MX2008011868A - Inhibidores deuterados de la proteasa de la hepatitis c. - Google Patents
Inhibidores deuterados de la proteasa de la hepatitis c.Info
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Abstract
Se describe un compuesto específico de (-cetoamido estérico deuterado de la Fórmula (I), en donde D denota un átomo de deuterio sobre un átomo de carbono específico, estérico.
Description
INHIBIDORES DEUTERADOS DE LA PROTEASA DE LA HEPATITIS C
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por el virus de la hepatitis C ("HCV" por sus siglas en inglés) es un problema médico humano apremiante. El HCV es reconocido como el agente causal para la mayoría de los casos de hepatitis no A, no B, con una seroprevalencia humana estimada de 3% a nivel mundial [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C, " J. Hepatology, 31., (Suplemento 1), pp. 17-24 (1999)]. Casi cuatro millones de individuos pueden estar infectados en los Estados Unidos únicamente [M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol . Clin. North Am . , 23, pp . 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., ( Suppl . 1), pp . 88-91 (1999)]. Después de la primera exposición al HCV únicamente aproximadamente 20% de los individuos infectados desarrollan hepatitis clínica aguda, mientras que otros parecen resolver la infección espontáneamente. En casi 70% de los casos, no obstante, el virus establece una infección crónica que persiste por décadas [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp . 201-204 (1994) ; D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, " J. Viral Hepatitis, 6, pp . 35-47 (1999)]. Esto Ref. 196633 usualmente da como resultado la inflamación hepática que empeora progresivamente y recurrentemente, que a menudo conduce a estados de enfermedad más severos, tales como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et . al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc . Nati. Acad. Sci . Estados Unidos, 87, pp. 6547-6549 (1990)]. Desafortunadamente, no existen tratamientos ampliamente efectivos para debilitar la progresión del HCV crónico. El genoma del HCV codifica para una poliprote na de 3010-3033 aminoácidos [Q . L . Choo, et . al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et . al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol . , 65, p . 1 105-1 1 13 (1991)]. Las proteínas no estructurales (NS) del HCV se presume que proporcionan la maquinaria catalítica esencial para la replicación viral. Las proteínas NS son derivadas por escisión proteolítica de la poliproteina [R. Bartenschlager et . al . , "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions, " J. Virol . , 67, pp . 3835-3844 (1993) ; A. Grakoui et . al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, " J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993) ; A. Grakoui et . al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, " J. Virol., 67, pp . 1385- 1395 (1993) ; L. Tomei et . al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp . 4017-4026 (1993) ] . La proteína 3 del NS (NS3) del HCV contiene una actividad de proteasa de serina que ayuda a procesar la mayoría de las enzimas virales, y es de este modo considerada como esencial para la replicación viral y la infectividad . Se sabe que las mutaciones en la proteasa NS3 de la fiebre amarilla disminuyen la infectividad viral [Chambers, TJ. et. al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Si te-Speci f ic Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc . Nati. Acad. Sci . Estados Unidos, 87, pp . 8898-8902 (1990)] . Los primeros 181 aminoácidos de NS3 (residuos 1027-1207 de la poliproteína viral) han mostrado que contienen el dominio de proteasa de serina de NS3 , que procesa los cuatro sitios con dirección hacia abajo (3') de la poliproteína del HCV [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans- Cleavage Requirements and Processing Kinetics " , J. Virol . , 68, pp . 8147-8157 (1994)]. La proteasa de serina NS3 del HCV y su cofactor asociado, NS4A, ayuda a procesar todas las enzimas virales, y se considera de este modo que es esencial para la replicación viral. Este procesamiento parece ser análogo a aquel llevado a cabo por la aspartil-proteasa del virus de in unodeficiencia humana, que está también involucrada en el procesamiento de la enzima viral . Los inhibidores de proteasa del HIV, que inhiben el procesamiento de la proteína viral, son potentes agentes antivirales en el hombre, indicando que la interrupción de esta etapa del ciclo de la vida viral da como resultado agentes terapéuticamente activos. En consecuencia, la proteasa de serina NS3 del HCV es también un objetivo atractivo para el descubrimiento de fármacos. No existen agentes o tratamientos anti-HCV que sean actualmente satisfactorios. Hasta fechas recientes, la única terapia establecida para la enfermedad del HCV era el tratamiento con interferón. No obstante, los interferones tienen efectos colaterales significativos [M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress, " DDT, 4, pp . 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur . J.
Gastroenterol . Hepatol . , 1 1, . 1 199-1202 (1999); H. L. A . Janssen et al . "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, p . 241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon, " Seminars in Liver Disease, 9, pp . 273-277. (1989)] e inducen la remisión a largo plazo únicamente en una fracción (~ 25%) de los casos [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection" , FEMS Microbiol. Rev., 14, pp . 279-288 (1994)]. Introducciones recientes de las formas pegiladas del interferon (PEG-INTRON® y PEGASYS®) y la terapia en combinación de ribavirina e interferon pegilado (REBETROL®) han dado como resultado únicamente me oramientos modestos en las proporciones de remisión, y únicamente reducciones parciales en los efectos colaterales. Además, los prospectos para las vacunas efectivas anti-HCV siguen siendo inciertos. De este modo, existe una necesidad para terapias anti-HCV más efectivas, tales inhibidores podrían tener un potencial terapéutico como inhibidores de proteasa, particularmente como inhibidores de proteasa de serina, y más particularmente como inhibidores de la proteasa NS3 de HSV. Específicamente, tales compuestos pueden ser útiles como agentes antivirales, particularmente como agentes anti-HCV. Se descubrió recientemente que la incorporación del deuterio en un compuesto reducirá la proporción de epimerización vía un efecto de isótopo de deuterio, mejorando de este modo la concentración de los isómeros activos in vivo, con relación a sus análogos no deuterados .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos deuterados de la fórmula (I),
así como las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula (I), D denota un átomo de deuterio. Con referencia a la fórmula (I); D denota un átomo de deuterio;
Rx es en la cual
es un azahe erociclilo monocíclico opcionalmente sustituido o azaheterociclilo muí ticíclico opcionalmente sustituido, o azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido, en donde la insaturación está en el anillo distal al anillo que posee la porción R21 y al cual se enlaza la porción -C ( 0 ) -N ( R2 ) -CDR3-C ( 0 ) -C ( 0 ) -NR R5 ; R21 es Q3-W3-Q2-W2-Q ' ; en donde Cada uno de W2 y W3 es independientemente un enlace, -C0-, -CS-, -C(0)N(Q4)-, -C02-, -0-, -N (Q4 ) -C (0) -N (Q4 ) - , -N(Q4) -C (S) -N(Q4) -, -0C(0)NQ4-, -S-, -SO- , -S02-, -N (Q4 ) - , -N(Q )S02-, -N(Q4) S02N(Q4) -, e hidrógeno cuando cualquiera de W2 y W3 es el grupo terminal; Cada uno de Q1, Q2, y Q3 es independientemente un enlace, un grupo alifático opcionalmente sustituido, heteroali fático opcionalmente sustituido, cicloali fático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o hidrógeno cuando cualquiera de Q3 , Q2, ó Q1 es el grupo terminal, con la condición de que Q2 no sea un enlace cuando 3 y W2 están presentes; y Cada uno de R2, R3 , y R4, independientemente, es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo , arilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo, alquilarilo, arilo, amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; y R21 es Q3-W3-Q2-W2-Q 1 ; en donde Cada uno de W2 y W3 es independientemente un enlace, -C0-, -CS-, -C(0)N(Q4)-, -CO2-, -O-, -N (Q4 ) -C (0) -N (Q4 ) - , -N(Q4)-C(S)-N(Q4)-, -0C(0)NQ4-, -S-, -SO-, -S02-, -N (Q4 ) - , -N(Q4)S02-, -N (Q ) S02N (Q4 ) - , e hidrógeno cuando cualquiera de W2 y W3 es el grupo terminal; Cada uno de Q1, Q2 , y Q3 es independientemente un enlace, un grupo alifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o hidrógeno cuando cualquiera de Q3, Q2, ó Q1 es el grupo terminal, con la condición de que Q2 no sea un enlace cuando W3 y W2 están presentes.
En algunas modalidades, R3 es en donde cada uno de R6 y R8 es independientemente; un enlace; o (1,1- ó 1, 2-) cicloalquileno opcionalmente sustituido; o (1,1- ó 1 , 2- ) heterociclileno opcionalmente sustituido; o metileno o etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido, y en donde el metileno o etileno está adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente grupo alifático; cada uno de R7, R9, y R11 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido; R10 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido; L es -C(O)-, -OC(O)-, -NRUC(0)-, -S{0)2-, -NRnS(0)2-/ o un enlace; y n es 0 ó 1. En algunas modalidades, n es 1. En algunas modalidades, R6 es metileno sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido, y un grupo aromático opcionalmente sustituido . En algunas modalidades, R6 es metileno sustituido con isobutilo. En algunas modalidades, R7 es hidrógeno. En algunas modalidades, R8 es metileno sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido, y un grupo aromático opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R8 es metileno sustituido con un grupo cíclico opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R8 es metileno sustituido con ciclohexilo. En algunas modalidades, R9 es hidrógeno. En algunas modalidades, L es -CO- . En algunas modalidades, R10 es un grupo aromático opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R10 se selecciona del grupo que consiste de
En algunas modalidades, R10 es pirazinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, 2-pirazinilo) .
En algunas modalidades, es un azaheterociclilo monocíclico sustituido.
En algunas otras modalidades, e pirrolidinilo sustituido en el átomo de carbono de 1 posición 3 con heteroariloxi , en donde el heteroarilo est adicionalmente opcionalmente sustituido con 1-4 grupos halo.
En algunas modalidades,
En algunas modalidades, es un azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido.
En otra modalidad más, En algunas modalidades, En otra modalidad más, R2 es hidrógeno, cada uno de
R y R independientemente es hidrógeno o ciclopropilo En otra modalidad, R es propilo. En otra modalidad, n es 0. En otra modalidad, L es -NR1:LC(0)- y R es hidrógeno. En otra modalidad, R10 es un grupo alifático opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R10 es t-butilo. En otra modalidad
más, el compuesto
o En algunas modalidades, R1 en el cual
A es - (CHX1) a- ; B es - (CHX2)b-; a es 0 a 3 ; b es 0 a 3 , con la condición de que a + b sea 2 ó 3 ; cada uno de X1 y X2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido ; cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, amino o -OQ4; en donde cada Q4 es independientemente hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido ; R22 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo heteroalifático opcionalmente sustituido, un grupo cicloalifático opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R21 es alquilcarboni lo opcionalmente sustituido.
La porción incluye todos enantiómeros estereoespecí fieos , por ejemplo,
(cuando A y B son ambos CH2, e Y1 e Y2 son ambos hidrógeno) En algunas modalidades, R21 es aminoalquilcarbonilo , haloalquilcarbonilo , arilalquilcarbonilo , arilalquilcarbonilo , cicloalifaticoalquilcarbonilo, o heterocicloali faticoalquilcarbonilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes . En algunas modalidades, R21 es heterocicloalquil-oxi carboni 1amino-alquilcarboni lo , heteroaril-carbonilamino-alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo , bicicloaril-sul foni lamino-al uilcarboni lo , aril-alcoxi -carboni lamino-alqui 1 -carboni lo , alquil -carboni lamino-alquil -carboni lo , al i fático- oxicarboni lamino-alquil -carboni lo , cicloalifático-alqui 1-aminocarboni lamino-alquil -carboni lo , heteroaril-carbonilamino-alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo, alquil- aminocarbonilamino-alquil-carbonilo , o bicicloaril-aminocarbonilamino-alquil-carbonilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes . En algunas modalidades, R22 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo heteroalifático opcionalmente sustituido, un grupo cicloalifático opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R22 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracenilo opcionalmente sustituido, naftaleno opcionalmente sustituido, o antraceno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, cada uno de X1, X2, Y1 e Y2 es hidrógeno, cada uno de a y b es 1. En algunas modalidades, R21 es un alquilcarbonilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R21 es un grupo aminoalquilcarbonilo , haloalquilcarbonilo , ari 1alquilcarbonilo , arilalquilcarbonilo , cicloalifáticoalquilcarbonilo, o heterocicloalifáticoalquilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes . En algunas modalidades, R21 es heterocicloalquil-oxicarbonilamino-alquilcarbonilo, heteroaril-carbonilamino-alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo, bicicloaril-sulfonilamino- alquilcarbonilo, aril-alcoxi-carbonilamino-alquil-carbonilo, alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo, alifático-oxicarbonilamino-alquil-carbonilo, cicloalifatico-algjiil-an nocarbonilamino-alquil-carbonilo, heteroaril-carbonilamino-alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo, alquil-aminocarbonilamino-alquil-carbonilo, o bicicloaril-aminocarbonilamino-alquil-carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes. En algunas modalidades, R22 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracenilo opcionalmente sustituido, naftaleno opcionalmente sustituido, o antraceno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, cada uno de x1, X2, Y1 e Y2 es hidrógeno, cada uno de a y b es 1. En algunas modalidades, R22 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido .
Los compuestos deuterados de esta invención sufren epimerización más lenta que sus contrapartes no deuteradas. Como se muestra más adelante, el compuesto 1 deuterado se convierte muy lentamente a un intermediario no deuterado el cual se convierte luego en los epímeros 2 y 3. Los epímeros 2 y 3 se mantienen luego en un equilibrio, el cual posteriormente retarda la epimerización del compuesto deuterado 1.
Como resultado de su epimerización lenta, los compuestos deuterados de esta invención pueden aumentar la concentración de los isómeros activos in vivo con relación a sus análogos no deuterados . En algunas modalidades, el enriquecimiento con deuterio es al menos 50% en los compuestos de esta invención. En algunas modalidades, el enriquecimiento con deuterio es al menos 80% en los compuestos de esta invención. En algunas modalidades, el enriquecimiento con deuterio es al menos 90% en los compuestos de esta invención. En algunas modalidades, el enriquecimiento con deuterio es al menos 99% en los compuestos de esta invención. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que incluye un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula (I) o cualquiera de sus modalidades anteriormente descritas. La invención también se refiere a un método para incrementar la concentración del isómero activo de un agente farmacéutico in vivo, que comprende administrarle a un paciente en necesidad del mismo un isómeros deuterado del agente farmacéutico, en una cantidad para conferir el efecto farmacéutico . La invención también se refiere a un método para aumentar la biodisponibilidad de un compuesto, que comprende reemplazar un átomo de hidrógeno que está enlazado a un átomo de carbono estérico en el compuesto, con un átomo de deuterio. En una modalidad, el compuesto deuterado es de la fórmula (I) o cualquiera de sus modalidades descritas anteriormente. La invención también se refiere a un método para inhibir la proteasa del HCV, que comprende poner en contacto la proteasa del HCV con un compuesto deuterado de la fórmula (I) o cualquiera de sus modalidades anteriormente descritas. La invención también se refiere a un método para tratar a un paciente que sufre de la infección por el HCV o una condición mediada por la proteasa del HCV, que comprende administrarle al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto deuterado de la fórmula (I) o cualquiera de sus modalidades anteriormente descritas. También dentro del alcance de esta invención está un proceso para preparar un compuesto ópticamente enriquecido de la Fórmula 1, en el cual
los átomos de carbono alfa y beta para el grupo carboxilo son los estereocentros ; Ri es independientemente hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; R'i es deuterio, R'2 es -NHR2 O -OE; R2 es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroali fático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido ; E es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo;
El método incluye los pasos: a) formar una sal de un compuesto de la Fórmula 1, y b) cristalizar la sal para dar un compuesto de más de 55% de exceso enantiomérico . En algunas modalidades, Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R'2 es -NHR2 en donde R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, Ri es propilo y R2 es ciclopropilo . En algunas modalidades, el método incluye además la aminación de un compuesto de la Fórmula ii
11
con un reactivo de aminación para proporcionar un compuesto de la fórmula iii
iii En algunas modalidades adicionales, el reactivo de aminación es una sal de azida y el compuesto azido intermediario es reducido mediante hidrogenacion.
En algunas modalidades, el método incluye además la oxidación de un compuesto insaturado de la Fórmula i
1 en donde R'2 es -NHR2 o -0E, en donde E es alquilo de 1 a átomos de carbono o bencilo opcionalmente sustituido con reactivo oxidante para producir un compuesto de la Fórmula
En algunas modalidades adicionales, el reactivo oxidante comprende hidroperóxido de t-butilo. En algunas modalidades adicionales, el reactivo oxidante incluye además un reactivo quiral . En algunas modalidades adicionales, el reactivo oxidante es una mezcla de isopropóxido de samario (III) , óxido de trifenilarsina, S- ( - ) 1 , 1 ' -bi-2-naf tol y tamices moleculares de 4 Á. En algunas modalidades adicionales, el reactivo oxidante comprende urea-peróxido de hidrógeno en presencia de anhídrido trif luoroacético . En algunas modalidades adicionales, el método incluye además la hidrólisis del compuesto de la Fórmula ii para dar un ácido, y luego la conversión del ácido a un compuesto de amida de la Fórmula ii en donde R'2 es -NHR2. Dentro del alcance de esta invención está un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 1
en donde : Ri es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; R'i es deuterio, R2 es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; y el compuesto de la Fórmula 1 tiene un exceso enantiomérico mayor de 55%. El método incluye los pasos de: a) la oxidación de un compuesto insaturado de la
Fórmula i
para proporcionar un compuesto de la fórmula ii
Ü
b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula ii con un reactivo de aminación para proporcionar un compuesto de la Fórmula iii
iii c) formar una sal de un compuesto de la Fórmula iii con un ácido orgánico ópticamente activo; y d) cristalizar la sal para dar un compuesto de más de 55% de exceso enantiomérico . En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula 1 es (2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida . En algunas modalidades, el ácido orgánico es el ácido L- tartárico o el ácido desoxicólico . También dentro del alcance de esta invención está un proceso para preparar un compuesto ópticamente enriquecido de la fórmula 1 :
1 en donde Los átomos de carbono alfa y beta para el grupo carboxilo son estereocentros ; Ri es independientemente hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; R'i es deuterio tal que el enriquecimiento con deuterio es al menos del 50%; R'2 es -NHR2 O -OE; R2 es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloali fático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; y E es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo. El método incluye los pasos de: a) formar una sal de un compuesto de la Fórmula 1, y b) cristalizar la sal para un compuesto de más de 55% de exceso enantiomero. En algunas modalidades, Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R'2 es -NHR2 en donde R2 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, Ri es propilo y R2 es ciclopropilo . En algunas modalidades, el método incluye además el paso de aminar un compuesto de la Fórmula ii
11 un reactivo de aminación para proporcionar un compuesto la Fórmula iii
En algunas modalidades, el reactivo de aminación es una sal de azida y el compuesto azido intermediario es reducido mediante hidrogenación . En algunas modalidades, el método incluye además el paso de oxidar un compuesto insaturado de la Fórmula i i
en donde R'2 es -NHR2 o -0E, en donde E es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o bencilo opcionalmente sustituido, con un reactivo de oxidación para proporcionar un compuesto de la Fórmula i i .
Ü
En algunas modalidades, el reactivo oxidante comprende hidroperoxido de t-butilo. En algunas modalidades adicionales, el reactivo oxidante incluye además un reactivo quiral . En algunas modalidades adicionales, el reactivo oxidante es una mezcla de isopropóxido de samario (III) , óxido de trifenilarsina, S- ( - ) 1 , 1 ' -bi-2-naftol y tamices moleculares de 4 Á. En algunas modalidades adicionales, el reactivo oxidante comprende urea-peróxido de hidrógeno en presencia de anhídrido trifluoroacético . En algunas modalidades, R'2 es -0E. En algunas modalidades, R'2 es -NHR2. En algunas modalidades, el método incluye además la hidrólisis del compuesto de la Fórmula ii para dar un ácido y luego la conversión del ácido a un compuesto de amida de la Fórmula ii en donde R'2 es -NHR2. En algunas modalidades, el método incluye además la oxidación de un compuesto de la Fórmula iv
iv
para dar el compuesto de la Fórmula ii . En algunos casos, la oxidación es conducida mediante el uso de dióxido de manganeso . En algunas modalidades, el método incluye además la reducción de un compuesto de la Fórmula v
V para dar el compuesto de la Fórmula iv. En algunos casos, el compuesto es reducido con Red-Al® y luego apagado con óxido de deuterio. Como es conocido en la técnica, "Red-Al®" se refiere al compuesto [ (CH3OCH2OCH2 ) 2AlH2 ] Na , el cual es comercialmente disponible, en general como una solución en tolueno (por ejemplo, 70% P/P) . Para más información respecto a Red-Al®, ver, por ejemplo, Bates R.W. et al., Tetrahedron, 1990 , 46 , 4063 .
Todavía dentro del alcance de esta invención está un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 1
en donde : R] es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido R'i es deuterio, R2 es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; y el compuesto de la Fórmula 1 tiene un exceso enantiomérico mayor de 55%. El método incluye los pasos de: a) la oxidación de un compuesto insaturado de la
Fórmula i 1 proporcionar un compuesto de la Fórmula ii
11
b) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula ii con un reactivo de aminación para proporcionar un compuesto de la Fórmula iii
111 c) formar una sal de un compuesto de la Fórmula iii con un ácido orgánico ópticamente activo, y d) cristalizar la sal para dar un compuesto de más de 55% de exceso enantiomérico . En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula 1 es (2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida . En algunas modalidades, el ácido orgánico es ácido L-tartárico o ácido desoxicólico .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. Definiciones
A. Términos Como se utiliza en la presente, el término "alifático" abarca alquilo, alquenilo y alquinilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que contienen 1-8 (por ejemplo, 1-6 ó 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-heptilo, y 2-etilhexilo . Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , amino, nitro, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, sulfo, mercapto, alquilsulfañilo , alquilsulfinilo , alquilsulfonilo, aminocarbonilo , alquilcarbonilamino, c icloalquilcarbonilamino , cicloalqui1 -alqui lcarbonilamino , arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino , heterocicloalquil-carbonilamino , he erocicloalquil -alqui 1carbonilamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino , urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo , o alquilcarboniloxi . Como se utiliza en la presente, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Como un grupo alquilo; un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no están limitados a, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , amino, nitro, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, sulfo, mercapto, alquilsulfañilo , alquilsulfinilo , alquilsulfonilo , aminocarbonilo , alquilcarbonilamino , cieloalquilearbonilamino , cicloalquil-alquilcarbonilamino , arilcarbonilamino , aralquilcarbonilamino , heterocicloalquil-carbonilamino , heterocicloalquil-alquilcarbonilamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo , o alquilcarboniloxi . Como se utiliza en la presente, un grupo "alquinilo" se refiere al grupo de carbono alifático que comprende 2-8 (por ejemplo, 2-6 ó 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen pero no están limitados a, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroarilalcoxi , amino, nitro, carboxilo, ciano, halo, hidroxilo, sulfo, mercapto, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo , alquilcarbonilamino , cicloalquilcarbonilamino , cicloalquil-alquilcarbonilamino , arilcarbonilamino , aralquilcarbonilamino , heterocicloalquil-carbonilamino , heterocicloalquil-alquilcarbonilamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino , urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, alcoxicarbonilo , o alquilcarboniloxi . Como se utiliza en la presente, un grupo "amino" se refiere a -NRXRY en donde cada uno de Rx y RY es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo , (cicloalquil ) alquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo , (heterocicloalquil ) alquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo . Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), éste es representado por -NRX-Rx tiene el mismo significado que se definió anteriormente. Como se utiliza en la presente, un grupo "arilo" se refiere al grupo fenilo, naftilo, o benzofusionado que tiene 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzofusionado incluye el fenilo fusionado con una o dos porciones alifáticas de 4 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidronaftilo, indanilo, dihidroindanilo , o fluorenilo. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo , hidroxialquilo , y haloalquilo tal como trifluorometilo ) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , (cicloalquil) alquilo, heterocicloalquilo ,
(heterocicloalquil ) alquilo , arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo , amino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , aminocarbonilo , alquilcarbonilamino , cicloalquilcarbonilamino , (cicloalquil ) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino , (heterocicloalquil ) carbonilamino ,
(heterocicloalquil ) alquilcarbonilamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino , ciano, halo, hidroxilo, acilo, mercapto, alquilsulfañilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de 1-4 átomos de carbono) que está sustituido con un grupo arilo. El "alquilo" y el "arilo" han sido definidos anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo . Como se utiliza en la presente, cicloali fático abarca cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo .
Como se utiliza en la presente, un grupo "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico alifático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo , ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo , adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo , biciclo [ 3.2.1 Joctilo, biciclo [ 2.2.2 ] octilo , biciclo [ 3.3.1 ] nonilo , y biciclo [ 3.2.3 ] nonilo . Un grupo " cicloalquenilo " , como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Los ejemplos del grupo cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo , 1 , 4-ciclohexa-di-enilo, cicloheptenilo , ciclooctenilo , hexahidro-indenilo , octahidro-naftilo, biciclo [ 2.2.2 ] octenilo , y biciclo[3.3. ljnonenilo. Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo , y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, ( cicloalquil ) alquilo , heterocicloalquilo ,
(heterocicloalquil ) alquilo , arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo , amino, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , aminocarbonilo , alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino , (cicloalquil) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino , aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil) carbonilamino,
(heterocicloalquil ) alquilcarbonilamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino , ciano, halo, hidroxilo, acilo, mercapto, alquilsul fañilo , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Como se utiliza en la presente, heterocicloalifático significa heterocicloalquilo , heterocicloalquenilo y heterocicloalquinilo . Como se utiliza en la presente, un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturado de 3- a 10-miembros (por ejemplo, 4- a 8-miembros) en la cual uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidinilo , piperazinilo , tetrahidropiranilo , tetrahidrofurilo , dioxolanilo, oxazolidinilo , isooxazolidinilo , morfolinilo, octahidro-benzofurilo , octahidro-cromenilo , octahidro-tiocromenilo, octahidro-indolilo, octahidro-pirindinilo , decahidro-quinolinilo, octahidro-benzo [b] tiofenilo, 2-oxa-biciclo [ 2.2.2 ] octilo , 1-aza-biciclo [ 2.2.2 ] octilo , 3 -aza-biciclo [ 3.2.1 ] octilo , y 2,6-dioxa-triciclo [ 3.3.1.03 , 7 ] nonilo . Un grupo
"heterocicloalquenilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura de anillo no aromático de 3- a 10-miembros (por ejemplo, de 4- a 8-miembros) que tiene uno o más dobles enlaces, y en donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre. Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo , y haloalquilo tal como trifluorometilo ) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , ( cicloalquil ) alquilo , heterocicloalquilo, (heterocicloalquil ) alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo , amino, nitro, carboxi , alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , aminocarbonilo , alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino , (cicloalquil) alquilcarbonilamino , arilcarbonilamino, aralqui1carbonilamino ,
(heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterocicloalquil ) alquilcarbonilamino , heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxilo, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. En algunos casos, un sustituyente sobre el heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo mismo puede ser cíclico (el cual contiene opcionalmente uno o más heteroátomos ) tal que el heterocicloalquilo sustituido resultante o el heterocicloalquenilo es un sistema de anillo espiro, por
Un grupo "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una estructura de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene 5 a 15 átomos en el anillo, en donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno, y azufre y en donde uno o más de los anillos de la estructura del anillo bicíclico o tricíclico es aromática. Algunos ejemplos de heteroarilo son piridilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, 2 , 3 -dihidroindolilo , quinolilo, 1,2-dihidroquinolilo , 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolilo , tetrazolilo, benzofurilo, 2 , 3 -dihidrobenzofuranilo , benztiazolilo , xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindole , y benzo [ 1 , 3 ] dioxol . Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo , hidroxialquilo , y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , ( cicloalquil ) alquilo , heterocicloalquilo , (heterocicloalquil ) alquilo , arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi , heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, heteroaralquiloxi , aroilo, heteroaroilo , amino, nitro, carboxi , alcoxicarbonilo , alquilcarboniloxi , aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino , ( cicloalquil ) alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino , aralquilcarbonilamino ,
(heterocicloalquil ) carbonilamino , (heterocicloalquil ) alquilcarbonilamino , heteroarilcarbonilamino , heteroaralquilcarbonilamino , ciano, halo, hidroxilo, acilo, mercapto, alquilsulfanilo , sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo. Un grupo "heteroaralquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) que está sustituido con un grupo heteroarilo. El "alquilo" y el " heteroarilo " han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en la presente, "porción cíclica" incluye cicloalquilo , heterocicloalquilo , cicloalquenilo , heterocicloalquenilo , arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales ha sido definido previamente. Como se utiliza en la presente, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo de alquil-C ( =0) - donde el "alquilo" ha sido definido previamente. El acetilo y el pivaloilo son ejemplos de grupos acilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-C0- NRxRy o -NRx-C0-0-Rz en donde Rx y RY han sido definidos anteriormente y Rz puede ser alquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo , heteroarilo, o heteroaralquilo. Como se utiliza en la presente, un grupo "carboxilo" y "sulfo" se refiere a -COOH y -S03H, respectivamente . Como se utiliza en la presente, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- donde el "alquilo" ha sido definido previamente. Como se utiliza en la presente, un grupo "sulfoxi" se refiere a -0-SO-Rx o -SO-0-Rx, en donde Rx ha sido definido previamente . Como se utiliza en la presente, un grupo sulfanilo se refiere a -S-Rx, en donde Rx ha sido definido anteriormente. Como se utiliza en la presente, un grupo sulfinilo se refiere a -S(0)-Rx, en donde Rx ha sido definido anteriormente . Como se utiliza en la presente, un grupo sulfonilo se refiere a -S(0)2-Rx, en donde Rx ha sido definido anteriormente . Como se utiliza en la presente, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en la presente, un grupo "sulfamoilo" se refiere a la estructura -S(0)2-NRxRY o -NR -S(0)2-R2 en donde Rx, RY, y Rz han sido definidos previamente. Como se utiliza en la presente, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX -S(0)2-NRYRz en donde Rx, RY, y Rz han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en la presente, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRx-CO-NRYRz y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ . Rx, RY, y Rz han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en la presente, un grupo "guanidino" se refiere a la estructura -N=C ( NRxRy ) N ( RxRy ) en donde Rx y Rz han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en la presente, el término "grupo amidino" se refiere a la estructura -C= (NRX ) N ( RXRY ) en donde Rx y RY han sido definidos anteriormente. Como se utiliza en la presente, el término "grupo oximino" se refiere a la estructura -C=N-ORx en donde Rx ha sido definido anteriormente. Como se utiliza en la presente, una cantidad efectiva es definida como la cantidad requerida para conferir un agente terapéutico sobre el paciente tratado, y es típicamente determinada con base en la edad, el área superficial, el peso y la condición del paciente. La interrelación de las dosis para animales y humanos (con base en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) es descrita por Freireich et al., Cáncer Chemother. Rep . , 50: 219 (1966) . El área superficial corporal puede ser aproximadamente determinada a partir de la altura y el peso del paciente. Ver por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals , Ardsley, New York, 537 (1970) . Como se utiliza en la presente, "paciente" se refiere a un mamífero, incluyendo un humano. Un antagonista, como se utiliza en la presente, es una molécula que se enlaza al receptor sin activar el receptor. Este compite con el o los ligandos endógenos o el o los sustratos para el o los sitios de enlace sobre el receptor, inhibe de este modo la habilidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta al enlace del ligando endógeno. La frase " opcionalmente sustituido" es utilizado intercambiablemente con la frase "sustituido o no sustituido." Como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes , tales como se ilustran en general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases y especies particulares de la invención. A no ser que se anote de otro modo, cada uno de los grupos específicos para las variables R1 , R2, R3, R , y R5 en la fórmula (I) pueden ser opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Cada sustituyente de un grupo específico está además opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxilo, nitro, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con grupo alquilsulfañilo y el alquilsulfañilo puede estar sustituido con uno a tres de halo, oxo, ciano, alcoxi, hidroxilo, nitro, haloalquilo, y alquilo. Como un ejemplo adicional, un grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo ( cicloalquil ) carbonilamino y la porción cicloalquilo de un grupo (cicloalquil ) carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, oxo, alcoxi, hidroxilo, nitro, haloalquilo, y alquilo. En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de los radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes especificados son descritos anteriormente en las definiciones y más adelante en la descripción de los compuestos y ejemplos de la presente. A no ser que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especifico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, tal como un heterocicloalquilo , puede ser enlazado a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillo espiro-bicíclico , por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo en común. Como una persona experta ordinaria en la técnica reconocerá, las combinaciones de sustituyentes considerados por esta invención son aquellas combinaciones que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. La frase "estable o químicamente factible, " como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que no son sustancialmente alterados cuando son sometidos a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos descritos en la presente. En algunas modalidades, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no es sustancialmente alterado cuando es mantenido a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, por al menos una semana. A no ser que se establezca de otro modo, las estructuras descritas en la presente se entiende también que incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas , díastereoméricas , y geométricas (o conformacionales ) ) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, (Z) y (E) isómeros de doble enlace, e isómeros conformacionales (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas enantioméricas, diastereoisoméricas y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A no ser que se indique de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención . Además, a no ser que se indique de otro modo, las estructuras descritas en la presente se entiende que incluyen los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo del hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C- o 14C- están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos. Un derivado de N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los compuestos de la fórmula (I) está también dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, un átomo del anillo de nitrógeno del anillo de núcleo de imidazol o pirazol o un sustituyente heterociclilo que contiene nitrógeno pueden formar un óxido en presencia de un agente oxidante adecuado tal como el ácido m-cloroperbenzoico o H202. Un compuesto de la fórmula (I) que ácido por naturaleza (por ejemplo, que tiene un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico) puede formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como la sal de sodio, potasio, calcio u oro.
También dentro del alcance de la invención están las sales formadas con las aminas farmacéuticamente aceptables tales como amonio, alquilaminas , hidroxialquilaminas , y N-metilglucamina . Un compuesto de la fórmula (I) puede ser tratado con un ácido para formar las sales por adición de ácido. Los ejemplos de tales ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico , ácido fosfórico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido málico, ácido fumárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido acéticos y otros ácidos minerales y orgánicos bien conocidos por aquellos expertos en la materia. Las sales por adición de ácido pueden ser preparadas mediante el tratamiento de un compuesto de la fórmula (I) en su forma de base libre con una cantidad suficiente de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) para producir una sal por adición de ácido (por ejemplo, una sal de clorhidrato) . La sal por adición de ácido puede ser convertida nuevamente a su forma de base libre mediante tratamiento de la sal con una solución básica acuosa diluida (por ejemplo, hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, o amoniaco) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar también, por ejemplo, en una forma de compuestos aquirales, mezclas racémicas, compuestos ópticamente activos, diastereoisómeros puros o una mezcla de diastereoisómeros .
B . ABREVIATURAS Las siguientes abreviaturas tienen los significados siguientes. Si una abreviatura no es definida, ésta tiene su significado general aceptado. BEMP = 2- ter-butilimino-2-dietilamino-l , 3-dimetilperhidro-1 ,3,2- diazafosforina Boc = t-butoxicarbonilo BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio bd = doblete amplio bs = singulete amplio CDI = carbonildiimidazol d = doblete dd = doblete de dobletes DIC = diisopropilcarbodiimida DMF = dimetilformamida DMAP = dimetilaminopuridina DMSO = sulfóxido de dimetilo EDCI = etil-1- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida eq. = equivalentes EtOAc = acetato de etilo g = gramos HOBT = 1-hidroxibenzotriazol DiPEA = base de Hunig = diisopropiletilamina L = litro m = multiplete M = molar max = máximo meq = miliequivalente mg = miligramo mi = mililitro mm = milímetro mmol = milimo1 MOC = metoxioxicarbonilo N - normal N/A = no disponible ng = nanogramo nm = nanómetros OD = densidad óptica PEPC = 1- (3- (l-pinolidinil)propil) -3 arbodiimida PP-HOBT = piperidin-piperidin-l-hidroxibenzotrizol psi = libras sobre pulgada cuadrada Ph = fenilo q = cuadruplete quint . = quintuplete rpm = rotaciones por minuto s = singulete t = triplete TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano tic = cromatografía en capa delgada pL = microlitro UV - ultravioleta
II. Compuestos de esta Invención En general, los compuestos deuterados de esta invención pueden ser sintetizados mediante métodos conocidos en la técnica para la síntesis de sus formas no deuteradas , excepto que un material inicial deuterado o un agente de reacción es utilizado durante el proceso de síntesis. Los ejemplos de métodos aplicables incluyen aquellos descritos en la Solicitud de los Estados Unidos No. 60/711,530; WO 02/18369, WO 07/022459; Advanced Organic Chemistry, 2a Ed. , p. 204, J. March, McGraw Hill, New York, NY, 1997; y Synthesis of A: Elemes and Ragnarsosson, J. of Chem. Soc, Perkin 1, 1996, 537. Todas las publicaciones citadas aquí son incorporadas por referencia en su totalidad. Los compuestos de la Fórmula I son preparados utilizando métodos conocidos, por ejemplo, tal como se ilustra enseguida en el Esquema de Reacción I.
Esquema de Reacción I
Con referencia al Esquema de Reacción I, el ácido de la Fórmula i se hace reaccionar con una ami no - a 1 c oho 1 - ami da deuterada de la Fórmula ii en presencia de un reactivo de condensación tal como, por ejemplo, EDCI y HOSu para proporcionar la hidroxiamida de la Fórmula iii. En algunas modalidades, el enriquecimiento porcentual con deuterio (D) como se muestra en ii es mayor de 10%. En otras modalidades, el enriquecimiento es de 10% a 99.95%, 40% a 99.95%, 50% a 99.95%, 60% a 99.95%, 80% a 99.95%, 90% a 99.95%, 93% a 99.95%, 97% a 99.95%, o 99-99.95%, o 99.95% o mayor. La oxidación de iii con un reactivo de oxidación adecuado proporciona los compuestos de la Fórmula I. Los reactivos oxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, el peryodinano de Dess-Martin o TEMPO e hipoclorito de sodio. Las amino-alchol -amidas deuteradas de la Fórmula ii mostradas en el Esquema de Reacción I pueden ser preparadas mediante el uso de métodos conocidos y, por ejemplo, como se ilustra más adelante en el Esquema de Reacción II.
Esquema de Reacción II
Con referencia al Esquema de Reacción II, la conversión del áster imínico de glicina iv a la sultama deuterada de la Fórmula vii es conducida de acuerdo a los procedimientos previamente descritos (Y. Elemes y U. Ragnarsson, J. Chem. Soc, Perkin 1, 1996, 6, p. 537) . El tratamiento consecutivo de los compuestos de la Fórmula vii con ácido y base como se describió previamente (L. Lankiewicz, et. al., J. Chem. Soc, Perkin I, 1994, 17, p.2503) seguido por tratamiento del aminoácido intermediario (no mostrado) con cloruro de benciloxicarbonilo proporciona el aminoácido deuterado protegido viii . La reacción de viii con metoximetilamina en presencia del reactivo de condensación CDI proporciona la amida de Weinreb de la Fórmula ix. La reducción de vi con, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de litio-aluminio proporciona el aldehido x. Utilizando procedimientos similares a aquellos previamente descritos (ver, por ejemplo, WO 02 / 183 69 ) , el aldehido x es convertido a la cianohidrina xi y luego al hidroxi-aminoácido protegido xii. El ácido xii es convertido a la amina protegida xiii la cual es desprotegida para proporcionar la amino-amida ii. Alternativamente, la amino-amida deuterada ii, descrita en el Esquema de Reacción I, en donde R2 es hidrógeno, puede ser preparada, por ejemplo, como se ilustra en el Esquema de Reacción III.
Esquema de Reacción III
NaCI02 NaH2P04 2H20 2-metil-2-büteno ter-BuOH
Con referencia al Esquema de Reacción III, el alcohol propargílico xiv es reducido con bis (2-metoxietoxi ) aluminohidruro de sodio, seguido por el apagado de la mezcla de reacción con óxido de deuterio para proporcionar el alcohol arílico deuterado xv. La oxidación de xv con dióxido de manganeso proporciona el aldehido xvi el cual es posteriormente oxidado al ácido xvii con clorito de sodio (NaCl02) en presencia de fosfato de sodio y 2-metil-2-buteno. La reacción del ácido xvii con cloroformiato de isobutilo (ICBF) en presencia de N-metilmorfolina seguido por la reacción del anhídrido mixto intermediario con la amina HNR4R5, proporciona la amida xviii . La epoxidación de xviii para proporcionar el epóxido xix puede ser logrado con peróxido ácido de urea (UHP) en presencia de ácido tri fluoroacético y ácido p-toluensulfónico . La reacción de xix con azida de sodio proporciona el compuesto azido intermediario xx el cual es subsecuentemente reducido al aminoalcohol racémico xxi por hidrogenación catalítica en presencia de paladio sobre carbono. El aminoalcohol racémico xxi puede ser resuelto utilizando métodos conocidos tales como la cromatografía quiral, preparación de derivados ópticamente activos o la formación de sales con un ácido ópticamente activo HA, seguido por la cristalización a partir de un solvente orgánico. Los ácidos orgánicos ópticamente activos, adecuados para preparar sales incluyen, por ejemplo, ácido L-tartárico, ácido L-málico, ácido ( S ) -mandélico , ácido (1S) - (+) -10-canforsulfónico , hidrato del ácido (-)-2,2:4,6-di-0-isopropilidien-2-ceto-L-gulónico , N-acetil -L-leucina , ácido desoxicólico , ácido (+) -0 , 0 ' -dibenzoil-D-tartárico , ácido 0, 0 ' -di- (4-toluoil ) -D-tartárico, ácido S-(+)-l,l-binaftil-2-2-fosfórico, ácido L-láctico, ácido D-glucónico, ácido lactobiónico, ácido dipivaloil-L- tartárico , ácido S- ( + ) -O-acetilmandélico y ácido S-(-)-2- ( fenilcarbamoiloxi ) propiónico . Los ejemplos de solventes orgánicos adecuados para la recristalización incluyen dimetilacetamida , acetato de etilo y acetona. Los compuestos deuterados obtenidos de este modo pueden ser caracterizados por métodos analíticos convencionales, por ejemplo, Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y Espectroscopia de Masa. La RMN puede ser utilizada para determinar la estructura de un compuesto, mientras que la Espectroscopia de Masa puede ser utilizada para determinar la cantidad del átomo de deuterio en el compuesto por comparación con su forma no deuterada. Los compuestos deuterados de la invención son en general más estables y menos inclinados a epimerizarse que sus análogos no deuterados. De este modo, éstos pueden ser utilizados en la aplicación donde es deseada la configuración estérica específica en los compuestos de esta invención. Por ejemplo, los compuestos deuterados de la Fórmula (I) pueden ser utilizados para tratar o prevenir la infección provocada por el HCV u otra condición mediada por la proteasa del HCV, ya que éstos son capaces de inhibir la proteasa de HCV. Su actividad inhibitoria puede ser medida mediante ensayos tradicionales de inhibición de enzimas, algunos de los cuales son descritos en las publicaciones citadas anteriormente. Ver, por ejemplo, Perni, R.B. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2006 (marzo), 50 ( 3 ) : 899 - 909 . Además, los compuestos deuterados de la Fórmula (I) pueden ser utilizados como una herramienta biológica para estudiar las propiedades farmacológicas de sus análogos no deuterados. En consecuencia, estos usos están también dentro del alcance de esta invención.
Ejemplo 1. Preparación de la ( 1S, 3aR, 6aS) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil ) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-3-deutero-hexan-3-il ) octahidrociclopenta [c] pirrólo-1-carboxamida
Paso a: Preparación de La sultama deuterada (por ejemplo, el compuesto vi mostrado en el Esquema de Reacción siguiente) fue preparada mediante métodos conocidos tales como aquellos descritos en Y. Elemes y U. Ragnarsson, J. of Chem. Soc, Perkin 1, 1996, 6, 537 ; . Oppolzer, et al. , Helv. Chim. Acta., 1994, 25: 2363, mediante el uso de la sultama no sustituida correspondiente y yoduro de propilo.
17.32 g del compuesto vi (45.8 mmol) y 229 mi de
THF se cargaron dentro de un matraz de fondo redondo de 500 mi con una barra de agitación magnética y entrada de nitrógeno. La solución resultante fue enfriada a -78°C y se agregó n-BuLi (31.5 mi de una solución 1.6 M en hexano, 50.3 mmol) con una bomba de jeringa en una hora.
La solución amarilla resultante se maduró por 30 minutos antes de que se agregara a ésta en 30 minutos una solución de HPMA (56 mi) y n-Prl (13.4 mi, 137 mmol) . La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en 8 horas y luego se enfrió a -20°C antes de que se agregara a la mezcla 50 mi de D20. La mezcla de reacción se extrajo luego con 400 mi de acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 61.3 g del aceite crudo. La cromatografía sobre 500 g de gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo 2:1 seguido por la concentración del corte rico dio 20.35 g de un sólido blanco. El sólido blanco fue luego recristalizado a partir de 210 mi de etanol para dar 15.39 g del compuesto vii como un sólido cristalino blanco. La incorporación del deuterio fue 93%, como se determinó mediante RMN 1H.
Paso b: Preparación del ácido (S)-2- (benciloxicarbonilamino) -2 -deuteropentanoico, viii El compuesto vii (15.39 g, 32.1 mmol) proveniente del paso a se cargó dentro de 100 mi de THF y 50 mi de HC1 1N. La emulsión resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío para proporcionar un aceite espeso. El aceite fue luego disuelto en 100 mi de THF, y a la solución se agregaron 25 mi de agua y LiOH (3.08 g, 128 mmol) . Esta solución se agitó toda la noche nuevamente a temperatura ambiente y luego se concentró para eliminar el THF . Permaneció una emulsión amarillo claro turbia. Ésta se diluyó con 25 mi de agua y se extrajo con cloruro de metileno (tres veces, 50 mi cada una) . La fase acuosa se diluyó con 200 mi de THF y se enfrió a 0°C mientras que se agitaba rápidamente y se agregaba gota a gota CBZ-Cl (7.6 mi, 54 mmol) , en 15 minutos. Después de agitar por una hora a 0°C, el solvente de THF se eliminó a vacío y el residuo se acidificó por la adición de 50 mi de HC1 1 . La solución se extrajo con acetato de etilo (3 veces, 100 mi cada uno) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar un aceite. El residuo se disolvió en 25 mi de acetato de etilo y 150 mi de heptano, se sembró y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se recolectaron sobre una frita, se enjuagaron con 30 mi de heptano y se secaron al aire para dar 5.65 g (70%) del compuesto viii mostrado en el Esquema de Reacción anterior. La incorporación del deuterio fue de 93% determinada mediante RMN 1K .
Paso c: Preparación del 1- (metoxi (metil ) amino) -l-oxo-2-deuteropentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo A un matraz que contenía 1.0 g del ácido (S)-2- (benciloxicarbonilamino) -2-deuteropentanoico (3.97 mmol) en 20 mi de diclorometano mantenido a 0°C, se agregaron 3.0 equivalentes de N-metilmorfolina (700 µ?) , 1.5 equivalentes de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (581 mg) y 1.5 equivalentes de EDCI (1.14 g) . La mezcla de reacción se agitó toda la noche desde 0°C hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó luego en diclorometano y se lavó con HCl (1N) y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía instantánea (acetato de etilo al 15-75% en hexanos) para proporcionar 814 mg de la amida pura (compuesto del título) . ES+=296.1, ES-=295.2. El espectro de RM XH confirmó la estructura.
Paso d: Preparación del l-oxo-2-deuteropentan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo O CbzHN Utilizando los procedimientos descritos en WO
02/18369, el aminoácido protegido por Cbz del Paso c es convertido al compuesto del título. Específicamente, dentro de un matraz que contiene 1 equivalente del 1- (metoxi (metil ) amino) -l-oxo-2-deuteropentan-2-ilcarbamato de (S) -bencilo (810 mg, 2.75 mmol) en 10 mi de THF anhidro mantenido a 0°C (en un baño de hielo) se agregó lentamente 1.7 equivalentes de una solución de borohidruro de litio (1.0 M) (4.67 mi). Después de aproximadamente 10 minutos, el baño de hielo fue retirado y la reacción continuó por 1 hora. La reacción se apagó a 0°C por la adición de 5 mi de KHS04 (10%) . La solución se diluyó luego por la adición de 10 mi de HC1 (1N) . La mezcla se agitó por 30 minutos, luego se extrajo 3 veces con diclorometano . Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con una solución de HC1 (1N) , agua y salmuera. La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio y los materiales volátiles se evaporaron. El aldehido fue utilizado como en el siguiente paso. ES+=237.1, ES-=235.2.
Paso e: Preparación de (3S) -1- (ciclopropilamino) -2-hidroxi-l-oxo-3-deuterohexan-3-ilcarbamato de bencilo
OH CbzHN
D El ciclopropi 1 - i soni tri lo fue preparado de acuerdo al esquema mostrado enseguida.
Bu3N, p-TsCI Na2C03 H 100C, 20 mmHg ^ NH2 9 EtOH, 0 -> rt ^ N ^^ H atrapado a-78C ,. ® T í " Y l>-NSC
El ciclopropilisonitrilo fue luego acoplado con el producto aldehido del Paso d para dar el compuesto del titulo como se describe en J. E. Semple et al., Org. Lett., 2000, 2 (18) , p. 2769; Lumma W. , J. Org. Chem . , 1981, 46, 3668" . ES+ - 322.1.
Paso f: Preparación de la ( 3S ) -3 -amino-N-ciclopropil-3 - deutero-2 -hidroxihexanamida
La hidrogenól i s is del compuesto Cbz del Paso e fue lograda mediante el uso de un catalizador de paladio sobre carbono en presencia de hidrógeno, para dar el compuesto del titulo. Mostrados en los siguientes
Esquemas de Reacción están los Pasos c, d, e y f.
Paso g: Preparación de (1S, 3aR, 6aS) -2- ( (S) -2- ( ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil) -N- ( (3S) -1- (ciclopropilamino) -3-deuterO' hidroxi-l-oxohexan-3-il ) octahidrociclopenta [c] pirrol-1-carboxamida
El compuesto del título fue preparado a partir del producto de hidroxi-amino-amida del Paso f mediante condensación con el ácido apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como, por ejemplo, EDCI y HOSu . específicamente, en un matraz que contenía 1.2 equivalentes del ácido (1S, 3aR, 6aS) -2- ( (S) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2 -carboxamido ) acetamido ) -3 , 3 -dimetilbutanoil ) octahidrociclopenta [c]pirrolo-l-carboxílico (1.59 g) en 20 mi de DMF, se agregaron 2.5 equivalentes de diisopropilamina (980 µ?), 1.2 equivalentes de hidrato de N-hidroxibenzotriazol (411 mg) y 1.3 equivalentes de EDCI (558 mg) . Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, a la mezcla se agregó 1.0 equivalente del clorhidrato de ( 3 S ) -3 -amino-N-ciclopropil-3 -deutero-2-hidroxihexanamida (500 mg) . Después de otras 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó en 400 mi de acetato de etilo. La fase orgánica de la mezcla se lavó con HCl (IN) , agua, con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo 70%-100% en hexanos) para dar 1.31 g del compuesto del título como un sólido blanco. ES+=683.6, ES-=682.2. La RMN 1H confirmó la estructura.
Paso h: Preparación de (1S, 3aR, 6aS) -2- ( (S) -2- ( ( -S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil ) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-3-deutero-hexan-3-il ) octahidrociclopenta [c] pirrólo-1-carboxamida
El compuesto del título fue preparado mediante oxidación del producto del Paso g con un reactivo oxidante adecuado tal como el peryodinano de Dess Martin o TEMPO e hipoclorito de sodio. Específicamente, en un matraz que contenía 1.31 g de la (1S, 3aR, 6aS) -2- ( (S) -2- ( (S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2 -carboxamido ) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil ) -N- ( (3S) -1- ( ciclopropi lamino ) -3-deutero-2-hidroxi-l-oxohexan-3 -il ) octahidrociclopenta [c]pirrolo-l-carboxamida en 40 mi de diclorometano se agregó a temperatura ambiente 1.06 g del Peryodinano de Dess Martin. Después de 2 horas de agitación, se agregaron 50 mi de bisulfito de sodio (1N) , y la mezcla se agitó por 30 minutos. Las 2 fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua dos veces, con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 20%-100% en hexanos) para dar 1.07 g del compuesto del título como un sólido blanco. ES+=681.5, ES-=680.0. El espectro de RMN 1H confirmó la estructura . La incorporación del deuterio fue determinada mediante MS como del 93%. La proporción del diastereoisómero fue determinada HPLC quiral en fase normal, y fue mayor de 99% d.e. El siguiente Esquema de Reacción muestra las reacciones de los Pasos g y h.
Ejemplo 2: Preparación del clorhidrato de (2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-ciclopropi1-hidroxihexanamida
HCI / IPA IPA
El Esquema de Reacción mostrado arriba ilustra la síntesis total del compuesto del título. Cada paso se describe con detalle como sigue.
Paso 1: Preparación del 3-deutero- (E) -hex-2-en-l-ol A un matraz de fondo redondo de 250 mi, de tres bocas equipado con agitador mecánico y condensador a reflujo se cargó 2-hexin-l-ol (10 g, 0.1 mol) y THF (100 mi, 10 vol). La mezcla resultante se enfrió a 0±5°C y luego se agregó lentamente Red-Al (65% en Tolueno, 32 mi, 1.6 equivalentes) bajo una atmósfera de nitrógeno entre 0°C y 20°C. La mezcla resultante se dejó calendar hasta 25°C y se agitó por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta -5±5°C y se agregó gota a gota D20 (8.2 g, 4 equivalentes) entre 0°C y 15°C. A la mezcla resultante se cargó IPAC (50 mi, 5 vol) y una solución saturada de cloruro de amonio (50 mi, 5 vol.) . Después de agitar la mezcla por 10 minutos, el sólido blanco formado se filtró. La capa orgánica proveniente del filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con IPAC (30 mi, 3 volúmenes) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (30 mi, 3 volúmenes) y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar 9.8 g del producto (compuesto 2) como un aceite incoloro. El producto crudo 2 fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional .
RM XH (500 MHz, CDCl3) d 5.66 (t, IH, J=5.0 Hz) , 4.12 (d, 2H, J = 5.0 Hz), 2.04 (t, 2H, J=5.0 Hz) , 1.38-1.46 (m, 2H) , 0.93 (t, 3H, J=5.0 Hz)
Paso 2: Preparación del 3-deutero- (E) -hex-2-enal A un matraz de fondo redondo de 250 mi, de tres bocas equipado con agitador mecánico que contenía 3-deutero-2-hexenol (10 g, 0.1 mol) en cloruro de metileno (150 mi, 15 vol) se cargó Mn02 activado (87 g, 10 eq) a temperatura ambiente. Después de la agitación vigorosa por 1 hora, se agregó otra porción más de Mn02 (16 g, 2 eq) y la agitación se continuó por 4 horas. La solución de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El solvente se eliminó a vacío (25°C, 100 mmHg) para dar 8.8 g del producto aldehido crudo (compuesto 3) como un aceite amarillento pálido. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional . RMN ]H (500 MHz , CDCl3) d 9.54 (d, IH, J=100 Hz) , 6.14 (s, 1H) , 2.34 (m, 2H) , 1.55-1.60 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H, J=5.0 Hz)
Paso 3: Preparación del ácido 3-deutero- (E) -hex-2-enoico A un matraz de fondo redondo de 500 mi de tres bocas, equipado con agitador magnético y condensador a reflujo se cargó el 3-deutero-2-hexen-l-al (10 g, 0.1 mol) , ter-BuOH (90 mi, 9 vol) , y 2-metil-2-buteno (30 mi, 3 volúmenes) . La solución resultante se adicionó con NaCl02 acuoso recién preparado (27.4 g, 3 eq) y NaH2P04 (62.9 g, 4 eq) en 200 mi de agua en 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución de reacción se enfrió hasta 0°C y se adicionó con una solución acuosa de Na2S03 saturada hasta que el color de reacción se volvió incoloro. La agitación se detuvo y la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 volúmenes x 3) . Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío hasta que el volumen total se volvió 3 volúmenes. La solución resultante se extrajo con hidróxido de sodio 1N (3 volúmenes x 3) y la capa orgánica remanente fue desechada. La solución acuosa combinada se acidificó con HCl 6 N hasta que el pH se volvió de 1.0. La solución se extrajo con cloruro de metileno (3 volúmenes x 5) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 8.7 g del producto (compuesto 4) como un sólido blanco. RMN 1H (500 MHz , CDC13) d 5.84 (s, 1H) , 2.23 (t, 2H, J=5.0 Hz), 1.51-1.55 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H, J=5.0 Hz)
Paso 4: Preparación de la 3-deutero- (E) -N-ciclopropilhex-2-enamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi, de tres bocas equipado con agitador magnético y condensador a reflujo se cargó se cargó ácido 2-hexenoico-3d (10 g, 0.09 mol), IBCF (13 g, 1.1 eq) en CH2C12 (100 mi, 10 vol) . La solución resultante se enfrió hasta 0°C y se agregó MM (13.2 g, 1.5 eq) lentamente controlando la temperatura ambiente entre 0 y 20°C. Luego, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó por 1 hora. A la solución resultante se agregó ciclopropilamina (5.9 g, 1.2 eq) y la solución se agitó por 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido de sodio 1N (3 volúmenes x 2), HC1 1N (3 volúmenes x 2), y solución de salmuera (3 volúmenes), y agua (3 volúmenes) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar el producto crudo como un aceite. El producto crudo se disolvió con 5 volúmenes de heptano y se enfrió hasta -78°C con agitación. El sólido precipitado se filtró y se secó para proporcionar 8.7 g del producto (compuesto 5) como un sólido blanco. RMN XH (500 MHz, DMSO) d 7.92 (s, IH) , 5.78 (s, IH) , 2.66-2.68 (m, IH) , 2.08 (t, 2H, J=5.0 Hz), 1.38-1.42 (m, 2H) , 0.87 (t, 3H, J=5.0 Hz) , 0.63 (t, 2H, J=3.0 Hz), 0.40 (t, 2H, J=3.0 Hz)
Paso 5: Preparación de la 3-deutero-N-ciclopropil-3-propiloxiran-Z-carboxamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi, de tres bocas equipado con agitador magnético y que contenía (E)-N- ciclopropilhex-2-enamida-3d (por ejemplo, producto del Paso 4) (10 g, 0.06 mol) , peróxido ácido de urea (25 g, 4 equivalentes) , y p-TsOH (12.3 g, 1 equivalentes) en CH2C12 (100 mi, 10 volúmenes) a 0°C se agregó anhídrido trif luoroacético (40.9 g, 3 equivalentes) en CH2C12 (50 mi, 5 volúmenes) en 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 40±5°C y se agitó por 3 horas. Después de enfriar a 0°C, la mezcla de reacción se apagó por la adición de NaOH 6 N (100 mi, 10 volúmenes) lentamente y agitando por 30 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (5 volúmenes) y agua (5 volúmenes) . La capa orgánica lavada se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó para proporcionar 9.7 g del producto epóxido (por ejemplo, compuesto 6) como un aceite amarillo pálido. El producto crudo se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional . RM XH (500 MHz, DMSO) d 8.01 (s, 1H) , 3.09 (s, 1H), 2.63-2.65 (m, 1H) , 1.39-1.54 (m, 4H) , 0.91 (t, 3H, J=5.0 Hz) , 0.60 (t, 2H, J=3.0 Hz) , 0.45 (t, 2H, J=3.0 Hz)
Paso 6: Preparación de la 3-azido-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi, de tres bocas, equipado con agitador magnético y condensador a reflujo que contenía epóxido-3d 6 (10 g, 0.06 mol) y sulfato de magnesio anhidro (14.1 g, 2.0 equivalentes) en metanol (100 mi, 10 volúmenes) se agregó azida de sodio (15.3 g, 4.0 equivalentes) en una porción. La mezcla resultante se calentó a 65±5 °C y se agitó por 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó IPAC (100 mi, 10 volúmenes) se agregó y la mezcla se agitó por otros 10 minutos. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite para retirar las sales insolubles y la solución clara resultante se concentró hasta 3 volúmenes. A la solución resultante se agregó IPAC (170 mi, 17 volúmenes) y la mezcla se agitó por otros 10 minutos. Nuevamente, la solución se filtró a través de un lecho de Celite® para proporcionar el producto, la azida-3d (compuesto 7), como una solución clara en IPAC (aproximadamente 200 mi), que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
RMN lH (500 MHz, DMSO) d 7.91 (s, 1H) , 6.00 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.03 (d, 1H, J=5.0 Hz), 2.66-2.67 (m, 1H) , 1.30-1.58 (m, 4H) , 0.88 (t, 3H, J=5.0 Hz), 0.60 (t, 2H, J=3.0 Hz), 0.48 (t, 2H, J=3.0 Hz)
Paso 7: Preparación de la 3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida A un reactor de hidrogenación de autoclave de 500 mi, equipado con agitador magnético que contenia la azida-3d 7 (200 mi, 0.05 mol) en IPAC obtenida en el paso previo en el reactor de hidrogenación, se cargó Pd/C (10% de Pd, agua 50%, 0.8 g). La solución se cargó con nitrógeno (1.0 atm) y se liberó tres veces y luego se cargó con hidrógeno (3.0 atm) y se liberó tres veces. La solución resultante se cargó con hidrógeno (3 atm) y se agitó por 5 horas. Después de liberar el gas hidrógeno, la solución se purgó con nitrógeno por 5 minutos. A la solución resultante se agregó metanol (30 mi, 3 volúmenes) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ± 5°C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite para proporcionar una solución clara. El producto se aisló mediante concentración de la solución a 20 ± 5°C hasta que permanecieron 3 volúmenes de la solución. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó (IPAC, 3 volúmenes), y se secó para dar 7.7 g del compuesto del titulo (compuesto 8) como un sólido cristalino blanco. RMN ?? (500 MHz, DMSO) d 7.70 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 3.68 (s, 1H) , 2.64-2.66 (m, 1H) , 1.10-1.50 (m, 4H) , 0.82 (t, 3H, J=5.0 Hz), 0.59 (t, 3H, J=3.0 Hz) , 0.45 (t, 3H, J=3.0 Hz)
Paso 8: Preparación del desoxicolato de la (2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida El ácido desoxicólico (15.7 g, 0.75 equivalentes) se cargó a un matraz de fondo redondo de 250 mi', de tres bocas equipado con agitador magnético y que contenía la (2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-ciclopropil-2-hidroxihexanamida racémica del paso 7 (10 g, 0.05 mol) en THF (100 mi, 10 volúmenes) . La mezcla de reacción se calentó a 65±5°C y se agitó por 1 hora. La mezcla homogénea resultante se enfrió a 23±2°C en 1 hora, y se dejó en el mismo intervalo de temperatura por 1 hora. Los sólidos precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con THF (50 mi, 5 volúmenes), y se secaron para dar 12.4 g del compuesto salino (compuesto 9 ) como un sólido blanco. El producto tuvo una proporción enantiomérica (ER) de 2: 9 8 .
Paso 9: Preparación del clorhidrato de (2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-ciclopropi1-2-hidroxihexanamida A un matraz de fondo redondo de 250 mi, de tres bocas equipado con agitador magnético se cargó la sal de diclorhidrato (del paso 8 ) y 2-propanol (62 mi, 5 volúmenes) . La solución se calentó a 75±5°C y se agregó lentamente una solución de HC1 5 a 6 N en IPA (12 mi, 3 equivalentes) con agitación vigorosa. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y luego se enfrió hasta 23±2°C. La mezcla de reacción se mantuvo a la misma temperatura por 1 hora. Los sólidos precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con 2-propanol (36 mi, 3 volúmenes), se secaron para dar 3.0 g del compuesto del título (proporción enantiomérica=0 : 100 ) como un sólido blanco. La incorporación del deuterio fue mayor de 99 % como se determinó mediante MS y RM 1E. RMN XH (500 MHz, DMSO) d 8.07 (s, 1H) , 7.97 (s, 3H) , 6.25 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.16 (d, 1H, , J=5.0 Hz), 2.67-2.70 (m, 1H) , 1.33-1.46 (m, 4H) , 0.84 (t, 3H, J=5.0 Hz), 0.61 (t, 3H, J=3.0 Hz) , 0.53 (t, 3H, J=3.0 Hz) .
Ejemplo 3. Ensayo para la Medición de la Proporción de Epimerización Los compuestos deuterados de esta invención sufren epimerización lenta como sigue:
La velocidad de epimerización fue medida de acuerdo al siguiente ensayo. Específicamente, se agregaron 100 µ? del medio (amortiguador, plasma de rata, plasma de perro, o plasma humano) en una placa profunda de 96 pozos. Al plasma se agregaron 10 µ? de la solución de acetonitrilo que contenía un compuesto de prueba ( 1S , 3aR, 6aS ) -2 - ( ( S ) -2 - ( ( S ) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2 -carboxamido ) acetamido) -3,3-dimetilbutanoil ) -N- ( (S) -1- (ciclopropi lamino) -1 , 2-dioxo-3- deutero-hexan-3-il ) octahidrociclopenta [c] pirrólo- 1-carboxamida (a 1 µ? o 10 µ?) y 1200 µ? de acetato de etilo dentro de la placa de 96 pozos profundos (2 mi) mediante el uso de la estación de trabajo de manejo de líquidos TomTec (Hamden, CT, USA) . La placa fue luego cubierta herméticamente y agitada con un agitador de torbellino por 20 minutos antes de que se centrifugara a 3000 rpm por 10 minutos. Después de la centrifugación, 900 µ? del sobrenadante se transfirieron a una nueva placa de 96 pozos profundos en forma de V utilizando TomTec, y luego se secaron bajo gas nitrógeno (velocidad de flujo de 60 litro/minuto) a 25°C por aproximadamente 30 minutos. El residuo fue reconstituido con 100 µ? de acetato de etilo, y la solución fue nuevamente transferida dentro de insertos de vidrio en la placa de 96 pozos. 20 µ? de la solución reconstituida fueron inyectados dentro de LC-MS/MS para determinar la cantidad de los epímeros . El espectrómetro de LC-MS/MS utilizó una columna ChiralPak AD (4.6x150 mm, 10 µp?) , una mezcla de isopropanol y n-heptano (10:90, 50:50, o 90:10) como la fase móvil, y el isopropanol como el solvente de lavado. También se utilizó en el espectrómetro de MS un análogo deuterado del compuesto de prueba que contenía 11 átomos de deuterio en el grupo ciclohexilo ( C36H42D11N7O6 , PM 690.47) . El compuesto de prueba tuvo una masa (M+H, m/z) de 681.36, mientras que sus análogos no deuterados (con las mismas o diferentes configuraciones quirales en el centro de carbono deuterado) tuvo una masa (M+H, m/z) de 680.36. Sus espectros de LC-MS/MS mostraron un fragmento de 323.30 (con deuterio) y 322.30 (no deuterado) . A ambas concentraciones (1 µ? y 10 uM) y en el mismo medio (por ejemplo, un amortiguador, plasma de rata, plasma de perro, y plasma humano) , el compuesto deuterado de prueba de la fórmula (I) mostró una velocidad de epimeri zación más lenta que su amortiguador de forma no deuterada, plasma de rata, y plasma de perro,- y una velocidad de epimerización mucho más lenta en el plasma humano. Por ejemplo, en el plasma humano y a 1 µ? o 10 µ?, el compuesto deuterado se epimeri zó por aproximadamente 30% en 180 minutos, mientras que la forma no deuterada se epimerizó por casi 40%. Además, en el plasma humano, el compuesto deuterado se epimerizó a una velocidad lineal por 180 minutos, mientras que la forma no deuterada mostró una velocidad de epimerización exponencial en los primeros 60 minutos antes de que se nivelara.
Ejemplo 4: Ensayo para la Determinación de IC50 en Células Replicones de HCV La (1S, 3aR, 6aS) -2-((S)-2-((S) -2-ciclohexil-2- (pirazin-2-carboxamido) acetamido) -3 , 3 -dimetilbutanoil ) -N-( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-3-deutero-hexan-3- il ) octahidrociclopenta [c]pirrolo-l-carboxamida y la (5S,8S)-3- (5-cloro-2, -dimetoxifenil ) -7-((S)-2-(2-ciclohexilacetamido) -3 , 3 -dimetilbutanoil ) -N- ( (S) -1- (ciclopropilamino) -1, 2-dioxo-3-deuterohexan-3-il) -l-oxa-2, 7-diazaspiro [4.4 ] non-2-en-8-carboxamida se utilizaron en este ensayo como se describe en Lin, C. et al., J. Biol. Chem., 2004, 279: 17508-17514; Lin, K. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48: 4784-4792. Las células Huh-7 que albergan un replicón de HCV subgenómico que se replica autónomamente de la cepa Conl , fueron mantenidas en el Medio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) , 10% de suero fetal bovino inactivado por calor ( FBS ) , L-glutamina 2 mM, y aminoácido no esencial (JRH Biosciences, Lenexa, KS) , más 0.25 mg/ml de G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA) . El replicón de HCV subgenómico también codifica para una neomicina-fosfotransferasa, que permite el crecimiento selectivo de las células Huh-7 que contienen el replicón del HCV sobre las células Huh-7 negativas al replicón de HCV en presencia de G418. Las concentraciones del compuesto de prueba a las cuales el nivel del ARN del HCV en las células replicón es reducido por 50% (IC50) o por 90% (IC90) o la viabilidad celular es reducida por 50% (CC5o) , fueron determinadas en las células replicón subgenómicas Conl de HCV (19) utilizando el ajuste de la curva de 4 parámetros (SoftMax Pro) . Las células replicón fueron incubadas con el compuesto de prueba diluido en DMEM que contenía 2% de FBS y 0.5% de DMSO (sin G418) a 37°C. El ARN celular total fue extraído utilizando un equipo RNeasy-96 (QIAGEN, Valencia, CA) , y el número de copias del ARN del HCV fue determinado en un ensayo cuantitativo, en tiempo real, de PCR de transcripción inversa multiplex (QRT-PCR, o Taqman) . La citotoxicidad de los compuestos en las células replicón del HCV se midió bajo los mismos parámetros experimentales utilizando el ensayo de viabilidad celular basado en tetrazolio. Los resultados muestran que ambos compuestos de prueba tienen una Ki de menos de 50 nM, y una IC50 (mayor de 5 días) de menos de 10.0 uM.
OTRAS MODALIDADES Se debe entender que mientras que la invención ha sido descrita en conjunto con la descripción detallada de la misma, se pretende que la descripción anterior ilustre y no limite el alcance de la invención, el cual es definido por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones . Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de a-cetoamido enriquecido en deuterio, de la fórmula (I) caracterizado porque: D denota un átomo de deuterio; sustituido o azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido, o azaheterociclenilo multicíclico opcionalmente sustituido, en donde la insaturación está en el anillo distal al anillo que posee la porción R21 y al cual se enlaza la porción -C (0) -N(R2) -CDR3-C (0) -C (0) - NRR5; R21 es Q-W3-Q2-W2-Q' ; en donde Cada uno de W2 y W3 es independientemente un enlace, -CO-, -CS-, -C(0)N(Q4)-, -CO2-, -0-, -N(Q4)-C(0)-N(Q4)-, -N(Q)-C(S)-N(Q4)-, -0C(0)NQ4-, -S-, -SO-, -S02-, -N(Q4)-, -N(Q)S02-, -N(Q4) S02N(Q4) -, e hidrógeno cuando cualquiera de W2 y W3 es el grupo terminal; Cada uno de Q1, Q2, y Q3 es independientemente un enlace, un grupo alifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteroaralquilo opcionalmente sustituido; o hidrógeno cuando cualquiera de Q3, Q2, ó Q1 es el grupo terminal, con la condición de que Q2 no sea un enlace cuando W3 y W2 están presentes; y Cada uno de R2, R3, y R4, independientemente, es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos alquilo, alquilarilo, arilo, amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es en el cual cada uno de R6 y R8 es independientemente; un enlace; o (1,1- ó 1 , 2- ) cicloalquileno opcionalmente sustituido; o (1,1- ó 1 , 2- ) heterociclileno opcionalmente sustituido; o metileno o etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido, y en donde el metileno o etileno está adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente grupo alifático; cada uno de R7, R9, y R11 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido; R10 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido; L es -C(O)-, -OC(O)-, -NR C(0)-, -S(0)2-, -NR1XS(0)2-, o un enlace; y n es 0 ó 1. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque n es 1. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R6 es metileno sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido, y un grupo aromático opcionalmente sustituido. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R6 es metileno sustituido con isobutilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R7 es hidrógeno. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R8 es metileno sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido, y un grupo aromático opcionalmente sustituido. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R8 es metileno sustituido con un grupo cíclico opcionalmente sustituido. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R8 es metileno sustituido con ciclohexilo. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R9 es hidrógeno. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque L es -CO- . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R10 es un grupo aromático opcionalmente sustituido. 13. El compuesto de conformidad con reivindicación 12, caracterizado porque R10 se selecciona grupo que consiste de 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R10 es pirazinilo opcionalmente sustituido. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R10 es 2-pirazinilo . 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es un azaheterociclilo monocíclico sustituido. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es pirrolidinilo sustituido en el átomo de carbono de la posición 3 con heteroariloxi , en donde el heteroarilo está adicionalmente opcionalmente sustituido con 1-4 grupos halo. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es un azaheterociclilo multicíclico opcionalmente sustituido. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es hidrógeno, cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno o ciclopropilo. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es propilo. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque n es 0. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque L es -NR1:LC(0)- y R11 es hidrógeno . 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R10 es un grupo alifático opcionalmente sustituido. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R10 es t-butilo. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, i en el cual , B es - (CHX2)b-; . a es O a 3 ; b es O a 3 , con la condición de que a + b sea 2 ó 3; cada uno de X1 y X2 es independientemente seleccionado de hidrógeno, alifático de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido ; cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno, alifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, amino o -OQ4; en donde cada Q4 es independientemente hidrógeno o un alifático opcionalmente sustituido ; R22 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo heteroalifático opcionalmente sustituido, un grupo cicloalifático opcionalmente sustituido, un grupo heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido, o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R21 es alquilcarbonilo opcionalmente sustituido. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R21 es aminoalquilcarbonilo , haloalquilcarbonilo , arilalquilcarbonilo , arilalquilcarbonilo , cicloalifaticoalquilcarbonilo, o heterocicloalifaticoalquilcarbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R21 es heterocieloalquil-oxicarbonilamino-alquilcarbonilo , heteroari1-carbonilamino-alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo, bicicloaril-sulfonilamino-alquilcarbonilo, aril-alcoxi-carbonilamino-alqui1-carbonilo , alqui1-carbonilamino-alquil-carbonilo, ali fático-oxicarbonilamino-alquil-carbonilo, cicloalifático-alquil-aminocarbonilamino-alquil-carbonilo , heteroaril-carbonilamino-alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo, alqui1-aminocarbonilamino-alqui1-carbonilo , o bicicloaril-aminocarbonilamino-alquil-carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes . 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque cada uno de R6 y R8 es independientemente un enlace; o (1,1- o 1 , 2 - ) cicloalquileno opcionalmente sustituido; o (1,1- o 1 , 2- ) heterociclileno opcionalmente sustituido; o metileno o etileno, sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido y un grupo aromático opcionalmente sustituido, y en donde el grupo metileno o etileno está además opcionalmente sustituido con un sustituyente del grupo alifático; cada uno de R7, R9, y R11 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático opcionalmente sustituido; R10 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, un grupo cíclico opcionalmente sustituido o un grupo aromático opcionalmente sustituido; L es -C(0)-, -0C(0)-, -NR11C(0)-, -S(0)2-, -NR11S(0)2-, o un enlace; n es 0 ó 1. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R22 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R22 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracenilo opcionalmente sustituido, naftaleno opcionalmente sustituido, o antraceno opcionalmente sustituido. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque cada uno de X1, X2, Y1, e Y2 es hidrógeno, cada uno de a y b es 1. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque R22 es un grupo alifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido . 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque R22 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, antracenilo opcionalmente sustituido, naftaleno opcionalmente sustituido, o antraceno opcionalmente sustituido. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque R21 es heterocicloalquil-oxicarbonilamino-alquilcarbonilo , heteroaril-carbonilamino-alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo, bicicloaril-sulfonilamino-alquilcarbonilo , aril-alcoxi-carbonilamino-alquil-carbonilo, alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo , alifá ico-oxicarbonilamino-alquil-carbonilo , cicloalifático-alquil-aminocarbonilamino-alquil-carbonilo , heteroaril-carbonilamino-alquil-carbonilamino-alquil-carbonilo , alquil-aminocarbonilamino-alquil-carbonilo , o bicicloaril-aminocarbonilamino-alquil-carbonilo , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes . 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto es de la estructura : compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el enriquecimiento con deuterio es al menos 50% en el compuesto. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el enriquecimiento con deuterio es al menos 80%. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el enriquecimiento con deuterio es al menos 90%. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el enriquecimiento con deuterio es al menos 99%. 46. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 28, 41, 44, o 45. 47. Un método para incrementar la concentración del isómero activo de un agente farmacéutico, in vivo, caracterizado porque comprende administrarle a un paciente en necesidad del mismo un isómero deuterado del agente farmacéutico, en una cantidad suficiente para conferir el efecto farmacéutico. 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el isómero deuterado del agente farmacéutico es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 28, 41, 44, o 45. 49. Un método para aumentar la biodisponibilidad de un compuesto, caracterizado porque comprende reemplazar un átomo de hidrógeno que está enlazado a un átomo de carbono estérico en el compuesto, con un átomo de deuterio. 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto deuterado obtenido de este modo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 28, 41, 44, o 45. 51. Un método para inhibir la proteasa del HCV, caracterizado porque comprende poner en contacto la proteasa del HCV con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 28, 41, 44, o 45. 52. Un método para el tratamiento de un paciente que sufre de infección por el HCV o una condición mediada por la proteasa del HCV, caracterizado porque comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 28, 41 , 44, o 45. 53. Un proceso para preparar un compuesto ópticamente enriquecido de la Fórmula 1 1 caracterizado porque: los átomos de carbono alfa y beta al grupo carboxilo son los estereocentros ; Ri es independientemente hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; R'i es deuterio, tal que el enriquecimiento con deuterio es al menos 50%. R'2 es -NHR2 O -OE; R2 es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, arilalifático opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o heteroarilalifático opcionalmente sustituido; y E es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo; comprendiendo los pasos de: a) formar una sal de un compuesto de la Fórmula 1, y b) cristalizar la sal para dar un compuesto de más de 55% de exceso enantiomérico . 54. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque Ri es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R'2 es -NHR2 en donde R2 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono . 55. El proceso de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque Ri is propilo y R2 es ciclopropilo . 56. El proceso de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque comprende además la aminación de un compuesto de la Fórmula ii 11 con un reactivo de aminación para proporcionar un compuesto de la Fórmula iii 111 57. El proceso de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el reactivo de aminación es una sal de azida y el compuesto azido intermediario es reducido mediante hidrogenacion. 58. El proceso de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque comprende además la oxidación de un compuesto insaturado de la Fórmula i en donde R'2 -NHR2 o -0E, en donde E es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, o bencilo opc i onalment e sustituido, con un reactivo oxidante para proporcionar un compuesto de la Fórmula ii. 11 59. El proceso de conformidad' con la reivindicación 58, caracterizado porque el reactivo oxidante comprende hidroperóxido de t-butilo. 60. El proceso de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el reactivo oxidante comprende además un reactivo quiral . 61. El proceso de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el reactivo oxidante es una mezcla de isopropóxido de samario (III) , óxido de t r i f eni 1 ar s ina , S - ( - ) 1 , 1 ' -bi - 2 -na f t ol y tamices moleculares de 4 Á. 62. El proceso de conformidad con la reivindicación 58, carac erizado porque el reactivo oxidante comprende urea-peróxido de hidrógeno en presencia de anhídrido trif luoroacético . 63. El proceso de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R'2 es -0E. 64. El proceso de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R'2 es -NHR2. 65. El proceso de conformidad con la reivindicación 58, carac erizado porque comprende además la hidrólisis del compuesto de la Fórmula ii para dar un ácido y luego la conversión del ácido a un compuesto de amida de la Fórmula ii en donde R'2 es -NHR2. 66. El proceso de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque comprende además la oxidación de un compuesto de la Fórmula iv IV para dar el compuesto de la Fórmula ii. 67. El proceso de conformidad con rei indicación 66, caracterizado porque la oxidación es conducida mediante el uso de dióxido de manganeso. 68. El proceso de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque comprende además la reducción de un compuesto de la Fórmula v para dar el compuesto de la Fórmula iv . 69. El proceso de conformidad con la reivindicación 68, caracterizado porque el compuesto es reducido con Red-Al® y luego apagado con óxido de deut erio . 70. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula 1 caracterizado porque Rl es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, ar i 1 al i fa t i c o opcionalmente sustituido, heteroalifatico opcionalmente sustituido o heteroalifatico opcionalmente sustituido R ' i es deuterio , R2 es hidrógeno, un grupo alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático opcionalmente sustituido, ar i lal i fát ico opcionalmente sustituido, heteroalifático opcionalmente sustituido o he t eroar i 1 a 1 i f á t i co opcionalmente sustituido; y el compuesto de la fórmula 1 tiene un exceso enantiomérico mayor de 55%, comprende los pasos de; a) oxidación de un compuesto insaturado de la fórmula i i para proporcionar un compuesto de la fórmula b) reaccionando un compuesto de la fórmula ii con un reactivo de aminación para proporcionar un compuesto de la fórmula iii 111 a) formando una sal de un compuesto de la Fórmula iii con un ácido orgánico ópticamente activo; b) cristalizando la sal para dar un compuesto de más de 55% de exceso enantiomérico . 71. El proceso de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula 1 es ( 2 S , 3 S ) - 3 - amino - 3 - deu t ero -N-ciclopropil-2 -hidroxihexanamida. 72. El proceso de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el ácido orgánico es ácido L-tartárico o ácido desoxicólico .
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