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BRPI0506948B1 - inibidores de serina protease ns-3 de hcv - Google Patents

inibidores de serina protease ns-3 de hcv Download PDF

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BRPI0506948B1
BRPI0506948B1 BRPI0506948A BRPI0506948A BRPI0506948B1 BR PI0506948 B1 BRPI0506948 B1 BR PI0506948B1 BR PI0506948 A BRPI0506948 A BR PI0506948A BR PI0506948 A BRPI0506948 A BR PI0506948A BR PI0506948 B1 BRPI0506948 B1 BR PI0506948B1
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BR
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alkyl
mmol
substituted
group
methyl
Prior art date
Application number
BRPI0506948A
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English (en)
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Rosenquist Asa
Samuelsson Bertil
Thorstensson Fredrik
Wallberg Hans
Kvarnström Ingemar
Johansson Per-Ola
Original Assignee
Medivir Ab
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Publication date
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Publication of BRPI0506948B1 publication Critical patent/BRPI0506948B1/pt

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Abstract

inibidores de serina protease ns-3 de hcv são descritos compostos peptidomiméticos que inibem a protease ns3 do vírus da hepatite c (hcv) . os compostos têm a fórmula onde as definições variáveis são como fornecidas na especificação. os compostos compreendem uma unidade carbocíclica p2 associada por uma ligação àquelas porções do inibidor mais distais ao local de clivagem nominal do substrato original, cuja ligação reverte a orientação das ligações peptídicas na porção distal em relação àquelas proximais ao local de clivagem.

Description

(54) Título: INIBIDORES DE SERINA PROTEASE NS-3 DE HCV (51) Int.CI.: C07K 5/02; A61K 31/47; A61P 31/12; C07D 487/04; C07D 401/12; C07D 245/04; C07D 417/14 (30) Prioridade Unionista: 19/05/2004 SE 0401288-6, 22/10/2004 SE 0402562-3, 30/01/2004 SE 0400199-6 (73) Titular(es): MEDIVIR AB (72) Inventor(es): ASA ROSENQUIST; FREDRIK THORSTENSSON; PER-OLA JOHANSSON; INGEMAR KVARNSTRÕM; BERTIL SAMUELSSON; HANS WALLBERG (85) Data do Início da Fase Nacional: 18/07/2006 “INIBIDORES DE SERINA PROTEASE NS-3 DE HCV”
Campo Técnico
Esta invenção se relaciona aos novos inibidores da serina protease NS3 do flavivírus HCV e aos métodos para seu uso no tratamento ou profilaxia de HCV.
Técnica Antecedente
A serina protease NS3 de HCV é uma proteína multifuncional que contém um domínio de serina protease e um domínio de helicase do RNA. O co-fator NS4A da protease, que é uma proteína relativamente pequena, é absolutamente necessário para a atividade melhorada da serina protease. A serina protease NS3 é essencial no ciclo de vida viral. A partir da análise do sítio de ligação do substrato como revelada pela estrutura de cristal de Raios-X, mostrou-se que o local de ligação da protease NS3 é notavelmente raso e exposto ao solvente, o que faz com que o projeto de um inibidor de molécula pequena seja um desafio.
Acredita-se que dois inibidores da protease de HCV entraram na fase de experimentações clínicas, a saber BILN2061, de Boehringer Ingelheim, divulgado em WO 0059929 e Vertex' VX-950, divulgado em WO 0387092. Um número de inibidores peptidomiméticos similares da protease de HCV foram propostos também na literatura acadêmico e de patente. A presença de um derivado de L-prolina na posição P2 do inibidor e a interação com o subsítio S2 da enzima da protease de HCVA são comuns para a grande maioria de técnicas peptidomiméticas anteriores. No caso de BILN-2061, a L-prolina é substituído em 4 com um éter de quinolina, de 02/04/2018, pág. 11/213 enquanto VX-950 tem um anel carbocíclico fundido ao anel de L-prolina. A maioria de peptidomiméticos adicionalmente compreende os derivados de L-amino ácidos adicionais ligados por uma ligação peptídica na posição P3, com muitos inibidores propostos também incluindo os derivados de Lamino ácidos adicionais que se estendem em P4, em P5 e em
P6 .
Tem-se tornado aparente que a administração controlada de BILN-2061 ou de VX-950 seleciona mutantes de
HCV que são resistentes ao respectivo fármaco, assim chamados mutantes que escapam do fármaco. Estes mutantes que escapam do fármaco têm as mutações características no genoma da protease de HCV, notavelmente D168V, D168Y e/ou A165S. Os paradigmas do tratamento para HCV terão assim que se assemelhar ao tratamento para HIV, onde as mutações que escapam do fármaco também surgem prontamente. Conformemente, fármacos adicionais com diferentes padrões de resistência serão consistentemente necessários para fornecer as opções de tratamento a pacientes com casos mal-sucedidos, e a terapia de combinação com múltiplos fármacos é provável ser a norma no futuro, mesmo para tratamento de primeira linha.
A experiência com os inibidores de fármacos de HIV, e de protease de HIV em particular, enfatizou ainda mais que os regimes de farmacocinéticas sub-ótimas e de dosagens complexas resultam rapidamente em falhas de aquiescência inadvertidas. Isto significa por sua vez que a menor concentração em 24 horas (concentração plasmática mínima) para os respectivos fármacos em um regime de HIV de 02/04/2018, pág. 12/213 freqüentemente cai abaixo do ponto inicial de IC90 ou ED90 para a maior parte do dia. Considera-se que o nível de concentração mínima em 24 horas pelo menos de IC50, e mais realisticamente, IC90 ou ED90, seja essencial para retardar abaixo o desenvolvimento de mutantes que escapam do fármaco e conseguir a farmacocinética e o metabolismo do fármaco necessários para permitir tais níveis mínimos fornece um desafio estrito ao projeto do fármaco. A natureza fortemente peptidomimética de inibidores de protease de HCV da técnica anterior, com múltiplas ligações peptídicas em configurações nativas impõe obstáculos farmacocinéticos aos regimes de dosagem eficazes.
Breve Descrição da Invenção
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, há compostos fornecidos de fórmula VI
R8 /
Figure BRPI0506948B1_D0001
onde
A é C(=O)OR1, C (=O)NHSO2R2, C(=O)NHR3, ou CR4R4' onde ;
R1 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquilcarbocíclila C0-C3, alquila-heterociclila C0-C3;
de 02/04/2018, pág. 13/213
R2 é alquila Ci-Ce, alquilcarbociclila C0-C3, alquila-heterociclila C0-C3;
R3 é alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3, alquilaheterociclila C0-C3, alquila -OC1-C6, alquilcarbociclila -OC0-C3, alquila-heterociclila -OC0-C3;
R4 é halo, amina, ou OH; ou R4 e R4' combinados são =O;
R4' é alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3, alquilaheterociclila C0-C3;
onde R2, R3 e R4 são, cada um, opcionalmente substituídos a partir de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, nitrila, azida, nitro, alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0C3, alquila-heterociclila C0-C3, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)Orb e Y-NRaC(=O)ORb;
Y é independentemente uma ligação ou alquileno C1C3;
Ra é independentemente H ou alquila C1-C3;
Rb é independentemente H, alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3 ou alquila-heterociclila C0-C3;
P é independentemente 1 ou 2;
M é CR7R7' ou NRu;
Ru é H ou alquila C1-C3;
R7 é alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7 alquila C0C3, ou alquenila C2-C6, qualquer dos quais sendo opcionalmente substituído com 1 a 3 átomos de halogênio, ou um grupa amina, -SH ou alquilcicloalquila C0-C3; ou R7 é J;
de 02/04/2018, pág. 14/213
R7' é H ou associado a R7 forma um anel cicloalquila C3-C6, opcionalmente substituído com R7'a onde;
R7'a é alquila C1-C6, cicloalquila C3-C5, alquenila C2-C6, qualquer um dos quais podendo ser opcionalmente substituídos com halo; ou R7'a é J;
q' é 0 ou 1 e k é 0 a 3;
Rz é H, ou combinado com as formas de carbono marcadas com um asterisco forma uma ligação olefínica;
Rq é H ou alquila C1-C6;
W é -CH2-, -O-, -OC(=O)H-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, NRa, -NHSO2-, -NHC(=O)NH-ou -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH-ou uma ligação;
R8 é um sistema de anel contendo 1 a 2 anéis saturados, parcialmente saturados ou insaturados, cada um dos quais tendo de 4 a 7 átomos no anel e cada um dos quais tendo de 0 a 4 heteroátomos selecionados a partir de S, O e N, sendo o sistema de anel opcionalmente separado de W por um grupo alquila C1-C3; ou R8 é alquila C1-C6; qualquer um dos quais grupos R8 podendo ser opcionalmente mono, di ou tri-substituído com R9, onde
R9 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, oxo, nitrila, azida, nitro, alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3, alquila-heterociclila C0-C3, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, YC(=O)Orb e Y-NRaC(=O)ORb; onde a referida fração carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída com R10, onde R10 é C1-C6, cicloalquila C3-C7, alcóxi C1-C3, amina, de 02/04/2018, pág. 15/213 sulfonila, sulfonil(alquila C1-C3), NO2, OH, SH, halo, haloalquila, carboxila, amida;
Rx é H ou alquila C1-C5; ou Rx é J;
T é -CHR11-ou -NRd-, onde Rd é H, alquila C1-C3 ou
Rd é J;
R11 é H ou R11 é alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3, alquila-heterociclila C0-C3, qualquer um dos quais podendo ser substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, oxo, azida, nitro, alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3, alquila-heterociclila C0-C3, NH2CO-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, YC(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb; ou R11 é J;
J, se presente, é uma cadeia alquileno linear com 3 a 10 membros saturada ou parcialmente insaturada se estendendo da cicloalquila R7/R7', ou do átomo de carbono ao qual R7 é ligado a um de Rd, Rj, Rx, Ry ou R11 para formar um macrociclo, cuja cadeia é opcionalmente interrompida por um ou três heteroátomos independentemente selecionados a partir de -O-, -S-ou -NR12-, e onde de 0 a 3 átomos de carbono são opcionalmente substituídos com R14; onde;
R12 é H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, ou COR13;
R13 é alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3, alquila-heterociclila C0-C3;
R14 é independentemente selecionado de H, alquila C1-C6, haloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi, halo, amina, oxo, tio, ou tioalquila C1-C6;
R15 é H, alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3, de 02/04/2018, pág. 16/213 alquila-heterociclila C0-C3, qualquer um dos quais podendo ser substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, oxo, nitrila, azida, nitro, alquila C1-C6, alquila-heterociclila C0-C3, alquilcarbociclila C0-C3, NH2C(=O)-, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, YS(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb e Y-NRaC(=O)ORb;
G é -O-, -NRy-, -NRjNRj-;
Ry é H, alquila C1-C3; ou Ry é J; um Rj é H e o outro Rj é H ou J;
R16 é H, ou R16 é alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3, alquila-heterociclila C0-C3, qualquer um dos quais podendo ser substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halo, oxo, nitrila, azida, nitro, alquila C1-C6, alquilaheterociclila C0-C3, alquilcarbociclila C0-C3, NH2CO-, YNRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, YNHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou prófármaco do mesmo.
Sem desejar de nenhuma maneira ser limitado pela teoria, ou a atribuição de formas de ligação experimentais para variáveis específicas, os conceitos nocionais P1, P2,
P3 e P4 como usados aqui são fornecidos apenas por conveniência e têm substancialmente seus significados convencionais, como ilustrado por Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm 27 157-162, e denota aquelas parcelas do inibidor que conforme se acredita preenchem os de 02/04/2018, pág. 17/213 subsítios S1, S2, S3 e S4 respectivamente da enzima, onde S1 é adjacente, o local de clivagem e S4 distante do local de clivagem. Não obstante o modo de ligação, pretende-se que os componentes definidos pela Fórmula VI etc. estejam dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, espera-se que o grupo de capeamento R16-G possa interagir com os subsítios S3 e S4 especialmente quando m e/ou n são 0.
As várias modalidades da presente invenção podem nocionalmente ser representadas como R16-G-P4-P3-P2-P1, onde P3 e/ou P4 podem estar ausentes. P1, P3 e P4, cada um, representam uma estrutura fundamental constituída de um derivado de um amino-ácido natural ou não, P2 é um resíduo carbocíclico substituído e G-R16 é um grupo de capeamento. As estruturas fundamentais são tipicamente ligadas por ligações amida quais são invertidos em relação a si em cada lado da estrutura fundamental P2 nos compostos da invenção.
Os aspectos adicionais da invenção incluem uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção como definido acima e um veículo ou um diluente farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos e as composições da invenção têm utilidade nos métodos de tratamento médico ou na profilaxia de infecções de HCV nos seres humanos. Conformemente, um aspecto mais adicional da invenção é o uso de um composto como definido acima na terapia assim como na manufatura de um medicamento para a profilaxia ou o tratamento de infecções de flavivírus nos seres humanos ou nos animais. O flavivírus exemplificadores incluem BVDV, dengue e de 02/04/2018, pág. 18/213 especialmente HCV.
Nos compostos da invenção, a ligação amida entre o P2 e o P3 é invertida em relação à ligação amida entre P1 e P2, ou seja, os derivados de amino-ácidos, P1 e P3, em cada lado da estrutura de P2, são acoplados através de suas funções amida aos grupos ácidos de cada lado da estrutura de P2. Isso significa que as cadeias laterais de P3 e P4 (incluindo o capeamento R16 à medida que o mesmo interaja com S3 e S4) apontam para a direção oposta se comparado a em um substrato peptídico nativo. Uma outra conseqüência dos amino-ácidos P3 e P4 invertidos é que as cadeias laterais desses amino-ácidos estão deslocadas em um átomo para fora em relação a um substrato peptídico nativo.
Seria esperado que a mudança de sentido das cadeias laterais de P3 e P4 nessa forma favoreceríam estereoquímicas sintéticas D para grupos de preenchimento de sítios de ligação (por exemplo, cadeias laterais) de P3 e/ou P4 e/ou R16. Certamente, tais compostos são tipicamente muito ativos e dentro do âmbito da invenção. Entretanto, encontrou-se surpreendentemente que mesmo os compostos da invenção que carregam cadeias laterais de L-amino-ácidos em P3 e/ou em P4 exibem atividade boa, no entanto a entidade respectiva deve aproximar o sítio de ligação S3 ou S4 de um ângulo diferente em relação a um substrato peptídico nativo. Conformemente a estereoquímica L em R11 e/ou R15 e/ou a configuração correspondente em R16 para mimetizar a estereoquímica L representa um aspecto favorecido da invenção.
de 02/04/2018, pág. 19/213
O ângulo diferente da aproximação aos sítios de ligações S3 e/ou S4 tem também implicações para a capacidade dos compostos da invenção de evitar os padrões de resistência apresentados na técnica anterior pelos inibidores de protease de HCV que tiveram todos, até aqui, uma matriz convencional do peptídeo de resíduos de L-aminoácidos naturais ou sintéticos. Como com a transcriptase reversa do HIV, que é notória por rapidamente gerar mutantes que escapam do fármaco sob pressão seletiva da terapia antivirais, a RNA polimerase dependente de RNA NS5A de HCV tem muito pouca capacidade de correção. Isto significa por sua vez que a polimerase de HCV é altamente passível de erro e é provável que os padrões de resistência característicos se elevarão quando os antivirais de HCV forem administrados por períodos longos. Mesmo antes do lançamento, é aparente que BILN 2061 com uma matriz substancialmente peptídica (embora macrociclisada) e o inibidor de protease NS3 VX-950, da Vertex', com uma matriz peptídica linear em P3 e em P4, causa rapidamente mutações de resistência características nas posições 155, 156 ou 168 da protease NS3 (Lin et al J
Biol Chem 2004 279 (17): 17808-17).
Um grupo preferido dos compostos da invenção compreende aqueles onde P1 representa um derivado de hidrazina, isso é M é NRu onde o Ru é tipicamente H ou alquila C1-C3. Os compostos onde M é CR7R7' constituem um aspecto preferido mais adicional da invenção.
Modalidades preferidas onde M é CR7R7' na fórmula
VI incluem a fórmula VIA abaixo:
de 02/04/2018, pág. 20/213
Figure BRPI0506948B1_D0002
RS
Figure BRPI0506948B1_D0003
Os valores preferidos para o q' e k na fórmula VI incluem 1:1, 1:2, 1:3, 2:2, 2:3, mais preferivelmente 0:2 e 0:0; e mais preferivelmente ainda 0:1, em cujo caso compostos preferidos têm uma das estruturas parciais:
Figure BRPI0506948B1_D0004
Figure BRPI0506948B1_D0005
Figure BRPI0506948B1_D0006
especialmente onde Rz é H ou Rq são H ou metila.
Os compostos da invenção podem compreender tanto uma função P3 como uma função P4, a saber m e n são cada 1. As modalidades favorecidas na fórmula VI que compreendem uma função P3 e P4 incluem a fórmula VIda-VIdb abaixo:
R8 /
W
Figure BRPI0506948B1_D0007
Ry'
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 21/213
R8 /
W
Figure BRPI0506948B1_D0008
As modalidades alternativas incluem as estruturas que correspondem a Vida, e VIdb onde M é NRu.
As configurações alternativas dos compostos da invenção compreendem uma função P3, mas nenhuma P4, a saber m é 1 e n é zero. As modalidades favorecidas na fórmula VI que compreendem um P3, mas nenhum P4, incluem a fórmula
Viea-VIeb abaixo:
R8
Figure BRPI0506948B1_D0009
As modalidades alternativas incluem as estruturas que correspondem a Vlea e a VIeb onde M é NRu.
Ainda outras configurações alternativas dos
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 22/213 compostos da invenção incluem aquelas onde m e n são zero e assim os grupos R16-G são adjacentes a P2, mas como mencionado acima, o grupo de capeamento R16-G pode interagir favoravelmente com S3 e/ou S4.
As modalidades favorecidas na fórmula VI onde m e n são zero incluem aquelas de fórmula Vifa abaixo:
Figure BRPI0506948B1_D0010
As modalidades alternativas incluem as estruturas que correspondem a Vifa, onde M é NRu.
Os compostos da invenção podem compreender moléculas lineares, como descritas acima. Alternativamente, nas modalidades onde R7 e R7' definem juntos um grupo espirocicloalquila, tal como o espiro-ciclopropila, os compostos da invenção podem ser configurados como macrociclos, onde um grupo de ligação J se estende entre um de Rj, Rx, Ry, Rd ou R11 de fórmula VI. Alternativamente o macrociclo J pode se estender do carbono R7 adjacente a um de Rj, Rx, Ry, Rd ou
Ru.
As modalidades favorecidas de tais estruturas macrociclicas na fórmula VI onde m é 0 e n é 1 incluem aquelas de fórmula VIga-VIgc abaixo:
de 02/04/2018, pág. 23/213
Figure BRPI0506948B1_D0011
R8 /
W
Figure BRPI0506948B1_D0012
As estruturas correspondentes onde a cadeia J se liga ao carbono R7 adjacente são também favorecidas.
As modalidades favorecidas de estruturas
macrocíclicas na fórmula VI gue compreendem tanto funções P3
5 como P4, ou seja, onde m e n sao 1, incluem agueles de
fórmula Viha-VIhc abaixo:
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 24/213
Figure BRPI0506948B1_D0013
-Α
Figure BRPI0506948B1_D0014
-Α
Figure BRPI0506948B1_D0015
As estruturas correspondentes onde a cadeia J se liga ao carbono R7 adjacente são também favorecidas.
Estruturas macrociclicas favorecidas na fórmula
VI, onde tanto a função P3 como P4 estão ausentes, ou seja, 5 onde m e n são, cada, 0, incluem aqueles de fórmulas ViheVihf abaixo.
R8
I
Figure BRPI0506948B1_D0016
Figure BRPI0506948B1_D0017
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 25/213
As estruturas correspondentes onde a cadeia J se liga ao carbono R7 adjacente são também favorecidas.
Em geral, nas estruturas opcionalmente macrocíclicas, tais como aquelas ilustradas acima, o ligante J é uma cadeia de 3 a 10 átomos, preferivelmente uma cadeia de 4 a 7 átomos, tal como uma cadeia de 5 ou 6 átomos, alquileno de cadeia saturada ou parcialmente insaturada, ou seja, cadeia alquileno com capacidade para 1 a 3 ligações insaturadas entre carbonos adjacentes, tipicamente uma insaturação. O comprimento da cadeia, naturalmente, dependerá se J se estende de Rd, Rj, Rx, Ry, R11 ou do carbono adjacente R7. As cadeias apropriadas são descritas em detalhe em WO 00/59929. J será dimensionado tipicamente para fornecer um macrociclo de 13 a 16 átomos de anel (incluindo aqueles átomos em grupos P1, P2 e, se presente, P3 que contribuem para o anel) . Convenientemente, J é dimensionado para fornecer um macrociclo de 14 ou 15 átomos de anel.
Convenientemente, a cadeia J contém um ou dois heteroátomos selecionados de: O , S, NH , alquila NC1-C6 ou alquila N-C(=O)C1-C6. Mais preferivelmente, a cadeia J contém opcionalmente um heteroátomo selecionado de: NH, ou alquila N-C(=O)C1-C6, mais preferivelmente N(Ac).
Mais preferivelmente, a cadeia que contém um átomo de nitrogênio é saturada. Em uma modalidade alternativa, J contém um heteroátomo selecionado de O ou de S. A cadeia pode ser substituída com R, tal como H ou metila.
Tipicamente a estrutura do ligante J é saturada. Alternativamente, J contém 1 a 3, preferivelmente uma de 02/04/2018, pág. 26/213 ligação dupla, tipicamente distanciada um carbono da função cicloalquila R7, se presente. A ligação dupla pode ser cis ou trans.
Os exemplos representativos de J incluem assim pentileno, hexileno, heptileno, qualquer um dos quais substituído com alquila C1-C6, haloalquila C1-C6 , alcóxi CiCe, hidroxila, halo, amina, oxo, tio ou tioalquila C1-C6;
penten-3-il , hexen-4-il , hepten-5-il , onde 3, 4 ou 5 se
refere a uma ligação dupla entre os átomos de carbono 3 e 4,
4 e 5, etc.
Os grupos R7 e R7' convenientes incluem aqueles
onde R7 é H e R7' é n- etila, n propila, ciclopropila,
ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclobutilmetila, 2,2difluoretila, ou mercaptometila. As modalidades preferidas incluem aquelas onde R7 é n-propila ou 2,2-difluoretila.
As configurações favorecidas alternativas para R7 e R7' incluem aquelas onde R7 é H e R7' é o cicloalquila C3C7 ou o alquila C1-C3 cicloalquila C3-C7.
Ainda outras configurações favorecidas para R7 e R7' incluem aquelas onde R7 é H e R7' é J.
Alternativamente, R7 e R7' definem junto uma função espiro-cicloalquila, tal como um anel espiro-ciclobutila, e mais preferivelmente um anel espiro-ciclopropila. Espiro neste contexto significa simplesmente que o anel cicloalquila compartilha de um único átomo de carbono com a matriz peptídica do composto. O anel é substituído ou não. Os substituintes preferidos incluem mono ou di-substituições com o R7'a onde R7'a é alquila Ci-Ce, cicloalquila C3-C5, ou de 02/04/2018, pág. 27/213 alquenila C2-C6, qualquer um dos quais opcionalmente substituído com halo.
Alternativamente o substituinte pode ser um ligante J como descrito acima. As estereoquímicas atualmente preferidas para um anel espiro-ciclopropila são definidas abaixo.
Substituintes particularmente preferidos incluem R7'a como etila, vinila, ciclopropila (ou seja, um substituinte espiro-ciclopropila para o anel espiro de cicloalquila de R7/R7'), 1-ou 2-bromoetila, 1-ou 2fluoretila, 2-bromovinila ou 2-fluoretila.
Em uma modalidade da invenção, A é CR4R4' como ilustrado em detalhe em PCT/EP03/10595, cujos conteúdos são incorporados por referência.
Conveniente grupos R4' incluem assim alquila C1-C6, tal como metila, etila, propila, etenila e -CHCHCH3, os grupos R4 alternativos preferidos incluem arila ou heteroarila tal como o fenila, piridila, tiazolila ou benzimidazolila ou alquilarila C1-C3 ou alquil-heteroarila C1-C3 opcionalmente substituído, onde a fração alquila é metila, etila, propila, etenila e CHCHCH3. As frações arila preferidas incluem fenila, benzotiazol e benzimidazol opcionalmente substituídos.
Grupos R4 favorecidos incluem -NH2, flúor ou cloro. Grupos R4 alternativos preferidos incluem -OH e especialmente =O.
Uma modalidade alternativa para A é C(=O)NHR3, onde R3 é opcionalmente alquilarila C0-C3 substituída, de 02/04/2018, pág. 28/213 alquil-heteroarila C0-C3, alquilarila C0-C3 ou alquilheteroarila C0-C3. Os susbstituentes apropriados aparecem na seção de definições abaixo.
Uma configuração alternativa favorecida para A é C(=O)OR1 especialmente onde R1 é alquila C1-C6, tal como metila, etila, ou terc-butila e mais preferivelmente hidrogênio.
Uma configuração particularmente preferida para A é C(=O)NHSO2R2, especialmente onde R2 é opcionalmente alquila C1-C6 substituída, preferivelmente metila, ou cicloalquila C3-C7 opcionalmente substituída, preferivelmente ciclopropila, ou alquilarila C0-C6 opcionalmente substituída, preferivelmente fenila opcionalmente substituída. Os substituintes apropriados aparecem na seção de definições abaixo.
O substituinte -W-R8 no grupo P2 cíclico pode
empregar alguns dos substituintes de prolina que são
descritos extensivamente em WO 00/59929, WO 00/09543, WO
00/09558, WO 99/07734, WO 99/07733, WO 02/60926, WO
03/35060, WO 03/53349, WO 03/064416, WO 03/66103, WO
03/064455 , WO 03/064456, WO 03/62265, WO 03/062228, WO
03/87092, WO 03/99274, WO 03/99316, WO 03/99274, WO
04/03670, WO 04/032827, WO 04/037855, WO 04/43339, WO
04/92161, WO 04/72243, 5WO 04/93798. WO 04/93915, WO
04/94452, WO 04/101505, WO 04/101602, WO 04/103996, WO
04113365 e similares.
Funções de W favorecidas incluem W como -OC(=O)NH, -OC(=O)-, -NH-, -ONR3'-, -NHS(O)2-ou -NHC(=O)-, especialmente -OC(=O)NH-ou -NH. Os grupos R8 favorecidos para tais funções de 02/04/2018, pág. 29/213 de W incluem alquilcarbociclila C0-C3 ou alquil-heterociclila C0-C3 opcionalmente substituídos, incluindo aqueles descritos em WO 0009543, WO 0009558 e WO 00/174768. Por exemplo, substituintes ésteres, -W-R8, no grupo P2 cíclico, incluem aqueles divulgados em WO 01/74768 tal como alcanoilóxi CiCô, alquilarilailóxi C0-C3, particularmente benzoilóxi (opcionalmente substituído) ou o alquil-heterocicloilóxi CoC3, especialmente
O
Esta publicação descreve também possibilidades alternativas para -W-R8 como por exemplo, alquila C1-C6, tal como etila, isopropila, alquilcarbociclila C0-C3 tal como ciclohexila, 2,2-difluoretila, -C(=O)NRc, onde Rc é alquila C1-C6, alquilciclopropila C0-C3, alquilarila C0-C3 ou alquilheterociclila C0-C3.
Funções de W atualmente preferidas incluem -S-e especialmente -O-. Os valores convenientes para R8 em tais modalidades incluem alquilarila C0-C3, ou alquil-heteroarila C0-C3 qualquer um dos quais opcionalmente mono, di, ou trisubstituídos com R9, onde;
R9 é alquila Οι-Οβ, alcóxi Οι-Οβ
NO2, OH, halo trifluormetila, amina ou amida (tal coma amina ou amida opcionalmente mono ou di-substituída com alquila C1-C6), alquilarila C0-C3, alquila-heteroarila C0-C3, carboxila, de 02/04/2018, pág. 30/213 arila ou heteroarila sendo opcionalmente substituídos com R10; onde
R10 é alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, alcóxi C1Ce, amina (tal coma amina opcionalmente mono ou disubstituída com alquila C1-C6), amida (tal como alquilamida C1-C3) , sulfonilalquila C1-C3, NO2, OH, halo, trifluormetila, carboxila, ou heteroarila.
Tipicamente, o componente alquila C0-C3 de R8, como alquilarila C0-C3 , ou alquil-heteroarila C0-C3, é metila e especialmente ausentes, ou seja, C0. O componente arila ou heteroarila é como ilustrado extensivamente na seção de definições abaixo.
R9 preferidos incluem alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amina (tal como di-(alquila C1-C3)amino), amida (tal como NHC(O)alquila C1-C6 ou C(=O)NHalquila C1-C3), arila ou heteroarila, arila ou fração de heteroarila que são opcionalmente substituídos com R10; onde
R10 é alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, alcóxi C1C6, amina (como mono- ou di-alquilamina C1-C3), amida (como NHC(O)alquila C1-C3 ou C(=O)NHalquila C1-C6), halo, trifluormetila, ou heteroarila.
R10 preferidos incluem alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amina, amida (como -NHC(O)alquila C1-C6 ou C(=O)NHalquila C1Ce) halo , ou heteroarila.
R10 particularmente preferidos incluem metila, etila, isopropila, terc-butila, tiazol, metóxi, cloro, amina, amida (como -NHC(O)alquila C1-C3 ou C(=O)NHalquila C1C6), ou alquila C1-C3.
de 02/04/2018, pág. 31/213
As modalidades favorecidas de R8 incluem 1naftilmetila, 2-naftilmetila, benzila, 1-naftila, 2-naftila, ou quinolinila, qualquer dos quais não substituído, ou monoou di-substituída com R9 como definido, em particular 1naftilmetila, ou quinolinila não substituída, mono, ou disubstituída com R9 como definido.
Um R8 atualmente preferido é:
Figure BRPI0506948B1_D0018
R9b onde R9a é alquila Ci-Ce; alcóxi Ci-Ce; tioalquila C1-C3; amina opcionalmente substituído com alquila C1-C6; alquilarila C0-C3; ou alquil-heteroarila C0-C3, alquilheterociclila C0-C3, arila propriamente dita, heteroarila ou heterociclo sendo opcionalmente substituído com R10 onde R10 é alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, alcóxi C1-C6, amina, amida , heteroarila ou heterociclila; e
R9b é alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amina, amida , NO2, OH, halo, trifluormetila, carboxila.
R9a convenientes incluem a arila ou a heteroarila, todos opcionalmente substituídos com R10 como definido, especialmente onde R9a for selecionado do grupo consistido em:
Figure BRPI0506948B1_D0019
de 02/04/2018, pág. 32/213 onde R10 é H, alquila Οι-Οβ, ou alquila C0-C3cicloalquila C3-C6 , amina (tal coma amina mono-ou disubstituida com alquila Οι-Οβ), amida (como -NHC(0)alquila C1-C6 ou C(=0)NHalquila 0ι-0β) heteroarila ou heterociclila.
R9a é convenientemente fenila e assim R8 é:
R10a
Figure BRPI0506948B1_D0020
R onde R10a é H, alquila C1-C6; alcóxi C1-C6; ou halo; e R9b é alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amina (como alquilamina C1-C3) , amida (como -NHC(0)alquila C1-C6 ou C(=0)NHalquila C1-C3) , NO2, OH, halo, trifluormetila ou carboxila.
Um R8 alternativo preferido é:
Figure BRPI0506948B1_D0021
onde R10' é H, alquila C1-C6, ou alquila C0-C3cicloalquila C3-C6, amina (coma amina opcionalmente mono-ou di-substituida com alquila Οι-Οβ) , amida (como -NHC(0)alquila C1-C6 ou C(=0)NHalquila C1-C3 ou C(=0)N(alquila 01-03)2), heteroarila ou heterociclila; e R9b é alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, amina opcionalmente mono-ou di-substituida com
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 33/213 alquila Οι-Οβ, amida (como -NHC(O)alquila C1-C6 ou C (=0) NHalquila C1-C3 ou C (=0) N (alquila 01-03)2), NO2, OH, halo, trifluormetila, ou carboxila.
Nas modalidades descritas imediatamente acima R9b é convenientemente alcóxi C1-C6, preferivelmente metóxi.
Um qrupo R3 mais adicional, por exemplo quando W é um éter, tem a fórmula
Figure BRPI0506948B1_D0022
onde W' é N ou CH, r é 0 ou 1, Ra'is H, alquila C1-C6, alquilcicloalquila C0-C3, alquilóxi C1-C6, hidróxi ou amina e Rb'is H, halo, alquila C1-C6, alquilcicloalquila CoC3, alquilóxi C1-C6, tioalquila C1-C6, cicloalquilalquilóxi C0-C3, alquilóxi Ci-C3alquila C1-C3, alquilarila C0-C3 ou alquil-heterociclila C0-C3. Um éter substituinte particularmente preferido é 7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-il óxi.
Quando W é uma liqação, então R8 é preferivelmente um sistema anelar heterocíclico substituído ou não substituído como descrito em WO 2004/072243 ou em WO
2004/113665.
Os exemplos representativos de R8, quando W for uma liqação, incluem os sequintes compostos aromáticos que podem ser opcionalmente substituídos: 1 H-pirrol, 1 Himidazol, 1 H-pirazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, de 02/04/2018, pág. 34/213 isoxazol, isotiazol, piridina, pindazina, pirimidina, pirazina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, cinolina, 1H-pirrolo[2,3]-b]piridina, 1H-indol, 1H-benzoimidazol, 1H-indazol, 7H-purina, benzotiazol, benzoxazol, 1Himidazo[4,5-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-tiona, 2,3dihidro-1H-indol, 1,3-dihidro-indol-2-ona, 1H-indol-2,3diona, 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona, 1H,1H-pirrol[2,3c]piridina, benzofurano, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isoxazol, benzo[d]isotiazol, 1H-quinotin-2-ona, 1H-quinolin-4-ona, 1Hquinazolin-4-ona, 9H-carbazol, 1H-quinazolin-2-ona.
Os exemplos representativos adicionais de R8, quando W for uma ligação, incluem os seguintes compostos não-aromáticos, que podem ser opcionalmente substituídos: aziridina, azetidina, pirrolidina, 4,5-dihidro-1H-pirazol, pirazolidina, imidazolidin-2-ona, imidazolidine-2-tiona, pirrolidin-2-ona, pirolidina-2,5-diona, piperidina-2,6diona, piperidin-2-ona, piperazina-2,6-diona, piperazin-2ona, piperazina, morfolina, tiomorfolina-1,1-dióxido, pirazolidin-3-ona, imidazolidina-2,4-diona, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, [1,4]dioxano, 1,2,3,6tetrahidropiridina.
Os valores preferidos para R8, quando W for uma ligação, incluem o tetrazol e os seus derivados. A fração do tetrazol é ligada à estrutura P2 cíclica e opcionalmente substituída como mostrado abaixo:
de 02/04/2018, pág. 35/213 ,Q—y
Q'—γ onde QN—N í K -Y >ZQ
N=N
O
-pAfy \ Y NVN-Q'Z ρΛ/V selecionado partir do grupo consistindo em ausente, -CH2-, -O-, -NH-, -N(R4*)-, -S-,
S(=O)2-e -(C=O)-; Q* é selecionado a partir do grupo consistindo em: ausente, -CH2- e -NH; Y* é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, alquila C1-C6, arila CoC3, heterociclila C0-C3 e R1* é selecionado a partir do grupo consistindo em: H, alquila C1-C6, carbociclila, arila C0-C3, heterociclila C0-C3.
Os exemplos representativos de tetrazóis substituídos são como descritos na tabela 1 de WO 2004/072243 e nas estruturas que seguem imediatamente, ou em WO 2004/113665.
Uns valores preferidos mais adicionais para R8, quando W for uma ligação, incluem o triazol e os seus derivados. A fração do triazol é ligada à estrutura P2 cíclica e opcionalmente substituída como mostrado abaixo:
A J y
''Μά* onde X* e Y* são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: H, halogênio, alquila C1-C6, carbociclila C0-C3, -CH2-amina, -CH2-arilamina, -CH2-diarilamina,
-(C=O)-amina, -(C=O)-arilamina, -(C=O)-diarilamina, arila
C0-C3, heterociclila C0-C3 ou alternativamente, X* e Y* de 02/04/2018, pág. 36/213 associados aos átomos de carbono aos quais são ligados, formam uma fração cíclica selecionada a partir do grupo consistindo em arila e heteroarila.
Os exemplos representativos de triazóis substituídos são como descritos na tabela 2 de WO
2004/072243 e nas estruturas que seguem imediatamente, ou em
WO 2004/113665.
Uns valores preferidos mais adicionais para R8, quando W for uma ligação, incluem a piridazinona e os seus derivados. A fração de piridazinona é ligada à estrutura P2 cíclica e opcionalmente substituída como mostrado abaixo:
Figure BRPI0506948B1_D0023
onde X*, Y* e Z* são selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em: Η, N3, halogênio, alquila C1-C6, carbociclila, amina, arila C0-C3, -S-arila, -0arila, -NH-arila, diarilamina, diheteroarilamina, heterociclila
C0-C3, -S-heteroarila, -O-heteroarila, NH-heteroarila ou, alternativamente, X e Y ou Y e Z associados aos átomos de carbono aos quais são ligados, formam uma fração arila ou heteroarilacíclica.
Os exemplos representativos de piridazinonas substituídas são como descritos na tabela 3 de WO
2004/072243 e as estruturas que seguem imediatamente ou em
WO 2004/113665.
de 02/04/2018, pág. 37/213
Os grupos P3 preferidos, ou seja, quando m for 1, assemelham-se aos amino-ácidos naturais ou sintéticos, amino-ácidos especialmente alifáticos, tais como L-valila, L-leucila, L-isoleucila ou L-t-leucila. Grupos P3 ainda mais preferidos, como mostrado em WO 02/01898 incluem alquilcicloalquilalanina C0-C3, especialmente ciclohexilalanina, opcionalmente substituída com CO2Rg, onde Rg é H, alquila C1-C6, alquilarila C0-C3, alquil-heterociclila C0-C3, alquilcicloalquila C0-C3 ou amina; ou N-acetilpiperidina ou tetrahidropirano. Grupos R11 preferidos incluem assim alquila C1-C6, alquilcarbociclila C0-C3, por exemplo, alquila C0-C3 cicloalquilila C3-C7, alquilarila C0-C3 ou alquilheteroarila C0-C3, qualquer um dos quais opcionalmente substituído com hidróxi, halo, amina, alcóxi C1-C6, tioalquila C1-C6, C(=O)OR14, carboxila, (alcóxi C1-C6)carbonila, arila, heteroarila ou heterociclila, especialmente onde o substituinte for hidróxi ou C(=O)O-R14.
R11 particularmente preferidos incluem terc-butila, iso-butila, ciclohexila, feniletila, 2,2-dimetil-propila, ciclohexilmetila, fenilmetila, 2-piridilmetila, 4-hidróxifenilmetila, ou carboxilpropila. Os valores R11 mais preferidos são atualmente terc-butila, isobutila, ou ciclohexila.
Uma modalidade da invenção inclui os compostos onde P4 é ausente (ou seja, n é 0) e onde na função P3 falta uma carbonila, ou seja, U é ausente. As subestruturas representativas incluem aquelas de fórmula Ii abaixo:
de 02/04/2018, pág. 38/213 Riea
N
Ry R,/ onde Rx e preferivelmente H, o Ry sao como definidos acima, r
alquila C1-C6, preferivelmente alquila ramificada C3-C5 tal como as cadeias laterais de L-valila, L-leucila, L-isoleucila, L-t-leucila; ou alquila C0-C2 cicloalquila C3-C7 tal como ciclohexila ou ciclohexilmetila;
R16a é -Rba, -S(=O)pRba, -C(=O)Rba;
Rba é alquila C1-C6, alquil-heterociclila C0-C3, alquilcarbociclila C0-C3.
Alternativamente, os compostos de estrutura parcial Ii podem ser macrociclisados entre um valor apropriado de R7 e um de Rx, Ry ou R11'.
As modalidades representativas dos grupos P3 onde falta uma função carbóxi (ou seja, U variável é ausente) incluem aquelas de fórmula Viia-VIid abaixo:
Figure BRPI0506948B1_D0024
Figure BRPI0506948B1_D0025
Figure BRPI0506948B1_D0026
Figure BRPI0506948B1_D0027
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 39/213 onde Ar é carbociclila ou heterociclila, especialmente arila ou heteroarila, qualquer um dos quais opcionalmente substituído com R9. Embora as estruturas parciais de fórmulas VIia-VIid sejam ilustradas no contexto de um composto onde k seja 1 e os q' seja 0, será aparente que tais configurações de fórmula VIi se aplicam também a outros valores do q' e k. Similarmente, embora as estruturas parciais de fórmulas VIic e VIid mostrem um grupo R11 que corresponde à leucina, será aparente que estas configurações serão aplicáveis a outros grupos R11, especialmente aqueles que se assemelham às cadeias laterais de L-amino-ácidos naturais ou sintéticos, por exemplo, t-butilalanina/tleucina.
R15, naqueles compostos da invenção onde n for 1, é alquila C1-C6 ou alquilcarbociclila C0-C3 preferivelmente opcionalmente substituída, por exemplo, alquila C0-C3 cicloalquila C3-C7, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Os grupos P4 preferidos são tipicamente análogos de amino-ácidos naturais ou sintéticos, especialmente os amino-ácidos alifáticos tais como L-valila, L-leucila, L-isoleucila, L-t-leucila ou L-ciclohexilalanina e os grupos R15 assim favorecidos incluem ciclohexila, ciclohexilmetila, terc-butila, isopropila, ou iso-butila.
Os valores preferidos de G incluem -NRy, especialmente onde Ry for metila ou preferivelmente H, ou hidrazina.
Ainda outro valor preferido de G é O que defina desse modo um éster com a carbonila de P4 (se presente) ou a de 02/04/2018, pág. 40/213 carbonila de P3 (se presente) ou um éter no exemplo dos variantes onde o grupo U é ausente. Os grupos de capeamento convencionais farmaceuticamente aceitáveis de éteres ou ésteres para R16 incluem alguila C1-C6 (especialmente metila ou t-butila), alguil-heterociclila C0-C3 (especialmente piridila, benzimidazolila, piperidila, morfolinila, piperazinila) ou alguilcarbociclila C0-C3 (especialmente fenila, benzila, indanila) gualguer um dos guais opcionalmente substituído com hidróxi, halo, amina, ou alcóxi C1-C6.
Os compostos favorecidos da invenção podem compreender uma funcionalidade hidrazina, por exemplo, onde T seja -NRd- e m seja 1; com o n gue é zero ou 1. Alternativamente, especialmente onde m for zero, G pode ser -NRjNRj-tal como -NHNH. Os compostos geralmente não compreenderão uma hidrazina em G e T. As hidrazinas preferidas na fórmula VI, onde m e n são zero incluem compostos de estruturas parciais VIja-VIjb abaixo:
Figure BRPI0506948B1_D0028
Vija
Figure BRPI0506948B1_D0029
Vljb
R16 nas fórmulas Vija e Vljb pode ser considerado como uma alguila (ou alguil-heterociclila C1-C3 ou alguilcarbociclila C1-C3) onde o primeiro carbono alguila é substituído com um grupo oxo para definir a função ceto e de 02/04/2018, pág. 41/213
R16 é o restante da fração alquila, alquil-heterociclila ou alquilcarbociclila. A fórmula VIjb descreve um variante onde R16 é um qrupo metileno cujo carbono seja substituído com um substituinte oxo e também um com -ORb, onde Rb seja como definido acima, tipicamente, alquila C1-C6, tal como tbutila, alquil-heterociclila C0-C3 tal como piridila, ou alquilcarbociclila C0-C3, tal como benzila ou fenila, qualquer um dos quais substituído opcionalmente como definido acima. Os compostos de estruturas parciais Vija e VIjb podem ser moléculas lineares como mostrado (ambos Rj são Η) , ou preferivelmente um dos qrupos Rj descritos pode ser macrociclisado através de J a um qrupo R7 apropriado.
As hidrazinas alternativas de fórmula VI onde m é incluem aquelas de estruturas parciais Vijo e VIjd abaixo:
Figure BRPI0506948B1_D0030
onde G, R15, R16, Rx, Rd, Rq, Rz, e Ru são como definidos para a fórmula VI acima. Os compostos de estruturas parciais VIjc e VIjd podem ser moléculas lineares como mostrado (Rx e Rd são Η) , ou preferivelmente um qrupo Rx ou Rd descrito pode ser macrociclisado através de J a um qrupo R7 apropriado.
Embora as fórmulas VIja-VIjd sejam descritas com um anel carbocíclico de cinco membros como a estrutura P2, de 02/04/2018, pág. 42/213 será aparente que este aspecto da invenção está adaptado iqualmente a outras confiqurações de q' e K. Modalidades favorecidas na fórmula VIja-VIjd incluem aquelas onde Rq e
Rz são H, ou aquelas onde Rz é uma liqação olefínica e Rq é alquila C1-C3.
A confiquração alternativa similar à hidrazina é encontrada quando G é amina, e m e n são 0, e R16 é um heterociclo insaturado liqado a N como definido abaixo, por exemplo, piridila ou pirimidila ou um heterociclo saturado como definido abaixo, como piperazinila, piperidinila e especialmente morfolinila. Os exemplos de tais modalidades incluem aquelas de fórmulas Vijo e VIjd:
Figure BRPI0506948B1_D0031
Figure BRPI0506948B1_D0032
Os compostos de estruturas parciais VIjc e VIjd podem ser moléculas lineares, como mostrado, ou preferivelmente Rx pode ser macrociclisado através de J a um qrupo R7 apropriado. Embora estas estruturas parciais sejam descritas com um anel de cinco membros como a estrutura P2, será prontamente aparentes que essa confiquração se estende a outros valores de q' e K. Similarmente estas confiqurações serão aplicáveis a outros heterociclos Liqados a N como R16.
De volta aqora às fórmulas VI em qeral, qrupos R16 de 02/04/2018, pág. 43/213 favorecidos para os compostos da invenção incluem 2-indanol, indanila, 2-hidróxi-1-fenil-etila, 2-tiofenometila, ciclohexilmetila, 2,3-metilenodioxibenzila, ciclohexila, fenila, benzila, 2-piridilametila, ciclobutila, iso-butila, npropila, metila, ou 4-metoxifeniletila. Os grupos R16 atualmente preferidos incluem 2-indanol, indan, 2-hidróxi-1fenil-etila, 2-tiofenometila, 2,3-metilenodioxibenzila, ou ciclohexilmetila.
Os amino-ácidos sintéticos incluem L-amino-ácidos onde a cadeia lateral não é um dos 20 amino-ácidos naturais. Os exemplos de amino-ácidos sintéticos incluem L-betametilsulfonilmetilalanina, L-ciclohexilalanina, L-tercleucina, L-norleucina, L-norvalina, L-ornitina, L-sarcosina, L-citurlina, L-homofenilalanina, L-homoserina, L-beta(1naftil)alanina, L-beta(2-naftil)alanina, etc. os aminoácidos sintéticos incluem também os D-amino-ácidos que correspondem aos 20 amino-ácidos naturais e os D-aminoácidos que carregam outras cadeias laterais, tais como aqueles listados acima.
“Alquila C1-C6 (abreviada também como o alq C1-C6, ou usada em expressões compostas tais como alquilóxi C1-C6, etc.) como aplicado aqui deve incluir cadeias alifáticas de carbono, lineares ou ramificadas, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, pentila, isopentila, hexila, heptila e todos os seus isômeros simples. Adicionalmente, qualquer átomo de C em alquila C1-C6 pode opcionalmente ser substituído por um, por dois ou, onde a valência permitir, três halogênios. Alquila de 02/04/2018, pág. 44/213
C1-C4 e alquila C1-C5 têm o significado correspondente a alquila C1-C6 ajustado como necessário para o número do carbono.
‘Alquila C1-C3' como aplicado aqui inclui metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser substituído.
“Alquileno C1-C3 como aplicado aqui descreve uma fração divalente de alquildiila C1-C3, incluindo propileno, etileno e especialmente metileno. Cadeias alquileno tipicamente mais longas para J podem compreender 1 a 3 insaturações e/ou interrupções com heteroátomos como definido acima.
‘Amina' inclui NH2, NHalquila C1-C6 ou N(alquila C1-C6)2, especialmente variantes alquila C1-C3.
‘Amida' inclui C(=O)NH2 e alquilamida tal como C(=O)NHalquila C1-C6, C(=O)N(alquila C1-C6)2 especialmente C(=O)NHalquila C1-C3, C(=O)N(alquila C1-C3)2 ou -NH(C=O)alquila C1-C6, por exemplo, -NHC(=O)CHC(CH3)3, incluindo -NH(C=O)alquila
C1-C3.
‘Halo' ou halogênio como aplicado aqui deve incluir F, Cl, Br, I, particularmente cloro e preferivelmente flúor.
‘Alquilarila C0-C3' como aplicado aqui deve incluir uma fração arila tal como uma fenila, naftila ou fenila fundida a cicloalquila C3-C7, por exemplo, indanila, cuja arila é ligada diretamente (ou seja, C0) ou através de uma metila, etila, propila, ou grupo isopropila intermediário como definido acima para alquileno C1-C3. A menos que de 02/04/2018, pág. 45/213 indicado de outra maneira a arila e/ou sua fração cicloalquila fundida são opcionalmente substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 alquila C1C6, alcanoíla C1-C6, amina, azida, oxo, mercapto, nitro alquilcarbociclila C0-C3, alquil-heterociclila C0-C3. “Arila tem o significado correspondente, ou seja, onde a ligação alquila C0-C3 é ausente.
‘Alquila C0-C3 cicloalquila C3-C7' como aplicado aqui deve incluir um grupo cicloalquila C3-C7 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila, cuja cicloalquila é ligada diretamente (ou seja, alquila C0) ou através de um grupo intermediário metila, etila ou proíla como definido acima para alquileno C1-C3. O grupo cicloalquila pode conter uma ligação insaturada. A menos que indicado de outra maneira a fração cicloalquila é opcionalmente substituída com 1 a 3 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 alquila C1C6, alcanoíla C1-C6, amina, azida, oxo, mercapto, nitro alquilcarbociclila C0-C3, alquil-heterociclila C0-C3.
‘Alquilcarbociclila C0-C3' como aplicado aqui deve incluir alquilarila C0-C3 e alquila C0-C3 cicloalquila C3-C7. A menos que indicado de outra maneira o grupo arila ou cicloalquila é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 alquila C1C6, alcanoíla C1-C6, amina, azida, oxo, mercapto, nitro, de 02/04/2018, pág. 46/213 alquilcarbociclila C0-C3 e/ou alquil-heterociclila C0-C3. Carbociclila tem o significado correspondente, ou seja, onde a ligação de alquila C0-C3 é ausente.
‘Alquil-heterociclil C0-C3' como aplicado aqui deve incluir um anel monocíclico, saturado ou insaturado, contendo um heteroátomo tal como piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, oxadiazolila, 1,2,3triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazolila, ou qualquer um de tais grupos fundidos a um anel fenila, tal como quinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazinolila, benzisotiazinolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila, benzo-1,2,3-triazolila, benzo-1,2,4triazolila, benzotetrazolila, benzofuranila, benzotienila, benzopiridila, benzopirimidila, benzopiridazinila, benzopirazolila, etc., cujo anel é ligado diretamente, ou seja, (C0), ou através de um grupo intermediário metila, etila, propila, ou isopropila como definido acima para alquileno C1-C3. Quaisquer tais anéis insaturados que têm um caráter aromático podem ser referidos aqui como heteroarila. A menos que indicado de outra maneira o anel hetero e/ou sua fração fenila fundida são opcionalmente substituídas com 1 a 3 substituintes selecionados de halo, hidróxi, nitro, ciano, carbóxi, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6 alquila C1Ce, alcanoíla C1-C6, amina, azida, oxo, mercapto, nitro, alquilcarbociclila C0-C3, alquil-heterociclila C0-C3. Heterociclila e Heteroarila têm o significado correspondente, ou seja, de 02/04/2018, pág. 47/213 onde a ligação de alquila C0-C3 é ausente.
As frações tipicamente heterociclila e carbociclila dentro do âmbito das definições acima são assim um anel monocíclico com anel de 5 ou especialmente 6 átomos , ou uma estrutura bicíclica de anel que compreende um anel de 6 membros fundido a um anel de 4, 5 ou 6 membros.
Tais grupos típicos incluem cicloalquila C3-C8, fenila, benzila, tetrahidronaftila, indenila, indanila, heterociclila como azepanila, azocanila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, indolinila, piranoíla, tetrahidropiranoíla, tetrahidrotiopiranoíla, tiopiranoíla, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tetrazolila, pirazolila, indolila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, quinolinila, tetrahidroquinolinila, isoquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, quinazolinila, tetrahidroquinazolinila e quinoxalinila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído como definido aqui.
A fração saturada do heterociclo inclui assim radicais tais como pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piranoíla, tiopiranoíla, piperazinila, indolinila, azetidinila, tetrahidropiranoíla, tetrahidrotiopiranoíla, tetrahidrofuranila, hexahidropirimidinila, hexahidropiridazinila, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilamina, dihidro-oxazolila, 1,2tiazinanil-1, 1-dióxido, 1, 2, 6-tiadiazinanil-1, 1-dióxido, de 02/04/2018, pág. 48/213 isotiazolidinil-1,1-dióxido e imidazolidinil-2,4-diona, visto que o heterociclo insaturado inclui radicais com um caráter aromático tal como furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, indolila, isoindolila. Em cada caso o heterociclo pode ser condensado com um anel fenila para formar um sistema de anel bicíclico.
Síntese
A síntese dos compostos da presente invenção pode ser executada por estratégias químicas diferentes em solução ou em fase sólida ou por uma combinação de ambos. As estruturas fundamentais individuais apropriadamente protegidas podem ser primeiramente preparadas e subseqüentemente acopladas, ou seja P2+P1 -> P2-P1. Alternativamente, os precursores das estruturas fundamentais podem ser acoplados e modificados em uma fase posterior da síntese da seqüência do inibidor. Estruturas fundamentais mais adicionais, precursores de estruturas fundamentais ou fragmentos maiores pré-fabricados da estrutura desejada, podem então ser acoplados à cadeia em crescimento, por exemplo, R16-GP3+C(=O)-P2-P1 R16-G-P3-C(=O)-P2-P1 ou R16-G-P4-P3+C(=O)P2-P1 R16-G-P4-P3-C(=O)-P2-P1 .
O acoplamento entre dois amino-ácidos, um aminoácido e um peptídeo, ou dois fragmentos de peptídeo pode ser realizado usando procedimentos padrão de acoplamento tais como o método de azida, método de anidrido ácido carbônicode 02/04/2018, pág. 49/213 carboxílico misturados (isobutil cloroformato), método de carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, ou carbodiimida solúvel em água), método do éster ativo (éster p-nitrofenila, éster imido N-hidroxisuccínico), método K do reagente de Woodward, método de carbonildiimidazol, reagentes de fósforo ou métodos de oxidação-redução. Alguns destes métodos (especialmente o método de carbodiimida) podem ser melhorados adicionando 1hidroxibenzotriazol ou 4-DMAP. Estas reações do acoplamento podem ser executadas em solução (fase líquida) ou em fase sólida.
Mais explicitamente, a etapa de acoplamento envolve o acoplamento desidratante de uma carboxila livre de um reagente com o grupa amina livre do outro reagente na presença de um agente de acoplamento para formar uma ligação de amida. As descrições de tais agentes de acoplamento são encontradas em compêndios gerais em química de peptídeos, por exemplo, M. Bodanszky, Peptide Chemistry, 2a ed rev, Springer-Verlag, Berlin, Alemanha, (1993) daqui por diante referido simplesmente como Bodanszky, cujo conteúdo é incorporados aqui por referência. Os exemplos de agentes apropriados de acoplamento são N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol na presença de N,N'diciclohexilcarbodiimida ou N-etil-N,-[(3dimetilamino)propil] carbodiimida. Um agente prático e útil de acoplamento é o hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris-(dimetilamino) fosfônio comercialmente disponível, tanto por ele mesmo como na presença de 1-hidroxibenzotriazol ou 4-DMAP. Um outro de 02/04/2018, pág. 50/213 agente prático e útil de acoplamento comercialmente disponível é tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)N,N,N,,N,-tetrametilurônio. Ainda outro agente de acoplamento prático e útil comercialmente disponível é hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotrizol-1-il)-N,N,N,,N'tetrametilurônio.
A reação de acoplamento é conduzida em um solvente inerte, por exemplo, diclorometano, acetonitrila ou dimetilformamida. Um excesso de uma amina terciária, por exemplo, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, Nmetilpirrolidina ou 4-DMAP é adicionado para manter a mistura reacional em um pH de aproximadamente 8. A temperatura da reação varia geralmente entre 0°C e 50°C e o tempo de reação varia geralmente entre 15 min e 24 h.
Os grupos funcionais dos amino-ácidos constituintes geralmente devem ser protegidos durante as reações de acoplamento para evitar a formação de ligações indesejadas. Os grupos protetores que podem ser usados são listados em Greene, Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Nova York (1981) e The Peptides: Analisis, Synthesis, Biology”, Vol. 3, Academic Press, Nova York (1981), referido daqui por diante simplesmente como Green, cujas divulgações são incorporadas aqui por referência.
O grupo α-carboxila do resíduo do C-terminal é protegido geralmente como um éster que possa ser clivado para dar o ácido carboxílico. Grupos protetores que podem ser usados incluem 1) os ésteres alquila, tais como metila, trimetilsilila e t-butila, 2) ésteres de aralquila, tais de 02/04/2018, pág. 51/213 como benzila e benzila substituído, ou 3) ésteres que podem ser clivados por base suave ou por meios redutores suaves tais como ésteres de tricloroetila e do fenacila.
O grupo α-amina de cada amino-ácido a ser acoplado é protegido tipicamente. Qualquer grupo protetor conhecido na técnica pode ser usado. Os exemplos de tais grupos incluem: 1) grupos acila tais como formila, trifluoracetila, ftalila, e p-toluenosulfonila; 2) grupos aromáticos de carbamato tais como benzilóxicarbonila (Cbz ou Z) e benzilóxicarbonilas substituídas, e 9-fluorenilmetilóxicarbonila (Fmoc); 3) grupos alifáticos de carbamato tais como tercbutilóxicarbonila (Boc), etoxicarbonila, diisopropilmetoxicarbonila, e alilóxicarbonila; 4) grupos alquila cíclicos de carbamato tais como ciclopentilóxicarbonila e adamantilóxicarbonila; 5) grupos alquila tais como trifenilmetila e benzila; 6) trialquilasilila, tal como trimetilsilila; e 7) tiol que contém grupos, tal como feniltiocarbonila e ditiasuccinoíla. O grupo α-amina protetor preferido é Boc ou Fmoc. Muitos derivados de aminoácido protegidos apropriadamente para a síntese do peptídeo estão comercialmente disponíveis.
O grupo protetor α-amina é clivado antes da etapa seguinte de acoplamento. Quando o grupo de Boc é usado, os métodos de escolha são ácido trifluoracético, puro ou em diclorometano, ou HCl em dioxano ou em acetato de etila. O sal resultante de amônio é então neutralizado antes do acoplamento ou in situ com soluções básicas tais como tampões aquosos, ou aminas terciárias em diclorometano ou de 02/04/2018, pág. 52/213 acetonitrila ou dimetilformamida. Quando o grupo Fmoc é usado, os reagentes de escolha são piperidina ou piperidina substituída em dimetilformamida, mas qualquer amina secundária pode ser usada. A desproteção é realizada em uma temperatura entre 0°C e em temperatura ambiente geralmente a 22°C.
Quaisquer dos amino-ácidos naturais ou sintéticos que têm funcionalidades de cadeia lateral serão tipicamente protegidos durante a preparação do peptídeo usando alguns dos grupos acima descritos. Aqueles versados na técnica apreciarão que a seleção e o uso de grupos protetores apropriados para estas funcionalidades da cadeia lateral dependem do amino-ácido e da presença de outros grupos protetores no peptídeo. Na seleção de tais grupos protetores é desejável que o grupo não seja removido durante o desproteção e o acoplamento do grupo α-amina.
Por exemplo, quando Boc for usado como o grupo αamina protetor, os seguintes grupos protetores da cadeia lateral são apropriado: as frações de p-toluenosulfonila (tosila) podem ser usadas proteger a cadeia lateral amina dos amino-ácidos tais como Lis e Arg; as frações de acetamidometila, benzila (Bn), ou terc-butilsulfonila podem ser usadas para proteger o sulfeto que contém a cadeia lateral de cisteína; os éteres benzila (Bn) podem ser usados para proteger as cadeias laterais que contém hidróxi de serina, treonina ou hidroxiprolina; e os ésteres benzila podem ser usados para proteger o carbóxi que contém cadeias laterais de ácido aspártico e de ácido glutâmico.
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Quando Fmoc for escolhido para a proteção da αamina, geralmente os grupos protetores baseados em tercbutila são aceitáveis. Por exemplo, Boc pode ser usado para a lisina e a arginina, terc-butil éter para a serina, treonina e hidroxiprolina, e terc-butil éster para o ácido aspártico e o ácido glutâmico. A fração trifenilmetila (Tritila) pode ser usada para proteger o sulfeto que contém a cadeia lateral da cisteína.
Uma vez que a seqüência do inibidor é terminada todos os grupos protetores são removidos de qualquer maneira ditada pela escolha de grupos protetores. Estes procedimentos são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
Introdução do substituinte P2
O grupo R3 pode ser acoplado à estrutura P2 em qualquer estágio conveniente da síntese dos compostos de acordo com a presente invenção. Uma abordagem é primeiramente acoplar o grupo R8 à estrutura P2 e adicionar subseqüentemente as outras estruturas fundamentais desejadas, ou seja, P1 e opcionalmente P3 e P4. Uma outra abordagem é acoplar P1, P2 e, se presente, frações P3 e P4 usando uma estrutura P2 não substituída e adicionar o grupo R8 mais tarde.
Os compostos onde W é O e R8 é alquila, alquilcarbociclila C0-C3 , alquil-heterociclila C0-C3 podem ser preparados de acordo com o procedimento descrito por E. M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885), como descrito no esquema 1, que ilustra a técnica com uma estrutura P2 saturada onde q' é 0 e k é 1.
de 02/04/2018, pág. 54/213
Figure BRPI0506948B1_D0033
Figure BRPI0506948B1_D0034
1a 1b
Esquema 1
O tratamento de um composto que contém uma estrutura P2 não substituída (1 a), que pode ser preparado como descrito neste abaixo com uma base tal como hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio em um solvente como dimetilformamida sequido pela reação do alcóxido resultante com um aqente alquilante, R8-X, onde X é um qrupo de saída apropriado tal como um haleto, um mesilato, um triflato ou um tosilato, fornece o derivado substituído desejado (1 b).
Alternativamente, se X for OH ou SH, o substituinte P2 pode ser introduzido através de uma reação de Mitsunobu reaqindo o qrupo hidróxi do composto la com o álcool ou o tiol desejado na presença de trifenilfosfina e de um aqente ativador como azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila (DIAD) ou similares. (Mitsunobu, 1981, Synthesis, Janeiro, 1-28; Rano et al. , Tetrahedron Lett. , 1995,36, 22,3 7 79-3 792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett. , 1995,36, 5,6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett. , 1994,35, 27,4705-4706).
O álcool (la) pode ser tratado alternativamente com fosqeno que fornece assim o cloroformato correspondente que em reação com uma amina, R3NH2, na presença de uma base de 02/04/2018, pág. 55/213 como carbonato de hidrogênio de sódio ou trietilamina, fornece carbamatos, ou seja, W é -OC(=O)NH-, visto que reação do álcool (la) com um agente acilante, R8-CO-X, como um anidrido ácido ou haleto ácido, por exemplo, o cloreto ácido, para fornecer os ésteres, ou seja, W é -OC(=O)-.
Os vários álcoois R8-OH, e os agentes alquilantes
R8-X são descritos em WO 00/09543 e em WO 00/59929. Um exemplo da síntese onde R8 é um derivado substituído de quinolina é mostrado no esquema 2.
Figure BRPI0506948B1_D0035
Esquema 2
A acilação de Friedel-Craft de uma anilina apropriada substituída (2a), disponível comercialmente ou na literatura, usando um agente acilante como o cloreto de acetila ou similares na presença de tricloreto de boro e em tricloreto de alumínio em um solvente como o diclorometano fornece (2b) . O acoplamento de (2b) a um ácido carboxílico heterocíclico (2c) sob condições básicas, como em piridina, na presença de um agente ativador para o grupo do carboxilato, por exemplo, POCI3, seguido pelo fechamento do anel e pela desidratação sob condições básicas como tercde 02/04/2018, pág. 56/213 butóxido de potássio em terc-butanol fornece o derivado quinolina (2e) . O derivado quinolina (2e) pode ser acoplado em uma reação de Mitsunobu a um álcool como descrito acima, ou o grupo hidróxi pode ser deslocado por um grupo de saída apropriado tal como um haleto como cloreto, brometo ou iodeto, pelo tratamento do quinolina (2e) com um apropriado agente de halogenação, por exemplo cloreto de fosforila, ou similares.
Uma variedade de ácidos carboxílicos com a estrutura geral (2c) pode ser usada no esquema 2. Estes ácidos estão disponíveis comercialmente ou na literatura. Um exemplo de preparação de derivados 2-(substituído)-aminocarbóxi-aminotiazol, seguindo o procedimento por Berdikhina et al. Chem. Heterocycl. Compd. (Tradução Inglês) (1991), 427-433, 427-433, são mostrados no esquema 3 abaixo.
Figure BRPI0506948B1_D0036
Esquema 3
Tiouréia (3c) com diferentes substituintes alquila R' pode ser formada pela reação da amina apropriada (3a) com terc-butilisotiocianato na presença de uma base como o diisopropiletilamina em um solvente como o diclorometano seguido pela remoção do grupo terc-butila sob circunstâncias acídicas. A condensação subseqüente do derivado de tiouréia (3c) com ácido 3-bromopirúvico fornece o ácido (3d).
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As estruturas fundamentais P2 onde o substituinte
R8 é ligado através de uma amina, de uma amida , de uma uréia ou de uma sulfonamida, podem ser preparadas a partir de carbociclos amino-substituídos conseguidos por exemplo, transformando o grupo hidróxi do derivado hidróxi correspondente em um grupo azida, por exemplo, transformando o grupo hidróxi em um grupo de saída apropriado tal como um mesilato ou um halogênio como o cloreto, seguido pela substituição do grupo de saída com azida ou pelo uso de um agente de transferência de azida como a azida de difenilafosforila (DPPA). A redução da azida pela hidrogenação catalítica ou por qualquer outro método apropriado de redução fornece a amina. O derivado aminado pode ser reagido em uma reação de deslocamento com um agente alquilante de fórmula geral R8-X onde R8 e X são como descritos para o esquema 1, para formar estruturas fundamentais P2 para o uso na preparação dos compostos de fórmula geral VI, onde W é -NH. A reação do carbociclo amino-substituído com um ácido de fórmula geral R8-COOH sob condições padrão de acoplamento de amida fornece compostos onde o substituinte R8 é ligado através de uma ligação amida, visto que a reação do carbociclo amino-substituído com um derivado apropriado do ácido sulfônico, R8-S(O)2-X onde X é um grupo de saída, por exemplo, cloreto, na presença de uma base, fornece sulfonamidas. Os compostos onde a ligação entre a estrutura cíclica e o substituinte R8 é constituído por um grupo uréia podem por exemplo, ser conseguidos pelo tratamento da carbociclo amino-substituído de 02/04/2018, pág. 58/213 com fosgeno para fornecer o clorocarbamato correspondente seguido pela reação com a amina desejada. Alternativamente, o carbociclo amino-substituido pode ser reagido com o cloreto de carbamoila ou o isocianato do substituinte R8 desejado para a formação da ponte de uréia. Será aparente que as reações correspondentes estarão disponíveis para os grupos P2 com outros tamanhos de anel e padrão de substituição.
Os compostos onde um grupo R8 heterociclico é ligado diretamente à estrutura P2 cíclica, ou seja, W é uma ligação na fórmula geral VI, podem ser preparados, por exemplo, usando uma reação de recolocação onde um grupo de saída apropriado tal como o haleto a ou um mesilato ou similares na estrutura P2 é substituído pelo grupo R8 desejado tal como um grupo heterociclico. Alternativamente o grupo R8 pode ser introduzido por uma reação de Mitsunobu onde o grupo hidróxi do precursor P2 é reagido com um átomo de nitrogênio no grupo R8 heterociclico.
Figure BRPI0506948B1_D0037
Figure BRPI0506948B1_D0038
Rq, Rz e * são como descrito acima
W é uma ligação
Compostos onde um derivado do tetrazol é ligado a um de seus carbonos do anel é preparado convenientemente pelo aumento da fração do tetrazol diretamente no precursor P2. Isto pode ser conseguido, por exemplo, transformando o grupo hidróxi do precursor P2 em um grupo ciano seguido pela reação com um reagente azida como a azida de sódio. Os de 02/04/2018, pág. 59/213 derivados do Triazol podem também ser aumentados diretamente no precursor P2 por exemplo, transformando o grupo hidróxi do precursor P2 em um grupo azida seguido por uma reação de cicloadição 3+2 da azida fornecida e de um derivado apropriado alquina.
Os tetrazóis estruturalmente diversos para o uso na substituição acima descrita ou nas reações de Mitsunobu podem ser preparados reagindo compostos comercialmente disponíveis de nitrila com a azida de sódio. Os derivados de Triazol podem ser preparados pela reação de um composto alquina e azida trimetilsilila. Os compostos úteis de alquina estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados, por exemplo, de acordo com a reação de Sonogashira, ou seja, reação de uma alquina primária, de um haleto de arila e trietilamina na presença de PdCl2(PPh)3 e Cul como descritos, por exemplo, em A. Elangovan, Y. -H. Wang, T.-I. Ho, Org. Lett., 2003,5, 1841-1844. O substituinte heterocíclico pode também ser modificado quando ligado à estrutura fundamental P2 tanto antes como depois do acoplamento da estrutura fundamental P2 às outras estruturas fundamentais.
Estes métodos e alternativas mais adicionais para a preparação dos compostos onde W é uma ligação e R8 é um heterociclo opcionalmente substituído são descritos extensivamente em WO 2004/072243.
Os compostos que têm um tamanho de anel e/ou uma posição alternativos do substituinte W-R8 do derivado carbocíclico no esquema 1 podem também ser usados na de 02/04/2018, pág. 60/213 preparaçao dos compostos de acordo com a presente invenção.
Síntese e introdução de estruturas fundamentais
PI.
Os amino-ácidos usados na preparação dos 5 fragmentos Pl estão disponíveis comercialmente ou na literatura, veja por exemplo, WO 00/09543 e WO 00/59929 de
Boehringer-Ingelheim ou US 2004/0048802 de BMS.
O esquema 4 mostra um exemplo da preparação de um derivado de sulfonamida a ser usado como uma estrutura fundamental Pl, e o acoplamento subseqüente a uma estrutura fundamental P2.
Figure BRPI0506948B1_D0039
Esquema 6
O grupo sulfonamida pode ser introduzido em um amino-ácido apropriadamente protegido (4a) pelo tratamento do amino-ácido com um agente de acoplamento, por exemplo, N,N'-carbonildiimidazol (CDI) ou similares, em um solvente como THF seguido pela reação com a sulfonamida desejada (6b) na presença de uma base forte tal como 1, 8-diazabiciclo
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 61/213 [5.4.0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente o amino-ácido pode ser tratado com a sulfonamida desejada (4b) na presença de uma base como a diisopropil etilamina seguido pelo tratamento com um agente de acoplamento como PyBOP® para efetuar a introdução do grupo sulfonamida. A remoção do grupo protetor amina por métodos padrão e o acoplamento subseqüente a uma estrutura fundamental P2, preparada como descrita abaixo, usando métodos padrão para a formação da ligação amida, como usar um agente de acoplamento tal como hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,,N'tetrametilurônio (HATU) na presença de uma base tal como diisopropilamina em um solvente como dimetilformamida, dá 4e. Alternativamente, o grupo sulfonamida pode ser introduzido em uma fase posterior da síntese, por exemplo, como a última etapa. Neste caso, um amino-ácido com o padrão de proteção invertido, ou seja, com uma função amina desprotegida e função ácida protegida, é acoplado à função ácida da estrutura fundamental P2 usando condições padrão de acoplamento do peptídeo por exemplo, como descritas acima. A remoção do grupo ácido de proteção, usando as circunstâncias apropriadas para o grupo de proteção presente, seguido pelo acoplamento da sulfonamida, como descrito acima, rende então o composto 4e.
As estruturas fundamentais P1 para a preparação dos compostos de acordo com a fórmula geral VI, onde A é um éster ou uma amida, podem ser preparados reagindo o aminoácido (4a) com a amina ou o álcool apropriado respectivamente sob circunstâncias padrão para a formação da de 02/04/2018, pág. 62/213 amida ou do éster. Os compostos de acordo com a fórmula geral I onde A é CR4R4' podem ser preparados pelo acoplamento da estrutura fundamental Pl apropriada à estrutura fundamental P2 como descrito em Oscarsson et al
Bioorg Med Chem 2003 11 (13) 2955-2963 e PCT/EP03/10595 depositada em 23/09/2003, cujos conteúdos são incorporados por referência.
Os compostos que compreendem um resíduo do azapeptideo Pl, ou seja, M é NRu na fórmula geral VI podem ser preparados usando uma fração acila aza-amina apropriada do Pl no acoplamento ao fragmento P2. A preparação de frações acila aza-amina é descrita por M. D. Bailey et al. em J. Med. Chem., 47, (2004), 3788-3799, e um exemplo é mostrado no esquema 5.
ΛΛ-, yA
Ru zR1‘
AÂ-A ,R1'
5a
R1' é como definido para R1, mas não é H
5b
I
Ru q l H‘N~rR2
5c
Ru
Acoplamento de TFAum fragmento P2
Figure BRPI0506948B1_D0040
u
Λ íi
N-N R2
Ru O
5d
Esquema 5
A incorporação da cadeia lateral apropriada ligada a N, Ru, na no terc-butilhidrazina comercialmente disponível pode ser executada, por exemplo, por uma reação redutora de aminação com o aldeido ou a cetona apropriada como descrito no esquema 19 abaixo que produz o carbazato N-alquilado de 02/04/2018, pág. 63/213 (5a) . A condensação de 5a com um cloroformato desejado na presença de uma base como a trietilamína ou de diisopropiletilamina em um solvente como THF fornece 5b. A fração R1' pode então ser opcionalmente removida usando as condições apropriadas dependendo do R1' específico, como a hidrogenação catalítica para o R1' que seja benzila, que dá os ácidos correspondentes. A reação subseqüente do ácido que tenha fornecido um derivado desejado de sulfonamida como descrito no esquema 4 rende estruturas fundamentais capeadas de sulfonamida. Alternativamente, a reação do carbazato 5a com um isocianato, R3-N=C=O, fornece estruturas fundamentais para a preparação dos compostos de acordo com a fórmula geral VI onde M é NRu e A é CONHR3.
Síntese de estruturas fundamentais P3 e P4-P3 capeadas
As estruturas fundamentais R16-G-P3 e R16-G-P4-P3 podem ser preparadas como descrito geralmente no esquema .
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 64/213
Figure BRPI0506948B1_D0041
R11
7a
R16-X ou
R16-NHRy
Figure BRPI0506948B1_D0042
R1T
7b
O ,OX^NHZ
R15
7c
R11' tam a mesma definição que R11, mas não é parte de um macrócito
1) LiOH
Figure BRPI0506948B1_D0043
7d
2) R16-X ou
Figure BRPI0506948B1_D0044
Esquema 6
Um amino-ácido N-protegido apropriado (6a) pode ser acoplado com um grupo amina de capeamento (R16-NHRy) que usa condições padrão de acoplamento do peptideo como com agentes de acoplamento tais como HATU, DCC, HOBt ou similares na presença de uma base tal como DIEA ou DMAP em um solvente como o diclorometano, o clorofórmio ou a dimetilformamida ou uma mistura dos mesmos e as condições da formação do éster como fornecer os amidos, ou seja, G é NHRy (6b) . Alternativamente, a reação do amino-ácido (6a) com um composto de fórmula geral R16-X onde R16 é como definido acima e X é um grupo de saída tal como um haleto, na presença de uma base como o carbonato de césio ou o óxido de prata (I) fornece ésteres, ou seja, G é O (6b) . Por outro lado, o amino-ácido (6a) pode ser acoplado a um segundo, apropriadamente O-protegido, amino-ácido (6d) que usa condições padrão de acoplamento do peptideo como descrito
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 65/213 acima, fornecendo (6e). 0 deslocamento do grupo éster com um grupo de capeamento apropriado (6b) fornece o fragmento (6f) útil para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção onde m e n são 1.
Quando G é N-Ry, a estrutura fundamental P3 ou P2 capeada pode também ser preparada em base sólida como exemplificado no esquema 7.
Figure BRPI0506948B1_D0045
7d
Esquema 7
Um amino-ácido N-protegido (7a) apropriado, por 10 exemplo, Boc protegido, pode ser imobilizado em uma base sólida, exemplificada aqui pela resina PS-TFP de Agronaut, reagindo o amino-ácido com a base sólida desejada na presença do reagente de acoplamento como N,N'diisopropilcarbodiimida e uma base como DMAP em um solvente como o diclorometano e a dimetilformamida. O amino-ácido imobilizado (7b) pode ser então clivado a partir da base com um grupo de capeamento apropriado (7c) que dá assim os fragmentos (7d) úteis para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção onde m ou n são 1.
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 66/213
Opcionalmente o grupo protetor amina pode ser removido seguido pelo acoplamento de um amino-ácido apropriado usando os métodos padrão que fornecem assim os fragmentos úteis para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção onde m e n são 1.
Preparação e incorporação das estruturas fundamentais
P2 estrutura
Uma rota típica aos compostos que
P2 saturada de 5 membros é mostrada no contêm uma esquema 8.
Figure BRPI0506948B1_D0046
Rx' e Τ' têm as mesmas definições que Rx e T respectivamente, mas não são parte de um macrociclo.
A' é um ácido carboxílico protegido, uma amida substituído ou sulfonamida ou um CR4R4'.
Esquema 8
A estrutura cíclica (8b) pode ser preparado, por exemplo, de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (8a), como descrito por Rosenquist et al. , em Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129, pela redução do grupo ceto com um agente de redução como o borohidreto de sódio em um solvente como
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 67/213 metanol seguida por hidrólise dos ésteres e finalmente pelo fechamento do anel no anidrido acético na presença de piridina. O ácido bicíclico fornecido (8b) pode então ser acoplado à função amina do fragmento P3 desejado (8c), do fragmento P3-P4 ou do grupo de capeamento R16-NHRy, usando condições convencionais de acoplamento do peptídeo como com HATU e a amina diisopropila em um solvente como dimetil formamida , dando (8d). A abertura de lactona de (8d) com, por exemplo, hidróxido de lítio fornece o ácido que subseqüentemente pode ser acoplado ao grupo amina de uma estrutura fundamental P1 ou a um precursor de um fragmento P1 desejado (8e), usando condições convencionais de acoplamento do peptídeo. O R8-substituinte do carbociclo pode ser introduzido, por exemplo, por uma reação de Mitsunobu com o álcool apropriado como descrito acima ou por qualquer outro método apropriado descrito previamente. Quando R7, R7' e A' contêm grupos funcionais, estes são opcionalmente protegidos apropriadamente pelos métodos reconhecidos por pessoas versadas na técnica, veja por exemplo, Bodanzky ou Green citados acima.
O esquema 9 mostra uma rota alternativa para compostos de fórmula VI que contém uma estrutura P2 saturada, onde as estruturas fundamentais são introduzidas na ordem invertida, ou seja, o fragmento P1 é introduzido antes do grupo de capeamento, da estrutura fundamental P3 ou
P3-P4.
de 02/04/2018, pág. 68/213
Figure BRPI0506948B1_D0047
Rx' e Τ' têm as mesmas definições que Rx e T respectivamente, mas não são parte de um macrociclo.
A' é um ácido carboxílico protegido, uma amida substituída ou sulfonamida ou CR4R4'.
Esquema 9
A proteção do grupo ácido de (9a) por exemplo, como o éster terc-butila pelo tratamento com o dicarbonato de di-terc-but ila na presença de uma base como a dimetilaminopiridina e trietilamina em um solvente como o diclorometano fornece o éster (9b) . A abertura da lactona e o acoplamento de uma estrutura fundamental Pl (9c) como descrito no esquema 13 ou diretamente pelo grupo amina do fragmento Pl fornecem (9d). A introdução do substituinte do tipo R8 descrita acima seguida pela remoção do grupo protetor ácido sujeitando o éster às circunstâncias acídicas como ácido trifluoracético e trietilsilano em um solvente como o cloreto de metileno e finalmente em acoplar a estrutura fundamental P3 (9e), estrutura fundamental P3-P4 ou do grupo de capeamento R16-NHRy, como descrito acima
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 69/213 fornece (9f) . Quando R7, R7', e A' contêm grupos funcionais, estes são opcionalmente protegidos apropriadamente pelos métodos reconhecidos por aqueles versados na técnica, veja por exemplo, Bodanzky ou Green citados acima.
Uma estrutura P2 insaturada a ser usada na preparação dos compostos de fórmula VI pode ser preparado como ilustrado com ciclopenteno abaixo.
A estrutura do ciclopenteno é preparada tipicamente como descrito no esquema 10.
Figure BRPI0506948B1_D0048
Figure BRPI0506948B1_D0049
Figure BRPI0506948B1_D0050
15c
Esquema 10
A reação de brominação-eliminação de 3,4-bis (metoxicarbonil)ciclopentanona (10a), como descrito por Dolby et al. em J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285, seguida pela redução da funcionalidade ceto com um agente de redução como o borohidreto de sódio fornece o composto hidróxi insaturado (10b). A hidrólise seletiva do éster usando, por exemplo, o hidróxido de lítio em um solvente como uma mistura de dioxano e de água para fornecer o derivado hidróxi monoéster substituído (10c).
Uma estrutura insaturada da estrutura fundamental
P2 onde Rq é qualquer um, exceto hidrogênio, tal como uma estrutura metilada de ciclopenteno pode ser preparada como de 02/04/2018, pág. 70/213 mostrado no esquema 11.
Rq
Figure BRPI0506948B1_D0051
16a
Rq
Figure BRPI0506948B1_D0052
OH
OH
16b
-Rq/z
Br O— 16c
Άχ/ (CHz)kí~^jÍ.
16d
A^-'' (CH2)kJR
Figure BRPI0506948B1_D0053
16f
OH
16e
Figure BRPI0506948B1_D0054
16g
16h
Figure BRPI0506948B1_D0055
16!
Esquema 11
A oxidação de 3-metil-3-buten-l-ol comercialmente disponível (11a) pelo uso de um aqente de oxidação como o clorocromato de piridínio sequido pelo tratamento com o cloreto de acetila, bromina e metanol fornece o éster do abromo (11c) . O éster fornecido (11c) pode ser então reaqido com o enolato (lie), consequido por exemplo, pelo tratamento do éster de terc-butila correspondente com uma base tal como a amida diisopropila de lítio em um solvente como o tetrahidrofurano, para dar o composto alquilado (llf) . O éster de terc-butila (He) pode ser preparado pelo tratamento do ácido correspondente comercialmente disponível (lld) onde o k' é 1 a 3 com o dicarbonato de di-terc-butila na presença de uma base como dimetilaminopiridina. A ciclisação de (llf) por uma reação de metátese da olefina executada como descrita acima fornece o derivado
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 71/213 ciclopenteno (llg). A epoxidação estereoseletiva de (llg) pode ser realizada usando o método assimétrico de epoxidação de Jacobsen para fornecer o epóxido (llh). Finalmente, a adição de uma base como DBN (1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-55 eno) rende o álcool (lli). Opcionalmente a ligação dupla do composto (lli) pode ser reduzida por exemplo, pela hidrogenação catalítica usando um catalizador como o paládio em carbono que fornece o composto saturado correspondente.
As estruturas cíclicas fornecidas podem então ser
10 usadas, como descrito acima, para terminar a seqüência do
inibidor. Um exemplo é mostrado no esquema 12.
1. LiOH_ 2· R15 O j5*'
Figure BRPI0506948B1_D0056
12f
Figure BRPI0506948B1_D0057
Ru
12e
Rx' e Τ' têm as mesmas definições que Rx e T respectivamente, mas não são parte de um macrociclo.
A' é um ácido carboxílico protegido, uma amida substituída ou uma sulfonamida ou um CR4R4'.
Esquema 12 grupo amina de uma estrutura fundamental Pl ou de um precursor apropriado do mesmo (12b) pode ser acoplado
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 72/213 ao ácido do derivado de ciclopenteno (12a) que usa condições padrão de acoplamento de amida tais como usar HATU na presença de uma base como diisopropil fenilamina ou similares, seguida pela introdução do substituinte R8, por exemplo, por condições de Mitsunobu como descrito acima para fornecer (12d). A hidrólise do éster restante e o acoplamento subseqüente da amida de uma estrutura fundamental P3 ou P3-P4 desejada (12e) seguida opcionalmente por manipulações da parte Pl fornece o ciclopenteno que contém os compostos (12f) de acordo com a fórmula geral VI. Quando R7, R7' e A' contêm grupos funcionais, estes são opcionalmente protegidos apropriadamente por métodos reconhecidos por aqueles versados na técnica, ver, por exemplo, Bodanzky ou Green citados acima.
Os compostos que têm uma hidrazina contendo o grupo de capeamento ligado diretamente à fração P2, ou seja, P3 e P4 são ausentes e G é NRjNRj, podem ser preparados como descrito no esquema 13
W—R8
W—R8
13a
HO.
TFA
13b
W—R8
Figure BRPI0506948B1_D0058
o
HATU
DIEA
13c
A' é um acido carboxílico protegido, amida substituída ou sulfonamida ou CR4R4'
Esquema 13
O R7 R7'
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 73/213
Α reaçao de terc-butil carbazato (13a), opcionalmente alquila substituído em um ou ambos os átomos de nitroqênio, com o ácido (13b) sob condições de acoplamento do peptídeo como com HATU e DIEA em um solvente como DMF fornece 9Ac. A remoção opcional do qrupo boc por procedimentos padrão como o tratamento acidico com, por exemplo, o TFA em um solvente apropriado tal como o diclorometano, fornece a hidrazina que contém o derivado (13d). Alternativamente, todo o derivado apropriado de hidrazina, tal como morfolin-l-ilamina, piperidin-l-ilamina ou similares podem ser liqados ao ácido (13b) em vez de derivado terc-butila do carbazato.
O composto consequido pode então ainda mais ser estendido pelo acoplamento da estrutura fundamental P3 ou P4-P3 à amina primária de composto 13d, por exemplo, como mostrado no esquema 14.
KBr
Figure BRPI0506948B1_D0059
R11' tem a mesma definição que R11 mas nao é parte de um macrociclo
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 74/213
A' é um acido carboxílico desprotegida amida substituída ou sulfonamida ou CR4R4'
Esquema 14 tratamento do esquema 14 de CR4R4 do composto a5 amina (14a) com nitrito de sódio, um brometo de potássio e ácido sulfúrico (Yang et al. J. Org. Chem. (2001), 66,73037312) fornecem o composto correspondente α-bromo (14b) que em reação com o derivado acima descrito (13d) fornece a hidrazina que contém o derivado (14c).
10 Os compostos sem um grupo carbóxi na unidade P3
podem ser preparados como ilustrado no esquema 15
exemplificado com um derivado de ciclopentano como a
estrutura P2.
Figure BRPI0506948B1_D0060
R1T
15b
HATU
DIEA
Figure BRPI0506948B1_D0061
Figure BRPI0506948B1_D0062
V
F?7 R7’ acoplamento de peptídeo ou aminação redutiva
R16
Figure BRPI0506948B1_D0063
15e
R11' tem a mesma definição que R11 mas não é parte de um macrociclo
A' é um acido carboxílico desprotegida amida substituída ou sulfonamida ou CR4R4'
Esquema 15
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 75/213 ácido (15a) pode ser acoplado a uma amina derivada da azida (15b), preparada pelos métodos sabidos da literatura usando condições padrão de acoplamento do peptideo para dar o derivado da amida (15c) . A redução da função azida, por exemplo, por trifenil fosfina ligada a um polímero em um solvente como metanol ou qualquer outro método apropriado de redução fornece o intermediário (15d) que subseqüentemente pode ser reagido com um ácido sob condições de acoplamento do peptideo ou com uma amina em uma reação redutora de aminação que fornece respectivamente amidas e aminas secundárias.
O esquema 16 mostra uma rota alternativa para os compostos sem um grupo carbóxi na unidade P3.
Figure BRPI0506948B1_D0064
PgO^YNH^
R11'
16b
Figure BRPI0506948B1_D0065
oxidação
Figure BRPI0506948B1_D0066
R16-NH, _L». R16 aminação redutiva
Figure BRPI0506948B1_D0067
R11' tem a mesma definição que R11 mas não é parte de um macrociclo
A' é um acido carboxílico desprotegida amida substituída ou sulfonamida ou CR4R4'
Esquema 16
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 76/213
Em vez de usar o derivado azida (15b) no esquema 15 correspondente, o derivado hidróxi opcionalmente protegido (16b) pode ser usado no acoplamento com o ácido (16a) e assim introduzir um álcool primário. O álcool (16c) pode então, após a desproteção opcional, ser oxidado com um agente de oxidação apropriado como por exemplo, o periodinano de Dess-Martin para formar o aldeído correspondente. A reação do aldeído com uma amina desejada em uma reação de aminação redutiva que usa um reagente, como por exemplo, cianoborohidreto ligado a poliestireno em um solvente como THF fornece os derivados amina (16e).
Alternativamente o álcool (16c) pode ser reagido com um agente acilante ou alquilante apropriado sob as condições apropriadas para fornecer compostos de éster e de éter respectivamente, ou seja, G é O na fórmula geral VI.
A reação subseqüente do álcool formado com um agente acilante ou alquilante apropriado que usa as condições apropriadas fornece os compostos éster e éter respectivamente, ou seja, G é O na fórmula geral VI.
Embora o esquema 15 e 16 sejam descritos em referência a um derivado de ciclopentano, ou seja, q' é 0 e k é 1 na fórmula VI, será prontamente aparente que a metodologia correspondente é aplicável para outros compostos de fórmula VI.
Quando os de R7, R7' e A' contêm grupos funcionais, estes são apropriadamente protegidos pelos métodos reconhecidos por aqueles versados na técnica, veja, por exemplo, Bodanzky ou Green citados acima.
de 02/04/2018, pág. 77/213
Formação de compostos macrocíclicos
Compostos de acordo com a presente invenção onde uma cadeia alquileno se estende da cicloalquila R7/R7' a Rx, Rd ou R11 que formam assim um macrociclo, podem ser preparados como descrito abaixo. As estruturas fundamentais Pl, P2 e P3 apropriadas, ou seus precursores, são acoplados usando as estratégias descritas acima, seguido por uma reação de fechamento (macrociclisação). O substituinte W-R8 da estrutura fundamental P2 pode ser incorporado através de uma reação de Mitsunobu como descrito acima, antes ou depois da formação do macrociclo ou a união pode ser feita com o análogo de prolina substituído ou carbociclo necessário. Para as estruturas macrocíclicas que se estendem da cicloalquila R7/R7' a R11, os amino-ácidos P3 que contêm a cadeia lateral apropriada podem ser preparados como descrito em WO 00/59929.
Uma rota típica aos compostos macrocíclicos é mostrada no esquema 17 o qual ilustra a técnica aplicada a um composto que tem uma espiro-ciclopropila Pl, onde o macrociclo incorpore a cadeia P3 lateral.
Figure BRPI0506948B1_D0068
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 78/213
Esquema 17
O acoplamento do derivado ácido (17a) com o aminoácido apropriado protegido por ácido (17b), usando as condições padrão de acoplamento de peptídeo como descrito acima fornece (17c). A formação do macrociclo pode então ser realizada através de uma reação de metátese da olefina usando um catalizador baseado em Ru tal como aquele relatado por Miller, S.J., Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H.J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614, Kingsbury, J.S. , Harrity, J.P.A. , Bonitatebus, P.J. , Hoveyda, A.H. , J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799 e Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678. Também se reconhecerá que os catalizadores que contêm outros metais de transição tais como Mo podem ser usados para esta reação. A ligação dupla é opcionalmente reduzida e/ou o éster etila é hidrolisado por hidrogenação padrão e/ou os métodos de hidrolisação respectivamente bem sabidos na técnica. Alternativamente o éster de metila pode ser seletivamente hidrolisado seguido pelo acoplamento de uma estrutura fundamental R16-G-P4 por condições padrão de acoplamento do peptídeo. A etapa de macrociclisação descrita no esquema 17 pode também ser aplicada aos análogos carbocíclicos correspondentes descritos acima. Quando o ligante contém um átomo de nitrogênio o fechamento do anel pode ser realizado pela aminação redutiva como descrito em WO 00/59929.
Os compostos macrocíclicos sem a fração ciclopropila na parte P1, ou seja, o anel macrocíclico se estende diretamente da matriz peptídica no carbono de 02/04/2018, pág. 79/213 adjacente, podem ser preparados usando os métodos descritos aqui. Um exemplo onde um derivado cicloalquila de 5 membros é usado enquanto a estrutura P2 é mostrada no esquema 18.
Η2Ν.
1Ba
-A1
Figure BRPI0506948B1_D0069
HATU
DlEA
Figure BRPI0506948B1_D0070
éster hidrólise
Figure BRPI0506948B1_D0071
HATU
DlEA
OH
Figure BRPI0506948B1_D0072
18o
Figure BRPI0506948B1_D0073
A' é um acido carboxílico desprotegida amida substituída ou sulfonamida.
η é 1, 2, 3, 4 ou 5
Esquema 18
0 acoplamento de um derivado apropriado de alilglicina (18a), à função ácida da estrutura P2 (18b) usando condições de acoplamento padrão do peptideo rende o derivado amida (18c). A hidrólise do grupo éster seguida por uma reação de acoplamento do peptideo com o amino-ácido substituído olefina (18Ad) fornece o composto amida (18e). Uma reação de fechamento de metátese do anel é efetuada então usando por exemplo, o catalizador de Hoveyda-Grubbs que dá o composto macrociclico (18f) .
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 80/213
Mesmo que o esquema 18 mostre a seqüência sintética usando uma estrutura P2 com um grupo hidróxi não substituído, será aparente que o substituinte R8 pode ser introduzido em qualquer estágio conveniente da síntese, por exemplo, como descrito no esquema 9 e 10, ou ele pode ser introduzido após a reação de metátese, ou seja, no composto 18f , usando alguns dos métodos descritos aqui.
As estruturas fundamentais a serem usadas na preparação dos compostos onde o macrociclo se estende do nitrogênio da amida no fragmento P3, ou seja, Rx é J na fórmula geral VI, ou na preparação dos compostos onde os fragmentos P3 e P4 são ausentes, ou seja, m e n são 0 e G é NRj na fórmula geral VI, podem tipicamente ser preparados como esboçado no esquema 18B.
Figure BRPI0506948B1_D0074
,Ru
O'
WBa
Figure BRPI0506948B1_D0075
DIAD ph3p
Ru
18Bb n é 1, 2, 2,
Ru
4, 5, 6, 7, 8 18Bc
Esquema 18B
O carbamato 18Ba, que está comercialmente disponível ou é preparado prontamente, por exemplo, pela reação da alquila amina desejada com dicarbonato de di-tercbutila, pode ser reagido com um álcool ω-insaturado apropriado sob circunstâncias de Mitsunobu para fornecer o carbamato alquilado (18Bb). A subjeção de 18Bb às condições acídicas, como por exemplo, o tratamento com ácido trifluoracético em um solvente como o diclorometano dá a de 02/04/2018, pág. 81/213 amina livre (18Bc) que pode ser ligada a um fragmento P2 usando algumas das estratégias previamente descritas.
As estruturas macrocíclicas que contêm um grupo hidrazina, ou seja, T é NRd ou m e n são 0 e G é NRjNRj, na fórmula geral VI, podem ser preparadas ligando um derivado apropriadamente N-alquilado do carbazato ao fragmento P2. Os derivados alquilados do carbazato podem ser preparados, por exemplo, como descrito no esquema 19.
Figure BRPI0506948B1_D0076
= 1.2,3,4,6
19a 19b
H
19c
Esquema 19
A oxidação do álcool apropriado (19a) efetuada por um método apropriado de oxidação, como por exemplo, com o óxido de N-metil morfolina e perrutenato de tetrapropilamônio em um solvente como o diclorometano fornece o aldeído (19b). A alquilação redutiva do carbazato de terc-butila com o aldeído fornecido dá a estrutura fundamental N-alquilada desejado (19c). Alternativamente, todo o derivado desejado da hidrazina, tal como a morfolin1-ilamina, piperidin-l-ilamina ou similares, pode ser usado em vez de carbazato terc-butila na reação com aldeído 19b.
esquema 20 ilustra seqüências sintéticas as estruturas fundamentais apropriados para a preparação dos compostos onde o nitrogênio exterior do grupo de hidrazina alquilada, com a cadeia alquila ω-insaturada apropriada para de 02/04/2018, pág. 82/213 a formaçao subseqüente do macrociclo ou com qualquer outro grupo alquila apropriado.
Figure BRPI0506948B1_D0077
Acoplamento P2
Esquema 20
A reação de um derivado apropriadamente protegido 5 de hidrazina, por exemplo, terc-butil éster de ácido (1,3dioxo-1,3-dihidro-isonidol-2-il)-carbâmico (20a), que possa facilmente ser preparado por alguém versado na técnica, com um álcool desejado, em R-OH, sob circunstâncias de Mitsunobu fornece o composto hidrazina N-alquilada (20b). A remoção do grupo ftalimida efetuada pelo tratamento com hidrazina ou um derivado da mesma como o hidrato de hidrazina ou o acetato de hidrazina fornece o carbazato (20c). A amina primária fornecida pode então tanto ser acoplada a todo o fragmento P2 desejado usando alguns dos métodos descritos previamente para dar 20d ou alternativamente pode ainda ser alquilada usando, por exemplo, o método da aminação redutiva descrito
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 83/213 no esquema 19 seguido do acoplamento a um fragmento P2 como descrito previamente para dar 20e.
esquema 21 exemplifica o acoplamento de um hidrazina que contém a estrutura fundamental P3 a uma estrutura de ciclopentano seguido por macrociclisação.
Figure BRPI0506948B1_D0078
Esquema 21 acoplamento do derivado do carbazato (21b) à estrutura fundamental P2-P1 (21a) que usa condições padrão de acoplamento do peptídeo fornece o intermediário (21c). 0 fechamento do anel (21c) por uma reação de metátese da olefina como descrita no esquema 18 dá o composto macrociclico (21d).
O termo grupo N-protetor ou N-protegido como usado aqui se refere àqueles grupos que se pretende proteger o terminal N de um amino-ácido ou de um peptídeo ou proteger um grupo amina de reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Os grupos N-protetores geralmente usados são divulgados em Greene, Protective Groups in Organic
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 84/213
Synthesis (John Wiley & Sons, Nova York, 1981), que é incorporada aqui por referência. Os grupos N-protetores incluem grupos alquila tais como formila, acetila, propionila, pivaloíla, t-butilacetila, 2-cloroacetila, 2bromoacetila, trifluoracetila, tricloroacetila, ftalila, onitrofenoxiacetila, α-clorobutirila, benzoíla, 4-clorobenzoíla, 4-bromobenzoíla, 4-nitrobenzoíla, e similares; grupos sulfonila tais como benzenosulfonila, p-toluenosulfonila, e similares, grupos formadores de carbamato tais como benzilóxicarbonila, p-clorobenzila-oxicarbonila, p-metoxibenzilóxicarbonila, p-nitrobenzilóxicarbonila, 2-nitrobenzil-oxicarbonila, p-bromobenzilóxicarbonila, 3,4-dimetoxibenzilóxi-carbonila, 4-metoxibenzilóxicarbonila, 2-nitro4,5-dimetoxibenzilóxicarbonila, 3,4,5-trimetoxibenzilóxicarbonila,
1- (p-bifenilil) -l-metiletoxicarbonila, oí,oí-dimetil-3,5-dimetoxibenzilóxicarbonila, benzhidrilóxicarbonila, t-butoxicarbonila, diisopropilmetoxicarbonila, isopropilóxicarbonila, etóxicarbonila, metoxicarbonila, alilóxicarbonila, 2,2,2tricloroetoxicarbonila, fenoxicarbonila, 4-nitrofenoxicarbonila, fluorenil-9-metoxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, adamantiloxicarbonila, ciclohexiloxicarbonila, fenilatiocarbonila, e similares; grupos alquila tal como benzila, trifenilmetila, benziloximetila e similares; e grupos silila, tais como trimetilsilila e similares. Os grupos N-protetores favorecidos incluem Fmoc, formila, acetila, benzoíla, pivaloíla, tbutilacetila, fenilasulfonila, benzila, t-butoxicarbonila (BOC) e benzilóxicarbonila (Cbz).
O grupo protetor hidróxi como usado aqui se refere de 02/04/2018, pág. 85/213 a um substituinte que proteja grupos hidroxila contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos tais como aqueles grupos O-protetores divulgados em Greene, Protective Groups In Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, Nova York (1981)). Os grupos protetores hidróxi compreendem os éteres de metila substituídos, por exemplo, metoximetila, benziloximetila, 2-metoxietoximetila, 2(trimetilsilil)etoximetila, t-butila e outros éteres menores, tais como isopropila, etila e especialmente metila, benzila e trifenilametila; éteres de tetrahidropiranoila; etil éteres substituídos, por exemplo, 2,2,2-tricloroetila; éteres de silila, por exemplo, trimetilsilila, t-butildimetilsilila e t-butiidifenilasilila; e os ésteres prepararados pela reação do grupo hidroxila com um ácido carboxílico, por exemplo, acetato, propionato, benzoato e similares.
No tratamento das condições causadas pelo flavivírus tal como HCV, os compostos de fórmula VI são administrados tipicamente em uma quantidade para conseguir um nível plasmático de aproximadamente 100 a 5000 nM, tal como 300 a 2000 nM. Isto corresponde a uma taxa de dosagem, dependendo da biodisponibilidade da formulação, da ordem de 0,01 a 10 mg/kg/dia, preferivelmente 0,1 a 2 mg/kg/dia. Uma taxa típica de dosagem para um adulto normal será em torno de 0,05 a 5 g por dia, preferivelmente 0,1 a 2 g assim como 500 a 750 mg, em uma a quatro unidades de dosagem por dia. Como com todos produtos farmacêuticos, as taxas de dosagem variarão com o tamanho e a condição metabólica do paciente assim como a severidade da infecção e podem necessitar ser de 02/04/2018, pág. 86/213 ajustadas para medicações concomitantes.
Como é boa prática de prescrição com terapia antivirais, os compostos de fórmula I são co-administrados tipicamente com outras terapias de HCV para evitar a geração de mutantes que escapam do fármaco. Os exemplos de tais terapias antivirais adicionais de HCV incluem a ribavirina, interferons, incluindo interferons pegilados. Adicionalmente, um número de análogos de nucleosídeo e de inibidores de protease está em desenvolvimento clínico ou pré-clínico e serão convenientes à co-administração com os compostos da invenção.
Conformemente, um aspecto mais adicional da invenção fornece uma composição que compreende um composto de fórmula I e pelo menos antiviral HCV mais adicional em uma unidade comum de dosagem, tal como algumas das formas de dosagem descritas abaixo, mas especialmente um comprimido de administração oral, ou cápsula ou uma suspensão ou uma solução líquida para uso oral ou injeção. Um aspecto mais adicional da invenção fornece um método para o tratamento ou a profilaxia da infecção por flavivírus, tal como HCV, compreendendo a administração seqüencial ou simultânea de um composto de fórmula I e pelo menos uma antiviral anti-HCV. Um aspecto relacionado da invenção fornece uma embalagem para o paciente que compreende uma primeira composição farmacêutica, preferivelmente na forma de dosagem de unidade, do composto de fórmula I e de uma segunda composição farmacêutica de um segundo antiviral para HCV, tipicamente também na forma de dosagem de unidade e de 02/04/2018, pág. 87/213 geralmente em um recipiente separado dentro da embalagem para o paciente. Uma embalagem para o paciente será convenientemente fornecida também com as instruções impressas no pacote ou em um recipiente no mesmo, ou em uma inserção do pacote, para a administração simultânea ou seqüencial das composições farmacêutica respectivas.
Muitos pacientes de HCV são co-infectados, ou passíveis de superinfecção, com outras doenças infecciosas. Conformemente, um aspecto mais adicional da invenção fornece as terapias de combinação que compreendem o composto da invenção co-formulado na mesma unidade de dosagem ou coembalado com pelo menos um produto farmacêutico antiinfeccioso mais adicional. O composto da invenção e um antiinfeccioso mais adicional são administrados pelo menos simultaneamente ou seqüencialmente, tipicamente nas doses que correspondem à dose da monoterapia para o agente concernido. Entretanto, determinados antiinfecciosos podem induzir uma resposta sinergística, permitindo que um ou ambos os ingredientes ativos sejam administrado em uma dose mais baixa que a monoterapia correspondente. Por exemplo, nos fármacos que tendem ao metabolismo rápido por Cyp3A4, a co-dosagem com o ritonavir inibidor da protease do HIV pode permitir que alguns regimes mais baixos de dosagem sejam administrados.
As co-infecções ou as superinfecções típicas com HCV incluem o vírus da hepatite B ou o HIV. O composto da invenção é conformemente co-administrado vantajosamente (tanto na mesma unidade de dosagem, co-embalado ou prescrito de 02/04/2018, pág. 88/213 em unidade de dosagem separada) com pelo menos um antiviral HIV e/ou pelo menos o um antiviral HBV.
Os antivirais representativos de HIV incluem NRTI tal como o alovudina (FLT), zudovudina (AZT, ZDV), stavudina (d4T, Zerit), zalcitabina (ddC), didanosina (ddl, Videx), abacavir, (ABC, Ziagen), lamivudina (3TC, Epivir), emtricitabina (FTC, Emtriva), racevir (FTC racemic), adefovir (ADV), entacavir (BMS 200475), alovudina (FLT), tenofovir fumarato de disoproxila (TNF, Viread), amdoxavir (DAPD), D-d4FC (DPC817), -dOTC (Shire SPD754), elvucitabina (Achillion ACH126443), BCH 10681 (Shire) SPD-756, racivir, D-FDOC, GS7340,
INK-20 (fosfolipídeo do tioéter AZT, Kucera), 2,,3,-dideóxi3'-fluorguanosina (FLG) e seus pró-fármacos tal como MIV210, reverset (RVT, D-D4FC, Pharmasset DPC-817).
NNRTI representativo inclui delavirdina (Rescriptor), efavirenz (DMP-266, Sustiva), nevirapina (BIRG-587, Viramune), (+)calanolida A e B (Advanced Life Sciences), capravirina (AG1549f S-1153; Pfizer), GW-695634 (GW-8248; GSK), MIV-150 (Medivir), MV026048 (R-1495; Medivir AB/Roche), NV-05 2 2 (Idenix Pharm.), r 278474 (Johnson & Johnson), RS-1588 (Idenix Pharm.), TMC-120/125 (Johnson & Johnson), TMC-125 (R-165335; Johnson & Johnson), UC-781 (Biosyn Inc.) e YM215389 (Yamanoushi).
Os inibidores representativos da protease do HIV incluem PA-457 (Panacos), KPC-2 (Kucera Pharm.), 5 HGTV-43 (Enzo Biochem), amprenavir (VX-478, Agenerase), atazanavir (Reyataz), sulfato de indinavir (MK-639, Crixivan), Lexiva (fosamprenavir cálcio, GW-433908 ou 908, VX-175), ritonavir de 02/04/2018, pág. 89/213 (Norvir), lopinavir + ritonavir (ABT-378, Kaletra), tipranavir, mesilato de nelfinavir (Viracept), saquinavir (Invirase, Fortovase), AG1776 (JE-2147, KNI-764; Nippon Mining Holdings), AG-1859 (Pfizer), DPC-681/684 (BMS), GS224338; Gilead Sciences), KNI-272 (Nippon Mining Holdings), Nar-DG-35 de Nippon (Narhex), P (PL) -100 (P1946; Procyon Biopharma), P-1946 (Procyon Biopharma), r 944 (Hoffmann-La Roche), RO-0334649 (Hoffmann-La Roche), TMC-114 (Johnson & Johnson), VX-385 (GW640385; GSK/Vertex), VX-478 (Vertex/GSK).
Outros antivirais do HIV incluem inibidores de entrada, incluindo inibidores de fusão, inibidores do receptor CD4, inibidores do co-receptor CCR5 e inibidores do co-receptor CXCR4, ou um sal ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Os exemplos de inibidores de entrada são AMD-070 (AMD11070; AnorMed), BlockAide/CR (ADVENTRX Pharm.), BMS 806 (BMS-378806; BMS), Enfurvirtide (T-20, R698, Fuzeon), KRH1636 (Kureha Pharmaceuticals), ONO-4128 (GW-873140, AK-602, E-913; Farmacêuticas de ONO), Pro-140 (Progenics Pharm), PR0542 (Progenics Pharm.), SCH-D (SCH-417690; Schering-Plough), T1249 (R724; Roche/Trimeris), TAK-220 (Takeda Chem. Ind.), TNX-355 (Tanox) e UK-427,857 (Pfizer). Os exemplos de inibidores de integrase são L-870810 (Merck & Co.), c-2507 (Merck & Co.) e S (RSC)-1838 (shionogi/GSK).
Os exemplos de antivirais de HBV incluem o dipivoxil de adefovir (Hepsera), e especialmente a lamivudina e os 2,,3,-dideóxi-3'-fluorguanosina (FLG) e os de 02/04/2018, pág. 90/213 seus pró-fármacos tais como MIV-210, o pró-fármaco 5'-Ovalil-L-lactila de FLG. Estes últimos antivirais de HBV são particularmente convenientes à medida que sejam também ativos contra o HIV.
Embora seja possível que o agente ativo seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como parte de uma formulação farmacêutica. Tal formulação compreenderá o agente ativo acima definido junto com um ou mais veículos aceitáveis ou excipientes e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos. O veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não trazer danos ao receptor.
As formulações incluem aquelas apropriadas para a administração retal, nasal, tópica (incluindo oral e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), mas preferivelmente a formulação é uma formulação administrada oralmente. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem de unidade, por exemplo, comprimidos e cápsulas de liberação controlada, e podem ser preparadas por todos os métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.
Tais métodos incluem a etapa de associar o agente ativo acima definido com o veículo. Em geral, as formulações são preparadas por associar uniformemente e intimamente o agente ativo com veículos líquidos ou os veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então se necessário formando o produto. A invenção se estende aos métodos para preparar uma composição farmacêutica que compreende trazer um de 02/04/2018, pág. 91/213 composto de fórmula VI ou seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunção ou associação com um carreador ou um veículo farmaceuticamente aceitável. Se a manufatura das formulações farmacêuticas envolver a mistura íntima dos excipientes farmacêuticos e do ingrediente ativo na forma de sal, então se prefere frequentemente usar os excipientes que não sejam básicos na natureza, ou seja, acídicos ou neutros. As formulações para a administração oral na presente invenção podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, pílulas ou comprimidos cada uma que contém uma quantidade pré-determinada do agente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão do agente ativo em um líquido aquoso ou em um líquido não-aquoso; ou como em uma emulsão líquida óleo e água ou uma emulsão líquida água em óleo e como um bolus, etc.
No que diz respeito às composições para a administração oral (por exemplo, comprimidos e cápsulas), o termo veículo apropriado inclui veículos tais como excipientes comuns, por exemplo, agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, sucrose e amido; preenchimentos e veículos, por exemplo, amido de milho, gelatina, lactose, sucrose, celulose microcristalina, caolim, manitol, fosfato dicálcio, cloreto de sódio e ácido algínico; e lubrificantes tais como o estearato de magnésio, o estearato de sódio e outros estearatos metálicos, ácido esteárico, estearato de de 02/04/2018, pág. 92/213 glicerol, silicone líquido, ceras de talco, óleos e silicone coloidal. Os aromatizantes, tais como hortelã, óleo de gaultéria, cereja ou similares, também podem ser usados. Pode ser desejável adicionar um corante para tornar a forma de dosagem prontamente identificável. Os comprimidos podem também ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.
Um comprimido pode ser feito pela compressão ou por moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes adicionais. Os comprimidos compressos podem ser preparados comprimindo em uma máquina apropriada o agente ativo em uma forma livre fluida tal como um pó ou grânulos, misturado opcionalmente com uma pasta, um lubrificante, um diluente inerte, um conservante, um tensoativo ou agente dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina apropriada uma mistura do composto pulverizado umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou marcados e podem ser formulados para propiciar a liberação lenta ou controlada do agente ativo.
Outras formulações apropriadas para a administração oral incluem as pastilhas drops que compreendem o agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sucrose e acácia ou tragacanta; pastilhas gomosas que compreendem o agente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sucrose e acácia; e enxagüatórios bucais que compreendem o agente ativo em um veículo líquido apropriado.
Os compostos de fórmula VI podem formar sais que de 02/04/2018, pág. 93/213 formam um aspecto adicional da invenção. Sais apropriados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem sais de ácidos orgânicos, especialmente ácido carboxílico, incluindo, mas não limitados a, acetato, trifluoracetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, isetionato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, palmato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato, tartrato, lactobionato, pivolato, canforato, undecanoato e succinato, ácidos sulfônicos orgânicos tais como metanosulfonato, etanesulfonato, sulfonato de 2-hidroxietano, canforsulfonato, 2-naftalenosulfonato, benzenosulfonato, p-clorobenzenosulfonato e ptoluenosulfonato; e ácidos inorgânicos tais como os ácidos hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, bissulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, fosfórico e sulfônico. A invenção ainda se estende aos sais dos compostos de fórmula I que podem ou não podem ser farmaceuticamente aceitáveis, mas que são úteis como intermediários sintéticos, a fração sal deslocada ou substituída como necessário.
A invenção inclui pró-fármacos dos compostos de fórmula 1. Os pró-fármacos dos compostos de fórmula VI são
aqueles compostos que, seguindo a administração a um
paciente, liberam um composto de fórmula VI in vivo
geralmente seguindo hidrólise no estômago, no fígado ou no
plasma. Os pró-fármacos típicos são éteres e especialmente
de 02/04/2018, pág. 94/213 ésteres farmaceuticamente aceitáveis (incluindo ésteres de fosfato) de funções hidróxi, amidos ou carbamatos farmaceuticamente aceitáveis de funções amina ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis de funções carbóxi. Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem ésteres de alquila, incluindo acetila, etanol, butirila, t-butirila, stearila e pivaloíla, ésteres de fosfato e os ésteres sulfônicos (ou seja, aqueles derivados de RSO2OH, onde R é uma alquila ou uma arila menor). Os ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem éteres de alquila menores e os éteres divulgados em WO 00/47561, especialmente metoxiaminoalquila e etoxiaminoalquila.
Os compostos da invenção têm vários centros estéricos e a invenção se estende aos racematos e aos enantiômeros em cada um destes centros estéricos.
Tipicamente, a estereoquímica dos grupos que correspondem às cadeias laterais P3 e P4 (ou seja, R15 e/ou R11) corresponderão a uma configuração L-amino-ácida, embora a invenção se estenda também aos D-isômeros em um ou a ambos centros. É notável que a configuração L é ativa apesar de que a natureza da fração E significa que P3 e P4 são tipicamente translados em um átomo em relação a um polipeptídeo convencional e ao fato de que a reversão de um resíduo do peptídeo, como contemplado para P3 e P4 a seguir lança a cadeia lateral ácida da amina para o lado oposto se comparado a um substrato convencional do peptídeo.
A estereoquímica do componente da matriz do grupo P2 cíclico (ou seja, transportar a carbonila da ligação de 02/04/2018, pág. 95/213 amida Pl e estendê-la de P3 corresponderá tipicamente à Lprolina. A estereoquimica do átomo do anel P2 ao qual W é ligado é tipicamente como mostrado:
Figure BRPI0506948B1_D0079
Figure BRPI0506948B1_D0080
Nos compostos da invenção onde R7 e R7' definem 5 junto um grupo espiroalquila, tal espiro-cicloalquila tipicamente compreenderá um substituinte R7'a no anel espirociclopropila que é orientado sin a A:
R7'a ou
V ΐ'κ'Α
R7’a
R7’a
-N s A H ou anti a A:
R7'a
-rXA
H ou
R7'a
A ^-Ν'κ'Α
R7'a
Convenientemente, o carbono espiro de espiro-ciclopropila tem a configuração R:
tal anel da
Figure BRPI0506948B1_D0081
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 96/213
Convenientemente, um substituinte R7' em um anel espiro-ciclopropila adjacente a A está em uma orientação sin na seguinte configuração absoluta:
R7'a
5/
NRA
H
Particularmente os variantes preferidos incluem 5 etila para R7a, portanto os átomos de carbono assimétricos na posição 1 e 2 têm a configuração R,R. R7a alternativo preferido inclui vinila, portanto os átomos de carbono assimétrico na posição 1 e 2 têm a configuração R,S.
Onde o composto da invenção é um macrociclo que 10 compreende um grupo J, J é preferivelmente um diastereoisômero representado pelas estruturas parciais (i) ou (ii):
Figure BRPI0506948B1_D0082
J sin à amida (i) J sin a A (ii) especialmente onde J é sin a A.
Descrição detalhada das modalidades
Várias modalidades da invenção serão descritas agora por ilustração somente em referência aos seguintes exemplos não limitantes.
Exemplo 1
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Figure BRPI0506948B1_D0083
7-Metóxi-2-fenil-quinolin-4-ol (1)
A um frasco de fundo redondo agitado com tolueno (100 mL) adicionou-se benzoil acetato de etila (18,7 g, 97 mmol) e m-anisidina (12 g, 97 mmol). Adicionou-se HC1 4 M em dioxano (0,5 mL) e a mistura reacional foi refluxada por 6 h (140°C). A mistura foi co-evaporada com tolueno. Adicionouse difenil éter (50 mL) à mistura bruta e a mistura foi aquecida a 280°C por 2 h. Quando a quantidade teórica de etanol (6 mL) foi coletada em um recebedor de destilação de Dean Stark, o aquecimento foi interrompido e a mistura foi refrigerada a temperatura ambiente. A mistura bruta foi dissolvida em CH2CI2 (100 mL) e agitada por 30 min. O precipitado formado foi filtrado e seco, o que deu 1 (4,12 g, 16,4 mmol, 17%): pó amarelo pálido.
3H (300 MHz, DMSO-De) : δ 3,8 (s, 3H), 6,24 (s, 1H),
6, 88-6, 96 (dd, 1H, J= 9,07 Hz, J= 2,47 Hz), 7,19 (d, 1H,
J=2,19 Hz) , 7,56 (t, 3H, J= 2,19 Hz), 7,8 (dd, 2H, J= 7,14
Hz, J= 2,19 Hz) , 8, 0 (d, 1H, J= 9,06 Hz); 13C (75,5 MHz,
DMSO-De ) : δ 55,3, 99 ,6, 106,9, 113,1, 119,1, 126,4, 127,5,
128,8, 130,2, 134,1, 142,2, 149,4, 161,8, 176,4.
Exemplo 2
Figure BRPI0506948B1_D0084
de 02/04/2018, pág. 98/213
Dimetil éster de ácido (Rac)-4-oxociclopent-2-eno1,2-dicarboxilico (2)
Dissolveu-se dimetil éster de ácido (IR,2S)-4-oxociclopentano-1,2-dicarboxilico (4,8 g, 23,8 mmol) e CuBr2 (11,9 g, 53,2 mmol) em THF anidro (70 mL) e a mistura foi refluxada por duas horas a 90°C. O CuBr formado foi filtrado e a fase orgânica foi concentrada. Adicionou-se CaCC>3 (2,7 g, 27,2 mmol) e DMF (70 mL) e a mistura foi mantida a 100°C por uma hora. A mistura marrom escura foi derramada sobre gelo (35 g) e o precipitado formado filtrado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 x 300 mL + 3 x 150 mL). As fases orgânicas foram secas, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia flash (tolueno/EtOAc 9:1) deu 2 (2,1 g, 45%) como cristais amarelos.
Exemplo 3
Figure BRPI0506948B1_D0085
Dimetil éster de ácido ((IS,4R)&(IR,4S))-4-hidróxiciclopent-2-eno-l,2-dicarboxilico (3)
Adicionou-se NaBH4 (0,66 g, 17,5 mmol) a uma solução fria (-30°C) de 2 (3,18 g, 16,1 mmol) dissolvida em MeOH (23 mL) . Após nove minutos, o excesso de NaBH4 foi destruído adicionando salmoura (80 mL). A mistura foi concentrada e extraída com acetato de etila (4 x 80 mL) . As fases orgânicas foram secas, filtradas e concentradas e de 02/04/2018, pág. 99/213 deram 3 (3,0 g, 92%) como um óleo amarelo. Exemplo 4
Figure BRPI0506948B1_D0086
2-metil éster de ácido (IS,4R)&(IR,4S)-4-hidróxiciclopent-2-eno-l,2-dicarbóxilico (4)
Adicionou-se LiOH (0,52 g, 22 mmol) a uma solução gelada de 3 (3,4 g, 22 mmol) dissolvida em dioxano e água (1: 1, HOmL) . Após duas horas e meia a mistura foi coevaporada com tolueno e metanol. A purificação por cromatografia flash (tolueno/acetato de etila 3:1 + 1% HOAc) deu o composto titulo (1,0 g, 27%) como cristais amareloesbranquiçados.
1H-RMN (300 MHz, CD30D) : δ 1, 78-1, 89 (m, 1H) , 2, 70-
2,84 (m, 1H), 3,56-3,71 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,81-4, 90 (m
1H) , 6,76-6,81 (m, 1H) ; 13C-RMN (75,5 MHz, CDCls) : δ 38 ,0
48,0, 52,4, 75, 7, 137, 0, 146,2, 165,0 178,4.
Exemplo 5
Figure BRPI0506948B1_D0087
Metil ácido ((3S,5R) & (3R, 5S))-5-((S)-1-terc-ButoxiPetição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 100/213 carbonil-butilcarbamoil) -3- hidróxi-ciclopent-l-enocarboxílico (5)
A uma solução gelada de 4 (0,20 g, 1,1 mmol) e terc-butil éster de ácido 2-amino-pentanóico (0,24 g, 1,4 mmol) em DMF (7 mL), adicionou-se DIPEA (0,18 g, 1,4 mmol) e HATU (0,53 g, 1,4 mmol) . Após duas horas a solução foi concentrada e purificada usando a cromatografia de coluna (tolueno/acetato de etila 3:1). Isso deu o composto titulo
como um óleo amarelo 1H-RMN (300 (0,22 g, 63%). 0, 84-0, 96 (m, 3H) , 1,14-
MHz, CDC13) : δ
1,39 (m, 2H) , [. d, 44 & 1,49) s, 9H] , 1,50-1,60 (m, 1H) ,
1,61- -1,85 (m, 1H) , 1,97-2,10 ( m, 1H) , 2,11-2,28 (m, 1H) ,
3,57- - 3,68 (m, 1H) , [ (3,73 & 3,76) s, 3H], 4,30-4,50 (m,
1H) , 4,63-4,73 (m, 1H) , 6,80-6 ,95 (m, 1H) , 6,95-7,00 (m,
1H) .
Exemplo 6
Figure BRPI0506948B1_D0088
Metil éster de ácido ((3S,5R)&(3R,5S))-5-((S)-1terc-butoxicarbonil-propilcarbamoil) 3- hidróxi-ciclopent-lenocarboxí lico (6)
A reação de de 4 (141 mg, 76 mmol) de acordo com o método descrito para a preparação de 5 usando terc-butil éster de ácido L-2-amino-N-butírico em vez de terc-butil éster de ácido 2-amino-pentanóico deu o composto titulo como de 02/04/2018, pág. 101/213 um óleo ligeiramente amarelo (171 mg, 69%).
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0, 89-0, 98 (m, 3H) , [
(1,42 & 1,44) s, 9H], 1,60-1, 78 (m, 1H) , 1,79-1,95 (m, 1H)
1,99-2 ,11 (m, 1H) , 2,18-2,30 ( m, 1H) , 3,58-3,65 (m, 1H)
[3, 75 & 3,78) s, 3H], 4,22-4, 39 (m, 1H) , 4,61-4,66 (m, 1H)
6,77-6 ,90 (m, 1H) , 6,91-6,92 i (m, 1H)
Exemplo 7
Figure BRPI0506948B1_D0089
Metil éster de ácido ((3S,5R)&(3R,5S))-5-((IR, 2S) 1-terc-butoxicarbonil -2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-3-hidróxi10 ciclopent-l-enocarboxílico (7)
A reação de de 4 (50 mg, 3 7 mmol) de acordo com o método descrito para a preparação de 5 usando-se terc-butil éster de ácido (IR,2S)-l-amino-2-vinil-ciclopropano carboxílico em vez de terc-butil éster de ácido 2-amino-pentanóico forneceu o composto titulo como um óleo ligeiramente amarelo (50 mg, 38%).
!H-RMN ( 300 MHz, CDCls) : δ [ (1,38 & 1,42) s, 9H] ,
1,75-1,83 (m, 1H) , 2,00-2,21 (m, 3H) , 3,55-3,63 (m, 1H) ,
[(3,77 & 3,82) s, 3H], 4,20-4,38 ( m, 1H), 4,65-4,80 (m, 1H) ,
5,13-5,20 (m, 1H) , 5,22-5,38 (m, 1H) , 5,60-5,82 (m, 1H) ,
6,95-6,96 (m, 2H) .
Exemplo 8
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 102/213
Figure BRPI0506948B1_D0090
Metil éster de ácido ((3R,5R)&(3S,5S))-5-((S)-1terc-butoxicarbonil-butilcarbamoil) -3- (7-metóxi -2-fenilquinolin-4-ilóxi)-ciclopent-l-enocarboxílico (8)
A uma solução gelada de 5 (0,23 g, 0,67 mmol) em
THF anidro, adicionou-se 7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ol (0,22 g, 0,88 mmol) e trifenilafosfina (0,23 g, 0,88 mmol). Então DIAD (0,19 g, 0,92 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e adicionado por gotejamento à solução. Após uma hora a mistura foi concentrada e purificada usando a cromatografia flash (tolueno/acetato de etila 3:1). Isso deu o composto
título como um pó branco ( 0,30 g, 77%) .
1H-RMN ( 1300 MHz, CDC1 3) : δ 0, 88-1, 00 (m, 3H) , 1, 18-
1,43 (m, 2H), [ (1,45 & 1,50 ) s , 9H] , 1,53-1,65 (m, 1H) ,
1,66-1,85 (m, 1H) , 2,29-2 , 43 ( Im, 1H) , 3,10-3,25 (m, 1H), [
15 (3,79 & 3,83) s, 3H], 3,97 (s, 3H) , 4,05-4,20 (m, 1H), 4,38-
4,50 (m, 1H) , 6, 03-6,13 ( Im, 1H), 6,65-6, 90 (m, 1H) , 7,04-
7,18 (m, 3H), 7,40-7,56 (m, 4H), 8,00-8,12 (m, 3H).
Exemplo 9
Figure BRPI0506948B1_D0091
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 103/213
Metil éster de ácido ((3R,5R)&(3S,5S))-5-((S)-1terc-butoxicarbonil-propilcarbamoil) -3- (7-metóxi-2-fenilquinolin-4-ilóxi)-ciclopent-l-enocarbocíclico (9)
A reação de 6 (132 mq, 40 mmol) de acordo com o
5 método descrito para a preparaçao de 8 deu o composto titulo
como um óleo amarelo ( 137 mq, 61%) •
1H-RMN (300 MHz , CDCls) δ 0,83-0,98 (m, 3H) , [
(1,42 & 1 ,44) s, 9H], 1,65-1,78 (m, 1H) , 1, 80-1, 97 (m, 1H) ,
2,30- 2,40 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 1H), [(3,78 & 3,80) s, 3H] ,
3,94 (s, 3H) , 3,95-4,01 (m, 1H) , 4,38-4,44 ( s, 1H), 6,05-
6,15 (m, 1H) , 6, 80-6, 94 (m, 1H) , 7,02-7,15 ( m, 3H) , 7,38-
7,55 (m, 4H), 7,97-8,18 (m, 3H).
Exemplo 10 /
O
Figure BRPI0506948B1_D0092
O
Metil éster de ácido ((3R,5R)&(3S,5S))-5-((IR,2S)15 1-terc-butoxicarbonil -2- vinil-ciclopropilcarbamoil) -3-(7metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi) -ciclopent-l-enocarboxílico (10)
A reação de 7 (41 mq, 116 mmol) de acordo com o método descrito para a preparação de 8 forneceu o composto titulo como um óleo amarelo.
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 104/213 1H-RMN (300 MHz, CDCls) : δ 1,52-1,57 (m, 1H), 1,58 (m, 9H), 1,80-1,83 (m, 1H), 2,00-2,17 (m, 1H), 2,20-2,38 (m,
1H) , 3,20 -3,37 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) , 3,81-3-3, 98 (m, 1H) ,
3,99 (s, 3H) , 5,12-5,20 (m, 1H), 5, 22-5,40 (m, 1H) , 5,63-
5 5, 80 (m, 1H) , 6,05-6-20 (m, 1H), 7, 00-7,21 (m, 4H) , 7,40-
7,58 (m, 4H) , 8 5,02-8,18 (m, 3H).
Exemplo 11
Figure BRPI0506948B1_D0093
Ácido ( (3R, 5R) & (3S,5S))-5-((S)-1-terc-butoxicarbonilbutilcarbamoil) -3-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopent10 1-enocarboxílico (11)
O metil éster 8 (0,35 g, 0,61 mmol) foi dissolvido em dioxano/água (1:1, 7 mL) e adicionou-se LiOH (0,031 g,
1,3 mmol) . A reação foi agitada durante a noite e coconcentrada então. Isso deu o sal de lítio de 11 (0,32 g,
90%) como um pó marrom.
Exemplo 12
Figure BRPI0506948B1_D0094
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 105/213
Ácido ( (3R, 5R) & (3S,5S))-5-((S)-1-terc-butoxicarbonilpropilcarbamoil) -3- (7-metóxi -2- fenil -quinolin-4-ilóxi)ciclopent-l-enecarboxílico (12)
A reação de 9 (225 mg, 40 mmol) de acordo com o método descrito para a preparação de 11 forneceu o composto titulo como um sal amarelo (157 mg, 72%).
Exemplo 13
Figure BRPI0506948B1_D0095
Ácido ((3R,5R)&(3S,5S)) -5-((IR,2S)-1-terc-butoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil) -3-(7-metóxi-2-fenil10 quinolin-4-ilóxi)-ciclopent-l-enecarboxílico (13)
A reação de 10 (35 mg, 59 mmol) de acordo com o método descrito para a preparação de 11 (33 mg, 97%) forneceu o composto titulo como um sal amarelo.
Exemplo 14
Figure BRPI0506948B1_D0096
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 106/213
Terc-butil éster de ácido (S)-2-{[((1S,4S)&(lR,4R)) { (S)-1- [((S)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil) -carbamoil]-2metil-propilcarbamoil}-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)ciclopent-2-enocarbonil]-amino}-butírico (14)
O ácido 12 (38,4 mg, 0,070 mmol) e metil éster de ácido (2-amino-3-metil-butirilamino)-ciclohexil acético (26,6 mg, 0, 098 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL) e refrigerados em um banho de gelo. Adicionou-se DIPEA (17,1 pL, 0, 098 mmol) e HATU (37,4 mg, 0, 098 mmol) . Após noventa minutos a mistura foi co-concentrada com tolueno e metanol e então purificada por cromatografia de coluna flash (tolueno/acetato de etila 6:1). Uma purificação mais adicional foi executada em HPLC (MeOH 90% + TEA 0,2%). A mistura diastereoisomérica 14 foi concentrada e deu um óleo ligeiramente amarelo (20,6 mg, 37%). Após a liofilização, 14 foi coletado como um pó branco.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,93-1,02 (m, 9H),
1,03-1,25 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,65-1, 86 (m, 9H), 2,052,10 (m, 1H), 2,22-2,40 (m, 1H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,77 (s,
3H), 3,98 (s, 3H), 4,18-4,22 (m, 1H), 4,38-4,60 (m, 3H),
6,01-6,10 (m, 1H), 6,61-6,70 (m, 2H), 6,80-6,85 (m, 1H),
7,05-7,18 (m, 2H), 7,40-7,58 (m, 5H) , 8,00-8,13 (m, 3H) .
13C-RMN (75,5 MHz, CDCl3): δ 9,7, 18,4, 19 ,2, [25,9
& 26,1], [28,2 & 28,5], 29,6, 32,0, 37,3, 41,0, 46 ,2, 50,7,
52,4, 54,4, 55,8, 57,2, 58,5, 82,0, 82,8, 98,4, 110,2,
118,4, 120,1, 123,2, 127,9, 128,2, 128,9, 129,5, 131,2,
135,1, 135,2, 142,7, 144,2, 161,6, 164,3, 164,7, 170,9,
171,4, 172,4, MALDI-TOF m/z 821,56 [(M +Na)+ calculado para
de 02/04/2018, pág. 107/213
C45H58N4NaO9+ 821, 41] .
Exemplo 15
Figure BRPI0506948B1_D0097
terc-Butil éster de ácido (S)-2-{[((IR,4R)&(IS,4S)){(R)-1- [((R)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil)-carbamoil]-25 metil-propilcarbamoil}-4-7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)ciclopent-2-enocarbonil]-amino}-butírico (15)
A reação de 12 (20 mg, 37 mmol) de acordo com o método descrito para a preparação de 14 usando metil éster de ácido (2-amino-3-metil-butirilamino)-(R)-ciclohexil acético em vez de metil éster de ácido (2-amino-3-metilbut irilamino )-( S ) -ciclohexil acético, deram o composto titulo (19 mg, 66%) como um pó branco.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 4H) , 0,91-0,98 (m, 3H) ,
0,99-1,10 (m, 6H), 1,11-1,38 (m, [ d ,43 & 1,45) s,
15 9H] , 1-45-1,94 (m, 9H) , 2,05-2,18 (m, 1H) , 2,22-2,40 (m,
1H) , 3,16-3,24 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H), 4,04-
4, 18 (m, 1H), 4,36-4,57 (m, 3H) , 6,00 -6,08 (m, 1H), 6,13-
6,21 (m, 1H), 6,62-6,70 (m, 1H), 6,81 -6, 85 (m, 1H) , 7,05-
7, 18 (m, 3H) , 7,41-7,57 (m, 4H), 8,02- 8,13 ( m, 3H) ; 13C-RMN
20 (75,5 MHz, CDCls) : δ 9,3, 18,2, 19 , 0, [: 25,5 & 25,9], [28,0 &
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 108/213
28,3], 29, 4, 31,4, 32,1, 35, 7, 40, 7, 50,4, 52,2, 54, 2, 55,5,
57,0, 58,2, 81, 8, 82,4, 98,2, 107,5, 115,0, 118,1, 122,9,
127,6, 128,7, 128,8, 128,9, 129,2, 135,1, 140,4, 142,2,
151,4, 161,3, 163,9, 170,4, 170,9, 171,2, 172,0.
MALDI-TOF m/z 821,60 [(M+Na)+ calculado para
C45H58N4NaO9+ 821, 41] .
Exemplo 16
Figure BRPI0506948B1_D0098
Metil éster de ácido (S)-2-{[((3R,5R)&(3S,5S))-5((S)-1-terc-butoxicarbonil - propilcarbamoil)-3-(7-metóxi-210 fenil-quinolin -4- ilóxi-ciclopent -1-enocarbonil]-amino}-3metil-butírico (16)
A reação de 12 (24 mq, 44 mmol) de acordo com o método descrito para a preparação de 14 usando-se metil éster de D-valina em vez de metil éster de ácido (2-amino-315 metil-butirilamina)-ciclohexil acético, deu o composto título (27 mq, 97%) como um pó branco.
4H-RMN (300 MHz, CDC13): δ 0,82-0,99 (m, 9H), [ (1, & 1,44) s, 9H] 1,65-1,95 (m, 2H) , 2,18-2,25 (m, 1H) ,
2,26-2,40 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,97 (s,
3H) , 4,15-4,19 (m, 1H) , 4,36-4, 43 (m, 1H) , 4,64-4, 75 (m,
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 109/213
100
1Η) , 6,03-6,15 (m, 1H) , 6, 80-6,85 (m, 2H) , 7,10-7,20 (m,
3H) , 7, 42-7,58 (m, 4H) , 8,0-8,10 (m, 3H) , 13C-RMN (75,5 MHz,
CDCls) : δ 9,7, [18,2 & 19,1], 25,7, [28,1 & 28,2], 32,0,
35,6, 50,4, 52,4, 54,5, 55, 7, 57,6, 81, 7, 82, 7, 98, 4, 107, 7,
115,2, 118,4, 123,2, 127,8, 129,0, 129,2, 129,5, 134,8,
135,0, 140,4, 142,5, 151,6, 159,6, [161,1 & 161,5], 164,6,
171,1, 172,2.
MALDI-TOF m/z 682,51 [(M+Na)+ calculado para
C37H45N3NaO8+ 682,31] .
Exemplo 17
Figure BRPI0506948B1_D0099
terc-Butil éster de ácido (S)-2-{[((IR,4R)&(IS,4S))
-2-{(S) -1- [(2,5-dimetóxi-fenil) -etil-carbamoil]-2-}-4-(7metóxi -2- fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopent-2-enocarbonil]amino}-butírico (17)
O composto 17 (28,6 mg, 59%) foi preparado a partir de de 12 (33 mg, 60 mmol) de acordo com o método para a preparação de 14 usando-se 2-amino-N-(2,5-dimetóxi-fenil)N-etil-3-metil butiramida em vez de metil éster de ácido (2amino-3-metil-butirilamino)-ciclohexil acético. Isso deu o composto titulo como um pó branco.
de 02/04/2018, pág. 110/213
101 1H-RMN (300 MHz, CDCls) : δ 0, 75-0,95 (m, 9H) 1,05-
1,18 (m, 3H) , [ (1,42 & 1,44) s, 9H], 1,60-1,95 (m, 3H) ,
2,20-2,40 (m, 1H) , 3,20-3,34 (m, 1H) , 3,60-3,80 (m, 2H),
[3,62- 3, 65 (m , 3H)], [3,79-3, 82 (m, 3H) ] , 3,98 (s, 3H),
5 4,02-4-18 (m, 1H) , 4,30-4,44 (m, 2H) , 6,05-6,18 (m, 1H),
6,60-6,63 (m, 1H) , 6,77-6,80 (m, 2H) , 6,85-6,93 (m, 2H),
7,12-7,20 (m, 2H) , 7,35-7,60 (m, 5H) , 8,02-8,20 (m, 3H),
13C-RMN (75,5 MHz, CDCI3): δ [9,6 & 9,7], [12,5 & 12,8],
[17,1 & 17,5], [19,4 & 19,5], 25, •6, [28,0 & 28, 1], 32,4,
10 35,8, 43, 0, 44, 3, [50,2 & 50,3] , 54 ,3, [54,8 & 55,0 & 55,2 &
55,5], [55,6 & 55,7 & 55,9 & 56,0], 81,7, 82,8, 98,4, 106,9, [112,4 & 112, 5], 113,7, 115,0, 115,2, 115,9, 116,3, 118,4, [123,0 & 123,1], [127,7 & 127,8], 128,8, 128,9, 129,5,
130,1, [134,1 & 134,2], 142,6, 149,1, 149,4, 153,4, 158,9, [161,4 & 161,6], [163,2 & 163,5], 170,9, [171,3 & 171,5],
172,3.
MALDI-TOF m/z 831,62 [(M+Na)+ calculado para
C46H56N4NaO9+ 831,39],
Exemplo 18
Figure BRPI0506948B1_D0100
terc-Butil éster de ácido (S)-2- { [ ((IR,4R)&(IS,4S) )Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 111/213
102 {(S)-1-[((S -ciclohexil - metoxicarbonil-metil)-carbamoil]2,2-dimetil-propilcarbamoil}-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4ilóxi)-ciclopent-2-enocarbonil]-amino}-butírico (18)
O composto 18 (16,1 mg, 26%) foi preparado a partir de 12 (43,2 mg, 0, 077 mmol) de acordo com o método para a preparação de 14 usando-se metil éster de ácido (2amino-3,3-dimetil-butirilamina)-ciclohexil-acético em vez de metil éster de ácido (2-amino-3-metil-butirilamina)ciclohexil acético. A cromatografia de coluna Flash foi executada em tolueno/acetato de etila 3:1 em vez de 6:1: Isto deu o composto título como um pó branco.
1H-RMN (300 MHz, CDCls): δ 0,77-0,83 (m, 3H), [ (0,
92 & 0,93) s, 9H] 0, 94-1,20 (m, 4H) , [ (1,36 & 1,38) s, 9H],
1, 42-1,76 (m, 8H), 2,20-2,38 (m, 1H), 2,81-2,96 (m, 1H),
15 3, 20-3,22 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), [ (3,83 & 3,85) s, 3H],
3, 97-4,02 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 4,22-4,37 (m, 2H),
5, 85-5,97 (m, 1H), [6,76-6,78 (m, 0,5H)], [6,80-6,82 (m,
0,5H)], 6,98-7,05 (m, 3H), 7,23-7,41 (m, 6H), 7,82-7,99 (m,
3H); 13C-RMN (75,5 MHz, CDCl3): δ [9,4 & 9,5], [25,4 & 25,5],
20 25,8, [26,5 & 26,6], [27,9 & 28,0], [28,4 & 28,5], 29,3,
[35,4 & 35,7], [36,0 & 36,4], [40,5 & 40,7], [50,2 & 50,5],
[52,1 & 52,2], [54,1 & 54,3], 55,5, [57,0 & 57,3], [60,4 &
60,7], [81,8 & 82,0], [82,4 & 82,5] 98,1, 107,5, 115,0,
118,1, 123,0, 127,5, 128,7, 128,8, 129,2, 134,9, 135,8,
25 141,9, 142,5, 151,3, 159,4, [160,9 & 161,3], [163,7 &
163,9], [169,9 & 170,0] [170,0 & 171,3], [172,5 & 172, 4].
MALDI-TOF m/z 835,68 [(M+Na)+ calculado para
C46H60N4NaO9+ 835, 43].
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 112/213
103
Exemplo 19
Figure BRPI0506948B1_D0101
Figure BRPI0506948B1_D0102
terc-Butil éster de ácido ( S)-2-{ [(IR,4R)-2-{ (S)1-[((S)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil)-carbamoil]-2-metilpropilcarbamoil} -4- (7-metóxi -2- fenil-quinolin-4-ilóxi)ciclopent-2-enocarbonil]-amino}-pentanóico (19a) e terc-Butil éster de ácido ( S)-2-{ [ IS,4S)-2-{ (S)-1[ ( (S)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil) -carbamoil]-2-metilpropilcarbamoil} -4- (7-metóxi -2- fenil-quinolin-4-ilóxi)ciclopent-2-enocarbonil]-amino}-pentanóico (19b)
O ácido 11 (0,051 g, 0,087 mmol) e metil éster de ácido (2-amino-3-metil-butirilamino)-ciclohexil-acético (0,054 g, 0,21 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL) e refrigerados em um banho de gelo. Adicionou-se DIPEA (16 mg, 0,12 mmol) e HATU (47 mg, 0,13 mmol). Após duas horas e meia a mistura foi co-concentrada com tolueno e metanol e purificada então por cromatografia de coluna flash (tolueno/acetato de etila 3:1). Uma purificação mais adicional foi executada em HPLC (90% MeOH + TEA 0,2%). Isto deu após a co-concentração os dois diastereoisômeros 19a (9,4 mg, 13%) e 19b (5,3 mg, 7%) como xaropes ligeiramente de 02/04/2018, pág. 113/213
104 amarelos. Depois que da liofilizaçao, 19a e 19b foram coletados como pós brancos:
1H-RMN (300 MHz, CDCls): δ 0,86-0,93 (m, 3H), 0,941,00 (m, 6H), 1,00-1,41 (m, 7H), 1,46 (s, 9H), 1,50-1,88 (m,
8H), 2,05-2,20 (m, 1H), 2,20-2,37 (m, 1H), 3,12-3,25 (m,
1H), 3,73 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,05-4,20 (m, 1H), 4,40-
4,55 (m, 3H), 6,02-6,18 (m, 1 H), 6,30 (d, J= 8,52 Hz, 1H),
6,63 (s, 1H), 6,76 (d, J= 8,51 Hz , 1H), 7,06-7,16 (m, 2H),
7,42- 7,56 (m, 5H), 8,00-8,12 (m, 3H); 13C-RMN (75,5 MHz,
CD30D , : δ 14, 0, 18,4, 19,3, 26,1, 28,3, 28,5, 29,7, 31,9,
34,9, 36,0, 41,0, 50,7, 52,4, 53,3, 55,7, 57,2, 58,6, 82,
0,82, 7,98, 4,105, 7,107, 7,115, 2,118, 4,123, 2,125, 3,127,
9,129, 0,129, 1, 135,1, 138,0, 142,4, 151,6, 159,4, 161,6,
164,3, 170,7, 171,2, 172,3, 19b: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ
0,90-1,04 (m, 9H), 1,04-1,43 (m, 7H), 1,47 (s, 9H), 1,50-
1,87 (m, 8H), 2,10-2,27 (m, 1H), 2,33-2,45 (m, 1H), 3,10-
3,20 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,02-4,10 (m, 1H),
4,36-4,53 (m, 3H), 6,00-6,16 (m, 1H), 6,30 (d, J= 8,52 Hz,
1H), 6,73 (s, 1H), 6,86 (d, J= 7,96 Hz, 1H), 7,08-7,16 (m,
2H), 7,36-7,56 (m, 5H), 8,03-8,11 (m, 3H), 13C-RMN (75,5 MHz, CD30D): δ 14,0, 18,6, 19,2, 26,1, 28,2, 28,7, 29,7,
34,5, 36,1, 36,6, 40,8, 50,5, 52,4, 53,4, 55,7, 57,3, 59,1,
64,8, 82,3, 98,4, 105,8, 107,8, 115,3, 118,4, 123,2, 127,8,
129,0, 129,4, 135,2, 142,2, 144,9, 151,0, 151,6, 159,2,
164,3, 164,3, 170,2, 171,6, 171,9.
Exemplo 20
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 114/213
105
Figure BRPI0506948B1_D0103
Figure BRPI0506948B1_D0104
terc-Butil éster de ácido (S)-2-{[(IR,4R)-2-{(R)-1 [((S)-ciclohexil-metóxi-carbonil-metil)-carbamoil]-2,2-dimetilpropilcarbamoil}-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopent2-enocarbonil]-amino }-pentanóico (20a) e terc-Butil éster de ácido (S)-{(IS,4S)-2-{(R)-1[ ( (S) -ciclohexil-metoxicarbonil-metil)-carbamoil]-2,2-dimetilpropilcarbamoil}-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopent2-enocarbonil]-amino}-pentanóico (20b)
Método A: O ácido carboxílico 11 (57 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em THF anidro (2 mL) morno (50°C) .
Adicionou-se metil éster de ácido (2-amino-3,3-dimetilbutirilamino)-ciclohexil-acético (50 mg, 0,12 mmol), DIPEA (30 mg, 0,23 mmol), DCC (25 mg, 0,12 mmol) e HOBt (17 mg, 13 mmol) . Após duas horas a mistura foi concentrada e adicionada a uma coluna curta (tolueno/acetato de etila 1:3 + 3% AcOH) . Então foi purificado ainda mais em HPLC usando 90% MeOH + TEA 0,2%. Os produtos diastereoisoméricos não foram separados. Após HPLC a solução foi co-concentrada com tolueno e metanol para dar 20 (28 mg, 34%).
Método Β: A uma solução gelada de 11 (60 mg, 0,10 mmol) e metil éster de ácido (2-amino-3,3-dimetilde 02/04/2018, pág. 115/213
106 butirilamino)-ciclohexil-acético (42 mg, 0,15 mmol), adicionou-se DIPEA (19 mg, 0,15 mmol) e HATU (62 mg, 0,16 mmol) . Após duas horas e meia a mistura foi concentrada e purificada usando a cromatografia de coluna. (tolueno /acetato de etila 3:1). A mistura diastereoisomérica foi separada usando HPLC (90% MeOH + TEA 0,2%). Isto deu 20a (6 mg, 6%) e 20b (9 mg, 10%).
20a: 1H-RMN (300 MHz, CDCls): δ 0,82-0,90 (m, 3H),
1,01 (s, 9H), 1,05- 1,40 (m, 7H), 1,46 (s, 9H), 1,50 -1,80 (m,
10 8H), 2,20-2,35 (m, 1 H) , 3,07-3,25 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H),
3,97 (s, 3H), 4,11 (d, J= 7,96 Hz, 1H), 4,38-4,52 (m, 3H),
6,03- 6,12 (m, 1H), 6,24 (d, J= 8,79 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H),
6, 82 (d, J= 9,06 Hz, 1H), 7, 07-7,27 (m, 2H), 7,36 (d, J= 7,96 Hz, 1H), 7,41-7,55 (m, 4H), 8,01-8,10 (m, 3H); 13C-RMN (75,5 MHz, CD30D): δ 14,0, 18,8, 26,1, 26,8, 28,2, 28,6,
29.6, 34,9, 35,6, 36,2, 40,9, 50,7, 52,4, 53,3, 55,7, 57,3,
60,8, 82,0, 82,7, 98,4, 105,2, 107,7, 115,2, 118,4, 123,2,
127,9, 129,0, 129,4, 131,1, 135,1, 138,4, 142,4, 153,3,
159.6, 161,6, 164,2, 170,1, 171,3, 172,2.
20b: 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,90-0,98 (m, 3H),
1,04 (s, 9H), 1,08-1,40 (m, 7H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,90 (m,
8H), 2,20-2,38 (m, 1H), 3,10-3,22 (m, 1H), 3,73 (s, 3H),
3,97 (s, 3H), 4 ,02 -4,15 (m, 1H), 4,35-4,48 (m, 3H), 6,00-
6,08 (m, 1H), 6, 72 (s, 1H), 6,90 (d, J= 9,06 Hz, 1H), 7,09-
7,20 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 5H), 8,03-8,11 (m, 3H).
Exemplo 21
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 116/213
107
Figure BRPI0506948B1_D0105
terc-Butil éster de ácido (IR,2S)-l-{[((IR,4R)&(IS,4S))2- {(S)-1-[((S) -ciclohexil-metoxicarbonil-met il) -carbamoil]2,2-dimetil-propil-carbamoil} -4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin4-ilóxi) -ciclopent-2-enocarbonil] -amino} -2-vinil-ciclopropano5 carboxílico (21)
O ácido 13 (35 mg, 0,060 mmol) e metil éster de ácido (2-amino-3,3-dimetil-butirilamino)-ciclohexil-acético (22 mg, 0,080 mmol) foram dissolvidos em THF anidro (1,5 mL) e aquecidos a 50°C. Adicionou-se HOBt (11 mg, 0,080 mmol) e a DCC (31 mg, 0,15 mmol) . Após uma hora a mistura foi coconcentrada com tolueno e metanol e purificada então por cromatografia de coluna flash (tolueno/acetato de etila 1:1) . Uma purificação mais adicional foi executada em HPLC (80% MeOH + TEA 0,2%) . A mistura diastereoisomérica 21 foi concentrada e deu um óleo ligeiramente amarelo (26,4 mg, 53%). Após a liofilização, 21 foi coletado como um pó branco.
4H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ
1,01-1,38 (m, 5H), [ (1,39 & 1,40)
4H) , 1,65-1, 80 (m, 4H) , 1, 90-2,05 1
1H) , 3,02-3,20 (m, 1H) , [ (3,66 &
[ (0,98 & 1,00), s, 9H]
s, 9H], 1,52-1,63 (m
m, 1 H), 2,20-2,40 (m
3,67) s, 3H), 3,98 (s
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 117/213
108
3H) , 3,99-4,02 (m, 1H) , 4,30-4,45 (m, 2H) , 5,05-5,11 (m,
1H) , 5,20-5,30 (m, 1H) , 5,60-5,81 (m, 1H) , 6,03-6,17 (m,
1H) , 6,77-6,82 (m, 1H), 6,95-7,22 (m, 5H) , 7,40-7,50 (m,
4H) , 8,01-8,10 (m, 3H) , 13C-RMN (75 ,5 MHz, CDCls) : δ 22,3,
[25, 7 & 25,8], [26 ,4 & 26,5], [28 , 0 & 28, 4] 29,2, 32, 7,
33,3, [35,3 & 35,4] , 36,0, [40,2 & 40,3] , 40 ,7, 52,0, 55,4,
[57,2 & 57,4] [60,4 & 60,5], [87,6 & 87,7], [82,3 & 82,5],
98,4, 107,0, 114,9, [117,4 & 117,5], 118,1, 122,9, 127,6,
128,6, 128,9, 129,2, [133,6 & 133,8], 135,9, 136,9, 140,1, [141,4 & 141,6], 151,1, 159,6, [160,9 & 161,3], [164,2 &
164,6], 168,9, 170,3, [172,1 & 172,6],
MALDI-TOF m/z 859,77 [(M+Na)+ calculado para
C48H6oN4Na09 + 859,43],
Exemplo 22
Figure BRPI0506948B1_D0106
Figure BRPI0506948B1_D0107
Ácido (S)-2- {[(1R,4R) -2- {(R)-l- [ ( (S)-ciclohexilmetoxicarbonil-metil)-carbamoil] -2,2-dimetil-propilcarbamoil}4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopent-2-enocarbonil]amino}-pentanóico (22a) e
Ácido (S)-2- { [ (1S,4S) -2-{(R)-1-[((S)-ciclohexil20 metoxicarbonil-metil) -carbamoil] -2,2-dimetil-propilcarbamoil} Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 118/213
109
4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopent-2-enocarbonil]amino}-pentanóico (22b)
O terc-butil éster 20 (28 mg, 0,034 mmol), TES (8, 7 mg, 0,075 mmol), DCM (1 mL) e TFA (1 mL) foram misturados em um frasco de fundo redondo. Duas horas mais tarde a mistura foi concentrada e os diastereoisômeros foram separados em HPLC usando 65% MeOH + TEA 0,2% como fase móvel. Isto deu 22a (15 mg, 55%) e 22b (12 mg, 45%) como xaropes ligeiramente amarelos. Após a liofilização, os compostos do título foram coletados como pós brancos.
22a: [a]22D + 155,8; 1H-RMN (300 MHz, CD30D): δ
0,90-0,97 (m, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,05-1,50 (m, 7H), 1,50-
1,80 (m, 8H), 2,43-2,55 (m, 1 H), 2,77-2,90 (m, 1 H), 3,68
(s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,31-4,40 (m, 1H),
4,45-4,50 (m, 1H), 6,03-6,11 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,127,19 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,41 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,507,60 (m, 3H), 8,03-8,10 (m, 3H): 13C-RMN (75,5 MHz, CDs0D): δ
13,1, 19,1, 26,1, 28,7, 28,9, 29,5, 34,3, 34,8, 35,9, 40,1,
50,8, 51,2, 54,8, 55,0, 57,9, 60,7, 83,5, 99,1, 106,0,
115,2, 118,2, 123,3, 127,8, 128,0, 128,7, 128,8, 129,7,
135.2, 139,8, 143,7, 150,6, 160,1, 162,2, 165,2, 171,7,
172.2, 173,4, 22b: [a]22D-72,3; 1H-RMN (300 MHz, CD30D): δ
0,90-0,97 (m, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,07-1,35 (m, 7H), 1,531,90 (m, 8H), 2,46-2,61 (m, 1H), 2,76-2,88 (m, 1H), 3,69 (s,
25 3H), 3,96 (s, 3H), 4,15-4,35 (m, 2H), 4,37-4,41 (m, 1H),
4,42-4,47 (m, 1H), 6,02-6,12 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,16
(dd, J= 2, 47, 9,34 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J= 2,47
Hz, 1H), 7 ,48- 7,58 (m, 3H), 8,03-8 ,12 (m, 3H); 13C-RMN (75,5
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 119/213
110
MHz, CD30D) : δ 13,0, 18,8,
34,8, 36,3, 39,9, 48,8, 50,5,
99,0, 106,0, 115,1, 118,2,
129,0, 129,5, 136,7, 139,8,
162,2, 164,7, 172,1, 173,5.
Exemplo 23
25, 9, 26, 0, 28, 8, 29, 4, 34,2,
51.1, 54, 8, 57, 9, 60,5, 82, 8,
123.1, 127, 8, 127, 9, 128, 7,
142,8, 150,6, 160,1, 162,0,
Figure BRPI0506948B1_D0108
Figure BRPI0506948B1_D0109
Ácido (S) -2- {[(lR,4R)-2-{(R)-l-[((R)-ciclohexilmetoxicarbonil-metil)-propilcarbamoil} -4-(7-metóxi-2-fenilquinolin -4- ilóxi)-ciclopent-2-enocarbonil]-amino}-butírico (23a) e ácido (S) - { [ (IS, 4S) -2- { (R) -1- [((R)-ciclohexilmetoxicarbonil-metil)-carbamoil]-2-metil-propilcarbamoil}-4(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi) -ciclopent -2-enocarbonil]amino}-butírico (23b)
O composto 23a (6,6 mq, 50%) e o composto 23b (1,3 mq, 10%) foram preparados a partir de 15 (14 mq, 0,018 mmol) de acordo com o método para a preparação de 22a e de 22b. Isto deu os compostos título como pós brancos.
23a: 4H-RMN (300 MHz, CD3OD) : 0, 88-1, 02 (m, 9H) ,
1, 02-1, 40 (m, 7H) , 1,55-1, 97 (m, 6H) , 2,01-2,10 (m, 1H) ,
2,38-2,52 (m, 1H), 2,88-3,00 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,98 (s,
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 120/213
111
3H) , 4,08-4,20 (m, 1H), 4,22-4,40 (m, 3H) , 6,03- -6,18 (m,
1H), 6,86-6,99 (m, 1H), 7,08-7,20 (m, 1H) , 7,23 (s, 1H) ,
7, 40-7, 43 (m, 1H) , 7, 45-7, 70 (m, 3H) , 8,02-8,20 (m, 3H) ,
13C-RMN (75,5 MHz, CD30D) : δ 9, 0, 17,6, 18,2, 24,5, 25,3, 28,
1, 28, 8, 30,9, 35, 4, 39,4, 49,6, 51,1, 54, 7, 57,2, 58,0,
82,4, 98,5, 105,5, 114,5, 117,7, 122,7, 127,2, 127,3, 128,2,
129,0, 135,6, 136,4, 141,7, 149,9, 159,5, 161,2, 161,4,
164, 0, 171, 0, 171, 7, 172, 4, 23b: 3H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ
0,9-1,20 (m, 9H), 1,21-1,53 (m, 7H), 1, 55-1,93 (m, 6H), 2,
05-2,20 (m, 1H), 2,41-2,50 (m, 1H), 2,96-3-05 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,05-4,40 (m, 4H), 6,05-6,18 (m, 1H),
6, 90-6,95 (m, 1H) , 7, 05-7,22 (m, 2H) , 7,50-7,65 (m, 4H) ,
8,01-8,16 (m, 3H).
Exemplo 24
Figure BRPI0506948B1_D0110
Ácido (S)-2-{[((IR, 4R)&(IS,4S))-{(S)-1-[((S)-carbóxiciclohexil-metil) -carbamoil]-2-metil-propilcarbamoil}—4—(7— metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi) -ciclopent -2-enocarbonil]amino}-butírico (24)
O terc-butil éster 14 (13,4 mg, 0,017 mmol), TES
0 (4, 83 mg, 0, 0 42 mmol), DCM (2 mL) e TFA (2 mL) foram
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 121/213
112 misturados em um frasco de fundo redondo. Uma hora mais tarde a mistura foi concentrada e purificada por HPLC usando 65% MeOH + TEA 0,2% como a fase móvel. Isto deu 24 (4,3 mg, 34%) como um xarope ligeiramente amarelo. Após a liofilização, 24 foi coletado como um pó branco.
1H-RMN (300 MHz, CD30D): δ 0,91-0,99 (m, 9H), 1,00-
1, 2 8 (m, 4H) , 1,55-1, 78 (m, 9H) , 1,92- 1,95 (m, 1H) , 2,00-
2, 05 (m, 1H) , 2,93-3,01 (m, 1H), 3, 75 (s , 3H), 3,97 (s, 3H) ,
4, 10-4,40 (m, 4H), 6,05-6,15 (m, 1H) , 6,88-6,94 (m, 1H) ,
10 7, 05-7,10 (m, 2H), 7,41-7,43 (m, 1H) , 7,44-7,55 (m, 2H) ,
8, 62-8,68 (m, 1H), 8,69-8,79 (m, 1H) , 7,97-8,05 (m, 2H) ,
13C-RMN (75,5 MHz, CD30D): δ 9,2, 18,5, 25,5, [29,0 & 29,2],
[30,0 & 30,5] , 35, 3, 37, 7, 39, 7, 46,2, 50,0, [51,4 & 51,5] ,
53,6, 55,1, 57,1, 58,4, 83,1, 98, 9, 104, 9, 114,6, 118,3,
15 123,0, 123,4 , 127 ,5, 128,4, 128,5, 129,7, 135,0, 142,1,
145,7, 146,2, 159,2, 161,9, 164,3, 171,5, 171,9, 172, 2.
MALDI-TOF m/z 791,27 [(M+K)+ calculado para
C42H48KN4O9 + 791,31] .
Exemplo 25
Figure BRPI0506948B1_D0111
Metil éster de ácido ( S)-2-{ [((3R,5R)&(3S,5S))-5-((S) Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 122/213
113
1-carbóxi-propilcarbamoil) -3- (7-metóxi-2-fenil-quinolin-4ilóxi)-ciclopent-l-enocarbonil]-amino}-3-metil-butírico (25) composto 25 (8,0 mg, 60%) foi preparado a partir de (13,8 mg, 0,022 mmol), de acordo com o método para a
5 preparaçao de 24, dando c > composto título como um pó branco.
1H-RMN (300 MHz , CD30D): δ 0,83-1 , 02 (m, 9H) r 1,68-
1,80 (m, 1H) , 1,82-2,02 (m, 1H), 2,10-2, 22 (m, 1H) r 2,40-
2,60 (m, 1H), 2,81-2,95 ( m, 1H), 3 ,75 (s, 3H) , 4,00 ( : s, 3H) ,
4,18-4,22 (m, 1H) , 4,27- -4,40 (m, 2H) , 6 ,05-6,12 (: m, 1H) ,
10 6,99-7,02 (m, 1H) , 7,16- -7,21 (m, 1H), 7, 3 8 (s, 1H) r 7, 40-
7,43 (m, 1H), 7,48-7,61 ( m, 3H), 7 ,98-8,12 (m, 3H)
Exemplo 26
Figure BRPI0506948B1_D0112
Ácido (S)-2- {[((1R,4R) & (1S,4S))-2-{(S)-1-[(2,5dimetóxi-fenil) -etil-carbamoil]-2-metil-propilcarbamoil}-415 (7-metóxi -2- fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopent-2-enocarbonil]amino}-butírico (26)
O composto 26 (5,7 mg, 36%) foi preparado a partir de 17 (16,7 mg, 0,021 mmol) de acordo com o método para a preparação de 24, dando o composto titulo como um pó branco.
1H-RMN (300 MHz, CD30D): δ 0,75-0,81 (m, 6H), 0,82Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 123/213
114
0,98 (m, 3H), 1,00-1,10 (m, 3H) , 1,60-2,00 (m, 3H), 2,40-
2,56 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,18-3 ,24 (m, 1H), 3,40-
3,46 (m, 1H), [3,67-3,80 (m, 6H) ] , 3,97 (s, 3H) , 4,10-4,20
(m, 1H) , ' 1,21-4,40 (m, 2H) , 6,02-6, 17 (m, 1H) , 6, .75-6,82 (m,
5 1H) , 6, 84 -7,01 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 1H) , 7, 30-7,37 (m,
1H) , 7, 40 -7,43 (m, 1H) , 7,50-7,60 (m, 3H) , 8, 00-8,17 (m,
3Η) , 13C-RMN (75,5 MHz, CD30D) : δ 9,6, [11,8 & 12,0], [17,2 &
17,4], 18,9, 25,0, 32,3, 35,7, 43,3, 44,2, [50,3 & 50,5], [54,5 & 54,8 & 54,9 & 55,0], [55,1 & 55,2 & 55,3 & 56,0],
58,7, 83,6, 99,3, 105,5, [112,5 & 112,7], 114,3, [15,1 &
115,2], 115,7, 116,1, 118,4, [123,3 & 123,4], 125,2, [128,0 & 128,1, 128,8, 129,1, 129,8, [135,1 & 135,3], 139,2, [143,3 & 144,4], 149,2, [149,6 & 149,9], 153,8, 159,9, 162,4, [163,9 & 164,5], 172,1, 172,8, [173,6 & 173,7],
MALDI-TOF m/z 775,30 [(M+Na)+ calculado para
C42H48N4NaC>9+ 775,33] .
Exemplo 27
Figure BRPI0506948B1_D0113
Ácido (S) -2- {[((1R,4R) & (1S,4S)) -{ ( S)-1-[ ( (S)ciclohexil- metoxicarbonil-metil) - carbamoil] -2,2-dimetil2 0 propilcarbamoil}-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentPetição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 124/213
115
2-enocarbonil]-amino}-butírico (27) composto 27 (6,0 mg, 72%) foi preparado a partir de 18 (8,6 mg, 0,011 mmol) de acordo com o método para a preparação de 24. A purificação por HPLC (metanol de 60% +
TEA 0,2%) deu o composto título como um pó branco.
1H-RMN (300 MHz, CD30D) : δ 0,88-0,95 (m, 3H), 0 , 96
(s, 9H), 0,97-1, 24 (m, 4H), 1,57-1,62 (m, 3H), 1,58-1,78 (m,
4H) , 1,79-1,99 (m, 1 Η) , 2,35-2, 44 (m, 2H) , 2,85-2,98 (m,
1H) , [ (3,67 & 3,69) s, 3H] , 3,94 (s, 3H) , 4,10-4,20 (m,
1H) , 4,30-4,40 (m, 3H), 6,00-6,09 (m, 1H), [6 ,80-6, 82 (m,
0,5H)] [6,85-6, 87 (m, 0,5H)], 7,05-7,19 (m, 2H) , 7,38-7,55 (m, 4H) , 7, 95-8, 07 (m, 3H) , 13C-RMN (75,5 MHz, CD30D) : δ [9,1 & 9,2], [24,7 & 24,9], [25,4 & 25,5], [25,9 & 26,0], [28,3 &
28.4] , 28,9, [34,8 & 34,9], [35,6 & 35,9], [39,6 & 39,7], [49,9 & 50,1], [51,4 & 51,2], [53,9 & 54,0] 55,0, [57,2 &
57.4] , 60,0, [82,1 & 82,5], 98,6, 106,2, 114,7, 117,8,
122,7, 127,5, 127,7, [128,4 & 128,5], 129,1, 135,3, 136,3,
141,6, 142,0, 150,5, 159,8, [161,0 & 161,3] [164,0 & 164,1], [171,6 & 171,9], [172,2 & 172,3], [173,0 & 173,2],
MALDI-TOF m/z 779,43 [(M+Na)+ calculado para
C42H52N4NaO9+ 779,36] .
Figure BRPI0506948B1_D0114
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 125/213
116 terc-Butil éster de ácido (S)-2-{[(lR,4R)-2-{(S)1-[((S)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil)-carbamoil]-2-metilpropilcarbamoil} -4- (7-metóxi -2- fenil-quinolin -4-ilóxi)ciclopent-2-enocarbonil]-amino}-pentanóico (28)
O terc-butil éster 19a (7,6 mg, 0,0094 mmol) e TES (2,4 mg, 0, 021 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 mL) e a mistura foi esfriada em um banho de gelo. Adicionou-se TFA (1 mL). Após duas horas a mistura foi concentrada e purificada em HPLC usando 60% MeOH + TEA 0,2% como a fase móvel. Isto deu 28 (6,1 mg, 86%) como um xarope ligeiramente amarelo. Após a liofilização, o composto título foi coletado como o pó branco.
1H-RMN (300 MHz, CDs0D + CDCls (1:1)): δ 0,90-1,00
(m, 9H), 1 ,00- 1,30 (m, 7H), 1,50-1,90 (m, 8H), 2,00-2,10 (m,
15 1H), 2,40- 2,50 (m, 1H), 2,85-2,98 (m, 1H), 3,65-3,72 (s,
3H), 3,99 (s, 3H) , 4,15-4,22 (m, 1H), 4,24-4,35 (m, 2H),
4,38-4,44 (m, 1H) , 6,10-6,20 (m, 1H), 6,95-6,96 (m, 1H),
7,16-7,23 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,42 (d, J= 2,47 Hz, 1H),
7,53-7,72 (m, 3H) , 7,97-8,16 (m, 3H); 13C-RMN (75,5 MHz,
CDs0D + CDCls 1:1): δ 13,5, 18,3, 19, 0, 26, 0, 29, 0, 29, 7,
31,0, 34,1, 35,8, 40,2, 51,9, 55,9, 57,7, 58,9, 63,5, 68,4,
84,0, 99,6, 104,8, 105,7, 115,1, 119,0, 123,7, 128,1, 128,9,
129,1, 130,4, 131,3, 135,3, 138,0, 142,9, 159,5, 162,8,
164,8, 172,2, 172,2, 172,4.
Exemplo 29
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 126/213
117
Figure BRPI0506948B1_D0115
terc-Butil éster de ácido ( S)-2-{ [ (IS,4S)-2-{ (S)1-[((S)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil)-carbamoil]-2-metilpropilcarbamoil} -4- (7-metóxi -2- fenil-quinolin -4-ilóxi)ciclopent-2-enocarbonil]-amino}-pentanóico (29)
0 composto 29 (1,3 mg, 26%) foi preparado a partir de 19b (5,3 mg, 0,065 mmol) de acordo com o método para a preparação de 28. Isto deu o composto titulo como um pó branco.
1H-RMN (300 MHz, CD30D): δ 0,85-1,00 (m, 9H), 1,0010 1,23 (m, 7H) , 1,50-1, 78 (m, 8H) , 2,05-2,23 (m, 1H) , 2,502,66 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),
4,02-4,16 (m, 1H) , 4,20-4,25 (m, 1H) , 4,35-4, 40 (m, 2H) ,
6,09 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,12-7,18 (dd, J= 2,47, 2,19 Hz,
1H) , 7,30 (s, 1H), 7,40 (d, J= 2,42 Hz, 1H) , 7, 48-7, 74 (m,
3H) , 8,03-8,10 (m, 3H) ; 13C-RMN (75,5 MHz, CDCI3) : δ 11,7,
16.5, 17, 0, 24, 4, 27,2, 27, 9, 29, 0, 29, 1 37,5, 41, 8, 49, 7,
50.5, 53,3, 56,3, 63,5, 66,5, 81,0, 100,3, 101,0, 105,7,
113.6, 121,6, 126,3, 127,1, 127,9, 130,1, 131,4, 135,6,
138.7, 141,1, 150,4, 160,2, 160,5, 165,3, 173,0, 173,6,
173,7.
Exemplo 30
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 127/213
118
Figure BRPI0506948B1_D0116
Figure BRPI0506948B1_D0117
Ácido (1R,2S) -1- {[(IR,4R)-2-{(S)-1-[((S)-ciclohexilmetoxicarbonil-metil)-carbamoil] -2,2-dimetil-propilcarbamoil}4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopent-2-enocarbonil]amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (30a) e ácido (IR,2S)5 l-{[(lS,4S)-2-{(S)-l-[((S)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil)carbamoil]-2,2-dimetil-propilcarbamoil}-4-(7-metóxi-2-fenilquinolin-4-ilóxi) - ciclopent-2-enocarbonil]-amino}-2-vinilciclopropano-carboxílico (30b)
Os compostos 30a i (6,3 mg, 49% ) e 30b (5,6 mg, 43%)
foram sintetizados a partir de 21 ( 13,8 mg, 0,0016 mmol), de
acordo com o método de preparaçao de 22a e de 22b. 30a e
30b: Pó branco.
30a: 1H-RMN (300 MHz, CD30D): δ 1,02 (s, 9H) , 1,03-
1,43 (m, 5H) , 1,61-1,95 (m, 8H) , 2,11-2,21 (m, 1H) , 2, 43-
15 2,58 (m, 1H) , 2, 97-3,04 (m, 1H), 3,78 (s, 3H) , 4,01 (s, 3H) ,
4, 02- 4, 17 (m, 1H) , 4,25-4, 40 (m, 2H) , 5,10-5-20 (m, 1H) ,
5,27- 5, 40 (m, 1H) , 6, 77-6, 94 (m, 1H) , 6,10-6,20 (m, 1H) ,
6,97 (s, 1H) , 7,18 (dd, J= 2,5, 9,2 Hz, 1H) , 7,22 (s, 1H) ,
7, 46 (d, J= 2 ,5 Hz, 1H) , 7,52-7,65 (m, 3H), 8,00-8,18 (m,
20 3H) , 13C- RMN ( 75,5 MHz, CD3OD) : δ 13,5, 25,3, 25, 7, 28,3,
28, 7, 29, 0, 32 , 8, 34,6, 35,3, 39,3, 49, 7, 51, 1, 54,6, 57,2,
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 128/213
119
59,8, 82,1, 98,4, 105,8, 114,5, 116,3, 117,6, 122,6, 127,2,
128, 1 , 128,2, 128, 8, 130,2, 133, 7, 136,0, 139,5,
150,3 , 159,7, 161,0, , 161, 2, 163,4, 171,6, 172 ,5.
MALDI-TOF m/ z 803,56 [(M+Na)+ calculado
5 C44H52N4NaC>9+ 803,36] . 30b: 3H-RMN (300 MHz, CD30D): δ 1,
9H) , 1,04-1,42 (m, 5H) , 2,60-2,90 (m, 8H), 2,17-2,:
1H) , 2,40-2,55 (m, 1H) , 2,96-3,10 (m, 1H), 3,77 (s
4, 01 (s, 3H) , 4,05- -4, 16 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H) ,
5,20 (m, 1H) , 5,25- -5, 40 (m, 1H), 5,78-5,95 (m, 1H),
10 6,20 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,17 1 (dd, J= 2, 5, 9,1 Hz
7,26 (s, 1H) , 7,46 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 7,50-7,65 (m, 3H) ,
8,03-8,28 (m, 3H) . 13C-RMN (75,5 MHz, CD30D) : δ 13,7, 26,0,
26.3, 28,8, 29,4, 29,6, 34,0, 35,2, 35,8, 40,1, 50,6, 51,7,
55.3, 57,8, 60,6, 83,0, 99,1, 106,3, 115,2, 117,0, 118,3,
123,2, 127,9, 128,0, 128, 8,129, 6, 130,6, 134,4, 136,1,
140,0, 142,5, 150,8, 8, 162,0, 165,7, 172,3,
173,0.
Exemplo 31
Figure BRPI0506948B1_D0118
trans- (3R,4R) -Bis (metoxicarbonil) ciclopentanol (31)
Adicionou-se borohidreto de sódio (1,11 g, 0,029 mol) a uma solução agitada de dimetil éster de ácido (IR,2S)-4-oxo-ciclopentano-l,2-dicarboxílico (4,88 g, 0,0244
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 129/213
120
mol) em metanol ( 300 mL) a 0°C. Após lha reaçao foi
extinta com 9 0 mL de salmoura, concentrada e extraída com
acetato de etila. As fases orgânicas foram associadas,
secas, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi
purificado por cromatografia de coluna flash (tolueno /acetato de etila 1:1) para dar 31 (3,73 g, 76%) como um óleo amarelo.
Exemplo 32
Figure BRPI0506948B1_D0119
Ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (32)
Adicionou-se hidróxido de sódio (1 M, 74 mL, 0,074 mol) a uma solução agitada de 31 (3,73 g, 0,018 mol) em metanol (105 mL) a temperatura ambiente. Após 4 h, a mistura reacional foi neutralizada com HCl 3M, evaporada e coevaporada com tolueno diversas vezes. Adicionou-se piridina (75 mL) e Ac20 (53 mL) e a mistura reacional foi deixada em agitação durante a noite em temperatura ambiente. A mistura então foi co-evaporada com tolueno e purificada por cromatografia de coluna flash (acetato de etila + ácido acético de 1%) para dar 32 (2,51 g, 88%) como um óleo amarelo.
Exemplo 33
Figure BRPI0506948B1_D0120
de 02/04/2018, pág. 130/213
121 terc-Butil éster de ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclo [2.2.1]heptano-5-carboxílico (33).
Adicionou-se DMAP (14 mg, 0,115 mmol) e Boc20 (252 mg, 1,44 mmol) a uma solução agitada de 32 (180 mg, 1,15 mmol) em 2 mL de CH2CI2 sob atmosfera inerte de argônio a 0°C. A reação foi deixada em aquecimento à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o produto bruto purificado por cromatografia de coluna flash (gradiente do tolueno/acetato de etila 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1) para dar 33 (124 mg, 51%) como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,45 (s, 9H), 1,90 (d, J=
11,0 Hz, 1H), 2,10-2,19 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3,10 (s,
1H) , 4,99 (s, 1H) ; 13C-RMN (75,5 MHz, CD3OD) : δ 27, 1, 33,0,
37, 7, 40, 8, 46, 1, 81, 1, 81,6, 172, 0, 177, 7.
Exemplo 34
Figure BRPI0506948B1_D0121
terc-Butil áster de ácido (IR,2R,4S)-2-((IR,2S)-1etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (34)
O composto 33 (56 mg, 0,264 mmol) foi dissolvido em dioxano/água 1:1 (5 mL) e a mistura foi refrigerada a 0°C. Adicionou-se hidróxido de lítio a 1 M (0,52 mL, 0,520 de 02/04/2018, pág. 131/213
122 mmol) e a mistura foi agitada a 0°C por 45 min, depois do qual a mistura foi neutralizada com ácido hidroclórico 1 M e evaporada e co-evaporada com tolueno. 0 resíduo foi dissolvido em DMF (5 mL) e adicionou-se hidrocloreto de etil 5 éster de ácido (IR,2S)-l-amino-2-vinilciclopropano carboxílico (60 mg, 0,313 mmol) e diisopropiletilamina (DIEA) (138 pL, 0,792 mmol) e a solução foi refrigerada a 0°C. Adicionou-se HATU (120 mg, 0,316 mmol) e a mistura foi agitada por 0,5 h em 0°C e por mais 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi então evaporada e extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna flash (tolueno/EtOAc 1:1) forneceu o composto 34 (86 mg, 89%) como um óleo incolor.
Exemplo 35
Figure BRPI0506948B1_D0122
terc-Butil éster de ácido (IR,2R,4R)-2-((IR,2S)-1etoxicarbonil -2- vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(7-metóxi-2fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico (35)
O composto 34 (73 mg, 0,199 mmol) foi dissolvido em THF anidro (4 mL) e adicionou-se 2-fenil-7-metóxi-420 quinolinol (86 mg, 0,342 mmol) e trifenilafosfina (141 mg,
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 132/213
123
0,538 mmol) . A mistura foi refrigerada a 0°C e DIAD (0,567 mmol) dissolvido em 1 mL THF foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto bruto purificado por cromatografia de coluna flash, gradiente de eluição (tolueno/EtOAc 9:1, 6:1, 4:1) para dar o composto 35 (81 mg,
68%) .
Exemplo 36
Figure BRPI0506948B1_D0123
Boc-L-terc-leucina-OH (36)
Adicionou-se trietiiamina (890 pL, 6,40 mmol) por gotejamento a uma solução agitada de L-terc-leucina (300 mg, 2,29 mmol) e dicarbonato de di-terc-but ila (599 mg, 2,74 mmol) em dioxano/água 1:1 (8 mL) e a solução foi agitada durante a noite. A mistura foi extraída com éter de petróleo (2x) e a fase aquosa foi refrigerada a 0°C e acidificada com cuidado a pH 3 por uma adição lenta de NaHSOr^O 4M. A fase aquosa acidificada foi extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x) e então secas, filtradas e concentradas para dar o composto 36 (522 mg, 99%) como um pó incolor. Nenhuma purificação mais adicional foi necessária.
1H-RMN (300 MHz, CD30D) : δ 0,99 (s, 9H) , 1,44 (s,
9H) , 3,96 (s, 1H) ; 13C-RMN (75,5 MHz, CD3OD) : δ 27, 1, 28, 7,
34, 9, 68, 0, 80,5, 157, 8, 174, 7.
de 02/04/2018, pág. 133/213
124
Figure BRPI0506948B1_D0124
Exemplo 37 terc-Butil éster de ácido ((S)-ciclohexil-metilcarbamoila-metil)-carbâmico (37)
Boc-Chg-OH (387 mg, 1,50 mmol) foi acoplado ao hidrocloreto de metilamina (111 mg, 1,65 mmol) usando as mesmas condições de acoplamento de HATU que na síntese do composto 34. O produto bruto foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura e concentrado. A purificação por cromatografia de coluna flash (EtOAc) forneceu o composto 37 (307 mg, 76%) como um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCls) δ 0,91-1,13 (m, 2H) , 1,141,31 (m, 3H) , 1,44 (s, 9H), 1,61-1,80 (m, 6H), 2,80 (d, J=
4,7 Hz, 3H) , 3,91 (dd, J= 7,1, 9,1 Hz, 1H) , 5,23 (b, 1H) ,
6,52 (bs, 1H) ; 13C-RMN (75,5 MHz, CDCls) δ 25, 9, 26, 0, 26, 1,
28,3, 28,5, 29,6, 40,5, 59,5, 79,7, 155,9, 172,4.
Exemplo 38
Figure BRPI0506948B1_D0125
terc-Butil éster de ácido {( S)-1-[((S)-ciclohexilmet ilcarbamoil-metil)-carbamoil]-2,2-dimetil-propil}-carbâmico
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 134/213
125 (38)
A uma solução do composto 37 (98 mg, 0,362 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) adicionou-se trietilsilano (115 mL, 0,742 mmol) e TFA (3 mL). A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente e então evaporada e coevaporated com tolueno. A amina desprotegida foi dissolvida em DMF (5 mL) e acoplada ao composto 36 (84 mg, 0,363 mmol) usando as mesmas condições de acoplamento de HATU que na síntese de 34. O produto bruto foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, seco, filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia de coluna flash (tolueno/EtOAc 1:1) forneceu o composto 38 (128 mg, 92%) como um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCls) δ 0,99 (s, 9H) , 1,02-1,30 (m, 5H), 1,44 (s, 9H), 1,58-1,77 (m, 4H), 1,78-1,89 (m, 2H),
2,79 (d, J= 4,7 Hz, 3H), 4,11 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,33 (app, t, J= 8,5 Hz, 1H), 5,65 (b, 1H), 7,25 (b, 1H), 7,39 (b, 1H);
13C-RMN (75,5 MHz, CDCls) δ 25, 9, 25, 9, 26, 0, 26,2, 26, 8,
28, 4, 29, 0, 29, 7, 34,5, 39, 7, 58,4, 62, 4, 79, 4, 156,0,
171,4, 171,8.
Exemplo 39
Figure BRPI0506948B1_D0126
de 02/04/2018, pág. 135/213
126
Etil éster de ácido (lR,2S)-1-{[(lR,2R,4S)-2-{(S)1- [((S) -ciclohexil - metilcarbamoil-metil)-carbamoil]-2,2dimetil - propilcarbamoil} -4- (7-metóxi-2-fenil-quinolin-4ilóxi)-ciclopentanocarbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (39)
A uma solução do composto 35 (30 mg, 0,050 mmol) em cloreto de metileno (1,5 mL) adicionou-se trietilsilano (21 pL, 0,132 mmol) e TFA (1,5 mL) . A mistura foi agitada por 2 h em temperatura ambiente e então evaporada e co10 evaporada com tolueno. A amina 38 (1,3 eq) foi desprotegida da mesma maneira que o composto 35 e foi acoplada então ao composto 35 desprotegido usando as mesmas condições de acoplamento de HATU que na síntese de 34. O produto bruto foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, seco, filtrado e concentrado. A purificação que com HPLC (MeOH/água 9:1 + 0,2% trietilamina) forneceu o composto 39 (30 mg, 74%) como um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, CD30D) δ 0,81-1,14 (m, 4H), 0,99
(s, sobreposto, 9H) , 1,21 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,35-1,51 (m,
20 4H), 1,52-1,65 (m, 3H), 1,66-1,72 (m, 2H), 2,03-2,20 (m,
2H), 2,24-2,39 (m, 1H), 2,46-2,56 (m, 1H), 2,66 (s, 3H),
2,72 -2,85 (m, 1H) , 3,39-3,48 (m, 2H), 3 ,90 ( s, 3H), 4,03-
4,15 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 5,09 (dd, J= 1,9, 10,3 Hz, 1H),
5,19 -5,27 (m, 1H), 5,25 (dd, sobreposto, 1H), 5,79 (ddd, J=
25 8,8, 10,3, 17,2 Hz , 1H), 6,99 (s, 1H), 7,07 (dd, J= 2,5,
9,1, Hz, 1H), 7,29 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,43 7,52 (m, 3H),
7,86 -7,98 (m, 2H), 8,05 (d, J= 9,3 Hz, 1H) ; 13C-RMN (75,5
MHz, CD30D) δ 14,7 , 23,4, 26,0, 26,9, 27,1 , 27,3, 30,1,
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 136/213
127
30, 7, 35, 0, 35,4, 38,3, 38,8, 40,9, 41,0, 47,9, 55,9, 59,6,
62,0, 62,4, 79,8, 99,9, 107,3 , 116,4, 118,0, 119,1, 124,4,
128, 9,129, 8,130, 5, 135,3, 141,3, 152,1, 161,1, 162,4,
163,0 , 171, 6, 172,5, 173,7, 175,2, 176,8. Espectro Maldi-
TOF : (M+H)+ calculado: 810,4, encontrado: 810,5 ; (M+Na)+
calculado: 832,4, encontrado: 832,4; (M+K)+ calculado:
848,5, encontrado: 848,4.
Exemplo 40
Figure BRPI0506948B1_D0127
Ácido (1R,2S) -1- {[(1R,2R,4S) -2- { ( S ) -1 - [ ( ( S )ciclohexil - metilcarbamoíla - metil)-carbamoil-2,2-dimetilpropilcarbamoil} -4- (7-metóxi -2- fenil-quinolin-4-ilóxi)ciclopentanocarbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarbóxilico (40)
A uma solução do composto 39 (20 mg, 0,025 mmol) em THF/MeOH/água 2:1:1 (2 mL) em 0°C foi adicionado LiOH 1M (175 pL, 0,175 mmol) e a solução foi deixada até alcançar a temperatura ambiente e agitada por 48 Η. A solução foi acidificada a pH 3 com HCl 1 M e então evaporada e coevaporada com tolueno. O produto bruto foi purificado por HPLC (MeOH/água 6:4 + 0,5% TFA seguidos por MeOH/água 4:1 + 0,2% TFA) para dar o composto 40 (13 mg, 67%) como um sólido de 02/04/2018, pág. 137/213
128 incolor .
1H-RMN (300 MHz, CD30D) δ 0,82-0,98 (m, 1 Η), 1,01 (s, 9H), 1,05-1,26 (m, 3H), 1,34-1,43 (m, 1H), 1,49-1,77 (m,
8H) , 2,10-2,21 (m, 1H) , 2,28-2, 42 (m, 2H) , 2,50-2,61 (m,
1H) , 2,64 (s, 3H) , 2,68-2,81 (m, 1H) , 3,36-3,45 (m, 2H) ,
4,04-4,11 (m, 1H), 4,06 (s, sobreposto, 3H), 4,27 (d, J= 8,8
Hz, 1H) , 5, 10 (dd, J= 1,8, 10,3 Hz, 1H), 5,28 (dd, J= 1,8,
17,2 Hz, 1H) , 5,59-5,68 (m, 1H) , 5,82 (ddd, J= 9,1, 10,3,
17,2 Hz, 1H) , 7,44 (dd, J= 2,5, 11,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H) ,
7,53 (d, J= 2 ,5 Hz, 1H) , 7,69-7, 78 (m, 3H) , 8, 02-8, 07 (m,
2H) , 8,39 (d, J= 9,3 Hz, 1H) ; 13C-RMN (75,5 MHz, CD30D) δ
23,5, 26, 0, 26, 9, 27,2, 27,3, 30,0, 30, 7, 34, 7, 35,3, 37, 0,
38, 7, 41, 0, 41,3, 47, 4, 56,9, 59,4, 62, 7, 83,9, 100,4,
102,2, 116,2, 117, 7, 121, 7, 126, 7, 129, 8, 130,8, 133,4,
133,9, 135,6, 143,5, 158,0, 166,6, 168,6, 172,5, 173,4,
173,6, 175,4, 176,4, espectro Maldi-TOF: (M+H)+ calculado:
782,4, encontrado: 782,2; (M+Na)+ calculado: 804,4, encontrado:
804,2; (M+K)+ calculado: 820,5, encontrado: 820,2.
Exemplo 41
Figure BRPI0506948B1_D0128
Metil éster de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1] heptano-5-carboxílico (41).
O composto 32 (1,014 g, 6,50 mmol) foi dissolvido em acetona (35 mL) antes da adição de iodeto de metila (13,68 g, 96,4 mmol) e óxido de prata (I) (1,61 g, 6,95
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 138/213
129 mmol). Após agitar por 3h, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrato foi evaporado antes da purificação por cromatografia de coluna flash (tolueno/acetato de etila 4:1), rendendo o metil éster 41 (702 mg, 64%) como cristais brancos.
1H-RMN (300 MHz, CDCls): δ 1,96 (d, J= 10,7 Hz,
1H) , 2,21-2,25 (m, 3H) , 2,91-2,95 (m, 1H) , 3,16 (s, 1H) ,
3,75 (s, 3H), 4,98 (app, s, 1H).
Exemplo 42
Figure BRPI0506948B1_D0129
Metil éster de ácido (1R,2R,4S) -2- ((S)-l-tercbutoxicarbonil-butilcarbamoil)-4-hidróxi-ciclopentanocarboxílico (42)
Dissolveu-se o composto 41 (263 mg, 1,55 mmol) e
H-Nva-OtBu (420 mg, 2,42 mmol) em THF anidro (20 mL). Adicionou-se DlEA (530 pL, 3,04 mmol) e 2-hidroxipiridina (260 mg, 2,73 mmol) e a mistura foi refluxada por cinco dias. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (tolueno/EtOAc 1:2) para dar 42 (510 mg, 96%).
Exemplo 43 de 02/04/2018, pág. 139/213
130
Figure BRPI0506948B1_D0130
Metil éster de ácido (lR,2R,4R)-2-((S)-l-tercbutoxicarbonil-butilcarbamoil)-4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico (43)
O composto 42 (249 mg, 0,725 mmol), 2-fenil-75 metóxi-4-quinolinol (310 mg, 1,23 mmol) e ΡΡϊρ (580 mg, 2,21 mmol) foram dissolvidos em THF anidro e a temperatura foi reduzida a 0°C. Adicionou-se DIAD (435 pL, 2,21 mmol) dissolvido em 2 mL de THF anidro à mistura durante cinco minutos. Após duas horas, a temperatura foi elevada até a 10 temperatura ambiente e a solução foi agitada durante a noite. A evaporação e a purificação por cromatografia de coluna flash (tolueno/gradiente 6:1 de EtOAc a 4:1) deram 43 (324 mg, 78%).
Exemplo 44
Figure BRPI0506948B1_D0131
terc-Butil éster de ácido (S)-{ [(IR,2R,4S)-2-{ (S) Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 140/213
131
1-[((S) -ciclohexil - metilcarbamoil-metil) -carbamoil]-2,2dimetil - propilcarbamoil} -4- (7-metóxi-2-fenil-quinolin-4ilóxi)-ciclopentanocarbonil]-amino}-pentanóico (44)
O composto 43 (38 mg, 0,066 mmol) foi dissolvido em dioxano/água 1:1 (4 mL) e a solução foi refrigerada a 0°C e adicionou-se LiOH 1 M (132 pL, 0,132 mmol) . A temperatura foi elevada para a temperatura ambiente e a solução foi agitada por 2 horas depois do qual foi neutralizada por uma adição de HCl 1 M e evaporada e co-evaporada com tolueno. O resíduo e a amina desprotegida 38 (1,1 eq) foram dissolvidos em DMF e acoplados usando as condições padrão de acoplamento de HATU como na síntese do composto 34. O produto bruto foi extraído com EtOAc, lavado com salmoura, seco, filtrado e concentrado. A purificação com HPLC (MeOH/água 9:1 + TEA 0,2%) forneceu o composto 44 (44 mg, 81%) como um sólido incolor.
1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) rotâmeros (5:1) δ 0,79 (t,
J= 7,3 Hz, 3H), 0,85-1,19 (m, 3H), 0,93 (s, sobreposto, 9H),
1,20-1,35 (m, 2H), 1,39 (s, 1,5H), 1,43 (s, 7,5H), 1,54-1,79 (m, 6H), 2,06-2,28 (m, 3H), 2,39-2,51 (m, 2H), 2,66-2,78 (m,
1H), 2,74 (d, sobreposto, J= 4,7 Hz, 3H), 3,42-3,68 (m, 2H),
3,84 (s, 2,5H), 3,88 (s, 0,5H), 4,19 (t, J= 8,9 Hz, 1H),
4,39-4,59 (m, 1H), 4,68 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,04-5,14 (m,
1H), 6,77 (s, 1H), 6,88-7,06 (m, 2H), 7,26-7,47 (m, 6H),
7,53 (b, 1H), 7, 85-7, 97 (m, 3H); 13C-RMN (75,5 MHz, CDCl3) δ
13.7, 18,7, 25,6, 25,7, 26,0, 26,7, 28,0, 28,9, 29,7, 34,5,
34.7, 37,7, 38,0, 39,2, 46,6, 47,7, 52,7, 55,3, 58,5, 60,3,
77,9, 81,7, 98,0, 107,4, 115,0, 117,9, 122,8, 127,4, 128,6, de 02/04/2018, pág. 141/213
132
129,0, 140,2, 151,2, 158,9, 160,6, 161,1, 170,9, 171,6,
171,8, 172,7, 173,3, espectro Maldi-TOF: (M+H)+ calculado:
828,5, encontrado: 828,6 ; (M+Na)+ calculado: 850,5, encontrado:
850,6 ; (M+K)+ calculado: 866,6, encontrado: 866,6.
Exemplo 45
Figure BRPI0506948B1_D0132
Ácido (S) -{[(IR,2R,4S)-2-{(S)-1-[((S)-ciclohexilmetilcarbamoíla-metil)-carbamoil]-2,2-dimetil-4-(7-metóxi-2fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbonil]-amino}-pentanóico (45)
O composto 44 (21 mg, 0,025 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1,5 mL) e trietilsilano (10 pL, 0,063 mmol) e TFA (1,5 mL) foram adicionados. A solução foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente depois do qual os solventes foram evaporados e co-evaporarados com tolueno para fornecer o composto 45 (20 mg, 100%) como um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, CD3OD) δ 0,93 (t, sobreposto, 3H),
0,98 (s, 9H) , 0, 99-1,25 (m, 4H) , 1,30-1, 49 (m, 3H) , 1,501,90 (m, 8H) , 2,25-2,39 (m, 2H) , 2,54-2,62 (m, 1 H) , 2,64 (s, 3H), 2,72-2,87 (m, 1H), 3,34-3,57 (m, 3H), 4,02-4,13 (m,
1H) , 4,06 (s, sobreposto, 3H), 4,27-4,36 (m, 1H) , 4,37-4,47 (m, 1H) , 5,57-5, 66 (m, 1H) , 7,45 (dd, J= 2,3, 9,2 Hz, 1H) ,
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 142/213
133
7,48 (s, 1H) , 7,54 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 7,69-7, 79 (m, 3H) ,
8,01-8,07 (m, 2H) , 8,42 (d, J= 9,3 Hz, 1H) ; 13C-RMN (75,5
MHz, CD30D) δ 14, 0, 20,2, 26, 0, 26, 9, 27,2, 30,1, 30, 7,
34.6, 35,3, 37,2, 39,1, 41,2, 47, 7, 53, 7, 56,9, 59,4, 59,5,
62,5, 83,7, 100,4, 101,3, 102,2, 116,2, 121,7, 126,7, 129,8,
130,8, 133,3, 133,9, 143,5, 157,9, 166,6, 168,5, 172,5,
173.6, 175,3, 175,4, 175,5. Espectro Maldi-TOF: (M+H)+ calculado: 772,4, encontrado: 772,6; (M+Na)+ calculado: 794,4, encontrado: 794,6; (M+K)+ calculado: 810,5, encontrado:
810,6.
Exemplo 46
Figure BRPI0506948B1_D0133
Hept-6-enal (46)
Adicionou-se a uma solução de hept-6-en-l-ol (1 mL, 7,44 mmol) e de N-óxido de N-metilmorfolina (1,308 g,
11,17 mmol) em DCM (17 mL) peneiras moleculares trituradas (3,5 g, 4 À). A mistura foi agitada por 10 min em temperatura ambiente sob a atmosfera de nitrogênio antes da adição de perrutenato do tetrapropilamônio (TPAP) (131 mg, 0,37 mmol) . Após agitar por mais 2,5 h, a solução foi filtrada através de celite. O solvente foi evaporado então com cuidado e o líquido restante purificado por cromatografia de coluna flash (DCM) para dar o aldeído volátil 46 (620 mg, 74%) como um óleo.
Exemplo 47
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 143/213
134
Figure BRPI0506948B1_D0134
Ν s
terc-Butil éster de ácido N'-hept-6-en-(E)ilideno-hidrazinacarboxílico (47)
Adicionou-se a uma solução de 46 (68 mg, 0,610 mmol) e carbazato de terc-butila (81 mg, 0,613 mmol) em MeOH (5 mL) peneiras moleculares trituradas (115 mg , 3 À) .
A mistura foi agitada por 3 h depois do qual foi filtrada através de celite e evaporada. O resíduo foi dissolvido em
THF anidro (3 mL) e em AcOH (3mL) . Adicionou-se NaBHsCN (95 mg, 1,51 mmol) e a solução foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com a solução saturada de NaHCO3 (6 mL) e EtOAc (6 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura, NaHCCç saturado, salmoura, seca sobre MgSCg e evaporada. O aduto de cianoborano foi hidrolisado pelo tratamento com MeOH (3 mL) e NaOH de 2 M (1,9 mL). A mistura foi agitada por 2 h e o MeOH foi evaporado. H2O (5 mL) e DCM (5 mL) foram adicionados e a fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas. A purificação por cromatografia de coluna flash (tolueno/acetato de etila 9:1 com trietilamina a 1% e tolueno/acetato de etila 6:1 com trietilamina a 1%) forneceu 47 (85 mg, 61%) como um óleo.
Exemplo 48 de 02/04/2018, pág. 144/213
135
Figure BRPI0506948B1_D0135
Etil éster de ácido (IR,2S)-1-{[(IR,2R,4R)-2-(N'terc-butoxicarbonil -N- hept-6-enil-hidrazinocarbonil)-4-(7metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbonil]-amino}2-vinil-ciclopropanocarboxílico (35)
A molécula estrutural 35 (135 mg, 0,225 mmol) e trietilsilano (71 pL, 0,447 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL) depois do qual adicionou-se ácido trifluoracético (TFA) (2 mL) . A mistura foi agitada por 2 h e co-evaporada depois disso com tolueno a fim de remover o TFA. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL) e 47 (60 mg, 0,263 mmol) e DIEA (118 pL, 0,677 mmol) foram adicionados. A temperatura foi reduzida a 0°C e o reagente de acoplamento hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio (HATU) (94 mg, 0,247 mmol) foi adicionado. A solução fria foi deixada em agitação por meia hora e então por mais 16 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido aquecendo o frasco da reação em banho-maria sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido depois disso em acetado de etila e a fase orgânica foi lavada três vezes com salmoura, seca, filtrada e evaporada. A purificação por HPLC (MeOH/H2O 90:10 com trietilamina a 0,2%) deu 48 (140 mg, 82%) como um óleo.
de 02/04/2018, pág. 145/213
136 1H-RMN (300 MHz, CDCls, 40°C): δ 1,22 (t, J= 7,1
Hz, 3H) r 1,28- 1, 42 (m, 6H) , 1, 46 ( s, 9H) , 1,52-1,62 (m, 2H) ,
1,82-1, 91 (m, 1H) , 1,96-2,16 (m, 3H) , 2,18-2,34 (m, 2H) ,
2,42-2, 56 (m, 1 H) , 2,58-2,72 (m, 1 H) , 3,42 (app, bs, 3H) ,
5 3,66-3, 84 (m, 1 H) , 3,92 (s, 3H) , 4, 15 (q, J= 7,1 Hz, 2H) ,
4,88-5, 02 (m, 2H) , 5,07-5,18 (m, 2H) , 5,20-5,32 (m, 1H) ,
5,63-5, 84 (m, 2H) , 6,62 (bs, 1 H) , 6,94 ( s, 1H), 7,09 (d .d, J=
2,6, 9, . 2 Hz, 1H) , 7,36- 7,51 k , 4H) , 7,99-8,10 (m, 3H) ;
13C-RMN (' 75,5 MHz, CDCls) : δ 14,3 , 23,0 , 26,4, 26, 6, 28,3,
10 28,6, 3 ;3, 2, 33,5, 35,6, 37,6, 40, 6, 44, 7, 47,1, 48, 6, 55,5,
61,5, 81,9, 98,4, 107,9, 114,5, 115,6, 118,1, 123,2, 127,6,
128,3, 128,7, 129,1, 133,5, 138,7, 140,7, 151,5, 154,5,
159,2, 160,9, 161,5, 170,5, 174,2, 176,3.
Exemplo 49
Figure BRPI0506948B1_D0136
Etil éster de ácido (Z)-(IR,4R,6S,16R,18R)-14terc-butoxicarbonilamino -18- (7-metóxi -2-fenil-quinolin-4ilóxi)-2,15-dioxo-3,14-diaza-triciclo[14.3.0.04'6] nonadec-7eno-4-carboxílico (49)
Uma solução de 48 (158 mg, 0,209 mmol) em DCM anidro (25 mL) foi borbulhada com argônio por 5 min. À
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 146/213
137 solução agitada sob a atmosfera de argônio foi adicionada então uma solução de catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a geração (11 mg, 0,018 mmol) em DCM anidro (5 mL) . A mistura foi agitada em refluxo sob a atmosfera de argônio por 16 H.
O solvente foi evaporado e a purificação por HPLC (MeOH/LpO 90:10 com trietilamina a 0,2%) rendeu 49 (107 mg, 70%) como um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, CD30D) : δ 1,03 , 1,22 (m, 1H) ,
1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,32, 1,4 4 (m, 4H) , 1,49 (s, 9H) ,
10 1,55, 1,73 (m, 2H) , 1,81, 1,91 (m, 1H) , 2,04, 2,28 (m, 3H) ,
2,30, 2,52 (m, 3H) , 2,53, 2, 70 (m, 1H) , 2,86, 3,00 (m, 1H) ,
3,34, 3,44 (m, 1H), 3,46, 3,62 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 4, 19
(q, J= 7 , 1 Hz, 2H), 4,32, 4, 48 (m, 1H) , 5,20, 5,33 (m, 1H) ,
5,34 (bs, 1H), 5,58, 5, 70 (m, 1H) , 7, 10 (s, : 1H) , 7,14 (dd,
15 J= 2,5, 9, 1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2, 5 Hz, 1H) , 7, 45, 7,5 5 (m,
3H), 8,00 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , í 3,17 (d, J= 9 , 3 Hz, . 1H) ; 13c
-RMN (75 , 5 MHz, CD30D) : δ 14 , 6, 23,4, 27,5 , 27, r 7, 28,0,
28,5, 30,7, 36,1, 38,1, 42,5, 45,6, 56,0, 62,7, 79,9, 82,8,
100,2, 107,4, 116,6, 119,1, 124,5, 126,5, 128,9, 129,8,
130,5, 135,8, 141,5, 152,2, 156,4, 161,3, 162,5, 163,1,
171,9, 175,8, 179,0 , espectro Maldi-TOF: (M+H)+ calculado:
727,4, encontrado: 727, 5 .
Exemplo 50
Figure BRPI0506948B1_D0137
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 147/213
138
Ácido (Z) — (IR,4R,6S,16R,18R)-14-terc-butoxicarbonilamino18-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi) -2,15-dioxo-3,14-diazatriciclo[14.3.0.04'6] nonadec-7-eno-4-carboxílico (50 )
A uma solução de 49 (27 mg, 0,037 mmol) em
THF/MeOH/H2O 2:1:1 (5 mL) adicionou-se LiOH 1 M (300 pL,
0,300 mmol) . A solução foi agitada por 24 h em temperatura ambiente e finalmente por uma hora em ref luxo. Após a acidificação a pH 3 a 4 com HC1 1 M e evaporação, o resíduo
foi purificado por HPLC (MeOH/H2O 80:2 0 e MeOH/H2O 90:10)
10 que forneceu 50 (12 mg, 46%) como um sói ido incolor.
4H-RMN (30( D MHz, CD30D): δ 1,06 ,1,24 (m, 1H), 1,26
, 1, 42 (m, 3H), 1, 48 (s, 9H), 1,52, 1, 73 (m, 3H), 1,80, 1,90
(m, 1H), 2,02, 2, 15 (m, 1H), 2,15, 2,40 (m, 4H), 2,43, 2,54
(m, 1H), 2,54, 2,68 (m, 1H), 2,88, 3,00 (m, 1H), 3,35, 3,48
15 (m, 1H), 3,49, 3,66 (m, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 4,32, 4,48 (m,
1H) , 5,25, 5,42 (m, 2H), 5,56, 5,6 8 (m, 1H), 7,14 (s, 1H),
7,1 7 (dd, J= 2,. 5, 9, 1 Hz, 1H) , 7,40 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 7, 46
, 7, 58 (m, 3H) , 8,00 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 8,19 (d, J= 9,1 Hz,
1H) ; 43C , RMN ( 75,5 MHz, CD30D) : δ 23,6 , 26,8, 27,8, 28,3,
20 28, 5, 3 0,5, 35 , 8, 38,1, 43,0, 45,5, 56,0, 80,2, 82,7,
100,4, 106,9, 116,6, 119,2, 124,7, 127,4, 129,0, 129,8,
130.7, 134,8, 140,9, 151,6, 156,5, 161,1, 163,0, 163,4,
173.8, 175,7, 179,3.
Exemplo 51
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 148/213
139 terc-Butil éster de ácido ((S) -1- ciclopentilcarbamoil-2,2-dimetil-propil)-carbâmico (51)
A uma solução fria de 36 (133 mg, 0,575 mmol), ciclopent ilamina (64 pL, 0,648 mmol) e DIEA (301 pL, 1,73 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se o reagente de acoplamento HATU (240 mg, 0,631 mmol) . A mistura foi agitada por meia hora e por mais duas horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido aquecendo o frasco da reação em banhomaria sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetado de etila, depois do qual a fase orgânica foi lavada três vezes com salmoura, seca, filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna flash
(tolueno/acetato de etila 4:1) forneceu 51 ( 140 mg, 82%)
como cristais incolores.
3H , RMN (300 MHz , CDCls) : δ 0,95 ( s, 9H) , 1,28
,1,48 (m, sobreposto, 2H), 1,40 ( s, 9H), 1,49 , 1,71 (m, 4H) ,
1,86 ,2,01 (m, 2H) , 3,76 ( b, 1H) , 4,09 ,4,23 (m, 1H) , 5,32
(b, 1H) , 5,91 (b, 1H) ; 13C , RMN (75,5 MHz, CDCls) : δ 23,6,
23,7, 26,5, 28,3, 32,6, 33, 1, 34, 5, 51,0, 62,2, 79 ,4, 155,9,
170,3.
Exemplo 52
Figure BRPI0506948B1_D0138
Etil éster de ácido (IR,2S)-1-{[(IR,2R,4S)-2-((S)de 02/04/2018, pág. 149/213
140
1- ciclopentilcarbamoil -2,2- dimetil-propilcarbamoil) -4-(7metóxi-2-fenyi-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbonil]-amino}2- vinil-ciclopropanocarboxílico (52)
Os compostos 51 (298 mg, 0,048 mmol) e 35 (16 mg,
0,054 mmol) foram desprotegidos e acoplarados de acordo com o método para a preparação de 39. A purificação por HPLC (MeOH/H2O 90:10 com trietilamina a 0,2%) deu 52 (22 mg, 63%) como um sólido incolor.
1H-RMN (CDCls, 300 MHz): δ 0,97 (s, 9H), 1,21 (t,
10 J= 7, 1 Hz, 3H), 1,26 ,1,37 (m, 1H), 1,38 , 1,46 (m, 2H),
1,48, 1,58 (m, 4H), 1,78, 1,85 (m, 1H) , 1,86, 2,02 (m, 3H),
2,03, 2,19 (m, 1H), 2,28, 2,40 (m, 2H) , 2,41, 2,54 (m, 1H),
2,64, 2,78 (m, 1H), 3,10, 3,24 (m, 1H) , 3,30, 3,44 (m, 1H),
3,95 (s, 3H), 4,04, 4,21 (m, 3H), 5,12 (dd, J= 1,7, 10, 3 Hz,
15 1H), 5,14, 5,22 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 1,7, 17,0 Hz, 1H),
5,59 (b, 1H), 5,75 (ddd, J= 8, 8, 10,3 17,0 Hz, 1H), 6,66,
6,82 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7, 09 (dd, J= 2,5 , 9,1 Hz, 1H),
7,41, 7,55 (m, 4H), 7,99, 8,09 (m, 3H) ; 13C , RMN (75,5 MHz,
CDCl3): δ 14,3, 22,9, 23,6, 23,6, 26,7, 32,7, 33,2, 33,7,
34,8, 35,9, 36,6, 40,2, 46,4, 47,5, 51,3, 55,5, 61, 1, 61,4,
78,0, 98,4, 107,1, 115,2, 117,9, 118,2, 123,1, 127,6, 128,8,
129,3, 133,5, 159,1, 161,4, 169,4, 169,9, 173,1, 174,0.
espectro Maldi-TOF: (M+H)+ calculado: 725,4, encontrado:
725,6 ; (M+Na)+ calculado: 747,4, encontrado: 747,6 ; (M+K)+ calculado: 763,3, encontrado: 763,5.
Exemplo 53
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 150/213
141
Figure BRPI0506948B1_D0139
Ácido (lR,2S)-l-{[(lR,2R,4S)-2-((S)-1-ciclopentilcarbamoil-2,2-dimetil-propilcarbamoil) -4-(7-metóxi-2-fenilquinolin -4-ilóxi) -ciclopentanocarbonil] -amino} -2-vinilciclopropanocarboxílico (53)
A uma solução de 52 (14 mg, 0,019 mmol) em dioxano/íRO 1:1 (4 mL) foi adicionado LiOH 1 M (115 pL, 0,115 mmol) . A solução foi agitada por 24 h em temperatura ambiente. Uma parcela adicional de LiOH (75 pL, 0,075 mmol) foi adicionada depois disso e a solução foi agitada por outras 24 H. Após a acidificação a aproximadamente pH 3 com HCl 1 M e co-evaporação com tolueno, o resíduo foi purificado por HPLC (MeOH/H2O 70:30 com TFA 0,2%) rendeu 53 (8 mg, 60%) como um sólido incolor.
4H-RMN (300 MHz, CD30D): δ 0,98 (s, 9H), 1 ,28, 1,48
(m, 3H) r 1,49, 1,76 (m, 5H) , 1,78, 1,94 (m, 2H) , 2 ,10, 2,24
(m, 1H) r 2,26, 2,45 (m, 2H), 2,50, 2,62 (m, 1H), 2 , 66, 2, 79
(m, 1H) r 3,35, 3,48 (m, 2H) , 3,94, 4,03 (m, 1H) r 4,06 (s,
3H) , 4, 16 , 4,24 (m, 1H) , 5,10 (dd, J= 1,8, 10, 3 Hz, 1H) ,
5,29 (d d, J= 1,8, 17 ,2 Hz, 1H), 5,62 (b, 1H), 5,í 32 (ddd , J=
9,1, 10 ,3 , 17,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J= 2,5 , 9,3 Hz r 1H) , 7,50
(s, 1H) r 7,50, 7,69 (dd, sobreposto, 1H) , 7,67 r 7, 80 (m,
3H) , 8, 01 , 8,11 (m, 2H), 8,39 (d, J= 9,3 Hz, 1H) r 13c , RMN
de 02/04/2018, pág. 151/213
142
(75,5 MHz, CD30D) : δ 24, 7, 24, 7, 27,3, 33,1, 33,6, 34, 7,
35, 4, 36,9, 38, 7, 41, 0, 47, 4, 52,3, 56,9, 62,3, 83,9, 100,4,
102,3, 116,2, 117,7, 121,6, 126,7, 129,8, 130,8, 133,4,
133,8, 135,6, 143,5, 158,0, 166,5, 168,6, 171,9, 173,4,
175,2, 176,4. espectro Maldi -TOF: (M+H)+ calculado: 697,4,
encontrado: 697,3 ; ( M+Na)+ calculado: 718,7, encontrado:
719,3 ; (M+K)+ calculado: 735, 3, encontrado: 735,3.
Exemplo 54
Figure BRPI0506948B1_D0140
Metil éster de ácido (S)-terc-butoxicarbonilamino10 ciclohexil-acético (54)
A uma solução de Boc-Chg-OH (53 mg, 0,206 mmol) em acetona (3 mL) adicionou-se iodeto metila (195 pL, 3,1 mmol) e óxido da prata (I) (53 mg, 0,229 mmol) . A mistura foi deixada em agitação durante a noite em um frasco de reação que foi coberto com folha de alumínio. Depois disso, a solução foi filtrada através de celite e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna flash (tolueno/acetato de etila 15:1) forneceu o metil éster 54 (56 mg, 100%) como um óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDC13): 58 1, 00, 1,34 (m, 5H) ,
1,44 (s, 9H), 1,54, 1,82 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 4,20 (dd, J=
2,8 ,5,0 Hz, 1H) , 5,05 (bs, 1H) ; 13C-RMN (75,5 MHz, CDCI3): δ
26,0, 28,2, 28,3, 29,5, 41,1, 52,0, 58,3, 79,7, 155,6,
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 152/213
143
172,9.
Exemplo 55
Figure BRPI0506948B1_D0141
Metil éster de ácido (S)-((S)-2-benzilóxicarbonilamino-3-metil-butirilamino)-ciclohexil-acético (55)
0 composto 54 (93 mg, 0,343 mmol) foi desprotegido e acoplado a Z-Val-OH (95 mg, 0,378 mmol) de acordo com o método para a preparação de 39. A cromatografia de coluna Flash (tolueno/acetato de etila 4:1) deu 55 (131 mg, 94%) como um sólido incolor.
10 1H-RMN ' (300 MHz, CDC1 s) : δ 0,92, 1,30 (m, UH) ,
1,54, 1,88 (m, 6H), 2, 02, 2,18 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4, 05,
4, 18 (m, 1H), 4 ,52 (dd, J= 3,0, 5,5 Hz, 1H), , 5,12 (s , 2H) ,
5, 49 (bs, 1H), 6,52 ( bs, 1H) , 7,34 (s, 5H) ; 13C-RMN (75,5
MHz, CDCls) : δ 17,8, 19,0, 25, 8, 28,2, 29, 3, 31,2, 40,5,
15 51,9, 56,8, 60, 0, 66, 8, 127,7, 127,9, 128,1 , 128,3, 136,2,
156,3, 171,3, 172,2.
Exemplo 56
Figure BRPI0506948B1_D0142
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 153/213
144 terc-Butil éster de ácido (S)-{[(lR,2R,4S)-2-{(S)1-[((S)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil)-carbamoil]-2-metilpropilcarbamoil} -4- (7-metóxi -2- fenil-quinolin -4-ilóxi)ciclopentanocarbonil]-amino}-pentanóico (56)
A uma solução de 55 (40 mg, 0, 099 mmol) em etanol (95%) (7,5 mL) adicionou-se paládio em carbono ativo (10%, 40 mg) e a mistura foi hidrogenada sob pressão em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada. O composto 43 (38 mg, 0,083 mmol) foi dissolvido em dioxano/H2O 1:1 (3 mL) e a mistura foi esfriada a 0°C antes de adicionar LiOH 1 M (140 pL, 0,140 mmol) à solução agitada. Depois de 1 h, a mistura foi neutralizado com ácido hidroclórico 1 M e o solvente foi evaporado e co-evaporado com tolueno. O resíduo foi acoplado a 55 desprotegido usando as mesmas condições de acoplamento de HATU como na síntese do composto 48. A purificação por HPLC (MeOH/H2O 90:10 com trietilamina a 0,2%) deu 56 (56 mg,
88%) como um sólido incolor.
1H-RMN (30 0 MHz , CDCl3): δ 0,82, 0, 96 (m, 9H),
20 0,82, 1,22 (m, sobreposto , 6H), 1,23, 1,40 (m, 2H), 1,44 (s,
9H), 1,50, 1,69 (m, 4H), 1,71, 1,87 (m, 2H), 1,95, 2,06 (m,
1 H), 2,07, 2,22 (m, 1H), 2,28, 2,54 (m, 3H), 2,60, 2,75 (m,
1H), 3,08, 3,28 (m, 1H), 3,30, 3,49 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),
3,94 (s, 3H), 4, 28, 4,38 (m, 1H), 4, 41, 4,57 (m, 2H), 5,17
25 (b, 1H), 6,54, 6,70 (m, 2H), 6,74 (b, 1H), 6,95 (s, 1H),
7,09 (dd, J= 2,5, 9,1 Hz, 1 H), 7,39, 7,55 (m, 5H), 7,98, 8,10 (m, 3H); 13C ,RMN (75,5 MHz, CDCls): δ 13,7, 18,1, 18,6,
19,2, 25,9, 28,0, 28,2, 29,6, 30,7, 34,6, 36,5, 37,6, 40,8,
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 154/213
145
47.4, 47,5, 52,1, 52,8, 55,5, 56,8, 58,9, 77,8, 82,0, 98,3,
107,5, 115,3, 118,1, 123,1, 127,5, 128,7, 129,1, 140,5,
151.4, 159,2, 160,7, 161,3, 171,0, 171,5, 172,3, 172,8,
173,0, espectro Maldi-TOF: (M+H)+ calculado: 815,5, encontrado:
815,7 ; (M+Na)+ calculado: 837,4, encontrado: 837,6 ; (M+K)+ calculado: 853,4, encontrado: 853,6.
Exemplo 57
Figure BRPI0506948B1_D0143
terc-Butil éster de ácido (S)-{ [(IR,2R,4S)-2-{ (S) 1- [ ((S)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil)-carbamoil]-2-metil10 propilcarbamoil} -4- (7-metóxi -2- fenil-quinolin -4-ilóxi)ciclopentanocarbonil]-amino}-pentanóico (57)
O terc-butil éster 56 (28 mg, 0,034 mmol) e trietilsilano (14 pL, 0,088 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL), depois do qual adicionou-se ácido trifluoracético (2 mL) e a mistura foi agitada por 2 h. Uma co-evaporação com tolueno deu 57 (26 mg, 100%) como um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, CD30D) : δ 0, 86, 1, 00 (m, 9H) ,
1,01, 1,24 (m, 4H), 1,36, 1,46 (m, 2H), 1,48, 1,75 (m, 8H),
1, 70, 1, 89 (m, sobreposto, 1H) , 1,96, 2,12 (m, 1H) , 2,22,
2,40 (m, sobreposto, 2H), 2,49, 2,64 (m, 1H), 2,72, 2,91 (m,
1H), 3,26, 3,40 (m, sobreposto, 1H), 3,50, 3,68 (m,
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 155/213
146 sobreposto, 1H) , 3,62 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,09, 4,17 (m,
1H) , 4,17, 4,25 (m, 1H) , 4,35, 4, 45 (m, 1H) , 5,62 (b, 1H) ,
7,44 (dd, J= 2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,53 (d, J= 2,2
Hz, 1H) , 7,65, 7, 78 (m, 3H) , 7, 98, 8, 06 (m, 2H) , 8,41 (dd,
J= 2,8, 9,3 Hz, 1H) ; 13C-RMN (CD30D, 75,5 MHz): δ 13,9, 18,8,
19, 7, 20,2, 27, 0, 29, 7, 30,5,
1,47, 8,52, 3,53, 6,56, 9,58,
102,2, 116,2, 121,6, 126,7,
143,5, 157,9, 166,5, 168,5,
175,6, espectro Maldi-TOF: (M+H)
759,7 ; (M+Na)+ calculado: 781 calculado: 797,4, encontrado: 7
31,8, 34,6, 37, 7, 38, 9,41
8, 58, 9, 60,3, 83, 8, 100,4
129,8, 130,8, 133,3, 133,8
173,3, 173,9, 175,5, 175,5
calculado: 759,4, encontrado:
.4, encontrado: 781,7; (M+K)+
97,7.
Exemplo 58
Figure BRPI0506948B1_D0144
Ácido (S)-{[(IR,2R,4S) -2-{(S)-1-[((S)-ciclohexil15 metoxicarbonil-metil)-carbamoil]-2-metil-propilcarbamoil}-4(7-metóxi-2-fenil-quinolin -4-ilóxi) -ciclopentanocarbonil]amino}-butírico (58)
O procedimento descrito no exemplo 42 foi sequido, mas com o uso do terc-butil éster de ácido L-2-amino-N20 butírico em vez de H-Nva-OtBu. O composto produzido foi reaqido então como descrito no exemplo 43, e deu metil éster
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 156/213
147 de ácido (IR,2R,4R)-2-((S)-1-terc-butoxicarbonil-propilcarbamoil)4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarboxílico. 0 acoplamento deste composto com 55 como descrito no exemplo 56, seguido pela hidrólise de ésteres como descrito no
5 exemplo 57, e deu 58 como um sólido incolor. 3H-RMN (300 MHz, CD30D) : δ 0,82, 0,99 (m, 9H) ,
0, 82, 1, 40 (m, sobreposto, 6H) , 1,48, 1,78 (m, 6H), 1 ,80,
1,95 (m, 1H), 1,97, 2,12 (m, 1H) , 2,22, 2,40 (m, sobreposto,
2H), 2,51, 2,64 (m, 1H), 2,71, 2,90 (m, 1H), 3,16, 3,39 (m,
10 sobreposto, 1H), 3,49, 3,59 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,95 (s,
3H) , 4,12, 4,23 (m, 2H) , 4,28, 4,38 (m, 1H), 5,31 (b, 1H) ,
7,43 (dd, J= 2,2, 9,3 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H) ,
7,66, 7, 89 (m, 3H) , 7,99, 8,07 (m, 2H), 8,42 (d, J= 9,1 Hz,
1H) ; 13C , RMN (75,5 MHz, CD30D) : δ 10,7, 18,8, 19,7, 25,8,
27, 0, 27, 0, 29, 7, 30,5, 31,8, 37, 7, 38,9, 41,2, 47,9, 52,3,
55.3, 56,9, 58,8, 60,6, 83,6, 100,7, 102,2, 116,3, 121,5,
126,7, 129,8, 130,8, 133,7, 133,8, 143,9, 158,2, 166,4,
168.3, 173,3, 173,8, 175,2, 175,5, 175,6. espectro MaldiTOF: (M+H)+ calculado: 745,4, encontrado: 744,9; (M+Na)+ calculado: 767,4, encontrado: 766,9; (M+K)+ calculado:
783,5, encontrado: 782,9.
Exemplo 59
Figure BRPI0506948B1_D0145
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 157/213
148
Ácido (S)- {[(1R,2R,4S)-2-{(R)-1-[((R)-ciclohexil-metoxicarbonil-metil)-carbamoil] -2- metil-propilcarbamoil} -4-(7metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbonil]-amino}butírico (59)
O procedimento descrito no exemplo 54 foi seguido, mas com o uso de Boc-D-ciclohexilglicina em vez de Boc-Lciclohexilglicina. O composto produzido foi reagido então como descrito no exemplo 55, seguido de acoplando com metil éster de ácido (1R,2R,4R)-2-((S)-1-terc-butoxicarbonilpentilcarbamoil) -4- (7-metóxi -2- fenil-quinolin -4-ilóxi)ciclopentanocarboxílico, como descrito no exemplo 56. A remoção do grupo éster, como descrita no exemplo 57, deu o composto 59 como um sólido incolor.
1H-RMN (CD30D, 300 MHz): δ 0,82, 1,02 (m, 9H), 1,04 , 1,42 (m, 6H), 1,52, 1,80 (m, 6H), 1,80, 1,96 (m, sobreposto, 1H), 2,00, 2,14 (m, 1H), 2,29, 2,46 (m, 2H),
2,51, 2,65 (m, 1H), 2,68, 2,84 (m, 1H), 3,24, 3,39 (m, sobreposto, 1H), 3,47, 3,60 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,07 (s,
3H), 4,18, 4,27 (m, 2H), 4,28, 4,38 (m, 1H), 5,64 (app, bs,
1H), 7,44 (d, J= 2,3, 6,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,67, 7,81 (m, 3H), 8,04 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 8,41 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 13C-RMN (CD30D, 75,5 MHz): δ 10,8, 18,5, 19,6, 25, 7,27,
1,27, 1, 30,1, 30,6, 31,9, 37,3, 38,2, 41,1, 47,8, 52,3,
55,4, 56, 9, 59,0, 59,1, 60,2, 83,8, 100,5, 102,2, 116,3,
121,6, 126,8, 129,8, 130,8, 133,6, 133,8, 143,7, 158,1,
166,5, 168, 5, 173,4, 173,8, 175,4, 175,7, 175,7, espectro
Maldi-TOF: (M+H)+ calculado: 745, 4, encontrado: 745,4;
(M+Na)+ calculado: 767,4, encontrado: 767,4; (M+K)+ de 02/04/2018, pág. 158/213
149 calculado: 783, 5, encontrado: 783,3.
Exemplo 60
Figure BRPI0506948B1_D0146
Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutírico ligado à resina (60)
À resina PS-TFP da Argonaut (1,38 mmol/g, 10 g) e ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butírico (4,5 g, 20,7 mmol) adicionou-se diclorometano (40 mL) e DMF (10 mL) . A esta mistura adicionou-se DMAP (1 g, 8,28 mmol) e então DIC (9,5 mL, 60,7 mmol). Após 3 horas de agitação a temperatura ambiente a resina foi filtrada e lavada sucessivamente com DMF, THF, DCM, THF, DCM e éter e seca então a vácuo.
Exemplo 61
Figure BRPI0506948B1_D0147
terc-Butil éster de ácido [1-(2-hidróxi-indan-l15 ilcarbamoil)-2,2-dimetil-propil]-carbâmico (61)
A uma parte de 60 (200 mg) em aminoindanol adicionou-se DCM (0,14 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas. O liquido foi filtrado e a resina lavada com 2 x DCM.
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 159/213
150
Os líquidos combinados foram combinados e concentrados à secura para proporcionar o composto titulo (20,5 mg , 0,055 mmol) pureza > 95% por HPLC.
13C RMN õc (100 MHz; CDC13; Me4Si) 27, 0, 28,5, 34,2,
39,8, 50,8, 57,9, 68,2, 73,7, 124,8, 125,6, 127,4, 128,5,
140,4, 171,6. 3H RMN δΗ (400 MHz; CDCls ; Me4Si) 1,07 (9H, s,
CCH3), 1,44 (9H, s, OCCH3) , 2,93 (1H, dd, Jgeml6,4 Hz, J3,22,3 Hz, CH2), 3,15 (1H, dd, Jgeml6,4 Hz, J3,2 5,2 Hz, CH2)
Exemplo 62
Figure BRPI0506948B1_D0148
2-Amino -N- (2-hidróxi - indan-l-il) -3,3- dimetil butiramida (62)
O composto 61 foi mantido em DCM-TFA 2:1 (2 mL) por 60 min a temperatura ambiente. A solução foi coevaporada com tolueno à secura.
Exemplo 63
Figure BRPI0506948B1_D0149
Metil éster de ácido (2-terc-butoxicarbonilamino3,3-dimetil-butirilamino)-ciclohexil-acético (63)
A uma solução de ácido 2-terc-butoxicarbonilaminoPetição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 160/213
151
3,3-dimetil butírico (500 mg, 2,16 mmol), metil éster de ácido amino-ciclohexil-acético (444 mg, 2,59 mmol) e HATU (2 g, 5,40 mmol) em DMF (20 mL) adicionou-se diisopropiletilamina (1,88 mL, 10,8 mmol). A solução foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e diluída com diclorometano (40 mL). Esta solução foi lavada com NaHCCt (saturado) aquoso e água (x 2), seca e concentrada. O produto foi > 95% puro. M+H+ 385,4.
Exemplo 64
Figure BRPI0506948B1_D0150
terc - Butil éster de ácido (1- [(ciclohexilmet ilcarbamoila-met il) -carbamoil]-2,2-dimetil-propil}-carbâmico (64)
Ao composto 63 em EtOH-THF 1:2 foi adicionado um excesso grande do metilamina (30% em água) e deixado a temperatura ambiente por 2 semanas. A solução foi concentrada à secura e o resíduo foi sujeitado a uma coluna curta de sílica gel eluída com 2% MeOH em diclorometano para dar um produto puro (> 95%) M+H+ 384,5.
Exemplo 65
Figure BRPI0506948B1_D0151
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 161/213
152
2-Amino -N- (ciclohexil-metilcarbamoil-metil)-3,3dimetil-butiramida (65)
O composto 64 foi mantido em diclorometano-ácido trifuoroacético 2:1 por 1 h em temperatura ambiente e concentrado à secura. O resíduo foi seco a vácuo por 16 horas. O HPLC de 08 de fase inversa apresentou pureza de >95% M+H+ 283,1.
Exemplo 66
Figure BRPI0506948B1_D0152
1-(2-Amino-4-metóxifenila)etanona (66) m-Anisidina (10,0 g, 82 mmol) foi dissolvida em CH2CI2 (50 mL) , e a solução foi resfriada a -50°C. Adicionou-se BCI3 (1 M em CH2CI2, 82 mL, 82 mmol) lentamente durante 20 min, depois do qual a mistura foi agitada a -50°C por 30 min, seguido pela adição seqüencial de AcCl (6,0 mL, 84 mmol) e de AICI3 (11 g, 82 mmol). A mistura foi agitado a -50°C por lhe foi então deixada até atingir temperatura ambiente. Após agitar a temperatura ambiente durante a noite, a solução foi aquecida a 40°C por 4 h, depois do qual a mistura foi derramada sobre gelo. A mistura aquosa foi alcalinizada com NaOH 10% (p/v) e extraída com EtOAc (4 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSOÇ , e evaporadas para dar um sólido preto, que foi purificado por cromatografia de coluna flash (éter/CH2CÍ2 20:80). 0 sólido resultante foi recristalizado de 02/04/2018, pág. 162/213
153 do éter/hexano para dar o composto 93 como um sólido brilhante cor de canela (5,6 g, 42%).
Exemplo 67
N-(terc-Butila)-N'-isopropiltiouréia (67)
A uma solução de terc-butilisotiocianato (5,0 mL, 39 mmol) em CH2CI2 (200 mL) adicionou-se isopropilamina (4,0 mL, 47 mmol) e diisopropiletilamina (DIEA) (6,8 mL, 39 mmol), e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com ácido cítrico a 10% (2 x) , NaHCO3 saturado (2 x) , H2O (2x) , e salmoura (1 x) . A camada orgânica foi seca (MgSOG e evaporada para render o composto titulo (3,3 g, 52%) como um sólido branco que foi usado sem purificação mais adicional.
Exemplo 68
N-Isopropiltiouréia (68)
O composto 67 (3,3 g, 20 mmol) foi dissolvido em
HC1 concentrado (45 mL) e a solução foi refluxada por 40 min. A mistura foi deixada em refrigeração em um banho de gelo e basificada a pH 9,5 com NaHCCb sólido saturado, depois do qual o produto foi extraído em EtOAc (3 x) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (2 x) e salmoura (1 x), secas (MgSOG , e evaporadas para render o composto titulo bruto (2,1 g, 90%) que foi usado sem purificação mais adicional.
Exemplo 69
Figure BRPI0506948B1_D0153
de 02/04/2018, pág. 163/213
154
Hidrobrometo ácido 2-(Isopropilamino)-1,3-tiazol4-carboxílico (69)
Uma suspensão do composto 68 (2,1 g, 18 mmol) e ácido 3-bromopirúvico (3,0 g, 18 mmol) em dioxano (180 mL) foi aquecida a 80°C. Ao alcançar 80°C, a mistura se tornou límpida, e logo depois disso o produto começou a precipitar como um sólido branco. Após 2 h de aquecimento, a mistura reacional foi refrigerada a temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado e coletado. Isto rendeu o produto titulo puro (4,4 g, 94%).
Exemplo 70
O
O
N-(2-Acetil -5- metoxifenila) -2-(isopropilamino)1,3-tiazol-4-carboxamida (70)
Uma mistura do composto 69 (4,4 g, 16,5 mmol) e o derivado de anilina 66 (2,75 g, 16,5 mmol) em piridina (140 mL) foi refrigerada a -30°C (na refrigeração, a solução límpida se transformou parcialmente em uma suspensão). Adicionou-se POCI3 (3,3 mL, 35 mmol) lentamente sobre um período de 5 min. A mistura foi agitada a -30°C por 1 h, e foi reservada então até atingir a temperatura ambiente. Após ser agitada a temperatura ambiente por 1,5 h a mistura reacional foi derramada sobre gelo, e o pH foi ajustado a de 02/04/2018, pág. 164/213
155 aproximadamente 9 a 10 usando NaHCCb sólido saturado. O produto bruto foi extraído em CH2CI2 (3 x) e as fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCh) e evaporadas. O sólido bege escuro bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash (hexano/EtOAc 55:45) para dar o composto 70 (5,6 g, 76%) como um sólido amarelo pálido.
Exemplo 71
Figure BRPI0506948B1_D0154
2— [2 — (Isopropilamino) -1,3-tiazol-4-il]-7-metoxiquinolin-4-ol (71)
Uma solução de t-BuOK (2,42 g, 21 mmol) em t-BuOH anidro (40 mL) foi aquecida até refluxo. O composto 70 (1,8 g, 5,4 mmol) foi adicionado lentamente sobre um periodo de 5 min, e solução vermelha escura formada foi agitada em refluxo por mais 20 min. A mistura foi refrigerada a temperatura ambiente, e adicionou-se HC1 (4 M em dioxano, 8,0 mL, 32 mmol), depois do qual a mistura reacional foi concentrada a vácuo. A fim de assegurar que todos os HC1 e dioxano foram removidos, o produto bruto foi re-dissolvido em CH2CI2 duas vezes e evaporado completamente para obter o sal ligeiramente impuro de HC1 do composto 71 (1,62 g) como um sólido marrom. O produto foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com NaHCCb saturado, depois do qual a fase aquosa foi de 02/04/2018, pág. 165/213
156 extraída diversas vezes com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSCb) e evaporaradas para dar o composto 71 (1,38 g, 81%) como um sólido marrom claro (> 95% puro, de acordo com testes de HPLC).
4H-RMN (MeOH-04, 400 MHz): δ 1,30 (d, J= 6,0 Hz,
6H) , 3,93 (s, 3H) , 3,95 , 4, 07 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,99 (dd, J= 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,37 (s,
1H), 8,10 (d, J= 9,2 Hz, 1H).
Exemplo 72
Figure BRPI0506948B1_D0155
(1R,4R,5R) -N- [(IS) -1- [[[(IS) -1- ciclohexil-2(metilamino) -2-oxoetil]amino]carbonil]-2,2-dimetilpropila]3-oxo-2-oxabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxamida (72)
A uma solução do composto 32 (53 mg, 0,34 mmol) em DMF (9 mL) adicionou-se o composto 65 (80 mg, 0,28 mmol) e DIEA (290 pL, 1,66 mmol). A solução foi refrigerada a 0°C e HATU (127 mg, 0,33 mmol) foi adicionado. Após agitar em 0°C por 1 h e a temperatura ambiente por 1 h o solvente foi evaporado, e o produto bruto purificado por cromatografía de coluna flash (EtOAc/tolueno 2:1) para dar o composto 72 (110 mg, 92%) como um sólido branco.
Exemplo 73 de 02/04/2018, pág. 166/213
157
Figure BRPI0506948B1_D0156
Etil éster de ácido (IR)-1-[[[(IR,2R,4R)-2-[ [ [ (IS)1-[[[(IS)-l-ciclohexil-2-(metilamino)-2-oxoetil]amino]carbonil]
-2,2-dimetilpropila] amino] carbonil] -4-hidroxiciclopentil] carbonil]amino]-2-etenil-ciclopropanocarboxílico (73)
0 composto 72 (60 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em dioxano (3,5 mL) e H2O (2,5 mL) e a solução foi refrigerada
a 0°C. Adicionou-se LiOH ( 1 M, 280 pL, 0,28 mmol) por
gotejamento durante 5 min , depois do qual a mistura
reacional foi agitada em 0°C por 40 min . 0 pH foi ajustado a
7 usando HCI 1 M, e os solventes foram evaporados. O resíduo foi suspenso em DMF (5 mL) e adicionou-se etil éster de ácido l-amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (32 mg, 0,17 mmol), e DIEA (146 pL, 0,84 mmol). Após refrigerar a 0°C, adicionou-se HATU (64 mg, 0,17 mmol) e a mistura foi agitada em 0°C por 1 h e a temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado usando a cromatografia de coluna flash (EtOAc/MeOH 9:1) para dar o composto 73 (67 mg, 82%) como um sólido branco.
Exemplo 74
Figure BRPI0506948B1_D0157
%
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 167/213
158 (1R,2R,4R) -2- [[[(IR) -1-(etoxicarbonil)-2-vinilciclopropil] amino] carbonil]-4-[[2-[2-(isopropilamino)-1,3tiazol-4-il]-7-metoxiquinolin-4-il]óxi] ciclopentanocarboxilato de terc-butila (74)
0 composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento descrito no método A do exemplo 76 mas com o uso do composto 34 em vez de composto 73. (Nota: 4 equivalentes de ΡϊρΡ e de DIAD foram usados. Eluente da Cromatografia : Tolueno/EtOAc 1:1.)
Exemplo 75
Figure BRPI0506948B1_D0158
Ácido (1R,2R,4R) - [[[(IR) -1- (Etoxicarbonil)-2vinilciclopropil]amino]carbonil] -4-[[2-[2-(isopropilamino)1,3-tiazol-4-il]7-metoxiquinolin-4-il]óxi]ciclopentanocarboxilico (75)
A uma solução do composto 74 (20 mg, 30 pmol) em
CH2CI2 (2 mL) adicionou-se TFA (2 mL) e EtsSiH (10 pL, 63 pmol). Depois de 2 h, os compostos voláteis foram evaporados e o produto foi usado sem nenhuma etapa de purificação. Composto 75: 18 mg, quantificado como um sólido branco.
Exemplo 76
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 168/213
159
Figure BRPI0506948B1_D0159
Etil éster de ácido (IR)—1—[[[(IR,2R,4S)—2—[[[(1S) —ΙΕ [ [ (1S) -1-ciclohexil-2-(metilamino)-2-oxoetil]amino]carbonil]2,2-dimetilpropil] amino] carbonil] -4-[[7-metóxi-2-[2-[(1metiletil)amino] -4- tiazolil]-4-quinolinil]óxi]ciclopentil] carbonil]amino]-2-etenil-ciclopropanocarboxílico (76)
Método A: A uma solução do composto 73 (59 mg,
0,10 mmol) em THF anidro (4 mL) adicionou-se a quinolina 71 (49 mg, 0,16 mmol) e PlrP (65 mg, 0,25 mmol) . Após refrigerar a 0°C, adicionou-se DIAD (50 pL, 0,25 mmol) por gotejamento durante 5 min. A solução foi agitada em 0°C por 1 h e a temperatura ambiente por 48 h. O solvente foi evaporado e o restante purificado usando a cromatografia de coluna flash (CHCI3/2 Μ NH3 em MeOH 95:5) para dar o composto 76 (9 mg, 10%) como um sólido branco.
Método B: O composto 75 foi acoplado ao composto de acordo com o procedimento no exemplo 72, dando o composto titulo (82%).
Exemplo 77
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 169/213
160
Figure BRPI0506948B1_D0160
Ácido (IR)-1-[ [ [(IR,2R,4S)-2- [ [ [(IS )-1- [ [ [ (IS )-1ciclohexil-2-(metilamino) -2- oxoetil] amino]carbonil]-2,2dimetilpropil]amino]carbonil]-4-[[7-metóxi-2-[2-[(1-metiletil) amino]-4-tiazolil]-4-quinolinil] óxi] ciclopentil]carbonil] amino]-2-etenil-ciclopropanocarboxílico (77)
O composto 76 (8 mg, 9 pmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (150 pL) e de THF (100 pL) . Uma solução de LiOH (1 mg, 42pmol) em H2O (25 pL) foi adicionada e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A solução foi neutralizada com HOAc e evaporada. O resíduo foi suspenso em CH2CI2 e lavado com H2O. A fase orgânica foi evaporada para dar o composto título (8 mg, quantificado) como um sólido branco.
4H-RMN (MeOH-04, 400 MHz) (mistura de rotâmeros): δ
0,60, 1,33 (m, 21H), 1,35, 1,73 (m, 12H) , 1,90 , ,42 (m, 2H) ,
2,51, 2,75 (m, 6H), 3,20, 3,38 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,95,
4,28 ( m, 1H), 4,91, 5, 02 ( >, 1H), 5,12, 5,23 (m, 1H), 5,64,
5, 83 ( m, 1H) , 7,01, 7, 11 ( >, 1 Η), 7,25, 7, 40 (m, 1H), 7, 42
, 7,57 (m, 1H), 7,85 , 8,08 (m, 1H)
Exemplo 78 de 02/04/2018, pág. 170/213
161
Figure BRPI0506948B1_D0161
2-Amino-3,3-dimetil-N-tiofen-2-il-metil-butiramida (78) composto titulo foi preparado como descrito no exemplo 61, mas com o uso de tiofeno-2-metilamina em vez de aminoindanol, seguido pela remoção do grupo Boc, como descrito no exemplo 62.
Exemplo 79
Figure BRPI0506948B1_D0162
2-Amino-N- (6-hidróxi-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-5-il)-3,3-dimetil-butiramida (79)
O composto titulo foi preparado como descrito no exemplo 61, mas com o uso de 2-amino-4,5,6,7tetrahidrobenzo[b]tiofen-5-ol em vez de aminoindanol, seguido pela remoção do grupo Boc, como descrito no exemplo 62.
Exemplo 80
Figure BRPI0506948B1_D0163
NHZ
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 171/213
162
2-Amino-N-(2-dietilamino-etila)-3,3-dimetil-butiramida (80)
O composto titulo foi preparado como descrito no exemplo 61, mas com o uso de N,N-dietiletilenediamina em vez de aminoindanol, seguido pela remoção do grupo Boc, como descrito no exemplo 62.
Exemplo 81
Figure BRPI0506948B1_D0164
o.
NH2
2-Amino-N-[2-(2-metóxi-fenoxi)-etila]-3,3-dimetilbutiramida (81)
O composto titulo foi preparado como descrito no exemplo 61, mas com o uso de 2-metoxifenoxietilamina em vez de aminoindanol, seguido pela remoção do grupo Boc, como descrito no exemplo 62.
Exemplo 82
HO
2-Amino-l-(3-hidróxi-pirrolidin-l-il)-3,3-dimetilbutan-l-ona (82)
O composto titulo foi preparado como descrito no exemplo 61, mas com o uso de (R)-3-pirrolidinona em vez de
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 172/213
163 aminoindanol, seguido pela remoção do grupo Boc, como descrita no exemplo 62.
Exemplo 83
O ii o=sNHZ
2-Amino -N- (1,1-dioxo -tetrahidro-l-tiofen-3-il)5 3,3-dimetil-butiramida (83) composto titulo foi preparado como descrito no exemplo 61, mas com o uso de 2-metoxifenoxietilamina em vez de aminoindanol, seguido pela remoção do grupo Boc, como descrita no exemplo 62.
Exemplo 84
Figure BRPI0506948B1_D0165
Vn /0 )—<.0
N—S
Figure BRPI0506948B1_D0166
Ácido Carbâmico, [ (IS) -1-[[(fenilasulfonil)amino] carbonil]butil]-, fenilmetil éster (84)
A uma solução agitada de Z-Nva-OH (150 mg, 0,59
mmol) em . THF (6 mL) , CDI (400 mg, 2,4 mmol) foi adicionado.
A pasta foi agitada por 30 min a temperatura ambiente,
seguido pela adição de DBU ( :200 pL, 1,3 mmo1) e por uma
solução do benzenesulfonamida (250 mg, 1,59 mmo1) em THF (2
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 173/213
164 mL). A mistura foi agitada a 60°C por 48 horas seguida pela concentração à secura. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH e sujeitado à purificação de HPLC para dar o composto titulo (118,5 mg, 0,304 mmol). Pureza > 95% por HPLC. M-H+389,0, +Na 412,96.
Exemplo 85
Figure BRPI0506948B1_D0167
(2S)-2-Amino-N-(fenilsulfonil)pentanamida (85)
O composto 84 foi dissolvido em MeOH (5 mL) seguido pela adição de Pd/C e sujeitado à hidrogenação por 2 10 horas. A pasta foi filtrada através de celite, lavada com
MeOH e concentrada à secura para dar o composto titulo. Rendimento 100%. M+H+ 257,3.
Exemplo 86
Figure BRPI0506948B1_D0168
ácido 4- (7- Metóxi -2- fenil-quinolin -4-ilóxi)15 ciclopentano-1,2-dicarboxílico l-{[1-(ciclohexilmetil-carbamoil)2-metil-propil]-amida}2-[(1-fenilametanosulfonilaminocarbonilPetição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 174/213
165
2-vinil-ciclopropila)-amida] (86)
N-(terc-Butoxicarbonil)-L-valina foi ligada à resina PS-TFP da Argonaut como descrito no exemplo 60, seguido pela reação com ciclohexanometilamina como descrito no exemplo 61, e da remoção do grupo Boc como descrito no exemplo 62. A amina produzida foi usada em uma reação de acoplamento com o composto 35 como descrito no exemplo 39, seguido pela hidrólise do éster de etila como descrito no exemplo 40, dando ácido l-{ [2-[1-(ciclohexilmetil-carbamoil) -2metil-propilcarbamoil] -4- (7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)ciclopentanocarbonil]-amino}-2-vinil-ciclopropanocarboxilico. O ácido produzido foi então tratado como descrito no exemplo 94, mas usando o toluenosulfonamida em vez de ciclopropilsulfonamida, dando o composto titulo. Rendimento 6%. Pureza > 95% por HPLC. M+H+ 864,32.
Exemplo 87
Figure BRPI0506948B1_D0169
Ácido Acético (IS,2R)-1-((2S)-2-amino-3,3-dimetilbutirilamino)-indan-2-il éster (87)
Uma solução do composto 61 (4g) foi mantida em anidrido piridina-acético 2:1 por 30 min. DCM foi adicionado e a solução foi lavada com ácido cítrico (aq) e NaHCCb (aq) . A camada orgânica foi concentrada à secura, dando o de 02/04/2018, pág. 175/213
166 produto acetilado > 90% puro por HPLC. O composto produzido foi mantido então em uma solução de TFA 30% em DCM por 1,5 hora e concentrado então à secura. A co-evaporação duas vezes do tolueno deu o produto titulo > 90% puro por HPLC.
Exemplo 88
NHBoc
Ácido (2S)-metanosulfônico 2-terc-butoxicarbonilamino4-metil-pentil éster (88)
A uma solução de terc-Butil éster de ácido ((1S)l-hidroximetil-3-metil-butila)-carbâmico (25 g, 115 mmol) em diclorometano (500 mL) esfriada por um banho de gelo adicionou-se diisopropiletilamina sucessivamente (35,7 g, 276 mmol) e o cloreto de metanosulf onila (15,81 g, 138 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite tempo no qual a mistura foi deixada em aquecimento gradualmente até a temperatura ambiente. A mistura foi lavada sucessivamente com água, ácido cítrico a 10% (aq), água e NaHCO3 saturado (aq), a seguir foi seca com Na2SO4 e concentrada a um sólido marrom (32,6 g, 96%), que foi usado na reação seguinte sem purificação mais adicional.
Exemplo 89
N·
NHBoc de 02/04/2018, pág. 176/213
167 ii) terc-Butil éster de ácido ((S)-l-Azidometil-3metil-butil)-carbâmico (89) mesilato do exemplo 88 (32,6 g, 110 mmol) foi tratado com a azida de sódio (21,45 g, 330 mmol) em DMF a 5 80°C por 24 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo foi tomado em DCM, filtrado e lavado com NaHCCt saturado (aq). A solução foi seca com Na2SO4 e concentrada a um óleo marrom que foi purificado por cromatografia flash usando um gradiente de acetato de etila e hexano para produzir o composto título como um sólido branco (19,55 g, 73%).
Exemplo 90
NH? (IS)-1-Azidometi1-3-metil-butilamina (90) terc-Butil éster de ácido ((IS)-l-Azidometil-3metil-butila)-carbâmico (9,64 g, 39,78 mmol) foi tratado com
TFA (30 mL) em DCM (150 mL) por 3 horas, a mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetado de etila e lavado com K2CC>3 aquoso a 1 M, seco com Na2SC>4 e concentrado a um líquido amarelo (4,55 g, 80%) .
Exemplo 91
Figure BRPI0506948B1_D0170
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 177/213
168
Etil éster de ácido 1-{ [2-hex-5-enilcarbamoil-4(7-metóxi-2-fenil -quinolin-4-ilóxi) -ciclopentanocarbonil]amino}-2-vinil-cicloprpanecarbóxilico (91)
O composto 35 foi removido pelo tratamento com trietilsilano, como descrito no exemplo 39. O ácido produzido (724 mg, 1,33 mmol), o hidrocloreto de hex-5enilamina (271 mg, 2 mmol) e o diisopropiletilamina (1,85 milhas, 10,65 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL) e refrigerados a 0°C. Após 30 min., HATU (608 mg, 1,6 mmol) foi adicionado e o frasco foi removido do banho de gelo. A reação foi seguida de LC-MS. Depois de 3 h a mistura reacional foi extraída entre EtOAc (100 mL) e hidrogencarbonato aquoso de sódio (15 mL) . A fase EtOAc foi seca sobre sulfato de Mg, evaporada e purificada por cromatografia em sílica gel (25% EtOAc em hexano-50% EtOAc em hexano) para dar o produto titulo puro (726 mg, 87%). MS (Μ +H+): 525,8
Exemplo 92
Figure BRPI0506948B1_D0171
Etil éster de ácido 17-(7-metóxi-2-fenil-quinolin4-ilóxi) -2,14-dioxo -3,13- diaza-triciclo [13.3.0.0*4,6*] de 02/04/2018, pág. 178/213
169 octadec-7-eno-4-carboxílico (92) composto 91 (363 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em diclorometano desgaseifiçado (100 mL) . O catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a geração (26 mg, 0,041 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada sob atmosfera de argônio durante a noite. A mistura reacional foi evaporada em sílica e purificada por cromatografia de sílica gel (50% EtOAc em hexano 70% EtOAc em hexano) para dar o produto titulo puro (111 mg, 32%). MS (Μ +H+): 597,7
Exemplo 93
Figure BRPI0506948B1_D0172
Ácido 17-(7-Metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-2, 14dioxo-3,13-diaza-triciclo [13.3.0.0*4.6*] octadec -7- eno-4carboxílico (93)
O composto 92 (95 mg, 0,159 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL) , em metanol (5 mL) e em água (4 mL). Hidróxido de lítio (40 mg, 1,67 mmol) foi dissolvido em água (1 mL) e adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 65°C. Após 3 h, a mistura reacional foi refrigerada, acidificada com HC1 aquoso (pH = 5), evaporada em sílica e purificado por cromatografia de sílica gel (MeOH 10% em
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 179/213
170 diclorometano MeOH 15% em diclorometano) para dar o produto de titulo puro (65 mg, 72%). MS (Μ +H+): 569,8
Exemplo 94
Figure BRPI0506948B1_D0173
Ácido ciclopropanosulfônico [17-(7-metóxi-2-fenilquinolin- 4-ilóxi) -2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*] octadec-7-eno-4-carbonil]-amida (94)
O composto 93 (65 mg, 0,12 mmol), DMAP (21 mg, 0,17 mmol) e EDAC (44 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em DMF (0,2 mL) . A mistura reacional foi agitada por 5 h em temperatura ambiente, a partir do qual adicionou-se ciclopropilsulf onamidado (69 mg, 0,57 mmol) e DBU (80 pi, 0,57 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite a mistura reacional foi extraída entre EtOAc (80 mL) e o ácido cítrico aquoso (10%, 2 x 15 mL) . A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, evaporada em sílica e purificada duas vezes por cromatografia em sílica gel (MeOH 5% em diclorometano MeOH 15% em diclorometano) a qual deu um xarope. Este xarope foi dissolvido em pequeno de volume de acetonitrila e precipitado com éter etila para dar o produto de titulo puro (19 mg, 23%). MS (Μ +H+): 673,2 de 02/04/2018, pág. 180/213
171
Exemplo 95
Figure BRPI0506948B1_D0174
Etil éster de ácido l-{[2-hex-5-enil-metil-carbamoil)4-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)-ciclopentanocarbonil]amino-2-vinil-ciclopropanocarboxílico (95)
0 composto 35 foi removido de acordo com o procedimento descrito no exemplo 39. 0 ácido produzido (850 mg, 1,56 mmol), hidrocloreto de N-metil hex-5-enilamina (380 mg, 2,5 mmol) e diisopropiletilamina (2,3 mL, 13,4 mmol) foram dissolvidos em DMF (60 mL) e refrigerados a 0°C. Após
30 min. HATU (0,76 mg, 2,0 mmol) foi adicionado e o frasco foi removido do banho de gelo. A reação foi seguida de TLC. Depois de 2 h, a mistura reacional foi adicionada ao ácido cítrico a 5% e extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre o sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel, dando o produto titulo (820 mg,
82%) .
Exemplo 96
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 181/213
172
Figure BRPI0506948B1_D0175
Etil éster de ácido 17-( 7-metóxi-2-fenil-quinolin4-ilóxi)-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*] octadec-7-eno-4-carboxílico (96)
O composto 95 (648 mg, 1,01 mmol) foi dissolvido em dicloroetane desgaseifiçado (500 mL). O catalisador de Hoveyda-Grubbs de 2a geração(35 mg, 0,055 mmol) foi adicionado e a mistura refluxada sob a atmosfera de argônio durante a noite. A mistura reacional foi evaporada em sílica e purificada por cromatografia em sílica gel (30% EtOAc em tolueno-50% EtOAc em tolueno) para dar o produto titulo puro (230 mg, 37%). MS (Μ +H+): 612,8
Exemplo 97
Figure BRPI0506948B1_D0176
Etil éster de ácido 17-(7-metóxi-2-fenil-quinolin4-ilóxi)-13-metil -2,14- dioxo-3,13-diaza-triciclo- [13.3.0.0*4.6*]
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 182/213
173 octadec-7-eno-4-carboxílico (97)
O composto 96 (260 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 mL), hidróxido de lítio a 1,0 M (6,0 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e então por seis horas a 60°C. A mistura foi adicionada ao ácido cítrico 5% e extraída 3 vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel com DCM e 5% MeOH, dando o produto titulo (130 mg, 53%). MS (Μ + H):
584, 7
Exemplo 98
Figure BRPI0506948B1_D0177
Ácido ciclopropanosulfônico [17-(7-metóxi-2-fenilquinolin-4-ilóxi) -13- metil -2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo [13.3.0.0*4.6*]octadec-7-eno-4-carbonil]-amida (98)
O composto 97 (58,3 mg, 0,1 mmol), DMAP (18,3 mg,
0,15 mmol) e EDAC (38,7 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,0 mL) . A mistura reacional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, depois do qual ciclopropilsulfonamida (60,5 mg, 0,5 mmol) e DBU (76 pg, 0,5 de 02/04/2018, pág. 183/213
174 mmol) foram adicionados. Após agitar em temperatura ambiente durante a noite a mistura reacional foi adicionada ao ácido cítrico a 5% e extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre o sulfato de sódio e evaporada. O resíduo produzido foi purificado duas vezes por cromatografía de sílica gel gue deu o produto titulo (20 mg). MS (M+H) 687,8.
Exemplo 99
Figure BRPI0506948B1_D0178
terc-Butil éster de ácido [ 4-ciclopropanosulfonilaminocarbonil -17- (7-metóxi -fenil-guinolin-4-ilóxi)-2,14dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.*]octadec-7-en-13-il]carbâmico (99) terc-Butil éster de ácido N'-Hex-5-en-(E)-ilidenohidrazinacarboxílico foi preparado de acordo com o procedimento descrito nos exemplos 46 e 47, mas partindo de hex-5-en-ol em vez de hept-6-en-ol. O composto 35 foi tratado como descrito no exemplo 48, mas usando o terc-Butil éster de ácido N'-Hex-5-en-(E)-ilideno-hidrazinacarboxílico acima descrito ao invés do derivado correspondente de hept6-em, seguido pela macrociclisação como descrito no exemplo de 02/04/2018, pág. 184/213
175 e a hidrólise do éster de etila como descrito no exemplo 50, deu o ácido. O ácido produzido (58 mg, 0, 0846 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (7 mL) e adicionou-se DIEA por gotejamento durante um minuto. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 h antes da adição de uma solução que contém ciclopropilsulfonamida (41 mg, os 0,338 mmol), DMAP (41,3 mg, 0,338 mmol) e DBU (50 pL, 0,338 mmol) em DMF anidro (1,5 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 5 dias. A solução foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaHCCb saturado. A fase aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas, concentradas e sujeitadas à purificação por HPLC, que deu o composto titulo como um sólido branco (14,3 mg, 0,018 mmol), pureza por HPLC > 95%, M+H+788,3.
Exemplo 100
Figure BRPI0506948B1_D0179
Sal ácido trifluoracético de ácido ciclopropanosulfônico [13-amino-17-(7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-ilóxi)2,14-dioxo -3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*]octadec-7-eno4-carbonil]-amida (100)
O composto 99 (2,4 mg, 0,00304 mol) foram mantidos de 02/04/2018, pág. 185/213
176 em TFA-DCM 1:2 (3 mL) em temperatura ambiente por 6 0 min.
Adicionou-se tolueno (3 mL) . A amostra foi co-evaporada à secura para produzir o composto titulo (2,1 mg, 0,0026 mmol), pureza por HPLC > 95%. M+H+ 688,3.
Exemplo 101
O
Ácido hex-5-enil-metilamida de 3-Oxo-2-oxa-biciclo [2.2.1]heptano-5-carboxílico (101)
A HATU (2,17 g, 5,7 mmol) e hidrocloreto de Nmetila hex-5-enilamina (6,47 mmol) em 5 mL DMF, sob argônio em um banho de gelo, adicionou-se ácido lR,4R,5R-3-oxo-2oxa-biciclo-[2.2.1]heptano-5-carboxílico (835,6 mg, 5,35 mmol) em 11 mL DMF, seguido por DIEA (2,80 mL, 16 mmol) . Após agitar por 40 min, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em EtOAc (70 mL) e foi lavado com NaHCCb saturado (10 mL) . A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCI saturado (20 mL) , seca sobre Na2SÜ4, e evaporadas. A cromatografia de coluna Flash (150 g de sílica gel, 2/1 EtOAc - éter de petróleo (PE), deteção TLC por KMnÜ4 aquoso, Rf 0,55 em 4/1 EtOAc - PE) deu o composto como um óleo amarelo (1,01 g, 75%).
Exemplo 102 de 02/04/2018, pág. 186/213
177
Figure BRPI0506948B1_D0180
Ácido 4-Hidroxiciclopentano -1,2-dicarboxílico 1[(1-ciclopropanosulfonilaminocarbonil -2- vinilciclopropil)amida]-2-(hex-5-eni1-metilamida (102)
Uma solução de LiOH (0,15 M, 53 mL, 8 mmol) foi adicionada à lactona amida 101 (996 mg, 3,96 mmol) em um banho de gelo e agitada por 1 h. A mistura foi acidificada a pH 2 a 3 com HCI 1 N e evaporada, co-evaporada com tolueno diversas vezes, e seca a vácuo durante a noite. Adicionou-se hidrocloreto de ácido (IR, 2S)-(ciclopropanosulfônico) (1amino-2-vinil-ciclopropanocarbonil)amida (4,21 mmol) e HATU (1,78 g, 4,68 mmol) . A mistura foi refrigerada em um banho de gelo sob argônio, e adicionou-se DMF (25 mL) e então DIEA (2,0 mL, 11,5 mmol) . Após agitar por 30 min, a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. Após a evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (120 mL), lavado sucessivamente com HCI 0,5 N (20 mL) e NaCl saturado (2 x 20 mL) , e seco sobre Na2SÜ4. A cromatografia de coluna Flash (sílica gel YMC 200g , MeOH em CH2CI2 2 a 4%) deu os sólidos brancos (1,25 g, 66%).
Exemplo 103 de 02/04/2018, pág. 187/213
178
Figure BRPI0506948B1_D0181
Ácido ciclopropanosulfônico (17-hidróxi-13-metil2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.0*4.6*]octadec-7-eno-4carbonil)-amida (103)
O ciclopentanol 102 (52,0 mg, 0,108 mmol) foi dissolvido em 19 mL de 1,2-dicloroetano (borbulhado com argônio antes do uso). O catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2a geração (6,62 mg, 10 mol %) foi dissolvido em DCE (2 x 0,5 mL) e adicionado. A solução verde foi borbulhada com Ar por 1 minuto. As Alíquotas (4 mL cada) foram transferidos em cinco tubos da microonda de 2 a 5 mL. Ao último tubo foi adicionado 0,8 mL enxaguando com solvente. Cada tubo foi aquecido por microondas (temperatura ambiente a 160°C em 5 min) . Todas as alíquotas foram combinadas e o solvente evaporado. A cromatografia de coluna Flash (sílica gel, MeOH 3 a 7% em CH2CI2) deu 24,39 mg do sólido (Rf 0,28 em MeOH CH2CI2 10% com dois spots). Os sólidos foram combinados com uma amostra de 9,66 mg e sujeitados a uma segunda cromatografia (MeOH 2 a 8% em EtOAc) para dar os sólidos cor de creme (23 mg) com 80% do composto desejado (rendimento de
26%) .
Exemplo 104 de 02/04/2018, pág. 188/213
179
Figure BRPI0506948B1_D0182
Ácido ciclopropanosulfônico {17- [ 2-(4-isopropiltiazol-2-il)-ilóxi-7-metoxiquinolin-4-]-13-metil-2,14-dioxo3,13-diazatriciclo[13.3.0.0*4,6*]octadec-7-eno-4-carboníl)amida (104)
DIAD (22 pL, 0,11 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto de metátese 103 (23 mg), 2-(4-isopropil1,3-tiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ol (24 mg, 0,08 mmol), e
PPh3 (30 mg, 0,11 mmol) em 1 mL de THF seco, em um banho de gelo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e entãoevaporada. O resíduo (1,2 mL de uma solução de 1,5 mL de MeCN) foi purificado por HPLC preparativa (Hypercarb 7 pL 100 x 21,2 mm, MeCN aquoso 40% a 99% em 10
min) para dar 3,18 mg de MV062308 como sólidos cor de creme
(rendimento de 13%; 1 .
1H RMN ( ; DMSO-de ) δ ppm: rotâmero maior 0,99 (m,
2H) , 1,11 (m, 2H) , 1,20 , 1,30 (m, 2H) , 1,37 e 1,38 (2d, J=
7,0 Hz, 6H), 1,46 ,1,58 (m, 2H) , 1,70 (m, 1 H), 1,85 (m,
1H) , 1,90 (dd, J= 8,5, 6, 0 Hz, 1H) , 2,06 (br, 1H), 2,26 (m,
1H) , 2,38 (m, 1H) , 2,52, 2,62 (m, 3H) , 2,90, 2,97 (m, 2H) ,
3,06 (s, 3H), 3,21 (m, 1H) , 3,40, ; 3,56 (m, 2H) 3,97 (s, 3H),
de 02/04/2018, pág. 189/213
180
4,60 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 5,41 (br, 1H), 5,66 (m, 1H), 7 (m) , 7,58 (br), 8,02 (m), 10,92 (s, 1H) .
Exemplo 105
Figure BRPI0506948B1_D0183
N-{4- [4- (4-Ciclopropanosulfonilaminocarbonil-13 metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6]octadec-7en-17-ilóxi)-7-metóxi-quinoli-2-il]-tiazol-2-il}-3,3dimetilbutiramida (105)
O tratamento do composto 103 com 4-hidróxi-7 metóxi-2-[2-(2,2-dimetilbutanoil)aminotiazol-4-il]quinolina como descrito no exemplo 104 deu o composto titulo.
LCMS: tempo de retenção 2,30 min gradiente 30%-80
B em 3 min (fluxo : 0,8 mL/min, UV 220 nm, ACE C8 3 x 50
fase móvel A 10 mM NH4Ac em 90% H20, B 10 mM NH4Ac em
ACN) , (M+1) + = 807.
Exemplo 106
Figure BRPI0506948B1_D0184
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 190/213
181
Etil éster de ácido 1- {[2-(hex -5- enil-metilcarbamoil) -4- hidróxi-ciclopentanocarbonil]-amino}-2-vinilciclopropanocarboxilico (106)
A reação do composto 101 como descrito no exemplo 102, mas usando etil éster de ácido l-amino-2vinilciclopropanocarboxilico em vez de hidrocloreto de ácido (IR,2S)-ciclopropanosulfônico (1-amino -2-vinil-ciclopropanocarbonil) deu o composto titulo.
Exemplo 107
Figure BRPI0506948B1_D0185
Etil éster de ácido l-{ [4-(4-Bromo-benzenosulfonilóxi-2(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentanocarbonil]-amino}-2vinil-ciclopropanocarboxilico (107)
O composto 106 (115 mg, 0,286 mmol) foi dissolvido em tolueno 5 mL e diclorometano 1 mL. DABCO (2,2,2diazobicicloctano) (96 mg, 0,857 mmol, 3 eq.) foi adicionado à solução, seguido pela adição de BsCl (109 mg, 0,428 mmol, 1,5 eq). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com tolueno (+ acetato de etila
10%), lavada com o bicarbonato de sódio saturado, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto desejado de 02/04/2018, pág. 191/213
182 foi obtido por cromatografia de coluna (eluente EtOAc) Rf 0,25). Conversão 80%. Rendimento 106 mg.
Exemplo 108
Figure BRPI0506948B1_D0186
Etil éster de ácido 17-(4-Bromo-benzenosulfonilóxi)13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo-[13.3.0.0*4,6*] octadec7-eno-4-carboxílico (108)
O composto 107 (106 mg, 0,169 mmol) foi dissolvido em diclorometano (40 mL) e desgaseifiçado pelo nitrogênio borbulhando através da solução por 20 min. O catalisador Hoveyda-Grubbs de Ia geração (10 mg, 0,017 mmol, 10 mol %) foi adicionado então e a mistura foi refluxada sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura reacional foi refrigerada até a temperatura ambiente e o scavenger de paládio de MP-TMT (aproximadamente 100 mg) foi adicionado e agitado por 2,5 h. O limpador foi removido por filtragem e lavado com 50 mL de diclorometano. A solução obtida foi concentrada por evaporação giratória. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (EtOAc) para dar 61 mg do produto. Rendimento 60%.
Exemplo 109 de 02/04/2018, pág. 192/213
183
Figure BRPI0506948B1_D0187
Etil éster de ácido 17-[2(2-isopropilamino-tiazol4-il) -7- metóxi-quionlin-4-ilóxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13diaza-triciclo [13.3.0*4.6*] octadec -7- eno -4- carboxílico (109) .
2- (Isopropilamino-tiazol-4-il) -7-metóxi-quinolin4-ol (220 mq, 0,7 mmol) (preparado como descrito em WO 00/59929) foi dissolvido em 7 mL de NMP (pirrolidinona Nmetila), uma colher de CS2CO3 foi adicionada, e aqitado em 60°C por l,5h. O composto 108 (150 mq, 0,24 mmol) foi adicionado então. A mistura reacional foi aqitada em 80°C durante a noite. Foi diluído com clorofórmio e lavado com bicarbonato de sódio e salmoura. As fases aquosas foram extraídas com clorofórmio. As camadas orqânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (Gilson) (MeOHH2O, 65%) para dar 21 mq do produto (rendimento 13%) assim como 12 mq do isômero.
Exemplo 110
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 193/213
184
Figure BRPI0506948B1_D0188
Ácido 17-[2-(2-isopropilamino-tiazol-4-il)-7-metóxiquionlin-4-ilóxi] -13- metil -2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo [13.3.0.0*4,6*]octadec-7-eno-4-carbóxilico (110)
À solução do éster 109 (21 mg, 0,031 mmol) em uma mistura de THF (0,2 mL) e de metanol (0,3 mL) foi adicionada solução de LiOH (4 mg, 0,17 mmol) em 0,15 mL de água. A mistura resultante foi agitada a 60°C por 3,5 h. Após refrigerar até a temperatura ambiente, ácido acético foi adicionado (30 eq) . A mistura foi co-evaporada com tolueno.
O resíduo foi distribuído entre clorofórmio e água, a fase aquosa foi extraída com clorofórmio 3 vezes, as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas, o que deu 20 mg do produto puro (rendimento 99%).
Figure BRPI0506948B1_D0189
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 194/213
185
Ácido ciclopropanosulfônico {17-[2-(2-isopropilaminotiazol-4-il)-7-metóxi-quionlin-4-ilóxi]-13-metil-2, 14-dioxo3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*]octadec-7-eno-4-carbonil} amida (111)
O ácido 110 (20 mg, 0,15 mmol), DMAP (28 mg, 0,225 mmol) e EDAC (58 mg, 0,3 mmol) foram dissolvidos em DMF (1,5 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite a temperatura ambiente, a partir do qual ciclopropilsulfonamida (91 mg, 1,125 mmol) e DBU (114 s pL, 0,75 mmol) foram adicionados. Após ser agitada em temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi adicionada ao ácido cítrico a 5% e extraída três vezes com clorofórmio. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo produzido foi purificado por HPLC preparativa para dar o produto título (5,6 mg) (rendimento 24%).
Análises
Os compostos da invenção foram analisados convenientemente para a atividade contra a protease NS3 do flavivírus tal como HCV usanda análises in vitro convencionais (de enzima) ou análises de cultura de célula.
Uma análise útil é a análise do replicon de Bartenshlager divulgado em EP 1043399. Uma análise alternativa do replicon é descrita em WO 03064416.
Uma análise conveniente da enzima que envolve a inibição da hepatite completa C NS3 é essencialmente como descrita em Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371.
Resumidamente, a hidrólise de um substrato do de 02/04/2018, pág. 195/213
186 depsipeptídeo, a Ac-DED(Edans) EEAbu^· [COO] ASK (Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San Jose, EUA), é medida espectrofluormetricamente na presença de um co-factor do peptídeo, KKGSVVIVGRIVLSGK, como descrito por Landro, 1997 Biochem 36 9340-9348. A enzima (1 nM) é incubada em um tampão tal como HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 10 mM, glicerol 40%, 0,1% n-octyl-p-Dglucosídeo, com co-factor a 25 μΜ e inibidor a, digamos, 30°C por 10 min, em seguida a reação é iniciada pela adição do substrato, tipicamente substrato a 0,5 μΜ. Inibidores são dissolvidos tipicamente em DMSO, sonicados por 30 s e vortexados. As soluções são geralmente armazenadas a -20°C entre as medidas.
Uma análise alternativa de enzima é descrita em WO
0399316 e emprega uma análise do complex peptídico FRET da protease de HCV NS3/4A. A finalidade desta análise in vitro é medir a inibição de complexos de protease de HCV NS3, derivada de BMS, de cepas de H77C ou de J416S, como descrito abaixo, por compostos da presente invenção. Este análise fornece uma indicação de como os compostos eficazes da presente invenção se comportariam na inibição da atividade proteolítica de HCV.
O sérum é colhido de um paciente infectado por HCV. Um molde completo do cDNA projetado do genoma de HCV (cepa BMS) foi construído a partir dos fragmentos de DNA obtidos pela transcrição reversa - PCR (RT-PCR) do RNA sérico e os usando iniciadors selecionados com base na homologia entre outras cepas do genótipo la. Da determinação da seqüência inteira do genoma, um genótipo Ia foi atribuído de 02/04/2018, pág. 196/213
187 ao isolado de HCV de acordo com a classificação de Simmonds et al. (veja P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follet, PL Yap e H Marsden, J. Clin. Microbiol., 31 (6), 1493-1503 (1993)). Mostrou-se que a seqüência de amino-ácidos da região não estrutural, NS2-5B, é > 97% idêntico ao genótipo la de HCV (H77C) e 87% idêntico ao genótipo Ib (J4L6S). O clones infecciosos, H77C (genótipo I a) e J4L6S (genótipo I b) pode ser obtido de R. Purcell (NIH) e as seqüências estão publicadas em Genbank (AAB67036, veja Yanagi, M., Purcell, R.H., Emerson, S.U. e Bukh. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (16) 8738-8743 (1997); AF054247, veja Yanagi, M., St Claire, M., Shapiro, M., Emerson, S.U.,
Purcell, R.H. e Bukhj, Virology 244 (1), 161 (1998)).
As cepas de BMS, de H77C e de J4L6S são convencionais para a produção de complexos recombinantes de protease de NS3/4A. O DNA que codifica o complexo recombinante da protease de HCV NS3/4A (amino-ácidos 1027 1711) para estas cepas foi manipulado como descrito por P. Gallinari et al. (veja Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 38 (17): 562032, (1999)). Resumidamente, um radical solubilizante de três lisinas foi adicionado à terminação 3' da região de codificação 3 0 NS4A. A cisteína na posição P1 do local de clivagem de NS4A-NS4B (amino-ácido 1711) foi trocada por uma glicina para evitar a clivagem proteolítica da ponta da lisina. Além disso, uma mutação cisteína a serina pode ser introduzida por PCR na posição 1454 do amino-ácido para impedir a clivagem autolítica no domínio da de 02/04/2018, pág. 197/213
188 helicase NS3. O fragmento de DNA variante pode ser clonado no vetor de expressão bacteriano de pET21b (Novagen) e o complexo de NS3/4A pode ser expresso na cepa BL21 de Escherichia coli (DE3) (Invitrogen) seguindo do protocolo descrito por P. Gallinari et al. (veja Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R. , J Virol. 72 (8): 6758-69 (1998)) com modificações. Resumidamente, a expressão de NS3/4A pode ser induzida com 0,5 mM isopropil beta-D tiogalactopiranosídeo (IPTG) por 22 h a 20°C. Uma fermentação típica (10 L) rende aproximadamente 80 g da pasta de célula úmida. As células são ressuspensas em tampão de lise (10 mL/g) consistindo em N-(2-hidroxietil)piperazina-N,-(2-etano ácido sulfônico) consistindo 25 mM (HEPES), em pH 7,5, glicerol a 20%, cloreto de sódio 500 mM (NaCl), Triton-X100 0,5%, lisozima 1 pg/mL, cloreto de magnésio 5 mM (MgCl2), Dnasel 1 pg/mL, beta-Mercaptoetanol (BME) 5 mM , inibidor de protease ácido etilenodiamino tetracético (EDTA) livre (Roche), homogeneizadas e incubadas por 20 min em VC. O homogenado é sonicado e clareado por ultracentrifugação em 235000 g por 1 hora s 4°C.
O Imidazol é adicionado ao sobrenadante a uma concentração final de 15 mM e o pH é ajustado a 8. O extrato da proteína bruta é carregado em uma coluna de ácido nitrilatriacético de niquel (Ni-NTA) pré-equilibrada com o tampão B (25n-tM 2 0 HEPES, glicerol pH 8 20%, 500 mM NaCl, Triton-X100 0,5%, imidazol a 15 mM, BME 5 mM). A amostra é carregada em uma taxa de fluxo de 1 mL/minuto. A coluna é de 02/04/2018, pág. 198/213
189 lavada com 15 volumes de coluna do tampão C (o mesmo que o tampão B, exceto que com Triton-X100 0,2%) . A proteína eluída com 5 volumes da coluna do tampão D (o mesmo que o tampão C, exceto que com o imidazol a 200 mM).
As frações contendo complexo da protease NS3/4A são associadas e carregadas em uma coluna Superdex-S200 dessalinizada pre-equilibrated com o tampão D (HEPES 25mM, glicerol pH 7,5, 20%, NaCl 300 mM, Triton-X100 0,2%, BME 10 mM). A amostra é carregada a uma taxa de fluxo de 1 mU/min. As frações contendo o complexo protease 3 0 de NS3/4A são associadas e concentradas a aproximadamente 0,5 mg/mL. Julga-se que a pureza dos complexos da protease de NS3/4A, derivados de cepas de BMS, de H77C e de J4L6S, é tipicamente maior que 90% por SDS-PAGE e por análises de espectrometria de massa.
A enzima é geralmente armazenada a -80°C, degelada no gelo e diluída antes do uso no tampão da análise. O substrato usado para a análise da protease de NS3/4A, é convenientemente o RET S 1 (substrato de Depsipeptídeo de transferência de energia de Resonância; AnaSpec, Cat. da Inc. n° 22991) (peptídeo FRET), descrito por Taliani et al. em Anal. Biochem. 240 (2) : 6067 (1996) . A seqüência deste peptídeo é baseada imprecisamente no local natural de clivagem de NS4A/NS4B, a não ser que haja uma ligação do éster ao invés de uma ligação amida no local de clivagem. O substrato do peptídeo incubado com um dos três complexos recombinantes de NS3/4A, na ausência ou na presença de um composto da presente invenção, e a formação do produto de de 02/04/2018, pág. 199/213
190 reação fluorescente foi seguida em tmpo real usando um
Cytofluor Series 4000. Os reagentes úteis são como seguem:
HEPES e Glicerol (Ultrapure) podem ser obtidos de GIBCO-BRL.
O sulfóxido de dirnetila (DMSO) é obtido de Sigma. O betamercaptoetanol é obtido de Rad Bio.
Tampão da análise: HEPES 50 mM, pH 7,5; NaCl 0,15 M; Triton 0,1%; Glicerol 15%; BME 10mM. Substrato: concentração final de 2 pM (de uma solução de estoque 2 0 a 2mM armazenada em -20'C DMSO). HCV NS3/4A tipo 1a (1b), uma concentração final de 2 a 3 nM (de uma solução 5 pM conservada em estoque em HEPES 25mM, glicerol pH 7,5 20%, NaCl 300 mM, Triton-X100 0,2%, BME 10 mM). Para compostos com potências que se aproximam do limite da análise, a análise pode ser feita mais precisa adicionando BSA 50 pg/mL ao tampão da análise e/ou reduzindo a concentração da protease da extremidade a 300 pM.
A análise é convenientemente executada em uma placa negra de poliestireno de 96 poços da Falcon. Cada poço contém 25 pL do complexo da protease NS3/4A no tampão da análise, 50 pL de um composto da presente invenção em DMSO/tampão da análise a 10% e 25 pL do substrato no tampão da análise. Um controle (nenhum composto) é preparado também na mesma placa da análise. O complexo enzimático é misturado com o composto ou a solução controle, tipicamente por 1 minuto, antes de iniciar a reação enzimática pela adição do substrato. A placa da análise é geralmente lida imediatamente usando um espectrofotômetro tal como um Cytofluor series 4000 (Perspective Biosystems). O de 02/04/2018, pág. 200/213
191 instrumento é convenientemente ajustado para ler uma emissão de 340 nm e a excitação de 490nm a 25°C. As reações são geralmente acompanhadas por aproximadamente 15 min.
A inibição percentual pode ser calculada com a seguinte equação.
100. - [ (dFinh/dF con) X10 0]
onde dF é a mudança na fluorescência sobre a
escala linear da curva . Um ajuste não-linear da curva é
aplicado aos dados de inibição e concentração, e 50% da
concentração eficaz (IC50) é calculado pelo software Excel Xi-fit usando a equação:
y = A + ((B-A)/(1 + ((C/x)AD))).
As análises enzimáticas utilizam convenientemente um princípio de transferência de energia de resonância e fluorescência (FRET) para gerar uma resposta espectroscópica a um evento de clivagem de por NS4A/4B catalisado por serina protease HCV NS3. A atividade é tipicamente medida em uma análise fluorométrica contínua usando um comprimento de onda de excitação de 355 nm e um comprimento de onda de emissão de 500 nm. A velocidade inicial pode ser determinada da leitura contínua de 10 min de intensidades fluorescentes aumentadas em conseqüência do evento de clivagem catalisado por protease NS3.
Uma análise enzimática alternativa pode ser realizada como segue:
Materiais
A enzima completa de NS3 de HCV recombinante pode ser preparada como mostrado na expressão da proteína de de 02/04/2018, pág. 201/213
192
Poliakov et al Protein Expression & purification 25 (2002)
363-371. O co-factor de NS4A tem convenientemente uma seqüência de amino-ácidos de KKGSWIVGRIVLSGK (comercialmente disponível), preparada geralmente como uma solução conservada em estoque a 10 mM em DMSO. O substrato FRET (AcAsp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-ψ-[COO)Ala-Ser-Lis(DABCYL)-NH2, MW1548.60 pode ser comprado de AnaSpec RET S1, CA. EUA) e são preparados tipicamente como uma solução conservada em estoque a 1,61 mM em DMSO. As alíquotas (50 pL/tubo) devem ser envolvidas com folha de alumínio para proteger da luz direta e armazenadas a -20°C.
O composto referência 1, N-1725 com uma seqüência do AcAsp-d-Gla-Leu-Ile-Cha-Cis, MW830.95, pode ser comprado de BACHEM, Suíça e é geralmente preparado como uma solução conservada em estoque a 2 mM em DMSO e armazenada em alíquotas a -20°C.
O tampão HEPES 1M pode ser comprado de Invitrogen Corporation, armazenamento a 20°C.
O Glicerol pode ser comprado de Sigma, pureza de
99%.
CHAPS, 3-[(3-colamidopropil)dimetilamônio]-1-propanosulfonato: pode ser comprado de Research Organics, Cleveland, OH44125, EUA. MW614.90 DTT, DL-ditiotreitol (Reagente de Cleland: DL-DTT) pureza de 99%, MW.154.2
Armazenamento: +4°C.
DMSO pode ser comprado de SDS, 13124 Peypin, França. pureza 99,5%.
TRIS, ultrapuro (TRIS-(hidroximetilaminometano), de 02/04/2018, pág. 202/213
193 pode ser comprado de ICN Biomedicals Inc.
O cloreto de Sódio pode ser obtido de KEBOlab AB.
N-dodecil-p-D-maltosídeo, mínimo de 98%, pode ser comprado de Sigma, armazenamento a 20°C.
Equipamento
Placas de Microtítulo (cliniplaca branca, ThermoLab Systems cat. n° 9502890 pipetas de Eppendorf pipeta de Biohit, dosagem múltipla
Fluorímetro Ascent, filterpair ex 355 nM, em 500 nm
Método
Procedimento experimental
As soluções conservadas em estoque a 10 mM dos compostos são feitas em DMSO. As soluções conservadas em estoque são armazenadas em temperatura ambiente enquanto em teste e colocadas em armazenamento longo a -20°C.
Tampão de análise A:
Tampão HEPES 50 mM, pH = 7,5, Glicerol a 40%, 0,1%
CHAPS
Armazenamento: temperatura ambiente.
DTT a 10 mM (armazenado em alíquotas a -20°C e adicionado fresco em cada experiência)
Tampão de análise B:
TRIS 25 mM pH 7,5, NaCl 0,15 M, glicerol a 10%, ndodecil-p-D-maltosídeo, 0,05%
DTT 5 mM (armazenado em alíquotas a -20°C e adicionado fresco em cada experiência) de 02/04/2018, pág. 203/213
194
Seqüência de análise
Preparação do tampão de reação (para uma placa, 100 reações) (tampão A)
1. Preparar 9500 pL do tampão da análise (HEPES, pH = 7,5, glicerol a 40% e CHAPS a 0,1% na água deionizada. Adicionar DTT, para dar uma concentração final de 10 mM (preparado recentemente para cada série).
2. Degelar rapidamente a protease NS3
3. Adicionar 13,6 pL de protease NS3 e 13,6 pL de peptídeo NS4A e misturá-los corretamente. Deixar a mistura por 15 min em temperatura ambiente.
4. Colocar a solução enzimática do estoque em nitrogênio líquido ou a -80°C o mais cedo possível.
Preparação do tampão de reação (para uma placa, 100 reações) (tampão B)
5. Preparar 9500 pL do tampão da análise (TRIS, pH = 7,5, NaCl 0,15 M, EDTA a 0,5 mM, glicerol a 10% e ndodecila-p-D-maltosídeo a 0,05% em água deionizada.
Adicionar DTT, para dar uma concentração final de 5mM (preparado recentemente para cada série).
6. Degelar a protease NS3 rapidamente.
7. Adicionar 27,2 pL de protease NS3 e 13,6 pL do peptídeo NS4A e misturá-los corretamente. Deixar a mistura por 15 min em temperatura ambiente.
8. Colocar a solução enzimática do estoque em nitrogênio líquido ou a -80°C o mais cedo possível.
Preparação do composto do inibidor referência
Fazer uma série de diluições dos inibidores em de 02/04/2018, pág. 204/213
195
DMSO a 100 x as concentrações finais 10, 1, 0,1, 0,01 e 0,001 pM. A concentração final de DMSO em um volume reacional de 100 pL é 1%.
Fazer uma série de diluições do composto de referência, N-1725, em DMSO a 100 x as concentrações finais
120, 60, 30, 15, 7,5 e 3,75 nM.
Oito poços de controle enzimático são necessários para cada série.
Os poços vazios contêm 95 pL do tampão (sem NS3 PR), 1 pL de DMSO e 5 pL do substrato.
Preparação do substrato do FRET
Diluir a solução de estoque do substrato (1,61 mM) com o tampão da análise a uma solução de trabalho de 40 pM. Evitar a exposição à luz.
Seqüência de análise
Usar cliniplaca de 96 poços, o volume total de análise por poço é 100 pL.
1. Adicionar 95 pL do tampão da análise a cada poço
2. Adicionar 1 pL do composto inibidor referência
3. Pré-incubar por 30 min em temperatura ambiente
4. Começar a reação adicionando 5pL da solução do substrato a 40 pM (concentração final 2 pM)
5. Ler continuamente por 20 min em ex = 355 nm e em em = 500nm, monitorando a fluorescência aumentada por minuto.
6. Traçar a curva da progressão (dentro da escala linear, de 8 a 10 pontos de tempo) e determinar a inclinação de 02/04/2018, pág. 205/213
196 como uma velocidade inicial em relação a cada concentração individual do inibidor.
7. Calcular o % da inibição em relação ao controle enzimático.
Tratamento dos resultados
O resultado é expresso como % da inibição em uma certa concentração (tela) ou como um valor de Ki em nM ou pM.
Cálculo de % da inibição: A velocidade inicial é determinada a partir da leitura contínua de 10 min das intensidades aumentadas de fluorescência em conseqüência do evento de clivagem catalisado por protease NS3. A mudança na inclinação para o inibidor comparada ao controle enzimático dá o % da inibição a determinada concentração.
Cálculo de Ki: Todos os inibidores são tratados como se seguissem as regras da inibição competitiva. O valor de IC50 é calculado a partir dos valores da inibição de uma série de concentrações do inibidor. O valor calculado é usado na seguinte equação:
Ki = IC50 / (1 +S / Km)
O traçado do gráfico é feito pela ajuda de dois programas de cálculo: Grafit e Graphpad
Vários compostos da invenção exemplificados acima apresentaram IC50 na escala de 1 nM a 6,9 micromolar e ED50s na escala sub-micromolar a micromolar nas análises acima.
Padrão e taxa de resistência ao escape de fármacos
Culturas de Replicon em placas de microtítulo de 02/04/2018, pág. 206/213
197 podem ser usadas para determinar as taxas de desenvolvimento da resistência e selecionar mutantes que escapam do fármaco. Os compostos que estão sendo testados são adicionados em concentrações em torno de seus ED50 usando por exemplo, 8 duplicatas por concentração. Após o período apropriado de incubação do replicon, a atividade da protease no sobrenadante ou nas células lisadas é medida.
O seguinte procedimento é seguido em passagens subseqüentes das culturas. O vírus produzido na concentração do composta teste exibindo > 50% da atividade da protease das células infectadas sem tratamento (SIC, concentração inibitória de partida) são passadas às culturas frescas de replicon. Uma alíquota, digamos, de 15pL do sobrenadante de cada uma das oito duplicatas é transferida, por exemplo, às células do replicon sem o composto teste (controle) e às células com o composto teste na mesma concentração, e adicionalmente duas concentrações respectivamente cinco vezes mais elevadas. (Veja a tabela abaixo)
Quando o componente viral da propagação do replicon (por exemplo, como medido pela atividade da protease de HCV) for deixado na maior concentração atóxica (5 a 40 pM), 2 a 4 poços paralelos são coletados e expandidos para dar o material para a análise da seqüência e resistência cruzada.
Chave:
Crescimento viral permitido
Produção viral inibida de 02/04/2018, pág. 207/213
198
X SIC
X SIC
SIC _φ. Nenhum composto
Passagem 1 Passagem 2
X SIC
X SIC —►
SIC
Nenhum composto
Passagem 3
125 X SIC
X SIC
X SIC —►
Nenhum composto
Passagem 4
125 X SIC
X SIC —►
X SIC
Nenhum composto
Passagem 5
Métodos alternativos para avaliar a atividade em mutantes que escapam do fármaco incluem a preparação de enzima mutante que carrega a mutação distinta para o uso em determinações padrão de Ki como mostrado acima. Por exemplo,
WO 04/039970 descreve construções permitindo o acesso às proteases de HCV que carregam os 155, 156 e/ou 168 mutantes que escapam do fármaco que surgindo da pressão seletiva de BILN-2061 e de VX-950. Tais construções podem ser então projetadas em vetores do replicon no lugar da protease de tipo selvagem, permitindo desse modo a pronta avaliação em um análise celular, de se um dado composto é ativo contra um mutante que escape do fármaco dado.
Metabolismo de P450
O metabolismo dos compostos da invenção através 15 das isoformas principais do sistema humano do citocromo P450 é convenientemente determinado em células de inseto infectadas com baculovírus transfectadas com cDNA humano de citocromo P450 (supersomos) Gentest Corp. Woburn EUA.
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 208/213
199
Os compostos teste nas concentrações 0,5, 5 e 50 μΜ são incubados em duplicata na presença dos supersomos que superexpressam várias isoformas do citocromo P450, incluindo a CYP1A2 + redutase P450, CYP2A6 + redutase P450, CYP2C9-Arg
144 + redutase P450, CYP2C19 + redutase P450, CYP2D6-Val 374 + redutase P450 e CYP3A4 + redutase P 450. Os incubados contêm uma concentração fixa do citocromo P450 (por exemplo, 50 pmoles) e são conduzidos por 1 hora. A participação de uma dada isoforma no metabolismo do composto teste é determinada por HPLC UV que mede cromatograficamente o desaparecimento do composto-mãe.
Petição 870180026133, de 02/04/2018, pág. 209/213

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de apresenta a fórmula Vlhe:
    R8
    5 em que q' é 0, Rq e Rz sao H e k é 1, definindo, assim, a estrutura parcial:
    R8 f
    e em que:
    A é CRJOR1 ou C (=0) NHSO2R2;
    10 R1 é H ou alquila Ci-CÇ; R2 é metila ou cicloprolila; W é - -o-; R8 é heterociclo alquila C0-C3, em que a alquila C0-C3 é uma ligação e 0 heterociclo é quinolinila, 15 opcionalmente, mono, di ou tri substituída com R9, em que: R9 é alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, NO2, OH, halo, trifluormetil, amino ou amido opcionalmente mono ou di
    substituído com alquila Ci-CÇ,
    Petição 870180063309, de 23/07/2018, pág. 199/206
    R10 ou , em que R10 é H, alquila C1-C6, alquilcicloalquila C0-C3, amino opcionalmente mono ou di substituído com alquila C1-C6, amido ou (alquila C1-C3)amida;
    J é uma cadeia de alquileno com 5 ou 6 membros, cuja cadeia tem uma insaturação;
    R16 é H, alquila C1-C6 ou cicloalquila C3-C6;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é alquila Ci-Cõ, alcóxi C1-C6, amino opcionalmente mono ou di substituído com alquila C1-C3, amido, alquilamida C1-C3 ou halo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é metila, etila, isopropila, terc-butila, metóxi, cloro, amino opcionalmente mono ou di substituído com alquila C1-C3, amido ou alquilamida C1-C3.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é:
    9a em que R' selecionado a partir do grupo consistido em:
    S
    R10^
    N
    R10
    R10 —N
    N de 23/07/2018, pág. 200/206 em que R10 é H, alquila Ci-Ce ou cicloalquila C3-C7, amino opcionalmente mono ou di substituído com alquila C1C6, amido ou (alquila C1-C3)amida, ou
    R9a é fenila opcionalmente substituída com alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 ou halo; e
    R9b é alcóxi C1-C6.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R8 é:
    em que R10a é H, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7, amino opcionalmente mono ou di substituído com alquila C1C6, amido, (alquila C1-C3)amida; e
    R9b é alcóxi C1-C6.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R9b é metóxi.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1,
    CARACTERIZADO pelo fato de que R16 é metila.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,
    CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a fórmula:
    Petição 870180063309, de 23/07/2018, pág. 201/206
  9. 9 .
    CARACTERIZADO
    Composto, pelo fato de acordo com a reivindicação de que apresenta a fórmula:
    1,
    5 10. Composição farmacêutica anti-HCV CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e, opcionalmente, um anti-viral HCV adicional selecionado a partir de inibidores de polimerase análogos de nucleosídeo, inibidores de
  10. 10 protease, ribavirina e interferon.
    Petição 870180063309, de 23/07/2018, pág. 202/206
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