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BRPI0708864A2 - carboxamidas heterobicÍclicas como inibidores para cinases - Google Patents

carboxamidas heterobicÍclicas como inibidores para cinases Download PDF

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BRPI0708864A2
BRPI0708864A2 BRPI0708864-7A BRPI0708864A BRPI0708864A2 BR PI0708864 A2 BRPI0708864 A2 BR PI0708864A2 BR PI0708864 A BRPI0708864 A BR PI0708864A BR PI0708864 A2 BRPI0708864 A2 BR PI0708864A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
yloxy
phenyl
pyrimidin
lower alkyl
formula
Prior art date
Application number
BRPI0708864-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Bold
Andrea Vaupel
Carole Pissot Soldermann
Paul W Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0708864A2 publication Critical patent/BRPI0708864A2/pt

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Abstract

CARBOXAMIDAS HETEROBICÍCLICAS COMO INIBIDORES PARA CINASES. A presente invenção refere-se aos novos compostos de fórmula e seu uso no tratamento do corpo de animal ou humano, às composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I e ao uso de um composto de fórmula I para a preparação de composições farmacêuticas para uso no tratamento de doenças dependentes de proteína cinase, especialmente de doenças proliferativas, tais como em particular doenças de tumor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CARBOXA-MIDAS HETEROBICÍCLICAS COMO INIBIDORES PARA CINASES".
A presente invenção refere-se a compostos bicíclicos substituí-dos em ambos os anéis de fórmula I e seu uso no tratamento do corpo deanimal ou humano, às composições farmacêuticas compreendendo umcomposto de fórmula I e ao uso de um composto de fórmula I para a prepa-ração de composições farmacêuticas para uso no tratamento de doençasdependentes de proteína cinase, especialmente de doenças proliferativas,tais como em particular doenças de tumor.
Proteínas cinases (PKs) são enzimas que catalizam a fosforila-ção de resíduos de serina, treonina ou tirosina específicos em proteínas ce-lulares. Estas modificações pós-translacionais de proteínas substrato agemcomo mudança molecular regulando a proliferação, ativação e/ou diferenci-ação celular. Atividade de PK mutada ou tipo selvagem excessiva ou aber-rante foi observada em muitos estados de doença incluindo distúrbios proli-ferativos benignos e malignos. Em muitos casos, foi possível tratar doenças,tais como distúrbios proliferativos, fazendo uso de inibidores de PK.
Em vista do grande número de proteínas cinases e a multidãode doenças proliferativas e outras relacionadas às PK, existe uma necessi-dade sempre existente de fornecer compostos que são úteis como inibidoresde PK e desse modo no tratamento destas doenças relacionadas às PK.
Foi atualmente descoberto que os compostos de fórmula I exi-bem inibição de várias proteínas cinases. Os compostos de fórmula I, descri-tos abaixo em maiores detalhes, especialmente exibem inibição de uma oumais das seguintes proteínas cinases: EphB4, c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit, Raf ci-nases tais como especialmente B-Raf, o proto-oncogene de transfecção du-rante redisposição (RET), Receptores de Fator de Crescimento derivados dePlaqueta (PDGF-Rs), Lck, Hck e mais especialmente os Receptores de Fa-tor de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF-Rs) tais como em particularVEGF-R2. Os compostos de fórmula I além disso também inibem mutantesdas referidas cinases. Em vista destas atividades, os compostos de fórmulaI podem ser utilizados para o tratamento de doenças relacionadas à atividade especialmente aberrante ou excessiva de tais tipos de cinases, especi-almente aquelas mencionadas. Compostos estruturalmente relacionadosforam descritos em W02006/059234.
A invenção especialmente refere-se aos compostos da fórmula I,
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 é hidroxila, alcóxi inferior-alquila inferior, alquilsulfonilaminoinferior, amino-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior) ami-no-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior)aminocarbonil-amino, piperazinil-alquilamino inferior, N-alquilpiperazinila inferior-alquil-amino inferior, hidrazino, hidrazino mono-, di- ou tri-(alquila inferior)-subs-tituída,
R2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquilainferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferi-or, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidini-lóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilamino-pirrolidinila inferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquilainferior, ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados e alémdisso por uma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo,halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;
ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;
ou é fenila substituída por uma ou duas porções independente-mente selecionadas de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo-alquilainferior, halo-alcóxi inferior ou por alcóxi inferior, ou é 2H-pirazolila substituí-da por halofenila e alquila inferior;
ou é 2H-pirazolilâ substituída por halofenila e alquila inferior;ou em que
R1 é halo, especialmente cloro, amino, alquilamino inferior, alca-noilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, C3.8 cicloalquilcarbonil aminoou hidroxil-alquila inferior e
R2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior,alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquilainferior, alquil piperazinila de fenila inferior, piperidinil-alquila inferior, alquil-piperidinila inferior-alquila inferior, amino piperidinila, piperidinila de alcoxi-carbonilamino inferior, piperidinilideno-alquila inferior, alquilpiperidinilidenoinferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidinilóxi inferior, pirrolidinila,amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilaminopirrolidinila inferior, alquilainferior de N-mono- ou N,N-di-alquilaminopirrolidinila inferior, 1,1-dióxido-4-tiomorfolinila, e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquila inferi-or,
ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados ealém disso por uma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila,halo, halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;
ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;
A, B e X são independentemente selecionados de C(R3) ou N,com a condição de que não mais do que um de A, B e X seja N;R3 é alquila inferior, halo ou hidrogênio;Y é O, S, S(O), S(O)2, CH2 ou CH2-CH2;e
O-CH2-N (em que O está no lugar de Q e N no lugar de Z), ouCH=CH-N=C em que o CH à esquerda está no lugar de Q e o Cà direita está no lugar de Z; ou CH=CH-CH=C em que o CH á esquerda estáno lugar de Q e o C à direita está no lugar de Z na fórmula I, respectivamen-te;
W está ausente ou é alquileno inferior, especialmente CH2, CH2-CH2 ou CH2-CH2-CH2;
com a condição de quese um de A, B e X for N, e Y for O, então além disso ou alterna-tivamente um composto de fórmula I em que
Ri é hidroxil-alquila inferior e ao mesmo tempoR2 é fenila que é substituída por uma ou duas porções indepen-dentemente selecionadas do grupo consistindo em alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo alquila inferior, alcóxi inferior, fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior e halo-alcóxi inferior,
ao mesmo tempo que os outros símbolos ^.....^ e W forem
como definidos acima, seja incluído;e com a condição de que
se um de A1 B e X for N e Y for CH2, então além disso ou alter-nativamente um composto da fórmula I em que
Ri é halo, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior oualcoxicarbonilamino inferior e
R2 é fenila que é substituída por duas porções independente-mente selecionadas de halo, halo-alquila inferior, piperazinil-alquila inferior ealquila inferior-piperazinil-alquila inferior,
ao mesmo tempo que os outros símbolos ®.....^ e W forem
como definidos acima, seja incluído;e com a condição, de que
se X for CH, A for CH, B for Ν, Y for O e W e Q.....z forem
como definidos acima, então além disso ou alternativamente um compostoda fórmula I em que
Ri é alcoxicarbonila inferior ou alcaniol inferior eR2 é fenila substituída na posição 4 por haío e na posição 3 por
halo-alquila inferior;
um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável)deste.
A presente invenção também refere-se a um método de trataruma doença proliferativa e/ou dependente de cinase compreendendo admi-nistrar um composto da fórmula I a um animal de sangue quente, especial-mente um humano, e ao uso de um composto da fórmula I1 especialmentepara tratar uma doença ou distúrbio dependente de cinase. A presente in-venção também refere-se às preparações farmacêuticas compreendendoum composto da fórmula I, especialmente para o tratamento de uma doençaou distúrbio dependente de cinase, um processo para a fabricação de umcomposto da fórmula I, e novos materiais de partida e intermediários parasua fabricação. A presente invenção também refere-se ao uso de um com-posto de fórmula I na fabricação de uma preparação farmacêutica para otratamento de uma doença dependente de cinase.
Os termos gerais utilizados anteriormente e posteriormente pre-ferivelmente têm, dentro desta descrição, os seguintes significados, a me-nos que de outra maneira indicado (onde modalidades preferidas podem serdefinidas por substituição de uma ou mais até todas as expressões geraisou símbolos com (a) definições mais específicas ou mais preferidas forneci-das aqui).
Na fórmula I as seguintes significâncias são preferidas indepen-dentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação.
O termo "inferior" define uma porção com até e incluindo maxi-mamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, átomos de car-bono, a referida porção sendo de cadeia linear ou ramificada. Alquila inferi-or, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila ou preferivelmente CrC4-alquila, especialmente como metila, etila, n-propila, sec-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila.
Alcóxi inferior-alquila inferior é preferivelmente metoximetila.
Alquilsulfonilamino inferior é preferivelmente metilsulfonilamino(H3C-Si=O)2-NH-).
N-mono- ou (o preferido) N,N-di-(alquila inferior)amino-alquil-amino inferior é preferivelmente 2-(N,N-dimetilamino)etilamino ou 3-(N,N-dimetilamino)propilamino.
N-Mono- ou N,N-di-(alquila inferior)aminocarbonil-amino é prefe-rivelmente metilaminocarbonilamino.
Piperazinil-alquilamino inferior ou N-alquilpiperazinila inferior-alquilamino inferior é preferiveimente piperazino-metil- ou 3-piperazino-propilamino que é não substituído ou preferiveimente substituído na posição4 de nitrogênio por metila ou etila.
C3-C8-Cicloalquil-piperazinil-alquila inferior é preferiveimente 4-ciclopropil-piperazin-1-ilmetila.
Hidrazino é preferiveimente não substituído.
Em fenila que é substituída por um substituinte selecionado dogrupo consistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila in-ferior-alquila inferior, piperidinil-alquila inferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferior, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidinilóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilaminopirrolidinila inferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquila inferior, ou em todos os casospor um dos substituintes mencionados e além disso por uma porção sele-cionada de alquila inferior, Cs-Ce-cicloalquila, halo, halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior, os substituintes são preferiveimente ligadosna posição 3 e/ou 4 (posição meta e/ou para).
Piperazinil-alquila inferior é preferiveimente piperazinometila.
Alquilpiperazinila inferior-alquila inferior é preferiveimente 4-metil- ou 4-etil-piperazino-metila.
Piperidinil-alquila inferior é preferiveimente piperidin-4-il-metila, omais preferido alquilpiperidinila inferior-alquila inferior é preferiveimente 1-metil-piperidin-4-ilmetila.
Piperidiniliden-alquila inferior é preferiveimente piperidin-4-iliden-metila, o mais preferido alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior é preferi-velmente 1-metil-piperidin-4-ilidenmetila.
Piperidinilóxi é preferiveimente piperidin-4-ilóxi, o mais preferidoalquilpiperidinilóxi inferior é preferiveimente 1 -metil-piperidin-4-ilóxi.Pirrolidinila é preferivelmente pirrolidino, amino-pirrolidinila é pre-ferivelmente 3-aminopirrolidino e o mais preferido N-mono- ou especialmen-te N,N-di-alquilaminopirrolidinila inferior é preferivelmente 3-(N-mono- oupreferivelmente N,N-dimetilamino)-pirrolidino.
9-Alquila inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquila inferior épreferivelmente 9-metil-3,9-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-ilmetila.
C3-C8-cicloalquila é preferivelmente ciclopropila.
Halo é preferivelmente fluoro, cloro, bromo ou iodo, mais preferi-velmente fluoro ou cloro.
Em halo-alquila inferior, um ou mais átomos de halo, especial-mente fluoro, podem estar presentes - preferido é trifluorometila ou difluo-rometila.
Em halo-alcóxi inferior, um ou mais átomos de halo, especial-mente fluoro, podem estar presentes - preferido é trifluorometóxi.
Em 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alquilainferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior, 2H-pirazolila é preferivelmente2H-pirazol-3-ila e a alquila inferior (preferivelmente terc-butila) é preferivel-mente ligada à 2H-pirazolila na posição 5, a alcoxifenila inferior (preferivel-mente 4-metoxifenila) ou a alcoxifenilfenila inferior (preferivelmente 4-(4-metoxifenil)-fenila) na posição 2 (no N).
Em fenila que é substituída por uma ou duas porções indepen-dentemente selecionadas de alquila inferior (preferivelmente metila), C3-Ce-cicloalquila (preferivelmente ciclopropila), halo (preferivelmente cloro ou fluo-ro), halo-alquila inferior (preferivelmente trifluorometila), halo-alcóxi inferior(preferivelmente trifluorometóxi) ou por alcóxi inferior (preferivelmente metó-xi), os substituintes são preferivelmente ligados na posição 3 e/ou 4 da fenila(posição meta ou para).
Em 2H-pirazolila substituída por halofenila (preferivelmente 4-fluorofenila) e alquila inferior (preferivelmente terc-butila), 2H-pirazolila é pre-ferivelmente 2H-pirazol-3-ila e a alquila inferior é preferivelmente ligada à2H-pirazolila na posição 5, a halofenila na posição 2 (no N).Alquilamino inferior é preferivelmente metilamino.
Alcanoilamino inferior é preferivelmente acetilamino.
Alcoxicarbonilamino inferior é preferivelmente metoxicarbonila-mino, isobutoxicarbonilamino ou terc-butoxicarbonilamino.
Hidroxil-alquila inferior ou alcaniol inferior é preferivelmente hi-droximetila.
Preferivelmente, um de A, B e X é N, os outros são CH. Maispreferivelmente, um de A e B é Ν, o outro e X são CH.
Y é preferivelmente O, S, S(O), S(O)2 ou CH2, mais preferido OOu CH2.
W está preferivelmente ausente.
Preferido é um composto da fórmula IA,
<formula>formula see original document page 9</formula>
um composto da fórmula IB,
<formula>formula see original document page 9</formula>
um composto da fórmula IC,
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde R1, R2, Χ, A, Β, Y e W nas fórmulas IA a IC (todos dos quais incluem-se sob a fórmula I) são como definidos para um composto da fórmula I, ouem cada caso ou um tautômero deste, e/ou sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
Preferido é um composto da fórmula IA,
<formula>formula see original document page 10</formula> em que Ri é halogênio ou alquilamino inferior, e R2 é fenila que é di-substituída por halogênio e halo alquila inferior ou em cada caso ou um tau-tômero deste, e/ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em uma modalidade, a invenção pertence a um composto defórmula IA em que Ri é cloro, ou metil amino e R2 é fenila que é dissubstitu-ída por um halogênio sendo cloro ou fluoro e trifluorometila.Preferido é um composto da fórmula IB,
<formula>formula see original document page 10</formula> em que R1 é hidroxila, halogênio, amino, alquil amino inferior, carbonil ami-no de alcóxi inferior, carbonilamino de alquila inferior, alcoxicarbonila inferior,alquilsulfonilamino inferior, N-mono-alquilaminocarbonilamino inferior, alquilainferior de alcóxi inferior, hidroxilaalquila inferior, N,N-di-alquilamino inferior-alquilamino inferior, N-alquilpiperazinila inferior-alquilamino inferior,
Y é C ou O,
AeB são independentemente selecionados de CH ou N, com acondição de que não mais do que um de A e B seja N;
R2 é fenila que é monossubstituída por halo-alquila inferior, C3.8cicloalquila, alquila inferior, fenóxi, alquilpiperazinila inferior, halo-alcóxi infe-rior, alquila inferior de alquilpiperazinila inferior;
R2 é fenila que é dissubstituída por alquila inferior, ou por alcóxiinferior ou por um substituinte sendo halo alquila inferior e o segundo substi-tuinte é selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior dealquilpiperazinila inferior, alquila inferior, piperidinil óxi de alquila inferior, al-quila inferior de alquil piperidinila inferior, alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquila inferior, N,N-di-alquilaminopirrolidinila inferior, alquilainferior de Ν,Ν-di-alquilaminopirrolidinila inferior, alquilpiperidinilideno inferi-or-alquila inferior, 1,1-dioxotiomorfolinila, imidazolila de alquila inferior, car-bonil amino piperidinila de alcóxi inferior, e amino piperidinila;
R2 é pirazolila que é dissubstituída por um substituinte de alquilainferior e um substituinte selecionado de alcóxi fenila inferior ou halo fenila.(Ex 19-22).
Preferido é um composto da fórmula IB em que quando R2 éfenila dissubstituída, um dos substituintes é trifluorometila.
Preferido é um composto da fórmula IC1
<formula>formula see original document page 11</formula>
(IC);
em que Ri é alquilcarbonilamino inferior, é R2 é 2H-pirazolila que é substitu-ída por alquila inferior e por alcoxifenila inferior ou em cada caso ou um tau-tômero deste, e/ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
Preferido é também um composto da fórmula I em que
Ri é hidroxila, alcóxi inferior-alquila inferior, alquilsulfonilaminoinferior, amino-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior) ami-no-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior)aminocarbonil-amino, piperazinil-alquilamino inferior, N-alquilpiperazinila inferior-alquil-amino inferior, hidrazino, hidrazina mono-, di- ou tri-(alquila inferior)-subs-tituída;
R2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquilainferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferi-or, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidini-lóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilamino-pirrolidinila inferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquilainferior,
ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados ealém disso por uma porção selecionada de alquila inferior, Cs-Ce-cicloalquila,halo, halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;
ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;
e A, B1 X, Y, ^.....^, W e R2 são como definidos na reivindica-ção 1;
um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamente aceitável)deste.
Preferido é também um composto da fórmula I em queRi é hidroxila, alcóxi inferior-alquila inferior, amino-alquilaminoinferior, ou N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior)amino-alquilamino inferior, e
R2 é fenila substituída por uma ou duas porções independente-mente selecionadas de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo-alquilainferior, halo-alcóxi inferior ou por alcóxi inferior, ou é 2H-pirazolila substituí-da por halofenila e alquila inferior.
Preferido é também um composto da fórmula I em queRi é halo, piperazinil-alquilamino inferior ou N-alquilpiperazinilainferior-alquilamino inferior, e
R2 é 2H-pirazolila substituída por halofenila e alquila inferior;Preferido é também um composto da fórmula I em que
R1 é halo, especialmente cloro, amino, alquilamino inferior, alca-noilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior ou hidroxil-alquila inferior e
R2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, Cs-Ce-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquilainferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferi-or, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidini-lóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilamino-pirrolidinila inferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquilainferior,
ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados ealém disso por uma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila,halo, halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;
ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;
Preferido é também um composto da fórmula I em queR1 é hidroxil-alquila inferior ou preferivelmente alcóxi inferior-alquila inferior;
R2 é fenila que é substituída por uma ou duas porções indepen-dentemente selecionadas do grupo consistindo em alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo alquila inferior, alcóxi inferior, fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior e halo-alcóxi inferior,um de A, B e X é N, os outros são CH2; e
Y é O.
Preferido é também um composto da fórmula I em queR1 é halo, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior oualcoxicarbonilamino inferior e
R2 é fenila que é substituída por duas porções independente-mente selecionadas de halo, halo-alquila inferior, piperazinil-alquila inferior ealquila inferior-piperazinil-alquila inferior,
um de A, B e X é N e os outros são CH2, e
Y é CH2.
Preferido é também um composto da fórmula I em queR1 é alcóxi inferior-alquila inferior,R2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquilainferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferi-or, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidini-lóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilamino-pirrolidinila inferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquilainferior,
ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados ealém disso por uma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila,halo, halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;
ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;
ou é fenila substituída por uma ou duas porções independente-mente selecionadas de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo-alquilainferior, halo-alcóxi inferior ou por alcóxi inferior, ou é 2H-pirazolila substituí-da por halofenila e alquila inferior;
ou é 2H-pirazolila substituída por halofenila e alquila inferior.
Preferido é também um composto da fórmula I em que
R1 é alcoxicarbonila inferior ou alcanoíla inferior;
R2 é fenila substituída na posição 4 por halo e na posição 3 porhalo-alquila inferior;
X é CH;
B é N;
Y é O.
Em outra modalidade preferida a presente invenção refere-se aum composto da fórmula I,<formula>formula see original document page 15</formula>
em que Ri é hidroxila, alcóxi iníerior-alquila inferior, alquilsulfonilamino infe-rior, amino-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior)amino-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior)aminocarbonil-amino,piperazinil-alquilamino inferior, N-alquilpiperazinila inferior-alquiiamino inferi-or, hidrazino, hidrazino mono-, di- ou tri-(alquila inferior)-substituída,
R2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquilainferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferi-or, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidini-lóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilamino-pirrolidinila inferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquilainferior, ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados e alémdisso por uma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo,halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;
ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;
ou é fenila substituída por uma ou duas porções independente-mente selecionadas de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo-alquilainferior, halo-alcóxi inferior ou por alcóxi inferior, ou é 2H-pirazolila substituí-da por halofenila e alquila inferior;
ou é 2H-pirazolila substituída por halofenila e alquila inferior;ou em que
Ri é halo, especialmente cloro, amino, alquilamino inferior, alca-noilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior ou hidroxil-alquila inferior eR2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindoem fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior,C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquila inferior, alquilpi-peridinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferior, alquilpiperi-dinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidinilóxi inferior,pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilaminopirrolidinilainferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il-alquila inferior, ouem todos os casos por um dos substituintes mencionados e além disso poruma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;
ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;
A, B e X são independentemente selecionados de C(R3) ou N,com a condição de que não mais do que um de A, B e X seja N;R3 é alquila inferior, halo ou hidrogênio;
Y é O, S, S(O)1 S(O)2, CH2 ou CH2-CH2;
e
O-CH2-N (em que O está no lugar de Q e N no lugar de Z), ouCH=CH-N=C em que o CH à esquerda está no lugar de Q e o Cá direita está no lugar de Z; ou CH=CH-CH=C em que o CH à esquerda estáno lugar de Q e o C à direita está no lugar de Z na fórmula I, respectivamente;
W está ausente ou é alquileno inferior, especialmente CH2,CH2-CH2 ou CH2-CH2-CH2;
com a condição de que se um de A1 B e X for N1 e Y for O, entãoalém disso ou alternativamente um composto de fórmula I em queRi é hidroxil-alquila inferior e ao mesmo tempoR2 é fenila que é substituída por uma ou duas porções indepen-dentemente selecionadas do grupo consistindo em alquila inferior, C3-Ce-cicloalquila, halo, halo alquila inferior, alcóxi inferior, fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior e halo-alcóxi inferior,ao mesmo tempo que os outros símbolos Q....Z e W forem como defini-dos acima, seja incluído;
e com a condição de que se um de A, B e X for N e Y for CH2,então além disso ou alternativamente um composto da fórmula I em que
Ri é halo, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior oualcoxicarbonilamino inferior e
R2 é fenila que é substituída por duas porções independente-mente selecionadas de halo, halo-alquila inferior, piperazinil-alquila inferior ealquila inferior-piperazinil-alquila inferior,
ao mesmo tempo que os outros símbolos ^.....z e W foremcomo definidos acima, seja incluído;
e com a condição, de que se X for CH, A for CH, B for Ν, Y for Oe W e ^.....z forem como definidos acima, então além disso ou alternati-vamente um composto da fórmula I em que
R1 é alcoxicarbonila inferior ou alcaniol inferior eR2 é fenila substituída na posição 4 por halo e na posição 3 porhalo-alquila inferior;
um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
Onde a forma plural é utilizada para compostos, sais, composi-ções farmacêuticas, doenças e similares, isto é pretendido significar tambémum único composto, sal, ou similares.
Em vista da ligação próxima entre os compostos de fórmula I emforma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem serutilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificaçãodos compostos de fórmula I, tautômeros ou misturas tautoméricas e seussais, qualquer referência anteriormente e posteriormente a estes compostosdeve ser entendida como referindo-se também aos tautômeros correspon-dentes destes compostos, misturas tautoméricas destes compostos, N-óxidos destes compostos, ou sais de qualquer um destes, quando apropria-do e conveniente e se não mencionado de outra maneira. Tautômeros po-dem, por exemplo, estar presentes em casos onde amino ou hidróxi são li-gados aos átomos de carbono que são ligados aos átomos adjacentes porligações duplas (por exemplo tautomerismo de ceto-enol ou imina-enamina).
Átomos de carbono assimétricos de um composto de fórmula Ique estão opcionalmente presentes podem existir na configuração (R), (S)ou (R,S), preferivelmente na configuração (R) ou (S). Substituintes em umaligação dupla ou um anel podem estar presentes na forma eis- (= Z-) outrans (= E-). Os compostos podem desse modo estar presentes como mistu-ras de isômeros ou preferivelmente como isômeros puros.
Sais são preferivelmente os sais farmaceuticamente aceitáveisdos compostos de fórmula I.
Grupos de formação de sal são grupos ou radicais tendo propri-edades básicas ou acídicas. Compostos tendo pelo menos um grupo básicoou pelo menos um radical básico, por exemplo amino, um grupo amino se-cundário não formando uma ligação de peptídeo ou um radical piridila, po-dem formar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos,tais como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico, ou comácidos sulfônicos ou carboxílicos orgânicos adequados, por exemplo ácidosmono- ou di-carboxílicos alifáticos, tais como ácido trifluoroacético, ácidoacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido sucínico, ácido maléico, áci-do fumárico, ácido hidroximaléico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítricoou ácido oxálico, ou aminoácidos tais como arginina ou lisina, ácidos carbo-xílicos aromáticos, tais como ácido benzóico, ácido 2-fenóxi-benzóico, ácido2-acetóxi-benzóico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácidos carboxí-licos aromático-alifáticos, tais como ácido mandélico ou ácido cinâmico, áci-dos carboxílicos heteroaromáticos, tais como ácido nicotínico ou ácido iso-nicotínico, ácidos sulfônicos alifáticos, tais como ácido metano-, etano- ou 2-hidróxietanossulfônico, ou ácidos sulfônicos aromáticos, por exemplo ácidobenzeno-, p-tolueno- ou naftaleno-2-sulfônico. Quando diversos grupos bá-sicos estão presentes sais de adição de mono- ou poli-ácido podem ser for-mados.
Compostos tendo grupos acídicos, um grupo carbóxi ou um gru-po hidróxi fenólico, podem formar sais de amônio ou metal, tais como saisde metal de álcali ou metal alcalino terroso, por exemplo sais de sódio, po-tássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgâ-nicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietilaminaou tri-(2-hidroxietil)-amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou /V,/V'-dimetilpiperazina. Misturas de sais são possíveis.
Compostos tendo tanto grupos acídicos quanto básicos podemformar sais internos.
Para os propósitos de isolamento ou purificação, bem como nocaso de compostos que são utilizados também como intermediários, é tam-bém possível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo ospicratos. Somente sais farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos podemser utilizados para propósitos terapêuticos, entretanto, e aqueles sais sãoportanto preferidos.
Os termos "tratamento" ou "terapia" referem-se ao tratamentoprofilático ou preferivelmente terapêutico (incluindo porém não limitado apaleativo, cura, alívio de sintoma, redução de sintoma, regulação de cinasee/ou inibição de cinase) das referidas doenças, especialmente das doençasmencionadas abaixo.
Onde subseqüentemente ou acima o termo "uso" é mencionado(como verbo ou substantivo) (referindo-se ao uso de um composto da fórmu-la I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), este inclui qualquer umaou mais das seguintes modalidades da invenção, respectivamente: o uso notratamento de uma doença dependente de proteína cinase, o uso para afabricação de composições farmacêuticas para uso no tratamento de umadoença dependente de proteína cinase, métodos de uso de um ou maiscompostos da fórmula I no tratamento de uma doença dependente de prote-ína cinase, o uso de preparações farmacêuticas compreendendo um oumais compostos da fórmula I para o tratamento de uma doença dependentede proteína cinase, e um ou mais compostos da fórmula I para uso no tra-tamento de uma doença dependente de proteína cinase, quando apropriadoe conveniente e se não estabelecido de outra maneira. Em particular, doen-ças a serem tratadas e são desse modo preferidas para "uso" de um com-posto de fórmula I são selecionadas de doenças dependentes de proteínacinase ("dependente" significando também "sustentada", não apenas "so-mente dependente") mencionadas aqui, especialmente doenças proliferati-vas mencionadas aqui, mais especialmente qualquer uma ou mais destasou outras doenças que dependem de uma ou mais de c-Abl, Bcr-Abl, c-Kit,Raf cinases tais como especialmente B-Raf, o proto-oncogene de transfec-ção durante redisposição (RET), Receptores de Fator de Crescimento deri-vados de Plaqueta (PDGF-Rs), Lck, Hck e mais especialmente os Recepto-res de Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF-Rs) tais como emparticular VEGF-R2, ou um mutante de qualquer um ou mais destes, e umcomposto da fórmula I pode portanto ser utilizado no tratamento de uma do-ença dependente de cinase, especialmente uma doença dependendo deuma ou mais das cinases mencionadas acima e abaixo, onde (especialmen-te no caso de cinases aberrantemente altamente expressas, constitu-tivamente ativadas e/ou mutadas) a referida doença dependente de cinase édependente da atividade de uma ou mais das referidas cinases ou das sé-ries de reação com as quais estão envolvidas.
Os compostos de fórmula I têm propriedades farmacológicasvaliosas e são úteis no tratamento de doenças dependentes de proteína ci-nase, por exemplo como fármacos para tratar doenças proliferativas.
A eficácia dos compostos de fórmula I como inibidores da ativi-dade de c-Abl proteína tirosina cinase pode ser demonstrada como segue:
Um ensaio de enzima in vitro é realizado em placas de 96 cavi-dades como um ensaio de ligação de filtro como descrito por Geissler e ou-tro em Câncer Res. 1992; 52:4492-4498, com as seguintes modificações. Odomínio de cinase rotulado por His de c-Abl é clonado e expresso no siste-ma baculovírus/Sf9 como descrito por Bhat e outro em J. Biol. Chem. 1997;272:16170-16175. Uma proteína de 37 kD (c-Abl cinase) é purificada por umprocedimento de duas etapas sobre uma coluna de quelato de metal Cobal-to seguida por uma coluna de permuta de ânion com uma produção de 1-2mg/L de células Sf9 (Bhat e outro, referência citada). A pureza da c-Abl ci-nase é >90% como avaliado por SDS-PAGE após manchamento de azulCoomassie. O ensaio contém (volume total de 30 μL): c-Abl cinase (50 ng),20 mM de TrisHCI, pH 7,5, 10mM de MgCI2, 10 μΜ de Na3VO4, 1 mM deDTT e 0,06 pCi/ensaio de [γ 33PJ-ATP (5 μΜ de ATP) utilizando-se 30 pg/mlde poli-Ala,Glu,Lys,Tyr-6:2:5:1 (Poli-AEKY, Sigma P1152) na presença de1% de DMSO. As reações são terminadas por adição de 10 μί de 250 mMde EDTA e 30 μΙ_ da mistura reacional são transferidos em membrana dePVDF Immobilon (Millipore, Bedford, MA, USA) previamente embebida du-rante 5 min com metanol, enxagüada com água, então embebida durante 5min com 0,5% de H3PO4 e montada sobre tubo de vácuo com fonte de vá-cuo desconectada. Após manchar todas as amostras, vácuo é conectado ecada cavidade enxagüada com 200 pL de H3PO4 a 0,5%. As membranassão removidas e lavadas em um agitador com H3PO4 a 0,5% (4 vezes) euma vez com etanol. As membranas são contadas após secagem em tem-peratura ambiente, montagem em moldura de 96 cavidades Packard Top-Count, e adição de 10 pUcavidade de Microscint TM (Packard). Utilizando-se este sistema de teste, os compostos de fórmula I mostram valores deIC5O de inibição na faixa de 0,001 a 100 μΜ, habitualmente entre 0,05 e5 μΜ.
Inibição de Ber-Abl pode ser determinada por um ELISA de cap-tura como segue: A linhagem de célula progenitora mielóide de murino32Dcl3 transfectada com o vetor de expressão de Bcr-Abl p210pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) é obtida de J Griffin (Bazzoni e outro, J. ClinInvest. 98, 521-8 (1996); Zhao e outro, Blood 90, 4687-9 (1997)). As célulasexpressam a proteína bcr-abl de fusão com uma abi cinase constitutivamen-te ativa e proliferam-se independente do fator de crescimento. As célulassão expandidas em RPMI 1640 (AMIMED; cat N9 1-41F01), soro de bezerrofetal a 10%, 2 mM de glutamina (Gibco) ("meio completo"), e uma matéria-prima de preparação é preparada por alíquotas de congelamento de 2 χ 106células por frasconete em meio de congelamento (soro de bezerro fetal a95%, dimetilsulfóxido a 5% (SIGMA, D-2650). Após descongelamento, ascélulas são utilizadas durante maximamente 10-12 passagens pelos expe-rimentos. O domínio anti-abl SH3 de anticorpo cat. N2 06-466 de UpstateBiotechnology é utilizado para o ELISA. Para detecção de fosforilação debcr-abl, o anticorpo anti-fosfotirosina Ab PY20, rotulado com fosfatase alca-lina (PYIO(AP)) de ZYMED (cat. N9 03-7722) é utilizado. Como composto dereferência e comparação, (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina, na forma do sal de sulfonato demetano (monomesilato) (STI571) (comercializado como Gleevec® ou Gli-vec®, Novartis), é utilizado. Uma solução de matéria-prima de 10 mM é pre-parada em DMSO e armazenada em -20°C. Para os ensaios celulares, asolução de matéria-prima é diluída em meio completo em duas etapas (1:100 e 1: 10) para produzir uma concentração de partida de 10 μΜ seguidapor preparação de diluições de 3 vezes em série em meio completo. Ne-nhum problema de solubilidade foi encontrado utilizando-se este procedi-mento. Os compostos testes de fórmula I são tratados analogamente. Parao ensaio, 200.000 células 32D-bcr/abl em 50 μl são semeadas por cavidadeem placas de cultura de tecido de base redonda de 96 cavidades. 50 μΙ porcavidade de diluições de 3 vezes em série do composto teste são adiciona-dos às células em triplicatas. A concentração final do composto teste variapor exemplo de 5 μΜ até 0,01 μΜ. Células não tratadas são utilizadas comocontrole. O composto é incubado juntamente com as células durante 90 minem 37°C, 5% de CO2, seguido por centrifugação das placas de cultura detecido em 1300 rpm (centrífuga Beckman GPR) e remoção dos sobrenadan-tes por aspiração cuidadosa tomando cuidado para não remover qualqueruma das células peletadas. As péletes de célula são lisadas por adição de150 μl de tampão de Iise (50 mM de Tris/HCI, pH 7,4, 150 mM de cloreto desódio, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 1% de NP-40 (detergente não iôni-co, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany), 2 mM de orto-vanadato de sódio, 1 mM de sulfonilfluoreto de fenilmetila, 50 μg/ml de apro-tinina e 80 μg/ml de leupeptina) e utilizadas imediatamente para o ELISA ouarmazenadas congeladas em -20°C até o uso. O anticorpo de domínio anti-abl SH3 é revestido em 200 ng em 50 μl de PBS por cavidade às placas deELISA pretas (placas pretas Packard HTRF-96; 6005207) durante a noiteem 4°C. Após lavar 3x com 200 μl/cavidade de PBS contendo 0,05% deTween 20 (PBST) e 0,5% de TopBIock (Juro, Cat. N9 TB 232010), sítios deligação de proteína residual são bloqueados com 200 μΙ/cavidade de PBST,3% de TopBIock durante 4 h em temperatura ambiente, seguido por incuba-ção com 50 μΙ de Iisados de células tratadas por composto teste ou não tra-tadas (20 pg de proteína total por cavidade) durante 3 - 4 h em 4°C. Após 3 χ de lavagem, 50 μΙ/cavidade de PY20(AP) (Zymed) diluído em 0,5 pg/ml emtampão de bloqueio são adicionados e incubados durante a noite (4°C). Pa-ra todas as etapas de incubação, as placas são cobertas com seladores deplaca (Costar, cat. Ng 3095). Finalmente, as placas são lavadas mais trêsvezes com tampão de lavagem e uma vez com água desionizada antes daadição de 90 μΙ/cavidade do substrato de AP CPDStar RTU com Emerald II.As placas agora seladas com seladores de placa Packard Top Seal™-A(cat. N9 6005185) são incubadas durante 45 min em temperatura ambienteno escuro e luminescência, são quantificadas por medição das contas porsegundo (CPS) com um Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(Top Count). Para a versão otimizada final do ELISA, 50 μΙ dos Iisados dascélulas cultivadas, tratadas e Iisadas em placas de cultura de tecido de 96cavidades, são transferidos diretamente destas placas às placas de ELISAque são pré-revestidas com 50 ng/cavidade do domínio anti-abl-SH3 policlo-nal de coelho AB 06-466 de Upstate. A concentração do anti-fosfotirosinaAB PY20 (AP) pode ser reduzida para 0,2 pg/ml. Lavagem, bloqueio e incu-bação com o substrato Iuminescente são como acima. A quantificação éalcançada como segue: A diferença entre a leitura de ELISA (CPS) obtidacom os Iisados das células 32D-bcr/abl não tratadas e a leitura para a basedo ensaio (todos os componentes, porém sem Iisado de célula) é calculadae considerada como 100% refletindo a proteína bcr-abl constitutivamentefosforilada presente nestas células. A atividade do composto na atividade debcr-abl cinase é expressa como redução percentual da fosforilação de bcr-abl. Os valores para a IC5o são determinados das curvas de resposta à dosepor inter- ou extrapolação gráfica. Os compostos de fórmula I aqui exibem valores IC5o na faixa de 10 nM a 20 μΜ.
A inibição de fosforilação de Bcr-Abl ou Bcr-Abl T315I pode serdeterminada pelo mesmo formato de ELISA de captura como segue: A Ii-nhagem de célula progenitora mielóide de murino 32Dcl3 transfectada como vetor de expressão de Bcr-Abl p210 pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl) é obti-da de J Griffin (Bazzoni e outro, J. Clin Invest. 98, 521-8 (1996); Zhao e ou-tro, Blood 90, 4687-9 (1997)). As células expressam a proteína de bcr-abl defusão com uma abi cinase constitutivamente ativa e proliferam-se indepen-dente do fator de crescimento. A linhagem de célula progenitora mielóide demurino Ba/F3 transfectada com o vetor de expressão p210 Bcr-Abl T315IpCI-neo (Mammalian Expression Vector; Promega (N5 E1841) é obtida de JGriffin (Weisberg e outro Blood 26 de Outubro de 2006 [Epub antes da im-pressão]. As células expressam a proteína de bcr-abl de fusão transportan-do a mutação T315I dentro da abi cinase constitutivamente ativa e prolife-ram-se independente do fator de crescimento. As células são expandidasem RPMI 1640 (AMIMED; cat Ne 1-41F01), soro de bezerro fetal a 10%, 2mM de glutamina (Gibco) ("meio completo"), e uma matéria-prima de prepa-ração é preparada por alíquotas de congelamento de 2 χ 106 células porfrasconete em meio de congelamento (soro de bezerro fetal a 95%, dimetil-sulfóxido a 5% (SIGMA, D-2650). Após descongelamento, as células sãoutilizadas durante maximamente 10-12 passagens pelos experimentos. Odomínio anti-abl SH3 de anticorpo cat. Ne 06-466 de Upstate Biotechnologyé utilizado para o ELISA. Para detecção de fosforilação de bcr-abl, o anti-corpo anti-fosfotirosina Ab PY20, rotulado com fosfatase alcalina (PYIO(AP))de ZYMED (cat. N9 03-7722) é utilizado. Como composto de referência ecomparação, NVP-AMN107 ou nilotinib, (Novartis), é utilizado. Uma soluçãode matéria-prima de 10 mM é preparada em DMSO e armazenada em -20°C. Para os ensaios celulares, a solução de matéria-prima é diluída emmeio completo para produzir uma concentração de partida de 20 ou 6 μΜseguida por preparação de diluições de 3 vezes em série em meio completo.Nenhum problema de solubilidade foi encontrado utilizando-se este proce-dimento. Os compostos testes de fórmula I são tratados analogamente. Parao ensaio, 200.000 células 32D-bcr/abl ou Ba/F3 bcr/abl T315I em 50 μΙ sãosemeadas por cavidade em placas de cultura de tecido de base redonda de96 cavidades. 50 μΙ por cavidade de diluições de 3 vezes em série do com-posto teste são adicionados às células em triplicatas. A concentração finaldo composto teste varia por exemplo de 10 μΜ até 0,01 μΜ. Células nãotratadas são utilizadas como controle. O composto é incubado juntamentecom as células durante 90 min em 37°C, 5% de CO2, seguido por centrifu-gação das placas de cultura de tecido em 1300 rpm (centrífuga BeckmanGPR) e remoção dos sobrenadantes por aspiração cuidadosa tomando cui-dado para não remover qualquer uma das células peletadas. As péletes decélula são Iisadas por adição de 150 μΙ de tampão de Iise (50 mM deTris/HCI, pH 7,4, 150 mM de cloreto de sódio, 5 mM de EDTA1 1 mM deEGTA, 1% de NP-40 (detergente não iônico, Roche Diagnostics GmbH,Mannheim, Germany), 2 mM de orto-vanadato de sódio, 1 mM de sulfonilflu-oreto de fenilmetila, 50 μg/ml de aprotinina e 80 μg/ml de leupeptina) e utili-zadas imediatamente para o ELISA ou armazenadas congeladas em -20°Caté o uso. O anticorpo de domínio SH3 anti-abl é revestido em 200 ng em 50μl de PBS por cavidade às placas de ELISA pretas (placas pretas PackardHTRF-96; 6005207) durante a noite em 4°C. Após lavar 3x com 200μl/cavidade de PBS contendo 0,05% de Tween 20 (PBST) e 0,5% de Top-Block (Juro, Cat. N9 TB 232010), sítios de ligação de proteína residual sãobloqueados com 200 μΙ/cavidade de PBST, 3% de TopBIock durante 4 h emtemperatura ambiente, seguido por incubação com 50 μΙ de Iisados de célu-las tratadas por composto teste ou não tratadas (20 pg de proteína total porcavidade) durante 3 - 4 h em 4°C. Após 3 χ de lavagem, 50 μΙ/cavidade dePY20(AP) (Zymed) diluído em 0,5 μg/ml em tampão de bloqueio são adicio-nados e incubados durante a noite (4°C). Para todas as etapas de incuba-ção, as placas são cobertas com seladores de placa (Costar, cat. Nq 3095).Finalmente, as placas são lavadas mais três vezes com tampão de lavageme uma vez com água desionizada antes da adição de 90 μΙ/cavidade dosubstrato de AP CPDStar RTU com Emerald II. As placas agora seladascom seladores de placa Packard Top Seal™-A (cat. Ne 6005185) são incu-badas durante 45 min em temperatura ambiente no escuro e luminescência,são quantificadas por medição de contas por segundo (CPS) com um Pac-kard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Para a versãootimizada final do ELISA, 50 μΙ dos Iisados das células cultivadas, tratadas eIisadas em placas de cultura de tecido de 96 cavidades, são transferidosdiretamente destas placas às placas de ELISA que são pré-revestidas com50 ng/cavidade do domínio anti-abl-SH3 policlonal de coelho AB 06-466 deUpstate. A concentração da anti-fosfotirosina AB PY20 (AP) pode ser redu-zida para 0,2 pg/ml. Lavagem, bloqueio e incubação com o substrato Iumi-nescente são como acima. A quantificação é alcançada como segue: A dife-rença entre a leitura de ELISA (CPS) obtida com os Iisados das células nãotratadas e a leitura para a base do ensaio (todos os componentes, porémsem Iisado de célula) é calculada e considerada como 100% refletindo aproteína bcr-abl constitutivamente fosforilada presente nestas células. A ati-vidade do composto na atividade de bcr-abl cinase é expressa como redu-ção percentual da fosforilação de bcr-abl. Os valores para a IC50 são deter-minados das curvas de resposta à dose por inter- ou extrapolação gráfica.Os compostos de fórmula I aqui exibem valores de IC50 na faixa de 20 nM a10 μΜ.
A eficácia dos compostos de fórmula I como inibidores da ativi-dade de c-Kit e PDGF-R tirosina cinase pode ser demonstrada como segue:BaF3-Tel-PDGFRbeta e BaF3-KitD816V são derivados de célula de Iinfomade célula pró-B de murino BaF3 [a linhagem de célula BaF3 é disponibiliza-da pela German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ),Braunschweig, Germany] que foram tornados independentes de IL-3 portransdução estável com tipo silvestre de PDGFp-R ativado por fusão de Tel(Golub T.R. e outro, Cell 77(2): 307-316, 1994) ou c-kit ativado por mutaçãode D816V, respectivamente. As células são cultivadas em RPMI-1640 (Ani-med Ne 1-14F01-I) suplementado com 2% de L-glutamina (Animed N9 5-10K50-H) e soro de bezerro fetal a 10% (FCS, Animed Ne 2-01F16-I). Célu-las BaF3 não transfectadas, tipo silvestre são mantidas no meio acima mais10 U/ml de IL-3 (interleucína-3 de camundongo, Roche N9 1380745). As cé-lulas são diluídas em meio fresco para uma densidade final de 3 χ 105 célu-las por ml e 50 μΙ de alíquotas semeados em placas de 96 cavidades (1,5 χ104 células por cavidade). 50 μΙ de soluções de 2x composto são adiciona-dos. Como controle interno, o inibidor de cinase PKC412 é rotineiramenteutilizado. Células de controle tratadas com DMSO (0,1% de concentração definal) servem como referência de desenvolvimento (estabelecida como100% de desenvolvimento). Além disso, um valor absoluto de placa é roti-neiramente determinado em uma cavidade contendo apenas 100 μΙ de meioe nenhuma célula. Determinações de IC50 são realizadas com base nas dilu-ições seriais de 83 vezes do composto teste, iniciando em 10 μΜ. Seguindoa incubação das células durante 48 h em 37°C e 5% de CO2, o efeito deinibidores sobre a viabilidade celular é estimado pelo ensaio de redução depigmento de sal de sódio de resazurina (comercialmente conhecido comoensaio AIamarBIue) basicamente como previamente descrito (0'Brien J. eoutro, Eur. J. Biochem. 267: 5421-5426, 2000). 10 μΙ de AIamarBIue são a-dicionados por cavidade e as placas incubadas duurante 6 h em 37°C e 5%de CO2. A seguir, fluorescência é medida utilizando-se uma leitora de placade 96 cavidades Gemini (Molecular Devices) com os seguintes parâmetros:Excitação 544 nm e Emissão 590 nm. Dados brutos adquiridos são exporta-dos para formato de arquivo Excel. Para análise dos dados, o valor absolutode placa é subtraído de todos os pontos de dados. O efeito anti-proliferativode um composto pela leitura de AIamarBIue foi em seguida calculado comoporcentagem do valor das células de controle estabelecida como 100%. Va-lores de IC50 são determinados utilizando-se o programa XLfit software. Oscompostos de fórmula I exibem uma IC50 para c-Kit e PDGFp-R na faixa de0,001 a 20 μΜ, especialmente entre 0,001 e 0,1 μΜ.
Raf cinases ativas, tais como proteína B-Raf ativa, de seqüênciade humano são purificadas de células de inseto utilizando-se o sistema deexpressão baculoviral. Inibição de Raf é testada em microplacas de 96 cavi-dades revestidas com ΙκΒ-α e bloqueadas com Superblock. A fosforilação deΙκΒ-α em Serina 36 é detectada utilizando-se um anticorpo específico defosfo-ΙκΒ-α (Cell Signaling N9 9246), um anticorpo secundário conjugado porfosfatase alcalina de IgG anti-camundongo (Pierce Ne 31320), e um substra-to de fosfatase alcalina, ATTOPHOS (Promega, Ne S101).
Inibição de RET cinase é determinada como segue:Clonagem e expressão: O vetor doador de baculovírus pFB-GSTX3 é utilizado para gerar um baculovírus recombinante que expressa aregião de aminoácido 658-1072 (Swiss prot N0. Q9BTB0) do domínio de ci-nase citoplasmático de RET-Men2A humano que corresponde ao domíniode cinase tipo silvestre de RET (wtRET) e RET-Men2B, que se difere do w-tRET pela ativação da mutação na alça de ativação M918T. A seqüência decodificação para o domínio citoplasmático de wtRET é amplificada por PCRde uma biblioteca de cDNA utilizando-se iniciadores específicos. RET-Men2B é gerado através de mutagênese direcionada ao sítio resultando namutação de M918T. Os fragmentos de DNA amplificado e o vetor de pFB-GSTX3 são tornados compatíveis para ligação por digestão com Sall e Kpnl.Ligação destes fragmentos de DNA resulta nos plasmídeos doadores debaculovírus pFB-GX3-RET-Men2A e pFB-GX3-RET-Men2B, respectivamente.
Produção de vírus: Os plasmídeos doadores de baculovírus con-tendo os domínios de cinase são transfectados na linhagem de célulaDHIOBac (GIBCO) e as células transfectadas são semadas sobre placas deágar seletivas. Colônias sem inserção da seqüência de fusão no genomaviral (transportadas pelas bactérias) são azuis. Colônias brancas, sozinhassão colhidas e o DNA viral (bacmídeo) é isolado das bactérias por procedi-mentos de purificação de plasmídeo padrão. Células Sf9 ou células Sf21(American Type Culture Collection) são então transfectadas em 25 cm2 defrascos com o DNA viral utilizando-se reagente Cellfectin.
Expressão de proteína em células Sf9: Meios contendo vírus sãocoletados da cultura de célula transfectada e utilizados para infecção paraaumentar seu título. Meios contendo vírus obtidos após dois ciclos de infec-ção são utilizados para expressão de proteína em larga escala. Para ex-pressão de proteína em larga escala, placas de cultura de tecido redondasde 100 cm2 são semeadas com 5 χ 10^7 células/placa e infectadas com 1 mlde meios contendo vírus (aproximadamente 5 Moles). Após 3 dias, as célu-las são raspadas da placa e centrifugadas em 500 rpm durante 5 minutos.Péletes celulares de 10-20 placas de 100 cm2 são ressuspensas em 50 mlde tampão de Iise gelado (25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 2 mM de EDTA, 1%de NP-40, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF). As células são agitadas sobregelo durante 15 minutos e então centrifugadas em 5.000 rpms durante 20minutos.
Purificação de proteínas rotuladas por GST: O Iisado de célulacentrifugado é carregado sobre uma coluna de glutationa-sefarose de 2 ml(Pharmacia) e lavado 3 χ com 10 ml de 25 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 2 mM deEDTA, 1 mM de DTT, 200 mM de NaCI. As proteínas rotuladas por GST sãoem seguida eluídas por 10 aplicações (1 ml cada) de 25 mM de Tris-HCI, pH7,5, 10 mM de glutationa reduzida, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT, 10% deglicerol e armazenadas em -70°C.
Avaliação da atividade enzimática: Ensaios de tirosina proteínacinase com proteína GST-wtRET ou GST-RET-Men2B purificada são reali-zados em um volume final de 30 μΙ_ contendo 15 ng de proteína GST-wtRETou GST-RET-Men2B, 20 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 1 mM de MnCI2, 10 mMde MgCI2, 1 mM de DTT, 3 pg/ml de poli(Glu,Tyr) 4:1, 1% de DMSO, 2,0 μΜde ATP (γ-[ PJ-ATP 0,1 pCi). A atividade é ensaiada na presença ou ausên-cia de inibidores, por medição da incorporação de 33P de [Y33P] ATP em po-li(GIu1Tyr) 4:1. O ensaio é realizado em placas de 96 cavidades em tempera-tura ambiente durante 15 minutos sob condições descritas acima e termina-do pela adição de 20 pL de 125 mM de EDTA. Subseqüentemente, 40 μΙ_ damistura reacional são transferidos em membrana de PVDF Immobilon (Milli-pore) previamente embebida durante 5 minutos com metanol, enxagüadacom água, então embebida durante 5 minutos com 0,5% de H3PO4 e mon-tada sobre tubo de vácuo com fonte de vácuo desconectada. Após manchartodas as amostras, vácuo é conectado e cada cavidade enxagüada com 200μΙ_ de H3PO4 a 0,5%. Membranas são removidas e lavadas 4 χ em um agita-dor com H3PO4 a 1,0%, uma vez com etanol. Membranas são contadas apóssecagem em temperatura ambiente, montagem em moldura de 96 cavida-des Packard TopCount, e adição de 10 pL/cavidade de Microscint TM (Pac-kard). Valores de IC5o são calculados por análise de regressão linear da por-centagem de inibição de cada composto em duplicata, em 4 concentraçãos(habitualmente 0,01, 0,1, 1 e 10 μΜ). Uma unidade de atividade de proteínacinase é definida como 1 nmole de 33P transferido de [γ33Ρ] ATP à proteínasubstrato/minuto/mg de proteína em 37°C. Os compostos de fórmula I aquiexibem valores de IC5o na faixa entre 0,005 e 20 μΜ, especialmente entre0,01 e 1 μΜ.
Inibição de VEGF-R1 pode ser mostrada como segue: o teste éconduzido utilizando-se tirosina cinase de receptor de VEGF Flt-I. O proce-dimento detalhado é como segue: 30 μΙ de solução de cinase (domínio decinase de Flt-1, Shibuya e outro, Oncogene 5, 519-24 [1990], de acordo coma atividade específica, a fim de obter uma atividade de 4000-6000 contaspor minuto [cpm] na amostra sem inibidor) em 20 mM de Tris*HCI, pH 7,5, 3mM de dicloreto de manganês (MnCI2), 3 mM de cloreto de magnésio (Mg-Cl2) e 3 μ g/ml de poli(Glu,Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suíça), 8 μΜ de [33Pj-ATP(0,2 pCi/batelada), 1% de sulfóxido de dimetila, e 0 a 50 μΜ do composto aser testado são incubados juntos durante 10 minutos em temperatura ambi-ente. A reação é em seguida finalizada pela adição de 10 μΙ de 0,25 M deetilenodiaminatetraacetato (EDTA) pH 7. Utilizando-se um dispensador demúltiplos canais (LAB SYSTEMS, USA), uma alíquota de 20 μΙ é aplicada auma membrana de PVDF (= difluoreto de polivinila) Immobilon P (Millipore,USA), que é incorporada em um tubo de filtro de microtítulo Millipore, e co-nectada a um vácuo. Seguindo a eliminação completa do líquido, a mem-brana é lavada 4 vezes sucessivamente em um banho contendo ácido fosfó-rico a 0,5% (H3PO4), incubada durante 10 minutos cada vez ao mesmo tem-po que agitando, em seguida montada em um Hewlett Packard TopCountManifold e a radioatividade medida após a adição de 10 μΙ de Microscint®(líquido contador de β-cintilação; Packard USA). Valores de IC50 são deter-minados por análise de regressão linear das porcentagens para a inibiçãode cada composto em três concentrações (geralmente 0,01, 0,1, e 1 μΜ).Os valores de IC5o que podem ser encontrados com os compostos de fórmu-Ia I são na faixa de 0,001 a 100 μΜ, especialmente na faixa de 0,01 a20 μΜ.
Analogamente ao teste acima, a eficácia dos compostos de a-cordo com a invenção como inibidores de atividade de tirosina cinase deVEGF-R2 pode ser testada utilizando-se o KDR de tirosina cinase de recep-tor de VEGF. Neste teste, no lugar do domínio de cinase de Flt-1, o domíniode cinase de KDR (Parast e outro, Biochemistry 37 (47), 16788-801 (1998))5 é utilizado. A diferença apenas em realizar este teste do teste acima consis-te na concentração de poli(Glu,Tyr) 4:1 (8 pg/ml), MnCI2 (1 mM) e MgCI2(10 mM). Compostos de fórmula I neste exemplo têm valores de IC50 na fai-xa de 0,001 μΜ a 20 μΜ, compostos preferidos especialmente na faixa de1 nM a 500 nM.
A inibição de autofosforilação de receptor induzida por VEGFpode ser confirmada com uns experimentos in vitro em células tais comocélulas CHO transfectadas, que permanentemente expressam VEGF-R2 hu-mano (KDR), são semeadas em meio de cultura completo (com soro de be-zerro fetal a 10% = FCS) em placas de cultura de célula de 6 cavidades eincubadas em 37°C sob 5% de CO2 até elas exibirem cerca de 80% de con-fluência. Os compostos a serem testados são em seguida diluídos em meiode cultura (sem FCS, com albumina de soro bovino a 0,1%) e adicionadosàs células. (Controles compreendem meio sem compostos testes). Apósduas horas de incubação em 37°C, VEGF recombinante é adicionado; aconcentração de VEGF final é 20 ng/ml. Após uma incubação de mais cincominutos em 37°C, as células são lavadas duas vezes com PBS gelado (sali-na tamponada por fosfato) e imediatamente Iisadas em 100 μΙ de tampão delise por cavidade. Os Iisados são em seguida centrifugados para remover osnúcleos celulares, e as concentrações de proteína dos sobrenadantes sãodeterminadas utilizando-se um ensaio de proteína comercial (BIORAD). OsIisados podem em seguida ser imediatamente utilizados ou, se necessário,armazenados em -20°C.
Um ELISA sanduíche é realizado para avaliar a fosforilação deVEGF-R2: um anticorpo monoclonal para VEGF-R2 (por exemplo Mab1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis ou anticorpo monoclonalcomparável) é imobilizado sobre placas de ELISA pretas (OptiPlate™ HTRF-96 de Packard). As placas são em seguida lavadas e os sítios de ligação deproteína livre restantes são saturados com 3% de TopBlock® (Juro, Cat. NeTB232010) em salina tamponada por fosfato com Tween 20® (monolauratode polioxietileno(20)sorbitano, ICI/Uniquema) (PBST). Os Iisados celulares(20 pg de proteína por cavidade) são em seguida incubados nestas placasdurante a noite em 4°C juntamente com um anticorpo antifosfotirosina aco-plado com fosfatase alcalina (PY20:AP de Zymed). As placas são lavadasnovamente e a ligação do anticorpo antifosfotirosina ao receptor fosforiladocapturado é em seguida demonstrada utilizando-se um substrato AP Iumi-nescente (CDP-Star, pronto para o uso, com Emerald II; Applied Biosys-tems). A luminescência é avaliada em um Packard Top Count MicroplateScintillation Counter. A diferença entre o sinal do controle positivo (estimula-do com VEGF) e aquele do controle negativo (não estimulado com VEGF)corresponde à fosforilação de VEGF-R2 induzida por VEGF (= 100%). A ati-vidade das substâncias testadas é calculada como inibição percentual defosforilação de VEGF-R2 induzida por VEGF, em que a concentração desubstância que induz metade da inibição máxima é definida como a IC50(dose inibitória para 50% de inibição). Os compostos de fórmula I aqui exi-bem uma IC5O na faixa de 0,001 a 20 μΜ, compostos preferidos especial-mente entre 0,001 e 0,5 μΜ.
Com base na propriedade dos compostos de fórmula I comoinibidores de receptor de VEGF potentes, os compostos de fórmula I sãoespecialmente adequados para o tratamento de doenças associadas comangiogênese desregulada, especialmente doenças causadas por neovascu-larização ocular, especialmente retinopatias tais como retinopatia diabéticaou degeneração de mácula relacionada à idade, psoríase, doença de VonHippel Lindau, hemangioblastoma, angioma, distúrbios proliferativos de célu-la mesangial tais como doenças renais agudas ou crônicas, por exemplonefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromes de microangiopatiatrombótica ou rejeição de transplante, ou especialmente doença renal infla-matória, tais como glomerulonefrite, especialmente glomerulonefrite mesan-gioproliferativa, síndrome hemolítica-urêmica, nefropatia diabética, nefroes-clerose hipertensiva, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, in-flamação aguda, incluindo artrite reumatóide, distúrbios fibróticos (por e-xemplo cirrose hepática), diabetes, endometriose, asma crônica, ateroe-sclerose arterial ou pós-transplantacional, distúrbios neurodegenerativos, eespecialmente doenças neoplásicas tais como câncers (especialmente tu-mores sólidos porém também leucemias), tais como especialmente câncerde mama, adenocarcinoma, câncer colorretal, câncer de pulmão (especial-mente câncer de pulmão de célula não pequena), câncer renal, câncer defígado, câncer pancreático, câncer de ovário ou câncer da próstata bem co-mo mieloma, especialmente mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica,AML (leucemia mielóide aguda), AMM (metaplasia mielóide agnogênica),mesotelioma, glioma e glioblastoma. Um composto de fórmula I é especial-mente apropriado também para prevenir a disseminação metastâtica de tu-mores e o desenvolvimento de micrometástases. Os compostos da fórmulaI, devido a sua atividade como cinases, são também úteis como no trata-mento com relação a transplante.
Com os grupos de compostos preferidos de fórmula I menciona-dos posteriormente, definições de substituintes das definições gerais men-cionadas anteriormente podem razoavelmente ser utilizadas, por exemplo,para substituir uma ou mais até todas as definições mais gerais com defini-ções mais específicas ou especialmente com definições caracterizadas co-mo sendo preferidas.
Compostos de fórmula I são preparados analogamente aos mé-todos que, para outros compostos, são em princípio conhecidos na técnica,porém são novos quando aplicados na fabricação dos compostos da pre-sente invenção, e são especialmente preparados de acordo com os méto-dos descritos posteriormente nos 'Exemplos' ou por métodos análogos.
Por exemplo, um composto da fórmula I pode ser preparado re-
agindo-se
a) para a fabricação de um composto da fórmula I em que Y é Oe as outras porções são como definidas para um composto da fórmula I, umcomposto hidroxila da fórmula II,<formula>formula see original document page 34</formula>
em que
Q-
(II)
, W e R2 têm os significados fornecidos sob a fórmula I,
com um composto halo da fórmula III,
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que Ri, X, A e B são como definidos para um composto da fórmula I, Halé halo, especialmente cloro ou bromo, e Ra está apenas presente se X nãofor nitrogênio (desse modo formando C-Ra) e for hidrogênio ou halo, espe-cialmente cloro ou bromo, e se Ra for halo reduzindo com hidrogênio napresença de um catalisador de metal nobre para hidrogênio;ou
b) um ácido carbônico da fórmula IV,
<formula>formula see original document page 34</formula>
ou um derivado reativo deste, em que
Q-
, X, A, B, R-i e Y são como definidos sob a fórmula I,
com um composto amino da fórmula V,
H2N R2
w (V)
em que W e R2 são como definidos para um composto da fórmula I;
e, se desejado, transformando um composto de fórmula I em um composto
diferente de fórmula I, transformando um sal de um composto obtenível defórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformando um compos-to livre obtenível de fórmula I em um sal deste, e/ou separando uma misturaobtenível de isômeros de um composto de fórmula I em isômeros individu-ais.
A reação sob a) preferivelmente ocorre na presença de um sol-vente apropriado e uma base, por exemplo em N-metilpirolidina na presençade um fosfato de metal alcalino, tal como fosfato de potássio, por exemploem temperaturas de O0C à temperatura de refluxo da mistura reacional cor-respondente.
A redução de halo Ra em hidrogênio, se Ra for hidrogênio, en-tão subseqüentemente ocorre por exemplo por hidrogenação na presençade um catalisador de metal nobre, tal como paládio ou platina, preferivel-mente em um veículo, tal como carvão, em um solvente apropriado, tal co-mo água, tetraidrofurano ou misturas destes, e uma base de nitrogênio ter-ciária, tal como alquilamina tri-inferior, por exemplo trietilamina, por exemploem temperaturas de 0°C à temperatura de refluxo da mistura reacional cor-respondente.
A formação de ligação de amida sob b) preferivelmente ocorre,se o derivado reativo do ácido carbônico da fórmula IV for um éster de alqui-la inferior (com CO-O-alquila inferior no lugar do grupo carbóxi), por exemplopor N-acilação mediada por ácido Lewis primeiro adicionando-se um ácidoLewis, especialmente um alquilalumínio tri-inferior, tal como trimetilalumínio,à amina da fórmula V, por exemplo em um solvente apropriado tal como to-lueno, por exemplo em temperaturas de 0 a 30°C, e em seguida adicionan-do-se um éster de alquila inferior da fórmula IV, se desejado, em outro sol-vente, tal como tetraidrofurano, e aquecendo, por exemplo para uma tempe-ratura de 30 a 120°C; ou, se o derivado reativo for um halogeneto de ácidocarbônico (com um grupo CO-Hal, em que Hal é halo, preferivelmente cloroou bromo, no lugar do grupo carbóxi na fórmula IV; obtenível por exemploreagindo-se o ácido carbônico livre da fórmula IV com cloreto de oxalila emum solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, por exemplo em tem-peraturas na faixa de 0 a 50°C) em um solvente apropriado, tal como cloretode metileno, por exemplo em temperaturas de 0 a 50°C; ou por formação doderivado reativo do ácido carbônico da fórmula IV in situ utilizando-se rea-gentes de condensação costumeiros, tais como HBTU, HAT ou similares.
Um composto da fórmula IA (ou um material de partida corres-pondente) pode ser convertido em uns compostos diferentes da fórmula I.
Por exemplo, um composto da fórmula I (ou um precursor cor-respondente por exemplo da fórmula Ill ou IV) em que R1 é halo (especial-mente cloro) pode ser convertido
(i) no composto correspondente em que R1 é alquilamino inferiorpor reação com uma alquilamina inferior, por exemplo na presença de umsolvente apropriado, tal como tetraidrofurano, por exemplo em temperaturaselevadas, por exemplo de 30 a 80°C;
(ii) no composto correspondente em que R1 é amino por reaçãoprimeiro com uma azida de metal alcalino, por exemplo azida de sódio, emum solvente apropriado, tal como dimetilformamida, por exemplo em tempe-raturas elevadas, por exemplo de 30 a 75°C, seguida por redução, por e-xemplo por hidrogenação na presença de um catalisador de metal nobre, talcomo paládio sobre carvão vegetal, em um solvente apropriado, por exem-plo em temperaturas na faixa de 0 a 50°C, para o grupo amino;
(iii) no composto correspondente em que R1 é alcoxicarbonilami-no inferior por reação do composto correspondente com um grupo aminoobtenível como descrito sob (ii) na presença de um alquila inferior-clorofor-miato ou similares em um solvente apropriado, por exemplo cloreto de meti-leno, na presença de uma base de nitrogênio terciária, por exemplo piridina,em temperaturas por exemplo de 0°C à temperatura de refluxo da misturareacional;
(iv) no composto correspondente em que R1 é alquilsulfonilaminoinferior (alquila inferior-S(=0)2-) por reação do grupo amino obtenível comodescrito sob (ii) na presença de um derivado de ácido alquilsulfônico inferiorreativo correspondente, por exemplo um anidrido, na presença de um sol-vente apropriado, por exemplo cloreto de metileno, e uma base de nitrogê-nio terciária, por exemplo piridina, por exemplo em temperaturas na faixa deO a 50°C;
(ν) no composto correspondente em que Ri é N-alquilaminocar-bonilamino inferior, por reação do grupo amino obtenível como descrito sob(ii) com um isocianato de alquila inferior correspondente na presença de umsolvente apropriado, por exemplo tetraidrofurano, preferivelmente em tem-peraturas elevadas, por exemplo de 50°C à temperatura de refluxo da mistu-ra reacional, por exemplo em 100°C;
(vi) no composto correspondente em que R1 é alcanoilamino in-ferior por reação com uma alcanoilamida inferior correspondente na presen-ça de carbonato de césio, catalisadores tais como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina] e um solventeapropriado, tal como dioxano, por exemplo em temperaturas na faixa de 0 a80°C.
Um composto da fórmula I em que Ri é hidroxila pode ser con-vertido no composto correspondente em que Ri é halo, por exemplo cloro,por exemplo por reação com um haleto de ácido inorgânico, por exemploPO(HaI)3 em que Hal é halo, especialmente cloro, em um solvente apropria-do, tal como acetonitrilo, na presença de um halogeneto de tetra-(alquilainferior)amônio correspondente e uma base de nitrogênio terciária, por e-xemplo Ν,Ν-dimetilanilina, em temperaturas elevadas, por exemplo de 30 a80°C. O composto halo correspondente pode em seguida ser também con-vertido como descrito no parágrafo precedente.
Os materiais de partida utilizados na preparação dos compostosde fórmula I são conhecidos, capazes de ser preparados de acordo comprocessos conhecidos, ou comercialmente obtenível. Em particular, as anili-nas a serem utilizadas como material de partida na preparação dos compos-tos de fórmula I podem ser preparadas como descrito em WO 03/099771,WO 05/051366 ou nos exemplos da presente invenção ou por analogia aeles, são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas de acordocom processos conhecidos. Materiais de partida e métodos de fabricaçãoapropriados podem também ser deduzidos de pedido de patente copenden-te PCT/IB2005/004030, que foi publicado sob o Número de Publicação In-ternacional W02006/059234 que é aqui, especialmente com respeito a taismateriais e métodos de fabricação, incorporado por referência, bem comodos exemplos de referência.
Por exemplo,
- um material de partida da fórmula Il em que W e R2 são comodescritos na fórmula I e ^.....z é O-CH2-N pode por exemplo ser prepara-do como descrito em ou em analogia ao Exemplo 1, Etapa 1.2 e as etapasprecedentes;
- um material de partida da fórmula IV em que Ri é hidroxila, A éΝ, B e X são cada qual CH, Y é CH2 e Q.....z é CH=CH-CH=C pode serpreparado por ou em analogia ao método descrito no Exemplo 3 Etapa 3.8 eetapas precedentes ou como descrito no Exemplo 9, Etapa 9.2 e etapasprecedentes;
- um material de partida da fórmula IV em que Ri é como defini-do sob a fórmula I, A é Ν, B e X são CH e Y é O pode, por exemplo, serpreparado como descrito em ou em analogia ao Exemplo 10 Etapa 10.2 eetapas precedentes;
- um material de partida da fórmula IV em que Ri é alcoxialquilainferior e as outras porções são como descritas sob a fórmula IV pode porexemplo ser preparado como descrito no Exemplo 15 Etapa 15.4 e etapasprecedentes;
e assim por diante.
Compostos da fórmula Ill e/ou V podem ser preparado por mé-todos como descrito nos exemplos ou em analogia a eles.Condições de Processo Gerais
O seguinte aplica-se em geral a todos os processos menciona-dos anteriormente e posteriormente, ao mesmo tempo que condições rea-cionais especificamente mencionadas acima ou abaixo são preferidas:
Em qualquer uma das reações mencionadas anteriormente eposteriormente, grupos de proteção podem ser utilizados onde apropriadoou desejado, mesmo se isto não for mencionado especificamente, para pro-teger grupos funcionais que não se destinam fazer parte de uma determina-da reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágios apro-priados ou desejados. As reações compreendendo o uso de grupos de pro-teção são portanto inclusas quando possível onde quer que as reações semmenção específica de proteção e/ou desproteção sejam descritas nesta es-pecificação.
Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmenteremovível que não é um constituinte do produto final desejado particular defórmula IA é designado um "grupo de proteção", a menos que o contextoindique de outra maneira. A proteção de grupos funcionais por tais gruposde proteção, os grupos de proteção por si próprios, e as reações apropria-das para sua remoção são descritas por exemplo em trabalhos de referênciapadrão, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Che-mistry", Plenum Press, London e New York 1973, em T. W. Greene e P. G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley,New York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meie-nhofer), Academic Press, London e New York 1981, em "Metoden der orga-nischen Chemie" (Metods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4ã edição,Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H.Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Pro-teins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jo-chen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate"(Chemistry of Carbohidrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thi-eme Verlag, Stuttgart 1974. Uma característica de grupos de proteção é queeles podem ser removidos facilmente (isto é, sem a ocorrência de reaçõessecundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotólise oualternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo por clivagem en-zimática).
Todos as etapas de processo mencionadas acima podem serrealizadas sob condições reacionais que são conhecidas βοτ si só. preferi-velmente aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, costumei-ramente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventesou diluentes que são inertes com respeito aos reagentes utilizados e dissol-vem-os, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensa-ção ou neutralização, por exemplo permutadores de íon, tais como permu-tadores de cátion, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza dareação e/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada,por exemplo em uma faixa de temperatura de cerca de -100°C a cerca de190°C, preferivelmente de aproximadamente -80°C a aproximadamente150°C, por exemplo de -80 a -60°C, em temperatura ambiente, de -20 a40°C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em um va-so fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte,por exemplo sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aquelesmencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais comoalquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo acetato de etila, éteres,tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietílico, ou éteres cíclicos, porexemplo tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos,tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, porexemplo como cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas ácidas, tais comodimetilformamida ou acetamida de dimetila, bases, tais como bases de ni-trogênio heterocíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, ani-dridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanóico inferior,por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramifica-dos, tais como cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, porexemplo soluções aquosas, a menos que de outra maneira indicado na des-crição dos processos. Tais misturas de solvente podem também ser utiliza-das na preparação, por exemplo por cromatografia ou divisão.
A invenção refere-se também àquelas formas do processo emque um composto obtenível como intermediário em qualquer estágio do pro-cesso é utilizado como material de partida e as etapas de processo restan-tes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob as con-dições reacionais ou é utilizado na forma de um derivado, por exemplo emforma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo pro-cesso de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processoe processado também in situ. No processo da presente invenção aquelesmateriais de partida são preferivelmente utilizados os quais resultam emcompostos de fórmula IA descritos como sendo preferidos. A invenção tam-bém refere-se aos novos intermediários e/ou materiais de partida. Preferên-cia especial é dada às condições reacionais e novos intermediários que sãoidênticos ou análogos àqueles mencionados nos Exemplos.
Métodos Farmacêuticos, Preparações e similares
A invenção refere-se também às composições farmacêuticascompreendendo um composto de fórmula I, ao seu uso no tratamento tera-pêutico (em um aspecto mais amplo da invenção também profilático) ou ummétodo de tratamento de uma doença dependente de cinase, especialmen-te as doenças preferidas mencionadas acima, aos compostos para o referi-do uso e às preparações farmacêuticas e sua fabricação, especialmentepara os referidos usos.
A presente invenção também refere-se aos pró-fármacos de umcomposto de fórmula I que se convertem in vivo no composto de fórmula Icomo tal. Qualquer referência a um composto de fórmula I deve portanto serentendida como referindo-se também aos pró-fármacos correspondentes docomposto de fórmula I, quando apropriado e conveniente.
Os compostos farmacologicamente aceitáveis da presente in-venção podem estar presentes em ou empregados, por exemplo, para apreparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quanti-dade eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente a-ceitável deste, como ingrediente ativo juntamente ou em mistura com um oumais veículos inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou líquidos, farmaceutica-mente aceitáveis (materiais veículo).
A invenção refere-se também a uma composição farmacêuticaque é adequada para administração a um animal de sangue quente, especi-almente um humano (ou às células ou linhagens celulares derivadas de umanimal de sangue quente, especialmente um humano, por exemplo linfóci-tos), para o tratamento de (este, em um aspecto mais amplo da invenção,também inclui a prevenção de (= profilaxia contra)) uma doença que res-ponde à inibição da atividade de proteína cinase, compreendendo umaquantidade de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste, preferivelmente que é eficaz para a referida inibição, juntamentecom pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção sãoaquelas para administração enteral, tal como nasal, retal ou oral, ou paren-teral, tal como intramuscular ou intravenoso, aos animais de sangue quente(especialmente um humano), que compreendem uma dose eficaz do ingre-diente farmacologicamente ativo, sozinha ou juntamente com uma quantida-de significante de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingre-diente ativo depende das espécies de animal de sangue quente, do pesocorporal, da idade e da condição individual, dados farmacocinéticos !indivi-duais, da doença a ser tratada e do modo de administração.
A invenção refere-se também a um método de tratamento parauma doença que responde à inibição da proteína cinase e/ou uma doençaproliferativa, que compreende administrar uma quantidade profilaticamenteou especialmente terapeuticamente eficaz (contra as doenças mencionadas)de um composto de fórmula I de acordo com a invenção, ou um tautômerodeste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, especialmente a umanimal de sangue quente, por exemplo um humano, que, por conta de umadas doenças mencionadas, requer tal tratamento.
A dose de um composto da fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste a ser administrado aos animais de sangue quente,por exemplo humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, preferi-velmente é de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 10 g, mais prefe-rivelmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g, mais pre-ferivelmente de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg/pessoa/dia, divididapreferivelmente em 1-3 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mes-mo tamanho. Habitualmente, crianças recebem metade da dose do adulto.
As composições farmacêuticas compreendem de aproximada-mente 1% a aproximadamente 95%, preferivelmente de aproximadamente20% a aproximadamente 90%, de ingrediente ativo. Composições farmacêu-ticas de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, em forma de doseúnica, tal como na forma de ampolas, frasconetes, supositórios, drágeas,comprimidos ou cápsulas.
As composições farmacêuticas da presente invenção são prepa-radas de uma maneira conhecida por si só, por exemplo por meio de pro-cessos de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção con-vencionais.
Um composto da fórmula I pode também ser utilizado para van-tagem em combinação com outros agentes antiproliferativos. Tais agentesantiproliferativos incluem, porém não estão limitados a inibidores de aroma-tase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoiso-merase II; agentes ativos de microtúbulo; agentes de alquilação; inibidoresde histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferencia-ção celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores demTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostosque alvejam/diminuem a atividade de proteína ou lipídeo cinase e tambémcompostos anti-angiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou inibema atividade da proteína ou lipídeo fosfatase; agonistas de gonadorelina; anti-androgênios; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modifi-cadores de resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores deheparanase; inibidores de isoformas oncogênicas de Ras; inibidores de te-lomerase; inibidor de proteassomas; agentes utilizados no tratamento demalignidades hematológicas; compostos que alvejam, diminuem ou inibem aatividade de Flt-3; inibidores de Hsp90; temozolomida (TEMODAL®); e Ieu-covorina.
O termo "inibidor de aromatase" como utilizado aqui refere-se aum composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dossubstratos de erostenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respecti-vamente. O termo inclui, porém não é limitado a esteróides, especialmenteatamestano, exemestano e formestano e, em particular, não-esteróides, es-pecialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, tes-tolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemestanopode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, porexemplo sob o nome comercial AROMASIN. Formestano pode ser adminis-trado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob onome comercial LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, por exemplo,na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial AFE-MA. Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é co-mercializado, por exemplo sob o nome comercial ARIMIDAX. Letrozol podeser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exem-plo sob o nome comercial FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode seradministrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplosob o nome comercial ORIMETEN. A combinação da invenção compreen-dendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é parti-cularmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor de hor-mônio, por exemplo tumores de mama.
O termo "antiestrogênio" como utilizado aqui refere-se a umcomposto que antagoniza o efeito de estrogênios ao nível de receptor deestrogênio. O termo inclui, porém não é limitado a tamoxifeno, fulvestrant,raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado, porexemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comer-cial NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exem-plo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercialEVISTA. Fulvestrant pode ser formulado como descrito em US 4.659.516 oupode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, porexemplo sob o nome comercial FASLODEX. A combinação da invençãocompreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio éparticularmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor deestrogênio, por exemplo tumores de mama.
O termo "anti-androgênio" como utilizado aqui refere-se a qual-quer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônioserogênicos e inclui, porém não é limitado a, bicalutamida (CASODEX), quepode ser formulada, por exemplo como descrito em US 4.636.505.
O termo "agonista de gonadorelina" como utilizado aqui inclui,porém não é limitado a abarelix, goserelina e acetato de goserelina. Gosere-lina é descrita em US 4.100.274 e pode ser administrada, por exemplo, naforma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial ZOLA-DEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo como descrito em US5.843.901.
O termo "inibidor de topoisomerase I" como utilizado aqui inclui,porém não é limitado a topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecian eseus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macro-molecular PNU-166148 (composto A1 em W099/17804). Irinotecan podeser administrado, por exemplo na forma como é comercializado, por exem-plo sob o nome comercial CAMPTOSAR. Topotecan pode ser administrado,por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nomecomercial HYCAMTIN.
O termo "inibidor de topoisomerase II" como utilizado aqui inclui,porém não é limitado às antracilinas tais como doxorubicina (incluindo for-mulação lipossômica, por exemplo CAELYX), daunorubicina, epirubicina,idarubicina e nemorubicina, a mitoxantrona de antraquinonas e Iosoxan-trona, e o etoposídeo de podofilotoxinas e teniposídeo. Etoposídeo pode seradministrado, por exemplo na forma como é comercializado, por exemplosob o nome comercial ETOPOPHOS. Teniposídeo pode ser administrado,por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome co-mercial VM 26-BRISTOL. Doxorubicina pode ser administrada, por exemplona forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial ADRI-BLASTIN ou ADRIAMYCINr Epirubicina pode ser administrada, por exemplona forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comercial FAR-MORUBICIN. Idarubicina pode ser administrada, por exemplo na forma co-mo é comercializada, por exemplo sob o nome comercial ZAVEDOS. Mito-xantrona pode ser administrada, por exemplo na forma como é comerciali-zada, por exemplo sob o nome comercial NOVANTRON.
O termo "agente ativo de microtúbulo" refere-se a agentes esta-bilizantes de microtúbulo, desestabilizantes de microtúbulo e inibidores depolimerização de microtubulina incluindo, porém não limitado a taxanas, porexemplo paclitaxel e docetaxel, alcalóides de vinca, por exemplo, vimblasti-na, especialmente sulfato de vimblastina, vincristina especialmente sulfatode vincristina, e vinorelbina, discodermolidas, coquicina e epotilonas e deri-vados destes, por exemplo epotilona B ou D ou derivados destes. Paclitaxelpode ser administrado por exemplo na forma como é comercializado, porexemplo TAXOL. Docetaxel pode ser administrado, por exemplo, na formacomo é comercializado, por exemplo sob o nome comercial TAXOTERE.Sulfato de vimblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como écomercializado, por exemplo sob o nome comercial VINBLASTIN R.P.. Sul-fato de vincristina pode ser administrado, por exemplo, na forma como écomercializado, por exemplo sob o nome comercial FARMISTIN. Discoder-molida pode ser obtida, por exemplo, como descrita em US 5.010.099.São também incluídos derivados de Epotilona que são descritos emWO 98/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653,WO 98/22461 e WO 00/31247. São especialmente preferidos Epotilona Ae/ou B.
O termo "agente de alquilação" como utilizado aqui inclui, porémnão é limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan ou nitrosouréia (BCNUou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na formacomo é comercializada, por exemplo sob o nome comercial CICLOSTIN.Ifosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercia-lizada, por exemplo sob o nome comercial HOLOXAN.
O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores deHDAC" refere-se aos compostos que inibem a histona desacetilase e quepossuem atividade antiproliferativa. Isto inclui compostos descritos em WO02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamente acei-táveis destes. Também especialmente inclui ácido Suberoilanilida hidroxâ-mico (SAHA).O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém não é limi-tado a, 5-fluorouracila (5-FU); capecitabina; gencitabina; agentes de desme-tilação de DNA1 tais como 5-azacitidina e decitabina; metotrexato; edatrexa-to; e antagonistas de ácido fólico tal como pemetrexato. Capecitabina podeser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exem-plo sob o nome comercial XELODA. Gencitabina pode ser administrada, porexemplo, na forma como é comercializada, por exemplo sob o nome comer-cial GEMZAR. É também incluído o anticorpo monoclonal trastuzumab quepode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, porexemplo sob o nome comercial HERCEPTIN.
O termo "composto de platina" como utilizado aqui inclui, porémnão é limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina. Carbopla-tina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada,por exemplo sob o nome comercial CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser ad-ministrada, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sobo nome comercial ELOXATIN.
O termo "compostos que alvejam/diminuem a atividade de prote-ína ou Iipfdeo cinase e também compostos anti-angiogênicos" como utiliza-do aqui inclui, porém não é limitado a: inibidores de proteína tirosina cinasee/ou serina e/ou treonina cinase ou inibidores de lipídeo cinase, por exem-plo:
a) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dosreceptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGF-Rs);
b) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade doreceptor de fator de crescimento I similar à insulina (IGF-IR), especialmentecompostos que inibem a IGF-IR, tais como aqueles compostos descritos emWO 02/092599;
c) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dafamília de tirosina cinase de receptor Trk;
d) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dafamília de tirosina cinase de receptor Axl;
e) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade doreceptor c-Met;
f) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade demembros da proteína cinase C (PKC) e família Raf de serina/treonina cina-ses, membros dos membros da família de MEK, SRC, JAK1 FAK, PDK eRas/MAPK, ou Pl(3) cinase, ou da família de cinase relacionada à Pl(3)-cinase, e/ou membros da família de cinase dependente de cíclina (CDK) esão especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos em US5.093.330, por exemplo midostaurina; exemplos de outros compostos inclu-em por exemplo UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina;llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquinolina tais como aqueles descritos em WO00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K);
g) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividadede uma proteína-tirosina cinase, tais como mesilato de imatinib (GLIVEC/GLEEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é preferivelmente um composto debaixo peso molecular (Mr < 1500), ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, especialmente um composto selecionado da classe de benzilideno-malonitrilo ou a classe de S-arilbenzenomalonitrilo ou quinolina bissubstratode compostos, mais especialmente qualquer composto selecionado do gru-po consistindo em Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tir-fostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enatiômero de TirfostinaB44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e Adafostina(éster de adamantila de ácido 4-{[(2,5-diidroxifenil)metil]amino}-benzóico;NSC 680410, Adafostina); e
h) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dafamília do fator de crescimento epidérmico de receptor de tirosinas cinases(EGF-R, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais comocompostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de re-ceptor do fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos,proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina cinasede receptor EGF, por exemplo receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou li-gam-se ao EGF ou Iigandos relacionados ao EGF, e são em particular aque-les compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e espe-cificamente descritos em WO 97/02266, por exemplo o composto do exem-plo 39, ou em EP O 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226,EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034,WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplocomposto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exemplo com-posto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo composto ZM105180); porexemplo trastuzumab (HERCEPTIN), cetuximab, lressa, erlotinib (Tarce-va®), CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11,E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são descritosem WO 03/013541.
Outros compostos anti-angiogênicos incluem compostos tendooutro mecanismo para sua atividade, por exemplo não relacionado à inibiçãode proteína ou lipídeo cinase por exemplo talidomida (THALOMID) eTNP-470.
Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da pro-teína ou lipídeo fosfatase são por exemplo inibidores de fosfatase 1, fosfata-se 2A, PTEN ou CDC25, por exemplo ácido ocadaico ou um derivado deste.
Compostos que induzem processos de diferenciação celular sãopor exemplo ácido retinóico, α- γ- ou δ-tocoferol ou a- γ- ou δ-tocotrienol.
O termo "inibidor de ciclooxigenase" como utilizado aqui inclui,porém não é limitado a, por exemplo inibidores de Cox-2, ácido 2-arilami-nofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tais como celecoxib(CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)fenil acético, lumiracoxib.
O termo "inibidores de mTOR" refere-se aos compostos que ini-bem o alvo de mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividadeantiproliferativa tais como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican™),CCI-779 e ABT578.
O termo "bisfosfonatos" como utilizado aqui inclui, porém não élimitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico,ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido etridônico" pode ser adminis-trado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob onome comercial DIDRONEL. "Ácido clodrônico" pode ser administrado, porexemplo, na forma como é comercializado, por exemplo sob o nome comer-cial BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, por exemplo, naforma como é comercializado, por exemplo sob o nome comercial SKELID."Ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo na forma como écomercializado, por exemplo sob o nome comercial AREDIA®. "Ácido alen-drônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comerciali-zado, por exemplo sob o nome comercial FOSAMAX. "Ácido ibandrônico"pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, porexemplo sob o nome comercial BONDRANAT. "Ácido risedrônico" pode seradministrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplosob o nome comercial ACTONEL. "Ácido zoledrônico" pode ser administra-do, por exemplo na forma como é comercializado, por exemplo sob o nomecomercial ZOMETA.
O termo "inibidor de heparanase" como utilizado aqui refere-seaos compostos que alvejam, diminuem ou inibem degradação de sulfato dehepàrina. O termo inclui, porém não é limitado a, PI-88.
O termo "modificador de resposta biológica" como utilizado aquirefere-se a uma Iinfocina ou interferons, por exemplo interferon γ.
O termo "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", por exem-plo H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como utilizado aqui refere-se aos compostosque alvejam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras por exem-plo um "inibidor de farnesil transferase", por exemplo L-744832, DK8G557ou R115777 (Zarnestra).
O termo "inibidor de telomerase" como utilizado aqui refere-seaos compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase.Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase sãoespecialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exem-plo telomestatina.
O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" como utilizadoaqui refere-se aos compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividadede metionina aminopeptidase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibema atividade de metionina aminopeptidase são por exemplo bengamida ouum derivado deste.
O termo "inibidor de proteassoma" como utilizado aqui refere-seaos compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteasso-ma. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteas-soma incluem por exemplo PS-341 e MLN 341.
O termo "inibidor de metaloproteinase de matriz" ou ("inibidor deMMP") como utilizado aqui inclui, porém não é limitado a inibidores não pep-tidomiméticos e peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, porexemplo inibidor peptidomimético de hidroxamato, batimastat, e seu análogooralmente biodisponível marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), me-tastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ouAAJ996.
O termo "agentes utilizados no tratamento de malignidades he-matológicas" como utilizado aqui inclui, porém não é limitado a inibidores detirosina cinase similares a FMS por exemplo compostos que alvejam, dimi-nuem ou inibem a atividade de Flt-3; interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitosina(ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK por exemplo compostos que alve-jam, diminuem ou inibem cinase de Iinfoma anaplásico.
O termo "compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ativida-de de Flt-3" refere-se especialmente a compostos, proteínas ou anticorposque inibem Flt-3, por exemplo PKC412, midostaurina, um derivado de estau-rosporina, SU11248 e MLN518.
O termo "inibidores de HSP90" como utilizado aqui inclui, porémnão é limitado a, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividadede ATPase intrínsica de HSP90; degradam, alvejam, diminuem ou inibem asproteínas clientes HSP90 por meio da série de reação de proteassoma deubiquitina. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de AT-Pase intrínsica de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anti-corpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90 por exemplo,17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamici-na; outros compostos relacionados à geldanamicina; inibidores de radicicol eHDAC.
O termo " anticorpos antiproliferativos" como utilizado aqui inclui,porém não é limitado a Anticorpo trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) e 2C4. Por anticorpos é entendido por exemplo anticorpos monoclo-nais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados depelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos contanto queeles exibam a atividade biológica desejada.
Para o tratamento de leucemia mielóide aguda (AML), compos-tos de fórmula I podem ser utilizados em combinação com terapias de leu-cemia padrão, especialmente em combinação com terapias utilizadas para otratamento de AML. Em particular, compostos de fórmula I podem ser admi-nistrados em combinação com por exemplo inibidores de farnesil transferasee/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como Daunorubi-cina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, ldarubicina, Car-boplatina e PKC412.
A estrutura dos agentes ativos identificados por nos. de código,nomes comerciais ou genéricos pode ser empregada da edição real do re-sumo padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo Paten-tes Internacionais (por exemplo IMS World Publications).
Os compostos mencionados acima, que podem ser utilizadosem combinação com um composto da fórmula I, podem ser preparados eadministrados como descrito na técnica tais como nos documentos citadosacima.
Um composto da fórmula I pode também ser utilizado para van-tagem em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exem-plo, a administração de hormônios ou especialmente radiação.
Um composto de fórmula I pode em particular ser utilizado comoum radiossensibilizante, especialmente para o tratamento de tumores queexibem sensibilidade pobre à radioterapia.Por "combinação", entende-se uma combinação fixa em umaforma unitária de dosagem, ou um kit de partes para a administração combi-nada onde um composto da fórmula I e um parceiro de combinação podemser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamentedentro de intervalos de tempo que especialmente permitem que os parceirosde combinação exibam um efeito cooperativo, por exemplo sinergístico, ouqualquer combinação destes.
Compostos preferidos da fórmula I (que são também preferidospara composições farmacêuticas, métodos e usos de acordo com a inven-ção), tautômeros e/ou sais destes podem ser deduzidos a partir das reivindi-cações dependentes que são incorporadas aqui por referência.
Entre os compostos preferidos da fórmula I estão aqueles em
que
Ri é hidroxila, alcóxi inferior-alquila inferior, amino-alquilaminoinferior, ou N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior)amino-alquilamino inferior, e
R2 é fenila substituída por uma ou duas porções independente-mente selecionadas de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo-alquilainferior, halo-alcóxi inferior ou por alcóxi inferior, ou é 2H-pirazolila substituí-da por halofenila e alquila inferior;
ao mesmo tempo que os outros símbolos são como definidospara a fórmula I na reivindicação 1.
É também preferido um composto da fórmula I em queRi é halo, piperazinil-alquilamino inferior ou N-alquilpiperazinilainferior-alquilamino inferior, e
R2 pode também ser 2H-pirazolila substituída por halofenila ealquila inferior;
ao mesmo tempo que os outros símbolos são como definidospara a fórmula I na reivindicação 1.
A invenção refere-se especialmente aos compostos da fórmula Icomo fornecido nos exemplos (especialmente no exemplo 10, 12 ou 14),tautômeros destes e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção semlimitar o escopo desta.
Exemplos
Temperaturas são medidas em graus Celsius. A menos que deoutra maneira indicado, as reações ocorrem em temperatura ambiente sobatmosfera de N2.
Os valores de Rf que indicam a relação da distância deslocadapor cada substância para a distância deslocada pela frente do eluente sãodeterminados sobre placas de camada fina de sílica gel (Merck, Darmstadt,Germany) por cromatografia de camada fina utilizando-se os respectivossistemas de solvente nomeados.
Abreviações:
Anal. análise elementar (para átomos indicados, diferença entre valor
calculado e medido < 0,4%)
aq. aquoso
salmoura solução saturada de NaCI em água
celita Celite (auxiliar de filtragem com base em terra diatomácea; Ce-
lite Corporation, Lompoc, USA)
conc. concentrada
DIPE éter diisopropílico
DMAP dimetilaminopiridina
DMEU 1,3-dimetil-2-imidazolidinona
DMF formamida de dimetila
DMSO sulfóxido de dimetila
éter éter dietílico
EteN trietilamina
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
eq. equivalente
Ex. Exemplo
h hora(s)
HPLC cromatografia líquida de pressão elevada
Hyflo Hyflo Super Cel® (filtering aid com base em terra diatomácea;obtenível de Fluka, Buchs, Suíça)
HOAc ácido acético
HV vácuo elevado
I litro(s)
Me metila
MeOH metanol
min minuto(s)
m.p. ponto de fusão
MPLC cromatografia líquida de pressão média
- Sistema Combi Flash Companion de Isco, Inc.;
Colunas: coluna RediSep® flash, Teledyne Isco, carregada com4 g, 12 g, 40 g ou 120 g de SiO2; aplicação à coluna: mistura édissolvida como uma solução concentrada em eluente, ou umasolução da mistura é concentrada juntamente com SiO2 em vá-cuo e aplicada como pó)
- Sistema Gilson: C18 Nucleosil de fase reversa (H20/CH3CN +TFA), produto geralmente obtido como base livre após neutrali-zação com NaHCÜ3
MS espectro de massa
NMP N-metil-pirrolidona
Ph fenilaanidrido propilfosfônico: 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido [68957-94-8]; 50% em DMF
Rf relação de frentes (TLC)
rt temperatura ambiente
sat. saturado
THF tetraidrofurano (destilado de Na/benzofenona)
TFA ácido trifluoroacético
TLC cromatografia de camada fina
tRet tempo de retenção (HPLC)
Condições de HPLC:
W tempo de retenção [min] para Sistema A: Gradiente linearde 20-100% de CH3CN (0,1% de TFA) e H2O (0,1% de TFA) em 13 min + 5min a 100% de CH3CN (0,1% de TFA); detecção em 215 nm, taxa de fluxo 1ml/min em 25 ou 30°C. Coluna: Nucleosil 120-3 C18 (125 χ 3,0 mm).Anilinas utilizadas como edutos:
R2
Anilinas mais respectivas são comercialmente disponíveis oudescritas em WO 03/099771, WO 05/051366 ou EP 1375482 ou podem serpreparadas analogamente aos derivados exemplificados aqui.Exemplo 1: (4-cloro-3-trifluorometil-feniD-amida de ácido 6-(2-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzooxazol-3-carboxílico
A uma solução de 290 mg (0,81 mMol) de(4-cloro-3-trifluoro-metil-fenil)-amida de ácido 6-hidróxi-benzooxazoi-3-carboxílico (Etapa 1.3) e134 mg (0,90 mMol) de 2,4-diclorpirimidina em 15 ml de NMP, 377 mg (1,78mMol) de K3PO4 são adicionados. Após 2 h em temperatura ambiente amistura reacional é dissolvida em EtOAc e água, a fase aquosa separada eextraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (CombiFlash; CH2CI2 CH2CI2/EtOAc 9:1) fornece o composto título: ponto defusão: 140-142°C; MS: [M+1]+= 471/473.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 1.1:1 -(4-Benzilóxi-2-hidróxi-fenil)-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-uréiaA uma solução de 1,00 g (4,6 mMols) de 2-amino-5-benzilóxi-fenol [veja a preparação: WO 03/045925; página 146] em 15 ml de THF,uma solução de 1,1 g (5,0 mMols) de 4-cloro-3-trifluorometil-fenilisocianatoem 15 ml de THF é adicionada gota a gota. Após 75 min em temperaturaambiente, a mistura reacional é diluída em água e EtOAc, a fase aquosaseparada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são la-vadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Trituraçãode hexano fornece o composto título cristalino: ponto de fusão: 182-184°C;HPLC: W= 17,5.
Etapa 1.2: (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-Benzilóxi-benzo-oxazol-3-carboxílico
A uma solução de 1,4 g (3,2 mMols) de 1-(4-benzilóxi-2-hidróxi-fenil)-3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-uréia em 420 ml de DMEU, 700 mg deNaH (55% em óleo; 16 mMols) são fornecidos. Após 15 min, 23 ml deCHgBr2 são adicionados e a agitação é continuada durante 6 h. Em seguida1 ml de ácido fórmico é adicionado e a mistura resultante é evaporada emHV. O resíduo é dissolvido em EtOAc e água. A fase aquosa separada éextraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (CombiFlash; hexano/CH2CI2 1:1 -> CH2CI2) fornece o composto título: ponto defusão: 135-136°C.
Etapa 1.3: (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-Hidróxi-benzo-oxazol-3-carboxílico
Como uma solução em 25 ml de THF, 469 mg (1,04 mMol) de(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-Benzilóxi-benzooxazol-3-carboxílico são hidrogenados durante 1 h na presença de 267 mg de Pd/C(10%). O catalisador é filtrado, lavado com THF e o filtrado concentrado.Trituração com hexano fornece o composto título cristalino, que é filtrado elavado com hexano: HPLC: W = 14,3.
Exemplo 2: (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-Metilamino-pirimidin-4-ilóxi)-benzooxazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de 50 mg (0,106 mMol) de (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)-benzooxazol-3-carboxílicoem 1,5 ml de THF e 107 μΙ de MeNH2 (2 M em THF;0,214 mMol) é agitadaem um vaso selado durante 24 h em temperatura ambiente. Concentraçãoda mistura reacional e cromatografia (Combi Flash; hexano/EtOAc 4:1 ->1:1) fornecem o composto título: MS: [M+1]+= 466; HPLC: W= 13,8; TLC(hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,09.
Exemplo 3: (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-Hidróxi-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
345 mg (1,23 mMol) de ácido 6-(6-hidróxi-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico (Etapa 3,8), 193 μΙ (1,5 mMoles) de 4-flúor-3-trifluo-rometil-anilina, 1,7 ml (12,3 mMols) de Et3N e 63 mg (0,52 mMol) de DMAPsão dissolvidos em 10 ml de DMF seco. Em seguida uma solução de 1,45ml (50% em DMF; 2,48 mMols) de anidrido propilfosfônico é adicionada. A-pós 20 min, a mistura reacional é vertida em água, salmoura e EtOAc. A fa-se aquosa separada é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgâni-cas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas.Cromatografia (Combi Flash; CH2CI2 -> CH2CI2/MeOH 1:19) fornece ocomposto título: MS: [M+1]+ = 442; TLC (CH2CI2/MeOH 1:9): Rf = 0,37; 1H-NMR (DMSOd6): δ ppm 12,43 (s, 1 H), 10,92 (s, HN), 8,36 (m, 1 H), 8,17 (d,1 H), 8,11 (m, 3 H), 7,92 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,7 - 7,5 (m, 3 H), 6,25 (s, 1H), 3,99 (s, H2C).
O material de partida é preparado como segue:Etapa 3.1: Éster metílico de ácido 6-Trifluorometanossulfonilóxi-naftaleno-1-carboxílico
Uma solução de 17,6 g (87 mMols) de éster metílico de ácido 6-hidróxi-naftaleno-1-carboxílico (obtido por reação do precursor de ácido car-bônico livre com trimetilsililcloreto em metanol), 24,3 ml (174 mMols) de Et3Ne 0,53 g (4,3 mMols) de DMAP em 300 ml de THF é resfriada em um banhogelado. Em seguida 34,2 g (95,7 mMols) de N-fenil-bis(trifluorometanos-sulfonimida) (Fluka; Buchs/Suíça), dissolvido em 200 ml de THF são adicio-nados gota a gota durante 20 min. Após 15 min, a mistura é aquecida até atemperatura ambiente e a agitação é continuada em temperatura ambientedurante 80 min. A mistura é parcialmente concentrada em vácuo e o resíduoredissolvido em solução de NaHCO3 saturada e EtOAc. A fase aquosa éseparada e descartada. A camada orgânica é lavada duas vezes com água,água/ solução de NaHC03 saturada 1:3 e salmoura, secada (Na2SO4) econcentrada. Este produto cru é utilizado na próxima etapa sem outra purifi-cação: HPLC: \Ret = 17,4.
Etapa 3.2: Éster metílico de ácido 6-trimetilsilaniletinil-naftaleno-1-carboxílico
Uma solução de 15,6 ml (113 mMoIs) de etinil-trimetilsilano (Flu-ka; Buchs/Suíça) e 15,7 ml (113 mMoIs) de Et3N em 250 ml de DMF desga-seificado é adicionada a 34 g (102 mMoIs) de éster metílico de ácido 6-trifluorometanossulfonilóxi-naftaleno-1-carboxílico, 1,0 g (5,2 mMoIs) de Cule 5,0 g (7,1 mMoIs) de Pd(PPh3)2CI2 em 250 ml de DMF desgaseificado.Após 15 h em temperatura ambiente, a mistura é concentrada parcialmenteem vácuo em 40°C e o resíduo redissolvido em solução de NaHCO3 satura-da e EtOAc. A fase aquosa é separada e extraída duas vezes com EtOAc. Acamada orgânica é lavada duas vezes com solução de NaHCO3 saturada,água/ solução de NaHCO3 saturada 1:1 e salmoura, secada (Na2SO4) e con-centrada. Cromatografia de coluna (SiO2; hexano/EtOAc 199:1) fornece ocomposto título como um óleo: MS: [M+1]+= 283; TLC (hexano/EtOAc 19:1):R, = 0,22.
Etapa 3.3: Éster metílico de ácido 6-Carboximetil-naftaleno-1-carboxílico
21 ml (0,22 Mol) de complexo de borano dimetilsulfeto sãoadicionados gota a gota durante 15 min a uma solução gelada de 50,2 ml(495 mMoIs) de cicloexeno em 400 ml de THF. A mistura é agitada durante2,5 h em temperatura ambiente e novamente resfriada em um banhogelado. Em seguida uma solução de 23,29 g (82,5 mMols) de éster metílicode ácido trimetilsilaniletinil-naftaleno-1 -carboxílico em 400 ml de THF é adi-cionada gota a gota. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente eagitada durante 1 h. Em seguida 585 ml de solução de NaHCO3 saturada e138 ml de H2O2 (30% em H2O) são adicionados lentamente (resfriados paramanter a temperatura abaixo de 60°C). A suspensão é agitada durante 16 he em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com 1 I de soluçãode NaHCO3 saturada, 375 ml de água e EtOAc1 a camada orgânica é sepa-rada e lavada com 0,5 I de solução de NaHCO3 saturada e 250 ml de água edescartada. As fases aquosas são acidificadas por adição de 4 N de HCI(pH = 2) e extraídas com 3 porções de EtOAc. As camadas orgânicas sãosecadas (MgSO4) e concentradas. Trituração de hexano fornece o compostotítulo: MS: [M+1]+= 245; HPLC: W= 12,3.
Etapa 3.4: Ester metílico de ácido 6-Clorocarbonilmetil-naftaleno-1-carbo-xílico
140 μl (1,8 mMol) de DMF são adicionados a uma soluçãogelada de 3,6 ml (43 mMols) de oxalilcloreto em 150 ml de CH2CI2. Emseguida uma suspensão de 8,8 g (36 mMols) de éster metílico de ácido 6-15 carboximetil-naftaleno-1-carboxílico em 400 ml de CH2CI2 é adicionada du-rante 1 h. Após 1,5 h de agitação no banho gelado, a mistura reacional éconcentrada em vácuo, produzindo o composto título.Etapa 3.5: Éster metílico de ácido 6-(3-Etoxicarbonil-2-oxo-propil)-naftaleno-1 -carboxílico
Uma solução de 8,56 g (64,8 mMols) de éster monoetílico deácido malônico e 112 mg (0,72 mMol) de 2,2'-bipiridina em 200 ml de THF éresfriada para -78°C. Em seguida 60 ml de uma solução a 1,6 M de "butillítioem THF são adicionados gota a gota (mudanças de cor de amarelo paravermelho!). Aquecendo a mistura até -10°C, faz a mistura mudar paraamarelo novamente. Adição de mais 10 ml de uma solução a 1,6 M de"butillítio em THF resulta em uma cor vermelha persistente da mistura. Apósresfriar para -78°C, uma suspensão de 36 mMols de éster metílico de ácido6-clorocarbonilmetil-naftaleno-1 -carboxílico em 250 ml de THF é adicionadadurante 40 min e em seguida a agitação é continuada durante 1 h. A misturaescura é vertida em 200 ml de 1 N de HCI e 400 ml de éter, a fase aquosaseparada e extraída com 2 porções de EtOAc. As camadas orgânicas sãolavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas para o compostotítulo que pode ser utilizado na Etapa 3.6 como tal. Produto puro pode serobtido por cromatografia (Combi Flash; hexano/EtOAc 85:15): MS: [M-1] =313; HPLC: W= 15,5.
Etapa 3.6: Ácido 6-(6-Oxo-2-tioxo-1 ^,S.e-tetraidro-pirimidin^-ilmetiO-nafta-leno-1-carboxílico
3,46 g (45,4 mMols) de tiouréia são adicionados a uma soluçãode 29,7 mMols de éster metílico de ácido 6-(3-etoxicarbonil-2-oxo-propil)-naftaleno-1-carboxílico em 25 ml de ferc-butanol. Em seguida 13,3 g (119mMols) de terc-butilato de potássio são adicionados (exotérmica). Após 50min, a mistura é aquecida durante 4,5 h em um banho de óleo de 100°C.Resfriamento para a temperatura ambiente fornece uma mistura quase sóli-da, que é redissolvida por adição de 59 ml de uma solução aquosa a 1 M deLiOH e agitando durante 40 min. Esta solução é diluída com 500 ml de umasolução a 0,33 M de NaOH e EtOAc. A fase orgânica é separada, lavadacom 300 ml de uma solução a 0,33 M de NaOH e descartada. As fases a-quosas são acidificadas por adição de 2 N de HCI (pH = 3), o produto preci-pitado filtrado, lavado com 0,001 N de HCJ e secado em vácuo em 80°C. Omaterial cru é agitado em uma mistura em ebulição de 0,6 I de CH3CN, 60ml de EtOAc, 120 ml de MeOH e 120 ml de THF. Filtração da suspensãoquente em seguida resulta no composto título: ponto de fusão: 334-337°C.Etapa 3.7: Ácido 6-(6-Hidróxi-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico
2,30 g (7,37 mMols) de ácido 6-(6-oxo-2-tioxo-1,2,3,6-tetraidro-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico são suspensos em 160 ml de THF.Em seguida uma solução de 452 mg (11,3 mMols) de NaOH em 9 ml de á-gua é adicionada, seguida por 556 μΙ (8,93 mMols) de metiliodeto. Após 15h, a mistura reacional é concentrada em vácuo. O resíduo é utilizado semoutra purificação na Etapa 3.8. Composto título puro pode ser obtido porcromatografia (Combi Flash; CH2CI2 CH2CI2/MeOH 7:1): TLC(CH2CI2/MeOH 4:1): R, = 0,46.
Etapa 3.8: Ácido 6-(6-Hidróxi-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico
29 g de Níquel Raney em EtOH são adicionados a uma soluçãode 5,08 mMols de ácido 6-(6-hidróxi-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico em 220 ml de EtOH e 170 ml de água. A mistura éagitada durante 3,5 h em 80°C, filtrada quente e o resíduo é extensivamentelavado com Et0H/H20 1:1. Concentração parcial em vácuo, acidificação doresíduo com 1 N de HCI (pH = 1), filtração do produto precipitado, lavagemcom 50 ml de 0,1 N de HCI e secagem (HV; 90°C) fornecem o compostotítulo. Produto adicional pode ser isolado do filtrado por extração com 3 por-ções de EtOAc, lavagem das camadas orgânicas com salmoura, secagem(Na2SO4), concentração e cromatografia (Combi Flash; CH2CI2CH2CI2/MeOH + 0,5% de HOAc 19:1): TLC (CH2CI2/MeOH + 0,5% de HOAc9:1): Rf = 0,17.
Exemplo 4: (3-Trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidróxi-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
Preparado de ácido 6-(6-hidróxi-pirimidin-4-ilmetil)naftaleno-1-carboxílico (Etapa 3.8) e 3-trifluorometil-anilina analogamente ao Ex. 3: MS:[M+1]+= 424; TLC (CH2CI2/MeOH 9:1): R, = 0,26.
Exemplo 5: (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 62</formula>
A uma solução de 200 mg (0,453 mMol) de (4-flúor-3-trifluoro-metil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidróxi-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carbo-xílico em 15 ml de CH3CN, 165,7 mg (1,0 mMol) de cloreto de tetraetilamô-nio, 127 μΙ (1,0 mMol) de Ν,Ν-dimetilanilina e 0,55 ml (6,0 mMols) de POCI3são adicionados. A mistura é aquecida até 75°C durante 1 h, resfriada paraa temperatura ambiente e vertida em 30 g de gelo. Após 1 h de agitaçãovigorosa, o composto título pode ser filtrado e lavado com 6 ml deCH3CN/H20 1:2: MS: [M+1]+= 460/462; HPLC: W= 16,5.
Exemplo 6: (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-Metilamino-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma solução de 40 mg (0,087 mMol) de (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico e750 μl de metilamina (2 M em THF;1,5 mMol) em 1,5 ml de THF é agitadaem um vaso selado durante 20 h em temperatura ambiente e 3,5 h em65°C. Concentração e cromatografia (Combi Flash; EtOAc EtOAc/EtOH9:1) fornecem o composto título: MS: [M+1]+= 455; TLC (EtOAc/EtOH 9:1):Rf = 0,27.
Exemplo 7: (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-Amino-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de 200 mg (0,435 mMol) de (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico e50 mg (0,76 mMol) de NaN3 em 5 ml de DMF é agitada durante 2 h em60°C, fornecendo (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-azido-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico (MS: [M+1]+= 467). Após resfriarpara a temperatura ambiente, 50 mg de Pd/C (10%; Engelhard 4505) sãoadicionados e a mistura é hidrogenada sob uma atmosfera de H2 durante 30min. Filtração através de Celita, concentração e cromatografia (Combi Flash;CH2CI2/MeOH 9:1 1:1) fornecem o composto título: MS: [M+1]+= 441;HPLC: W= 12,3.Exemplo 8: Éster metílico de ácido (6-[5-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenilcarba-moil)-naftalen-2-ilmetin-pirimidin-4-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 64</formula>
0,4 ml (5 mMoIs) de cloroformiato de metila é adicionado a umasolução de 54 mg (0,123 mMol) de (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida deácido 6-(6-Amino-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico em 1 ml deCH2CI2 e 1,5 ml de piridina. Após 20 h, a solução é diluída com EtOAc e á-gua, a fase aquosa separada e extraída duas vezes com EtOAc. As cama-das orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) e con-centradas. Cromatografia (Combi Flash; CH2CI2 CH2CI2/MeOH 92:8)fornece o composto título: MS: [M+1]+ = 499; TLC (CH2CI2/MeOH 85:15): R,= 0,54; 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10,86 (s, HN), 10,65 (s, HN), 8,69 (s, 1H), 8,30 (d, 1 H), 8,13 (d, 1 H), 8,03 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,74 (m, 2 H),7,58 (t, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 4,22 (s, H2C), 3,64 (s, H3C).Exemplo 9: [4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenin-amida de áci-do 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico
Uma solução de 2 ml de trimetilalumínio (2 M em tolueno, 4mMoIs) é adicionada a uma solução agitada de 355 mg (1,3 mMol) de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina em 20 ml de tolueno em10°C sob uma atmosfera de argônio. Após 1 h em temperatura ambiente,uma solução de 436 mg (1,3 mMol) de éster metílico de ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico (Etapa 9.2) em 5 ml de THFé adicionada e a mistura reacional é aquecida em 90°C durante 45 min. A-pós resfriar para 5°C, uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado(50 ml) é adicionada gota a gota. A mistura é vertida em EtOAc e filtradasobre Hyflo. A fase aquosa separada é extraída com EtOAc. As fases orgâ-nicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) econcentradas. O produto cru é purificado por cromatografia (SiO2, CH2CI2 /EtOH/ NH3 90:9:1) e é recristalizado de EtOAc quente e hexano para forne-cer o composto título como um sólido incolor: ponto de fusão: 202-204°C.
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 9.1: N-(6-Trimetilestananil-pirimidin-4-il)-acetamida
Uma solução de 0,46 ml (2,2 mMols) de hexametildiestanano emtolueno é adicionada gota a gota a uma mistura agitada de 343 mg(2 mMols) de N-(6-cloro-pirimidin-4-il)-acetamida (obtenível de 4,6-dicloro-pirimidina por reação com NH3 em água e isopropanol em 55°C e acetilaçãodo 4-amino-6-cloro-pirimidina resultante com acetanidrido na presença deLiCI em 110°C) e 92 mg (0,08 mMol) de tetracis(trifenilfosfina)paládio em 20ml de tolueno sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional é em se-guida aquecida em 120°C durante 6 h. Após resfriar para a temperatura am-biente, o solvente é evaporado sob pressão reduzida para fornecer o com-posto título como um resíduo marrom que é utilizado na próxima etapa semoutra purificação.
Etapa 9.2: Éster metílico de ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilmetil)-nafta-leno-1 -carboxílico
Uma mistura de 560 mg (2 mMols) de éster metílico de ácido 6-bromometil-naftaleno-1 -carboxílico (sintetizado de acordo com W.L. Cody eoutro: Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 59), 92 mg (0,08 mMol) de tetra-cis(trifenilfosfina)paládio e N-(6-trimetilestananil-pirimidin-4-il)-acetamida em20 ml de tolueno é aquecida sob uma atmosfera de argônio em 120°C du-rante 14 h. A suspensão resfriada é diluída com EtOAc e água, agitada en-quanto borbulhando ar através da mistura durante 30 min e filtrada (Hyflo). Afase orgânica é separada e lavada com uma solução saturada de salmoura.A fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e os extratos orgânicoscombinados são secados sobre Na2SO4. O solvente é evaporado sob pres-são reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia (SiO2, EtOAc) e re-cristalizado de EtOAc/Hexano para fornecer o composto título como um sóli-do bege: ponto de fusão: 158-160°C.
Exemplo 10: Éster metílico de ácido (4-r5-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenilcar-bamoil)-naftalen-2-ilóxn-pirimidin-2-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 66</formula>
126 μl (1,64 mMol) de cloroformiato de metila são adicionadosporção a porção a uma solução de 300 mg (0,68 mMol) de (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico (Etapa 10.3) em 7 ml de CH2CI2 e 7 ml de piridina durante 2 h.Após 4 h, a solução é diluída com EtOAc e água, a fase aquosa separada eextraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Precipitação com DIPEe filtração fornecem o composto título: ponto de fusão: 204-205°C.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 10.1: Ácido 6-(2-Amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
Uma suspensão de 6,56 g (40 mMols) de 2-amino-4,6-dicloro-pirimidina e 7,52 g (40 mMols) de ácido 6-hidróxi-1-naftóico em 160 ml deacetona e 80 ml de 1 N de NaOH aquoso é aquecida para 62°C durante 36h. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente, parcialmente concen-trada em vácuo e o resíduo vertido em 1,6 1 de água gelada. Sob agitaçãovigorosa, 20 ml de 2 N de HCI são adicionados gota a gota (pH = 4). Apósagitar a suspensão durante 30 min, o composto título é filtrado e lavado comágua; HPLC: W= 12,8.
Etapa 10.2: Ácido 6-(2-Amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
24,4 g (77,5 mMols) de ácido 6-(2-amino-6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico em 3,5 I de THF e 100 ml de Et3N são hidroge-nados na presença de 15 g de Pd/C (10%; Engelhard 4505). O catalisador éfiltrado e lavado extensivamente com THF. Concentração parcial do filtradoprecipita o composto título: MS: [M+1]+= 282.
Etapa 10.3: (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-Amino-piri-midin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico em 50 ml de DMF1 12,8 ml (92mMoIs) de Et3N, 490 mg (4,0 mMoIs) de DMAP, 1,41 ml (11 mMols) de 4-flúor-3-trifluorometil-anilina e finalmente 11 ml de anidrido propilfosfônico(50% em DMF; 19 mMols) são adicionados. A mistura é agitada durante 1 he em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é diluído com água e EtO-Ac1 a fase aquosa é separada e extraída duas vezes com EtOAc. As cama-das orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SOzi) e con-centradas. Cromatografia de coluna (SiO2; CH2CI2/EtOAc 2:1 ->1:1 1:2) ere-cristalização de CH3CN fornecem o composto título: ponto de fusão:205°C.
Exemplo 11: Éster isobutílico de ácido (4-f5-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenil-carbamoil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidin-2-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 67</formula>
porção a porção a uma solução de 300 mg (0,68 mMol) de (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-Amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico (Etapa 10.3) em 4,5 ml de CH2CI2 e 7,5 ml de piridina. Após 1 h,a solução é diluída com EtOAc e água, a fase aquosa separada e extraídaduas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água esalmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash;CH2CI2 CH2CI2/EtOH 19:1) fornece o composto título: MS: [M+1]+= 543.Exemplo 12: (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-Acetilamino-
A uma suspensão de 2,58 g (9,2 mMols) de ácido 6-(2-amino-
110 μΙ (0,84 mMol) de cloroformiato de isobutila são adicionados
pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico<formula>formula see original document page 68</formula>
48 μl (0,68 mMol) de cloreto de acetila são adicionados porção aporção a uma solução de 300 mg (0,68 mMol) de (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-Amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico(etapa 10.3) em 3,7 ml de CH2CI2 e 5,5 ml de piridina. Após 1,5 h, a soluçãoé diluída com EtOAc e água, a fase aquosa separada e extraída duas vezescom EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, se-cadas (Na2SO) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash; hexano/EtOAc 1:1 1:3) fornece o composto título: ponto de fusão: 213 - 214°C.
Exemplo 13: (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metanos-sulfonilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
378 mg (2,17 mMoIs) de anidrido de ácido metansulfônico sãoadicionados em 3 porções a uma solução de 300 mg (0,68 mMol) de (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-Amino-pirimidin-4-ilóxi)-nafta-leno-1-carboxílico (Etapa 10.3) em 4,5 ml de CH2Cl2 e 7,5 ml de piridina.Após 20 h, a solução é diluída com EtOAc e água, a fase aquosa separadae extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas (Na2SO^ e concentradas. Cromatografia (CombiFlash; CH2CI2/THF 50:1 9:1) fornece o composto título: ponto de fusão:246°C; MS: [M-1]=519.
Exemplo 14: (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-[2-(3-metil-ureído)-pirimidin-4-ilóxil-naftaleno-1-carboxílico<formula>formula see original document page 69</formula>
130 μΙ (2,2 mMols) de isocianato de metila são adicionados auma solução de 300 mg (0,68 mMol) de (4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amidade ácido 6-(2-Amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico (Etapa 10.3)em 10 ml de THF em um vaso selado. A mistura é agitada em 100°C duran-te 11 dias (mais 1,1 eq. de Me-NCO é adicionado nos dias 8 e 9). Em segui-da a mistura reacional é diluída com EtOAc e água, a fase aquosa separadae extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas comágua e salmoura, secadas (Na2SO4) e parcialmente concentradas. Precipi-tação com hexano, filtração e re-cristalização de THF/CH3CN em ebuliçãofornecem o composto título: ponto de fusão: 233 - 234°C.Exemplo 15: (3-Ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em um vaso secado, 32,8 mg (0,247 mMol) de 3-ciclopropil-anilina [veja a preparação: Tet. Lett. 43 (2002) 6987] são dissolvidos em 4,3ml de tolueno e resfriados para 10°C. Em seguida 370 μΙ de ΜββΑΙ (2 M emtolueno; 0,74 mMol) são adicionados por meio de seringa. Após 1 h emtemperatura ambiente, uma solução de 80 mg (0,247 mMol) de éster metíli-co de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico (Etapa15.4) em 1 ml de THF é adicionada e a mistura reacional é agitada durante30 min em um banho de óleo de 110°C. A solução é resfriada em gelo ehidrolisada com 11 ml de um NH4CI saturado. Após 15 min de agitação, amistura é diluída com EtOAc e água, a fase aquosa separada e extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura,secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash; tolue-no/acetona 99:1 —> 4:1) fornece o composto título: MS: [M+1]+= 426; TLC(tolueno/acetona 4:1): Rf = 0,09.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 15.1: Éster metílico de ácido 6-(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-ilóxi)-nafta-leno-1-carboxílico
Uma suspensão de 6,0 g (29,7 mMols) de éster metílico de áci-do 6-hidróxi-naftaleno-1-carboxílico (veja Etapa 3.1), 7,6 g (46,6 mMols) de4,6-dicloro-2-metilpirimidina e 13,9 g (65 mMols) de K3PO4 em 50 ml deNMP é agitada durante 4 dias em temperatura ambiente. A mistura é vertida10 em Vz I de água e o composto título filtrado, lavado com água e secado (HV,80°C): HPLC: W = 17,2.
Etapa 15.2: Éster metílico de ácido 6-(2-metil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
9,7 g (29,5 mMols) de éster metílico de ácido 6-(6-cloro-2-metil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico em 950 ml de THF e 24 ml (0,30Mol) de piridina são hidrogenados na presença de 1,9 g de Pd/C (10%, En-gelhard 4505) durante 15 h. A mistura é filtrada, o sólido lavado extensiva-mente com THF e o filtrado concentrado. O resíduo é redissolvido em EtOAce ácido cítrico a 5%, a camada aquosa separada e extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (NaaSO4) econcentradas para o composto título: HPLC: W = 12,8.Etapa 15.3: Éster metílico de ácido 6-(2-bromometil-pirimidin-4-ilóxi)-nafta-leno-1 -carboxílico
Uma solução de 8,55 g (29,05 mMols) de éster metílico de ácido6-(2-metil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico, 13,5 g de N-bromo-succi-nimida (95%; 72,6 mMols) e 3,31 g (20 mMols) de α,α-azoisobitironitrilo em1,85 I de CCI4 é aquecida para 80°C e irradiada (lâmpada de 125 W) duran-te 2 dias. Em seguida 5,44 g de N-bromo-succinimida e 1,66 g de α,α-azoisobitironitrilo são adicionados e irradiação em 80°C é continuada duran-te outro dia. A mistura reacional é concentrada, o resíduo redissolvido emEtOAc e água, a camada aquosa separada e extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (NaaSO4) econcentradas. Cromatografia de coluna (SiO2; hexano/EtOAc 1:1) fornece ocomposto título: MS: [M+1]+= 373/375; TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf = 0,35.Etapa 15.4: Éster metílico de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-nafta-leno-1 -carboxílico
760 μΙ (4,12 mMols) de uma solução a 5,4 M de MeONa em
MeOH são adicionados a uma solução de 1,28 g (3,43 mMols) de éster me-tílico de ácido 6-(2-bromometil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico em70 ml de MeOH. Após 22 h de agitação em temperatura ambiente, a misturaé diluída com EtOAc e água, a camada aquosa separada e extraída duasvezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água esalmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash;hexano/EtOAc 19: 1 1:3) fornece o composto título: MS: [M+1]+= 325; 1HNMR (CDCI3): δ ppm 9,06 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H),7,70 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,58 (s, H2C), 4,06 (s,15 H3C), 3,53 (s, H3C).
Exemplo 16: os seguintes derivados são obtidos analogamente ao Ex. 15.
<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>
1) tolueno/acetona 4:1; 2) tolueno/acetona 7:3; 3) EtOAc/EtOH/NH3 aquososaturado, 50:50:1Exemplo 17: Éster etílico de ácido 4-[5-(4-Flúor-3-trifluorometil-fenilcarba-moil)-naftalen-2-ilóxi1-pirimidina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução de 242 mg (0,717 mMol) de éster etílico de ácido4-(5-carbóxi-naftalen-2-ilóxi)-pirimidina-2-carboxílico em 10,7 ml de DMF, 1,5ml (10,8 mMoIs) de Et3N, 38 mg (0,31 mMol) de DMAP1 111 μl (0,86 mMol)de 5-amino-2-fluorobenzotrifluoreto e 880 μl de anidrido propilfosfônico (50%em DMF; 1,5 mMol) são adicionados. Após 30 min de agitação, a misturareacional é diluída com água e EtOAc, a fase aquosa separada e extraídaduas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água esalmoura, secadas (Na2SO) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash;CH2CI2 -> CH2CI2/acetona 19:1) fornece o composto título: MS: [M+1]+=500; TLC (CH2CI2/acetona 9:1): R, = 0,54.
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 17.1: Ácido 6-(2-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
A uma mistura de 7,4 g (39,5 mMols) de ácido 6-hidróxi-1-naftóico e 5,9 g (39,5 mMoIs) de 2,4-diclorpirimidina em 104 ml de acetona,79 ml de NaOH (1 M em H2O) são adicionados gota a gota. A mistura é agi-tada durante 19 h em temperatura ambiente e finalmente 2 h em 50°C. Emseguida ela é vertida em 1,3 I de água e acidificada por adição de 40 ml deuma solução de HCI a 2 M. Filtração da suspensão, lavagem com água esecagem fornecem o composto título: MS: [M+1]+= 301.
Etapa 17.2: Éster etílico de ácido 4-(5-Carbóxi-naftalen-2-ilóxi)-pirimidina-2-carboxílico
Uma mistura de 5 g (16,6 mMols) de ácido 6-(2-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico, 80 ml de EtOH, 7 ml (50 mMoIs) de Et3N e1180 mg (1,6 mMol) de PdCI2(PPh3)2 é agitada sob uma atmosfera de 120bar de monóxido de carbono em uma autoclave durante 12 h em 115°C. Amistura reacional é diluída com 500 ml de EtOAc e 500 ml de ácido cítrico a10%. A camada aquosa é separada e extraída com 2 Porções de EtOAc. Asfases orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4) econcentradas. Trituração do resíduo em EtOAc e filtração fornecem ocomposto título. Mais produto pode ser isolado do filtrado por cromatografia(Combi Flash; CH2CI2/EtOAc 4:1-> EtOAc): ponto de fusão: 214 - 217°C;MS: [M+1]+= 339; TLC (EtOAc + 0,5% de HOAc): Rf = 0,30.
Exemplo 17A: (4-Flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
A uma suspensão de 523 mg (1,048 mMol) de éster etílico deácido 4-[5-(4-flúor-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidina-2-carboxílico em 13,8 ml de terc-butanol, 119 mg (3,14 mMoIs) de NaBH4são adicionados. Esta mistura é agitada durante 2 h em 70°C e em seguidaconcentrada em vácuo. O resíduo é diluído com água e EtOAc, a faseaquosa separada e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicassão lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatogra-fia [Combi Flash; CH2CI2 / (CH2CI2/tercBuOH 1:1) 99:1 -» 83:17] e trituraçãode DIPE fornecem o composto título: Anal. (+0,3 de H2O +0,4 de DIPE):C1H1N1F; MS: [M+1]+= 458; TLC (CH2CI2/acetona 9:1): R, = 0,44.<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>Exemplo 18: Éster etílico de ácido 6-í5-(4-terc-Butil-fenilcarbamoil-naftalen-2-ilóxn-pirimidina-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução de 500 mg (1,48 mMol) de éster etílico de ácido6-(5-carbóxi-naftalen-2-ilóxi)-pirimidina-4-carboxílico em 2 ml de DMF, 3,09ml (22,2 mMoIs) de Et3N1 264 mg (1,77 mMol) de 4-terc-butilanilina e 1,8 mlde anidrido propilfosfônico (50% em DMF; 3,08 mMoIs) são adicionados. Asolução amarelada é agitada durante 2 h em temperatura ambiente e emseguida vertida em uma mistura de água gelada, NaHCO3 saturado eEtOAc. Após 15 min de agitação, a fase aquosa é separada e extraída duasvezes com EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas 3 vezes com água esalmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (SiO2; CH2CI2/acetona 19:1) e trituração em hexano fornecem o composto título: ponto defusão: 177 - 178°C; Anal. (+0,3 de H2O +0,4 de DIPE): C,H,N,0; MS: [M+1]+= 470; TLC (CH2CI2/acetona 19:1): Rf = 0,24.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 18.1: Éster etílico de ácido 6-(5-Carbóxi-naftalen-2-ilóxi)-pirimidina-4-carboxílico
Uma mistura de 10 g (33,3 mMoIs) de ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico (veja a preparação WO 2006/59234; Etapa25.1), 150 ml de EtOH, 9,03 ml (64,9 mMoIs) de Et3N e 2,35 g (3,32 mMoIs)de PdCI2(PPh3)2 é agitada sob uma atmosfera de 120 bar de monóxido decarbono em uma autoclave durante 12 h em 115°C. A mistura reacional édiluída com 400 ml de EtOAc, filtrada através de Hyflo e o resíduo lavadocom MeOH. O filtrado é concentrado e o resíduo suspenso em 400 ml deEtOAc e 200 ml de água. Acidificação para pH 4 com 4 N de HCI e adiçãode MeOH produzem uma solução. A camada aquosa é separada e extraídacom 3 porções de EtOAc. As fases orgânicas são lavadas com água esalmoura, secadas (Na2SO4), tratadas com carvão vegetal e concentradas.Trituração do resíduo em EtOAc/éter e filtração fornecem o composto título:ponto de fusão: 211 - 212°C; MS: [M+1]+= 339.
Exemplo 18A: (4-terc-Butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma suspensão de 224 mg (0,477 mMol) de éster etílico deácido 6-[5-(4-terc-butil-fenilcarbamoil-naftalen-2-ilóxi]-pirimidina-4-carboxílicoem 5 ml de terc-butanol, 54 mg (1,43 mMol) de NaBH4 são adicionados.Após agitação durante 50 min em 60°C, a suspensão amarelada é diluídacom água e EtOAc, a fase aquosa separada e extraída duas vezes comEtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura, secadas(Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (SiO2; EtOAc) e trituração dehexano fornecem o composto título: ponto de fusão: 202 - 203°C; Anal.
(+0,4 de H2O): C,H,N,0; MS: [M+1]+= 428; 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm10,52 (s, HN), 8,65 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,72(m, 3 H), 7,64 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,38 (d, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 5,66 (t, HO),4,56 (d, H2C), 1,30 (s, 9 H).<table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>Exemplo 18C: (4-Metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxnico
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em um vaso secado, 68 mg (0,388 mMol) de 5-amino-2-metil-benzotrifluoreto são dissolvidos em 7 ml de tolueno e resfriados em umbanho gelado. Em seguida 580 μΙ de MeaAI (2 M em tolueno; 1,16 mMol)são adicionados por meio de seringa. Após 1 h em temperatura ambiente,uma solução de 126 mg (0,388 mMol) de éster metílico de ácido 6-(6-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico em 1,5 ml de THF éadicionada e a solução é agitada durante Vz h em um banho de óleo de110°C. A solução é resfriada em um banho gelado e hidrolisada com 13 mlde uma solução de NH4CI saturada. Após 15 min de agitação, a mistura édiluída com EtOAc e água, a fase aquosa separada e extraída duas vezescom EtOAc. As camadas orgânicas são lavadas com água e salmoura,secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (Combi Flash; CH2Cfe/acetona 99:1 —► 19:1) e cristalização de DIPE/hexano fornecem o compostotítulo: ponto de fusão: 188°C; Anal.: C,H,N,F; MS: [M+1]+ = 468; TLC(CH2CI2/acetona 9:1): Rf = 0,32; 1H-NMR (DMSO-d6): δ ppm 10,85 (s, HN),8,69 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,90 (s,1H), 7,80 (d, 1 H), 7,66 (t, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,07 (s, 1 H),4,50 (s, H2C), 3,4 (s, H3C), 2,43 (s, H3C).
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 18C.1: Éster metílico de ácido 6-(6-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-nafta-leno-1 -carboxílico
Uma suspensão de 3,4 g (16,8 mMols) de éster metílico de áci-do 6-hidróxi-naftaleno-1-carboxílico (veja Etapa 3.1), 3,2 g (20,2 mMols) de4-cloro-6-(metoximetil)pirimidina (veja a preparação: BE 64 1253, p. 38; ouWO 2002 / 45652, p. 102) e 7,85 g (37 mMols) de K3PO4 em 85 ml de NMPé agitada durante 4 h em 90°C. A mistura resfriada é diluída com 0,4 I deEtOAc e 0,4 I de água, a fase aquosa separada e extraída duas vezes comEtOAc. As camadas orgânicas são lavadas duas vezes com água esalmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas. Cromatografia (SiO2; CH2CI2/EtOAc 19:1 -»9:1 —»· 4:1) fornece o composto título: ponto de fusão: 87 -88°C; MS: [M+1]+= 325; TLC (CH2CI2/EtOAc 4:1): Rf = 0,28.Exemplo 18D: os seguintes derivados são obtidos analogamente ao Ex.18C:
<formula>formula see original document page 83</formula>
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>
1) CH2CI2/EtOAc 4:1; 2) CH2CI2/acetona 9:1; 3) CH2CI2/THF/NH3 aquoso
concentrado, 25:25:1.Exemplo 19: í5-terc-Butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1amida de ácido 6-r6-(2-Dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 84</formula>
220 mg (0,41 mMol) de [5-terc-butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-
3-il]-amida de ácido 6-(6-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)naftaleno-1-carboxílico e 91μΙ (0,83 mMol) de etilamina de 2-N,N-dimetilamino são dissolvidos em 5 mlde CH2CI2. A mistura reacional é agitada em 40°C durante 30 h. Ela é prepa-rada por remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida. O produto crurestante é purificado por cromatografia flash {combl-flastr. 14 g de coluna,CH2C!2/MeOH; gradiente 1-15% de MeOH) para fornecer o composto títulocomo um sólido amarelo: ponto de fusão: 116-117°C; MS: [M+1 ]+ = 581.
O material de partida é preparado como segue:Etapa 19.1: 5-terc-Butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
O composto título é preparado de acordo com um procedimentode literatura publicada (veja J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008): 3,9 g(31,5 mMols) de pivaloilacetonanitrilo são adicionados a uma solução de 5,5g (31,5 mMols) de 4-metoxifenilhidrazina em 50 ml de tolueno em tempera-tura ambiente, e a solução amarela resultante é aquecida para, e mantidaao refluxo durante 12 h. Após conclusão, a mistura reacional é concentradae secada para fornecer o composto título como um sólido amarelo: MS:[M+1 ]+= 246.
Etapa 19.2: f5-terc-Butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1-amida de ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)naftaleno-1-carboxílico
2,9 g (12 mMols) de 5-íerc-butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina e 3,8 g (12 mMols) de cloreto de 6-(6-cloropirimidin-4-ilóxi)-nafta-leno-1-carbonila (descrito sob a Etapa 19.3) são dissolvidos em 10 ml deCH2CI2 e resfriados para 0°C. 0,99 ml (12 mMols) de Piridina é adicionadogota a gota e após concluir a adição, a reação é deixada aquecer para atemperatura ambiente. Ela é agitada durante 2 h em temperatura ambiente.
A reação é preparada por adição de 150 ml de CH2CI2 e extração aquosacom solução de Na2CO3 saturada. A camada orgânica é subseqüentementelavada com salmoura e secada. Após remoção dos solventes, o produto crurestante é purificado por cromatografia flash (SiO2; hexanos/EtOAc, gradien-te 3:1 a 2:1) para fornecer o composto título como um sólido amarelo: pontode fusão: 163 - 164°C.
Etapa 19.3: Cloreto de 6-(6-cloropirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carbonila
Uma solução de 571 μΙ (6,66 mMols) de cloreto de oxalila em 15ml de CH2CI2 é adicionada a uma solução gelada de 1 g (3,33 mMols) deácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico (veja a preparaçãoWO 2006/59234; Etapa 25.1) e 10 μΙ de DMF em 30 ml de CH2CI2. A mistu-ra reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente éem seguida evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto títu-Io como um sólido marrom, que é utilizado diretamente sem outra purifica-ção.
Exemplo 20: r5-terc-Butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-inamida de ácido 6-f6-(2-Dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 86</formula>
100 mg (0,2 mMol) de [5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)naftaleno-1-carboxílico e 47 μΙ(0,46 mMol) de etilamina de 2-N,N-dimetilamino são dissolvidos em 5 ml deEtOH. A mistura reacional é agitada ao refluxo durante 30 h. Ela é prepara-da por remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida. O produto crurestante é purificado por cromatografia flash (combi-flash: 14 g de coluna,CH2CI2/MeOH; gradiente 1-15% de MeOH) para fornecer o composto títulocomo um sólido amarelo: ponto de fusão: 153 - 155°C.
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 20.1: 5-terc-Butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina:
O composto título é preparado de acordo com um procedimentode literatura publicada (veja J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008.): 4,17 g(32,3 mMoIs) de pivaloilacetonitrilo são adicionados a uma solução de 4,20 g(32,3 mMoIs) de 4-flúor-fenilhidrazina em 150 ml de tolueno em temperaturaambiente, e a solução amarela resultante é aquecida para, e mantida aorefluxo durante 12 h. Após conclusão, a mistura reacional é concentrada, e oproduto cru resultante é purificado por cromatografia flash (SiO2, 100% deCH2CI2) para fornecer o composto título como um sólido amarelo: 1HNMR(CDCI3) δ ppm 7,59 (d, 2 H), 7,10 (d, 2 H), 5,58 (s, 1 H), 3,62 (brs, H2N), 1,32(s, 9 H).
Etapa 20.2: f5-terc-Butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-in-amida de ácido 6-(6-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)naftaleno-1-carboxílico560 mg (2,4 mMols) de 5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina e 763 mg (2,4 mMols) de cloreto de 6-(6-cloropirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carbonila (veja Etapa 19.3) são dissolvidos em 5 ml de CH2CI2 eresfriados para 0°C. 193 μl (2,4 mMols) de Piridina são adicionados gota agota e após concluir a adição a reação é deixada aquecer para a temperatu-ra ambiente. Ela é agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A reaçãoé concentrada sob pressão reduzida e o produto cru restante é purificadopor cromatografia flash (comb)-flash, 40 g de coluna; CH2CI2/MeOH; gradien-te 0-5% de MeOH) para fornecer o composto título como uma espuma ama-rela: MS: [M+1 ]+ =517.
Exemplo 21: [5-terc-Butil-2-(4-flúor-fenH)-2H-pirazol-3-il]amida de ácido 6-[6-(2-Dimetilamino-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1-carboxílico
105 mg (0,20 mMol) de [5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 6-(6-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)naftaleno-1-carboxílico (Etapa20.1) e 42 mg (0,42 mMol) de propilamina de 2-N,N-dimetilamino são dissol-vidos em 5 ml de EtOH. A mistura reacional é agitada ao refluxo durante 30h. Ela é preparada por remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida.O produto cru restante é purificado por cromatografia flash (comb'\-flash:14 g de coluna, CH2CI2/MeOH; gradiente 1-15% de MeOH) para fornecer ocomposto título como um sólido amarelo: ponto de fusão: 190 - 193°C.
Exemplo 22: [5-terc-Butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]amida de ácido 6-(6-[3-(4-metil-piperazin-1il)-propilamino1-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 87</formula>
100 mg (0,19 mMol) de [5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 6-(6-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)naftaleno-1-carboxílico (Etapa20.1) e 73 μl (0,42 mMol) de 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina são dissol-vidos em 5 ml de EtOH. A mistura reacional é agitada ao refluxo durante 30h. Ela é preparada por remoção de todos os voláteis sob pressão reduzida.O produto cru restante é purificado por cromatografia flash (combi-flash: 14g de coluna, CH2CI2/MeOH; gradiente 0-20% de MeOH) para fornecer ocomposto título como um sólido amarelo: ponto de fusão: 131 - 133°C.Exemplo 23: [5-terc-Butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-illamida de ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-isoquinolina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 88</formula>
150,0 mg (0,28 mMol) de [5-terc-butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pira-zol-3-il]amida de ácido 6-(6-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)-isoquinolina-1-carboxílicosão dissolvidos em 5 ml de dioxano. Após adição de 131 mg de Cs2CO3(>99%, Fluka 20959; 0,40 mMol), 25 mg (0,43 mMol) de acetamida, 20 mgde Xantphos (Aldrich 52.646-0; 0,034 mMol) e 10,5 mg de Pd2(dba)3 (Aldrich32.877-4; 0,011 mMol), a mistura reacional é aquecida para 70°C durante 20h. Ela é resfriada para a temperatura ambiente novamente e preparada poradição de H2O e EtOAc. As fases são separadas e a camada aquosa é re-petidamente extraída com EtOAc. Extratos orgânicos combinados são lava-dos com salmoura, secados e concentrados. O produto cru residual é purifi-cado por cromatografia flash (combi-flash: 40 g de coluna, hexanos/EtOAc;gradiente 0-50% de EtOAc) para fornecer o composto título como um sólidoamarelo: MS: [M+1]+= 553; 1H MNR (CDCI3): δ ppm 10,70 (s, 1 H), 9,43 (d, 1H), 8,44 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,15 (bs, HN), 7,84 (s, 1 H), 7,74 (d, 1 H),7,63 (s, 1 H), 7,52 - 7,48 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 5,29 (s, 1 H),3,88 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H).
O material de partida é preparado como segue:Etapa 23.1: Ácido 6-(6-Cloro-Dirimidin-4-ilóxi)-isoauinolina-1-carboxílico
40 ml (20 mMols) de uma solução a 0,5 M de metilato de sódioem MeOH são adicionados a uma suspensão de 1,9 g (10 mMoIs) de ácido6-hidróxi-isoquinolina-1-carboxílico (CAS 174299-07-1) em 50 ml de MeOH esonicados até a solução ser obtida. O solvente é em seguida evaporado. Oresíduo é secado em vácuo elevado durante 4 h e 100 ml de DMF sãoadicionados. A suspensão é resfriada para 10°C e uma solução de 1,55 g(10 mMoIs) de 4,6-dicloropirimidina em 25 ml de DMF é adicionada. Amistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 14 h. Osolvente é evaporado e a mistura é dividida entre H20/Et0Ac. Apósextração, a fase aquosa é neutralizada com uma solução a 1 N de HCI. Asuspensão é extraída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, secada(MgSO4) e concentrada para fornecer um pó bege: 1H-NMR (DMSO-d6): δppm 7,60 (s, 1 H), 7,68 (dd, J = 9,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H),8,04 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,66 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H).
Etapa 23.2: cloreto de 6-(6-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)-isoQuinolina-1-carbonila
Uma solução de 870 μΙ (10,2 mMoIs) de cloreto de oxalila em 10ml de CH2CI2 é adicionada a uma solução gelada de 1,54 g (5,1 mMoIs) deácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-isoquinolina-1-carboxílico e 10 μΙ de DMFem 75 ml de CH2CI2. A mistura reacional é agitada em temperatura ambien-te durante 1 h. O solvente é em seguida evaporado sob pressão reduzidapara fornecer o composto título como um sólido marrom, que é utilizado di-retamente sem outra purificação.
Etapa 23.3: f5-terc-Butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il1amida de ácido 6-(6-Cloro-pirimidin-4-ilóxi)-isoquinolina-1-carboxílico
454,6 mg (1,42 mMol) de cloreto de 6-(6-Cloropirimidin-4-ilóxi)-isoquinolina-1-carbonila são dissolvidos em 10 ml de CH2CI2 e resfriadospara 0°C. Nesta temperatura 0,46 ml (5,9 mMoIs) de piridina são adiciona-dos seguidos por 418,0 mg (1,7 mMol) de 5-terc-butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (Etapa 19.1). A mistura reacional é em seguida deixadaaquecer para a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambientedurante 1 h. Ela é preparada por adição de H2O e CH2CI2. A camada orgâni-ca é separada, lavada com salmoura e secada. Após evaporação dos sol-ventes o produto cru é purificado por cromatografia (combi-flash: 40 g decoluna, hexanos/EtOAc, gradiente 0-50% de EtOAc) para fornecer o com-posto título como um sólido amarelo: ponto de fusão: 156°C; MS.Exemplo 24: í4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil1-amida de ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma mistura de 244 mg (0,5 mMol) de [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida de ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxí-lico, 45 mg (0,75 mMol) de acetamida, 18 mg (0,03 mMol) de (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina] (= Xantphos), 9 mg (0,01 mMol) detris(dibenzilidenoacetona)dipaládio e 228 mg (0,7 mMol) de carbonato decésio em 2 ml de dioxano seco é agitada sob uma atmosfera de argônio em70 ° durante 3 h. A suspensão resfriada é diluída com água, filtrada (HyfIo) eo resíduo é dissolvido em EtOAc. O solvente é evaporado sob pressão re-duzida para fornecer o produto cru que é purificado por cromatografia líquidade pressão média de fase reversa (gradiente 15% 50% de CH3CN / H2Ocontendo 0,1% de TFA) para fornecer, após neutralização com NaHCO3 a-quoso saturado, o composto título como um pó bege: ponto de fusão: 238 -242°C.
O material de partida é preparado como segue:
Etapa 24.1: f4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-fenin-amida de ácido 6-(6-cloro-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílic
Uma solução de 2,2 mMols de cloreto de 6-(6-cloropirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carbonila (Etapa 19.3) em 15 ml de CH2CI2 é adicionada auma solução agitada de 410 mg (2,0 mMoIs) de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina e 680 μΙ (4,0 mMols) de diisopropiletilamina em 15 ml deCH2CI2. Após 30 min, a mistura reacional é vertida em uma mistura deNaHCO3 e CH2CI2. A fase aquosa é separada e extraída com CH2Cl2. Ascamadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, seca-das (NaaSO4) e concentradas para fornecer o produto cru que é purificadopor cromatografia de coluna (SiO2; CH2CI2/EtOH/NH3 95:4,5:0,5) para forne-cer o composto título como um pó amarelo.
Exemplo 25: [4-(1-Metil-piperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenin-amida de á-cido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 91</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-zando-se 4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina em vez de4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina na Etapa 24.1: Pó bege; MS: [M+1]+= 578; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3 90:9:1): Rf = 0,13.
Os materiais de partida são preparados como segue:Etapa 25.1: Éster dietílico de ácido f4-(2,2,2-triflúor-acetilamino)-2-trifluoro-metil-benzin-fosfônico
Uma mistura de 1,75 g (5 mMols) de N-(4-bromometil-3-trifluo-rometil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida (WO 2005/051366; Etapa 14.2) e 1,05ml (6 mMols) de trietilfosfito em 10 ml de tolueno é aquecida em 120°C du-rante 6 h. Após resfriamento, a suspensão é filtrada e o sólido cristalino la-vado com hexano para fornecer o composto título como um sólido incolor.Etapa 25.2: 4-(1 -Metil-piperidin-4-ilidenometil)-3-trifluorometil-fenilamina1,66 g (4,08 mMols) de éster dietílico de ácido [4-(2,2,2-Triflúor-
acetilamino)-2-trifluorometil-benzil]-fosfônico é adicionado porção a porção auma suspensão de 0,39 g (8,93 mMols) de NaH em 50 ml de THF. Em se-guida 0,51 ml (4,4 mMols) de 1-metil-4-piperidona é adicionado à suspensãoe ela é agitada em temperatura ambiente durante 14 h. Água é cautelosa-mente adicionada à mistura reacional e após 30 min de agitação em tempe-ratura ambiente, 5 ml de uma solução de NaOH a 4 N são adicionados e osolvente é evaporado sob pressão reduzida. A mistura é em seguida diluídacom água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combi-nadas são lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4). O solvente éevaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru que é purifica-do por cromatografia de coluna (SiO2; CH2CI2/EtOH/NH3 95:4,5:0,5) parafornecer o composto título como um sólido cristalino amarelo.
Etapa 25.3: 4-(1 -Metil-piperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina
Uma solução de 2,2 g (8,15 mMols) de 4-(1 -metil-piperidin-4-ilidenometil)-3-trifluorometil-fenilamina em 50 ml de EtOH é hidrogenada napresença de Pt/C durante 32 h em temperatura ambiente. O catalisador éem seguida removido por filtração sobre Hyflo e o solvente é evaporado sobpressão reduzida para fornecer o produto cru que é purificado por cromato-grafia de coluna (SiO2; CH2CI2/EtOH/NH3 95:4,5:0,5) para fornecer o com-posto título como um sólido bege.
Exemplo 26: Í4-(1 -Metil-piperidin-4-ilidenometin-3-trifluorometil-fenil1-amidade ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 92</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-zando-se 4-(1 -metil-piperidin-4-ilidenometil)-3-trifluorometil-fenilamina (Etapa25.2) em vez de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina na Etapa 24.1: Póbege; MS: [M+1]+= 576; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3 90:9:1): Rf = 0,27.
Exemplo 27: í4-(1-Metil-piperidin-4-ilóxi)-3-trifluorometil-fenil1-amida de ácido6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico<formula>formula see original document page 93</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-
zando-se 4-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-3-trifluorometil-fenilamina em vez de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina na Etapa 24.1: Pó bege; MS: [M+1]+ =580; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3 90:9:1): R, = 0,14.Exemplo 28: r4-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-trifluorometil-fenin-amida deácido (rac)-6-(6-Acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 93</formula>
zando-se (rac)-[1-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-3-il]-dimetil-aminaem vez de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina na Etapa 24.1: Pó bege;
MS: [M+1]+= 579; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3 90:9:1): Rf = 0,25.
Exemplo 29: í4-(9-Metil-3,9-diaza-biciclor3,3.11non-3-ilmetil)-3-trifluorometil-fenill-amida de ácido 6-(6-Acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxí-Iico
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-
<formula>formula see original document page 93</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-zando-se 4-(9-metil-3,9-diaza-biciclo[3,3,1 ]non-3-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil-amina em vez de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina na Etapa 24.1: Póbege; MS: [M+1]+=619; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3 90:9:1): R, = 0,11.
Os materiais de partida são preparados como segue:
Etapa 29.1: 4-(9-Metil-3.9-diaza-biciclor3.3.1lnon-3-ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina
Uma solução de 296 mg (0,85 mMol) de N-(4-bromometil-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2-triflúor-acetamida (WO 2005/051366; Etapa 14.2)em 5 ml de CH3CN é adicionada em 5°C dentro de 30 min a uma solução de213 mg (1,00 mMol) de dicloridrato de 9-metil-3,9-diaza-biciclo[3,3,1]nonano(sintetizado de acordo com Barnes, Roderick A. e outro: J. Am. Chem. Soe.1953, 75, 975) e 0,7 ml (4 mMols) de etildiisopropilamina em 10 ml deCH3CN. Após 1,5 h em 5 - 10°C, o solvente é evaporado sob pressão redu-zida. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3. A fase aquo-sa é re-extraída com EtOAc e os orgânicos combinados são lavados comágua, salmoura e secados sobre Na2SO4. O solvente é evaporado sob pres-são reduzida e o resíduo é dissolvido em uma mistura de 10 ml de MeOH e2 ml de uma solução de NaOH a 2 M e agitado em 50°C durante 3 h. OMeOH é evaporado sob pressão reduzida, a mistura é diluída com água eextraída 3 vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados são lavados comágua e salmoura e secados (Na2SO4). O solvente é evaporado sob pressãoreduzida para fornecer o produto cru que é purificado por cromatografia decoluna (SiO2; CH2CI2/EtOH/NH3 95:4,5:0,5) para fornecer o composto títulocomo um sólido cristalino.
Exemplo 30: r4-(4-Ciclopropil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenin-amidade ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóx0-naftaleno-1 -carboxílico<formula>formula see original document page 95</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-
zando-se 4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenilamina emvez de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina na Etapa 24.1: Pó bege; MS:[M+1]+= 605; TLC (CH2CI2/EtOH/NH3 95:4,5:0,5): Rf = 0,12.Exemplo 31: Í4-(1,1-Dióxido-4-tiomorfolinil)-3-trifluorometil-fenil1-amida deácido 6-(6-acetilamino-pirimidinL4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 95</formula>
zando-se 4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3-trifluorometil-fenilamina em vez de4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina, como um sólido cristalino: ponto defusão: 280 - 287°C
Exemplo 32: r4-f[(+/-)-3-(Dimetilamino)-1 -pirrolidinil1metil1-3-(trifluorometil)fenin-amida de ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxí-Iico
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, Litili-<formula>formula see original document page 96</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-zando-se 1-[[5-amino-2-(trifluorometil)fenil]metil]-N,N-dimetil-3-pirrolidinami-na rac., em vez de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina na Etapa 24.1,como um sólido.
Exemplo 33: r3-(4-Metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometinfenil1-amida de ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxiVnaftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 96</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utilizando-se 3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)-benzenamina, em vez de4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina na Etapa 24.1, como um sólido.
Exemplo 34: f3-(4-Fenilmetil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenill-amida deácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico<formula>formula see original document page 97</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-
zando-se 3-(4-fenilmetil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)-benzenamina, em vezde 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina na Etapa 24.1, como um sólido.
Exemplo 35: Éster 1,1-dimetiletílico de ácido f(3S)-1-[4-[[f6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftalen-1incarbonil-1-aminill-carbâmico
<formula>formula see original document page 97</formula>
zando-se éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(3S)-1-[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]-3-piperidinil]-carbâmico em vez de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil-amina na Etapa 24.1, como um sólido laranja.
Exemplo 36: Éster 1.1-dimetiletílico de ácido f(3R)-1-f4-flT6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftalen-1incarbonil-1-amino1-2-(trifluorometil)fenil1-3-piperí^
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-
nill-carbâmico<formula>formula see original document page 98</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, utili-zando-se éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(3R)-1-[4-amino-2-(trifluorometil)fenil]-3-piperidinil]-carbâmico em vez de 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil-amina na Etapa 24.1, como um sólido laranja.
Exemplo 37: r4-f(3S)-3-Amino-1-piperidinil1-3-trifluorometil-fenil1-amida deácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 98</formula>
Uma solução de 2,3 ml de cloreto de hidrogênio (4 M em dioxa-no) é adicionada a uma solução agitada de 0,24 g (0,38 mMol) de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(3S)-1-[4-[[[6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftalen-1il]carbonil-]-amino]-2-(trifluorometil)fenil]-3-piperidinil]-carbâmico (Ex. 35)em 2,3 ml de dioxano em temperatura ambiente. Após 90 min, a mistura évertida em um excesso de NaHCO3 aquoso saturado. O produto cru é filtra-do e purificado por cromatografia (SiO2, CH2CI2 / EtOH/ NH3 90:9:1) párafornecer o composto título como um sólido bege: ponto de fusão: 218 -228°C.Exemplo 38: [44(3R)-3-Amino-1-piperidinil1-3-trifluorometil-fenil1-amida deácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 37, utili-zando-se éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(3S)-1-[4-[[[6-(6-acetilamino-pirimi-din-4-ilóxi)-naftalen-1il]carbonil-]-amino]-2-(trifluorometil)fenil]-3-piperidinil]-carbâmico (Ex. 36) em vez de éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(3R)-1-[4-[[[6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftalen-1il]carbonil-]-amino]-2-(trifluorometil)fenii]-3-piperidinii]-carbâmico, para fornecer o composto título como umsólido incolor: ponto de fusão: 219 - 226°C.
Exemplo 39: f4-(1,1-Dióxido-4-tiomorfolinil)-3-trifluorometil-fenin-amida deácido 6-r6-(ciclopropilcarbonil)amino-pirimidin-4-ilóxi1-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 99</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 31, porémutilizando-se ciclopropanocarboxamida em vez de acetamida, para fornecero composto título como um sólido bege: ponto de fusão: 195 - 205°C.
Exemplo 40: [4-[(3R)-3-Amino-1-piperídinin-3-trífluorometilfenil]-amida deácido 6-[6-(ciclopropilcarbonil)amino-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 100</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 38, porémutilizando-se ciclopropanocarboxamida em vez de acetamida, para fornecero composto título como um sólido incolor.
Exemplo 41: 6-[[6-[(Ciclopropilcarbonil)amino1-4-pirimidinil]óxi]-N-f4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-1-naftalenocarboxamida
<formula>formula see original document page 100</formula>
Este composto pode ser obtido analogamente ao Ex. 24, porémutilizando-se ciclopropanocarboxamida em vez de acetamida e 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3-(trifluorometil)benzenamina em vez de 4-(4-metil-pipera-zin-1-ilmetil)fenilamina, para fornecer o composto título como um sólidoincolor.Exemplo 42: Cápsulas carregadas a seco
5000 cápsulas, cada qual compreendendo como ingredienteativo 0,25 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplosprecedentes, são preparadas como segue:
Composição
ingrediente ativo 1250 g
talco 180 g
amido de trigo 120 g
estearato de magnésio 80 g
Iactose 20 g
Processo de preparação: As substâncias mencionadas são pulverizadas eforçadas através de uma peneira de 0,6 mm de tamanho de malha. 0,33 gde porções da mistura é introduzido em cápsulas de gelatina utilizando-seuma máquina de carregamento de cápsula.Exemplo 43: Cápsulas macias
5000 de cápsulas de gelatina macias, cada qual compreenden-do como ingrediente ativo 0,05 g de um dos compostos de^fórmula I men-cionados nos Exemplos precedentes, são preparadas como segue:
Composição
ingrediente ativo 250 g
PEG 400 1 litro
Tween 80 1 litro
Processo de preparação: O ingrediente ativo é pulverizado e suspenso emPEG 400 (polietileno glicol tendo um Mr de aprox. 380 a aprox. 420, Fluka,Suíça) e Tween®80 (monolaurato de sorbitan de polioxietileno, Atlas Chem.Ind. Inc., USA, fornecido por Fluka, Suíça) e moído em um pulverizador úmi-do para um tamanho de partícula de aprox. de 1 a 3 pm. 0,43 g de porçõesda mistura é em seguida introduzido em cápsulas de gelatina macias utili-zando-se uma máquina de carregamento de cápsula.

Claims (20)

1. Composto da fórmula I,<formula>formula see original document page 102</formula>em queR1 é hidroxila, alcóxi inferior-alquila inferior, alquilsulfonilaminoinferior, amino-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior) ami-no-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior)aminocarbonil-amino, piperazinil-alquilamino inferior, N-alquilpiperazinila inferior-alquilami-no inferior, hidrazino, hidrazino mono-, di- ou tri-(alquila inferior)-substituída,R2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquilainferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferi-or, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidini-lóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilamino-pirrolidinila inferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3,3,1]non-3-il-alquilainferior, ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados e alémdisso por uma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo,halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;ou é fenila substituída por uma ou duas porções independente-mente selecionadas de alquila inferior, C3-C8-CiCloaIquiIa, halo, halo-alquilainferior, halo-alcóxi inferior ou por alcóxi inferior, ou é 2H-pirazolila substituí-da por halofenila e alquila inferior;ou é 2H-pirazolila substituída por halofenila e alquila inferior;ou em queRi é halo, especialmente cloro, amino, alquilamino inferior, alca-noilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, C3-8Cicloalquilcarbonila aminoou hidroxil-alquila inferior eR2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior,alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquilainferior, piperazinila de alquila inferior de fenila, piperidinil-alquila inferior,alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, amino piperidinila, piperidinila de al-coxicarbonilamino inferior, piperidinilideno-alquila inferior, alquilpiperidinilide-no inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidinilóxi inferior, pirrolidini-la, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilaminopirrolidinila inferior, al-quila inferior de N-mono- ou N,N-di-alquilaminopirrolidinila inferior, 1,1-dióxi-do-4-tiomorfolinila,e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3,3,1]non-3-il-alquilainferior,ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados ealém disso por uma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-CiCloaIquiIa,halo, halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-Ia inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;A, BeX são independentemente selecionadas de C(R3) ou N,com a condição de que não mais do que um de A, B e X seja N;R3 é alquila inferior, halo ou hidrogênio;Y é O, S, S(O), S(O)2, CH2 ou CH2-CH2;eQ.....ζ éO-CH2-N (em que O está no lugar de Q e N no lugar de Z), ouCH=CH-N=C em que o CH à esquerda está no lugar de Q e o Cà direita está no lugar de Z; ou CH=CH-CH=C em que o CH à esquerda estáno lugar de Q e o C à direita está no lugar de Z na fórmula I, respectivamen-te;W está ausente ou é alquileno inferior, especialmente CH2, CH2-CH2 ou CH2-CH2-CH2;com a condição de quese um de A, B e X for N1 e Y for O, em seguida além disso ou al-ternativamente um composto de fórmula I em queR1 é hidroxil-alquila inferior e ao mesmo tempoR2 é fenila que é substituída por uma ou duas porções indepen-dentemente selecionadas do grupo consistindo em alquila inferior, C3-Cs-cicloalquila, halo, halo alquila inferior, alcóxi inferior, fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior e halo-alcóxi inferior,ao mesmo tempo que os outros símbolos ^.....z e W foremcomo definidos acima, seja incluído;e com a condição de quese um de A, B e X for N e Y for CH2, em seguida além disso oualternativamente um composto da fórmula I em queR1 é halo, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior ouaicoxicarboniiamino inferior eR2 é fenila que é substituída por duas porções independente-mente selecionadas de halo, halo-alquila inferior, piperazinil-alquila inferior ealquila inferior-piperazinil-alquila inferior,ao mesmo tempo que os outros símbolos z e W foremcomo definidos acima, seja incluído;e com a condição, de quese X for CH, A for CH, B for Ν, Y for O e W e Q.....z são comodefinidos acima, em seguida além disso ou alternativamente um compostoda fórmula I em queR1 é alcoxicarbonila inferior ou alcaniol inferior eR2 é fenila substituída na posição 4 por halo e na posição 3 porhalo-alquila inferior;um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
2. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 emqueRi é hidroxila, alcóxi inferior-alquila inferior, alquilsulfonilaminoinferior, amino-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior) ami-no-alquilamino inferior, N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior)aminocarbonil-amino, piperazinil-alquilamino inferior, N-alquilpiperazinila inferior-alquilami-no inferior, hidrazino, hidrazina mono-, di- ou tri-(alquila inferior)-substituída;R2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquilainferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferi-or, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidini-lóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilamino-pirrolidinila inferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3,3,1]non-3-il-alquilainferior,ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados ealém disso por uma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila,naio, naio-aiquiia inferior, haio-aicóxi inferior e alcóxi inferior;ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;e A, Β, X, Y, Q.....z, W e R2 são como definidos na reivindica-ção 1;um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
3. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 ou 2ou qualquer uma das reivindicações 4 a 8 em que Y é CH2 eRi, R2, A, Β, X, Y, Q.....z, W e R2 são como definidos na rei-vindicação 1 ou 2 ou em qualquer uma das reivindicações 4 a 8, respecti-vamente;um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
4. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3 em queR1 é hidroxila, alcóxi inferior-alquila inferior, amino-alquilaminoinferior, ou N-mono- ou N,N-di-(alquila inferior)amino-alquilamino inferior, eR2 é fenila substituída por uma ou duas porções independente-mente selecionadas de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo-alquilainferior, halo-alcóxi inferior ou por alcóxi inferior, ou é 2H-pirazolila substituí-da por halofenila e alquila inferior;ao mesmo tempo que os outros símbolos A, Β, X, Y, c^ z eW forem como definidos para a fórmula I em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3;um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
5. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3 em queR1 é halo, piperazinil-alquilamino inferior ou N-alquilpiperazinilainferior-alquilamino inferior, eR2 é 2H-pirazolila substituída por halofenila e alquila inferior;ao mesmo tempo que os outros símbolos A, Β, X, Y, Q"""z eW forem como definidos para a fórmula I em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3;um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
6. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 emqueR1 é halo, especialmente cloro, amino, alquilamino inferior, alca-noilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior ou hidroxil-alquila inferior eR2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquilainferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferi-or, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidini-lóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilamino-pirrolidinila inferior e alquila 9-inferior-3,9-diazabiciclo[3,3,1]non-3-il-alquilainferior,ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados ehalo, halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;ao mesmo tempo que os outros símbolos A, Β, X, Y, ^.....^ eW forem como definidos para a fórmula I na reivindicação 1;um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
7. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 emqueRi é hidroxil-alquila inferior ou preferivelmente alcóxi inferior-alquila inferior;R2 é fenila que é substituída por uma ou duas porções indepen-dentemente selecionadas do grupo consistindo em alquila inferior, C3-Ce-cicloalquila, halo, halo alquila inferior, alcóxi inferior, fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior e halo-alcóxi inferior,um de A, B e X é N, os outros são CH2; eY é O;ao mesmo tempo que os outros símbolos ^.....^ e W foremcomo definidos na reivindicação 1,um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
8. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 emqueRi é halo, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior oualcoxicarbonilamino inferior eR2 é fenila que é substituída por duas porções independente-mente selecionadas de halo, halo-alquila inferior, piperazinil-alquila inferior ealquila inferior-piperazinil-alquila inferior,um de A, B e X é N e os outros são CH2, eY é CH2;ao mesmo tempo que os outros símbolos Q z e W foremcomo definidos na reivindicação 1,um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
9. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 emqueR1 é alcóxi inferior-alquila inferior,R2 é fenila substituída por um substituinte selecionado do grupoconsistindo em fenóxi, piperazinil-alquila inferior, alquilpiperazinila inferior-alquila inferior, C3-C8-cicloalquil-piperazinil-alquila inferior, piperidinil-alquilainferior, alquilpiperidinila inferior-alquila inferior, piperidinilideno-alquila inferi-or, alquilpiperidinilideno inferior-alquila inferior, piperidinilóxi, alquilpiperidini-lóxi inferior, pirrolidinila, amino-pirrolidinila, N-mono- ou N,N-di-alquilamino-pirroliuinila inferior e aiquiia Q-inferior-a.Q-diazabicicloIS.S.IJnon-S-il-alquilainferior,ou em todos os casos por um dos substituintes mencionados ealém disso por uma porção selecionada de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila,halo, halo-alquila inferior, halo-alcóxi inferior e alcóxi inferior;ou é 2H-pirazolila que é não substituída ou substituída por alqui-la inferior e por uma ou duas porções independentemente selecionadas dealcoxifenila inferior e alcoxifenilfenila inferior;ou é fenila substituída por uma ou duas porções independente-mente selecionadas de alquila inferior, C3-C8-cicloalquila, halo, halo-alquilainferior, halo-alcóxi inferior ou por alcóxi inferior, ou é 2H-pirazolila substituí-da por halofenila e alquila inferior;ou é 2H-pirazolila substituída por halofenila e alquila inferior;e os símbolos restantes ao mesmo tempo que os outros símbo-los A, Β, X, Y, Q " ~z e W forem como definidos para a fórmula I na rei-vindicação 1;um tautômero e/ou um sal (preferivelmente farmaceuticamenteaceitável) deste.
10. Composto da fórmula I em queR1 é alcoxicarbonila inferior ou alcanoíla inferior;R2 é fenila substituída na posição 4 por halo e na posição 3 porhalo-alquila inferior;X é CH;Bé N;YéOe^.....^ e W forem como definidos na reivindicação 1,um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
11. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 9 em queW está ausente eos outros símbolos são como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9.
12. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10 tendo a fórmula IA,em que Ri, R2, A, Β, X, Y1 W e R2 são como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10,um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te.
13. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10 tendo a fórmula IB,<formula>formula see original document page 110</formula>em que R1, R2, A, Β, Χ, Y, W e R2 são como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10,um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10 tendo a fórmula IC,<formula>formula see original document page 110</formula>em que R1, R2, A, Β, X, Y, W e R2 são como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 10,um tautômero deste ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, se-lecionado do grupo de compostos consistindo em(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-cloro-pirimidin-- 4-ilóxi)-benzooxazol-3-carboxílico;(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metilamino-pirimidin-4-ilóxi)-benzooxazol-3-carboxílico;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidróxi-pirimi-din-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico;(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidróxi-pirimidin-4-il-metil)-naftaleno-1-carboxílico;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-<6-cloro-pirimidin-- 4-ilmetil)-naftaleno-1 -carboxílicò;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-metilaminopirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-amino-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico;éster metílico de ácido {6-[5-(4-flúor-3-trifluorometil-fenilcarba-moil)-naftalen-2-ilmetil]-pirimidin-4-il}-carbâmico;[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilmetil)-naftaleno-1-carboxílico;éster metílico de ácido {4-[5-(4-flúor-3-trifluorometil-fenilcarba-moil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidin-2-il}-carbâmico;éster isobutílico de ácido {4-[5-(4-flúor-3-trifluorometil-fenilcarba-moil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidin-2-il}-carbâmico;éster isobutílico de ácido {4-[5-(4-flúor-3-trifluorometil-fenilcarba-moil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidin-2-il}-carbâmico;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metanossulfo-nilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-[2-(3-metil-ureí-do)-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1-carboxílico;(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;[5-terc-butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]amida de ácido 6-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1-carboxílico;[5-terc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]amida de ácido 6-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1-carboxílico;[5-íerc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]amida de ácido 6-[6-(2-dimetilamino-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1 -carboxílico;[5-/erc-butil-2-(4-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-il]amida de ácido 6-{6-[3-(4-metil-piperazin-1il)-propilamino]-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1-carboxílico;[5-terc-butil-2-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-il]amida de ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-isoquinolina-1-carboxílico;[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida de ácido 6-(6-acetil-amino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;[4-(1-metil-piperidin-4-ilidenometil)-3-trifluorometil-fenil]-amida deácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;[4-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;[4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-amid^ deácido (rac)-6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;[4-(9-metil-3,9-diaza-biciclo[3,3,1]non-3-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxí-lico; e[4-(4-ciclopropil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida deácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;[4-[[(+/-)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]metil]-3-(trifluorometil) fe-nil]-amida de ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;[3-(4-metil-1-piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil]-amida de ácido 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;[3-(4-fenilmetil-1 -piperazinil)-5-(trifluorometil)fenil]-amida de áci-do 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(3S)-1-[4-[[[6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftalen-1il]carbonil-]-amino]-2-(trifluorometil)fenil]-3-piperidinilj-carbâmico;éster 1,1-dimetiletílico de ácido [(3R)-1-[4-[[[6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftalen-1il]carbonil-]-amino]-2-(trifluorometil)fenil]-3-piperidinil]-carbâmico;[4-[(3S)-3-amino-1 -piperidinil]-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;[4-[(3R)-3-amino-1 -piperidinii]-3-trifluorometil-fenjl]-amida de áci-do 6-(6-acetilamino-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-[6-(ciclopropilcarbonil)amino-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1-carboxílico;[4-[(3R)-3-amino-1 -piperidinil]-3-trifluorometilfenil]-amida de áci-do 6-[6-(ciclopropilcarbonil)amino-pirimidin-4-ilóxi]-naftaleno-1-carboxílico;-6-[[6-[(ciclopropilcarbonil)amino]-4-pirimidinil]óxi]-N-[4-[(4-metipiperazinil)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-1-naftalenocarboxamida;éster etílico de ácido 4-[5-(4-flúor-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidina-2-carboxílico;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster etílico de ácido 6-[5-(4-terc-butil-fenilcarbamoil-naftalen-2-ilóxi]-pirimidina-4-carboxílico;(4-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
16. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, se-lecionado do grupo de compostos consistindo em(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimi-din-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin--4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-isopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;(3,4-dimetil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil·pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaieno-1 -carboxílico;(3-fenóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-(2-metoximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(4-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimi-din-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin--4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;[4-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido-6-(2-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster etílico de ácido 6-[5-(4-flúor-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidina-4-carboxílico;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(4-hidroximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster etílico de ácido 6-[5-(3-trifluorometóxi-fenilcarbamoil)-nafta-len-2-ilóxi]-pirimidina-4-carboxílico;(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(4-hidroximetil-pirimi-din-6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster etílico de ácido 6-[5-(4-metil-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidina-4-carboxílico;(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(4-hidroximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster etílico de ácido 6-[5-(3,5-dimetóxi-fenilcarbamoil)-naftalen-- 2-ilóxi]-pirimidina-4-carboxílico;(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(4-hidroximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;éster etílico de ácido 6-[5-(3-terc-butil-fenilcarbamoil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidina-4-carboxílico;(3-terc-butil-fenila-fenil)-amida de ácido 6-(4-hidroximetil-pirimi-din-6-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;éster etílico de ácido 6-[5-(3-ciclopropil-fenilcarbamoil)-naftalen-- 2-ilóxi]-pirimidina-4-carboxílico;(3-ciclopropil-fenila -fenil)-amida de ácido 6-(4-hidroximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster etílico de ácido 6-{5-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluo-rometil-fenilcarbamoil]-naftalen-2-iloxi}-pirimidina-4-carboxílico;[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster etílico de ácido 6-{5-[4-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-3-trif Iuoro-metil-fenilcarbamoil]-naftalen-2-iloxi}-pirimidina-4-carboxílico;[4-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido- 6-(6-hidroximetil-pirimidin-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster etílico de ácido 6-{5-[3-(1,1-diflúor-etil)-fenilcarbamoil]-naftalen-2-iloxi}-pirimidina-4-carboxílico;[3-(1,1-diflúor-etil)-fenil]-amida de ácido 6-(6-hidroximetil-pirimi-din-4-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;éster etílico de ácido 6-[5-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-naftalen-2-ilóxi]-pirimidina-4-carboxílico;(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(4-hidroximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(4-flúor-3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(4-metoximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;(3-trifluorometóxi-fenil)-amida de ácido 6-(4-metoximetil-pirimi-din-6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(4-metoximetil-pirimidin--6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3,5-dimetóxi-fenil)-amida de ácido 6-(4-metoximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;(3-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(4-metoximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(3-ciclopropil-fenil)-amida de ácido 6-(4-metoximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-amida de áci-do 6-(4-metoximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;[4-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-3-trifluorometil-fenil]-amida de ácido-6-(4-metoximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1-carboxílico;(4-terc-butil-fenil)-amida de ácido 6-(4-metoximetil-pirimidin-6-ilóxi)-naftaleno-1 -carboxílico;ou um tautômero deste e/ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste.
17. Preparação farmacêutica compreendendo um composto dafórmula I, um tautômero e/ou um sal deste de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15 e pelo menos um material veículo farmaceuticamenteaceitável.
18. Composto da fórmula I, um tautômero e/ou um sal farmaceu-ticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15para uso no tratamento do corpo de animal ou humano, especialmente parao tratamento de doenças dependentes das proteínas tirosina cinases, espe-cialmente VEGF-R.
19. Uso de um composto da fórmula I, um tautômero e/ou umsal farmaceuticamente deste de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 15 para a fabricação de uma preparação farmacêutica para o tra-tamento de proteína cinase, especialmente proteína tirosina cinase, maisespecialmente doenças dependentes de receptor VEGF-R.
20. Processo ou método para a fabricação de um composto dafórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 compreen-dendo reagira) para a fabricação de um composto da fórmula I em que Y é Oe as outras porções são como definidas para um composto da fórmula I, umcomposto hidroxila da fórmula II,<formula>formula see original document page 117</formula>em que<formula>formula see original document page 117</formula>W e R2 têm os significados fornecidos sob a fórmula Iem qualquer uma das reivindicações 1 a 15, com um composto halo da fór-mula III,<formula>formula see original document page 117</formula>em que R1, X, A e B são como definidos para um composto da fórmula I emqualquer uma das reivindicações 1 a 15. Hal é halo, especialmente cloro oubromo, e Ra está apenas presente se X não for nitrogênio (desse modo for-mando C-Ra) e é hidrogênio ou halo, especialmente cloro ou bromo, e seRa é redução de halo com hidrogênio na presença de um catalisador de me-tal nobre para hidrogênio;oub) um ácido carbônico da fórmula IV,<formula>formula see original document page 118</formula>ou um derivado reativo deste, em que® "" ^, X, A, B, R1 e Y são como definidos sob a fórmula I emqualquer uma das reivindicações 1 a 15, com um composto amino da fórmu-la V,<formula>formula see original document page 118</formula>em que W e R2 são como definidos para um composto da fórmula I emqualquer uma das reivindicações 1 a 15;e, se desejado, transformar um composto de fórmula I em umcomposto diferente de fórmula I, transformar um sal de um composto obte-nível de fórmula I no composto livre ou um sal diferente, transformar umcomposto livre obtenível de fórmula I em um sal deste, e/ou separar umamistura obtenível de isômeros de um composto de fórmula I em isômerosindividuais.
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