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BRPI0709567A2 - inibidores deuterados de protease de hepatite c - Google Patents

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BRPI0709567A2
BRPI0709567A2 BRPI0709567-8A BRPI0709567A BRPI0709567A2 BR PI0709567 A2 BRPI0709567 A2 BR PI0709567A2 BR PI0709567 A BRPI0709567 A BR PI0709567A BR PI0709567 A2 BRPI0709567 A2 BR PI0709567A2
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BR
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BRPI0709567-8A
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Inventor
Robert B Perni
Minzhang Chen
Young Chun Jung
Raymond E Forslund
Gerald J Tanoury
Youssef Bennani
Gregor Zlokarnik
Francois Maltais
Original Assignee
Vertex Pharma
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Publication date
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Abstract

<B>INIBIDOPES DEUTERADOS DE PROTEASE DE HEPATITE C <D>. Um composto a-cetoamino deuterado estéreo-específico de fórmila (1), onde D denota um átomo deutério em um átomo de carbono estéreo-específico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para:"INIBIDORES DEUTERADOS DE PROTEASE DE HEPATITE C"
Referência cruzada
Esse pedido reivindica os benefícios do PedidoProvisório Americano No. de Série 60/782.976, depositado em16 de março de 2006, Pedido Provisório Americano No. desérie 60/782, 976, deposrtado em 16 de março de 2006 e oPedido Provisório Americano No. de Série 60/844.711,depositado em 15 de setembro de 2006.
Antecedentes da invenção
Infecção por vírus da hepatite C ("HCV") é um problemamédico humano desafiador. HCV é reconhecido como o agentecausador da maioria dos casos de hepatite não-A, não-B, comuma soroprevalência humana global estimada em 3% [A.Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C, " J.Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)].
Aproximadamente quatro milhões de pessoas podem estarinfectadas somente nos Estados Unidos. [M. J. Alter et al.,"The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States,Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M.J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the UnitedStates," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)].
Na primeira exposição ao HCV, somente cerca de 20% dosindivíduos infectados desenvolvem a hepatite clínica aguda,enquanto outros aparentam solucionar a infecçãoespontaneamente. Em quase 70% dos exemplos, entretanto, ovírus estabelece uma infecção crônica que pode persistirpor décadas. [S. Iwarson, "The Natural Course of ChronicHepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204(1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control ofHepatitis C, " J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)].
Isso geralmente resulta na piora recorrente e progressivade inflamação hepática, o que geralmente leva a estados dedoença mais severos, tais como cirrose e carcinoma celularhepático. [M. C. Kew, "Hepatitis C and HepatocellularCarcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220(1994); I. Saito et. al., "Hepatitis C Virus Infection isAssociated with the Development of HepatocellularCarcinoma," Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 87, pp. 6547-6549(1990)] . Infelizmente, não há tratamentos amplamenteeficazes para a progressão debilitante do HCV crônico.
O genoma do HCV codifica uma poliproteína de 3010 a3033 aminoácidos [Q. L. Choo, et. al., "GeneticOrganization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc.Natl. Acad. Sei. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato etal., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C VirusGenome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis,"Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A.Takamizawa et. al., "Structure and Organization of theHepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J.Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]. As proteínas não-estruturais (NS) do HCV são presumidas a fornecer a maquinaria catalítica essencial para replicação viral. Asproteínas NS são derivadas por clivagem proteolítica dapoliproteína [R. Bartenschlager et. al., "NonstructurâlProtein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-TypeProteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakouiet. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-EncodedSerine Proteinase: Determination of Proteinase-DependentPolyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp. 2832-2843(1993); A. Grakoui et. al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J.Virol., 67, pp. 1385- 1395 (1993); L. Tomei et. al., "NS3is a serine protease required for processing of hepatitis Cvirus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)].
A proteína NS 3 de HCV (NS3) contém atividade da serina protease que ajude o processo da maioria das enzimasvirais, e é desta forma considerada essencial parareplicação viral e infecciosidade. Sabe-se que mutações naprotease NS3 no vírus da febre amarela diminuem ainfecciosidade viral [Chambers, T. J. et. al., "Evidencethat the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsiblefor Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein",Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]. Osprimeiros 181 aminoácidos de NS3 (resíduos 1027 - 1207 dapoliproteína viral) foram demonstrados como contentores dodomínio da serina protease de NS3 que processa todos osquatro sítios à jusante da poliproteína HCV [C. Lin et al.,"Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-CleavageRequirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp.8147-8157 (1994)].
A NS3 de HCV da serina protease e seu co-fatorassociado, NS4A, ajuda no processamento de todas as enzimasvirais, e isso é, desta forma considerada essencial para areplicação viral. Esse processamento aparenta ser análogoàquele executado pela aspartil protease do vírus daimunodeficiência humana, a qual também está envolvida noprocessamento da enzima viral. Inibidores da HIV protease,os quais inibem o processamento da proteína viral, sãopotentes agentes antivirais em homens, indicando que ainterrupção desse estágio do ciclo de vida viral resulta emagentes terapeuticamente ativos. Conseqüentemente, a NS3 deHCV da serina protease também é um alvo atrativo para adescoberta de fármacos.Não há atualmente nenhum agente ou tratamento anti-HCVsatisfatório. Até recentemente, a única terapiaestabelecida para a doença HCV era o tratamento cominterferon. Entretanto, interferons têm efeitos colateraissignificativos [M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: AnOverview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp.518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and EvolvingTherapies for Hepatitis C, " Eur. J. Gastroenterol.Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al."Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy forChronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243(1994); P. F. Renault et al., "Side Effects of AlphaInterferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277.(1989)] e induzem a remissão a longo prazo somente numafração 25%) dos casos [O. Weiland, "Interferon Therapyin Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol.Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]. Introduções recentes dasformas peguiladas de interferon (PEG-INTRON® e PEGASYS®) ea terapia de combinação de ribavirina e de interferonpeguilado (REBETROL®) resultaram somente em melhoriasmodestas nas taxas de remissão e somente em reduçõesparciais nos efeitos colaterais. Além disso, asperspectivas para vacinas anti-HCV eficazes permanecemincertas.Deste modo, há uma necessidade de terapias anti-HCVmais eficazes. Tais inibidores poderiam ter potencialterapêutico como inibidores da protease, particularmentecomo inibidores da serina protease, e mais particularmentecomo inibidores da NS3 protease de HCV. Especificamente,tais compostos podem ser úteis como agentes antivirais,particularmente como agentes anti-HCV.
Foi recentemente descoberto que a incorporação dedeutério num composto irá reduzir a taxa de epimerizaçãoatravés de um efeito de isótopo de deutério, intensificandodessa forma a concentração dos isômeros ativos in vivo emrelação a seus análogos não-deuterados.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere aos compostos deuteradosde fórmula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>
assim como seus sais, pró-drogas e solvatosfarmaceuticamente aceitáveis. Na Fórmula (I), D denota umátomo de deutério.Se referindo à Fórmula (I),D denota um átomo de deutério;
<formula>formula see original document page 8</formula>
é um azaeterociclil monociclicoopcionalmente substituído ou um azaeterociclil multicíclicoopcionalmente substituído, ou um azaeterociclenilmulticíclico opcionalmente substituído, em que ainsaturação está no anel distai ao anel com a porção R21 eà qual a porção -C(O)-N(R2)-CDR3-C(O)-C(O)-NR4R5 estáligada;
R21 é Q3-W3-Q2-W2-Q1; em que
Cada um de W2 e W3 é, independentemente, uma ligação, -CO-,-CS-, -C (0) N (Q4) -, -CO2-, -0-, -N (Q4)-C(O)-N (Q4)-, -N (Q4) -C(S) -N (Q4) -, -OC(O)NQ4-, -S-, -S0-, -SO2-, - N (Q4) - , -N(Q4)SO2-, -N (Q4) SO2N (Q4)-, e hidrogênio, quando qualquer umde W2 e W3 é o grupo terminal;
Cada um de Q1, Q2 e Q3 é, independentemente, uma ligação, umalifático opcionalmente substituído, um heteroalifáticoopcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmentesubstituído, um aril opcionalmente substituído, umheteroaril opcionalmente substituído, um aralquilopcionalmente substituído, um heteroaralquil opcionalmentesubstituído; ou hidrogênio quando qualquer um de Q3, Q2 ouQ1 é o grupo terminal, com a condição de que Q2 não é umaligação quando tanto W3 quanto W2 estão presentes; e
Cada um de R2, R3 e R4, independentemente, é H ou um alquilC1-6;
R5 é H, alquil, cicloalquil, aril opcionalmente substituídocom grupos alquil 1 - 4, alquilaril, aril, aminoopcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos alquil; eR21 é Q3-W3-Q2-W2-Q1; em que cada um de W2 e W3 é,independentemente, uma ligação, -CO-, -CS-, -C(0)N(Q4)-, -CO2-, -0-, -N(Q4)-C(O)-N(Q4)i -N(Q4)-C(S)-N(Q4)-, -OC(O)NQ4-,-S-, -SO-, -SO2-, -N (Q4) -, -N(Q4)SO2-, -N (Q4) SO2N (Q4)-, ehidrogênio quando qualquer um dentre W2 e W3 é o grupoterminal; cada um de Q1, Q2 e Q3 é, independentemente, umaligação, um alifático opcionalmente substituído, umheteroalifático opcionalmente substituído, umcicloalifático opcionalmente substituído, um arilopcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmentesubstituído, um aralquil opcionalmente substituído ou umheteroaralquil opcionalmente substituído; ou hidrogênioquando qualquer um de Q3, Q2 ou Q1 é o grupo terminal, com acondição de que Q2 não está ligado quando tanto W3 e W2estão presentes.
Em algumas modalidades, R1 é
<formula>formula see original document page 10</formula>
no qual
cada um de R6 e R8 é, independentemente,uma ligação; ou
(1,1- ou 1,2-)cicloalquileno opcionalmentesubstituído; ou
(1/1- ou 1,2-)heterociclileno opcionalmentesubstituído; ou
metileno ou etileno, substituído com um substituinteselecionado do grupo consistindo em um grupo alifáticoopcionalmente substituído, um grupo cíclico opcionalmentesubstituído e um grupo aromático opcionalmente substituído,e em que o metileno ou etileno é ainda opcionalmentesubstituído com um substituinte de grupo alifático;
cada um de R7, R9 e R11 é, independentemente,hidrogênio ou um grupo alifático opcionalmente substituído;
R10 é um grupo alifático opcionalmente substituído, umgrupo cíclico opcionalmente substituído ou um grupoaromático opcionalmente substituído;
L é -C(O)-, -OC(O)-, -NR11C(O)-, -S(O)2", -NR11S(O)2",ou uma ligação; e
η é 0 ou 1.
Em algumas modalidade, η é 1.
Em algumas modalidades, R6 é metileno substituído comum substituinte selecionado do grupo consistindo em umgrupo alifático opcionalmente substituído, um grupo cíclicoopcionalmente substituído e um grupo aromáticoopcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R6 é metileno substituído comisobutil.
Em algumas modalidades, R7 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R8 é metileno substituído comum substituinte selecionado do grupo consistindo em umgrupo alifático opcionalmente substituído, um grupo cíclicoopcionalmente substituído e um grupo aromáticoopcionalmente substituído. Em algumas outras modalidades,
R8 é metileno substituído com um grupo cíclicoopcionalmente substituído. Em ainda algumas outrasmodalidades, R8 é metileno substituído com cicloexil.
Em algumas modalidades, R9 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, L é -C0-.Em algumas modalidades, R10 é um grupo aromáticoopcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R10 é selecionado do grupoconsistindo em
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em algumas modalidades, R10 é, opcionalmente,pirazinil opcionalmente substituído (por exemplo, 2-pirazinil)Em algumas modalidades,
<formula>formula see original document page 13</formula>
e um azaeterociclil monocíclico substituído.
Em algumas outras modalidades,
<formula>formula see original document page 13</formula>
e pirrolidinil substituído na posição do átomo de carbono 3-com heteroarilóxi, em que o heteroaril é aindaopcionalmente substituído com de 1 a 4 grupos halogênio.
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em algumas modalidades,
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em algumas modalidades,
<formula>formula see original document page 13</formula>
e um azaeterociclil multicíclico opcionalmente substituído.Em outra modalidade, ^^^^
^^^ Em algumas modalidades, ^^^^ ou
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em outra modalidade, R2 é hidrogênio, cada um de R4 eR5 é, independentemente, hidrogênio ou ciclopropil. Emoutra modalidade, R3 é propil. Em outra modalidade, η é 0.
Em outra modalidade, L é -NR11C(O)- e R11 é hidrogênio. Emoutra modalidade, R10 é um grupo alifático opcionalmentesubstituído. Em outra modalidade, R10 é t-butil. Em outramodalidade, o composto é:<formula>formula see original document page 15</formula>
ou
<formula>formula see original document page 15</formula>
em algumas modalidades, R1 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
no qual
A é -(CHX1)a-;
B é -(CHX2)b-;a é de O a 3;
b é de O a 3, com a condição de que a + b é 2 ou 3;cada um de X1 e X2 é, independentemente selecionado,de hidrogênio, alifático C1-C4 opcionalmente substituído earil opcionalmente substituído;
cada um de Y1 e Y2 é, independentemente, hidrogênio,alifático opcionalmente substituído, aril opcionalmentesubstituído, amino ou -OQ4; em que cada Q4 é,independentemente, hidrogênio ou um alifático opcionalmentesubstituído;
R22 é um alifático opcionalmente substituído, umheteroalifático opcionalmente substituído, umcicloalifático opcionalmente substituído, umheterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilopcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmentesubstituído. Em algumas modalidades, R21 é alquilcarbonilopcionalmente substituído.
A porção ^^^ inclui todos os seus(quando AeB são ambos CH2, e Y1 e Y2 são ambos H).
Em algumas modalidades, R21 é aminoalquilcarbonil,haloalquilcarbonil, arilalquilcarbonil, arilalquilcarbonil,alaquilcarbonil cicloalifático ou alquilcarbonilheterocicloalifático, cada um dos quais sendo opcionalmentesubstituídos com de 1 a 3 substituintes. Em algumasmodalidades, R21 é aminoalquilcarbonil, haloalquilcarbonil,arilalquilcarbonil, arilalquilcarbonil, alquilcarbonilcicloalifático ou alquilcarbonil heterocicloalifático, cadaum dos quais sendo opcionalmente substituído com de 1 a 3substituintes. Em algumas modalidades, R21 éheterocicloalquil- oxicarbonilamino- alquilcarbonil,heteroaril- carbonilamino- alquil- carbonilamino- alquil-carbonil, biciclo aril- sulfonilamino- alquilcarbonil,aril- alcoxi- carbonilamino- alquil- carbonil, alquil-carbonilamino- alquil- carbonil, oxicarbonilamino- alquil-carbonil alifático, alquil-aminocarbonilamino- alquil-carbonil, heteroaril- carbonilamino- alquil- carbonilamino-alquil- carbonil, alquil- aminocarbonilamino- alquil-carbonil ou biciclo aril- aminocarbonilamino- alquil-carbonil, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídocom de 1 a 3 substituintes. Em algumas modalidades, R22 éum alifático opcionalmente substituído, um heteroalifáticoopcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmentesubstituído, um heterocicloalifático opcionalmentesubstituído, um aril opcionalmente substituído ou umheteroaril opcionalmente substituído. Em algumasmodalidades, R22 é fenil substituído, naftil opcionalmentesubstituído, antracenil opcionalmente substituído,naftaleno opcionalmente substituído ou antracenoopcionalmente substituído. Em algumas modalidades, cada umde X1, X2, Y1 e Y2 é hidrogênio, cada um de a e b sendo 1.
Em algumas modalidades, R21 é um alquilcarbonilopcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, R21 é um aminoalquilcarbonil,haloalquilcarbonil, arilalquilcarbonil, arilalquilcarbonil,alquilcarbonil cicloalifático ou alquilcarbonilheterocicloalifático, cada um dos quais sendo opcionalmentesubstituído com de 1 a 3 substituintes.
Em algumas modalidades, R21 é heterociclo alquil-oxicarbonilamino- alquilcarbonil, heteroaril-carbonilamino- alquil- carbonilamino- alquil- carbonil,biciclo aril- sulfonilamino- alquilcarbonil, aril- alcoxi-carbonilamino- alquil- carbonil, alquil- carbonilamino-alquil- carbonil, oxicarbonilamino- alquil- carbonilalifático, alquil- aminocarbonilamino- alquil- carbonilcicloalifatico, alquil- carbonilamino- alquil- carbonilcicloalifatico, heteroaril- carbonilamino- alquil-carbonilamino- alquil- carbonil, alquil-aminocarbonilamino- alquil- carbonil, ou biciclo aril-aminocarbonilamino- alquil- carbonil, cada um dos quaissendo opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes.
Em algumas modalidades, R22 é um alifáticoopcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmentesubstituído, um cicloalifático opcionalmente substituído,um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilopcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmentesubstituído.
Em algumas modalidades, R22 é fenil opcionalmentesubstituído, naftil opcionalmente substituído, antracenilopcionalmente substituído, naftaleno opcionalmentesubstituído ou antraceno opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, cada um de X1, X2, Y1 e Y2 éhidrogênio, cada um de a e b é 1.
Em algumas modalidades, R22 é um alifáticoopcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmentesubstituído, um cicloalifático opcionalmente substituído,um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilopcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmentesubstituído.
Numa modalidade, o composto é:
<formula>formula see original document page 20</formula>
Os compostos deuterados dessa invenção sofrem umaepimerização mais lenta do que seus correlativos não-deuterados. Conforme mostrado abaixo, o composto deuterado 1 se converte muito lentamente num intermediário não-deuterado, o qual, a seguir, se converte nos epímeros 2 e3. Os epímeros 2 e 3, deste modo, se mantêm num equilíbrio,o qual adicionalmente lenteia a epimerização do compostodeuterado 1.<formula>formula see original document page 21</formula>
Como resultado de sua lenta epimerização, os compostosdeuterados dessa invenção podem intensificar a concentraçãodos isômeros ativos in vivo em relação aos seus análogosnão-deuterados.
Em algumas modalidades, o enriquecimento com deutérioé de pelo menos 50% nos compostos dessa invenção. Emalgumas modalidades, o enriquecimento com deutério é depelo menos 80% nos compostos dessa invenção. Em algumasmodalidades, o enriquecimento com deutério é de pelo menos90% nos compostos dessa invenção. Em algumas modalidades, oenriquecimento com deutério é de pelo menos 99% noscompostos dessa invenção.
A invenção também se refere a uma composiçãofarmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamenteaceitável e um composto de fórmula (I) ou qualquer uma desuas modalidades descritas acima.
A invenção também se refere a um método para aumentara concentração do isômero ativo de um agente farmacêuticoin vivo, compreendendo a administração a um pacientenecessitado disso de um isômero deuterado do agentefarmacêutico numa quantidade suficiente para conferir oefeito farmacêutico.
A invenção também se refere a um método para aumentara biodisponibilidade de um composto, compreendendo asubstituição de um átomo de hidrogênio que esteja ligado aum átomo de carbono estérico no composto com um átomo dedeutério. Numa modalidade, o composto deuterado é defórmula (I) ou qualquer uma de suas modalidades descritasacima.
A invenção também se refere a um método para inibir aHCV protease, compreendendo o contato da HCV protease comum composto deuterado de fórmula (I) ou qualquer uma desuas modalidades descritas acima.
A invenção também se refere a um método para tratar umpaciente sofrendo de infecção por HCV ou uma condiçãomediada pela HCV protease, compreendendo a administração aopaciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto deuterado de Fórmula (I) ou de qualquer uma desuas modalidades descritas acima.
Também dentro do escopo dessa invenção está umprocesso para preparar um composto oticamente enriquecidode Fórmula I, no qual<formula>formula see original document page 23</formula>
os átomos de carbono alfa e beta ao grupo carbóxi sãoestereocentros;
Ri é, independentemente, hidrogênio, alifáticoopcionalmente substituído, cicloalifático opcionalmentesubstituído, aril alifático opcionalmente substituído,heteroalifático opcionalmente substituído ou heteroarilalifático opcionalmente substituído.
R'1 é deutério,
R'2 é -NHR2 ou -OE;
R2 é H, um alifático opcionalmente substituído, umcicloalifático opcionalmente substituído, um aril alifáticoopcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmentesubstituído ou um heteroaril alifático opcionalmentesubstituído; e
E é alquil Ci-6 ou benzil;
O método inclui as etapas de:
a) formação de um sal de um composto de Fórmula 1, e
b) a cristalização do referido sal para fornecer umcomposto de mais de 55% de excesso enantiomérico.
Em algumas modalidades, R1 é alquil C1_6, e R'2 é -NHR2,em que R2 é um alquil C1-6 ou cicloalquil C1-6. Em algumasmodalidades, Ri é propil e R2 é ciclopropil.
Em algumas modalidades, o método ainda inclui aaminação de um composto de Fórmula II
<formula>formula see original document page 24</formula>
com um reagente de aminação para fornecer um compostode Fórmula III
<formula>formula see original document page 24</formula>
Ainda em algumas modalidades, o reagente aminante é um salde azida e o composto intermediário azido é reduzido porhidrogenação.
Em algumas modalidades, o método ainda inclui a oxidação deum composto insaturado de Fórmula I
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R'2 é -NHR2 ou -0E, em que E é alquil C1-5 oubenzil opcionalmente substituído, com um reagente oxidantepara fornecer um composto de Fórmula ii.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em algumas outras modalidades, o reagente oxidantecompreende hidroperóxido de t-butila. Em algumas outrasmodalidades, o reagente oxidante ainda inclui um reagentequiral. Em algumas outras modalidades, o reagente oxidanteé uma mistura de isopropóxido de samário (III), óxido detrifenilarsenamina, S- (-)1,1'-bi-2-naftol e peneirasmoleculares de 4 Â. Em algumas outras modalidades, oreagente oxidante compreende uréia-peróxido de hidrogêniona presença de anidrido trifluoracético.
Em algumas outras modalidades, o método ainda inclui ahidrólise do composto de Fórmula ii para produzir um ácidoe, a seguir, a conversão do ácido num composto amida deFórmula ii, em que R'2 é -NHR2.
Ainda dentro do escopo dessa invenção está um processopara preparar um composto de Fórmula 1.
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que:R1 é Η, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, aril alifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroaril alifático opcionalmentesubstituído;
R'1 é deutério,
R2 é H, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, aril alifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroaril alifático opcionalmentesubstituído; e
o composto de Fórmula 1 tem um excesso enantioméricomaior do que 55%.
O método inclui as etapas de:
a) oxidação de um composto insaturado de Fórmula i
<formula>formula see original document page 26</formula>
para fornecer um composto de Fórmula ii
<formula>formula see original document page 26</formula>
b) a reação de um composto de Fórmula ii com umreagente de aminação para fornecer um composto de Fórmulaiii
<formula>formula see original document page 27</formula>
c) a formação de um sal de um composto de Fórmula iiicom um ácido orgânico oticamente ativo; e
d) a cristalização do referido sal para fornecer umcomposto com mais de 55% de excesso enantiomérico.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula 1 é(2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida.
Em algumas modalidades, o ácido orgânico é o ácido L-tertárico ou o ácido desoxicólico.
Também dentro do escopo dessa invenção está umprocesso para preparar um composto oticamente enriquecidode Fórmula 1:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Em que:
os átomos de carbono alfa e beta em relação ao grupocarboxila são estereocentros;R1 é, independentemente, hidrogênio, alifáticoopcionalmente substituído, cicloalifático opcionalmentesubstituído, aril alifático opcionalmente substituído,heteroalifático opcionalmente substituído ou heteroarilalifático opcionalmente substituído;
R'1 é deutério, de modo que o enriquecimento dedeutério seja de pelo menos 50%;
R'2 é -NHR2 ou -OE;
R2 é H, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, aril alifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroaril alifático opcionalmentesubstituído; e
E é alquil C1-6 ou benzil.
O método inclui as etapas de: a) formar um sal de umcomposto de Fórmula 1, e b) a cristalização do referido salpara formar um composto com um excesso enantiomérico maiordo que 55%.
Em algumas modalidades, R1 é alquil C1-6, e R'2 é -NHR2,em que R2 é um alquil C1-6 ou cicloalquil C1-6. Em algumasmodalidades, Ri é propil e R2 é ciclopropil.
Em algumas modalidades, o método ainda inclui a etapade aminação de um composto de Fórmula ii<formula>formula see original document page 29</formula>
com um reagente de aminação para fornecer um compostode Fórmula iii
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em algumas modalidades, o reagente de aminação é umsal de azida e o composto azido intermediário é reduzidopor hidrogenação.
Em algumas modalidades, o método ainda inclui a etapade oxidação de um composto insaturado de Fórmula i
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R'2 é -NHR2 ou -0E, em que E é álquil C1-5 oubenzil opcionalmente substituído, com um reagente oxidantepara fornecer um composto de Fórmula ii.
<formula>formula see original document page 29</formula>Em algumas modalidades, o reagente oxidante compreendehidroperóxido de t-butila. Em algumas outras modalidades, oreagente oxidante ainda é um reagente quiral. Em algumasmodalidades, o reagente oxidante é uma mistura deisopropóxido de samário (III), óxido de trifenilarsenamina,S-(-)1,1'-bi-2-naftol e peneiras moleculares de 4 Â. Emalgumas modalidades, o reagente oxidante compreende uréia-peróxido de hidrogênio na presença de anidridotrifluoracético.
Em algumas modalidades, R'2 é -0E. Em algumasmodalidades, R'2 é -NHR2.
Em algumas modalidades, o método ainda inclui ahidrólise do composto de Fórmula ii para fornecer um ácidoe, a seguir, a conversão do ácido num composto amina deFórmula II, em que R'2 é -NHR2.
Em algumas modalidades, o método ainda inclui aoxidação de um composto de Fórmula IV
<formula>formula see original document page 30</formula>
para fornecer um composto de Fórmula ii. Em algumexemplo, a oxidação é efetuada pelo uso de dióxido demanganês.Em algumas modalidades, o método ainda inclui aredução de um composto de Fórmula ν
<formula>formula see original document page 31</formula>
para fornecer o composto de Fórmula iv. Em algumexemplo, o composto é reduzido com Red-Al® e, a seguir,suprimido com óxido de deutério. Conforme é conhecido natécnica, "Red-Al®" se refere ao composto[(CH3OCH2OCH2)2AlH2JNa, o qual é comercialmente disponível,geralmente como uma solução em tolueno (por exemplo, 70%p/p). Para maiores informações a respeito de Red-Al®, ver,por exemplo, Bates R. W. et al., Tetrahedron, 1990, 46, 4063.
Ainda dentro do escopo dessa invenção está um processopara preparar um composto de Fórmula 1
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que:
R1 é H, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, aril alifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroaril alifático opcionalmentesubstituído;
R'1 é deutério,
R2 é H, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, aril alifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroaril alifático opcionalmentesubstituído; e
0 composto de Fórmula 1 tem um excesso enantioméricomaior do que 55%.
0 método inclui as etapas de:
a) oxidação de um composto insaturado de Fórmula ipara fornecer um composto de fórmula ii
<formula>formula see original document page 32</formula>
b) a reação de um composto de Fórmula ii com umreagente de aminação para fornecer um composto de Fórmulaiii<formula>formula see original document page 33</formula>
c) a formação de um sal de um composto de Fórmula iiicom um ácido orgânico oticamente ativo;e
d) a cristalização do referido sal para fornecer umcomposto com um excesso enantiomérico maior do que 55%.
Em algumas modalidades, o composto de Fórmula 1 é(2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida.Em algumas modalidades, o ácido orgânico é o ácido L-tartárico ou o ácido desoxicólico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
I. Definições
A. Termos
Conforme aqui utilizado, o termo "alifático" englobaalquil, alquenil e alquinil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alquil" se refere aum grupo de hidrocarboneto alifático saturado contendo de 1a 8 átomos de carbono (por exemplo, de 1 a 6 ou de 1 a 4).Um grupo alquil pode ser linear ou ramificado. Exemplos deum grupo alquil incluem, porém não estão limitados, ametil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil, sec-butil,terc-butil, n-pentil, n-heptil e 2-etilexil. Um grupoalquil pode ser opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes tais como alcóxi, cicloalquilóxi,heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi,heteroarilalcóxi, amino, nitro, carbóxi, ciano, halo,hidróxi, sulfo, tioálcool, alquilsulfanil, alquilsulfinil,alquilsulfonil, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, cicloalquil-alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, araIquilcarbonilamino,heterocicloalquilcarbonilamino, heterocicloalquil-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino,heteroaralquilcarbonilamino, uréia, tiouréia, sulfamoil,sulfamida, alcoxicarbonil ou alquilcarbonilóxi.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alquenil" se referea um grupo de carbono alifático que contém de 2 a 8 átomosde carbono (por exemplo, de 2 a 6 ou de 2 a 4) e pelo menosuma dupla ligação. Como um grupo alquil, um grupo alquenilpode ser linear ou ramificado. Exemplos de um grupoalquenil incluem, porém não estão limitados, a alil,isoprenil, 2-butenil e 2-hexenil. Um grupo alquenil podeser opcionalmente substituído com um ou mais substituintestais como alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi,arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroarilalcóxi,amino, nitro, carbóxi, ciano, halo, hidróxi, sulfo,tioálcool, alquilsulfanil, alquilsulfinil, alquilsulfonil,aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, cicloalquil- alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, araIquilcarbonilamino,heterocicloalquil- carbonilamino, heterocicloalquil-alquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino,heteroaralquilcarbonilamino, uréia, tiouréia, sulfamoil,sulfamida, alcoxicarbonil ou alquilcarbonilóxi.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alquinil" se referea um grupo de carbono alifático que contém de 2 a 8 átomosde carbono (por exemplo, de 2 a 6 ou de 2 a 4) e tem pelomenos uma tripla ligação. Um grupo alquinil pode ser linearou ramificado. Exemplos de um grupo alquinil incluem, porémnão estão limitados, a propargil e butinil. Um grupoalquinil pode ser opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes tais como alcóxi, cicloalquilóxi,heterocicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi,heteroarilalcóxi, amino, nitro, carbóxi, ciano, halo,hidróxi, sulfo, tioálcool, alquilsulfanil, alquilsulfinil,alquilsulfonil, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, cicloalquil- alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, araIquilcarbonilamino,heterocicloalquil- carbonilamino, heterocicloalquil-aIquilcarboni lamino, heteroarilcarboni lamino,heteroaralquilcarbonilamino, uréia, tiouréia, sulfamoil,sulfamida, alcoxicarbonil ou alquilcarbonilóxi.
Conforme aqui utilizado, um grupo "araino" se refere a-NRxRy, em que cada um de Rx e Ry é, independentemente,hidrogênio, alquil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil, aril,aralquil, heterocicloalquil, (heterocicloalquil)alquil,heteroaril ou heteroaralquil. Quando o termo "amino" não éo grupo terminal (por exemplo, alquilcarbonilamino), ele érepresentado por -NRx-. Rx tem o mesmo significado que odefinido acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "aril" se refere aum grupo fenil, naftil ou benzofundido com de 2 a 3 anéis.Por exemplo, um grupo benzofundido inclui fenil fundido comuma ou duas porções cicloalifáticas C4_8, por exemplo, 1, 2,3, 4-tetraidronaftil, indanil, diidroindanil ou fluorenil.Um aril é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes tal como alquil (incluindo carboxialquil,hidroxialquil e haloalquil, tal como trifluormetil) ,alquenil, alquinil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil,heterocicloalquil, (heterocicloalquil)alquil, aril,heteroaril, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi,arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi,aroil, heteroaroil, amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil,alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil)alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,(heterocicloalquil)carbonilamino,(heterocicloalquil)alquilcarbonilamino,heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino,ciano, halogênio, hidróxi, acil, tioálcool, alquilsulfanil,sulfóxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo oucarbamoil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "aralquil" se referea um grupo alquil (por exemplo, um grupo alquil C1-4) queseja substituído com um grupo aril. Tanto "alquil" quanto"aril" foram definidos acima. Um exemplo de um grupoaralquil é benzil.
Conforme aqui utilizado, cicloalifático englobacicloalquil, cicloalquenil e cicloalquinil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "cicloalquil" serefere a um anel carbocíclico alifático de 3 a 10 (porexemplo, 4 a 8) átomos de carbono. Exemplos de gruposcicloalquil incluem ciclopropil, ciclopentil, cicloexil,cicloeptil, adamantil, norbornil, cubil, octaidroindenil,decaidronaftil, biciclo[3.2.1]octil, biciclo[2.2.2]octil,biciclo[3.3.1]nonil e biciclo[3.2.3]nonil. Um grupo"cicloalquenil", conforme aqui utilizado, se refere a umanel carbocíclico não-aromático de 3 a 10 (por exemplo, de4 a 8) átomos de carbono com uma ou mais duplas ligações.
Exemplos de grupos cicloalquenil incluem ciclopentenil,1, 4-cicloexadienil, cicloeptenil, ciclooctenil,hexaidroindenil, octaidronaftil, biciclo[2.2.2]octenil ebiciclo[3.3.1]nonenil. Um grupo cicloalquil oucicloalquenil pode ser opcionalmente substituído com um oumais substituintes tais como alquil (incluindocarboxialquil, hidroxialquil e haloalquil tal comotrifluormetil), alquenil, alquinil, cicloalquil,(cicloalquil)alquil, heterocicloalquil,(heterocicloalquil)alquil, aril, heteroaril, alcóxi,cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroil,heteroaroil, amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil,alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,(heterocicloalquil) carbonilamino,(heterocicloalquil)alquilcarbonilamino,heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino,ciano, halo, hidróxi, acil, tioálcool, alquilsulfanil,sulfóxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo oucarbamoil.
Conforme aqui utilizado, heterocicloalifáticosignifica heterocicloalquil, heterocicloalquenil eheterocicloalquinil. Conforme aqui utilizado, um grupo"heterocicloalquil" se refere a uma estrutura de anelsaturado de 3 a 10 membros (por exemplo, de 4 a 8 membros) , na qual um dos átomos do anel é um heteroátomo, porexemplo, Ν, O ou S. Exemplos de um grupo heterocicloalquilincluem piperidinil, piperazinil, tetraidropiranil,tetraidrofuril, dioxolanil, oxazolidinil, isoxazolidinil,morfolinil, octaidrobenzofuril, octaidrocromenil,octaidrotiocromenil, octaidroindolil, octaidropirindinil,decaidroquinolinil, octaidrobenzo[b]tiofenil, 2-oxabiciclo[2.2.2]octil, 1-azabiciclo[2.2.2]octil, 3-azabiciclo[3.2.1]octil, e 2,6-dioxatriciclo[3.3.1.03,7]nonil. Um grupo"heterocicloalquenil", conforme aqui utilizado, se refere auma estrutura de anel não-aromático de 3 a 10 membros (porexemplo, de 4 a 8 membros) com uma ou mais duplas ligações,e em que um ou mais dos átomos do anel é um heteroátomo,por exemplo, Ν, 0 ou S. Um grupo heterocicloalquil ou heterocicloalquenil pode ser opcionalmente substituído comum ou mais substituintes, tais como aquil (incluindocarboxialquil, hidroxialquil e haloalquil, tal comotrifluormetil), alquenil, alquinil, cicloalquil,(cicloalquil)alquil, heterocicloalquil,(heterocicloalquil)alquil, aril, heteroaril, alcóxi,cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi, arilóxi,heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi, aroil,heteroaroil, amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil,alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,(heterocicloalquil)carbonilamino,(heterocicloalquil)alquilcarbonilamino,heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino,ciano, halo, hidróxi, acil, tioálcool, alquilsulfanil,sulfóxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo oucarbamoil. Em alguns exemplos, um substituinte no próprioheterocicloalquil ou heterocicloalquenil pode ser cíclico(o qual opcionalmente contém um ou mais heteroátomos) talcomo o heterocicloalquil ou heterocicloalquenil substituídoresultante é um sistema de anel espiro, por exemplo,
um grupo "heteroaril", conforme aqui utilizado, se refere auma estrutura de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclicocom de 5 a 15 átomos no anel, em que um ou mais dos átomosdo anel é um heteroátomo, por exemplo, Ν, 0 ou S, e em queum ou mais anéis da estrutura do anel biciclico outriciclico é aromático. Alguns exemplos de heteroaril sãopiridil, furil, pirrolil, tienil, tiazolil, oxazolil,imidazolil, indolil, 2,3-diidroindolil, quinolil, 1,2-diidroquinolil, 1,2,3,4-tetraidroquinolil, tetrazolil,benzofuril, 2, 3-diidrobenzofuranil, benzotiazolil, xanteno,tioxanteno, fenotiazina, diidroindol e benzo[1,3]dioxol. Umheteroaril é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes tais como alquil (incluindo carboxialquil,hidroxialquil e haloalquil, tal como trifluormetil),alquenil, alquinil, cicloalquil, (cicloalquil)alquil,heterocicloalquil, (heterocicloalquil)alquil, aril,heteroaril, alcóxi, cicloalquilóxi, heterocicloalquilóxi,arilóxi, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralquilóxi,aroil, heteroaroil, amino, nitro, carbóxi, alcoxicarbonil,alquilcarbonilóxi, aminocarbonil, alquilcarbonilamino,cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquil) alquilcarbonilamino,arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino,(heterocicloalquiticarbonilamino,(heterocicloalquil)alquilcarbonilamino,heteroari lcarboni lamino, heteroaralqui lcarboni lamino,ciano, halo, hidróxi, acil, tioálcool, alquilsulfanil,sulfóxi, uréia, tiouréia, sulfamoil, sulfamida, oxo, oucarbamoil.
Um grupo "heteroaralquil", conforme aqui utilizado, serefere a um grupo alquil (por exemplo, um grupo alquil C1-4)que é substituído com um grupo heteroaril. Tanto "alquil"quando "heteroaril" foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, "porção cíclica" incluicicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil,heterocicloalquenil, aril ou heteroaril, cada um dos quaistendo sido definidos anteriormente.
Conforme aqui utilizado, um grupo "acil" se refere aum grupo formil ou alquil-C(=0)-, onde "alquil" foidefinido anteriormente. Acetil e pivaloil são exemplos degrupos acil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "carbamoil" serefere a um grupo com a estrutura -O-CO-NRxRy ou -NRx-CO-O-Rz, em que Rx e Ry foram definidos acima e Rz pode seralquil, aril, aralquil, heterocicloalquil, heteroaril ouheteroaralquil.
Conforme aqui utilizado, um grupo "carbóxi" e um grupo"sulfo" se referem a -COOH e -SO3H, respectivamente.
Conforme aqui utilizado, um grupo "alcóxi" se refere aum grupo alquil-0-, onde "alquil" foi definidoanteriormente.Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfóxi" se referea -O-SO-Rx ou -SO-O-Rx, onde Rx foi definido acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo sulfanil se refere a-S-Rx, onde Rx foi definido acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo sulfinil se refere a-S(O)-Rx, onde Rx foi definido acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo sulfonil se refere a-S(O)2-Rx, onde Rx foi definido acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "halogênio" ou "halo" se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfamoil" serefere à estrutura -S(O)2-NRxRy ou -NRx-S(O)2Rz, em que Rx,Ry e Rz foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "sulfamida" se refere à estrutura -NRx-S(O)2-NRyRz, em que Rx, Ry e Rz foramdefinidos acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "uréia" se refere àestrutura -NRx-CO-NRyRz e um grupo "tiouréia" se refere àestrutura -NRx-CS-NRyRz. Rx, Ry e Rz foram definidos acima.
Conforme aqui utilizado, um grupo "guanidino" serefere à estrutura -N=C(NRxRy)N(RxRy), em que Rx e Ry foramdefinidos acima.
Conforme aqui utilizado, o termo "grupo amidino" serefere à estrutura -C=(NRx)N(RxRy), em que Rx e Ry foramdefinidos acima.
Conforme aqui utilizado, o termo "grupo oximino" serefere à estrutura -C=N-ORx, em que Rx foi definido acima.
Conforme aqui utilizado, uma quantidade eficaz édefinida como a quantidade requerida para conferir umefeito terapêutico no paciente tratado, e é tipicamentedeterminada baseando-se na idade, área superficial, peso econdição do paciente. A inter-relação das dosagens para osanimais e humanos (baseando-se em miligramas por metroquadrado de superfície corporal) é descrita por Freireichet al., Câncer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). A áreasuperficial corporal pode ser aproximadamente determinada apartir da altura e do peso do paciente. Ver, por exemplo,Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, NovaIorque, 537 (1970).
Conforme aqui utilizado, "paciente" se refere a ummamífero, incluindo um humano.
Um antagonista, conforme aqui utilizado, é umamolécula que se liga ao receptor sem ativar o receptor. Elacompete com o(s) ligante(s) ou substrato(s) endógeno(s)para o(s) sítio (s) de ligação no receptor e, deste modo,inibe a capacidade do receptor de transduzir um sinalintracelular em resposta à ligação do ligante endógeno.
A frase "opcionalmente substituído" é usadaintercaladamente com a frase "substituído" ou "não-substituído". Conforme aqui descrito, compostos da invençãopodem ser opcionalmente substituídos com um ou maissubstituintes, tal como é ilustrado geralmente acima, ouconforme exemplificado por classes, subclasses e espéciesparticulares da invenção. A não ser que seja notado deoutra forma, cada um dos grupos específicos para asvariáveis R1, R2, R3, R4 e R5 na fórmula (I) podem seropcionalmente substituídos com um ou mais substituintesdescritos aqui. Cada substituinte de um grupo específico éainda opcionalmente substituída com de um a trêshalogênios, ciano, alcóxi, hidroxil, nitro, haloalquil ealquil. Por exemplo, um grupo alquil pode ser substituídocom alquilsulfanil e o alquilsulf anil pode seropcionalmente substituído com de um a três halogênios, oxo,ciano, alcóxi, hidroxil, nitro, haloalquil e alquil. Comoexemplo adicional, um alquil pode ser substituído com um(cicloalquil)carbonilamino e a porção cicloalquil de um(cicloalquil)carbonilamino pode ser opcionalmentesubstituída com de um a três halogênios, ciano, oxo,alcóxi, hidroxil, nitro, haloalquil e alquil.
Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelotermo "opcionalmente" ou não, se refere á substituição dosradicais hidrogênios numa dada estrutura com o radical deum substituinte especificado. Substituintes específicos sãodescritos acima nas definições e abaixo na descrição doscompostos e seus exemplos. A não ser que seja indicado deoutra forma, um grupo opcionalmente substituído pode ter umsubstituinte em cada posição substituível do grupo, equando mais de uma posição em qualquer dada estrutura podeser substituída com mais de um substituinte selecionado deum grupo especificado, o substituinte pode ou ser o mesmoou diferente em toda posição. Um substituinte no anel, talcomo um heterocicloalquil, pode ser ligado a outro anel,tal como cicloalquil, para formar um sistema de anelespiro-bicíclico, por exemplo, ambos os anéis compartilhamum átomo em comum. Conforme uma pessoa versada na técnicairá reconhecer, combinações de substituintes previstos poressa invenção são aquelas combinações que resultam naformação de compostos quimicamente factíveis ou estáveis.
A sentença "estável ou quimicamente factível",conforme aqui utilizada, se refere aos compostos que sãosubstancialmente alterados quando submetidos às condiçõespara permitir a sua produção, detecção e preferivelmente asua recuperação, purificação e uso para um ou mais dospropósitos aqui revelados. Em algumas modalidades, umcomposto estável ou um composto quimicamente factível é umque não é substancialmente alterado quando mantido numatemperatura de 40°C ou menos, na ausência de umidade ououtras condições quimicamente reativas, por pelo menos umasemana.
A não ser que seja estabelecido de outra forma,estruturas aqui reveladas também são tencionadas a incluirtodas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas,diastereoisoméricas e geométrias (ou conformacionais) ) daestrutura; por exemplo, as configurações R e S para cadacentro assimétrico, isômeros de dupla ligação (Z) e (E) , eisômeros conformacionais (Z) e (E) . Conseqüentemente,isômeros estereoquimicos individuais, assim como misturasenantioméricas, diastereoisoméricas e geométricas (ouconformacionais) dos presentes compostos estão dentro doescopo da invenção. A não ser que seja estabelecido deoutra forma, todas as formas tautoméricas dos compostos dainvenção estão dentro do escopo da invenção.
Adicionalmente, a não ser que seja estabelecido deoutra forma, as estruturas aqui reveladas também sãotencionadas a incluir compostos que difiram somente napresença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos.Por exemplo, compostos com as presentes estruturas, excetopara a substituição de hidrogênio por deutério ou tritio,ou a substituição de um carbono por um carbono 13C- ou 14C-enriquecido estão dentro do escopo dessa invenção. Taiscompostos são úteis, por exemplo, como ferramentas ousondas analíticas em ensaios biológicos.
Um derivado N-óxido ou um sal farmaceuticamenteaceitável de cada um dos compostos de fórmula (I) tambémestá dentro do escopo dessa invenção. Por exemplo, um átomodo anel de nitrogênio do núcleo de imidazol ou pirazol ouum substituinte heterociclil contendo nitrogênio podeformar um óxido na presença de um agente oxidante adequado,tal como ácido m-cloroperbenzóico ou H2O2.
Um composto de Fórmula (I) que é ácido na natureza(por exemplo, com um grupo hidroxil carboxil ou fenólico)pode formar um sal farmaceuticamente aceitável tal como umsal de sódio, potássio, cálcio ou de ouro. Também dentro doescopo da invenção estão os sais formados com aminasfarmaceuticamente aceitáveis tais como amônia,alquilaminas, hidroxialquilaminas e N-metilglicamina. Umcomposto de Fórmula (I) pode ser tratado com um ácido paraformar sais de adição de ácido. Exemplos de tais ácidosincluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidoiodídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácidofosfórico, ácido p-bromofenilsulfônico, ácido carbônico,ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácidooxálico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido málico,ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácidoacético e outros ácidos minerais e orgânicos bem conhecidospelas pessoas versadas na técnica. Os sais de adição deácido podem ser preparados pelo tratamento de um compostode Fórmula (I) na sua forma de base livre com umaquantidade suficiente de um ácido (por exemplo, ácidoclorídrico) para produzir um sal de adição de ácido (porexemplo, um sal de cloridrato) . 0 sal de adição de ácidopode ser convertido de volta para a sua forma de base livrepelo tratamento do sal com uma solução básica aquosa diluída adequada (por exemplo, hidróxido de sódio,bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou amônia).Compostos de Fórmula (I) também podem estar, por exemplo,na forma de compostos aquirais, misturas racêmicas,compostos oticamente ativos, diastereoisômeros puros ou uma mistura de diastereoisômeros.
B. ABREVIAÇÕES
As abreviações subseqüentes têm os significadosseguintes. Se uma abreviação não estiver definida, ela temgeralmente o significado aceito.
BEMP = 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetilperidro-1,3,2-diazafosforina
Boc = t-butoxicarbonil
BOP = hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfôniobd = dublete largo
bs = singlete largo
CDI = carbonildiimidazol
d = dublete
dd = dublete de dubletes
DIC = diisopropilcarbodiimida
DMF = dimetilformamida
DMAP = dimetilaminopiridina
DMSO = dimetilsulfóxido
EDCI - etil-1- ( 3-dimetilaminopropil) carbodiimida
eq. = equivalentes
EtOAc = acetato de etila
g = gramas
HOBT = 1-hidroxibenzotriazol
DIPEA = base de Hunig = diisopropiletilamina
L = litro
m - multiplete
M = molar
max = máximo
meq = miliequivalente
mg = miligrama
mL = mililitro
mm = milímetro
ramol = milimolMOC = metoxioxicarbonil
N = normal
N/A = não disponível
ng = nanograma
nm = nanômetros
OD = densidade ótica
PEPC = 1-(3-(1-pirrolidinil)propil)-3-etilcarbodiimida
PP-HOBT = piperidinopiperidino-l-hidroxibenzotriazol
psi = libras por polegada quadrada
Ph = fenil
q = quarteto
quint. = quinteto
rpm = rotações por minuto
rt = temperatura ambiente
s = singlete
t = triplete
TFA = ácido trifluoracético
THF = tetraidrofurano
ccf = cromatografia em camada fina
μL = microlitro
UV = ultravioleta
II. Compostos dessa invenção
Geralmente, os compostos deuterados dessa invenção podemser sintetizados pelos métodos conhecidos na técnica comopara a síntese de suas formas não-deuteradas, exceto que ummaterial de partida deuterado ou um reagente reativo sejausado durante o processo de síntese. Exemplos de métodosaplicáveis incluem aqueles descritos no Pedido Americano No. 60/711.530; WO 02/18369; WO 07/022459; Advanced OrganicChemistry, 2a Ed., p. 204, J. March, McGraw Hill, New York,NY, 1997; e Synthesis of A: Elemes and Ragnarsosson, J. ofChem. Soe, Perkin 1, 1996, 537.
Todas as publicações aqui citadas são incorporadas por referência nas suas totalidades.
Os compostos de Fórmula I são preparados usando métodosconhecidos, por exemplo, tal conforme ilustrado abaixo noEsquema I.
Esquema I
<formula>formula see original document page 52</formula>
Se referindo ao Esquema I, o ácido de fórmula i reagecom uma amino-alcool-amida deuterada de Fórmula ii napresença de um reagente condensador tal como, por exemplo,EDCI e HOSu para fornecer a hidroxilamida de Fórmula iii.
Em algumas modalidades, o enriquecimento de deutério (D)porcentual conforme mostrado em ii é maior do que 10%. Emoutras modalidades, o enriquecimento é de 10% a 99, 95%, 40%a 99,95%, 50% a 99,95%, 60% a 99,95%, 80% a 99,95%, 90% a99,95%, 93% a 99,95%, 97% a 99,95% ou 99-99,95% ou 99,95%ou mais. A oxidação de iii com um reagente oxidanteadequado fornece os compostos de Fórmula I. Reagentesoxidantes adequados incluem, por exemplo, periodinano Dess-Martin ou TEMPO e hipoclorito de sódio.
As amino-alcool-amidas deuteradas de Fórmula iimostradas no Esquema 1 podem ser preparadas pelo uso demétodos conhecidos e, por exemplo, conforme ilustradoabaixo no Esquema II.
Esquema II<formula>formula see original document page 54</formula>
Se referindo ao Esquema II, a conversão do ésterglicinimínico iv ao sultam deuterado de Fórmula vii éefetuada de acordo com os procedimentos anteriormentedescritos (Y. Elemes e U. Ragnarsson, J. Chem. Soe, PerkinI, 1996, 6, p.537. 0 tratamento consecutivo dos compostosde Fórmula vii com ácido e base, conforme anteriormentedescrito (L. Lankiewicz, et. al., J. Chem. Soe, Perkin I,1994, 17, p.2503, seguido pelo tratamento do aminoácidointermediário (não mostrado) com cloreto debenziloxicarbonil fornece o aminoácido deuterado protegidoviii. A reação de viii com metoximetilamina na presença doreagente de condensação CDI fornece a amida Weinreb deFórmula ix. A redução de vi com, por exemplo, hidreto dediisobutilaluminio ou hidreto de litio e alumínio fornece oaldeído x· Usando procedimentos similares àquelesanteriormente descritos (ver, por exemplo, WO 02/18369), oaldeído χ é convertido na cianoidrina xi e, deste modo, nohidroxiaminoácido protegido xii. 0 ácido xii é convertidona amida protegida xiii, o qual é desprotegido parafornecer a aminoamida ii.
Alternativamente, a aminoamida deuterada ii reveladano Esquema I, em que R2 e hidrogenio, pode ser preparada,por exemplo, conforme ilustrado no Esquema III.
Esquema III
<formula>formula see original document page 55</formula>Se referindo ao Esquema III, o álcool propargil xiv éreduzido com hidreto de bis(2-metoxietóxi)alumínio, seguidopela supressão da mistura reacional com óxido de deutériopara fornecer o álcool alílico deuterado xv. A oxidação dexv com dióxido de manganês fornece o aldeido xvi, o qual éainda oxidado no ácido xvii com hipoclorito de sódio(NaClO2) na presença de fosfato de sódio e 2-metil-2-buteno. A reação do ácido xvii com cloroformato deisobutila (ICBF) na presença de N-metilmorfolina seguidopela reação do anidrido misturado intermediário com a aminaHNR4R5 fornece a amida xviii. A epoxidação de xviii parafornecer o epóxido xix pode ser alcançada com uréia-peróxido de hidrogênio (UHP) na presença de ácidotrifluoracético e ácido p-toluenossulfônico. A reação dexix com azida sódica fornece o composto azido intermediárioxx, o qual é subseqüentemente reduzido no aminoálcoolracêmico xxi por hidrogenação catalítica na presença depaládio em carbono. O aminoálcool racêmico xxi pode serseparado usando métodos conhecidos tais como cromatografiaquiral, preparação de derivados oticamente ativos ou aformação de sais com um ácido oticamente ativo HA seguidopela cristalização a partir de um solvente orgânico. Ácidosorgânicos oticamente ativos adequados para preparar saisincluem, por exemplo, ácido L-tartárico, ácido L-málico,ácido (S)-mandélico, ácido (IS) -( + )-10-canforsulfônico,hidrato do ácido (-)2,2:4,6-di-0-isopropilideno-2-ceto-L-glucônico, N-acetil-L-leucina, ácido desoxicólico, ácido(+)-O,0'-dibenzoil-D-tartárico, ácido 0,0'-di-(4-toluoil)-D-tartárico, ácido S-(+)1,1-binaftil-2-2-fosfórico, ácidoL-tartárico, ácido D-glucônico, ácido lactobiônico, ácidodipivaloil-L-tartárico, ácido S- ( + )-O-acetilmandélico eácido S-(-)2-(fenilcarbamoilóxi)propiônico. Exemplos desolventes orgânicos adequados para a recristalizaçãoincluem dimetilacetamida, acetato de etila e acetona.
Os compostos deuterados obtidos dessa forma podem sercaracterizados por métodos analíticos convencionais, porexemplo, RMN e Espectroscopia de Massa. RMN pode ser usadapara determinar a estrutura de um composto, enquanto aEspectroscopia de Massa pode ser usada para determinar aquantidade de átomo de deutério no composto por comparaçãocom a sua forma não-deuterada.
Os compostos deuterados dessa invenção são geralmentemais estáveis e menos propensos a epimerizar do que seusanálogos não-deuterados. Deste modo, eles podem ser usadosna aplicação onde a configuração estérica específica noscompostos dessa invenção é desejada. Por exemplo, oscompostos deuterados de Fórmula (I) podem ser usados paratratar ou prevenir a infecção causada por HCV ou outracondição mediada pela HCV protease, uma vez que eles sãocapazes de inibir a HCV protease. Suas atividadesinibitórias podem ser medidas por ensaios de inibiçãoenzimática tradicionais, alguns dos quais são descritos naspublicações citadas acima. Ver, por exemplo, Perni, R. B.et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2006(março), 50 (3): 899-909.
Adicionalmente, os compostos deuterados de Fórmula (I)podem ser usados como uma ferramenta biológica para estudaras propriedades farmacológicas de seus análogos não-deuterados. Harmonicamente, esses usos também estão dentrodo escopo dessa invenção.
Exemplo 1. Preparação de (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2- (pirazino-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxo-3-deuterexan-3-il) octaidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxamida
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa a: Preparação deO sultam deuterado (isto é, composto vi mostrado noesquema abaixo) foi preparado por métodos conhecidos taiscomo aqueles descritos em Y. Elemes e U. Ragnarsson, J. ofChem. Soe, Perkin 1, 1996, 6, 537; W.Oppolzer, et. al.,Helv. Chim. Acta., 1994, 25: 2363, pelo uso do sultam não-substituido correspondente e iodeto de propila.
<formula>formula see original document page 59</formula>
17,32 g do composto vi (45,8 mmol) e 229 mL de THFforam, a seguir, carregados num balão de fundo redondo de500 mL com uma barra de agitação magnética e entrada de N2.A solução resultante foi esfriada até -78°C e n-BuLi (31,5mL de uma solução 1,6 M em hexano, 50,3 mmol) foiadicionado com uma bomba de seringa por uma hora. A soluçãoamarela resultante foi envelhecida por 30 minutos antes deuma solução de HPMA (56 mL) e n-Pri (13,4 mL, 137 mmol) foiadicionado a isso em 30 minutos. A mistura foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente em 8 horas e, a seguir,esfriada até -20°C antes de D2O (50 mL) ser adicionada àmistura. A mistura reacional foi, a seguir, extraída comEtOAc (400 mL) e a camada orgânica foi seca em MgSO4 econcentrada para fornecer 61,3 g do óleo bruto. Acromatograf ia em 500 g de silica gel eluindo comheptano/EtOAc 2:1, seguido pela concentração do talho ricoproduziu 20,35 g de um sólido branco. O sólido branco foi,a seguir, recristalizado a partir de EtOH (210 mL) parafornecer 15,39 g do composto vii como um sólido brancocristalino. A incorporação de deutério foi de 93%, conformedeterminado por RMN 1H.
Etapa b: Preparação de ácido (S)-2-(benziloxicarbonilamino) -2-deuteropentanóico, viii
O composto vii (15,39 g, 32,1 mmol) da etapa a foicarregado em THF (100 mL) e HCl IN (50 mL). A emulsãoresultante foi agitada de um dia para o outro emtemperatura ambiente e, a seguir, concentrada sob vácuopara fornecer um óleo espesso. O óleo foi, a seguir,dissolvido em THF (100 mL) e à solução foi adicionada água(25 mL) e LiOH (3,08 g, 128 mmol). Essa solução foi agitadade um dia para o outro novamente em temperatura ambiente e,a seguir, concentrada para remover THF. Ficou uma emulsãoamarelo clara turva. Ela foi diluída com água (25 mL) eextraída com CH2Cl2 (três vezes, 50 mL cada). A fase aquosafoi diluída com THF (200 mL) e esfriada até 0°C duranteuma rápida agitação e CBZ-Cl (7,6 mL, 54 mmol) foiadicionado em gotas durante 15 minutos. Depois de agitarpor uma hora a 0 °C, o solvente THF foi removido in vácuo eo resíduo foi acidificado pela adição de HCl 1 N (50 mL) . Asolução foi extraída com EtOAc (3 vezes, 100 mL cada) e afase orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada parafornecer um óleo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (25 mL)e heptano (150 mL) , semeado e agitado de um dia para ooutro em temperatura ambiente. Os sólidos foram coletadosnuma frita, rinçados com heptano (30 mL) e secos ao ar parafornecer 5,65 g (70%) do composto viii mostrado no esquemaacima. A incorporação de deutério foi de 93% conformedeterminado por RMN 1H.
Etapa c: Preparação de 1- (metóxi (metil) amino) -l-oxo-2-deuteropentan-2-ilcarbamato de (S)-benzila
<formula>formula see original document page 61</formula>
Num balão contendo 1,0 g de ácido (S)-2-(benziloxicarbonilamino) -2-deuteropentanóico (3,97 mmol) em20 mL de diclorometano mantido a 0 0C foram adicionados 3,0eq. de N-metilmorfolina (700 uL), 1,5 eq. de cloridrato deN, O-dimetilidroxilamina (581 mg) e 1,5 eq. de EDCI (1,14g) . A mistura reacional foi agitada de um dia para o outrode O °C até a temperatura ambiente. A mistura reacionalfoi, a seguir, diluída em diclorometano e lavada com HCl (1N) e salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4. Amistura bruta foi purificada por cromatografia flash(acetato de etila 15 a 75% em hexanos) para produzir 814 mgde amida pura (composto título). ES+ = 296,1, ES- = 295,2.
0 espectro de RMN 1H conformou a estrutura.
Etapa d: Preparação de l-oxo-2-deuteropentan-2-ilcarbamato de (S)-benzila
Usando os procedimentos em WO 02/18369, o aminoácidoprotegido por Cbz da etapa c é convertido no compostotítulo. Especificamente, num balão contendo 1,0 eq. de 1-(metóxi (metil) amino)-l-oxo-2-deuteropentan-2-ilcarbamato de(S)-benzila (810 mg, 2,75 mmol) em 10 ml de THF secomantido a 0 0C (num banho de gelo) foi adicionadolentamente 1,7 eq. de uma solução de boroidreto de lítio(1,0 M) (4,67 mL). Depois de cerca de 10 minutos, o banhode gelo foi removido e a reação prosseguiu por uma hora. Areação foi interrompida a 0 °C pela adição de 5 mL de umasolução de KHSO4 (10%). A solução foi, a seguir, diluídapela adição de 10 mL de HCl (1 Ν) . A mistura foi agitadapor 30 minutos, a seguir extraída 3 vezes comdiclorometano. As fases orgânicas foram combinadas elavadas com uma solução de HCl (1 Ν) , água e salmoura. Afase orgânica foi, a seguir, seca em MgSC>4 e os voláteisevaporaram. O aldeído foi usado como tal na próxima etapa.
ES + = 237,1, ES- = 235,2.
Etapa e: Preparação de (3S) -1- (ciclopropilami.no) -2-hidróxi-l-oxo-3-deuteroexan-3-ilcarbamato de benzila.
Ciclopropilisonitrila foi preparada de acordo com oesquema mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 63</formula>
A ciclopropil isonitrila foi, a seguir, acoplada com oproduto aldeído da etapa d para fornecer o composto títuloconforme descrito em J. E. Semple et al., Org. Lett., 2000,2(18), ρ.2 7 6 9; Lumma W., J. Org. Chem., 1981, 46, 3668".ES+ = 322,1.
Etapa f: Preparação de (3S)-3-amino-N-ciclopropil-3-deutero-2-hidroxiexanamida
Hidrogenólise do composto Cbz da etapa e foi alcançadapelo uso de um catalisador de paládio em carbono napresença de hidrogênio para fornecer o composto titulo.Estão mostradas nos esquemas a seguir as etapas c, d, e e f.
Etapa g: Preparação de (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2- (pirazina-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil) -N- ( (3S) -1- (ciclopropilamino) -3-deutero-2-hidróxi-l-oxoexan-3-il) octaidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxamida
<formula>formula see original document page 64</formula>O composto título foi preparado a partir do produtohidroxilaminamida da etapa f por condensação com o ácidoapropriado na presença de um reagente de acoplamento talcomo, por exemplo, EDCI e HOSu. Especificamente, num balãocontendo 1,2 eq. de ácido (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2-(pirazino-2-carboxamido)acetamido)-3, 3-dimetilbutanoil) octaidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxiIico(1,59 g) em 20 mL de DMF foi adicionado 2,5 eq. dediisopropilamina (980 uL) , 1,2 eq. de hidrato de Ν- hidroxibenzotriazol (411 mg) e 1,3 eq. de EDCI (558 mg).Depois de 15 minutos de agitação em temperatura ambiente,1,0 eq. de cloridrato de (3S)-3-amino-N-ciclopropil-3-deutero-2-hidroxiexanamida (500 mg) foi adicionado àmistura. Depois de mais 24 horas, a mistura reacional foi diluída em 400 mL de acetato de etila. A fase orgânica damistura foi lavada com HCl (1 Ν) , água, solução debicarbonato de sódio saturada, salmoura e, a seguir, secaem MgSO4. 0 produto bruto foi purificado por cromatografiaem sílica (acetato de etila 70 a 100% em hexanos) para produzir 1,31 g do composto título como um sólido branco.
ES+ = 683, 6, ES- = 682, 2. A RMN 1H confirmou a estrutura.
Etapa h. Preparação de (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2- (pirazino-2-carboxamido) acetamido) -3, 3-diraet±Ibutanoi 1) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1,2-dioxo-3-deuterexan-3-il) octaidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxamida
O composto titulo foi preparado pela oxidação doproduto da etapa g com um reagente oxidante adequado, talcomo periodinano Dess Martin ou TEMPO e hipoclorito desódio. Especificamente, num balão contendo 1,31 g de(1S, 3aR, 6aS)-2-((S)-2- ( (S)-2-cicloexil-2-(pirazino-2-carboxamido) acetamido) -3, 3-dimetilbutanoil) -N- ( (3S) -1-(ciclopropilamino) -3-deutero-2-hidróxi-l-oxoexan-3-il) octaidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxamida em 40 mL dediclorometano foi adicionado em temperatura ambiente 1,06 gde periodinano Dess Martin. Depois de 2 horas de agitação,50 mL de bissulfito de sódio (1 N) foram adicionados, e amistura foi agitada por 30 minutos. As duas fases foramseparadas, a orgânica foi lavada com água duas vezes,salmoura e seca em Na2SO4. O produto bruto foi purificadopor cromatografia em silica (acetato de etila 20 a 100% emhexanos) para fornecer 1,07 g do composto titulo como umsólido branco. ES+ = 681,5, ES- = 680, 0. O espectro de RMN1H confirmou a estrutura.A incorporação de deutério foi determinada por MS comosendo de 93%. A proporção diastereoisomérica foideterminada por HPLC quiral em fase normal e foi maior doque 99% d.e.
O seguinte esquema mostra as reações tanto da etapa gquanto h.
<formula>formula see original document page 67</formula>
Exemplo 2: Preparação de cloridrato de (2S,3S)-3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida
<formula>formula see original document page 67</formula><formula>formula see original document page 68</formula>
O esquema mostrado acima ilustra a síntese total docomposto título. Cada etapa é descrita em detalhe como sesegue.
Etapa 1: Preparação de 3-deutero-(E)-hex-2-en-l-ol
Num balão de fundo redondo de 250 mL de três gargalosequipado com agitador mecânico e condensador de refluxo foicarregado 2-hexin-l-ol (10 g, 0,1 mol) e THF (100 mL, 10vol). A mistura resultante foi esfriada até 0 ± 5 °C e, aseguir, Red-Al (65% em tolueno, 32 mL, 1,6 eq. ) foiadicionado lentamente sob uma atmosfera de nitrogênio entre0 °C e 20 °C. A mistura resultante foi deixada ser aquecidaaté 25 °C e agitada por 5 horas. A mistura reacional foiesfriada até -5 ± 5 °C e D2O (8,2 g, 4 eq.) foi adicionadogota a gota entre 0 °C e 15 °C. À mistura resultante foicarregado IPAC (50 mL, 5 vol) e solução de NH4Cl saturada(50 mL, 5 vol.) . Depois de agitar a mistura por 10 min, osólido branco formado foi removido por filtração. A camadaorgânica do filtrado foi separada e a camada aguosa foiextraída com IPAC (30 mL, 3 vol) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (30 mL, 3 vol), secasem MgSO4 e concentradas para produzir 9,8 g do produto(composto 2) como um óleo incolor. 0 produto bruto 2 foiusado para a próxima etapa sem purificação adicional.RMN1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,66 (t, 1H, J= 5,0 Hz), 4,12 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 2,04 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 1,38 ~ 1,46 (m,2H) , 0,93 (t, 3H, J = 5,0 Hz)
Etapa 2: Preparação de 3-deutero-(E)-hex-2-enal
Num balão de fundo redondo de 250 mL de três gargalosequipado com agitador mecânico contendo 3-deutero-2-hexenol (10 g, 0,1 mol) em CH2CI2 (150 mL, 15 vol.) foi carregadoMnC>2 ativado (87 g, 10 eq) em temperatura ambiente. Depoisde agitação vigorosa por 1 hora, outra porção de MnO2 (16g, 2 eq.) foi adicionada e a agitação continuou por 4horas. A solução reacional foi filtrada através de um bloco de Celite. O solvente foi removido in vácuo (25 °C, 100mmHg) para fornecer 8,8 g do produto aldeído bruto(composto 3) como um óleo amarelado pálido. O produto brutofoi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,54 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 6,14(s, 1Η) , 2,34 (m, 2Η), 1,55 ~ 1,60 (m, 2Η), 1,00 (t, 3Η, J=5,0 Hz).
Etapa 3: Preparação do ácido 3-deutero-(E)-hex-2-. enóico
Num balão de fundo redondo de 500 mL de três gargalosequipado com agitador mecânico e condensador de refluxo foicarregado 3-deutero-2-hexen-l-al (10 g, 0,1 mol), terc-BuOH(90 mL, 9 vol) e 2-metil-2-buteno (30 mL, 3 vol) . A soluçãoresultante foi adicionada com NaClO2 aquoso recentemente preparado (27,4 g, 3 eq) e NaH2PO4 (62,9 g, 4 eq) em água(200 mL) em 30 minutos. A mistura reacional foi agitada emtemperatura ambiente por 2 horas. A solução reacional foiesfriada até 0 0C e foi adicionada solução aquosa de Na2SOssaturada até a cor do meio reacional desaparecer. Aagitação foi interrompida e a camada orgânica foi separadae a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 vol χ 3) . Ascamadas orgânicas foram combinadas e concentradas in vácuoaté o volume total se tornar 3 vol. A solução resultantefoi extraída com NaOH IN (3 vol χ 3) e a camada orgânica remanescente foi descartada. A solução aquosa combinada foiacidifiçada com HCl 6 N até o pH se tornar 1,0. A soluçãofoi extraída com CH2Cl2 (3 vol χ 5) . As camadas orgânicascombinadas foram secas em MgSO4 e concentradas paraproduzir 8,7 g do produto (composto 4) como um sólidobranco. RMN1H (500 MHz, CDCl3) δ 5,84 (s, 1Η) , 2,23 (t, 2H,J = 5,0 Hz), 1,51 ~ 1,55 (m, 2H) , 0,98 (t, 3H, J = 5,0 Hz)
Etapa 4: Preparação de 3-deutero-(E)-N-ciclopropilex-2-enamida
Num balão de fundo redondo de 250 mL de três gargalosequipado com um agitador mecânico e condensador de refluxofoi carregado ácido 2-hexenóico 3d (10 g, 0,09 mol) , IBCF(13 g, 1,1 eq) em CH2Cl2 (100 mL, 10 vol.). A soluçãoresultante foi esfriada até 0°C e NMM (13,2 g, 1,5 eq. )foi adicionado lentamente pelo controle da temperaturaentre 0 e 20 °C. A seguir, a mistura foi deixada seraquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Àsolução resultante foi adicionada ciclopropilamina (5,9 g,1,2 eq.) e a solução foi agitada por 2 horas. A misturareacional foi lavada com NaOH 1 N (3 vol χ 2), HCl 1 N (3vol χ 2) e solução de salmoura (3 vol) e água (3 vol) . Acamada orgânica foi seca em MgSO4 e concentrada paraproduzir o produto bruto como um óleo. O produto bruto foidissolvido com heptano (5 vol) e esfriado até -78 °C comagitação. O sólido precipitado foi filtrado e seco paraproduzir 8,7 g do produto (composto 5) como um sólidobranco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,92 (s, 1H) , 5,78 (s,1H) , 2,66 ~ 2,68 (m, 1H) , 2,08 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 1,38 ~1,42 (m, 2H) , 0,87 (t, 3H, J = 5,0 Hz), 0,63 (t, 2H, J =3,0 Hz), 0,40 (t, 2Η, J = 3,0 Hz).
Etapa 5: Preparação de 3-deutero-N-ciclopropil-3-propiloxirano-2-carboxamida
Num balão de fundo redondo de 250 mL de três gargalosequipado com um agitador mecânico e contendo (E)-N-ciclopropilex-2-enamida-3d (isto é, produto da etapa 4) (10g, 0,06 mol), uréia-peróxido de hidrogênio (25 g, 4 eq.) ep-TsOH (12,3 g, 1 eq. ) em CH2Cl2 (100 mL, 10 vol) a 0 0Cfoi adicionado anidrido trifluoracético (40,9 g, 3 eq.) em CH2Cl2 (50 mL, 5 vol.) em 30 minutos. A mistura reacionalfoi aquecida até 40 ± 5 0C e agitada por 3 horas. Depois deesfriar até 0 °C, a mistura reacional foi suprimida pelaadição de NaOH 6 N (100 mL, 10 vol) lentamente e agitadapor 30 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada comsalmoura (5 vol) e água (5 vol) . A camada orgânica lavadafoi seca em MgSO4 e o solvente foi evaporado para produzir9,7 g do produto epóxido (isto é, composto 6) como um óleoamarelo pálido. O produto bruto foi usado para a próximaetapa sem purificação adicional. RMN 1H (500 MHζ, DMSO) δ 8, 01 (s, 1H), 3,09 (s, 1H) , 2, 63 - 2, 65 (m, 1H) , 1,39 -1,54 (m, 4H) , 0,91 (t, 3H, J = 5,0 Hz), 0,60 (t, 2H, J =3,0 Hz), 0,45 (t, 2H, J = 3,0 Hz).
Etapa 6. Preparação de 3-azido-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamidaNum balão de fundo redondo de 250 mL de três gargalosequipado com um agitador mecânico e um condensador derefluxo contendo o epóxido-3d 6 (10 g, 0,06 mol) e sulfatode magnésio anidro (14,1 g, 2,0 eq. ) em MeOH (100 mL, 10vol.) foi adicionada azida sódica (15,3 g, 4,0 eq.) numaporção. A mistura resultante foi aquecida a 65 ± 5 °C eagitada por 5 horas. A mistura reacional foi esfriada até atemperatura ambiente e IPAC (100 mL, 10 vol.) foiadicionado e a mistura foi agitada por mais 10 minutos. Amistura foi filtrada através de um bloco de Celite® pararemover sais insolúveis e a solução límpida resultante foiconcentrada até 3 vol. À solução resultante foi adicionadoIPAC (170 mL, 17 vol.) e a mistura foi agitada por outros10 minutos. Novamente, a solução foi filtrada através de umbloco de Celite® para produzir o produto, a azida-3d(composto 7) como uma solução límpida em IPAC (cerca de 200mL) , a qual foi usada para o próxima etapa sem purificaçãoadicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,91 (s, 1H) , 6,00 (d,I H, J = 5,0 Hz), 4,03 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 2, 66 - 2, 67 (m,1H), 1, 30 - 1, 58 (m, 4H) , 0,88 (t, 3H, J = 5,0 Hz), 0,60(t, 2H, J = 3,0 Hz), 0,48 (t, 2H, J = 3,0 Hz).
Etapa 7. Preparação de 3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida
Num reator de hidrogenação de autoclave de 500 mL comagitação mecânica contendo a azida-3d 7 (200 mL, 0,05 mol)em IPAC obtido na etapa anterior num reator de hidrogenaçãofoi carregado Pd/C (10% de Pd, água 50%, 0,8 g) . A soluçãofoi carregada em nitrogênio (1,0 atm), liberada três vezese, a seguir, carregada com hidrogênio (3,0 atm) e liberadatrês vezes. A solução resultante foi carregada comnitrogênio (3 atm) e agitada por 5 horas. Depois de liberaro gás hidrogênio, a solução foi purgada com nitrogênio por5 minutos. À solução resultante foi adicionado MeOH (30 mL,3 vol.) e a mistura reacional foi aguecida até 50 ± 5 °C. Amistura reacional foi filtrada através de um bloco deCelite para produzir uma solução límpida. O produto foiisolado pela concentração da solução a 20 ± 5 0C atérestarem 3 vol. da solução. O sólido foi coletado porfiltração, lavado (IPAC, 3 vol.) e seco para produzir 7,7 gdo composto título (composto 8) como um sólido cristalinobranco. RMN 1H (500 MHz, DMSO) δ 7,70 (s, 1H) , 5,31 (s,2H) , 3,68 (s, 1H) , 2,64 - 2,66 (m, 1H) , 1,10 - 1,50 (m,4H) , 0,82 (t, 3H, J = 5,0 Hz), 0,59 (t, 3H, J = 3,0 Hz),0, 45 (t, 3H, J = 3,0 Hz) .
Etapa 8. Preparação de desoxicolato de (2S,3S)-3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida
Ácido desoxicólico (15,7 g, 0,75 eq. ) foi carregadonum balão de fundo redondo de 250 mL de três gargalos comagitador mecânico e contendo (2S,3S)-3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida racêmica da etapa 7 (10 g,0,05 mol) em THF (100 mL, 10 ν). A mistura reacional foiaquecida até 65 ± 5°C e agitada por 1 hora. A misturahomogênea resultante foi esfriada até 23 ± 2°C em 1 hora edeixada na mesma faixa de temperatura por 1 hora. Ossólidos precipitados foram coletados por filtração, lavadoscom THF (50 mL, 5 vol.) e secos para produzir 12,4 g de saldo composto (composto 9) como um sólido branco. O produtotem uma proporção enantiomérica (ER) de 2:98.
Etapa 9: Preparação de cloridrato de (2S,3S)-3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida
Num balão de fundo redondo de 250 mL de três gargalosequipado com um agitador mecânico foi carregado o sal dediidrocolato (da etapa 8) e 2-propanol (62 mL, 5 vol.). Asolução foi aquecida a 75 ± 5°C e solução de HCl 5 a 6 Nem IPA (12 mL, 3 eq.) foi adicionada lentamente comagitação vigorosa. A solução resultante foi agitada namesma temperatura por 1 hora e, a seguir, esfriada até 23 ±2 °C. A mistura reacional foi mantida na mesma temperaturapor 1 hora. Os sólidos precipitados foram coletados porfiltração, lavados com 2-propanol (36 mL, 3 vol.), secospara fornecer 3,0 g do composto titulo (proporçãoenantiomérica = 0:100) como um sólido branco. Aincorporação de deutério foi superior a 99% conformedeterminado por MS e RMN 1H. RMN 1H (500 MHz7 DMSO) δ 8,07(s, 1H) , 7,97 (s, 3H) , 6,25 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,16 (d,1H, J = 5,0 Hz), 2, 67 - 2, 70 (m, 1H), 1,33 ~ 1,46 (m, 4H) , 0, 84 (t, 3H, J = 5,0 Hz), 0,61 (t, 3H, J = 3,0 Hz), 0,53(t, 3H, J = 3,0 Hz).
Exemplo 3. Ensaio para medir a -taxa de epimerizaçãoOs compostos deuterados dessa invenção sofrem umalenta epimerização como se segue:
<formula>formula see original document page 76</formula>
A taxa de epimerização foi medida de acordo com oseguinte ensaio. Especificamente, 100 μΐι de meio (tampão,plasma de rato, plasma de cachorro ou plasma humano) foramadicionados numa placa funda de 96 poços. Ao plasma foram, a seguir, adicionados 10 μΙ; de solução de acetonitrilacontendo um composto de teste (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2-(pirazino-2-carboxamido)acetamido)-3, 3-dimetilbutanoil)-N- ( (S)-1- (ciclopropilamino)-1,2-dioxo-3-deuterexan-3-il) octaidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxamida(em 1 uM ou 10 uM) e 1200 μL, de acetato de etila numa placacom 96 poços profundos (2 mL) pelo uso de uma estação detrabalho de manuseio liquido TomTec (Hamden, CT, EUA). Aplaca foi, a seguir, firmemente coberta e agitada com umvórtex por 20 minutos antes de ser centrifugada a 3000 rpmpor 10 minutos. Depois da centrifuga, 900 μL; dosobrenadante foram transferidos para uma nova placa de 96poços profundos em forma de V usando TomTec, e a seguirsecos com gás nitrogênio (taxa de fluxo de 60 L/min) a 25°C por cerca de 30 minutos. 0 resíduo foi reconstituído com100 μL, de acetato de etila, e a solução foi novamentetransferida pra as inserções de vidro na placa de 96 poços.uL da solução reconstituída foram injetados em LC-MS/MSpara determinar a quantidade dos epímeros. 0 espectrômetroLC-MS/MS usou uma coluna ChiralPak AD (4,6 χ 150 mm, 10μL), uma mistura de isopropanol e n-heptano (10:90, 50:50ou 90:10) como a fase móvel, e isopropanol como o solventede lavagem. Foi também usado no espectrômetro MS um análogodeuterado do composto de teste contendo 11 átomos dedeutério no grupo cicloexil (C36H42DnN7O6, PM 690, 47).
O composto de teste tinha uma massa (Μ + H, m/z) de681,36, enquanto que seus análogos não-deuterados (comconfigurações quirais idênticas ou diferentes no centro decarbono deuterado) tinham uma massa (Μ + H, m/z) de 680,36.Seus espectros de LC-MS/MS mostraram um fragmento de 323,30(com deutério) e 322,30 (não-deuterado).
Em ambas as concentrações (1 μΜ e 10 μΜ) e no mesmomeio (isto é, um tampão, plasma de rato, plasma de cachorroe plasma humano), o composto deuterado de teste de fórmula(I) mostrou uma taxa de epimerização mais lenta do que suaforma não-deuterada tampão, plasma de rato e plasma decachorro; e uma taxa de epimerização muito mais lenta noplasma humano. Por exemplo, no plasma humano e em 1 uM ou10 uM, o composto deuterado epimerizou por cerca de 30% em180 minutos, enquanto que a forma não-deuterada epimerizoupor quase 40%. Além disso, no plasma humano, o compostodeuterado epimerizou numa taxa linear por 180 minutos,enquanto que a forma não-deuterada mostrou uma taxaexponencial de epimerização nos primeiros 60 minutos antesde ser nivelada.
Exemplo 4: ensaio para determinar a IC50 nas célulasHCV Replicon
(1S, 3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cicloexil-2-(pirazino-2-carboxamido)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((S)-1-(ciclopropilamino)-1,2-dioxo-3-deuterexan-3-il)octaidrociclopenta [c]pirrol-l-carboxamida e (5S,8S)-3-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-((S)-2-(2-cicloexilacetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((S) -1-(ciclopropilamino)-1,2-dioxo-3-deuterexan-3-il)-l-oxa-2, 7-diazaspiro[4.4]non-2-eno-8-carboxamida foram usados nesseensaio conforme descrito em Lin, C. et al., J. Biol. Chem,2004, 279: 17508-17514; Lin, K. et al., Antimicrob. AgentsChemother., 2004, 48: 4784-4792.
Células Huh-7 com um replicon HCV subgenômico sereplicando autonomicamente da cepa Conl foram mantidas emmeio Eagle modificado da Dulbecco (DMEM), soro bovino fetalinativado por calor 10% (FBS), L-glutamina 2 mM eaminoácidos não-essenciais (JRH Biosciences, Lenexa, KS)mais G418 0,25 mg/mL (Invitrogen, Carlsbad, CA). O repliconde HCV subgenômico também codifica uma neomicinafosfotransferase, a qual permite o crescimento seletivo decélulas Huh-7 contendo o replicon HCV nas células Huh-7negativas ao replicon HCV na presença de G418. Asconcentrações do composto de teste no qual o nivel de RNAde HCV nas células de replicon é reduzido em 50% (IC5o) ouem 90% (ICgo) ou a viabilidade celular é reduzida por 50%(CC50) foram determinadas em células de repliconsubgenômico Conl de HCV (19) usando o ajuste de curva de 4parâmetros (SoftMax Pro) . As células de replicon foramincubadas com o composto de teste diluído em DMEM contendoFBS 2% e DMSO 0,5% (sem G418) a 37 °C. O RNA celular totalfoi extraído usando um kit RNeasy-96 (QIAGEN, Valencia, CA)e o número de cópias do RNA de HCV foi determinado numensaio de PCR de transcrição reversa multiplex, em temporeal, quantitativo (QRT-PCR ou Taqman). A citotoxicidadedos compostos nas células de replicon HCV foi medida sob osmesmos ajustes experimentas usando o ensaio de viabilidadede células baseado em tetrazólio.
Os resultados mostram que ambos os compostos de testetêm um Ki menor do que 50 nM, e uma IC50 (durante 5 dias)menor do que 10,0 uM.
OUTRAS MODALIDADES
É para ser entendido que enquanto a invenção foidescrita juntamente com a sua descrição detalhada, adescrição precedente é tencionada a ilustrar e não limitaro escopo da invenção, o qual é definido pelo escopo dasreivindicações associadas. Outros aspectos, vantagens emodificações estão dentro do escopo das seguintesreivindicações.

Claims (72)

1. Composto α-cetoamido enriquecido com deutério, defórmula<formula>formula see original document page 81</formula>(I) , caracterizado pelo fato de que:D denota um átomo de deutério;<formula>formula see original document page 81</formula>umazaeterociclil monociclicoopcionalmente substituído ou um azaeterociclil multicíclicoopcionalmente substituído, ou um azaeterociclenilmulticíclico opcionalmente substituído em que a insaturaçãoestá no anel distai ao anel com a porção R21 e ao qual aporção -C(O)-N(R2)-CDR3-C(O)-C(O)-NR4R5 está ligada;R21 é Q3-W3-Q2-W2-Q1; em que:Cada um de W2 e W3 é independentemente uma ligação, -CO-, -CS-, -C (O) N (Q4)-, -CO2-, -0-, -N(Q4)-C(O)-NiQ4)-, -N(Q4)-C(S)-N(Q4)-, -OC(O)NQ4-, -S-/ -S0-, -SO2-, - N(Q4)-, -N(Q4)SO2-, -N(Q4)SO2NiQ4)- e hidrogênio quando qualquer umde W2 e W3 é o grupo terminal;Cada um de Q1, Q2 e Q3 é independentemente umaligação, um alifático opcionalmente substituído, umheteroalifático opcionalmente substituído, umcicloalifático opcionalmente substituído, um arilopcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmentesubstituído, um aralquil opcionalmente substituído ou umheteroaralquil opcionalmente substituído; ou hidrogênioquando qualquer um de Q3, Q2 ou Q1 é o grupo terminal, com acondição de que Q2 não é uma ligação quando tanto W3 quantoW2 estão presentes; eCada um de R2, R3 e R4, independentemente, é H ou umalquil C1-6; eR5 é H, alquil, cicloalquil, aril opcionalmentesubstituído com 1 a 4 grupos alquil, alquilaril, aril,amino opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos alquil.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R21 é<formula>formula see original document page 83</formula>no qual cada um de R6 e R8 éindependentementeuma ligação; ou(1,1- ou 1,2-cicloalquileno opcionalmente substituído; ou(1,1- ou 1,2-)heterociclileno opcionalmentesubstituído; oumetileno ou etileno, substituído com um substituinteselecionado do grupo consistindo de um grupo alifáticoopcionalmente substituído, de um grupo cíclicoopcionalmente substituído e de um grupo aromáticoopcionalmente substituído, e em que o metileno ou etileno éainda opcionalmente substituído com um substituinte degrupo alifático;cada um de R7, R9 e R11 é independentemente hidrogênioou um grupo alifático opcionalmente substituído;R10 é um grupo alifático opcionalmente substituído,um grupo cíclico opcionalmente substituído ou um grupoaromático opcionalmente substituído;L é -C(O)-, -OC(O)-, -NR11C(O)-, -S(O)2", -NR11S(O)2-ou uma ligação;η é O ou 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que η é 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R6 é metileno substituídocom um substituinte selecionado do grupo consistindo de umgrupo alifático opcionalmente substituído, um grupo cíclicoopcionalmente substituído e um grupo aromáticoopcionalmente substituído.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que R6 é metileno substituídocom isobutil.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R8 é metileno substituídocom um substituinte selecionado do grupo consistindo de umgrupo alifático opcionalmente substituído, de um grupocíclico opcionalmente substituído e de um grupo aromáticoopcionalmente substituído.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R8 é metileno substituídocom um grupo cíclico opcionalmente substituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que R8 é metileno substituídocom cicloexil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R9 é hidrogênio.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que L é -C0-.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R10 é um grupo aromáticoopcionalmente substituído.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado do grupoconsistindo de
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de que R10 é pirazinilopcionalmente substituído..
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de que R10 é 2-pirazinil.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que ^^^azaeterociclil monociclico substituído.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16,<formula>formula see original document page 86</formula>caracterizado pelo fato de que é pirrolidinilsubstituído na posição C-3 com heteroarilóxi, em que oheteroaril é ainda opcionalmente substituído com 1 a 4grupos halogênio.
18. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de que<formula>formula see original document page 87</formula>ou
19. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de queazaeterociclil multicíclico opcionalmente substituído.
20. Composto, de acordo com a reivindicaçãocaracterizado pelo fato de que<formula>formula see original document page 87</formula>ou<formula>formula see original document page 87</formula>
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que<formula>formula see original document page 88</formula>
22. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio, cada um deR4 e R5 é independentemente hidrogênio ou ciclopropil.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R3 é propil.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que η é 0.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que L é -NR11C(O)- e R11 éhidrogênio.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R10 é um grupo alifáticoopcionalmente substituído.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que R10 é t-butil.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o composto é<formula>formula see original document page 89</formula>
29. Composto, de acordo com a Reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que<formula>formula see original document page 89</formula>e no qual A é -(CHX1)a-;B é - (CHX2)b-;a é de O a 3 ;b é de O a 3, com a condição de que a + b é 2 ou 3;cada um de X1 e X2 é independentemente selecionado dehidrogênio, alifático Ci_4 opcionalmente substituído e arilopcionalmente substituído;cada um de Y1 e Y2 é independentemente hidrogênio, alifático opcionalmente substituído, aril opcionalmentesubstituído, amino ou -OQ4; em que cada Q4 éindependentemente hidrogênio ou um alifático opcionalmentesubstituído;R22 é um alifático opcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmente substituído, umcicloalifático opcionalmente substituído, umheterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilopcionalmente substituído ou um heteroaríl opcionalmentesubstituído.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que R21 é alquilcarbonilopcionalmente substituído.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que R21 é aminoalquilcarbonil, ha1oalquilcarboni1, arilalquilcarbonil, arilalquilcarbonil,cicloalifaticalquilcarbonil ouheterocicloalifaticalquilcarboni1, cada um dos quais sendoopcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31caracterizado pelo fato de que R21 éheterocicloalquiloxicarbonilaminoalquilcarbonil,heteroarilcarbonilaminoalquilcarbonilaminoalquilcarbonil,bicicloarilsulfonilaminoalquilcarbonil,arilalcoxicarbonilaminoalquilcarbonil,alquilcarbonilaminoalquilcarbonil,alifaticoxicarbonilaminoalquilcarbonil,cicloalifaticalquilaminocarboni laminoalquilcarbonil,cicloalifaticalquilcarbonilaminoalquilcarbonil,heteroarilcarboni laminoalquilcarboni laminoalqui lcarbonil,alquilaminocarbonilaminoalquilcarbonil oubicicloarilaminocarbonilaminoalquilcarbonil, cada um dosquais sendo opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que R21 é<formula>formula see original document page 91</formula>no qual cada um de R6 e R8 é independentementeuma ligação; ou(1/1- ou 1,2-)cicloalquileno opcionalmentesubstituído; ou(1,1- ou 1,2-)heterociclileno opcionalmentesubstituído; oumetileno ou etileno, substituído com um substituinteselecionado do grupo consistindo de um grupo alifáticoopcionalmente substituído, um grupo cíclico opcionalmentesubstituído e um grupo aromático opcionalmente substituído,e em que o metileno ou etileno é ainda opcionalmentesubstituído com um substituinte de grupo alifático;cada um de R7, R9 e R11 é independentemente hidrogênioou um grupo alifático opcionalmente substituído;R10 é um grupo alifático opcionalmente substituído,um grupo cíclico opcionalmente substituído ou um grupoaromático opcionalmente substituído;L é -C(O)-, -OC(O)-, -NR11C(O)-, -S(O)2-, -NR11 S(O)2-ou uma ligação;η é 0 ou 1.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que R22 é um alifáticoopcionalmente substituído, um heteroalifático opcionalmentesubstituído, um cicloalifático opcionalmente substituído,um heterocicloalifático opcionalmente substituído, um arilopcionalmente substituído ou um heteroaril opcionalmentesubstituído.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado pelo fato de que R22 é um fenil opcionalmentesubstituído, um naftil opcionalmente substituído, umantracenil opcionalmente substituído, um naftalenoopcionalmente substituído ou um antraceno opcionalmentesubstituído.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que cada um de X1, X2, Y1 e Y2 éhidrogênio, cada um de a e b é 1.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que R22 é um alifáticoopcionalmente substituído, um heterocicloalifáticoopcionalmente substituído, um cicloalifático opcionalmentesubstituído, um heterocicloalifático opcionalmentesubstituído, um aril opcionalmente substituído ou umheteroaril opcionalmente substituído.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que R22 é um fenil opcionalmentesubstituído, um naftil opcionalmente substituído, umantracenil opcionalmente substituído, um naftalenoopcionalmente substituído ou um antraceno opcionalmentesubstituído.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que é umhet erocicloalqui loxicarbonilaminoalquilcarbonil,het eroari lcarboni laminoalqui lcarboni laminoalquilcarboni 1,bicicloarilsulfonilaminoalquilcarbonil,arilalcoxicarbonilaminoalquilcarboni1,alquilcarbonilaminoalquilcarbonil,alifaticoxicarbonilaminoalquilcarbonil,cicloalif aticalqui laminocarboni laminoalquilcarbonil,cicloalifaticalqui lcarboni laminoalqui lcarbonil,heteroarilcarboni laminoalqui lcarbonilaminoalquilcarboni 1,alquilaminocarbonilaminoalquilcarbonil oubicicloarilaminocarbonilaminoalquilcarbonil, cada um dosquais sendo opcionalmente substituído com de 1 a 3substituintes.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 94</formula>
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40,caracterizado pelo fato de que o composto é de estrutura:<formula>formula see original document page 95</formula>
42. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o enriquecimento comdeutério é de pelo menos 50% no composto.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42,caracterizado pelo fato de que o enriquecimento comdeutério é de pelo menos 80%.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que o enriquecimento comdeutério é de pelo menos 90%.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que o enriquecimento comdeutério é de pelo menos 99%.
46. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fatode compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,-28, 41, 44 ou 45.
47. Método para aumentar a concentração de isômeroativo de um agente farmacêutico in vivo, caracterizado pelo fato de compreender a administração a um pacientenecessitado dele de um isômero deuterado do agentefarmacêutico numa quantidade suficiente para conferir oefeito farmacêutico.
48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o isômero deuterado doagente farmacêutico é um composto de acordo com qualqueruma das Reivindicações 1, 28, 41, 44 ou 45.
49. Método para aumentar a biodisponibilidade de umcomposto, caracterizado pelo fato de compreender a substituição de um átomo de hidrogênio que está ligado a umátomo de carbono estéreo no composto por um átomo dedeutério.
50. Método, de acordo com a reivindicação 4 9,caracterizado pelo fato de que o composto deuterado obtido dessa forma é um composto de qualquer uma dasReivindicações 1, 28, 41, 44 ou 45.
51. Método para inibir a HCV protease, caracterizadopelo fato de compreender o contato da HCV protease com umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,- 28, 41, 44 ou 45.
52. Método para tratar um paciente sofrendo deinfecção por HCV ou uma condição mediada pela HCV protease,caracterizado pelo fato de compreender a administração aopaciente de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,- 28, 41, 44 ou 45.
53. Processo para preparar um composto oticamenteenriquecido de Fórmula 1<formula>formula see original document page 97</formula>caracterizado pelo fato de que:os átomos de carbono alfa e beta ao grupo carbóxi sãoestereocentros;R1 é independentemente H, alifático opcionalmentesubstituído, cicloalifático opcionalmente substituído,arilalifático opcionalmente substituído, heteroalifáticoopcionalmente substituído ou heteroarilalifáticoopcionalmente substituído;R'1 é deutério, de modo que o enriquecimento comdeutério é de pelo menos 50%;R'2 é -NHR2 ou -0E;R2 é Η, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, arilalifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroarilalifático opcionalmentesubstituído; eE é alquil C1_6 ou benzil;compreendendo as etapas de:a) formação de um sal de um composto de Fórmula 1, eb) cristalização do referido sal para produzir umcomposto com mais de 55% de excesso enantiomérico.
54. Processo, de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que R1 é alquil C1-6, e R72 é -NHR2, em que R2 é um alquil C1_6 ou cicloalquil C1_6.
55. Processo, de acordo com a reivindicação 54,caracterizado pelo fato de que R1 é propil e R2 éciclopropil.
56. Processo, de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de compreender ainda a aminação deum composto de Fórmula ii<formula>formula see original document page 98</formula>com um reagente de aminação para proporcionar umcomposto de Fórmula iii<formula>formula see original document page 99</formula>
57. Processo, de acordo com a reivindicação 56,caracterizado pelo fato de que o reagente aminante é um salde azida e o composto azido intermediário é reduzido porhidrogenação.
58. Processo, de acordo com a reivindicação 56,caracterizado pelo fato de compreender ainda a oxidação deum composto insaturado de Fórmula i.<formula>formula see original document page 99</formula>em que R'2 é -NHR2 ou -0E, em que E é alquil C1-5 ouum benzil opcionalmente substituído, com um reagenteoxidante para proporcionar um composto de Fórmula ii.<formula>formula see original document page 99</formula>
59. Processo, de acordo com a reivindicação 58,caracterizado pelo fato de que o reagente oxidantecompreende hidroperóxido de t-butila.
60. Processo, de acordo com a reivindicação 59,caracterizado pelo fato de que o reagente oxidantecompreende ainda um reagente quiral.
61. Processo, de acordo com a reivindicação 58,caracterizado pelo fato de que o reagente oxidante é umamistura de isopropóxido de samário (III), óxido detrifenilarsenamina, S- (-)1,1'-bi-2-naftol e peneiradosmoleculares de 4 À.
62. Processo, de acordo com a reivindicação 58,caracterizado pelo fato de que o reagente oxidantecompreende uréia-peróxido de hidrogênio na presença deanidrido trifluoracético.
63. Processo, de acordo com a reivindicação 62,caracterizado pelo fato de que R'2 é -0E.
64. Processo, de acordo com a reivindicação 62,caracterizado pelo fato de que R'2 é -NHR2.
65. Processo, de acordo com a reivindicação 58,caracterizado pelo fato de compreender ainda a hidrólise docomposto de Fórmula ii para produzir um ácido e, a seguir,a conversão do ácido num composto de amida de Fórmula ii,em que R'2 é -NHR2.
66. Processo, de acordo com a reivindicação 58,caracterizado pelo fato de compreender ainda a oxidação deum composto de Fórmula iv<formula>formula see original document page 101</formula>para produzir o composto de Fórmula ii.
67. Processo, de acordo com 66, caracterizado pelofato de que a oxidação é efetuada pelo uso de dióxido demanganês.
68. Processo, de acordo com 66, caracterizado pelofato de compreender ainda a redução de um composto deFórmula v<formula>formula see original document page 101</formula>para produzir o composto de Fórmula iv.
69. Processo, de acordo com a reivindicação 68,caracterizado pelo fato de que o composto é reduzido comRed-Al® e, a seguir, suprimido com óxido de deutério.
70. Processo para preparar um composto de Fórmula 1<formula>formula see original document page 102</formula>caracterizado pelo fato de que:R1 é H, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, arilalifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroarilalifático opcionalmentesubstituído;R'1 é deutério,R2 é H, alifático opcionalmente substituído,cicloalifático opcionalmente substituído, arilalifáticoopcionalmente substituído, heteroalifático opcionalmentesubstituído ou heteroarilalifático opcionalmentesubstituído; eo composto de Fórmula 1 tem um excesso enantioméricomaior do que 55%, compreendendo as etapas de:a) oxidação de um composto insaturado de fórmula I<formula>formula see original document page 102</formula>para proporcionar um composto de fórmula II;<formula>formula see original document page 103</formula>b) a reação de um composto de fórmula ii com umreagente aminador para proporcionar um composto de Fórmulaiii;<formula>formula see original document page 103</formula>c) a formação de um sal de um composto de Fórmula iiicom um ácido orgânico oticamente ativo;d) a cristalização do referido sal para proporcionarum composto com mais de 55% de excesso enantiomérico.
71. Processo, de acordo com a reivindicação 70,caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula 1 é(2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxiexanamida.
72. Processo, de acordo com a reivindicação 71,caracterizado pelo fato de que o ácido orgânico é ácido L-tartárico ou ácido desoxicólico
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