em ácido cítrico e metanol.
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR049401A1 (es) * 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
MX2010005483A (es) * 2007-11-20 2010-06-11 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosidos.
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
AU2010262643B2 (en) * 2009-06-19 2015-02-19 Abbvie Inc. Diazahomoadamantane derivatives and methods of use thereof
GB0912946D0 (en) 2009-07-24 2009-09-02 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 5
JO3250B1 (ar) 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
KR101538239B1 (ko) * 2010-09-02 2015-07-20 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 히스타민 ｈ₃리셉터 리간드로서 헤테로시클릴 화합물
CN103180321A (zh) * 2010-09-23 2013-06-26 Abbvie公司 氮杂金刚烷衍生物的一水合物
WO2012101060A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
US8802693B1 (en) * 2011-03-09 2014-08-12 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
WO2012127393A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 Novartis Ag COMBINATIONS OF ALPHA 7 NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTOR ACTIVATORS AND mGluR5 ANTAGONISTS FOR USE IN DOPAMINE INDUCED DYSKINESIA IN PARKINSON'S DISEASE
AU2012230890A1 (en) 2011-03-22 2013-09-26 Amgen Inc. Azole compounds as Pim inhibitors
JP6162705B2 (ja) 2011-10-20 2017-07-12 ノバルティス アーゲー アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤による処置に対する応答性を予測するバイオマーカー
US20130317056A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonists and methods of correlating comt snps
US20130317055A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
US20130317054A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Abbvie Inc. Neuronal nicotinic agonist and methods of use
CA2894384C (en) 2012-12-11 2018-03-06 Novartis Ag Biomarker predictive of responsiveness to alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activator treatment
CA2898043C (en) 2013-01-15 2019-08-06 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy
JP2016508159A (ja) 2013-01-15 2016-03-17 ノバルティス アーゲー アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用
WO2014111838A1 (en) 2013-01-15 2014-07-24 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
US8969562B2 (en) 2013-03-12 2015-03-03 Abbvie, Inc. Azaadamantane formate ester and process for preparing azaadamantane derivatives
ES2764660T3 (es) 2014-12-16 2020-06-04 Axovant Sciences Gmbh Compuestos de amida de quinuclidina sustituida geminal como agonistas de receptores alfa-7 nicotínicos de acetilcolina
MX2017016231A (es) 2015-06-10 2018-11-29 Axovant Sciences Gmbh Compuestos de aminobencisoxazol como agonistas de receptores a7-nicotínicos de acetilcolina.
HK1253295A1 (zh) 2015-08-12 2019-06-14 Axovant Sciences Gmbh 作为7-烟碱乙酰胆碱受体的激动剂的偕取代的氨基苯并异恶唑化合物
EA201800367A1 (ru) * 2015-12-10 2019-02-28 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы лечения болезни хантингтона
JP7376471B2 (ja) 2017-06-05 2023-11-08 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための化合物
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
US11395822B2 (en) 2017-06-28 2022-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's disease
KR102636383B1 (ko) 2017-08-04 2024-02-14 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
JP6638716B2 (ja) * 2017-11-20 2020-01-29 コベルコ建機株式会社 建設機械のカーボディ
AU2019243048A1 (en) 2018-03-27 2020-10-15 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating Huntington's disease
SI3814357T1 (sl) 2018-06-27 2024-09-30 Ptc Therapeutics, Inc. Heterociklične in heteroarilne spojine za zdravljenje Huntingtonove bolezni
BR112020026534A2 (pt) 2018-06-27 2021-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos de heteroarila para o tratamento da doença de huntington
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
CN109232474B (zh) * 2018-09-27 2021-08-06 武汉尚赛光电科技有限公司 1,2,4-噻二唑类化合物及其制备方法和用途
KR20210135242A (ko) * 2019-02-04 2021-11-12 스카이호크 테라퓨틱스, 인코포레이티드 스플라이싱을 조절하는 방법 및 조성물
JP7603592B2 (ja) 2019-02-05 2024-12-20 スカイホーク・セラピューティクス・インコーポレーテッド スプライシングを調節するための方法および組成物
CN114126613A (zh) 2019-02-05 2022-03-01 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
EP3920928A4 (en) 2019-02-06 2022-09-28 Skyhawk Therapeutics, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATION OF SPLICING
CN119638696A (zh) 2019-02-06 2025-03-18 斯基霍克疗法公司 用于调节剪接的方法和组合物
US11130743B2 (en) 2019-02-21 2021-09-28 Marquette University Heterocyclic ligands of PAR1 and methods of use
WO2020172609A1 (en) * 2019-02-21 2020-08-27 Marquette University Heterocyclic ligands of par1 and methods of use

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2514006A1 (fr) * 1981-10-05 1983-04-08 Nativelle Sa Ets Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation, et application en therapeutique
EP0088484A1 (en) 1982-02-04 1983-09-14 Fbc Limited Herbicidal thiadiazolyl N-aminoureas
GB8523211D0 (en) 1985-09-19 1985-10-23 Beecham Group Plc Compounds
EP0350130A3 (en) * 1988-07-07 1991-07-10 Duphar International Research B.V New substituted 1,7-annelated 1h-indazoles
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
WO1992015579A1 (en) 1991-03-08 1992-09-17 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
US5385912A (en) * 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
US5280028A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5840903A (en) * 1992-07-27 1998-11-24 G. D. Searle & Co. 4-aminomethyl-1-azaadamantane derived benzamides
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5399562A (en) * 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
US5646289A (en) 1994-10-24 1997-07-08 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5998434A (en) 1995-12-06 1999-12-07 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
WO1998027983A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Novo Nordisk A/S A method of treating hypercholesterolemia and related disorders
US7732163B2 (en) * 1997-08-21 2010-06-08 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Extracellular serine protease
US6875606B1 (en) 1997-10-23 2005-04-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Human α-7 nicotinic receptor promoter
US8236500B2 (en) * 1997-10-23 2012-08-07 The United States Of America, As Represented By The Department Of Veterans Affairs Promoter variants of the alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor
IL135462A0 (en) * 1997-11-12 2001-05-20 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
JP2002510690A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー アザトリシクロ［３．３．１．１］デカン誘導体とそれらを含有する薬剤組成物
US5986100A (en) * 1998-04-02 1999-11-16 Crooks; Peter Anthony Pharmaceutical compositions and methods for use
US5952339A (en) * 1998-04-02 1999-09-14 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions and methods of using nicotinic antagonists for treating a condition or disorder characterized by alteration in normal neurotransmitter release
US6057446A (en) * 1998-04-02 2000-05-02 Crooks; Peter Anthony Certain 1-aza-tricyclo [3.3.1-13,7 ] decane compounds
US6277870B1 (en) * 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
CA2333951C (en) 1998-06-01 2012-02-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for treating neurodegenerative disorders
EP1112272B1 (en) * 1998-08-18 2002-11-13 Ucb, S.A. Muscarinic agonists and antagonists
JP2002543201A (ja) * 1999-05-04 2002-12-17 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ヘテロアリールジアザビシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法
CA2373789A1 (en) 1999-05-24 2000-11-30 Targacept, Inc. Aryl substituted alkylamines capable of activating nicotinic cholinergic receptors
US20010031771A1 (en) * 1999-05-24 2001-10-18 Gary Maurice Dull Pharmaceutical compositions and methods for use
JP2003530542A (ja) 1999-12-01 2003-10-14 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経変性疾患の診断方法
NZ522793A (en) 2000-07-04 2005-02-25 Neurosearch As Aryl and heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP4225787B2 (ja) * 2001-03-27 2009-02-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Ｎ−アリール環状アミン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬
FR2832713B1 (fr) 2001-11-23 2004-02-13 Sanofi Synthelabo Derives de 4-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ554913A (en) * 2001-12-14 2009-01-31 Targacept Inc Methods and compositions for the treatment of central nervous system disorders
MXPA04010966A (es) 2002-05-07 2005-01-25 Neurosearch As Derivados novedosos de biarilo diazabiciclico.
US7049374B2 (en) 2002-07-18 2006-05-23 Chevron U.S.A. Inc. Heterodiamondoids
CA2493245A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their use
US7030112B2 (en) * 2003-03-25 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders
ATE494903T1 (de) 2003-04-16 2011-01-15 Merck Serono Sa Verwendung von slurp-1 zur behandlung von krankheiten, die durch störungen der acetylcholinerezeptoren ausgelöst werden
US7202363B2 (en) * 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
US7399765B2 (en) * 2003-09-19 2008-07-15 Abbott Laboratories Substituted diazabicycloalkane derivatives
US20050065178A1 (en) 2003-09-19 2005-03-24 Anwer Basha Substituted diazabicycloakane derivatives
TWI331154B (en) 2003-11-12 2010-10-01 Solvay Pharm Gmbh Novel 17-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
JP2005232071A (ja) 2004-02-19 2005-09-02 Kanto Chem Co Inc ピラゾール誘導体
JP2007535553A (ja) * 2004-04-29 2007-12-06 アボット・ラボラトリーズ アミノ−テトラゾール類縁体および使用方法
JP4789934B2 (ja) * 2004-05-24 2011-10-12 アムジエン・インコーポレーテツド １型１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤
AR049401A1 (es) * 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
FR2872165B1 (fr) * 2004-06-24 2006-09-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de pyrimido-benzimidazole
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
CN101087756B (zh) 2004-07-23 2011-04-06 纽阿达有限责任公司 肽酶抑制剂
CA2578224A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof
ATE495172T1 (de) * 2004-10-15 2011-01-15 Neurosearch As Neue azabizyklische arylderivate und medizinische verwendung damit
AU2005298693A1 (en) * 2004-10-20 2006-05-04 Neurosearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
AU2004325725A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
EP2465925A1 (en) 2005-07-22 2012-06-20 The Board Of Trustees Of The Leland Light-activated cation channel and uses thereof
US9274099B2 (en) * 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US7897766B2 (en) * 2005-09-23 2011-03-01 Abbott Laboratories Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use
KR20080079250A (ko) 2005-12-06 2008-08-29 뉴로서치 에이/에스 신규한 디아자바이사이클릭 아릴 유도체 및 이의 의학적용도
WO2008002594A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Neuroprotection For Life Corp. Neuronal circuit-dependent neuroprotection by interaction between nicotinic receptors
FR2905009A1 (fr) * 2006-08-18 2008-02-22 Servier Lab Methode de criblage de composes aux proprietes anti-amyloide
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
JP2010507672A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 メディベイション ニューロロジー， インコーポレイテッド アルツハイマー病を治療するための方法および組み合わせ治療
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8314119B2 (en) 2006-11-06 2012-11-20 Abbvie Inc. Azaadamantane derivatives and methods of use
CA2678193A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Astellas Pharma Inc. Aza-bridged-ring compound
WO2008106694A2 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
CA2679091A1 (en) 2007-03-08 2008-09-18 Abdelmajid Belouchi Genemap of the human genes associated with schizophrenia
CN101641355A (zh) 2007-03-23 2010-02-03 艾博特公司 氮杂金刚烷酯和氨基甲酸酯衍生物及其使用方法
KR101122469B1 (ko) * 2007-04-02 2012-07-12 파킨슨즈 인스티튜트 처치 치료의 부작용을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
WO2009017454A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Astrazeneca Ab New therapeutic combination of a gsk3 inhibitor and an a7-nicotinic agonist 960
SA08290475B1 (ar) 2007-08-02 2013-06-22 Targacept Inc (2s، 3r)-n-(2-((3-بيردينيل)ميثيل)-1-آزا بيسيكلو[2، 2، 2]أوكت-3-يل)بنزو فيوران-2-كربوكساميد، وصور أملاحه الجديدة وطرق استخدامه
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2009058120A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
US8273889B2 (en) 2007-11-20 2012-09-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for producing 2-azaadamantane
DE102007058504A1 (de) 2007-12-05 2009-07-09 Acino Ag Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an einem Modulator für nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR)
PT2254598E (pt) 2008-02-13 2013-10-16 Targacept Inc Combinação de agonistas nicotínicos alfa 7 e antipsicóticos
US20090239901A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Merouane Bencherif Method and compositions for treatment of cerebral malaria
WO2009140201A1 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Targacept, Inc. Methods for preventing the development of retinopathy by the oral administration of nnr ligands
FR2931677B1 (fr) * 2008-06-02 2010-08-20 Sanofi Aventis Association d'un agoniste partiel des recepteurs nicotiniques et d'un inhibiteur d'acetylcholinesterase, composition la contenant et son utilisation dans le traitement des troubles cognitifs
EP2294082A4 (en) 2008-06-13 2011-07-13 Ct For Addiction And Mental Health COMPOSITIONS AND METHOD FOR MODULATING THE NICOTIN / NMDA RECEPTOR FUNCTION
US8841329B2 (en) 2008-09-11 2014-09-23 Dignity Health Nicotinic attenuation of CNS inflammation and autoimmunity
JP5775819B2 (ja) * 2008-10-09 2015-09-09 ハワード ヒューズ メディカル インスティチュート 新規なキメラリガンド開口型イオンチャネルおよびその使用方法
EP2364150A1 (en) 2008-11-11 2011-09-14 Targacept Inc. Treatment with alpha 7-selective ligands
US20110312894A1 (en) 2009-01-28 2011-12-22 Catholic Healthcare West Methods of diagnosing and treating neurodegenerative diseases
CA2769209A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo [1,2-b] pyridazine derivatives as janus kinase inhibitors
WO2011022467A2 (en) 2009-08-21 2011-02-24 University Of Florida Research Foundation, Inc. Controlled-release formulations of anabaseine compounds and uses thereof
US20120270844A1 (en) 2009-10-09 2012-10-25 Afraxis, Inc. Methods for treating alzheimer's disease
WO2011058582A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Orchid Research Laboratories Ltd. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of fungal infections
CN103180321A (zh) 2010-09-23 2013-06-26 Abbvie公司 氮杂金刚烷衍生物的一水合物
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
WO2012059932A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Aurigene Discovery Technologies Limited 2, 4 -diaminopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015143260A (ja) 2015-08-06
NZ589813A (en) 2012-11-30
ES2551117T3 (es) 2015-11-16
ECSP099388A (es) 2009-07-31
PT2099795E (pt) 2015-11-24
AU2007316480A1 (en) 2008-05-15
US8987453B2 (en) 2015-03-24
IL227668A0 (en) 2013-09-30
JP2014193917A (ja) 2014-10-09
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EP2099795B1 (en) 2015-08-19
RU2012102908A (ru) 2013-08-10
DOP2015000014A (es) 2015-04-15
IL198587A (en) 2013-10-31
US8314119B2 (en) 2012-11-20
TWI511729B (zh) 2015-12-11
JP5727651B2 (ja) 2015-06-03
MX340064B (es) 2016-06-23
KR101654073B1 (ko) 2016-09-05
IL198587A0 (en) 2010-02-17
US20150158867A1 (en) 2015-06-11
DK2099795T3 (en) 2015-12-07
AU2007316480B2 (en) 2012-08-16
CR20140277A (es) 2014-09-23
SG176473A1 (en) 2011-12-29
PH12013500745A1 (en) 2016-06-27
UA96961C2 (uk) 2011-12-26
MX2009004813A (es) 2009-07-31
NO20092181L (no) 2009-07-21
ZA201303483B (en) 2016-07-27
RU2009121564A (ru) 2010-12-20
CO6210720A2 (es) 2010-10-20
JP2013121969A (ja) 2013-06-20
NZ577474A (en) 2012-03-30
HK1133645A1 (en) 2010-04-01
RU2450002C2 (ru) 2012-05-10
KR20090111804A (ko) 2009-10-27
JP2010509239A (ja) 2010-03-25
MY148253A (en) 2013-03-29
PL2099795T3 (pl) 2016-01-29
DOP2015000264A (es) 2015-11-30
ZA200903944B (en) 2016-08-31
JP5275246B2 (ja) 2013-08-28
ZA201008549B (en) 2014-07-30
NZ600178A (en) 2014-04-30
KR101636439B1 (ko) 2016-07-05
DOP2011000301A (es) 2011-10-31
CA2668962C (en) 2016-05-03
CN103554107B (zh) 2016-08-17
WO2008058096A2 (en) 2008-05-15
EP2099795A2 (en) 2009-09-16
IL227668A (en) 2014-05-28
WO2008058096A3 (en) 2008-08-07
WO2008058096A9 (en) 2008-06-26
KR20140054300A (ko) 2014-05-08
NZ618134A (en) 2015-05-29
CA2668962A1 (en) 2008-05-15
US20080167336A1 (en) 2008-07-10
CN103554107A (zh) 2014-02-05
KR20140116558A (ko) 2014-10-02
CR10743A (es) 2009-06-05
TW200829243A (en) 2008-07-16
JP5562449B2 (ja) 2014-07-30
US20130096132A1 (en) 2013-04-18

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