BRPI0616801B1

BRPI0616801B1 - Forma polimórfica de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, seus processos de preparação e seus usos, medicamento, e processo para prevenção de coagulação de sangue in vitro

Info

Publication number: BRPI0616801B1
Application number: BRPI0616801-9A
Authority: BR
Inventors: Alfons Grunenberg; Jana Lenz; Gerhard Arnold Braun; Birgit Keil; Christian R. Thomas
Original assignee: Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2005-10-04
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2020-08-25
Also published as: AU2006299126B2; CA2823159A1; NO341632B1; IL190204A; RU2578602C2; CA2624310A1; SV2009002858A; KR20080050465A; ECSP088341A; JP5416408B2; WO2007039132A1; CR9863A; PL1934208T3; NO20082059L; CA2823159C; RU2429236C2; SG166126A1; AU2006299126A1; CA2624310C; EP1934208A1

Abstract

FORMA POLIMÓRFICA E A FORMA AMORFA DE 5-CLORO-N({5S)-2-OXO-3[4-(3-OXO-4-MORFOLINIL)-FENIL] 1-3-OXAZOLIDIN-5-IL{-METIL)-2-TIOFENOCARBOXAMIDA. A presente invenção refere-se a uma polimórfica e à forma amorfa de 5-doro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolmN)-feml]-1 ,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, a processos para a sua preparação, a medicamentos compreendendo essas formas e ao seu uso no controle de doenças.

Description

FORMA POLIMÓRFICA DE 5-CLORO-N-({(5S)-2-OXO-3-[4-(3-OXO-4-MORFOLINIL)-FENIL]-1,3-OXAZOLIDIN-5-IL}-METIL)-2-TIOFENOCARBOXAMIDA, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E SEUS USOS, MEDICAMENTO, E PROCESSO PARA PREVENÇÃO DE COAGULAÇÃO DE SANGUE IN VITRO

[001] A presente invenção se refere a uma nova forma polimórfi-ca e à forma amorfa de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida, a processos para a sua preparação, a medicamentos compreendendo essas formas e a seu uso no controle de doenças.

[002] O composto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida é conhecido a partir de WO 01/47949 e WO 2004/060887 e corresponde à Fórmula (I):

[003] O composto da Fórmula (I) é um inibidor de fator de coagulação do sangue Xa oralmente administrável, de baixo peso molecular, que pode ser empregado para a profilaxia, profilaxia secundária e/ou tratamento de várias doenças tromboembolíticas (com relação a isso, ver WO 01/47919, cuja revelação é aqui incluída por meio de referência), em particular, de infarto do miocárdio, angina pectoris (incluindo angina instável), reoclusões e restenose depois de angioplastia ou contorno (by-pass) aorto-coronário, derrame cerebral, ataques de is-quemia transitórios, doenças oclusivas arteriais periféricas, embolias pulmonares ou trombose venal profunda.

[004] O composto da Fórmula (I) pode ser preparado conforme descrito em WO 01/47949 and WO 2004/060887. O composto da Fórmula (I) é obtido aqui em uma modificação de cristal, que é designada abaixo como modificação I. A modificação I tem um ponto de fusão de 230°C e difratograma de raios X, espectro de IV, espectro Raman, espectro de FIR e espectro de NIR característicos (Tabelas 1-6, Figuras 1-6). Constatou-se agora que a modificação I tem uma solubilidade mais baixa pelo fator de 4 em comparação à modificação II.

[005] De maneira surpreendente, foram verificadas duas modificações adicionais, um hidrato, um solvato de NMP e um composto de inclusão com THF do composto da Fórmula (I). O composto da Fórmula (I), na modificação II, se funde em aproximadamente 203°C e tem um ponto de transição de aproximadamente 195°C, o composto da Fórmula (I) na modificação III tem um ponto de transição de aproximadamente 127°C. O hidrato contém aproximadamente 4% de água, o solvato de NMP contém 18,5% de N-metil-pirrolidona e o composto de inclusão com THF contém aproximadamente 5-7% de tetraidrofurano.

[006] A presente invenção se refere ao composto da Fórmula (I) na modificação II. Por meio do uso, de acordo com a invenção, do composto da Fórmula (I) na modificação II, assegura-se que uma maior solubilidade seja alcançada em comparação à modificação conhecida.

[007] A modificação II do composto da Fórmula (I), em comparação à modificação I, à modificação III, à forma de hidrato, ao solvato de NMP e ao composto de inclusão com THF, tem difratograma de raios X, espectro de IV, espectro NIR, espectro FIR e espectro Raman claramente distinguíveis (Figura 2-6). O composto da Fórmula (I) na modificação II se funde em 203°C e se converte em aproximadamente 195°C e é, então, claramente distinguível da modificação I (ponto de fusão de 230°C) e da modificação III (ponto de transição de aproximadamente 127°C). Ao contrário dessas formas livres de solvente, o hi-drato do composto da Fórmula (I), o solvato de NMP do composto da Fórmula (I) e o composto de inclusão com THF do composto da Fórmula (I) exibem perdas de massa em análise termogravimétrica (TGA) de 4%, 18,5% e de 6-7%, respectivamente (Figura 1).

[008] Em geral, sabe-se que as formas polimórficas cristalinas têm uma solubilidade em água mais pobre do que a forma amorfa. Isso conduz a biodisponibilidade mais baixa, em comparação à forma amorfa.

[009] A presente invenção, além disso, se refere ao composto da Fórmula (I) em forma amorfa. Por meio do uso de acordo com a invenção do composto da Fórmula (I) na forma amorfa, assegura-se que biodisponibilidade máxima é alcançada.

[0010] A forma amorfa do composto da Fórmula (I) tem um difratograma de raios X, espectro de NIR, espectro de FIR e espectro de Raman característicos (Figuras 8-12). O composto da Fórmula (I) na forma amorfa tem uma temperatura de transição vítrea de aproximadamente 83°C (DSC, Figura 7).

[0011] O composto da Fórmula (I), de acordo com a invenção, na modificação II ou na forma amorfa, é empregado em elevada pureza em formulações farmacêuticas. Por razões de estabilidade, uma formulação farmacêutica contém, principalmente, o composto da Fórmula (I) na modificação II ou na forma amorfa e nenhumas outras proporções relativamente grandes de outra forma, tais como, por exemplo, da outra modificação ou de um solvato do composto da Fórmula (I). De preferência, o medicamento contém mais do que 90 porcento em peso, particularmente, de preferência, mais do que 95 porcento em peso, do composto da Fórmula (I) na modificação II ou na forma amorfa, com base na quantidade total do composto da Fórmula (I) contido.

[0012] Além disso, a presente invenção se refere ao uso do composto da Fórmula (I) na modificação II ou na forma amorfa, para o tra-tamento e/ou a profilaxia de doenças, de preferência, de doenças tromboembolíticas e/ou complicações tromboembolíticas.

[0013] As "doenças tromboembolíticas" com o significado da presente invenção, em particular, inclui doenças, tais como infarto do mi-ocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) e sem elevação do segmento ST (não STEMI), angina pectoris estável, angina pectoris instável, reoclusões e restenoses depois de intervenções coronárias, tais como angioplastia ou contorno aorto-coronário, doenças oclusivas arteriais periféricas, embolias pulmonares, tromboses venais profundas, ataques isquêmicos transitórios e derrame cerebral trombótico e tromboembolítico.

[0014] Portanto, o composto de acordo com a invenção é também adequado para a prevenção e o tratamento de tromboembolias cardio-gênicas, tais como, por exemplo, isquemias cerebrais, derrame e tromboembolias sistêmicas e isquemias em pacientes com arritmias cardíacas agudas, intermitentes ou persistentes, tais como, por exemplo, fibrilação atrial, e aqueles que estejam sujeitos a cardioversão, além disso, no caso de pacientes com doenças de válvulas cardíacas ou com válvulas cardíacas artificiais. Além disso, o composto de acordo com a invenção é adequado para o tratamento de coagulação intravasal disseminada (DIC).

[0015] Complicações tromboembólicas, além disso, ocorrem em anemias hemolíticas microangiopáticas, circulações de sangue extra-corpóreas, tais hemodiálise, e próteses de válvulas do coração.

[0016] Além disso, o composto de acordo com a invenção é também adequado para a profilaxia e/ou o tratamento de doenças vasculares ateroscleróticos e doenças inflamatórias, tais como doenças reumáticas e doenças inflamatórias, tais como doenças reumáticas do sistema locomotor, além disso, também para a profilaxia e/ou o tratamento de Mal de Alzheimer. Além disso, o composto de acordo com a invenção pode ser empregado para a inibição de crescimento de tumor e de formação de metástase, em microangiopatias, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, nefropatia diabética e outras doenças microvasculares, e para a prevenção e o tratamento de complicações tromboembólicas, tais como, por exemplo, trom-boembolias venosas, em pacientes com tumores, em particular, aqueles que estejam sujeitos a intervenções cirúrgicas relativamente grandes ou químio ou radioterapia.

[0017] O composto de acordo com a invenção pode, além disso, ser empregado para a prevenção de coagulação ex vivo, por exemplo, para a preservação de produtos de sangue e de plasma, para a limpe-za/pré-tratamento de cateteres e outros auxiliares e equipamentos médicos, para o revestimento de superfícies artificiais de auxiliares e equipamentos médicos empregados in vivo ou ex vivo ou em amostras biológicas, que contenham fator Xa.

[0018] A presente invenção se refere adicionalmente ao uso do composto de acordo com a invenção, para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, das doenças anteriormente mencionadas.

[0019] Além disso, a presente invenção se refere ao uso do composto de acordo com a invenção para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, das doenças anteriormente mencionadas.

[0020] A presente invenção, além disso, se refere a um processo para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, das doenças anteriormente mencionadas, usando uma quantidade do composto de acordo com a invenção tendo atividade anticoagulante.

[0021] A presente invenção, além disso, se refere a um processo para a prevenção de coagulação do sangue in vitro, em particular, em preservados de sangue ou amostras biológicas, que contenham fator Xa, que é caracterizado pelo fato de que é adicionada uma quantidade do composto de acordo com a invenção tendo atividade anticoagulan-te.

[0022] A presente invenção, além disso, se refere a medicamentos compreendendo o composto de acordo com a invenção e uma ou mais outras substâncias ativas, em particular, para o tratamento e/ou a profilaxia das doenças anteriormente mencionadas. Combinações adequadas de substâncias ativas, que podem ser mencionadas por meio de exemplos e de preferência são:

• lipídeo-agentes de redução, em particular, inibidores de HMG-CoA-(3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A)-redutase;
• agentes terapêuticos/vasodilatadores coronários, em particular, inibidores de ACE (enzima conversora de angiotensina); antagonistas de receptor de AII (angiotensina II); antagonistas de β-adrenoreceptores; antagonistas de alfa-1-adrenoreceptores; diuréticos; bloqueadores de canais de cálcio; substâncias, que provoquem um aumento de monofosfato de guanosina cíclica (cGMP), tais como, por exemplo, estimuladores de guanilato ciclase solúvel;
• ativadores de plasminogênio (trombolíticos/fibrinolíticos) e compostos que aumente trombólise/fibrinólise, tais como inibidores do inibidor de ativador de plasminogênio (inibidores de PAI) ou inibidores do inibidor de fibrinólise ativado por trombina (inibidores de TAFI);
• substâncias tendo atividade anticoaguladora (anticoagu-lantes);
• substâncias que inibem a agregação de plaquetas (inibidores de agregação de plaquetas, inibidores de agregação de trom-bócitos);
e antagonistas de receptores de fibrinogênio (antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa).

[0023] A presente invenção se refere adicionalmente a medica-mentos que contenham o composto de acordo com a invenção, costumeiramente em conjunto com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados, e seu uso para as finalidades anteriormente mencionadas.

[0024] O composto de acordo com a invenção pode atuar sitemi-camente e/ou localmente. Para essa finalidade, ele pode ser administrado de uma maneira adequada, tal como, por exemplo, oralmente, parenteralmente, pulmonarmente, nasalmente, sublingualmente, lin-gualmente, bucalmente, retalmente, dermicamente, transdermicamen-te, conjuntivalmente, oticalmente ou como um implante ou stent.

[0025] Para essas rotas de administração, o composto de acordo com a invenção pode ser administrado pode ser administrado em formas de administração adequadas.

[0026] Para a administração oral, formas de administração que funcionem de acordo com a técnica anterior, liberando o composto de acordo com a invenção, rapidamente e/ou de forma modificada, que contenha o composto da Fórmula (I), na modificação II ou na forma amorfa, tal como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos entéricos ou revestimentos que se dissolvam com uma demora ou que sejam insolúveis, que controlem a liberação do composto de acordo com a invenção), comprimidos que se desintegrem rapidamente na cavidade oral ou filmes/wafers, filmes/liofilizados, cápsulas(por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou macia), comprimidos revestidos, grânulos, péletes, pós, suspensões ou aerossóis são adequados.

[0027] A administração parenteral pode ocorrer com o contorno de uma etapa de absorção (por exemplo, intravenosamente, intra-arterialmente, intracardialmente, intraespinalmente ou intralombarmen-te) ou com intervenção de uma absorção (por exemplo, intramuscularmente, subcutaneamente, intracutaneamente, percutaneamente ou intraperitonealmente). Para administração parenteral, formas de administração adequadas são, entre outras, preparações para injeção e infusão na forma de suspensões, liofilizados ou pós estéreis.

[0028] Para as outras rotas de administração, por exemplo, formas farmacêuticas para inalação (entre outras, inaladores de pós, nebuli-zadores(, comprimidos para serem administrados lingualmente, sublingualmente ou bucalmente, filmes/wafers ou cápsulas, supositórios, preparações para os ouvidos ou para os olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas agitadas), suspensões lipofíli-cas, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós finos, implantes ou stents são adequados.

[0029] A administração oral ou parenteral é preferida, em particular, administração oral.

[0030] O composto de acordo com a invenção pode ser convertido nas formas de administração mencionadas. Isso pode ocorrer de uma maneira em si conhecida, por mistura com excipientes farmaceuticamente adequados inertes, não tóxicos. Esses excipientes incluem, entre outros, veículos (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo, dodeci-lsulfato de sódio, polioxissorbitano), aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, tal como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e corretores de sabor e/ou de odor.

[0031] Em geral, provou-se vantajoso, no caso de administração parenteral, para administrar quantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/Kg, de preferência, aproximadamente, 0,01 a 0,5 mg/Kg de peso corporal, para se conseguir resultados eficazes. No caso de adminis-tração oral, a dose é de aproximadamente 0,01 a 100 mg/Kg, de preferência, de aproximadamente 0,01 a 20 mg/Kg, e muito particularmente de preferência, 0,1 a 10 mg/Kg de peso corporal.

[0032] Apesar disso, opcionalmente, pode ser necessário se desviar das quantidades mencionadas, a saber, dependendo do peso corporal, da rota de administração, do comportamento individual em face do medicamento, do tipo de preparação e do tempo e do intervalo, em que a administração ocorre. Portanto, em alguns casos, pode ser adequado gerenciar com menos do que a quantidade mínima anteriormente mencionada, embora, em outros casos, o limite superior mencionado tenha que ser excedido. No caso da administração de quantidades relativamente grandes, pode ser aconselhável dividir estas em inúmeras doses individuais durante o curso do dia.

[0033] A invenção se refere adicionalmente a um processo para a preparação do composto de Fórmula (I) na modificação II, por dissolução do composto de Fórmula (I) na modificação I em um solvente inerte e precipitando-se a substância ativa, por adição de um agente de precipitação, em uma temperatura entre 0°C e 80°C, de preferência, desde 20 a 25°C. O precipitado é isolado e secado. O composto de Fórmula (I) é assim obtido na modificação II.

[0034] A invenção igualmente se refere a um processo para a preparação do composto de Fórmula (I) na modificação II, por dissolução do composto de Fórmula (I) na modificação I, em um solvente inerte e armazená-lo, de preferência, em elevada temperatura, em particular, em uma temperatura de 30°C até a temperatura de refluxo do solvente, até a evaporação completa do solvente, e cristalização da substância ativa. O composto de Fórmula (I) é assim obtido na modificação II.

[0035] A invenção igualmente se refere a um processo para a preparação do composto de Fórmula (I) na modificação II, por suspensão do composto de Fórmula (I) na forma amostra em um solvente inerte anidro e agitá-lo ou sacudí-lo até se alcançar o grau desejado de conversão, em particular, até a conversão quantitativa, para a modificação II. O cristalizado obtido é isolado e secado. O composto de Fórmula (I) é assim obtido na modificação II.

[0036] Solventes inertes adequados são álcoois inferiores, tais como, por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, s-butanol, isobutanol, 1-pentanol, ou cetonas, tal como acetona, ou alcanos, tais como n-pentano, ciclopentano, n-hexano, ciclohe-xano ou tetraidrofurano, ou acetonitrila, ou tolueno, ou acetato de etila, ou 1,4-dioxano, ou misturas dos solventes mencionados, ou misturas dos solventes mencionados com água. Acetona, tetraidrofurano, 1-pentanol ou misturas dos solventes mencionados são preferidas. Agentes de precipitação adequados são solventes anidros inertes, nos quais a substância ativa seja muito pouco solúvel, tais como, por exemplo, n-heptano, ciclohexano ou tolueno. n-heptano é preferido.

[0037] De preferência, o composto da Fórmula (I) é preparado na modificação II, por dissolução do composto da Fórmula (I) na modificação I em acetona ou tetraidrofurano e precipitando-se a substância ativa por adição de n-heptano, em uma temperatura entre 0 e 80°C, de preferência, em uma temperatura desde 20 a 25°C. O precipitado é isolado e secado. O composto de Fórmula (I) é assim obtido na modificação II.

[0038] Igualmente de preferência, o composto da Fórmula (I) é preparado na modificação II, por dissolução do composto da Fórmula (I) na modificação I em 1,4-dioxano e armazenando em elevada temperatura, em particular, em uma temperatura desde 30°C até a temperatura de refluxo do solvente, por exemplo, 50°C, até a evaporação completa do solvente e cristalização da substância ativa. O composto de Fórmula (I) é assim obtido na modificação II.

[0039] Igualmente de preferência, o composto da Fórmula (I) é preparado na modificação II, por suspensão do composto da Fórmula (I) na forma amorfa em um solvente anidro inerte e agitando ou sacudindo, em uma temperatura de 20 a 25°C, até se alcançar o grau desejado de conversão para a modificação II. O cristalizado obtido é isolado e secado. O composto da Fórmula (I) é assim obtido na modificação II.

[0040] A invenção se refere adicionalmente a um processo para a preparação do composto da Fórmula (I) na forma amorfa, em que o composto da Fórmula (I) em uma forma cristalina é fundido e subsequentemente resfriado de maneira rápida. O composto da Fórmula (I) é assim obtido na forma amorfa.

[0041] De preferência, o composto da Fórmula (I) é preparado na forma amorfa, por fusão do composto da Fórmula (I) em uma forma cristalina, em uma temperatura de pelo menos 230°C, em particular, em uma temperatura de 240 a 250°C, e resfriando-se ele subsequentemente de maneira rápida. O composto da Fórmula (I) é assim obtido na forma amorfa.

[0042] Das formas cristalinas, as modificações I, II e III, de preferência, as modificações I ou II, são aqui empregadas, em particular, a modificação I.

[0043] Por meio de resfriamento rápido, a temperatura do composto (I) é, de preferência, levada à ou próximo à temperatura ambiente, por exemplo, a uma temperatura de aproximadamente 15 a 30°C, em particular, de aproximadamente 20 a 25°C. O resfriamento rápido é realizado, de preferência, no curso de uns poucos segundos, por exemplo, no curso de aproximadamente 5 segundos. Resfriamento por choque é, de preferência, empregado para resfriamento rápido.

[0044] O composto da Fórmula (I) na modificação III pode ser preparado por dissolução do composto da Fórmula (I) na modificação I em um solvente inerte, por exemplo, acetona. A solução é tratada com água e deixada repousar à temperatura ambiente, até que o solvente tenha se evaporado completamente. O composto da Fórmula (I) é assim obtido na modificação III.

[0045] O hidrato do composto da Fórmula (I) pode ser preparado por dissolução do composto da Fórmula (I)na modificação I em etanol: água (1:1). A solução é armazenada em uma temperatura de aproximadamente -20°C até que o solvente tenha se evaporado. O hidrato do composto da Fórmula (I) é assim obtido.

[0046] O solvato de NMP do composto da Fórmula (I) pode ser preparado por suspensão do composto da Fórmula (I) na modificação I em 1-metil-2-pirrolidona e agitando à temperatura ambiente. Depois de 2 dias, a suspensão é filtrada e o produto é secado. O solvato de NMP do composto da Fórmula (I), com um teor de NMP de 18,6 porcento em peso é assim obtido.

[0047] O composto de inclusão de THF do composto da Fórmula (I) pode ser preparado por dissolução do composto da Fórmula (I) na modificação I em tetraidrofurano. A solução é armazenada à temperatura ambiente até que o solvente tenha se evaporado. O composto de inclusão com THF do composto da Fórmula (I) é assim obtido.

[0048] As porcentagens nos testes e exemplos seguintes, se não afirmado de outra maneira, são porcentagens em peso;partes são partes em peso. Razões de solvente, razões de diluição e dados de concentração de soluções líquido/líquido, em cada caso, referem-se ao volume.

Exemplos de Preparação

[0049] Os termogramas foram obtidos usando-se um calorímetro de varredura diferencial DSC 7 ou Pyris-1 e analisador termogravimé-trico TGA 7 a partir de Perkin-Elmer. Os difratogramas de raios X foram registrados em um difratômetro de transmissão Stoe. Os espectros de IV, FIR, NIR e Raman foram registrados usando-se espectrô-metros IFS 66v Fourier IR (IV, FIR), IFS 28/N (NIR) e RFS 100 (Raman) a partir de Bruker.

Exemplo 1: 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1.3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I

[0050] A preparação da modificação I do composto do título é descrita em WO 01/47949 e WO 2004/060887.

Exemplo 2: Preparação de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1.3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação II Exemplo 2.1

[0051] 208 g de ácido clorotiofenocarboxílico foram suspensos em 1.100 mL de tolueno e aquecidos para 75 a 80°C. 112 mL de cloreto de tionila foram adicionados gota a gota nesta temperatura. no curso de 2 horas. A solução de reação resultante foi agitada durante um adicional de 2 horas. até o final da evolução de gás. No curso disso. a temperatura interna foi aumentada para 100-110°C em 5 etapas. A mistura foi resfriada e a solução do cloreto de ácido foi concentrada em um evaporador rotativo.

[0052] 350 g de cloridrato de oxamina foram suspensos em 2.450 mL de NMP. tratado com 385 mL de trietilamina e agitado durante 15 minutos. A mistura foi resfriada para 10°C. tratada com a solução do cloreto de ácido e 70 mL de tolueno e agitada. 350 mL de água potável foram adicionados à suspensão e ela foi aquecida a 82°C. Depois de filtração. a substância ativa foi precipitada usando-se 3.5 L de água e a mistura foi subsequentemente agitada durante 2 horas. Secagem a 70°C em vácuo.

Exemplo 2.2

[0053] Cerca de 200 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1.3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram dissolvidos a quente em cerca de 80 mL de tetrai-drofurano. A solução foi filtrada e dividida ao meio. Metade foi tratada, à temperatura ambiente, com n-heptano até que a substância ativa se precipitou. O resíduo foi removido por filtração e secado à temperatura ambiente. Ele foi investigado por difratometria de raios X e correspondeu ao composto do título na modificação II.

Exemplo 2.3

[0054] Cerca de 200 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram dissolvidos a quente em cerca de 40 mL de 1-pentanol. A solução foi filtrada e dividida ao meio. Metade foi tratada, à temperatura ambiente, com n-heptano até que a substância ativa se precipitou. O resíduo foi removido por filtração e secado à temperatura ambiente. Ele foi investigado por difratometria de raios X e correspondeu ao composto do título na modificação II.

Exemplo 2.4

[0055] Cerca de 200 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram dissolvidos a quente em cerca de 40 mL de 1,4-dioxano. A solução foi filtrada e dividida ao meio. Metade foi armazenada a 50°C em um forno de secagem até que o solvente se evaporou. O resíduo foi investigado por difratometria de raios X e correspondeu ao composto do título na modificação II.

Exemplo 2.5

[0056] Cerca de 50 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na forma amorfa, preparada por fusão em uma bancada de aquecimento de Kofler em cerca de 240°C e subsequente resfriamento por choque para temperatura ambiente, foram suspensos em cerca de 2 mL de etanol e agitados a 25°C, durante 0,5 horas. O cristalizado foi isolado e secado. O resíduo foi investigado por difratometria de raios X e cor-respondeu ao composto do título na modificação II.

Exemplo 2.6

[0057] Cerca de 100 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram dissolvidos a quente em cerca de 50 mL de acetona. A solução foi filtrada e tratada com n-heptano em um banho de gelo, até que a substância ativa se precipitou. O resíduo foi removido por filtração e secado à temperatura ambiente. Ele foi investigado por di-fratometria de raios X e correspondeu ao composto do título na modificação II.

Exemplo 3: Preparação de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil1-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação III

[0058] Cerca de 120 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram dissolvidos a quente em cerca de 50 mL de acetona. A solução foi filtrada, tratada com cerca de 50 mL de água e deixada repousar à temperatura ambiente, até que o solvente tivesse evaporado. O resíduo foi investigado termoanaliticamente e correspondeu ao composto do título na modificação III.

Exemplo 4: Preparação do hidrato de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida

[0059] Cerca de 400 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram dissolvidos a quente em cerca de 60 mL de etanol: água (1:1) e filtrados. Uma parte da solução foi armazenada em um freezer em uma temperatura de aproximadamente -20°C, até que o solvente tivesse evaporado. O resíduo correspondeu ao hidrato do composto do título.

Exemplo 5: Preparação do solvato de NMP de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida

[0060] Cerca de 3,5 g de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram suspensos em 10 mL de 1-metil-2-pirrolidona e agitados à temperatura ambiente. Depois de umas poucas horas, cerca de 20 mL de NMP foram ulteriormente adicionados. Depois de dois dias, a suspensão foi removida por filtração com sucção e o resíduo foi secado à temperatura ambiente. O resíduo foi investigado termoanali-ticamente e correspondeu ao solvato de NMP do composto do título tendo um teor de NMP de 18,5 porcento em peso.

Exemplo 6: Preparação do composto de inclusão com THF de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida

[0061] Cerca de 400 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram dissolvidos a quente em cerca de 50 mL de tetraidrofurano e filtrados. Uma parte da solução foi armazenada à temperatura ambiente, até que o solvente tivesse evaporado. O resíduo foi investigado termoanaliticamente e correspondeu ao composto de inclusão com THF do composto do título.

Exemplo 7: Preparação de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil1-1.3-oxazolidin-5-il)-metil)-2-tiofenocarboxamida em forma amorfa Exemplo 7.1

[0062] Cerca de 50 mg de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram fundidos. em uma bancada de aquecimento de Kofler, em cerca de 240°C e subsequentemente levados à temperatura ambiente por resfriamento por choque. A substância ativa foi investigada por difratometria de raios X e estava presente na forma amorfa.

Exemplo 7.2

[0063] Cerca de 3 g de 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofenocarboxamida na modificação I foram fundidos. em um forno de secagem. em cerca de 250°C, e subsequentemente levados à temperatura ambiente por resfriamento por choque. O composto ativo foi investigado por difratometria de raios X e estava presente na forma amostra.
Tabela 7: Calorimetria por varredura diferencial e termogravimetria (forma amorfa)
Temperatura de transição vítrea: Cerca de 83°C
Tabela 8: Espectroscopia (forma amorfa)

Claims

Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)
na modificação II, a qual:
no espectrograma de NIR, apresenta um máximo de pico a 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 e 6582,
no difratograma de raios X, apresenta um máximo de pico a um ângulo 2 teta a 12,8, 17,7, 18,1, 18,4, 19,0, 19,9, 20,8, 21,6, 22,1,22,9, 24,1,26,1, 26,4, 26,6, 27,2, 27,5, 28,8, 29,8, 31,0, 31,6 e 32,9,
no espectrograma de IR, apresenta um máximo de pico a 552, 598, 692, 713, 725, 756, 809, 825, 833, 924, 994, 1067, 1085, 1097, 1121, 1146, 1232, 1285, 1310, 1328, 1345, 1415, 1431, 1473, 1523, 1554, 1631, 1648, 1663, 1723, 1745 e 3341,
no espectrograma de Raman, apresenta um máximo de pico a 86, 184, 276, 345, 485, 643, 672, 716, 742, 778, 800, 864, 925, 995, 1086, 1119, 1149, 1196, 1227, 1248, 1282, 1310, 1330, 1432, 1474, 1556, 1608, 1631, 1648, 1722, 2885, 2938, 2989, 3077 e 3091,
no espectrograma de FIR, apresenta um máximo de pico a 83, 96, 126, 146, 159, 190, 213, 244, 279, 293, 304, 344, 363, 401, 416, 437, 456 e 484, e
apresenta, na calorimetria de varredura diferencial, um ponto de fusão de 203°C e um ponto de transição de aproximadamente 192°C.
Processo para preparação do composto da Fórmula (I), como definido na reivindicação 1, na modificação II, a qual:
no espectrograma de NIR, apresenta um máximo de pico a 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 e 6582,
no difratograma de raios X, apresenta um máximo de pico a um ângulo 2 teta a 12,8, 17,7, 18,1, 18,4, 19,0, 19,9, 20,8, 21,6, 22,1,22,9, 24,1,26,1, 26,4, 26,6, 27,2, 27,5, 28,8, 29,8, 31,0, 31,6 e 32,9,
no espectrograma de IR, apresenta um máximo de pico a 552, 598, 692, 713, 725, 756, 809, 825, 833, 924, 994, 1067, 1085, 1097, 1121, 1146, 1232, 1285, 1310, 1328, 1345, 1415, 1431, 1473, 1523, 1554, 1631, 1648, 1663, 1723, 1745 e 3341,
no espectrograma de Raman, apresenta um máximo de pico a 86, 184, 276, 345, 485, 643, 672, 716, 742, 778, 800, 864, 925, 995, 1086, 1119, 1149, 1196, 1227, 1248, 1282, 1310, 1330, 1432, 1474, 1556, 1608, 1631, 1648, 1722, 2885, 2938, 2989, 3077 e 3091,
no espectrograma de FIR, apresenta um máximo de pico a 83, 96, 126, 146, 159, 190, 213, 244, 279, 293, 304, 344, 363, 401, 416, 437, 456 e 484, e
apresenta, na calorimetria de varredura diferencial, um ponto de fusão de 203°C e um ponto de transição de aproximadamente 192°C
o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), na modificação I, a qual, no espectrograma NIR, apresenta um máximo de pico a 4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473 e 8833, é dissolvido em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, acetonitrila ou acetato de etila, ou 1,4-dioxano, ou uma mistura dos mesmos, ou uma mistura dos mesmos com água, e o composto é precipitado por adição de n-heptano, ciclohexano ou tolueno.
Processo para preparação do composto da Fórmula (I), como definido na reivindicação 1, na modificação II, a qual:
no espectrograma NIR, apresenta um máximo de pico a 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081 e 6582,
no difratograma de raios X, apresenta um máximo de pico a um ângulo 2 teta a 12,8, 17,7, 18,1, 18,4, 19,0, 19,9, 20,8, 21,6, 22,1,22,9, 24,1,26,1, 26,4, 26,6, 27,2, 27,5, 28,8, 29,8, 31,0, 31,6 e 32,9,
no espectrograma de IR, apresenta um máximo de pico a 552, 598, 692, 713, 725, 756, 809, 825, 833, 924, 994, 1067, 1085, 1097, 1121, 1146, 1232, 1285, 1310, 1328, 1345, 1415, 1431, 1473, 1523, 1554, 1631, 1648, 1663, 1723, 1745 e 3341,
no espectrograma de Raman, apresenta um máximo de pico a 86, 184, 276, 345, 485, 643, 672, 716, 742, 778, 800, 864, 925, 995, 1086, 1119, 1149, 1196, 1227, 1248, 1282, 1310, 1330, 1432, 1474, 1556, 1608, 1631, 1648, 1722, 2885, 2938, 2989, 3077 e 3091,
no espectrograma de FIR, apresenta um máximo de pico a 83, 96, 126, 146, 159, 190, 213, 244, 279, 293, 304, 344, 363, 401, 416, 437, 456 e 484, e
apresenta, na calorimetria de varredura diferencial, um ponto de fusão de 203°C e um ponto de transição de aproximadamente 192°C
o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), como definido na reivindicação 1, na forma amorfa, é suspenso em n-heptano, ciclohexano ou tolueno, e a suspensão é agitada ou sacudida até a conversão quantitativa da modificação II.
Composto, de acordo com a reivindicação 1, na modificação II, a qual:
no espectrograma NIR, apresenta um máximo de pico a 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911,6026, 6081 e 6582,
no difratograma de raios X, apresenta um máximo de pico a um ângulo 2 teta a 12,8, 17,7, 18,1, 18,4, 19,0, 19,9, 20,8, 21,6, 22,1,22,9, 24,1,26,1, 26,4, 26,6, 27,2, 27,5, 28,8, 29,8, 31,0, 31,6 e 32,9,
no espectrograma de IR, apresenta um máximo de pico a 552, 598, 692, 713, 725, 756, 809, 825, 833, 924, 994, 1067, 1085, 1097, 1121, 1146, 1232, 1285, 1310, 1328, 1345, 1415, 1431, 1473, 1523, 1554, 1631, 1648, 1663, 1723, 1745 e 3341,
no espectrograma de Raman, apresenta um máximo de pico a 86, 184, 276, 345, 485, 643, 672, 716, 742, 778, 800, 864, 925, 995, 1086, 1119, 1149, 1196, 1227, 1248, 1282, 1310, 1330, 1432, 1474, 1556, 1608, 1631, 1648, 1722, 2885, 2938, 2989, 3077 e 3091,
no espectrograma de FIR, apresenta um máximo de pico a 83, 96, 126, 146, 159, 190, 213, 244, 279, 293, 304, 344, 363, 401, 416, 437, 456 e 484, e
apresenta, na calorimetria de varredura diferencial, um ponto de fusão de 203°C e um ponto de transição de aproximadamente 192°C
o referido composto sendo caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou profilaxia de doenças.
Uso do composto da Fórmula (I), como definido na reivindicação 1, na modificação II, a qual:
no espectrograma NIR, apresenta um máximo de pico a 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911,6026, 6081 e 6582,
no difratograma de raios X, apresenta um máximo de pico a um ângulo 2 teta a 12,8, 17,7, 18,1, 18,4, 19,0, 19,9, 20,8, 21,6, 22,1,22,9, 24,1,26,1, 26,4, 26,6, 27,2, 27,5, 28,8, 29,8, 31,0, 31,6 e 32,9,
no espectrograma de IR, apresenta um máximo de pico a 552, 598, 692, 713, 725, 756, 809, 825, 833, 924, 994, 1067, 1085, 1097, 1121, 1146, 1232, 1285, 1310, 1328, 1345, 1415, 1431, 1473, 1523, 1554, 1631, 1648, 1663, 1723, 1745 e 3341,
no espectrograma de Raman, apresenta um máximo de pico a 86, 184, 276, 345, 485, 643, 672, 716, 742, 778, 800, 864, 925, 995, 1086, 1119, 1149, 1196, 1227, 1248, 1282, 1310, 1330, 1432, 1474, 1556, 1608, 1631, 1648, 1722, 2885, 2938, 2989, 3077 e 3091,
no espectrograma de FIR, apresenta um máximo de pico a 83, 96, 126, 146, 159, 190, 213, 244, 279, 293, 304, 344, 363, 401, 416, 437, 456 e 484, e
apresenta, na calorimetria de varredura diferencial, um ponto de fusão de 203°C e um ponto de transição de aproximadamente 192°C
o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças tromboembólicas.
Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é para prevenção de coagulação do sangue in vitro.
Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto da Fórmula (I), na modificação II, a qual:
no espectrograma NIR, apresenta um máximo de pico a 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911,6026, 6081 e 6582,
no difratograma de raios X, apresenta um máximo de pico a um ângulo 2 teta a 12,8, 17,7, 18,1, 18,4, 19,0, 19,9, 20,8, 21,6, 22,1,22,9, 24,1,26,1, 26,4, 26,6, 27,2, 27,5, 28,8, 29,8, 31,0, 31,6 e 32,9,
no espectrograma de IR, apresenta um máximo de pico a 552, 598, 692, 713, 725, 756, 809, 825, 833, 924, 994, 1067, 1085, 1097, 1121, 1146, 1232, 1285, 1310, 1328, 1345, 1415, 1431, 1473, 1523, 1554, 1631, 1648, 1663, 1723, 1745 e 3341,
no espectrograma de Raman, apresenta um máximo de pico a 86, 184, 276, 345, 485, 643, 672, 716, 742, 778, 800, 864, 925, 995, 1086, 1119, 1149, 1196, 1227, 1248, 1282, 1310, 1330, 1432, 1474, 1556, 1608, 1631, 1648, 1722, 2885, 2938, 2989, 3077 e 3091,
no espectrograma de FIR, apresenta um máximo de pico a 83, 96, 126, 146, 159, 190, 213, 244, 279, 293, 304, 344, 363, 401, 416, 437, 456 e 484, e
apresenta, na calorimetria de varredura diferencial, um ponto de fusão de 203°C e um ponto de transição de aproximadamente 192°C,
em combinação com um excipiente inerte, não tóxico, farmaceuticamente adequado.
Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o composto da Fórmula (I), na modificação II, a qual:
no espectrograma NIR, apresenta um máximo de pico a 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911,6026, 6081 e 6582,
no difratograma de raios X, apresenta um máximo de pico a um ângulo 2 teta a 12,8, 17,7, 18,1, 18,4, 19,0, 19,9, 20,8, 21,6, 22,1,22,9, 24,1,26,1, 26,4, 26,6, 27,2, 27,5, 28,8, 29,8, 31,0, 31,6 e 32,9,
no espectrograma de IR, apresenta um máximo de pico a 552, 598, 692, 713, 725, 756, 809, 825, 833, 924, 994, 1067, 1085, 1097, 1121, 1146, 1232, 1285, 1310, 1328, 1345, 1415, 1431, 1473, 1523, 1554, 1631, 1648, 1663, 1723, 1745 e 3341,
no espectrograma de Raman, apresenta um máximo de pico a 86, 184, 276, 345, 485, 643, 672, 716, 742, 778, 800, 864, 925, 995, 1086, 1119, 1149, 1196, 1227, 1248, 1282, 1310, 1330, 1432, 1474, 1556, 1608, 1631, 1648, 1722, 2885, 2938, 2989, 3077 e 3091,
no espectrograma de FIR, apresenta um máximo de pico a 83, 96, 126, 146, 159, 190, 213, 244, 279, 293, 304, 344, 363, 401, 416, 437, 456 e 484, e
apresenta, na calorimetria de varredura diferencial, um ponto de fusão de 203°C e um ponto de transição de aproximadamente 192°C,
em combinação com uma outra substância ativa.
Medicamento, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças tromboembólicas.
Processo para prevenção de coagulação de sangue in vitro, caracterizado pelo fato de que é adicionada uma quantidade do composto da Fórmula (I), como definido na reivindicação 1, apresentando atividade anticoaguladora, na modificação II, a qual:
no espectrograma NIR, apresenta um máximo de pico a 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911,6026, 6081 e 6582,
no difratograma de raios X, apresenta um máximo de pico a um ângulo 2 teta a 12,8, 17,7, 18,1, 18,4, 19,0, 19,9, 20,8, 21,6, 22,1,22,9, 24,1,26,1, 26,4, 26,6, 27,2, 27,5, 28,8, 29,8, 31,0, 31,6 e 32,9,
no espectrograma de IR, apresenta um máximo de pico a 552, 598, 692, 713, 725, 756, 809, 825, 833, 924, 994, 1067, 1085, 1097, 1121, 1146, 1232, 1285, 1310, 1328, 1345, 1415, 1431, 1473, 1523, 1554, 1631, 1648, 1663, 1723, 1745 e 3341,
no espectrograma de Raman, apresenta um máximo de pico a 86, 184, 276, 345, 485, 643, 672, 716, 742, 778, 800, 864, 925, 995, 1086, 1119, 1149, 1196, 1227, 1248, 1282, 1310, 1330, 1432, 1474, 1556, 1608, 1631, 1648, 1722, 2885, 2938, 2989, 3077 e 3091,
no espectrograma de FIR, apresenta um máximo de pico a 83, 96, 126, 146, 159, 190, 213, 244, 279, 293, 304, 344, 363, 401, 416, 437, 456 e 484, e
apresenta, na calorimetria de varredura diferencial, um ponto de fusão de 203°C e um ponto de transição de aproximadamente 192°C.