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TWI361195B - Hcv ns-3 serine protease inhibitors - Google Patents

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TWI361195B
TWI361195B TW094102697A TW94102697A TWI361195B TW I361195 B TWI361195 B TW I361195B TW 094102697 A TW094102697 A TW 094102697A TW 94102697 A TW94102697 A TW 94102697A TW I361195 B TWI361195 B TW I361195B
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TW
Taiwan
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group
alkyl
compound
substituted
doc
Prior art date
Application number
TW094102697A
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English (en)
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TW200538449A (en
Inventor
Asa Rosenquist
Fredrik Thorstensson
Per-Ola Johansson
Ingemar Kvarnstrom
Bertil Samuelsson
Hans Wallberg
Original Assignee
Medivir Ab
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from SE0400199A external-priority patent/SE0400199D0/xx
Priority claimed from SE0401288A external-priority patent/SE0401288D0/xx
Priority claimed from SE0402562A external-priority patent/SE0402562D0/xx
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of TW200538449A publication Critical patent/TW200538449A/zh
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Publication of TWI361195B publication Critical patent/TWI361195B/zh

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Description

1361195 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關黃熱病毒HCV之NS3絲胺酸蛋白酶之新穎 抑制劑，及其用於治療或預防HCV上之方法。 【先前技術】 HCV之NS3絲胺酸蛋白酶為一種多功能蛋白質，其包含絲 胺酸蛋白酶功能部位與RNA解螺旋酶功能部位。蛋白酶輔 因子NS4A為一種相當小型蛋白質，係加強絲胺酸蛋白酶活 性時絕對必要之物質。NS3絲胺酸蛋白酶係病毒生命循環所 必需。以X-光晶體結構分析受質結合位置可知，NS3蛋白 酶結合位置較淺顯，容易曝露在溶劑下，因此很難設計小 型分子抑制劑。 咸信，已有兩種HCV蛋白酶抑制劑進入臨床試驗，亦即
WO 0059929所揭示之 Boehringer Ingelheim 藥廠 BILN-2061 與WO 0387092所揭示Vertex’ VX-950。文獻上及專利案中 亦提出許多類似之擬肽性HCV蛋白酶抑制劑。此等先前技 藝上常見之擬肽物在抑制劑之P2位置含有L-脯胺酸衍生 物，會與HCV蛋白酶酵素之S2次位置交互作用。BILN-2061 中，L-脯胺酸之4-位置經喹啉醚取代，而VX-950之碳環則 與L-脯胺酸環稠合。大多數擬月物另於P3位置鍵結L-胺基 酸衍生物肽，許多已提出之抑制劑亦另包括延伸至P4、P5 與P6之L-胺基酸衍生物。 咸了解，持續投與BILN-2061或VX-950時，可選拔出分 別對該藥物出現抗藥性之HCV突變株，即所謂之抗藥性突 95 變株（drug escape mutants)。此等抗藥性 HCV蛋白酶基因組之突變，即d168v、d_,或聰: 因此HCV之治療法類似HIV治療法，亦容易產生抗藥性突變 株。因此，仍舊需要為選擇治療法卻失敗之患者提供具備 不同抗藥性之其他藥物，未來似乎需要多重藥物之組合療 法’甚至用於第一線治療。 使用HIV藥物，特定言之猜蛋白酶抑制劑之經驗中，特 別強調低於最適當之藥物動力學及複雜之投藥療程會因疏 忽而迅速產生不適應性。亦即HIV療程中各藥物在一天中大 多數時間之2 4小時最低峰濃度（最小m度）經常低於 或ed^閥值。因此藥物設計上之嚴格挑戰為必需μ小時 料值至少達IC5Q，更實際為IC9Q或叫。，以減緩發展出抗 樂性突變株’並達到所需之藥物動力學與藥物代謝作用， 來達成此低峰值。先前技藝之Hcv蛋白酶抑制劑之強力擬 肽物性質在天然組態中具有多重肽鍵，在藥物動力 成有效投藥療程之障礙。 【發明内容】 根據本發明第一方面提供一種式VI化合物：
99288,d〇c
VI 1361195 其中 Ί A為(3(=0)0111、C(=0)NHS02R2、C(=〇)Nhr3或 Cr4r4.豆 4 t ； ’八 u R1為氫、（^-(：6烷基、C()-C3烷基碳環基、C()_C3烷基雜環基· R為心-匕烷基、C〇-C3烷基碳環基、cG-C3烷基雜環基. • R為Ci-C6烷基、c〇-c3烷基碳環基、C(rc3烷基雜環美、 .-〇Ci-C6烧基、-〇c〇-c3烷基碳環基、_0C(rC3烷基雜環基； R為鹵基、胺基或OH ;或R4與R4·共同形成=〇 ; ^ R為Ci-C6烧基、C〇-C3烧基碳環基、（3Q-C3烧基雜環美. 其中R2、R3、與R4'分別可視需要經i至3個分別獨立選自下 列各物組成之群中之取代基取代：齒基、氧代基、猜、最 氣基、頌基、Ci-C6烧基、C0-C3烧基礙環基、c〇-C3燒基雜 環基、NH2C(=0)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(=〇)Rb、Y-(c=〇) NRaRb、Y-NRaC(=0)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=〇)pRb、Y-s(=〇)p NRaRb、Y-C(=0)ORb與 Y-NRaC(=0)0Rb ; Y分別獨立為一鍵結或CrCs伸烷基；
Ra分別獨立為11或(：1-(：3烷基；
Rb分別獨立為H、CVC6烷基、CVC3烷基碳環基或cQ_c3院 基雜環基； P分別獨立為1或2 ; Μ為 CR7R7·或 NRu ;
Ru為11或(：1-(：3烷基； R7為C〖-C6烧基、C0-C3烧基C3-C7環炫基或C2-C6稀基（其中任 一者可視需要經1-3個鹵原子取代），或胺基、-SH或C〇-C3 99288.doc 1361195 羧基、醯胺基；
Rx為烷基；或RX為j ; T^-CHRii-或视d·，其中RdM、Ci_C5烧基；或以為了； R為H、C,-C6烷基、C〇-C3烷基碳環基、C(rC3烷基雜環基， 其中任一者可經齒基、氧代基、腈、疊氮基、硝基、ei_c6 烷基、Co-C3烷基碳環基、CG-C3烷基雜環基、NH2c〇_、 Y-NRaRb ^ Y-〇-Rb . Y-C(=0)Rb > Y-(C = 〇)NRaRb ^ Y-NRaC
(=0)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=〇)pRb、Y_s(=〇)pNRaRb、 Y-C(=0)0Rb、Y-NRaC(=0)ORb取代；或尺11為】； J若存在時，為單一3至10員飽和或部份不飽和伸烷基鏈， 其係自R7/R7環烷基延伸或自R7所附接之碳原子延伸至
Rd、Rj、Rx、Ry或R11中之一，形成大環該鏈中可視需要 穿插丨至3個分別獨立選自：_〇_、_s_或_NRl、中之雜原子，
其鏈中0至3個碳原子可視需要經Ru取代；其中： R 為Η、CVQ 院基、（：3-(：6環炫基或 c(=〇)r13 ; ^"為^^6烷基、Cq_C3烷基碳環基、Cq_c3烷基雜環基； R14分別獨立選自下列各物組成之群 鹵烷基、Ci-C：6烷氧基、羥基、鹵基、 中.H、Ci-C6烧基、Ci-Cg 胺基' 氧代基、硫代 基與Ci-Ce硫烧基； m為〇或1 ; η為0或1 ; U為=〇或不存在； R15為H、CVC：6烧基、CG_C3烧基碳環基' C『C3烧基雜環基， 其中任-者可㈣基、氧代基、腈、疊氮基、硝基、C1_C6 烷基、CG-C：3烷基雜環基、Cg_C3烷基碳環基、NH2C0_、 99288.doc Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(=0)Rb、Y-(C = 0)NRaRb、Y-NRaC ( = 0)Rb、Y-NHS(=0)pRb、Y-S(=0)pRb、Y-S(=0)pNRaRb、 Y-C(=0)0Rb、Y-NRaC(=0)0Rb取代； G為-〇-、-NRy-、-NRjNRj-;
Ry為H、烷基；或Ry為J ; 其中一個Rj為H，另一個Rj為H或J; R16為Η ;或尺“為匕-匕烷基、C〇-C3烷基碳環基、C〇-C3烷基 雜環基，其中任一者可經鹵基、氧代基、腈、疊氮基、硝 基、CVC6烷基、CG-C3烷基碳環基、CG-C3烷基雜環基、 NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(=0)Rb、Y-(C=0)NRaRb、 Y-NRaC(=0)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=0)pRb、Y-S(=0)pNRaRb 、Y-C(=0)0Rb、Y-NRaC(=0)0Rb取代； 或其醫藥上可接受之鹽類或前藥。 在不希望受到任何理論或特定代號之試驗性結合模式之 限制下，本文觀念上所使用之PI、P2、P3與P4僅供方便說 明，且具有其習知之定義，如說明於Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm 27 157-162，且代表彼 等咸信可分別填入S 1、S2、S3與S4次位置之抑制劑部份， 其中S 1鄰接裂解位置，S4遠離裂解位置。不論其結合模式， 式VI所定義之成分均在本發明範圍内。例如：封端基團 R16-G可能與S3與S4次位置交互作用，尤其當m與/或η為0 時。 本發明之各種不同具體實施例可由R16-G-P4-P3-P2-P1代 表，其中P3與/或卩4可能不存在。PI、P3與P4分別代表由天 99288.doc • 11 - 1361195 然或非天然胺基酸之衍生物 代之m # μ物所構成之構桌成份，P2為經取
醯胺鍾… 為封鈿基團。該等構築成份主要利用 I胺鍵共同連結，使本發明 胺鍵互呈反向。 稱梁成伤兩邊之醯 本發明另一方面包括_锸殷 易h 種醫樂組合物，其包含如上述定 我之本發明化合物與装醫辇 /、/、诸樂上可接党之载劑或稀釋劑。 本發明化合物與組合物可用
Hrvf 奶j用於西學上治療或預防人類之 感染。因此，本發明另一 1 1 另方面為如上述定義之化合物 於i療法上之用途，如：用於制、 用於Ik供預防或治療人類或動 物之黃熱病毒感染之醫藥。黃熱病毒實例包括BVDV、登革 熱病毒，尤指HCV。 本發明化合物中’連接P2與P3之醯胺鍵係與連接^與^ 之醯胺鍵方向相反，亦即分別在ρ2主幹兩端之胺基酸:生 物Ρ1與Ρ3均利用其胺基官能基，分別與ρ2主幹上兩端之酸 根6偶合。此表示Ρ3與Ρ4之側鏈（包括與53或以交互反應之 R16封端基團）之取向與天然肽受質相反。反向之^與料胺 基酸之另一種結果為此等胺基酸之側鏈相對於天然肽受質 向外移位一個原子。 Ρ3與Ρ4側鏈取向方面之變化方式應有利於非天然d立體 化學性，使P3與/或P4與/或R16基團（例如：側鏈）嵌入凹袋 内。事實上，此等化合物典型地呈高活性，且在本發明範 圍内。然而，已驚人地發現，儘管各側鏈部份必需呈不同 於天然肽受質之角度進入S3或S4凹袋内，但即使在p3與/ 或P4帶有L-胺基酸側鏈之本發明化合物亦具有良好活性。 99288.doc ⑧ 因此，在R11與/或R15之L- 立體化學性與/或在R16擬似L立體 化學性之相應組態均代表本發明之有利方面。 進入S3與/或S4凹袋之不同角度亦涉及本發明化合物避 免先前技藝HCV蛋白酶抑制劑（其均具有天然或非天然L_ 胺基酸殘基習知之肽主幹）所出現抗性型態之能力。在抗病 毋療法之選擇壓力下會迅速產生抗藥性突變株之惡明昭彰 之HIV逆轉錄轉中’ HCV之依賴rna之RNA聚合酶NS5A具 有極差之校讀能力。此表示HCV聚合酶有高度出錯率，因 此當長期投與HCV抗病毒劑時’很可能出現抗性。甚至在 開始之前，以肽主幹為主之BILN 2061(但呈大環化）及在p3 與P4具有線性肽主幹之Vertex’ NS3蛋白酶抑制劑VX-950會 在NS3蛋白酶之位置155、156或168上迅速出現抗性突變 (Lin 等人之 J Biol Chem 2004 279(17):17808-17)。 較佳之本發明化合物包含彼等其中P丨代表肼衍生物者， 亦即Μ為NRu，其中Rll主要為11或CVC3烷基。其中μ為 CR7R7'之化合物構成另一個較佳之本發明方面。 式VI中Μ為CR7R7·之較佳具體實施例包括式VIA : 99288.doc
式VI中q’與k之較佳定義包括1:ι、1:2、i:3、2:2、2:3 ,更 1361195 佳為0:2與0:0 ;最佳為0:1，其中較佳化合物如下列一種部 份結構：
尤指其中Rz為Η或Rq為Η或甲基。
本發明化合物可包含Ρ3與Ρ4兩個官能基，亦即m與η分別 為卜式VI中同時包含Ρ3與Ρ4官能基之有利之具體實施例包 括下列式Vlda-VIdb :
w
另一項具體實施例包括結構式相應於Vida與VIdb者，其中 Μ 為 NRu。 本發明化合物之另一項組態包含P3，但沒有P4官能基， 亦即m為1與η為零。式VI中包含P3，但沒有P4官能基之利 99288.doc -14- 1361195
之具體實施例包括下列式Vlea-VIeb :
/R8
另一項具體實施例包括相應於Vlea與VIeb之結構式，其中 Μ 為 NRu。 本發明化合物之另一項組態包括彼等其中m與n為零 者’因此基團R10-G鄰接Ρ2，但如上述，封端基團R16-G可 能優先與S3與/或S4交互作用。 式VI中m與η為零之有利之具體實施例包括下列式Vlfa : 严
另一項具體實施例包括相應於VIfa之結構式，其中Μ為 NRu。 本發明化合物可包括如上述之線性分子。或者，其中R7 99288.doc •15- 1361195
螺環丙基之具體實施例中， ’其中鏈結基團J延伸在式VI 與R7共同形成螺環烷基，如： 本發明化合物之組態可呈大環
之Rj、Rx、Ry、R(^Rii 中之— + 土丄》 A ^ 之間。或者，大環J可自R 之相鄰碳原子延伸至Rj、Rx、Ry、以或以中之一。 構之有利具體實施例包 式VI中m為〇、η為1之此等大環結 括彼等下列式Vlga-VIgc : r
W
亦有利者為其中J鏈鍵結在與R7相鄰之碳上之相應結構。 式VI中同時包含P3與P4兩個官能基，亦即m與η均為！ 時’有利之大環結構具體實施例包括彼等下列式 992S8.doc -16- VIha-VIhc ：
/8
亦有利者«中：鏈鍵結在與R7相鄰之碳上之相應、; 式¥1中沒有P3與P4兩個官能基，亦即〇1與11均為 利之大環結構具體實施例包括彼等下列式VIhe_VIhf:
f RS W I
vihe vw 99288.doc -17- 1361195 亦有利者為其中；鏈鍵結在與鄰之碳 通常，可視需要形成之大環結構如：彼等如;鍵 結基J為3至10個鏈原子，較佳為4至7個鏈原子，如：$或6 個鏈原子之㈣或部份^和料基鏈，亦即在相鄰碳之 間帶有1至3衫鮮鍵之料基鏈，典型為單残和。鍵 之長度將依J係自Rd、Rj、Rx、
Ry、R11或與R7相鄰之碳原
子延伸出來而定。合適鏈詳細說明於wo 00/59929。典型 地’ J之立體結構將產生13至16個環原子(包括ρι、P2與若 出現而構成環之P3基團中之原子)之大環。；之立體結構宜 產生14或15個環原子之大環。 J鏈宜包含！或2個選自：〇、s、顧、NCi_C6烧基或 n-c(=〇)c,-c6烷基之雜原子。更佳#，j鏈可視需要包含一 個選自：NH或N-C(=0)Cl_c道基之雜原？，最佳者為 N(Ac)。最佳者，含一個氮原子之鍵為飽和，另—項具體實 施例中，J包含一個選自0或S之雜原子。該鏈可經R“，如： Η或曱基取代。 典型地’ J鏈結基結構為飽和。或者，j包含丨至3個，較 佳為1個雙鍵’典型地’與^現之環縣r7官能基間隔一 個碳原子。雙鍵可呈順式或反式。 因此J之代表性實例包括伸戍基、伸己基' 伸庚基，其中 任-者均可經Cl-C6烷基、Ci_c6函烷基、Ci_C6烷氧基、經 基、齒基'胺基、氧代基、硫代基或Ci_c6硫烧基取代；戍 烯-3-基、己炼-4-基、庚烯基，其中3、4或5指雙鍵位於 碳原子3與4之間、4與5之間，等等。 99288.doc _ 18· 1361195 R7與R7’基團宜包括彼等其中r7·為11與117為正乙基、正丙 基、環丙基、環丙基曱基、環丁基、環丁基甲基、2,2_二氟
乙基或氫硫基甲基。較佳具體實施例包括彼等其中R7為正 丙基或2,2 -二鼠乙基者。 R7與R7、另一項有利組態包括彼等其中R7·為^及尺7為 CVC7環烷基或心-匕烷基c3-c7環烷基者》
R7與R7义另一項有利組態包括彼等其中Rr為尺7為J 者0
或者，R7與R7共同形成螺環烷基官能基，如：螺環丁基， 更佳者，螺環丙基環。本文中，"螺”僅代表環烷基環與化 合物之肽主幹共用―㈤碳原？。料為經取代或未經取 代。較佳取代基包括經汉”單取代或二取代，其中尺”為 C「C6 院基、C3-C5 環烧基〇+ . , 您次h-C6烯基，其中任一者可視需 要經齒基取代。 或者取代基可為如上述之J鍵結基。目前螺環丙基環 較佳立體化學如下文中定義。 特別佳取代基包括R7'a為乙基、乙稀基、環丙基（亦 R7/R7之"螺"環烧基環之螺環丙基取代基Η-或2·漠乙基 1-或2-氟乙基、2-漠乙烯基或2_敦乙基。 、本發明—項具體實施例中，Α為PCT/EP〇3/1〇595中詳 況明之-CRV ’其揭示内容已以引用之方式併入本文中 因此合宜之R4'基團包括以6烧基，如：甲基、乙基、 基乙歸基與-chchch3。另一個較佳r4.基團包括芳基 雜芳基，如：可視需要經取代之苯基K基”塞唾基 99288.doc -19- 1361195 苯并咪唑基或(^-(：3烷基芳基或烷基雜芳基，其中烷基 部份基團為曱基、乙基、丙基、乙烯基與-CHCHCH3。較佳 芳基部份基團包括可視需要經取代之：苯基、苯并噻唑與 苯并咪唑。 有利之R4基團包括-NH2、氟或氯。另一個較佳R4基團包 括-OH，尤指=0。 A之另一項具體實施例為C(=0)NHR3，其中R3為可視需要 經取代之C〇-C3烷基芳基、C〇-C3谂基雜芳基、〇C〇-C3烷基芳 基或0CG-C3烷基雜芳基。適當取代基說明於下文定義一節 中。 A之另一項有利組態為¢:(=0)0111，尤指其中R1為(：丨_(：6烷 基，如：甲基、乙基或第三丁基，最佳為氫。 A之特別佳組態A為C(=0)NHS02R2，尤指其中R2為可視 需要經取代之CrG烷基，較佳為甲基或可視需要經取代之 C3-C7環烷基，較佳為環丙基或可視需要經取代之C〇-C6烷基 芳基，較佳為可視需要經取代之苯基。適當取代基說明於 下文定義一節中。 環狀P2基團上之取代基-W-R8可使用任何脯胺酸取代 基，其實例說明於 W0 00/59929、WO 00/09543、WO 00/09558 ' WO 99/07734 ' WO 99/07733、WO 02/60926 ' WO 03/35060、WO 03/53349、WO 03/064416、WO 03/66103 、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 03/62265、WO 03/062228 、WO 03/87092、WO 03/99274、WO 03/99316、WO 03/99274 'WO 04/03670'WO 04/032827'WO 04/037855'WO 04/43339 99288.doc -20· 1361195 、WO 04/92161、WO 04/72243、W〇 04/93 798、WO 04/93915 、WO 04/94452、WO 04/101505、WO 04/101602、WO 04/103996、WO 04/1 13365，等等。 有利之W官能基包括w為-0C(=0)NH-、-〇C(=0)-、-NH-、 -NR8、-NHS(0)2-或-NHC(=0)-，尤指-〇c(=〇)NH-或-NH-。 此等w官能基之有利R8基團包括可視需要經取代之C()_C3烷 基碳環基或C0-C3烷基-雜環基，包括彼等說明於wo 0009543、WO 0009558 與 WO 00/174768。例如：環狀 P2 基 團上之g旨取代基-W-R8包括彼等揭示於w〇 01/74768，如： Ci-C6院醯基氧、cQ-C3烷基芳醯基氧，特定言之（可視需要 經取代之）苯甲醯基氧或Cg_C3烷基雜環基氧，尤指
^°Y 0 此文獻亦說明另一種-W-R8可能性，例如：Ci-Ce烷基，如： 乙基、異丙基、C0-C3烷基碳環基，如：環己基、2,2-二氟 乙基、-C(=0)NRc’其中烷基、C〇-C3烷基環丙基、 C0-C3烷基芳基或C〇-C3烷基雜環基。 目前較佳W官能基包括_s-，尤指_〇_。R8在此等具體實施 例中之合宜定義包括CQ-C3烷基芳基或C(rC3烷基雜芳基，其 任一者可視需要經R9單取代、二取代或三取代，其中： 尺9為Ci-C^烷基、CVC6烷氧基、n〇2、OH、鹵基、三氟曱 基、胺基或醯胺基（如：可視需要經C, _c6烷基單取代或二取 代之胺基或醯胺基）、c〇-c3烷基芳基、c〇-C3烷基雜芳基、 99288.doc •21· ⑧ 1361195 缓基’可視需要經R10取代之芳基或雜芳基；其中 烧基、c3-C7環烷基、CVC6烷氧基、胺基（如： 經(^-(：6烧基單取代或二取代之胺基）、醯胺基（如；烷 基酿胺）、磺醯基Ci-C3烷基、N02、OH、鹵基、三氟甲基、 羧基或雜芳基。 典型地’ R8為Co-Cs烷基芳基或C〇-C3烷基雜芳基中之 C0-C3院基成份為甲基，尤指不存在時，亦即C()。芳基或雜 芳基成份詳細說明下文中定義一節。 較佳R9包括CVC6烷基、CVC6烷氧基、胺基（如：二-(CVC3 烧基）胺基）、醯胺基（如：-NHC^COCkC^烷基或c(=o) NHC^-C：6烷基）、芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基可視需要 經R1Q取代；其中 烷基、C3-C7環烷基、（:,-(：6烷氧基、胺基（如： 單-或二-(CVC3烷基）胺基）、醯胺基（如：-NHC^COCVC;烷基 或C(=〇)NHCi-C3烷基).、鹵基、三氟甲基或雜芳基。 較佳R包括Ci_C6烧基、C^-Cs院氧基、胺基、酿胺基（如： -NHCCCOCVCe烷基或〇(=0)ΝΗίν(：6烷基）、鹵基或雜芳基。 特別佳之R1G包括曱基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧 基、氣、胺基、醯胺基（如：-NHC(0)Ci-C3烧基，或c(=〇) NHCVC6烷基）或匕-^烷基嘍唑。 R8之有利具體實施例包括1-萘基曱基、2 -萘基甲基、苯 甲基' 1-萘基、2-萘基、或喹琳基，其中任一者可未經取代、 經如本文定義之R9單取代或二取代，特定言之未經取代、 經如本文定義之R9單取代或二取代之1-萘基甲基或喧淋 99288.doc •22· ⑧ 1361195 基。 目前較佳之y為：
其中R9a為C1-C6;^基；CVC6烧氧基；硫（^-(：3炫基；可視需 要經C1-C6烷基取代之胺基；C()-C3烷基芳基；或C()-C3烷基 雜芳基、C0-C3烷基雜環基，該芳基、雜芳基或雜環可視需 要經R1Q取代，其中 烷基、（：3_(：7環烷基、Cl-c6烷氧基、胺基、醯胺 基、雜芳基或雜環基；及 11915為CrCe烷基、Ci-C6烷氧基、胺基、醯胺基、n〇2、0H、 卤基、三氟甲基、缓基。 合宜之R9包括芳基或雜芳基，其均可視需要經如本文定 義之R10取代’尤指其中R9a係選自下列各物組成之群中：
其中R10為H、Ci-C6烧基或Cq_C3炫基_C3-(：6環院基、胺基 (如：經心-匕烷基單取代或二取代之胺基）、醯胺基（如. -nhc(o)c「c6烷基或c(=〇)NHCl_c6烷基）、雜芳基或雜環 基。 1193宜為苯基，因此R8為： 99288.doc •23· 1361195
其中RlOa為H、.c「c6烧基；Ci-C6烧氧基；或鹵基；R9b為C丨-C6 烧基、Ci-C6烧氧基、胺基（如：二（CVC：3燒基）胺基）、醯胺 基（如：-NHC(0)C 丨-C6 烷基或 C(=0)NHCVC3 烷基）、N〇2、 OH、鹵基、三氟甲基或羧基。 亦較佳之R8為： φ R10a
其中、CVC6烷基或C0-C3烷基-C3-C6環烷基、胺基 (如.可視需要經C〖-C6烧基單取代或二取代之胺基）、醯胺 基（如.-NHC^C^C^-C6 烷基或 C(=〇)NHCi-C3 烷基或 C(=〇)N(Ci-C3烷基）2)、雜芳基或雜環基；R9t^Ci_c6烧基、 ® C!_C6_炫氧基、可視需要經Ci-C6烧基單取代或二取代之胺 基、醯胺基（如：-NHCCCOCrC^燒基或C(=0)NHCi_c3院基 或C(=〇)N(C丨-c3烧基）2)、NO” OH、_基、三氟甲基或羧 基。 如前述具體實施例中，R9b宜為Ci_C6_烷氧基，較佳為甲 氧基。 亦合宜之R8為例如：當W為醚時，其如下式 99288.doc •24· 1361195
Rb 其中W’為N或CH，r為0或1，Ra，為Η、CrQ烷基、C0-C3烷 基環烷基、CVG烷基氧、羥基或胺，RW為Η、鹵基、CrCfi 炫基、C〇-C3烧基環烧基、院基氧、C1-C6硫烧基、環 烷基C〇-C3烷基氧、CVC3烷基氧CVC3烷基、c〇-c3烷基芳基 或CG-C3烷基雜環基。特別佳之醚取代基為7-曱氧基-2-苯基 -喹啉-4-基氧。 當W為一鍵結時，則R8較佳為說明於w〇 2004/072243或 WO 2004/11 3665之經取代或未經取代之雜環系。 當W為一鍵結時，R8之代表性實例包括可視需要經取代 之下列方香系：1H-吡咯、1H-咪唑、1H•吡唑、呋喃、嘧吩、 十坐”塞嗤' 異吟嗤、異,塞。坐"比咬…井H外 酉太味、琳、啥㈣H嗜琳、1H-対并[2,3-b] 吡啶、1H-吲哚、1H_苯并味 τ生1Η引唑、7Η-嘌呤、苯并 違°坐、苯并号唾、1 咪β坐并 [，5吻匕D定、1H-口米唾并[4,5-b] 比疋，3_—鼠苯并咪唑-2-酮、j 3 _於 9 , _ . ltJ 丨，3-一虱-苯并咪唑-2-硫酮、 2,3-—虱-1H-吲嗓、二氣 酮、1，3- 一氡 η 八-_、1Η·吲哚-2,3_二 —虱_本开咪唑_2,、丨 苯并咬喃、苯并[b]嘍吩、菜心 比各开[2,3-e]吡啶、 J 4力本开[d]異啰唑、絮丑 1H-啥啉-2-_、1H 1 本开[d]異嘍唑、 1H-喹琳_4,、啥。坐 1H-喹唑啉-2-_。 酮、9H-咔唾.、 99288.doc ⑧ -25 . 1361195 當w為一鍵結時，其他R8之代表性實 、』G括下列可視愛 要經取代之非芳香系：吖呒、吖D日、 一比洛咬、4,5·二氫_1H_ 吡唑、吡唑L米唑啶_2_酮、咪唑啶_2•硫鲷、吡咯啶 酮y比μ·2,5·二酮、六氫㈣·2剩、 六氫吡畊-2,6-二酮、六氫吡畊_2•酮、六氫。比畊、嗎啉 '硫 嗎啉-1,1-二氧化物、吡唑啶·3_酮、咪唑啶 ^ ，——嗣、六風 吡啶、四氫呋喃、四氳吡喃、[丨4]二 」7凡 12,3,6-四氫吡 口定。
當W為-鍵結時’ r8之較佳定義包括时與其衍生物。 該四峻部份基團係連接環狀P2主幹，可視需要如下示經取 代：
V、 其中Q*選自下列各物組成之群中：不存在、-CH2_、_〇_、 NH N(R )、-S-、-S(=0)2-與-(〇0)-; Q*選自下列各物 組成之群中：不存在、-CH2·與-ΝΗΜ Y*選自下列各物組成 之群中’ Η、CVC6院基、c〇-C3芳基、C〇-C3雜環基；R1*選 自下列各物組成之群中：H、Ci_C6烷基、碳環基、C『C3芳 基、C〇-C3雜環基。 經取代之四唾之代表性實例說明於WO 2004/072243之表 1及緊接其後之結構式，或WO 2004/113665中。 S W為一鍵結時’ R8之亦較佳定義包括三唑與其衍生 物。二。全部份基團係連接環狀P2主幹，可視需要如下示經 99288.doc •26- 1361195 取代：
ιχ 4. γ 、中X 〃、Υ分別獨立選自下列各物組成之群中：H、鹵素、
Cl-f6烷基、C〇-C3碳環基、-CH2·胺基、-CH2•芳基胺基、_(：Η2_ :方基胺基、_(C=0)_胺基、_(C=0)-芳基胺基、-(C=0)·二 芳土胺基C0-C3 ^基、c0-C3雜環基，或者，X*與γ*與其
所附接之碳原子共同形成選自芳基與雜芳基所組成群中之 環狀部份基園。 經取代之二唑之代表性實例說明於W0 2004/072243之表 2及緊接其後之結構式，或w〇 2〇〇4/113665。 當W為一鍵結時，R8之亦較佳定義包括嗒畊酮及其衍生 物。該嗒畊酮部份基團係連接環狀p2主幹，可視需要如下 示經取代：
其中X*、Y*與Z*分別獨立選自下列各物組成之群中：H、 N3、鹵素、G-C6烷基、碳環基、胺基、c〇_c3芳基、_s_芳 基、_〇_芳基、_NH_芳基、二芳基胺基、二雜芳基胺基、 雜環基、-S-雜芳基、-〇-雜芳基、NH_雜芳基，或者，狀 Y或Y與Z及其所附接之碳原子共同形成芳基或雜芳基環狀 部份基團。 經取代之嗒畊酮之代表性實例說明於wo 2004/072243之 99288.doc •27· 1361195 表3中及緊接其後之結構式，或w〇 2004/113665。
較佳P3基團’亦即當111為1時類似天然或非天然胺基 ^ ’尤指脂系胺基酸，如：L-類胺酸基、L-白胺酿基、L-異白胺醯基或L-第三白胺醯基。亦較佳p3基團（如w〇 02/0 1898所不）包括c〇_C3烷基環烷基丙胺酸，尤指環己基丙 胺酸，其可視需要經c〇2Rg取代，其中11^為11、Ci_c6烷基、 C〇-C3烷基芳基、C『C3烷基雜環基、CG-C3烷基環烷基或胺； 或N-乙醯基六氫吡啶或四氫吡喃。因此較佳r"基團包括 Cl-C6燒基、C〇-C3烷基碳環基，例如：C〇-C3烷基C3-C7環烷 基C〇 C：3院基芳基或c〇_c：3院基雜芳基，其中任一者可視需 要經下列基團取代：羥基、鹵基、胺基、C|_C6烷氧基、Ci_C6 硫烷基、C(=〇)ORm、羧基、（Ci_c6烷氧基）羰基、芳基、雜 芳基或雜環基，尤指其中取代基為羥基或C(=0)0R14。 特別佳R11包括第三丁基、異丁基、環己基、苯基乙基、 2,2-二甲基-丙基、環己基曱基、苯基甲基、2_吡啶基甲基、
4-羥基-笨基甲基或羧基丙基。最佳Rii定義為第三丁基、異 丁基或環己基。 本發明具體實施例包括其中沒有P4之化合物（亦即η為〇) 及其中Ρ3官能基缺少羰基之化合物（亦即^不存在ρ代表性 結構包括彼等如下式Η : R16a、 4
Ry R”. 99288.doc -28- ⑧ 1361195 其中Rx與Ry如上述定義，較佳為Η， R為Ci-C6燒基，較佳為C3-C5分支烷基，如：L-纈胺醯基、 L_白胺酿基、L-異白胺醯基、l-第三白胺醯基之側鏈；或 C〇-C2烷基Cs-C7環烷基’如：環己基或環己基甲基； Rl6^-Rba、-S(=0)pRba、-C(=0)Rba ; 1^&為（：1-(：6炫基、c〇-c3烷基雜環基、c〇-C3烷基碳環基。 或者’部份結構式π之化合物可在R7適當定義與RX、Ry4 RU中之一之間形成大環。 缺少叛基官能基之P3基團代表性具體實施例（亦即代號u 不存在）包括彼等如下式Viia-viid :
其中Ar為碳環基或雜環基，尤指芳基或雜芳基，其中任一 者可視需要經R9取代。雖然式Vlia-VIid部份結構式已於式 中k為1及纩為0之化合物中說明，但咸了解，此等式VIi組態 亦適用於中與让之其他定義。同樣地，雖然式VIic與VIid部 伤L構式出示之Ru基團相當於白胺酸，但咸了解，此等組 態亦適用於其他Ri 1基團尤指彼等類似天然或非天然L_胺 99288.doc -29- 1361195 基酸之側鏈者，例如：第三丁基丙胺酸/第三-白胺酸。
彼等本發明化合物（其中中之R!5較佳為可視需要經 取代之CrC6烷基或C(rC3烷基碳環基，例如：烷基 C3-C7核烷基’ # ’任一者可視需要經取代。較佳Μ基團典 型為天然或非天然胺基酸之類似物，尤指脂系胺基酸，如： L_结黃胺基、l _白jc* τ田/ L白胺醯基、L-異白胺醯基、L_第三白胺醯 基或1^_環己基丙胺酸，因此有利之RI5基團包括環己基、環 己基甲基、第二丁基、異丙基或異丁基。 較佳G定義包括场·’尤指其中心為甲基或較佳為H， 或胼。 亦較佳G定義為〇,目此與p4之幾基（若存在時）或打之幾 基（若存在時）形成㈣抑不存在時，則形成 宜之醫藥上可接受之輕或醋封 〇 甲美式楚：… …基團包括Μ烷基(尤指 "—·")、C〇-C3烧基雜環基（尤指吼咬基、笨并0米 唑基、六氫吡。定基、^喊美 & ’、 下列總代基視需要經 有利之本發明化合物可包括胼官能基，例如… 视d-，知釣；n為零或1。或者，尤指其中m為零 為-NRjNRj-，如：_NHNH_。兮 括Μ ντΦ μ化5物之0與丁通常不同時包 :耕。式W為零之較佳胼包括如 VIja-VIjb之化合物： 物、·。構式 99288.doc -30- 1361195
Rj Ο Vlja 式Vlja與VIjb中之R可視為烧基（或Ci-C3·烧基雜環基或 C1-C3烧基碳環基）’其中第一個烧基碳經氧代基團取代，形 成酮基官能基，R16’為烷基、烷基雜環基或烷基碳環基部份 φ 基團之其餘部份。式VIjb出示其中R16為亞甲基之型式，其 碳係經氧代取代基及-ORb取代，其中Rb如上述定義，典型 為〇丨-(：6烷基，如：第三丁基、Cq_C3烷基雜環基，如：吡啶 基或C0-C3烷基碳環基，如：苯甲基或苯基，其中任一者可 視需要如上述經取代。部份結構式化合物可如所 示為線性分子（兩個Rj均為H)或較佳為其中一個Rj基團可 利用J與適當R7基團形成大環。 式VI中m為1之另-種耕包括彼等如下部份結構式乂如盘 • Vijd ：
其中 G、Rl5、Rl6 ' Rx、Rd、Rq、R^Rl 義。部份結構式VIj^Vljd化合物可為所 個Rx與Rd均為H)，或較佳為以或…中—
Rq、：^與以如上述式VI之定 合物可為所示之線性分子（兩 Rx或Rd中一個基團可利用j與 99288.doc -31 - 適當R7基團形成大環。 雖然式VIja-VIjd以脯胺酸類似物作為P2主幹說明，但咸 了解’本發明此方面同樣適用於qi與k之其他組態。式
Vlja-VIjd之有利之具體實施例包括彼等其中]^與1^為11之 化合物，或其*rz為一烯烴鍵及1^為烷基之化合物。
另一種類似肼之組態出現在當G為胺基，111與11為〇，rU 為如下文所定義之N_連接之不飽和雜環，例如：吡啶基或 嘧啶基或如下文中定義之飽和雜環，如：六氫吡畊基、六 氣吡啶基，尤指嗎啉基。此等具體實施例包括彼等式νι> 與 Vljd :
部份結構式Vlj_VIjd化合物彳為所示之線性分子，或較佳 者Rx可利用】與適當r7基團形成大環。雖然此等部份結構式 以五員環作為P2主幹說明，但咸了解，此組態可延伸至q· 與k之其他定義。同樣地，此等組態亦適用於作為之其 他N-連接之雜環。
冉回到式VI M/W 为又 5，本發明化合物之有利之Rl 6基g 包括2-節滿醇、節滿基、2•經基]•苯基_乙基、2_p塞吩甲基 環己基甲基、2,3 -亞甲-董其贫田 ，让T 一軋基本甲基、環己基、苯基、苯气 基、2-。比咬基甲基、環丁基、 ” j卷、正丙基、甲基、忌 99288.doc -32. 1361195 4·曱氧基苯基乙基。 目前較佳之R16基團包括2-茚滿醇、茚滿、2-羥基-1-苯基 -乙基、2-嘍呤甲基、2,3_亞曱二氧基苯甲基或環己基曱基。 非天然胺基酸包括L-胺基酸，其中側鏈不為2〇種天然胺 基酸中之一。非天然胺基酸實例包括L-β-曱基磺醯基甲基 丙胺酸、L·環己基丙胺酸、L_第三白胺酸、L_正白胺酸、 L-正綠胺酸、L·鳥胺酸、L_肌胺酸、L_瓜胺酸、L•高碳苯 B 基丙胺酸、L-高碳絲胺酸、萘基）丙胺酸、l_p_(2_ 萘基）丙胺酸，等等。非天然胺基酸亦包括相應於2〇種天然 胺基酸之D-胺基酸及帶有其他側鏈，如：彼等如上述者之 D -胺基酸》 'c^-c：6烷基’（亦簡稱Cl_C6alk或用於化合物表示法，如： CrC6烷基氧，等等）用於本文中意指包括直鏈與分支之脂系 碳鏈，如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、戊基、異戊基、己基'庚基與其任何單純 ^ 異構物。烧基可能具有不飽和鍵。此外，C!-C6^基中任一 碳原子均可視需要經1或2個自素，及若價數容許時，可視 需要經3個i素取代及/或經雜原子s、〇、NH取代或在烷基 鍵中穿插雜原子S、〇、NH。若雜原子位在鏈末端時，則可 經1或2個氫原子適當取代。Ci_C4烷基與Ci_Cs烷基具有相應 於匚丨-匚6烧基之定義’必要時需調整碳數。 用於本文中之’C^C：3烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙 基、環丙基，其中任-者均可視需要如上述經取代或穿插 雜原子，或若為C2或C3時，則帶有不飽和鍵，如：cH，=CH。 992S8.doc -33- 用於本文中之’Ci-C：3伸烷基，說明二價CrC3烷二基部份基 團’包括伸丙基、伸乙基，尤指亞甲基。典型地，J之較長 鏈伸烷基可包含1至3個不飽和鍵與/穿插如上述定義之雜 原子。 '胺基’包括NH2、NHCVC6烷基或N(CVC6-烷基）2，尤指 C 1 -C3院基。 '醯胺基'包括C(=0)NH2與烷基醯胺基，如：c(=0)NH Ci-C6烷基、cpCONCCi-C^烷基）2，尤指 CpCONHCVCs 烷 基、ChCONCCVCs烷基）2 或-NHCOC^CVQ烷基，例如： -NHC(=〇)CHC(CH3)3，包括-NH(C=0)(VC3烷基。 用於本文中之，_基，或鹵素意指包括？、（；：1、；61*、1，特定 言之氯’較佳為氟。 用於本文中'C0-C3烧基芳基'包括芳基部份基團如：苯 基、萘基或與C^-C：7環烷基稠合之苯基（例如：茚滿基），該 芳基可直接鍵結（亦即C〇)或利用如上述(^_匸3伸炫基所定義 之中間甲基、乙基或丙基基團鍵結。除非另有說明否則 芳基與/或其稠合之環烷基部份基團可視需要經1-3個選自 下列之取代基取代：鹵基、羥基、硝基、氰基、羧基、C 1_〇6 烷基、CVC6烷氧基、Ci_c6烷氧基Ci_c6烷基、烷醯基、 知基、疊氮基、氧代基、氫硫基、硝基c『c3烧基碳環基、 C0'C3烷基雜環基。"芳基"具有相應定義，亦即其中沒有 c〇-C3烷基鏈結。 用於本文_之，C〇-C3烷基cvc：7環烷基'包括c3_c7環烷 ^如.％丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，該 99288.doc 1361195 環烷基可直接鍵結（亦即Co烷基）或利用如上述Ci-Cs伸烷基 所定義之中間甲基、乙基或丙基基團鍵結。環烷基可能包 .含一不飽和鍵。除非另有說明，否則環烷基部份基團可視 需要經1-3個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基 '确基、 氰基、鼓基、CVC6烧基、Ci-Ce燒氧基、CVC6烧氧基CVC6 烷基、C^-C：6烷醯基、胺基、疊氮基、氧代基、氫硫基、硝 基、Co-C3烷基碳環基、Cg_c3烷基雜環基。 用於本文中之，C0-C3烷基碳環基，包括c〇_c3烷芳基與 C0-C3烷芳基環烷基。除非另有說明，否則芳基或環烷 基可視需要經1 -3個選自下列之取代基取代：鹵基、羥基、 硝基、氰基、羧基、CVC6烷基、Ci-Ce烷氧基、（^-(：6烷氧 *C「C6烷基、C|-C6烷醯基、胺基 '疊氮基、氧代基、氫硫 基、硝基、cG-C3烷基碳環基與/或C(rC3烷基雜環基。，碳環 基·具有相應定義，亦即沒有C()_C3烷基鏈結。 用於本文中之，C〇-C3烷基雜環基，包括單環系飽和或不飽 籲和之含雜原子環’如：六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡啩基、 吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚唑基、噻畊基、異嘍畊基、 嘍。坐基”号二唾基、U3·三。坐基、三唾基、四唾基、 呋喃基、喧吩基、吼咬基、务定基、塔喷基、。比唾基或直 中^壬一基團與苯環稠合，如：嗜琳基、苯并㈣基、料 十坐基、笨并異十坐基、笨并㈣基、苯并異喧呼基、苯 純哇基m唾基、笨m3.三唾基、苯并_124_ 三唾基、笨并四0坐基、苯并咬喃基、苯并卩塞吩基、苯并η比 咬基、苯并t定基、苯并㈣基'苯并。比唾基，等等，守 99288.doc -35. 1361195 壤可直接鍵結（亦即Cg)或㈣如上述CA伸録所定義之 中間f基、乙基或丙基基團鍵結。任何此等具有芳香系特 徵之不飽和環均在本文十稱為雜芳基。除非另有說明，否 則雜環與/或其稠合之苯基部份基團可視需要經μ個選自 下列之取代基取代：齒基，基、硝基、氰基、絲、Cl_C6 炫基、以院氧基、c,_c鋪基以成基、以㈣基、 胺基、疊氮基、氧代基、氫硫基、萌基、c〇_c3烧基碳環基、 C〇-C3院基雜環基J，雜環基,,與，，㈣基"具有相應定義，亦 即其中沒有c〇-c3烷基鏈結。 典型地’如上述定義範圍内之雜環基與碳環基部份基團 為具有5個或’尤指6個環原子之單環，或包含6員環與4、5 或6員環稠合之雙環結構。 _典型之此等基團包括c3_C8環烷基、苯基、苯甲基、四氫 萘基、茚基、節滿基、雜環基，如：叮畔基”丫畔炫其 °叫°定基、六氫°比咬基、嗎琳基、硫嗎琳基、六氫吼：基、 十朵啉基、吡。南基、四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、硫吡喃 基、咬喃基、四氫咬，基”塞吩基、π比洛基、气唾基、異 $ °坐基、<»塞唑基、咪唑其 卞坐基吡啶基、嘧啶基、吡咔基、口又 喷基、四録H基1絲、料^基、苯并㈣
基、苯并咪錢、苯并❹基、苯并W基、苯并異W 基、嗤琳基、四氫啥琳基、異噎淋基、四氫異啥琳基、啥 唑啉基、四氫喹唑啉基與喹呵啉基，其中任一者可視 如上述經取代。 而要 因此飽和雜環部份基團包括基團如：料琳基…比落。定 99288.doc ，36 - 1361195 基比坐琳基…比唾咬基、六氫。比咬基、嗎琳基硫嗎琳 基、吡喃基、硫吡喃基、六氫吡哜基、吲哚啉基、吖。旦基、 四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、 八氫°合井基、1，4,5,6-四氫嘧啶基胺、二氫号唑基、丨，】-嘍 井院基-1,1-一氧化物、塞二p井烧基W-二氧化物、異 噻唑啶基-1，1_二氧化物與咪唑啶基_2,4_二酮其中不飽和 雜裒括具有芳香系特性之基團，如：咬π南基”塞吩基、 比各基号唑基、p塞嗤基、咪唾基、。比。坐基、異0号唾基、 異塞坐基、％ 一唑基、三唑基、四唑基、遠二唑基、吡啶 ^ 。井基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚畊基、吲哚基、異吲 哚基。該雜環分別可與苯基環縮合形成雙環系。 合成法 。本發明化合物合成法可依不同化學方法，於溶液或固相 或其一者之組合中進行。可先製備經適當保護之個別構築 成伤然後共同偶合，亦即Ρ2+Ρ1—Ρ2-Ρ1。或者，可共同 # 偶〇構築成份之前體，在抑制劑序列合成階段之後期中進 订I饰。然後再由其他構築成份、構築成份之前體或預先 構广所需結構之較大片段偶合成長鏈，例如： G — 4Rl6_G p4 p3 + C( = 0)_P2_P卜r16_GP4孔c( = 〇)p2_pi。 兩個胺基酸、一個胺基酸與一個肽或兩個肽片段之間之 偶口去可使用標準偶合法進行，如：疊氮化物法、混合碳 夂羧馱馱酐（氯甲酸異丁基酯）方法、碳化二亞胺（二環己基 反化—亞胺、二異丙基碳化二亞胺或水溶性碳化二亞胺）方 99288.doc -37- 1361195
法、活性酯（對硝基苯基酯、N_羥基琥珀醯亞胺基酯）方法、 伍德（Woodward)試劑K-方法、羰基二咪唑法、磷試劑或氧 化-還原法。其中有些方法（尤指碳化二亞胺法）可藉由添加 1-羥基苯并三唑或4-DMAP而加強。此等偶合反應可在溶液 (液相）或固相中進行。
更明確5之，s玄偶合步驟涉及其中一種反應物之游離缓 基與另一種反應物之游離胺基，於偶合劑之存在下進行脫 水性偶合反應，形成鏈結醯胺鍵。此等偶合劑說明可參見 肽化學之教科書，例如：M. B〇danszky，，，肽化學（卜扣心
Chemistry)第2版，德國柏林Springer出版社〇 993)，下文
中簡稱為Bodanszky，其揭示内容已以引用之方式併入本文 中。合適偶合劑實例為N，N，_二環己基碳化二亞胺、於ν，ν·-二環己基艘化二亞胺級乙基抓[(3_二甲基胺基）丙基]碳 化二亞胺之存在下之Κ經基苯并三嗤。實際上有用之偶合 劑為自商品取得之（苯并三唾小基氧）參仁甲基胺基）鱗六 氟麟酸鹽’可使用其本身’或在i•經基苯并三嗤或4_DMAp 之存在下使用。另一種實際且有用之偶合劑為自商品取得 之2-(m-苯并三。坐+基_N，N，N，，N，_四甲基糖酿鑌四氣删酸 鹽、H實際且有用之偶合劑為自商品取得之〇_(7_氮雜 本并二唾-1-基）-Ν’ N，N’，N’-四甲基糖輕錯六說破酸鹽。 该偶合反應係於惰性溶劑中進行，例如：二氣甲烷、乙 腈或二曱基甲醯胺。可添加過量三級胺，例如：二異丙I 乙基胺、N-甲基嗎琳'队甲基^各咬或^财卜以维二 應混合物在PH約卜反應溫度通常械至抓之範圍内 99288.doc -38- 1361195 反應時間通常在15分鐘至24小時之範圍内。 •胺基酸成份之官能基通常必須在偶合反應期間加以保 .護，以避免形成不要之鍵結》可使用之保護基列於Greene 之"有機化學之合成保護基（Pr〇tective Groups in Organic Chemistry)"，John Wiley & Sons，New Y〇rk (1981)與"肽 類：分析、合成、生物學（The Peptides: Analysis，Synthesis,
Biology)·, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)，下文 ^ 中簡稱Greene，其揭示内容已以引用之方式併入本文中。 C-末端殘基之α-羧基通常呈酯型保護，可裂解產生羧 酸。可使用之保護基團包括υ烷基酯，如：甲基、三曱石夕 烷基與第三丁基，2)芳烷基酯，如：苯甲基與經取代之苯 甲基，或3)可經溫和鹼或溫和還原方式裂解之酯，如：三 氣乙基與苯醯曱基酯。 所要偶合之各胺基酸之α_胺基典型地加以保護。相關技 藝已知之任何保護基團均可使用。此等基團實例包括：υ • 醯基，如.甲醯基、三氟乙醯基、酞醯基與對甲苯磺醯基； 2)芳香系胺甲酸酯基團，如：苯甲基氧羰基^心或幻與經 取代之苯甲基氧羰基，與9_芴基甲基氧羰基（Fm〇c” 脂系 胺曱酸S旨基團’如：第三丁氧基幾基（B〇c)、乙氧基幾基、 二異丙基甲氧基羰基，與烯丙基氧羰基；4)環狀烷基胺甲 馱酉曰基團，如：環戊基氧羰基與金剛烷基氧羰基；烷基， 如：三苯基甲基與苯甲基；6)三烷矽烷基，如：三甲矽烷 基，與7)含硫醇基之基團，如：苯基硫羰基與二硫雜琥珀 藝&基車又佳α-胺基保護基團為b〇c或jrmoc。許多經適當保 99288.doc •39- 1361195 護以便進行肽合成法之胺基酸衍生物可自可自商品取得。 α-胺基保護基團在下一個偶合之前先裂解。當使用 基團¥，所選用之方法為在無溶劑下或於二氣甲烧中之三 氟乙酸，或含HC1之二，号烷溶液或乙酸乙酯溶液。所得銨 鹽再於偶合前或於原位，使用鹼性溶液，如：水性緩衝液 或含三級胺之二氯甲烷或乙腈或二甲基甲醯胺溶液中和。 當使用Fmoc基團時，所選用之試劑為含六氫吡啶或經取代 之六氫吡啶之二甲基甲醯胺，但亦可使用二級胺。脫除保 護基之反應係在至通常在20_22t：之室溫之溫度間進 行。 任何具有側鏈官能基之天然或非天然胺基酸典型地均在 製備肽期間’使用如上述任何基團加以保護。f此相關技 藝之人士咸了解，此等側鏈官能基之適當保護基團之選擇 及使用端賴肽中胺基酸與所存在之其他保護基團而定。所 選用之此等保護基不應在脫除保護基期間及^胺基之偶合 期間脫除。 例如.當使用Boc作為α-胺基保護基時，合適之侧鏈保護 基團如下：對甲苯磺醯基（t〇syl)部份基團可用於保護胺基 酸之胺基側鏈，如：乙醯胺基甲基、苯甲基⑺… 或第三丁基磺醯基部份基團可用於保護半胱胺酸之含硫側 鏈；苯甲基（Bn)醚可用於保護絲胺酸、蘇胺酸或羥基脯胺 酸之含羥基侧鏈；及苯甲基酯可用於保護天冬胺酸與麩胺 酸之含羧基侧鏈。 當選用Fmoc保護α-胺時，通常以第三丁基為主之保護基 99288.doc -40- 為可接受之保缚其 酸，使用第Γ 例如.可使用B0C保護離胺酸與精胺 一—丁基鍵保護絲胺酸、蘇胺酸與經基脯胺酸， —Ts曰保護天冬胺酸與趄胺酸。可使用三苯基甲 yl)部份基團保護半胱胺酸之含硫側鏈。 :旦完成抑制劑序列時，即可依所選用保護基所指定之 ’脫除任何保護基。此等方法係習此相關技藝 知者。 P2取代基之引進法 R8基團可在根據本發明化合物合成法t任何合宜階段與 P2主幹偶合。其中—種方法為先偶合R8基團與P2主幹後， 添加其他所兩構築成份，亦即ρι與可視需要選用之Ρ3與 另種方法為使用未經取代之？2主幹偶合P2及若 存在之P3與，然後添加R8基團。 式中w為〇糾^基、cvC3絲碳環基、Μ院基雜 環基之化合物可依據說明於E. M Smi轉人α心n (1988),31 875-885)之方法製備，其說明於反應圖卜其中 說明飽和之P2主幹中q’為0與kgi時之製法。 、
X~-R8
反應圖1 由含未經取代之P2主幹之化合物㈣（其製法說明於下文 中）經驗如：氫化納或第三丁醇鉀，於溶劑如：4基甲酿 99288.doc •41 · 胺中處理後，由所得烷醇鹽與烷化劑R8-X反應（其中X為合 適之脫離基，如：i離子、曱磺酸根、三氟曱磺酸根或曱 苯磺酸根），產生所需之經取代之衍生物（lb)。 或者，當X為0H或SH時，P2取代基亦可經由米茲諾 (Mitsunobu)反應引進，其係由化合物1 a之經基與所需之醇 或硫醇，於三苯基膦及活化劑，如：偶氮二羧酸二乙酯 (DEAD)、偶氮二羧酸二異丙基酯（DIAD)，等等之存在下反 應（Mitsunobu, 1981，Synthesis, January, 1-28; Rano等人， Tetrahedron Lett·, 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak等人， Tetrahedron Lett·, 1995，36，5，6193-6196; Richter等人， Tetrahedron Lett·, 1994, 35, 27, 4705-4706)。 醇（la)亦可經碳醯氣處理，產生相應之氣甲酸酯，當再與 胺R8NH2，·於鹼如：碳酸氫鈉或三乙基胺之存在下反應時， 產生胺甲酸酯，亦即W為-0C(=0)NH-，其中醇（la)與醯化 劑R8-CO-X，如：酸酐或醯基鹵化物如：醯基氣反應，產生 酯，亦即W為-0C(=0)-。 各種不同醇R8-OH與烷化劑R8X說明於WO 00/09543與 WO 00/59929。式中R8為經取代之喹啉衍生物時之合成實例 示於反應圖2。 99288.doc 42
2e 2f 1361195 反應圖2 合適之經取代之苯胺（2 a)(可自商品或自文獻取得）之弗 立德-克拉弗特（Friedel-Craft)醯化反應係使用醯化劑，如： 乙醯氣，等等，於三氣化硼與三氣化鋁之存在下，於溶劑 中’如：二氯甲烷中進行，產生（2b)。由（2b)與雜環羧酸（2c)， 於鹼性條件下如：吡啶中，於羧酸根之活化劑（例如：p〇cl3) 之存在下偶合後，於驗性條件下，如：使用第三丁醇卸， 於第二丁醇中’進行壞封合與脫水反應，產生喧琳衍生物 (2e)。喹啉衍生物（2e)可如上述，於米茲諾反應中與醇偶 合’或羥基可被合適脫離基如：函離子，如：氯離子、漠 離子或碘離子置換，其係由喹啉（2e)經適當函化劑例如：磷 醯氯，等等處理。 反應圖2中可使用多種如通式（2c)之羧酸。此等酸類可自 商品或自文獻中取得。依Berdikhina等人，chem. Heter〇cycl. Compel. (Engl· Transl.)(1991)，427_433 之方法製備 2(經取 代）-胺基-羧基-胺基嘍唑衍生物之實例如下反應圖3所示。 99288.doc 43· 1361195
3a 3b 3c 0 3d 反應圖3 具有不同烧基取代基R·之硫脲（3C)製法可由適當胺（3a) 與異硫氰酸第三丁基醋’於驗如：二異丙基乙基胺之存在 下，於溶劑如.二氯甲炫•中反應後，於酸性條件下脫除第 三丁基。隨後由硫脲衍生物（3c)與3_溴丙酮酸縮合，產生酸 (3d”
利用胺、醯胺、脲或磺醯胺附接R8取代基之？2構築成份 可由胺基取代之碳環製得，其係例如：由相應之羥基衍生 物之羥基轉形成疊氮化物基團，例如：轉化羥基形成合適 脫離基’如：曱確酸根或函素，如：氣離子，然後以疊氮 化物或使用魏化物轉移劑，如：二苯基餐基疊氮化物 (DPPA)取代脫離基。由疊氮化物進行催化性氫化反應或任 何其他合適還原法產生胺。胺基衍生物可於置換反應中盘 通式烧化劑（其中R^x說明於反應圖υ反應，形成可 用於製備通式VI化合物之？2構築成份，其中评為_題_。胺 基取代之碳環與通式以_之酸於標準醯胺偶合條件下 反應’產±之化合物中’ r8取代基係利用酿胺鍵連接，其 _胺基取代之* ¥與績酸之適當衍生物r8_S(q)2_x(其中X '離基例如.氯離子），於鹼之存在下反應，產生磺醯 胺。環狀主幹盘 一 取代基之間鏈結由脲基團所構成之化合 物製法係由胺基取代 %代之兔裱經碳醯氣處理，產生相應氯胺 99288.doc -44- 1361195 甲酸酯，然後與所需胺反應。或者，胺基取代之碳環可與 所需R8取代基之胺曱酿氣或異氰酸酯反應，以形成腺鏈 結。咸了解，相應反應同樣適用於具有其他環大小與取代 型態之P2基團。 雜環R8基團直接附接在環狀P2主幹（亦即通式刃中％為 一鍵結）之本發明式VI化合物製法可例如：使用置換反應製 備，其中P2主幹上之合適脫離基（如：齒離子或甲磺酸根） 被所而R基團，如.雜％基置換β或者，R8基團可利用米 茲諾反應引進’其中由Ρ2前體之羥基與雜環R8基團中之氮 原子反應。
四唑衍生物利用其中一個環附接之化合物之合宜製法為 由四嗤部伤基團直接構築在p2前體上。其作法為例如：轉 化P2刚體之經基形成氰基後，與疊氮化物試劑，如：疊氮 化納反應。三。坐衍生物亦可直接構築在p2前體上，例如·· 轉化P2前體上之羥基形成疊氮化物基後，由所得之疊氮化 物與合適之炔衍生物進行3+2環加成反應。 用於上述取代或米茲諾反應之不同結構之四唑製法可由 自商品取得之腈化合物與疊氮化鈉反應。三唑衍生物製法 可由炔化合物與三f矽烷基疊氮化物反應。適用之炔化合 物可自商品取得或可例如：依據蘇諾格夏（Sonogashira)反 應製備，亦即由一級炔、芳基鹵化物與三乙基胺，於 99288.doc -45- 1361195 则2(m^CuI反應，其說明於例如·a叫㈣彻^
Wang,T.-，Ho,〇rg.LeU.520〇3,5jl841.1844 〇#it^^^ 當附接P2構築成份時，亦可在打構築成份與其他構築成份 偶合之如或之後進行修飾。 製備式中W為一鍵結，R8為可視 -7 J优而要經取代之雜環之化 合物之此等方法與其他替代法詳細說明於W0綱/ 072243 〇
反應圖1中碳環衍生物具有不同環大小與/或位置之w_R8 取代基之化合物亦可用於製備根據本發明化合物。 P1構築成份之合成法與引進法 用於製備P1片段之胺基酸可自商品或文獻中取得，參見 例如.Boehnnger-Ingelheim 之 WO 00/09543 與 WO 00/59929 或 BMS之 US2004/0048802。
反應圖4出不製備作為^構築成份之磺醯胺衍生物之製 法’隨後再與P2構築成份偶合。
反應圖4 99288.doc •46· 1361195 磺醯胺基引進經適當保護之胺基酸（4a)中之方法為由胺 基酸經偶合劑，例如：N，N'-羰基二咪唑（CDI)，等等，於溶 劑如.THF中處理後，與所需磺醯胺（4b)，於強鹼如： 重氮雙環[5.4.0]十一碳·7_.(DBU)之存在下反應。或者， 胺基酸可經所需磺醯胺（4b)，於鹼如：二異丙基乙基胺處理 後，以偶合劑如：PyBOP®處理，引進磺醯胺基團。依標準 方法脫除胺基保護基後，與如上述製得之^構築成份，採 • 用用於醢胺鍵形成法之標準方法偶合，如：使用偶合劑如： 〇·(7-氮雜苯并三唑_丨_基）_N，N，N，，N，_四甲基糖醛鏘六氟磷 酸鹽（HATU),於鹼如：二異丙基胺之存在下，於溶劑如： 一甲基曱醯胺中偶合，產生4ee或者，磺醯胺基可在合成 後期引進，例如：作為最後一個步驟。此時之胺基酸呈相 反之保護型態（亦即未保護之胺基官能基與受保護之酸官 能基），與P2構築成份之酸官能基，採用標準肽偶合條件例 如.如上述說明之條件偶合。採用適合所使用保護基之條 φ 件脫除酸保護基後，如上述說明與績醯胺偶合，產生化合 物4e。 根據本發明通式VI化合物（其中A為酯或醯胺）之？1構築 成伤製法係由胺基酸（4a)分別與適當之胺或醇，於形成醯胺 或酯之標準條件下反應。根據通式VI化合物（其中A為 CR R )製法係由適當之p 1構築成份與p2構築成份依說明 於 Oscarsson等人 Bioorg Med Chem 2003 11(13) 2955-2963 與PCT/EP03/105 95(2003年9月23日申請）之方法進行偶 合’其揭示内容已以引用之方式併入本文中。 99288.doc • 47· 1361195 包含氮雜肽P1殘基，亦即通式VI中Μ為NRu之化合物製法 可使用合適之P1氮雜-胺基酿基部份基團與P2片段偶合。氮 雜-胺基醯基部份基團之製法說明於M. D. Bailey等人，J.
Med. Chem·，47,（2004)，3 788-3799，且舉例說明於反應圖 5 中。
反應圖5 適當之N-鏈結側鏈Ru引進自商品取得之第三丁基胼之方 法可例如：依下文中反應圖19之方法，使用適當醛或酮進 行還原性胺化反應，產生N-烷化之胼基甲酸酯（5a)。由5a # 與所需之氯甲酸酯，於鹼如：三乙基胺或二異丙基乙基胺 之存在下，於溶劑如：THF中縮合，產生5b。然後，ri '部 份基團可視需要’依特定之R1'而定，使用適當條件脫除， 如：當R1'為苯曱基時’採用催化性氫化反應脫除，產生相 應酸。所得酸隨後與所需磺醯胺衍生物，依說明於反應圖4 之方法反應’產生續醯胺封端之構築成份。或者，由耕基 甲酸酯5a與異氰酸酯R3-N=C = 0反應，產生供製備通式VI 化合物之構築成份，其中Μ為NRu，A為CONHR3。 封端之P3與P4-P3構築成份之合成法 99288.doc • 48- 1361195 構築成份R16-G-P3與R16-G-P4-P3可依反應圖6之一般說 明製備。
HO
P9 7a R16*X 或 R16-NHR/
Rir 7b Ο 、。人广 R15 R"> R11之相同定義，但不為大環之 一部份
r 7C
'Pg 0 R11. 7d 1) LiOH 2> R16-X 或 R16-NHRy
反應圖6 合適之N-受保護之胺基酸（6a)可採用標準肽偶合條件與 胺基封端基團（R16-NHRy)偶合，如：使用偶合劑，如： HATU、DCC、HOBt，等等，於鹼如：DIEA或DMAP之存 在下，於溶劑如：二氯甲烷、氯仿或二曱基曱醯胺或其混 合物中，及採用酯形成條件進行，如：形成醯胺，亦即G 為NHRy(6b)時。或者，胺基酸（6a)與通式R16-X(其中R16如 上述定義與X為脫離基團如：鹵離子），於鹼如：碳酸铯或 氧化銀（I)之存在下反應，產生酯，亦即G為0(6b)。另一方 面，胺基酸（6a)可與第二個0-受適當保護之胺基酸（6d)，採 用如上述標準肽偶合條件偶合，產生（6e)。以合適之封端基 團（6b)置換酯基，產生適用於製備根據本發明化合物之片段 (6f)，其中m與η為1。 99288.doc -49· 1361195 當G為N-Ry時，封端之〜伙構築成份亦可於固態擔體 上製備’其實例示於反應圖7中。
受適當之N-保護基，例如：B〇c保護之胺基酸（7a)可固定 在固態擔體上，其實例SAgn)naut樹脂队讲，由胺基酸 與所需之固態擔體，於偶合劑如：N，N，_二異丙基碳化二亞 胺與驗如：DMAP之存在下，於溶劑如：二氯曱烧與二甲基 甲醯胺中反應。固定化之胺基酸（7b)隨後再與合適之封端基
團（7c)自擔體上裂解，產生適用於劁偌 < ^ A I備根據本發明化合物之 片段（7d)，其中m或η為1。可滿带册‘ 」視两要在脫除胺基保護基後， 由適當之胺基酸採用標準方法偶人，太丄… ^ 口’產生適用於製備根據 本發明化合物之月段，其中111與11為1。 P2構築成份之製法與引進 製備含5員飽和P2主幹之化入払A & D物之典型途徑示於反應圖 99288.doc -50- 1361195
Ο
8a〇
R16
8d ^
U
同，上但不為大環之-部份 缒取代之醖胺或磺醯胺或cr4r4_ 反應圖8 環狀主幹（8b)製法為例如：由3,4雙（f氧基縣）環戊嗣 ㈣（其說日月於R〇senquist等人之⑽^
11 27-1129)經還原劑如：氫删化鈉，於溶劑如：甲醇中還原 成酮基後，水解酯，最後於乙酸針中，在対之存在下進 行封環，所得之雙環酸（8b)可再與所需之p3片段（MUM 片段或封端基團R'NHRy之胺官能基，採用習知之狀偶a 條件，如：使用HATU與二異丙基胺，於溶劑如：二歹基甲 醯胺中偶合，產生（8d)。以例如··氫氧化鐘打開内酯⑻）， 產生之酸再與P1構築成份或所需以片段之前體㈣之胺 基，採用習知之肽偶合條件偶合。碳環之r8_取代基可經由 例如：米兹諾反應’如上述與適當醇反應或依上述任何里 他合適方法引進。當R7、R、A’包含官能基時，其可依習 此相關技藝之人士已知之方法適當保護，參見例如：如上 述Bodanzky或Greene之文獻。 反應圖9出示另一種製備含飽和？2主幹之式…化合物之 99288.doc 1361195
方法’、中°亥構築成份係以相反順序引進，亦即先引進p i 片段後’再進封端基團、P3或P3-P4構築成份。
9β 相同定義，但不為大環之_部份。 A為又保護之舰、峰代之_或雜胺或cw、 反應圖9 保護㈣之酸基團，例如：以第三丁醋之方式保護時，係 以二碳酸二第三丁酯’於鹼如：二尹基胺基吡啶與三乙基 胺之存在下’於溶劑如：二氣甲烷，中處理，產生酯⑽)。 依反應圖13之方法打開内醋及與？1構築成份（9c)偶合或直 接與Pi片段之胺基偶合，產生⑼）。如上述引進rS_取代基 =，由醋在酸性條件下’如：三_與三乙基石夕烧，於 溶劑中’ D氯脫除酸保護基團，最後與^構築 成份（9e)、P3-P4構築成份或封端基團&16_;^][^尺7偶合如上 述產生（9f)〇當R7、R7>A，包含官能基時其可依習此相關 技藝之人士已知之方法適當保護’參見例士。：如上述 Bodanzky或 Greene之文獻。 用於製備式驚合物之不飽和P2±幹可以環戊烯為例說 99288.doc •52· 1361195 明如下。 環戊烯主幹之典型製法說明於反應圖i 〇 - ：0>-0 0
〇 "S^V-OH 15a 15b HO ο 15c 反應圖10 依 Dolby 等人之 J Qrg Chem 36 (1971) 之說 生物（10c) 月由3,4-雙（甲氧基羰基）環戊酮（i〇a)進行溴化-消去反應 後，使用還原劑如：氫爛化鈉還原酮官能基，產生不飽和 經基化合物⑽)。採用例如：氫氧化經，於溶劑如：二，号 烧與水之混合物中選擇性讀§旨，產生隸取代之單酿衍 Μ不為氫之不飽和P2構成主幹中，如：甲基化 幹可依反應圖11所示製備。 環戊烯主 16a
OH
K——. Br 〇- 18c 1$b
OH
10d
o P O 160 Λτ 16e
OH
Rq' ν* ο P 〇 99288.doc •53· 161 1361195
由自商品取得之3-甲基-3- 丁烯-1-醇（lla)使用氧化劑 如：氣甲酸吡啶鑌鹽氧化後，以乙醯氣、溴與甲醇處理， 產生α-溴酯（lie) ^所得酯（llc)可與烯醇鹽（lle)反應，例 如：由相應之第三丁酯經鹼如：二異丙基胺化鋰，於溶劑 如：四氫呋喃中處理，產生烷化之化合物（llf)。第三丁基 醋（lie)之製法可由相應之自商品取得之酸（ud)(其中k，為1 至3)，經二碳酸二_第三丁酯，於鹼如：二甲基胺基吡啶之 存在下處理。（Ilf)如上述經烯烴複分解反應進行環化後， ^，環戊烯衍生物（llg)<)由（llg)使用雅各（Jac〇bsen)不對稱 ¥氧化法，進行選擇性環氧化反應，產生環氧化物（叫。 最後，添加驗如：DBN(1，5_重氮雙環·[4.3〇]壬_5·婦），產 ❹（Ui)。可視需要例如：採用觸媒如：把/碳進行催化性 =匕反應’還原化合物（lli)之雙鍵，產生相應之飽和化合
所得之環狀主幹可如上述用於 示於反應圖12。 凡成抑制劑序列β其實例
2 --— — R15 〇 Rx*
Ru 12®
反應圖12 99288.doc -54· 1361195
八構築成份或其合適前體（12b)之胺基可採用標準醯胺 条件如.使用HATU，於鹼如：二異丙基苯基胺，等 等存在下，與環戊稀衍生物（12a)之酸偶合後，引進R8· 取代基例如.如上述採用米兹諾條件，產生（⑶）。水解 /、餘§g後與所需p3或1>3_1>4構築成份（Ik)進行醯胺偶合， Ik後可視而要操作P1部份’產生根據通式νι之含環戊稀化 σ物（12f)。當尺7、R7與A,包含官能基時，其可依習此相關 技藝之人士已知之方法適當保護，參見例如：如上述
Bodanzky或 Greene之文獻。 3有直接連接P2單位之肼基之化合物，亦即？3與？4不存 在及G為NRjNRj時，其製法示於反應圖13。
HATU DIEA
經取代之醯胺或磺醖胺 TFA .......
A’為受保護之羧酸 或 CR4R4, 反應圖13 胼基曱酸第三丁酯（13a)(其可視需要經烷基取代在—個 或兩個氮上）與酸（13 b)於肽偶合條件下，如：使用hatu及 DIEA ’於溶劑如·· DMF中反應，產生13c。可視需要依標 準方法脫除boc基團，如：以例如：TFA，於合適溶劑如： 二氣曱烷中進行酸處理，產生含月并衍生物（13d)。或者，可 99288.doc • 55- ⑧ 1361195
改由任何適當之耕衍生物，如：嗎琳-1 -基胺、六氫°比咬-1 -基胺，等等替代肼基甲酸第三丁酯衍生物與酸（13b)連接。 所得化合物可進一步藉由P3或P4-P3構築成份與化合物 1 3 d之一級胺偶合而延長，例如：反應圖14所示。
N-脫降保護 O R1V 其製法說明於反應圖7或8
KBr NaN02 H2S04
R11’如R11之相同定義，但不為大環之一部份。 A'為受保護之羧酸、經取代之醯胺或磺醯胺或CR4R4’。 反應圖14 由α-胺基化合物（14a)經亞硝酸鈉、溴化鉀與硫酸處理 (Yang等人，J. Org. Chem. (2001)，66, 7303-73 12)，產生相 應之α -漠化合物（14 b )，當與如上述衍生物（1 3 d)反應時，產 生含肼衍生物（14c)。 P3單位缺少羧基之化合物可依反應圖1 5製備，其以環戊 烷衍生物作為P2主幹為例說明。 99288.doc 56 1361195 9
肽偶合法 或 還原性胺化法 R11^!。!^1之相同定義，但不為大環之一部份》
A’為受保護之羧酸、經取代之醯胺或磺醖胺或CR4R4_。 反應圖1 5 可由酸（15a)與胺基疊氮化物衍生物（15b)(其係依文獻中 已知之方法製備），採用標準肽偶合條件偶合，產生醯胺衍 生物（1 5c)。疊氮化物官能基經例如：聚合物所結合之三苯 基膦，於溶劑如：甲醇中還原或經任何其他合適之還原法， 產生中間物（1 5d)，繼續與酸於肽偶合條件下反應或與胺， 於還原性胺化反應下反應，分別產生醯胺與二級胺。 反應圖16出示另一項製備P3單位中缺少羧基之化合物之 途徑。 99288.doc 57
Pg0 八yW ΟΛ Λ* R11· 16b
,Nyv 氧化
R7 R7*還原性胺化 16d
VR8 W
Ν^/Α· 反應圖16 +反應圖15 —之疊氮化物衍生物〇5b)可改用相應之可視 ㈤要=保護之經基衍生物⑽）替代，與酸⑽)偶合因此 、㈣醇（16e)可視需要在脫除保護基後，經合適之 'J氧化’如，例如：狄斯-馬丁過碘烷（Dess-Martin ^咖ane)，形餘應之駿。贿與所需胺，於還原性胺 〜中使用如·例如：聚苯乙烯所結合之氰基氫觸化 。’於溶劑如：THF反應，產生胺衍生物（i6e)。 或者，醇（16c)可與合適之酿化或院化劑，於適當條件下 反^ 〃別產生醋與鱗化合物，亦即通式^中G為〇。 …由所&成之醇與合適之醯化或燒化劑，使用適當條 反應π別產生醋與醚化合物，亦即通式W令G為〇。 …、反應圖15與16以環戊烷衍生物(亦即 =為例說明，但咸了*，相應之方法亦適用心他為式;: 化σ物。 99288.doc ⑧ -58· 1361195 田R、R與A’包含官能基時’其可依習此相關技藝之人 士已知之方法適當仅# ^ , 保\ ’參見例如：如上述Bodanzky或
Greene之文獻。
大環化合物之形成法 根據本毛月化合物中伸烷基鏈由r7/r7,環烷基延伸至
Rx、Rd或Μ而形成大環時，#製法說明於下文中。合適之 PI、P2與P3構築成份或其前體可採用如上述方法共同偶合 後，進行封環反應（形成大環）qP2構築成份之取代基w_r8 可經由如上述米兹諾反應，在形成大環之前或之後引進， 或可由所需之經取代之脯胺酸㈣物或碳環進行組合 R/R環烧基延伸至R"之大環結構中含適當側鏈之P3祕 酸可依WO 00/59929之說明製備。 土 大環化合物之典型合成法示
於反應圖17，其說明具有螺 中該大環包含P3側鏈。
反應圖17 99288.doc -59- 1361195 由馱付生物（1 7a)與適當之酸受保護之胺基酸（丨7b)使用 如上述標準肽偶合條件偶合，產生（17c)。大環之形成法可 採用烯烴複分解反應，使用以！^為主之觸媒進行，如：丨 S.J., Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996)，9606-9614，Kingsbury，J. S.，Harrity，J. P. A·,
Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 12l! (1999)，791-799 與 Huang 等人 ’ j. Am. Chem. Soc. 121， (1999)，2674-2678說明之方法。亦咸了解，此反應可使用含 其他過渡金屬如：Mo之觸媒。彳視需要分別採用相關技藝 已知之標準氫化法與/或水解法還原雙鍵與/或水解乙酯。或 者，可選擇性水解甲醋後，依標準肽偶合條件與…6—^“ 構築成份偶合。如上述之相應碳環類似物亦可採用說明於 反應圖之大環形成步驟。當鏈結基包含氮原子時，該封 環法可依W0 00/59929之說明進行還原性胺化反應。 P1部份中沒有環丙基部份基團之大環化合物（亦即大環 直接自R7之相鄰碳上肽主幹延伸）可採用本文說明之方法 衣備。其中使用5員環烧基衍生物作為P 2主幹之實例示於反 應圖1 8。
99288.doc -60- 1361195
反應圖18 合適之烯丙基甘胺酸衍生物（18a)與P2主幹（18b)之酸官 能基使用標準肽偶合條件偶合時，產生醯胺衍生物（丨8c卜 水解酯基後，與經烯烴取代之胺基酸（i 8d)進行肽偶合反 應，產生醯胺化合物（18e)。然後使用例如：赫達-格布觸媒 (Ho veyda-Grubbs catalyst)進行封環複分解反應，產生大環 化合物（18f)。
雖然反應圖1 8出示使用具有未經取代之經基之p2主幹合 成法，但咸了解，亦可在例如：反應圖9或1〇所示合成法中 任何合宜階段引進R8取代基，或可採用本文所說明任何方 法，在環複分解反應之後引進，亦即引進至化合物w上。 用於製備其中大環自P3片段中g|胺態氮延伸，亦即通式 VKRx為J之化合物或製備其中_p4片段不存在亦即通 式V^m與n為〇，0為陶之化合物時，其構築成份典型地 可依反應圖18Β所示製備。 -61- 99288.doc
1361195
认人 \ 18Ba
反應圖18B 胺甲酸酯l8Ba(其可自商品取得或报容易例如：由所需烷 基胺與二碳睃二-第三丁基酯反應製得）可與適當之ω_不飽 和醇，於米茲諾條件下反應，產生烷化之胺甲酸酯（1881))。 由18Bb在酸性條件下處理，如，例如：以三氟乙酸，於溶 劑如.二氣甲烷中處理，產生游離胺（18Bc)，其可採用前 述任何方法連接P2片段。 含肼基之大環結構（亦即通式乂1中7為>}尺(1或111與11為〇,〇 為NRjNRj)之製法可連接冰經適當烷化之肼基甲酸酯衍生 物與P2片#又。烷化之胼基曱酸酯衍生物製法說明於例如： 反應圖1 9。
H^〇H η* 1.2Λ4.5 19a 1$b
久/¾圆l y 適當醇U9a)可依合適氧化法氧化，#，例如：使㈣甲 基嗎啉氧化物與四丙基銨過釕酸鹽，於溶劑如：二氣甲烷 中處理’產生酸（19b)e由胼基甲酸第三丁 S旨與所得路進行 還原I·生院化法，產生所需之N_院化構築成份（⑼）。或者， 可改用任何所需_生物如：嗎琳小基胺、六氫。比咬小基 胺，等等替代胼基甲酸第三Tg旨㈣19b反應。 99288.doc -62· 1361195 反應圖20說明適合製備其中耕基之"外圍1經適合繼續 形成大環之ω -不飽和烷基鏈進行烷化或經任何其他合適烷 基烷.化之化合物之構築成份合成法。
反應圖20 經適當保護之胼衍生物，例如：（1，3_二氧代基 異㈣·2-基）-胺甲酸第三丁 M2〇a)(其很容易由習此相^ 技藝之人士製備）與所需醇R-OH，於米茲諾條件下反應產 φ 生N-烷化之肼化合物（2〇b)。酞醯亞胺基之脫除法係以肼或 其衍生物如：肼水合物或肼乙酸鹽處理，產生胼基甲酸酯 (20c)。所得之一級胺可採用如上述任何方法與任何所需p2 片段偶合，產生脲衍生物（20d) ’或可採用例如：反應圖19 所示之還原性胺化法進一步烷化後，如上述與p2片段偶 合，產生20e。 反應圖2丨舉例說明含肼之P3構築成份與環戊烷主幹偶合 後’形成大環之方法。 99288.doc .53 - ⑧ 1361195
人人
Rd
21b η^1.2,3Λ5
21d
反應圖21 由肼基甲酸酯衍生物（21b)與P2-P1構築成份（21a)使用標 準肽偶合條件偶合，產生中間物（21c)e (21c)經反應圖18說 明之烯烴複分解反應進行封環，產生大環化合物（2id)。 用於本文中之術語"N-保護基"或"N_受保護”意指彼等可 保護胺基酸或肽之N_末端或保護胺基對抗合成期間不期望 反應之基團。常用之N-保護基揭示於Greene，"有機合成法
之保遵基（Protective Groups in Organoic Synthesis)" (John
Wiley & S〇ns，New York, 1981)，其揭示内容已以引用之方 式併入本文中。N-保護基包括醯基，如：甲醯基、乙醯基' 丙醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、2_氯乙醯基、2_溴乙 醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、酞醯基、鄰硝基苯氧乙 醯基、α-氣丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯曱醯基、4-溴笨曱醯 基、4-硝基苯甲醯基’等等；磺醯基，如：苯磺醯基、對 甲苯磺酿基’等等；胺甲酸酯形成基團.，如：苯曱基氧羰 基、對氣苯甲基氧羰基、對曱氧基笨曱基氧羰基、對硝基 9928S.doc -64- ⑧ 苯曱基氧羰基、2-硝基苯甲基氧羰基、對溴苯曱基氧羰基、 3,4-二甲氧基苯甲基氧羰基、4-甲氧基苯甲基氧羰基、2-硝 基-4,5-二甲氧基苯甲基氧羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲基氧羰 基、1-(對聯苯基）-1-甲基乙氧基幾基、ct，ct-二曱基-3,5 -二曱 氧基苯曱基氧羰基、二苯甲基氧羰基、第三丁氧基羰基、 二異丙基甲氧基羰基、異丙基氧羰基、乙氧基羰基、曱氧 基羰基、烯丙基氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰 基、4-硝基苯氧基羰基、苟基-9-甲氧基羰基、環戊基氧羰 基、金剛烷基氧羰基、環己基氧羰基、苯基硫羰基，等等； 烷基，如：苯甲基、三苯基曱基、苯甲基氧曱基，等等：與 矽烷基，如：三曱矽烷基，等等。有利之N-保護基包括甲 醯基、乙醯基、苯曱醯基、特戊醯基、第三丁基乙醯基、 苯基磺醯基、苯甲基、第三丁氧基羰基（BOC)與苯曱基氧羰 基（Cbz) 〇 本文所使用之羥基保護基意指可在合成期間保護羥基對 抗不期望反應之取代基，如：彼等揭示於Greene，”有機合 成法之保護基（Protective Groups in Organoic Synthesis)" (John Wiley & Sons，New York, 1981)之 O-保護基團。經基 保護基包括經取代之甲基醚，例如：甲氧基甲基、苯甲基 氧曱基、2-曱氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基）乙氧基曱 基、第三丁基與其他低碳數烷基醚，如：異丙基、乙基， 尤指曱基、苯曱基與三苯基曱基；四氫。比喃基醚；經取代 之乙基醚，例如：2,2,2-三氣乙基；矽烷基醚，例如：三曱 石夕烧基、第三丁基二曱基碎烧基與第三丁基二苯石夕炫基； 99288.doc -65- 1361195 及由經基與羧酸反應製得之酯，例如：乙酸酯、丙酸醋、 苯甲酸酯，等等。 治療黃熱病毒如：HCV所引起之病症時，典型地係投與 式VI化合物，使血漿濃度達約1〇〇至5〇〇〇 nM，如·3⑻至 ηΜ。其相當於劑量比例（依調配物之生體可用率而定）在 0.01至10毫克/公斤/天，較佳為01至2毫克/公斤/天。對正 常成人之典型劑量約〇·〇5至5克/天，較佳為〇1至2克，如·· 500-750毫克，一天分一至四次劑量單位投藥。如同所有藥 物，投藥量將依患者之體型及代謝情形，及感染之嚴重性 而疋’可能需為同時進行之投藥法進行調整。 抗病毒療法之良好處方中，式VI化合物典型地與其他 HCV療法共同進行，以避免產生抗藥性突變株。此等其他 HCV抗病毒療法包括利巴菲林（ribavirin)、干擾素，包括聚 乙一醇化干擾素。此外，許多核苷類似物與蛋白酶抑制劑 已在臨床或臨床前期發展階段，將來可用於與本發明化合 物共同投藥。 口此本發明另一方面係提供一種組合物，其包含一般 劑量單位之式VI化合物與至少另一種HCV抗病毒，如：任 何說明於下文中之劑型，但尤指口服用錠劑或膠囊或供口 服或注射之液體懸浮液或溶液。本發明另一方面提供—種 治療或預防黃熱病毒，如：HCV感染之方法，其包括依序 或同時投與式VI化合物與至少另一種HCV抗病毒劑。本發 明之相關方面提供—種患者用套組，其包含式…化合物之 第一種醫藥組合物（最好呈單位劑型）與通常包裝在患者用 99288.doc • 66 - 1361195 套組中之分開容器内第二HCV抗病毒劑之第二種醫藥組合 物型地亦呈單位劑型）。患者用套組亦宜提供印在包裝 或谷态上或印在包裝中插頁之說明書，指示各醫藥組合物 係同時或依序投藥。 許多HCV患者會同時感染或特別容易感染其他傳染病。 此本發明另一方面提供一種组合療法，其包括由本發明 ^合物與相同劑量單位之至少另—種抗感染藥物共同調配 • 或共同包裝。本發明化合物與至少另一種抗感染劑可同時 或依序投藥，典型地，以相應於相關藥劑單一療法時之劑 1投藥。然而，某些抗感染劑可能誘發增效性反應，因此 兩種活性成分中之一或二者之投藥劑量可以低於其相應之 單一療法時之劑量。例如：容易被Cyp3 A4快速代謝之藥物 中’可共同投與HIV蛋白酶抑制劑利特諾菲（ritonavir)，以 降低投藥劑量。 與HCV之典型共同感染或超級感染包括b型肝炎病毒或 • HIV。因此，本發明化合物宜與至少一種HIV抗病毒劑與/ 或至少一種HBV抗病毒劑共同投藥（可含在相同劑量單位 中共同包裝或分開包裝成劑量單位）^ 代表性HIV抗病毒劑包括NRTI，如：阿洛弗定 (alovudine)(FLT)、索弗定（zudovudine)(AZT，ZDV)、斯弗 定（stavudine)(d4T，Zerit)、赛嗒本（zalcitabine)(ddC)、狄 諾辛（didanosine)(ddI，Videx)、阿卡菲（abacavir)(ABC， • Ziagen)、蘭弗定（lamivudine)(3TC，Epivir)、安其本 (emtricitabine)(FTC，Emtriva)、洛西菲（racevir)(消旋性 99288.doc -67- 1361195
FTC)、艾德菲（adefovir)(ADV)、恩德菲（entacavir)(BMS 2〇(M75)、洛弗定（alovudine)(FLT)、丹洛菲富馬酸鹽 (tenofovir disoproxil fumarate)(TNF，Viread)、安達菲 (amdoxavir)(DAPD)、D-d4FC(DPC-817) ' -dOTC(Shire
SPD754)、抑 口荅本（elvucitabine)(Achillion ACH-126443)、 BCH 10681(Shire)、SPD-756、拉希菲（racivir)、D-FDOC、 GS7340、INK-20(硫醚磷月旨 AZT，Kucera)、2丨3丨-二去氧-3'-氟鳥嘌呤核苷（FLG)與其前藥，如：MIV-210、利弗斯 (reverset)(RVT，D-D4FC，Pharmasset DPC-817)。
代表性 NNRTI 包括狄弗定（de 1 avirdine)(Rescriptor)、抑吩 斯（efavirenz)(DMP-266，Sustiva)、尼法平（nevirapine) (BIRG-587，Viramune)、（+)、綿毛胡桐内醋（calanolide)A與 B(Advanced Life Sciences 藥廠）、卡普靈（capravirine) (AG1549fS_1153 ; Pfizer 藥廠）、GW-695634(GW-8248; GSK
藥廠）、MIV-150(Medivir)、MV026048(R-1495 ; Medivir AB/Roche藥廠）、NV-0522(Idenix Pharm•藥廠）、R-278474 (Johnson & Johnson 藥廠）、RS-1588 (Idenix Pharm.藥廠）、 TMC-120/125(Johnson & Johnson藥廠）、TMC-125 (R-165335 ;Johnson & Johnson藥廠）、UC-781(Biosyn Inc.藥廠）與 YM215389(Yamanoushi 藥廠）。 代表性HIV蛋白酶抑制劑包括PA-457(Panacos)、KPC-2 (Kucera Pharm.藥廠）、5 HGTV-43(’Enzo Biochem 藥廠）、安 普菲（amprenavir)(VX-478，Agenerase)、阿坦菲（atazanavir) (Reyataz)、茚得菲硫酸鹽（indinavir sulfate)(MK-639， 99288.doc -68- ⑧ 1361195
Crixivan)、利希法（Lexiva)(弗賽普菲約鹽（fosamprenavir calcium)，GW-43 3908 或 908，VX-175)、利特諾菲（ritonavir) (Norvir)、絡普菲（lopinavir) +利特諾菲（ritonavir) (ABT-378 ，Kaletra)、特普菲（tipranavir)、尼納菲曱續酸鹽（nelfinavir mesylate)(Viracept)、賽克菲（saquinavir)(Invirase，Fortovase) 、AG1776(JE-2147、KNI-764 ; Nippon Mining Holdings藥 廠）、AG-1859(Pfizer 藥廠）、DPC-681/684(BMS)、GS224338 ;Gilead Sciences藥薇）、KNI-272(Nippon Mining Holdings 藥廠）、Nar-DG-35(Narhex)、P(PL)-100(P-1946 ; Procyon Biopharma 藥廠）、P-1946(Procyon Biopharma 藥廠）、 R-944(Hoffmann-LaRoche 藥廠）、RO-03 34649(Hoffmann-LaRoche 藥廠）、TMC -114(Johnson & Johnson 藥廠）、VX-3 85 (GW640385 ; GSK/Vertex)、VX-478(Vertex/GSK)。
其他HI V抗病毒劑包括侵入抑制劑，包括融合抑制劑、 CD4受體之抑制劑、CCR5共受體之抑制劑及CXCR4共受體 之抑制劑或其醫藥上可接受之鹽類或前藥。侵入抑制劑實 例為 AMD-070(AMD11070 ； AnorMed)、BlockAide/CR (ADVENTRX Pharm.藥廠）、BMS 806(BMS-378806 ; BMS)、 安弗定（Enfurvirtide)(T-20 ’ R698，Fuzeon)、KRH163 6 (Kureha Pharmaceuticals藥廠）、ONO-4128(GW-873 140，AK-602， E-913 ; ONO Pharmaceuticals 藥廠）、Pro-140(Progenics Pharm.藥廠）、PR0542(Progenics Pharm·藥廠）、SCH-D (SCH-417690 ; Schering-Plough 藥廢）、T-1249(R724 ; Roche/Trimeris 藥廠）、TAK-220(Takeda Chem. Ind.藥薇）、 99288.doc -69- ⑧ 1361195
TNX-355(Tanox 藥廠）與 UK-427,857(Pfizer 藥廠）。整合酶抑 制劑實例為L-870810(Merck & Co‘藥廠）、c-2507(Merck & Co.藥廠）與 S(RSC)-1 838(shionogi/GSK)。 hbv抗病毒劑實例包括艾德菲（adef〇vir dipivoxil) (Hepsera 藥康），尤指蘭弗定（laInivudine)與2'3'-二去氧-3l- 氟鳥嗓吟核苷（FLG)與其前藥，如：MIV-210、FLG之5,-C^ 線胺基-L-乳醯基前藥。後項抗病毒劑特別適合活性 對抗HIV。
雖然該活性劑可單獨投藥’但最好呈醫藥調配物之一部 伤技藥。此等調配物將包含如上述定義之活性劑及一種或 夕種可接叉之載劑或賦形劑，及可視需要選用之其他醫療 成份。载劑必需可與其他調配物成份相容且對接受者無害。 調配物包括彼等適合經直腸、鼻、局部（包括頰内與舌 下）陰道或非經腸式（包括皮下、肌内、靜脈内與真皮内） 才又藥法，但較佳調配物為口服用調配物。調配物宜呈單位
=型例如.錠劑與持續釋放性膠囊，其可採用醫藥技藝 習知之方法製備。 等方去包括之步驟為混合如上述定義之活性劑與載 劑。通舍众 ' g 凋配物製法為均勻混合活性劑與液態載劑或細 _〜、載^或二者，然後若必要時，使產物成型。本發明 ^ 製備邊藥組合物之方法，其包括組合或混合式VI化 合物或复m as #丨—樂上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑或媒 型之苦^調配物之製法涉及均勻混合醫藥賦形劑與呈鹽 之活性成份時，則通常最好使用非鹼性，亦即酸性或中 99288.doc •70· 1361195 性之賦形劑。本發明中口服用調配物可呈分開之單位，如： 分別包含就量活性劑之膠囊、膜衣鍵歧劑；呈粉劑或 粒4*1，活性劑含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液； 或含油水性液態乳液或含水油性液態乳液及大丸劑等等。 口服用組合物方面（例如：錠劑與膠囊），合適之載劑包 括媒劑如：常見之賦形劑，例如：結合劑，例如：糖漿、 金合歡膠H山梨糖醇、黃耆膠、聚乙稀基料㈣ (hWdone)、甲基纖維素、乙基纖維素、缓甲基纖維素納、 挫丙基甲基纖維素m殿粉；填料與載劑，例如：玉 米澱粉、明膠、乳糖、嚴糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露 糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉與藻酸；及潤滑劑，>:硬脂酸 鎂、硬脂酸鈉與其他硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、甘油硬脂酸 夕酮& μ石、壤、油類與膠體石夕石。亦可使用調味 劑，如：薄荷、冬青油、櫻桃香料，等等。可能需添加著 色』’使劑型較容易辨認。鍵劑亦可採用相關技藝已知之 方法包覆包衣。 錠劑可採用壓縮或模塑方法製備’可視需要選用一種或 多種附屬成份。壓縮鍵劑製法可於合適機器中壓縮自由流 動聖式之活f生劑’ &.粉末或顆粒’可視需要與結合劑、 潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、界面活性劑或句散劑混合。 =塑旋劑製法可由經惰性液體稀釋劑濕化之粉末狀化合物 此口物於合適之機器中模塑。錠劑可視需要包覆包衣或刻 劃，且可調配成提供緩釋或控制釋放活性劑。 其他適合口服之調配物包括口含錠，其係在調味之基質 99288.doc 71 1361195 中（通常為蔗糖及金合歡膠或黃耆膠）包含活性劑；軟錠劑， 其係在惰性基質如：明膠與甘油、或蔗糖與金合歡膠中包 含活性劑；及漱口水，其係在合適之液體載劑中包含活性 劑。 式VI化合物可形成鹽，且成為本發明另一方面。式VI化 合物之合適之醫藥上可接受之鹽包括有機酸之鹽類，尤指 羧酸鹽，包括（但不限於）：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、 葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、 泛酸鹽、羥乙磺酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬胺酸鹽-、 苯曱酸鹽、丁酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊酸鹽、葡庚酸鹽、 甘油鱗酸鹽、草酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、於酸 鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3 -苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特 戊酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、乳糖醛酸鹽、特戊酸鹽、樟 腦酸鹽、十一碳烷酸鹽與琥珀酸鹽，有機磺酸鹽，如：甲 磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、2-萘磺 酸鹽、苯磺酸鹽、對氯苯磺酸鹽與對曱苯磺酸鹽；及無機 酸鹽，如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸 氫鹽、半硫酸鹽、硫代氰酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽與磺酸 鹽。本發明亦有關式VI化合物之醫藥上可接受或不可接受 但可用為合成中間物之鹽類，該鹽部份基團若必要時可被 置換。 本發明包括式VI化合物之前藥。式VI化合物之前藥為彼 等可在投藥給患者後，通常於腸道、肝或血漿中水解釋放 式VI化合物之化合物。典型前藥為羥基官能基之醫藥上可 99288.doc •72- 1361195 接受之謎’尤指酯（包括碌酸酯）、胺官能基之醫藥上可接受 • 之酿胺或胺甲酸酯、或羧基官能基之醫藥上可接受之酯。 較佳之醫藥上可接受之酯包括烷基酯，包括乙醯基、乙醯 基（ethanoyl)、丁醯基、第三醯基、硬脂醯基、與特戊醯基）、 鱗酸酯與磺酸酯（亦即彼等衍生自RS〇2〇H,其中R為低碳數 烷基或芳基）。醫藥上可接受之酯包括低碳數烷基醚與揭示 於WO 00/47561之醚，尤指曱氧基胺基醯基與乙氧基胺基醯 基。 本發明化合物具有多個立體中心，因此本發明亦有關此 等立體中心之消旋物與對映異構物。 典型地，P3與P4侧鏈（亦即Ri5與/或Rn)之相應基團之立 體化學相當於L-胺基酸組態，但本發明亦有關此等一個或 兩個中心之D_異構物。應注意，不論E部份基團之性質，[ 組癌均為活性’此表示P3與P4典型地相對應習知之多肽移 位一個原子’且事實上’相對應反向之肽殘基，如p3與p4 φ 所不’因此使胺酸側鏈得以進入與習知肽受質相反之侧邊。 環狀P2基團之主幹成份（亦即由p丨醯胺鍵之幾基至？3之 幾基）之立體化學典型地係相應於L —脯胺酸。w所鍵結之？2 環原子之立體化學典型地如下：
式中R7與R7共同形成螺烷基，如：螺環烷基之本發明化合 99288.doc •73· 丄30丄丄y：)
物中典型地在螺環 側： 丙基環上包含R7’a取代基 其取向與A同
或與A呈反側：
此等螺環丙基環之螺碳宜呈政態 R7，a
j R or S
pN^A 中宜呈 與A相鄰之螺環丙基環上代基於下列絕對組態 同側取向： ^
此1-與2-位置上不對稱碳原子呈 包括乙烯基，因此1-與2-位置上 特別佳為R7'a包括乙基，因 R，R組態。或者，較佳R7'a 不對稱碳原子呈R，S組態。 則J較佳為由部 若本發明化合物為包含J基團之大環時 份結構⑴或（H)代表之非對映異構物： 99288.doc •74· 1361195
J與醯胺呈同側® 】與A呈同側⑻ 尤指其中J與A呈同側》 【實施方式】 具體實施例之詳細說明 本發明夕項具體貫施例將參考下列不限制之實例說明。 實例1
7-甲氧基-2-苯基-喹琳-4-醇（1). 在含曱苯（100毫升）之攪拌圓底燒瓶中添加苯曱醯基乙 酸乙S曰（18.7克，97毫莫耳）與間胺基苯曱鱗（12克，97毫莫 耳）。添加4 M HC1之二嘮烷溶液（0.5毫升），反應混合物回 流6小時（140°C )。混合物與甲苯共同蒸發。在粗產物混合物 中添加二苯基醚（5 0毫升），加熱混合物至28〇°c，2小時。當 狄恩-史°合克收集益（Dean Stark trap)中收集到理論量之乙 醇（6毫升）時，停止加熱，混合物冷卻至室溫。粗產物混合 物溶於CHAhClOO毫升）’攪拌30分鐘。濾出所形成之沉澱 與乾燥，產生1(4.12克’ 16.4毫莫耳，17%):淺黃色粉末。 'H (300 MHz, DMSO-D6)： δ 3.8 (s, 3H), 6.24 (s, lH), 6.88-6.96 (dd5 1H, J=9.07 Hz, J=2.47 Hz), 7.19 (d, 1H, J=2.19 Hz), 7.56 (t, 3H, J=2.19 Hz), 7.8 (dd, 2H, J = 7.14 Hz, 99288.doc -75- 1361195 J=2.19 Hz), 8.0 (d5 1H, J=9.06 Hz)： 13C (75.5 MHz, DMSO-D6)： δ 55.3, 99.6, 106.9, 113.1, 119.1, 126.4, 127.5, 128.8, 130.2，134.1，142.2, 149.4，161.8，176.4。 實例2
(消旋性）-扣氧代環戊-2-稀-1，2-二羧酸二甲酯（2) ® 取（1R，2S)-4-氧代基-環戊烧-1，2-二繞酸二甲酯（4 8克， 23.8毫莫耳）與CuBr2(11.9克，53.2毫莫耳）溶於無水thf(70 毫升）中，混合物於9(TC下回流2小時。濾出所形成之CuBr， 有機相濃縮。添加CaC03(2.7克，27.2毫莫耳）與DMF(7(^ 升）’混合物保持在10(TC下1小時。將深褐色混合物倒至冰 (35克）上，濾出所形成之沉澱。水層經乙酸乙酯（1><3〇〇毫升 + 3x1 50毫升）萃取。有機相脫水，過濾與濃縮。經急驟管柱 層析法純化（甲笨/EtOAc 9:1)，產生2(2.1克，45%)之黃色晶 ®體。 實例3
0H
((1S，4R)與（1R，4S))_4-羥基-環戊-2-烯-1,2-二叛酸二甲基醋 (3) 在含2(3.18克’16.1毫莫耳）之^^〇11(23毫升）冷溶液（_30 99288.doc -76- °C )中添加NaBH4(0.66克’ 17.5毫莫耳）。9分鐘後，添加鹽 水（80毫升）破壞過量NaBH4，混合物濃縮，以乙酸乙酯（4x80 毫升）萃取。有機相脫水，過濾與濃縮，產生3(3.0克，92%) 之黃色油狀物。 實例4
(1S，4R)與（lR，4S)-4-羥基環戊-2-稀-1，2-二羧酸 2-曱酯（4) 在含3(3.4克，22毫莫耳）之二哼烷與水（1:1，11〇毫升）冰 冷溶液中添加Li〇H(0.52克，22毫莫耳）。2.5小時後，混合 物與甲苯及甲醇共同蒸發。經急驟管柱層析法純化（曱苯/ 乙酸乙酯3:1 + 1% HOAc)，產生標題化合物（1.0克，27%)之 黃白色晶體。 ^-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.78-1.89 (m, 1Η), 2.70-2.84 (m, 1H), 3.56-3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.81-4.90 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H); 13C-NMR (75.5 MHz, CDC13): δ 38.0, 48.0 52.4, 75.7, 137.0, 146.2, 165.0, 178.4。 實例5
((3S，5R)與（3R，5S))-5-((S)-l-第三丁氧基羰基-丁基胺甲醯 基）-3·羥基-環戊-1-烯羧酸甲醋（5) 99288.doc -77- 1361195
液濃縮，經管柱層析法純化(甲苯/乙酸乙酯3:1)。產生標題 化合物之黃色油狀物（0.22克，63%)。 ^-NMR 〇〇〇 MHz, CDC13): δ 0.84-0.96 (m, 3Η), 1.14- 1.39 (m，2Η)，[(1.44 與 1.49) s，9H]，1.50-1.60 (m，1Η)， 1.61-1.85 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 2.11-2.28 (m, 1H), 3.57-3.68 (m，1H)，[(3.73與 3.76) s, 3H]，4.30-4.50 (m，1H)， 4.63-4.73 (m，1H)，6.80-6.95 (m，1H)，6.95-7.00 (m，1H)。 實例6
((3S，5R)與（3R，5S))-5-((S)-l-第三丁氧基羰基-丙基胺甲醢 基）-3-經基-環戊-1-稀敌酸甲醋（6) 由4(141毫克，76毫莫耳）依據5之製法反應，但其中改用 L-2-胺基-N-丁酸第三丁酯替代2-胺基-戊酸第三丁酯’產生 標題化合物之微黃色油狀物（171毫克，69 %)。 'H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.89-0.98 (m, 3H), [(1.42 與 1·44) s，9H]，1.60-1.78 (m，1Η)，1.79-1.95 (m，iH)， 1.99-2.11 (m，1H)，2.18-2.30 (m，1H)，3.58-3.65 (m，ih)， [3.75與 3_78] s，3 H]，4.22-4.39 (m，1H)，4.61-4.66 (m，1H)， 6.77-6.90 (m，1H)，6.91-6.92 (m，1H)。 99288.doc • 78· 1361195
實例7
OH ((3S，5R)與（3R，5S))-5-((lR，2S)-l-第三丁氧基羰基-2-乙歸 基·環丙基胺甲醯基）-3-羥基-環戊-1-烯羧睃甲酯（7) 由4(5〇毫克，37毫莫耳）依據5之製法反應，但其中改用
(111，28)-1-胺基-2-乙婦基-環丙垸緩酸第三丁醋替代2_胺基 戊酸第三丁I旨，產生標題化合物之微黃色油狀物,(5〇毫克， 3 8%) 〇 iH-NMR (300 MHz’ CDCl3): S [(138與142) % 9H], K7M.83 (m，叫 2·00-2·21 (m，％，3 μ 63 (m，ιΗ)， [(3.77與 3.82) S，3H]，4.20-4.38 (m，lH)，4.65_4.8〇(m，iH)， 5.60-5.82 (m, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 5.22-5.38 (m, 6.95-6.96 (m，2H) °
實例8
o ((3R，5R)與第三丁氣基幾基丁基胺甲醯 基）-3-(7-甲氧基_2_苯基-啥琳I基氧環戊小稀叛酸甲醋 (8) 99288.doc -79- 1361195 在含5(0.23克，0.67毫莫耳）之無水THF冰冷溶液中添加7_ 甲氧基-2-苯基-喹啉-4-醇（0.22克，0.88毫莫耳）與三苯基鱗 (0.23克，0.88毫莫耳）。然後取DIAD(0.19克，0.92毫莫耳） 溶於THF(2毫升）中，滴加至溶液中。1小時後，混合物濃縮， 採用急驟層析法純化（甲苯/乙酸乙酯3:1)。產生標題化合物 之白色粉末（0.30克，77%)。 •H-NMR (300 MHz5CDC13)： δ 0.88-1.00 (m, 3H), l.i8. 1.43 (m，2H)，[(1.45與 1.50) s，9H]，1.53-1.65 (m，1H)，1.66· 1.85 (m，1H)，2.29-2.43 (m，1H)，3.10-3.25 (m，1H)，[(3.79 與 3.83) s. 3H]，3.97 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H)，4.38-4.50 (m， 1H), 6.03-6.13(m, 1H), 6.65-6.90 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H) 7.40-7.56 (m，4H), 8.00-8.12 (m，3H) ° 實例9
((3R，5R)與（3S，5S))-5-((S)-l-第三丁氧基羰基-丙基胺甲醯 基）-3-(7_甲氧基-2-苯基-喹琳-4-基氧）_環戊_ι_稀羧酸甲酯 (9) 由6(132毫克，40毫莫耳）依據8之製法反應，產生標題化 合物之黃色油狀物（1 3 7毫克，6 1 %)。 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.83-0.98 (m, 3H), [(1.42 99288.doc -80- 1361195 與 1.44) s, 9H], 1.65-1.78 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 1H), 2.30-2.40 (m，1H)，3.05-3.20 (m，1H)，[(3.78與 3.80) s，3H]， 3.94 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.38-4.44 (s, 1H), 6.05-6.15 (m, 1H), 6.80-6.94 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 3H), 7.38-7.55 (m, 4H)，7.97-8.18 (m, 3H)。 實例10
((3R，5R)與（3S，5S))-5-((lR，2S)-l-第三丁氧基羰基-2-乙烯 基-環丙基胺甲醯基）-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）-環 戊-1-烯羧酸甲酯（10) 由7(41毫克，116毫莫耳）依據8之製法反應，產生標題化 合物之黃色油狀物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.52-1.57 (m, 1Η), 1.58 (m, 9H), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.00-2.17 (m, 1H), 2.20-2.38 (m, 1H), 3.20-3.37 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.81-3.98 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.12-5.20 (m, 1H), 5.22-5.40 (m, 1H), 5.63-5.80 (m, 1H), 6.05-6.20 (m, 1H), 7.00-7.21 (m, 4H), 7.40-7.58 (m, 4H)，8.02-8.18 (m，3H)。 實例11 99288.doc •81 - 1361195
Ο
((3R，5R)與（3S，5S))-5-((S)-l-第三丁氧基羰基-丁基胺甲醢 基）-3-(7_甲氧基_2-苯基-嗟淋-4-基氧）-環戊-1-稀叛酸（11)
取甲酯8(0_35克，0.61毫莫耳）溶於二号烷/水（1:卜7毫升） 中’添加LiOH(0.031克，1.3毫莫耳）。攪拌反應一夜後，共 同濃縮。產生11之鋰鹽（0.32克，90%)之褐色粉末。 實例12
((3R，5R)與（3S，5S))-5-((S)-l·第三丁氧基羰基_丙基胺甲醢 基）-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉_4_基氧）環戊烯羧酸（12) 由9(225毫克，4〇毫莫耳）依據u之製法反應，產生標題化 合物之黃色鹽（1 5 7毫克，72 %)。 實例13 〇
99288.doc -82· 1361195 ((3R,5R)與（3S，5S))-5-((ir，2S)-1-第三丁氣基叛基-2-乙稀 基-環丙基胺甲醯基）-3-(7-甲氧基_2_苯基-喹啉基氧）-環 戊-1-烯羧酸（13) 由10(35毫克，59毫莫耳）依據11(33毫克，97%)之製法反 應，產生標題化合物之黃色鹽。 實例14
(S)-2-{[((lS，4S)與（lR，4R))-2-{(S)-l-[((S)-環己基-甲氧基 羰基-甲基）-胺甲醯基】-2-甲基-丙基胺甲醢基}-4-(7-甲氧基 -2-苯基-喹啉-4·基氧）-環戊-2-烯羰基卜胺基}-丁酸第三丁 酯（14) 取酸12(38.4毫克，0.070毫莫耳）與（2-胺基-3-甲基-丁醯基 胺基）-環己基乙酸甲酯（26.6毫克，0.098毫莫耳）溶於 DMF( 1.5毫升），於冰浴中冷卻。添加DIPEA( 17.1微升，0.098 毫莫耳）與HATU(37.4毫克，0.098毫莫耳）。90分鐘後，混合 物與甲苯及甲醇共同濃縮，經急驟管柱層析法純化（甲苯/ 乙酸乙酯6:1)。再進一步經HPLC純化（90% MeOH+O.2% TEA)。取非對映異構性混合物14濃縮，產生微黃色油狀物 (20.6毫克，37%)。冷凍乾燥後’收集14之白色粉末。 99288.doc -83· 1361195 lH-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.93-1.02 (m, 9H), 1.03-1.25 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.65-1.86 (m, 9H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.22-2.40 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.77 (s,3H), 3.98 (s, 3H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.38-4.60 (m, 3H), 6.01-6.10 (m, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H)，7.40-7.58 (m, 5H)，8.00-8.13 (m，3H)。13C-NMR (75.5 河1^，0〇(：13):5 9.7，18.4，19.2，[25.9與26.1]，[28.2與28.5]， 29.6，32.0，37.3，41.0, 46.2，50.7，52.4，54.4，55.8，57.2, 58.5， 82.0， 82.8， 98.4, 110.2， 118.4， 120.1， 123.2， 127.9, 128.2, 128.9, 129.5, 131.2, 135.1, 135.2, 142.7, 144.2, 161.6, 164.3，164.7，170.9, 171.4, 172.4。MALDI-TOF m/z 821.56 [(M+Na) +計算值 C45H58N4Na09+ 821.41]。 實例15
(S)-2-{[((lR，4R)與（1S，4S))-2-{(R)_i_[((r)_環己基-甲氧基 羰基-甲基）-胺甲醯基】-2-甲基-丙基胺甲醯基卜4_(7_甲氧基 -2-苯基-喹啉-4-基氧）-環戊·2-烯羰基卜胺基}_丁酸第三丁 酯（15) 由12(20毫克，37毫莫耳）依據14之製法反應，但其中改 99288.doc • 84 - 1361195
酉旨替代 產生標 用（2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基環己基乙峻甲 (2-胺基-3-曱基-丁醯基胺基環己基乙酸甲酷 題化合物（19毫克，66%)之白色粉末。 H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.91-0.98 (m .ΐτ , ，3Η)，〇·99- 1.10 (m，6Η)，1.11-1.38 (m，4Η)，[(1.43與 1.45) s ，WJ> 1.45-
1.94 (m，9H)，2.05-2.18 (m，1H)，2.22-2.40 (m，1H) 3 3.24 (m，1H)，3.77 (s，3H)，3.98 (s，3H), 4.04-4.18 4.36-4.57 (m，3H), 6.00-6.08 (m，1H)，6.13-6.21 (m 1H) 6.62-6.70 (m，1H)，6.81-6.85 (m，1H)，7.05-7.18 (m 3H) 7.41-7.57 (m，4H)，8.02-8.13 (m，3H)。13C-NMR (75.5 MHz CDC13): δ 9.3, 18.2, 19.0, [25.5與 25.9], [28.0與 28.3]，29.4, 31.4，32.1，35.7，40.7，50.4，52.2，54.2，55.5，57.0，58.2, 81.8, 82.4, 98.2, 107.5, 115.0, 118.1, 122.9, 127.6, 128.7, 128,8, 128.9, 129.2, 135.1, 140.4, 142.2, 151.4, 161.3, 163.9, 170.4， 170.9， 171.2， 172.0。MALDI-TOF m/z 821.60
[(M+Na) +計算值 C45H58N4Na09+ 821.41]。 實例16
(S)-2-{[((3R，5R)與（3S，5S))-5-((S)-l-第三丁 氧羰基-丙基胺 甲醯基）-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）-環戊-1-烯羰 99288.doc -85- ⑧ 基】-胺基}-3-甲基-丁酸甲酯（16) 由12(24毫克，44毫莫耳）依據14之製法反應，但其中改 用D-纈胺酸曱酯替代（2-胺基-3-甲基-丁醯基胺基）環己基乙 酸甲酯’產生標題化合物（27毫克，97%)之白色粉末。 丨H-NMR (300 MHz，CDC13): δ 0.82-0.99 (m，9H)，[(1 42 與 1.44) s，9H] 1.65-1.95 (m，2H)，2.18-2.25 (m，iH) 2 26 2.40 (m，1H)，3.20-3.25 (m，1H)，3.75 (s，3H)，3.97 (s，3H) 4.15-4.19 (m, 1H), 4.36-4.43 (m, 1H), 4.64-4.75 (m 1H) 6.03-6.15 (m，1H)，6.80-6.85 (m，2H)，7.10-7.20 (m 3H) 7.42-7.58 (m，4H)，8.0-8.10 (m，3H)。13C-NMR (75.5 MHz CDC13): δ 9.7, [18.2與 19.1]，25.7, [28.1 與 28.2], 32.0, 35 6 50.4, 52.4, 54.5, 55.7, 57.6, 81.7, 82.7, 98·4, 1〇7.7， 115 2 1 18.4, 123.2, 127.8, 129.0, 129.2, 129.5, 134.8, 135.0, 140 4 142.5，151.6，159.6, [161.1 與 161.5]，164.6，171J，172 2。 MALDI-TOF m/z 682.5 1 [(M+Na)+計算值（:”仏以#…〆 682.31] ° 實例17
(S)-2-{[((lR，4R)與（lS，4S))-2-{(S)-l-[(2,5·二甲氧基-苯基）一 己基·胺甲酿基]-2-甲基-丙基胺甲酿基}-4-(7-甲氧基_2_笨 99288.doc • 86· 1361195 基-喹啉-4-基氧）_環戊_2_烯羰基】_胺基卜丁酸第三丁酯（i7) 化合物17(28.6毫克，59%)係由12(33毫克，60毫莫耳）依 據14之製法製備’但其中改用2·胺基_N_(25二甲氧基·笨 基）-N-乙基-3-甲基丁醯胺替代（2_胺基_3_甲基-丁醯基胺 基）-環己基乙酸曱酯。產生標題化合物之白色粉末。 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.75-0.95 (m, 9H) 1.05-i.ig (m，3H)，[(1.42與 1_44) s，9H]，1.60-1.95 (m，3H), 2.20-2.40 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 2H), [3.62-3.65 (m, 3H)], [3.79-3.82 (m. 3H)], 3.98 (s, 3H), 4.02-4-18 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 2H), 6.05-6.18 (m, 1H), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.77-6.80 (m, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H)，7.35-7.60 (m，5H), 8.02-8.20 (m, 3H)。13C-NMR (75.5 MHz, CDC13): δ [9.6與 9.7]，[12.5 與 12.8]，[17.1 與 17.5]， [19.4 與 19.5]，25.6，[28.0 與 28.1]，32.4，35.8，43.0,44.3, [50.2與 50.3]，54.3，[54.8與 55.0與 55.2與 55.5]，[55.6與 55,7 與 55·9 與 56.0]，81.7，82_8，98.4，106.9, [112.4 與 112.5], 113.7， 115.0， 115.2， 115.9， 116.3， 118.4， [123.0與 123.1]， [127.7與 127.8]，128.8, 128.9, 129.5, 130.1，[134.1 與 134.2]， 142.6，149.1，149.4, 153.4, 158.9, [161.4與 161.6]，[163.2與 163.5]，170.9, [171.3 與 171.5]，172.3。MALDI-TOF m/z 831.62 [(M+Na)+計算值 c46H56N4Na09+ 831.39]。 實例18 99288.doc •87·
1361195 (S)-2-{[((lR，4R)與（iS，4S))-2-{(S)-l-【((S)-環己基-甲氧基 羰基-甲基）-胺甲醯基]-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基}-4_(7-甲 氧基-2-苯基·喹啉-4_基）-環戊-2-烯羰基卜胺基}-丁酸第三 丁酯（18) 化合物18(16.1毫克，26%)係由12(43_2毫克，0.077毫莫 耳）依據14之製法製備’但其中改用（2_胺基_3,3_二甲基-丁 酿基胺基）-環己基-乙酸曱酯替代（2-胺基_3 -甲基-丁醯基胺 基）-環己基乙酸甲酯。經急驟管柱層析法純化，其中改用甲 笨/乙酸乙酯3 :1替代6:1進行。產生標題化合物之白色粉末。 ^-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.77-0.83 (m, 3Η), [(0.92 與 0.93) s，9Η] 0.94-1.20 (m，4Η), [(1.36與 1.38) s，9Η], 1.42-1.76 (m, 8H), 2.20-2.38 (m, 1H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 1H)，2.78 (s，3H)，[(3.83 與 3_85) s，3H]， 3.97-4.02 (m, 1H), 4.17-4.21(m, 1H), 4.22-4.37 (m, 2H), 5.85-5.97 (m, 1H), [6.76-6.78 (m, 0.5H)], [6.80-6.82 (m, 0.5H)], 6.98-7.05 (m, 3H), 7.23-7.41 (m, 6H), 7.82-7.99 (m, 3H)。13C-NMR (75.5 MHz, CDC13): δ [9·4與 9.5]，[25.4與 25.5]，25.8，[26.5與 26.6]，[27.9與 28.0]，[28.4與 28.5]，29:3, [35_4 與 35.7]，[36.0 與 36.4], [40.5 與 40,7]，[50_2 與 50.5]， 99288.doc -88 · 1361195 [52.1 與 52.2]，[54.1 與 54.3]，55.5，[57.0 與 57.3]，[60.4 與 60.7], [81.8與82.0]，[82.4與 82.5] 98.1，107.5, 115.0, 118.1， 123.0, 127.5, 128.7, 128.8, 129.2, 134.9, 135.8, 141.9, 142.5, 151.3，159.4，[160_9 與 161.3]，[163.7 與 163.9]，[169.9 與 170.〇]，[17〇.〇與171.3]，[172.5與172.4]。^1八1^1-1'0?111/2 835.68 [(M+Na)+計算值 C46H6〇N4Na09+ 835.43]。 實例19
(S)-2-{[(lR，4R)-2-{(S)-l-[((S)_ 環己基-甲氧基羰基-甲基）-胺甲醯基]-2-甲基-丙基胺甲醯基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹 嚇_-4-基氧）-環戍-2-稀幾_基]-胺基}-戊酸第三丁醋（19a)與 • (S)-2-{[(lS，4S)-2-{(S)-l-[((S)-環己基·甲氧基幾基-甲基）· 胺甲醯基]-2-甲基-丙基胺甲醯基}-4-(7_甲氧基-2-苯基-喹 啉_4_基氧）-環戊烯羰基]-胺基}•戊酸第三丁酯（Mb) 取酸11(0.051克，0.087毫莫耳）與（2-胺基-3-甲基-丁醯基 胺基）-環己基-乙酸甲酯（0.054克’ 〇_21毫莫耳）溶於DMF(1.5 毫升）中，於冰浴中冷卻，添加DIPEA(16毫克，0.12毫莫耳） ' 與11八丁11(47毫克，0.13毫莫耳）。2.5小時後，混合物與曱苯 • 及曱醇共同濃縮，經急驟管柱層析法純化（曱苯/乙酸乙酯 99288.doc •89- 1361195 3:1)。進一步經hplc 純化（90%MeOH+0.2%TEA)。共同濃 縮後’產生兩種非對映異構物19a(9.4毫克，13%)與19b(5.3 毫克’ 7%)之微黃色漿物，冷凍乾燥後，收集193與191)之白 色粉末： •H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.86-0.93 (m, 3H), 0.94-1.00 (m, 6H), 1.00-1.41 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.88 (m, 8H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.20-2.37 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.05-4.20 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 3H), 6.02-6.18 (m, 1H), 6.30 (d, J=8.52 Hz, 1H), 6.63 (s, 1 H), 6.76 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 7.42-7.56 (m，5H)，8.00-8.12 (m，3H); 13C-NMR (75_5 MHz, CD3OD): δ 14.0, 18.4, 19.3, 26.1, 28.3, 28.5, 29.7, 31,9, 34.9, 36.0, 41.0, 50.7, 52.4, 53.3, 55.7, 57.2, 58.6, 82.0, 82.7, 98.4, 105.7, 107.7, 1 15.2, 1 18.4, 123.2, 125.3, 127.9, 129.0, 129.1, 135.1, 138.0, 142.4, 151.6, 159.4, 161.6, 164.3, 170.7, 171.2, 172.3° 19b： !H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.90-1.04 (m, 9H), 1.04-1.43 (m, 7H), 1.47 (s5 9H), 1.50-1.87 (m, 8H), 2.10-2.27 (m, 1H)} 2.33-2.45 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.96 (s5 3H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.36-4.53 (m, 3H), 6.00-6.16 (m, 1H), 6.30 (d, J=8.52 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.36-7.56 (m, 5H), 8.03-8.11 (m，3H)。13C-NMR (75.5 MHz，CD3OD): δ 14.0, 18.6, 19.2，26.1，28.2，28.7，29.7，34.5，36.1，36.6，40.8，50.5, 52.4, 53.4, 55.7, 57.3, 59.1, 64.8, 82.3, 98.4, 105.8, 107.8, 99288.doc •90- ⑧ 1361195
115.3, 118.4, 123.2, 127.8, 129.0, 129.4, 135.2, 142.2, 144.9, 151.0, 151.6, 159.2, 164.3, 164.3, 170.2, 171.6, 171·9。 實例20
(S)-2-{[(lR，4R)-2-{(R)-l-[((S)_ 環己基-甲氧基羰基-甲基）-胺甲醯基]-2,2-二甲基-丙基胺曱醯基卜4-(7_曱氧基-2-苯基 -喹啉-4-基氧）-環戊-2-烯羰基】-胺基卜戊睃第三丁酯（20a) 與 (S)-2-{[(lS，4S)-2-{(R)-l-[((S)-環己基·甲氧基羰基-甲基）-胺甲醯基]-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基卜4-(7-甲氧基-2-苯基 -嗤淋·4_基氧）-環戊_2_稀擬基]-胺基}-戊酸第三丁酯（2〇b) 方法A :取羧酸11(57毫克，0.10毫莫耳）溶於溫熱（5〇°C ) 無水THF(2毫升）中。添加（2-胺基-3,3-二曱基-丁醯基胺基）-環己基-乙酸甲酯（50毫克’ 0.12毫莫耳）、DIPEA(30毫克， 0.23毫莫耳）' DCC(25毫克，0.12毫莫耳）與HOBt(17毫克， 13毫莫耳）。2小時後，混合物濃縮，加至短管柱（甲苯/乙酸 乙醋 1:3+3% AcOH)。進一步經HPLC使用 90% MeOH+O.2% TEA純化。未分離出非對映異構性產物。溶液經HpLC後， 與T笨與曱醇共同濃縮’產生2〇(28毫克，34〇/〇)。 99288.doc -91 · 1361195
V ι
方法B :在含11(60毫克，0·10毫莫耳）與（2_胺基_33_二甲 基-丁醯基胺基）-環己基-乙酸曱酯（42毫克，0.15毫莫耳）之 冰冷溶液中添加DIPEA(19毫克，0.15毫莫耳）與HATU(62毫 克’ 〇. 16毫莫耳）。2.5小時後，混合物濃縮，使用管柱層析 法純化（曱苯/乙酸乙酯3:1)。非對映異構性混合物利用 HPLC 分離（90°/。MeOH+O.2% TEA)。產生20a(6毫克，6%) 與 20b(9 毫克，10%)。
20a ： 'H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 0.82-0.90 (m, 3H), 1.01 (s, 9H), 1.05-1.40 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.50-1.80 (m, 8H), 2.20-2.35 (m, 1H), 3.07-3.25 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.11 (d, J=7.96 Hz, 1H), 4.38-4.52 (m, 3H), 6.03-6.12 (m, 1H), 6.24 (d, J=8.79 Hz, 1H), 6.63 (s, 1 H), 6.82 (d, J=9.06 Hz, 1H), 7.07-7.27 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.96 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m. 4H), 8.01-8.10 (m, 3H) ； 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): δ 14.0, 18.8, 26.1, 26.8, 28.2, 28.6, 29.6, 34.9, 35.6, 36.2, 40.9, 50.7, 52.4, 53.3, 55.7, 57.3, 60.8, 82.0, 82.7, 98.4, 105.2, 107.7, 115.2, 118.4, 123.2, 127.9, 129.0, 129.4, 131.1, 135.1, 138.4, 142.4, 153.3, 159.6, 161.6, 164.2, 170.1，171.3, 172.2。20b : W-NMR (300 MHz, CDCh)： δ 0.90-0.98 (m, 3H), 1,04 (s, 9H), 1.08-1.40 (m, 7H), 1.44 (s, 9H), 1.55-1.90 (m, 8H), 2.20-2.38 (m, 1H)} 3.10-3.22 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.02-4.15 (m, 1H), 4.35-4.48 (m, 3H), 6.00-6.08 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.90 (d, J=9.06 Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.44-7.55 (m. 5H), 99288.doc -92· ⑧ 1361195
8.03-8.11 (m，3H) ° 實例21
(1R，2S)-1-{[((1R，4R)與（lS，4S))-2-{(S)-l-[((S)-環己基-f 氧基羰基-f基）-胺甲醯基】-2,2-二甲基-丙基胺甲酿 基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）-環戊-2-烯羰基】-胺 基}-2-乙烯基-環丙烷羧酸第三丁酯（21)
取酸13(35毫克，0.060毫莫耳）與（2-胺基-3,3-二曱基·丁酿 基胺基）-環己基-乙酸曱酯（22毫克，0.080毫莫耳）溶於無水 THF(1.5毫升）中，加溫至50°C。添加HOBt(ll毫克，0.080 毫莫耳）與DCC(31毫克，0.15毫莫耳）。1小時後，混合物與 甲苯及甲醇共同濃縮後，經急驟管柱層析法純化（甲苯/乙酸 乙酯1:1)。進一步經册1^純化（80%]^011+0.2%丁£八）。非 對映異構性混合物2 1濃縮，產生微黃色油狀物（26 4毫克， 53 %)。冷康乾燥後，收集2 1之白色粉末。 !H-NMR (300 MHz, CDC13): δ [(0.98# 1.00), s, 9H], 1.01-1.38〇,511)，[(1.39與1.40)3,911]，1.52-1.63 (111，4只），1.65-1.80 (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 1H), 3.02-3.20 (m，1H), [(3.66與 3.67) s，3H]，3.98 (s，3H), 3.99- 4.02 99288.doc -93- ⑧ 1361195
(m, 1H)，4.30-4.45(m，2H), 5.05-5.11 (m，1H)，5.20-5.30 (m， 1H), 5.60-5.81 (m, 1H), 6.03-6.17 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 6.95-7.22 (m, 5H), 7.40-7.50 (m, 4H), 8.01-8.10 (m5 3H)。13C-NMR(75.5 MHz, CDC13): δ 22.3，[25.7與 25.8], [26.4與26.5]，[28.0與28_4]29_2，32.7,33.3，[35.3與35.4]， 36,0，[40.2與 40.3]，40.7. 52.0, 55.4，[57.2與 57.4]，[60.4與 60.5]，[87.6與 87.7], [82.3與 82.5]，98.4, 107.0, 114.9, [117.4 與 117.5]，118.1，122.9, 127.6, 128.6, 128.9, 129.2, [133.6與 133.8]，135.9，136.9，140.1，[141.4與 141.6], 151.1，159.6, [160.9與 161.3]，[164.2與 164.6]，168.9, 170.3, [172.1 與 172.6] 。MALDI-TOF m/z 859.77 [(M+Na)+計算值 C48H60N4NaO9+ 859.43] ° 實例22
(S)-2-{[(lR，4R)-2-{(R)-l-[((S)-環己基-甲氧基羰基-甲基）-胺甲醯基]-2,2-二甲基-丙基胺甲醢基卜4-(7-甲氧基-2-苯基 -喹啉-4-基氧）-環戊-2-烯羰基]-胺基}-戊酸（22a)與 (S)-2-{[(lS，4S)-2-{(R)-l-[((S)-環己基-甲氧基羰基-甲基）_ 胺甲醯基]-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基}-4-(7-甲氧基-2-苯基 99288.doc -94- ⑧ 1361195 -啥琳-4-基氧）_環戊_2_烯羰基卜胺基}戊酸（22b) 取第三丁酯20(28毫克，0.034毫莫耳）、TES(8_7毫克，0.075 毫莫耳）、DCM(1毫升）與TFA(1毫升）於圓底燒瓶中混合。2 小時後’混合物濃縮，經HPLC，使用65% MeOH+O.2% TEA 為移動相，分離非對映異構物。產生22a(l 5毫克，55%)與 22b(12毫克’ 45%)之微黃色漿物。冷凍乾燥後，收集標題 化合物之白色粉末。 22a ： [a]22 D+155.8; *H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.90-0.97 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.05-1.50 (m, 7H), 1.50-1.80 (m, 8H), 2.43-2.55 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 6.03-6.11 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 8.03-8.10 (m，3H) ; 13C-NMR (75.5 MHz，CD3OD): δ 13.1, 19.1, 26.1, 28.7, 28.9, 29.5, 34.3, 34.8, 35.9, 40.1, 50.8, 51.2, 54.8, 55.0, 57.9, 60.7, 83.5, 99.1, 106.0, 115.2, 118.2, 123.3, 127.8, 128.0, 128.7, 128.8, 129.7, 135.2, 139.8, 143.7, 150.6, 160.1, 162.2, 165.2, 171.7, 172.2, 173.4, 22b ： [a]22 D-72.3; •H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.90-0.97 (m, 3H), 1.02 (s, 9H), 1.07-1.35 (m, 7H), 1.53-1.90 (m, 8H), 2.46-2.61 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 3.69 (s. 3H), 3.96 (s. 3H), 4.15-4.35 (m, 2H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 6.02-6.12 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.47, 9.34 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.47 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 3H), 99288.doc -95· 1361195 8.03-8.12 (m，3H) ; 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): δ 13.0, 18.8, 25.9, 26.0, 28.8, 29.4, 34.2, 34.8, 36.3, 39.9, 48.8, 50.5, 51.1, 54.8, 57.9, 60.5, 82.8, 99.0, 106.0, 115.1, 118.2, 123.1, 127.8, 127.9, 128.7, 129.0, 129.5, 136.7, 139.8, 142.8, 150.6，160.1，162.0，162.2，164.7，172.1，173.5。 實例23
(8)·2-{[(1Κ，4Κ)·2-{(Κ)-1-[((Κ)_ 環己基-甲氧基羰基-甲基）_ 胺曱醯基]-2-甲基-丙基胺甲醢基卜4_(7_甲氧基_2_苯基_喹 啉-4-基氧）_環戊·2-烯羰基】·胺基丁酸（23a)與 (8)-2-{[(18,48)-2-{(只)-1-[((只)-環己基_甲氧基羰基_甲基）_ 胺甲醯基]-2-甲基-丙基胺甲醯基卜4-(7_甲氧基_2_苯基喹 琳-4-基氧）-環戊-2-稀援基]-胺基卜丁酸（23b) 化合物23a(6_6毫克’ 50%)與化合物23b(1.3毫克，1〇%) 係由15(14毫克，0.018毫莫耳）依據22a與22b之製法製備。 產生標題化合物之白色粉末。 23a： !H-NMR (300 MHz, CD3OD): 0.88-1.02 (m, 9H), 1.02-1.40 (m, 7H), 1.55-1.97 (m, 6H), 2.01-2.10 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.88-3.00 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.98(s, 99288.doc •96· 3H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.22-4.40 (m, 3H). 6.03-6.18 (m, 1H), 6.86-6.99 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7-40-7.43 (m，1H)，7.45-7.70 (m，3H), 8.02-8.20 (m，3H)。 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): δ 9.0, 17.6. 18.2, 24.5, 25.3, 28.1, 28.8, 30.9, 35.4, 39.4, 49.6, 51.1, 54.7, 57.2, 58.0, 82.4, 98.5, 105.5, 114.5, 117.7, 122.7, 127.2, 127.3, 128.2, 129.0, 135.6, 136.4, 141.7, 149.9, 159.5, 161.2, 161.4, 164.0, 171.0，171.7，172.4。23b : h-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.9-1.20 (m, 9H), 1.21-1.53 (m, 7H), 1.55-1.93 (m, 6H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.05-4.40 (m, 4H), 6.05-6.18 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H),7.05-7.22 (m, 2H), 7.50-7.65 (m, 4H), 8.01-8.16 (m, 3H)。 實例24
(S)-2-{[((lR，4R)與（lS，4S))-2-{(S)-[((S)-羧基-環己基-甲 基）-胺甲醯基]-2-曱基-丙基胺甲醯基}-4·(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）·環戊-2-烯羰基】·胺基}-丁酸（24) 取第三丁酯14(13 .4毫克，0.017毫莫耳）、TES (4.83毫克， 99288.doc • 97· 1361195 0.042毫莫耳）、DCM(2毫升）與TFA(2毫升）於圓底燒瓶中混 合。1小時後’混合物濃縮，經HPLC，使用65% MeOH+O.2% TEA為移動相純化。產生24(4.3毫克’ 34 %)之微黃色漿物。 冷凍乾燥後，收集24之白色粉末。 !H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.91-0.99 (m, 9H), 1.00-1.28 (m} 4H), 1.55-1.78 (m, 9H), 1.92-1.95 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.10-4.40 (m, 4H), 6.05-6.15 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 8.62-8.68 (m, 1H)，8.69-8.79 (m, 1H)，7.97-8.05 (m，2H)。 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): δ 9.2，18.5，25.5，[29.0與 29.2]，[30.0與 30.5]，35.3，37.7，39.7，46.2，50.0，[51.4與 51.5]， 53.6, 55.1， 57_1， 58.4, 83.1， 98.9, 104.9, 114.6, 118.3, 123.0, 123.4, 127.5, 128.4, 128.5, 129.7, 135.0, 142.1， 145.7, 146.2, 159.2, 161.9, 164.3, 171.5, 171.9, 172.2。MALDI-TOF m/z 791.27 [(Μ+Κ)+計算值 C42H48KN409+ 791.31]。 實例25
(S)-2-{[((3R，5R)與（3S，5S))-5-((S)-l-羧基-丙基胺甲醯 基）-3-(7-甲氧基-2-苯基·喹啉-4-基氧）-環戊-1-烯羰基]-胺 99288.doc -98- 1361195 基}-3-甲基-丁睃甲酯（25) 化合物25(8.0毫克’ 60%)係由16(13.8毫克，0 〇22毫莫耳） 依據24之製法製備，產生標題化合物之白色粉末。 H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.83-1,02 (m, 9H), 1.68- 1- 80 (m, 1Η), 1.82-2.02 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.40- 2- 60 (m, 1H). 2.81-2.95 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.27-4.40 (m, 2H), 6.05-6.12 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40- 7.43 (m，1H)，7.48-7.61 (m，3H), 7.98-8.12 (m，3H)。 實例26
(S)-2-{[((lR，4R)與（lS，4S))-2_{(S)-l-[(2,5-二甲氧基-苯基）_ 乙基-胺甲醯基]-2-甲基-丙基胺甲醢基}-4-(7-甲氧基-2-苯 基-喹啉-4-基氧）-環戊-2·烯羰基卜胺基}-丁酸（26) 化合物26(5.7毫克，36%)係由17 (16.7毫克，0.021毫莫耳） 依據24之製法製備，產生標題化合物之白色粉末。 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.75-0.81 (m, 6H), 0.82-0.98 (m, 3H)S 1.00-1.10 (m, 3H), 1.60-2.00 (m5 3H), 2.40-2.56 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), [3.67-3.80 (m, 6H)], 3.97 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 99288.doc -99· 1H), 4.21-4.40 (m, 2H), 6.02-6.17 (m, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6·84-7.01 (m, 3H)，7.10-7.20 (m，1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 8.00-8.17 (m, 3H)。C_NMR (75·5 MHz，CD3〇D): δ 9.6，[11.8與 12.0], [17.2 與 17.4]，18.9, 25_0，32.3，35.7，43_3，44.2，[50.3與 5〇.5]，[54.5與54.8與54 9與55〇]，[551與 55 2與 55 3與56〇]， 58.7’ 83.6， 99.3， 105.5， [112.5 與 112.7]， 114.3， [15.1與 U5.2]，115.7, 116.1，118.4, [123.3與 123.4]，125.2.，[128.0與 128·1’ 128·8，129.1，129.8，[135.1 與 135.3]，139.2，[143.3 與 144.4]，149.2, [149.6與 149.9]，153.8, 159.9, 162.4, [163.9 與 164.5]，172.1，172.8，[173.6與 173.7] °MALDI-TOF m/z 775.30 [(M+Na)+計算值 C42H48N4Na09+ 775.33]。 實例27
(S)-2-{【((lR，4R)與（lS，4S))-2-{(S)-l_[((S)-環己基-甲氧基 羰基-甲基）-胺甲醯基]-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基}-4-(7-甲 氧基_2-苯基·喹啉-4-基氧）-環戊_2·烯羰基]-胺基}-丁酸（27) 化合物27(6.0毫克，72%)係由18(8.6毫克，0.011毫莫耳） 依據24之製法製備。經HPLC純化（60%曱醇+0.2% TEA)，產 生標題化合物之白色粉末。 99288.doc • 100- 1361195 'H-NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 0.88-0.95 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.97-1.24 (m, 4H), 1.57-1.62 (m, 3H), 1.58-1.78 (m, 4H), 1.79-1.99 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 1H)，[(3.67與 3.69) s，3H], 3.94 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H)， 4.30-4.40 (m, 3H), 6.00-6.09 (m, 1H), [6.80-6.82 (m, 0.5H)] [6.85-6.87 (m, 0.5H)], 7.05-7.19 (m, 2H), 7.38-7.55 (m, 4H), 7.95-8.07 (m，3H)。13C-NMR (75.5 MHz，CD3OD): δ [9.1 與 9.2]，[24.7 與 24.9]，[25.4 與 25.5]，[25.9 與 26·0 ]，[28.3 與 28·4]，28.9, [34.8與 34.9]，[35.6與 35.9]，[39.6與 39.7]，[49.9 與 50.1]，[51，4與 51.2]，[53.9與 54.0] 55.0, [57_2與 57.4]，60.0, [82.1 與 82.5]，98.6, 106.2, 114.7, 117.8, 122.7, 127.5, 127.7, [128.4 與 128.5]，129.1，135.3，136.3，141.6，142.0, 150.5, 159.8，[161.0 與 161.3]，[164.0 與 164.1]，[171.6 與 171.9]， [172.2與172.3]，[173.0與173.2]。]^人1^1-1[〇?111/2 779.43 [(M+Na)+計算值 C42H52N4Na09+ 779.36]。 實例28
(S)-2-{[(lR，4R)-2-{(S)-l-[((S)-環己基-甲氧基羰基-甲基）· 胺甲醯基]-2-甲基·丙基胺甲醢基卜4-(7-甲氧基-2-苯基啥 99288.doc -101 - 1361195 嘛-4-基氧）-環戊-2-稀幾基]-胺基卜戊緩第三丁酯（2 8) 取第二丁自曰193(7.6毫克，0.0094毫莫耳）與teS(2.4毫克， 0.021毫莫耳）溶於DCM(1毫升）中，混合物於冰浴中冷卻。 添加TFA (1毫升）。2小時後，混合物濃縮，經hPlC使用60% MeOH+0.2% TEA作為移動相純化。產生28(6.1毫克，86%) 之微黃色漿物。冷珠乾燥後，收集標題化合物之白色粉末。 'H-NMR (300 MHz, CD3OD+CDCI3 (1:1)): δ 0.90-1.00 (m，9Η)，1.00-1.30 (m，7Η)，1.50-1.90 (m，8Η)，2·00-2·1〇 (m， 1H). 2.40-2.50 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.65-3.72 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.38-4.44 (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 6.95-6.96 (m, 1H), 7.16-7.23 (m，1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.47 Hz, 1H), 7.53-7.72 (m, 3H), 7.97-8.16 (m, 3H); 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD+CDCI3 1：1)： δ 13.5, 18.3, 19.0, 26.0, 29.0, 29.7, 31.0, 34.1, 35.8, 40.2, 51.9, 55.9, 57.7, 58.9, 63.5, 68.4, 84.0, 99.6， 104.8, 105.7, 115.1， 119.0, 123.7, 128.1， 128.9, 129.1，130.4, 131.3, 135.3, 138.0, 142.9, 159.5, 162.8, 164.8, 172.2, 172.2, 172.4。 實例29
1361195 (S)-2-{[(lS，4S)-2-{(S)-l-[((S)-環己基-甲氧基羰基-甲基）-胺甲醢基】-2-甲基-丙基胺甲醢基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹 啉-4-基氧）-環戊-2-烯羰基】-胺基}_戊酸第三丁酯（29) 化合物29(1.3毫克，26%)係由19b(5.3毫克，0.065毫莫耳） 依據28之製法製備。產生標題化合物之白色粉末。 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.85-1.00 (m, 9H), 1.00-1.23 (m, 7H), 1.50-1.78 (m, 8H), 2.05-2.23 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 1H), 2.70-2.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.02- 4.16 (m, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 2H), 6.09 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.12-7.18 (dd, J=2.47, 2.19 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.42 Hz, 1H), 7.48-7.74 (m, 3H), 8.03- 8.10 (m, 3H) ； 13C-NMR (75.5 MHz, CDC13): δ 11.7, 16.5, 17.0, 24.4, 27.2, 27.9, 29.0, 29.1, 37.5, 41.8, 49.7, 50.5, 53.3, 56.3, 63.5, 66.5, 81.0, 100.3, 101.0, 105.7, 113.6, 121.6, 126.3, 127.1, 127.9, 130.1, 131.4, 135.6, 138.7, 141.1, 150_4，160.2，160.5, 165.3，173.0，173.6，173.7。 實例3〇
99288.doc -103 - 基）·胺甲醢基】-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基}_4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）-環戊-2-烯羰基】-胺基}-2-乙烯基-環丙 烷羧酸（30a)與 (1R，2S)-1-{[(1S，4S)-2_{(S)-1-[((S)-環己基-甲氧基羰基-甲 基）-胺甲醢基】-2,2-二甲基·丙基胺甲醢基}-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）-環戊-2-烯羰基】-胺基}-2-乙烯基-環丙 烷-羧酸（30b) 化合物30a(6.3毫克，49%)與化合物30b(5.6毫克，430/〇) 係由21(13.8毫克，0.0016毫莫耳）依據22a與22b之製法製 備。30a與30b :白色粉末。 30a ： ^-NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 1.02 (s. 9H), 1.03-1.43 (m, 5H), 1.61-1.95 (m, 8H)} 2.11-2.21 (m, 1H), 2.43-2.58 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02- 4.17 (m, 1H), 4.25-4.40 (m, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.27- 5.40 (m, 1H),6.77-6.94 (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.18 (dd, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.46 (d，J=2.5 Hz，1H)，7.52-7.65 (m，3H)，8.00-8.18 (m, 3H)。 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD)： δ 13.5, 25.3, 25.7, 28.3, 28.7, 29.0, 32.8, 34.6, 35.3, 39.3, 49.7, 51.1, 54.6, 57.2, 59.8, 82.1, 98.4, 105.8, 114.5, 116.3, 117.6, 122.6, 127.2, 128.1, 128.2, 128.8, 130.2, 133.7, 136.0, 139.5, 141.5, 150.3, 159.7, 161.0，161.2, 163.4, 171.6, 172.5。MALDI-TOF m/z 803.56 [(M+Na)+計算值 C44H52N4Na09+ 803.36]。30b : iH-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.03 (s, 9H), 1.04-1.42 (m, 5H), 2.60-2.90 99288.doc -104· 1361195 (m，8H)，2.17-2.22 (m，1H)，2.40-2.55 (m，1H)，2.96-3.10 (m， 1H)，3.77 (s，3H)，4.01 (s，3H)，4.05-4.16 (m，1H)，4.30-4.40 (m，2H)，5.15-5.20 (m，1H)，5.25-5.40 (m，1H)，5.78-5.95 (m， 1H)，6.10-6.20 (m，1H)，6.98 (s，1H)，7.17 (dd，J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7·46 (d，J=2.5 Hz, 1H)，7.50-7.65 (m，3tj) 8.03-8.28 (m, 3H)。13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): δ 13,7， 26.0，26.3，28.8，29.4，29.6，34_0，35.2，35.8，40.1，5〇 6， 51.7, 55.3, 57.8, 60-6, 83.0, 99.1，1〇6.3, 115.2, 117.0, 118.3 123.2, 127.9, 128.0, 128.8, 129.6, 130.6, 134.4, 136.1, 140 〇 142.5, 150.8, 160.3, 161.8, 162.0, 165.7, 172.3, 173.0 〇 實例31 Ο
r 反式-(3R,4R)-雙氧基幾基）環戊醇（31) 於0°C下添加氫硼化鈉（l.ii克，〇 029莫耳）至含 (111，28)-4-氧代基-環戊烷1，2-二羧酸二甲酯（4.88克，〇.〇244 莫耳）之甲醇（300毫升）授拌溶液中。1小時後，添加9〇毫升 鹽水中止反應，濃縮，以乙酸乙酯萃取。合併有機相，脫 水’過渡與濃縮。粗產物經急驟管柱層析法純化（曱苯/乙酸 乙酯1:1)，產生31(3.73克，76%)之黃色油狀物。 實例32
0 3_氧代基-2·氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸（32) 99288.doc -105 - 1361195 添加氫氧化鈉（丨Μ，74毫升，low莫耳）至室溫下含η (3.73克，（UH8莫耳）之甲醇（1〇5毫升）授掉溶液巾。4小時 後，反應混合物經3 MHC1中和，蒸發，及與甲苯共同基發 :次。添加吼咬(75毫升)與Ac2〇(53毫升)，反應混合物於室 溫下振盪一夜。混合物與甲苯共同蒸發，經急驟管柱層析 法純化（乙酸乙醋乙酸），產生32(2 51克，88%)之黃色 油狀物。 實例33
3-氧代-2-氧雜-雙環【2.2.1]庚烷·5·羧酸第三丁酯（33) 添加DMAP(14毫克，〇.115毫莫耳）與B〇C2〇(252毫克，丨44 毫莫耳）至惰性氬蒙氣與〇。(：下’含32(18〇毫克，115毫莫耳） 之2毫升CH2C12授拌溶液中。使反應回升室溫，授拌一夜。 反應混合物濃縮，粗產物經急驟管柱層析法純化（曱苯/乙酸 乙酿梯度 15:1，9:1，6:1，4:1 ’ 2:1)，產生 33(124毫克，51%) 之白色晶體。 •H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.45 (s, 9H), 1.90 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H); ,3C-NMR (75.5 MHz, CD3〇D) δ 27.1, 33.0，37.7，40.8, 46.1，81.1，81.6，172.0，177.7。 實例34 99288.doc -106- 1361195
(11^，48)-2-((1化28)_1_乙氧羰基_2匕烯基_環丙基胺甲 醢基）-4-羥基·環戊烷羧酸第三丁酯（34) 古取化合物33(56毫克，〇·264毫莫耳）溶於二^/水1:1(5 耄升）中，混合物冷卻至(TC。添加丨河氫氧化鋰（〇 52毫升， 0.520毫莫耳），混合物於『c下授摔45分鐘後混合物經ιμ 鹽酸中和，蒸發，與甲苯共同蒸發。殘質溶於DMF(5毫升）， 添加（111，28)-1_胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽（6〇毫 克，0.313毫莫耳）與二異丙基乙基胺（DIEA)(138微升，〇 792 毫莫耳）’溶液冷卻至0。(：。添加1^7'11(120毫克，0.316毫莫 耳）’混合物於0°C下攪拌0.5小時後，再於室溫下2小時。混 合物蒸發，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，脫水，過濾與濃縮。 經急驟管柱層析法純化（甲苯/EtOAc 1:1)，產生化合物34 (86毫克，89°/。）之無色油狀物。 實例35
% (lR，2R，4R)-2-((lR，2S)-l-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲 醯基）-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）_環戊烷羧酸第三 99288.doc • 107· 1361195 丁酯（35)
取化合物34(73毫克，〇_199毫莫耳）溶於無水挪（4毫 升）’添加2-苯基-7-甲氧基_4_啥啉醇（86毫克，〇 342毫莫耳） 與三苯基膦（14丨毫克，〇.538毫莫耳）。混合物冷卻至代， 滴加含DIAD(0.567毫莫耳⑷毫升溶液。於室溫下授掉 混合物48小時。㈣蒸發，粗產物經急驟管柱層析法純化 (梯度溶離：甲苯咖心…“：卜^產生化合㈣⑻ 毫克，68%)。
實例36
Boc-L-第三白胺酸·ΟΗ (36) 滴加三乙基胺（890微升，6.40毫莫耳）至含L_第三白胺酸 (300毫克，2.29毫莫耳）與二碳酸二_第三丁基酯（599毫克， 2·74毫莫耳）之二噚烷/水1:1溶液（8毫升）中，攪拌溶液一 夜。混合物經石油醚（2χ)萃取，水相冷卻至〇°c，慢慢滴加 4 M NaHS04.H20酸化至pH 3。酸化之水相經Et〇Ac(3x)萃 取，合併之有機相經鹽水（2χ)洗滌後，脫水，過濾與濃縮， 產生化合物36(522毫克，99%)之無色粉末。不需再純化即 可使用。 . *H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.99 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.96 (s5 1H)； 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 27.1, 28.7, 34.9, 68.0, 80.5, 157.8，174.7。 實例37 99288.doc
1361195 ((s)-環己基·甲基胺甲醯基_甲基）_胺甲酸第三丁酯（37) 由B〇c-Chg-〇H(3 87毫克，1.50毫莫耳）與甲基胺鹽酸鹽 (111毫克’ 1.65毫莫耳），採用合成化合物34之相同HATU偶 合條件進行偶合。粗產物經EtOAc萃取，經鹽水洗滌及濃 縮°經急驟管柱層析法純化（Et〇Ac)，產生化合物37(3〇7毫 克’ 76%)之無色固體。 'H-NMR (300 MHz； CDC13) δ 0.91-1.13 (m, 2H), 1.14-1.31 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.61-1.80 (m, 6H), 2.80 (d, J=4.7 Hz, 3H), 3.91 (dd, J=7.1, 9.1 Hz, 1H), 5.23 (b, 1H), 6.52 (bs, 1H) ； ,3C-NMR (75.5 MHz,CDC13) δ 25.9, 26.0, 26.1, 28.3, 28.5, 29.6, 40.5, 59.5, 79.7，155.9，172.4。 實例38
{(s)-i-[((s)-環己基-甲基胺甲醢基_甲基）_胺甲醯基】_2 2_二 甲基-丙基}-胺甲酸第三丁基酯（38) 在含化合物37(98毫克，〇j62毫莫耳）之二氯曱烷（3毫升） 溶液中添加三乙基矽烷（115毫升，〇·742毫莫耳）與玎八(3毫 升）。於至/m下檀拌混合物2小時後，蒸發，與甲苯共同蒸 發。脫除保護基之胺溶於DMF(5毫升）中，採用合成化合物 3 4之相同11八丁1；偶合條件，與化合物36(84毫克，〇363毫莫 99288.doc •109· 1361195 耳）偶合。粗產物經EtOAc萃取，以鹽水洗滌，脫水，過減 與濃縮。經急驟管柱層析法純化（甲苯/EtOAc 1:1)，產生化 合物38(128毫克’ 92%)之無色固體。 f *H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 0.99 (s, 9H), 1.02-1.30 (m 5H), 1.44 (s, 9H), 1.58-1.77(m, 4H), 1.78-1.89 (m, 2H), 2.79 (d, J=4.7 Hz, 3H), 4.11 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.33 (app. t, J==8.5 Hz, 1H), 5.65 (b, 1H), 7.25 (b, 1H), 7.39 (b. 1H); UC-NMR 籲 (75.5 MHz, CDCls) δ 25.9, 25.9, 26.0, 26.2, 26.8, 28.4, 29.0, 29.7, 34.5, 39.7, 58.4, 62.4, 79.4, 156.0, 171.4, 171.8。 實例39 0。Η 6 基-甲基）-胺甲醢基]-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基}_4_(八甲氧 基-2-苯基·喹啉_4_基氧）_環戊烷羰基卜胺基}_2己烯基環 丙烷羧酸乙酯（39) 在含化合物35(30毫克，0.050毫莫耳）之二氣甲烷（15毫升） 溶液中添加三乙基矽烷（21微升，0.132毫莫耳）與tfa〇 5毫 升）。於室溫下攪拌混合物2小時後，蒸發，與甲苯共同蒗 發。由胺38㈤當量）依化合物35之相同方式脫除㈣基 後’與脫除保護基之化合物35，採用合成34之相同Η"· 99288.doc -110- 合條件進行偶合。粗產物經EtOAc萃取，以鹽水洗滌，脫水， 過濾與濃縮。採用HPLC純化（MeOH/水9:1+0.2%三乙基 胺）’產生化合物39(30毫克，74%)之無色固體。 'H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.81-1.14 (m, 4H), 0.99 (s, 重疊，9扣，1.21(1，】=7.1沿，3印，1.35_1.51(111，4印，1.52- 1.65 (m, 3H), 1.66-1.72 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 2H), 2.24-2.39 (m, 1H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.72-2.85 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.03-4.15 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 5.09 (dd, J=1.9, 10.3 Hz, 1H), 5.19-5.27 (m, 1H), 5.25 (dd,重疊，1H), 5.79 (ddd, J=8.8，10.3，17.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.07 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.86-7.98 (m, 2H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H) ； 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 14.7, 23.4, 26.0, 26.9, 27.1, 27.3, 30.1, 30.7, 35.0, 35.4, 38.3, 38.8, 40.9, 41.0, 47.9, 55.9, 59.6, 62.0, 62.4, 79.8, 99.9, 107.3, 1 16.4, 1 18.0, 1 19.1, 124.4, 128.9, 129.8, 130.5, 135.3, 141.3, 152.1, 161.1, 162.4, 163.0, 171.6, 172.5, 173.7, 175.2, 176.8。Maldi-TOF-光譜：（m+H) +計算值：810.4，實測值： 810.5; (M+Na)+計算值：832.4，實測值：832.4; (M+K)+計 算值：848.5 ’實測值：848.4。 實例40 • 111 - 99288.doc 1361195
V
(1R，2S)小{[(lR，2R，4S)-2-{(S)-l-[((S)-環己基-甲基胺甲醯 基-甲基）-胺甲醢基]-2,2-二甲基-丙基胺甲醢基}-4-(7·甲氧 基-2-苯基-喹啉-4-基氧）-環戊烷羰基】-胺基}-2-乙烯基-環 丙烷羧酸（40) 於0 °C下，在含化合物39(2〇毫克，0.025毫莫耳）之 THF/MeOH/水2:1:1(2毫升）溶液中添加1 μ LiOH(175微 升，0.175毫莫耳），使溶液回升室溫，攪拌48小時。溶液經 1 M HC1酸化至pH 3後，蒸發，與曱苯共同蒸發。粗產物經 HPLC純化（MeOH/水 6:4 + 0.5% TFA，然後仏⑽/水4:1+〇 2% TFA) ’產生化合物40(13毫克，67%)之無色固體。 kNMR (则 9H)，UUMm，3H)，134^3 (m，ih)，丄 49 i 77 (m， 8H)，2.1〇-2·21 (m，1H). 2·28_2.42 (m，2h)，2 5〇 2 6i (m， m)，2.64 (S，3H)，2·68·2_81 (m，1H)，3 μ 45 (m，2h)， 4.04-4.11 (m，1H)，4.06(s，重疊，3H、a/ , V y 、且，tt)，4.27 (d，J=8.8 Hz，1H), 5.10 (dd, J=1.8, 10.3 Hz, 1H), 5.28 T , 6 ⑽，J=1.8, 17.2 Hz，1H)， 5.59-5.68 (m, 1H), 5.82 (ddd, J=9 1 , V } K 5 10.3, 17.2 Hz, 1H), 7.44 (dd，J=2.5, 11.8 Hz，1H)，7_50 (s，ih、1 c… v 5 Lti), 7.53 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 3H), 8.02-8.07 (m 〇 . v J 2H), 8.39 (d, J=9.3 Hz, 99288.doc -112- 1361195
1H) ； 13C-NMR (75.5 MHz, CD3〇D) δ 23.5, 26.0, 26.9, 27.2, 27.3, 30.0, 30.7, 34.7, 35.3, 37.0, 38.7, 41.0, 41.3, 47.4, 56.9, 59.4, 62.7, 83.9, 100.4, 102.2, 116.2, 117.7, 121.7, 126.7, 129.8, 130.8, 133.4, 133.9, 135.6, 143.5, 158.0, 166.6, 168.6, 172.5, 173.4, 173.6, 175.4, 176.4。Maldi-TOF-光譜： (M+H)+計算值：782.4，實測值：782.2; (M+Na)+計算值： 804.4，實測值：804_2; (M+K)+計算值：820.5，實測值：820.2。 實例41
3-氧代基-2-氧雜-雙環[2.2.1]庚燒-5_叛酸甲酯（41)
取化合物32(1.014克’ 6.50毫莫耳）溶於丙酮（35毫升）中 後’添加曱基碘（13.68克，96.4毫莫耳）與氧化銀⑴（丨.61克， 6.95毫莫耳）。攪拌3小時後’混合物經寅氏鹽過濾，濾液蒸 發後’經急驟管柱層析法純化（曱苯/乙酸乙§旨4:丨），產生曱 酯41(702毫克，64%)之白色晶體。 !H-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.96 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.21-2.25 (m, 3H), 2.91-2.95(m, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.98 (app. s，1H)。 實例42
(1R，2R，4S)-2_((S)-1-第三丁氧基羰基-丁基胺甲酿基）_4_羥 99288.doc •113· ⑧ 1361195 基-環戊烷羧酸甲酯（42) 取化合物41(263毫克，丨·55毫莫耳）與H-Nva-OiBu(420毫 克，2·42毫莫耳）溶於無水THF(20毫升）中。添加diea(53〇 微升’ 3.04毫莫耳）與2-經基定（26〇毫克，2.73毫莫耳）， 混合物回流5天。溶劑蒸發，粗產物經急驟管柱層析法純化 (曱苯/EtOAc 1:2)，產生42(510毫克，96%)。 實例43
(1只，211，41〇-2-((8)-1-第三丁氧基羰基_丁基胺甲醯基）_4(7_ 甲氧基-2-苯基-喹啉_4_基氧）_環戊烷羧酸甲酯（43) 取化合物42(249毫克，0.725毫莫耳）、2-苯基-7-甲氧基·4· 喹啉醇（310毫克，1_23毫莫耳）與PPh3(580毫克，2.21毫莫耳） 溶於無水THF中，降低溫度至〇°C。取mAD(435微升，2.21 毫莫耳）溶於2毫升無水THF中，以5分鐘時間加至混合物 中。2小時後’提高溫度至室溫，攪拌溶液一夜。蒸發，經 急驟管柱層析法純化（曱苯/Et0Ac梯度6:1至4:1)，產生43 (324毫克，78°/。）。 實例44 99288.doc -114- 1361195
ο 〇 Ά (S)-2-{[(lR，2R，4S)-2-{(S)-l_[((S)-環己基 _ 甲基胺甲醢基 _ 甲基）·胺甲醢基】-2,2-二甲基_丙基胺甲醯基}_4 (7甲氧基 •2-苯基-喹啉_4_基氧）_環戊烷羰基】_胺基}戊酸第三丁酯 _ (44) 取化合物43(38毫克，〇·066毫莫耳）溶於二噚烷/水1:1(4 毫升）中’溶液冷卻至〇°C，添加1 μ Li〇H(132微升，0.132 毫莫耳）。提南溫度至室溫’擾拌溶液2小時後，添加1 μ HC 1 中和’蒸發’與甲苯共同蒸發。殘質與脫除保護基之胺38 (1.1當量）溶於DMF，採用合成化合物34之標準HATU偶合條 件進行偶合。粗產物經EtOAc萃取’以鹽水洗滌，脫水，過 濾與濃縮。經HPLC純化（MeOH/水9:l + 0·2%TEA)，產生化 鲁 合物44(44毫克，81%)之無色固體。 h-NMR (CDC13，300 MHz)幾何異構物（5:1) δ 0.79 (t， J=7 3 Hz，3H)，0.85-1.19 (m，3H)，〇·93 (s，重疊，911)，1.20-J-35 (m, 2H), 1.39 (s, 1.5H), 1.43 (s, 7.5H), 1.54-1.79 (m, 6H), 2.06-2.28 (m, 3H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, ' 1H)，2.74 (d，重疊，J=4.7 Hz, 3H)，3.42-3.68 (m，2H)，3.84 (s, * 2-5H), 3.88 (s, 0.5 H), 4.19 (t, J=8.9 Hz, 1H), 4.39-4.59 (m, 1H), 4.68 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.04-5.14 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.88-7.06 (m, 2H), 7.26-7.47 (m, 6H), 7.53 (b, 1H), 7.85-7.97 99288.doc 115 - 1361195 (m，3H) ; 13C-NMR (75.5 MHz，CDC13) δ 13.7，18.7, 25.6, 25.7，26.0, 26.7，28.0，28.9，29.7，34.5, 34.7，37.7，38.0, 39.2, 46.6, 47.7, 52.7， 55.3， 58.5， 60.3， 77.9， 81.7, 98.0, 107.4, 1 15.0, 117.9, 122.8, 127.4, 128.6, 129.0, 140.2, 151.2, 158.9，160.6，161.1，170.9，171.6，171.8，172.7，173.3。 Maldi-TOF·光譜：（m+H)+計算值：828.5，實測值：828.6; (M+Na)+計算值：850.5，實測值：850.6; (M+K)+計算值·· 866.6，實測值：866.6。 實例45
(S)-2-{[(lR，2R，4S)-2-{(S)-l-[((S)-環己基 _ 甲基胺甲醯基 _ 甲基）-胺甲醯基】-2,2-二甲基-丙基胺甲醯基卜4_(7_甲氧基 -2-苯基-喹啉-4-基氧）-環戊烷羰基卜胺基卜戊酸（45) 取化合物44(21毫克，0.025毫莫耳）溶於CH2C12(1.5毫升） 中，添加二乙基石夕烧（1〇微升，0 063毫莫耳）與tfA( 1.5毫 升）。於室溫下攪拌溶液2小時後，蒸發溶劑，與甲苯共同 蒸發’產生化合物45(20毫克，ι〇〇%)之無色固體。 W-NMR (300 MHz，CD3〇D) δ 〇.93 (t，重疊，3H)，〇 % (s， 9H), 0.99-1.25 (m, 4H), 1.30^.49 (m, 3H), 1.50-1.90 (m, 8H), 2.25-2.39 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 99288.doc •116, 1361195 2.72-2.87 (m, 1H), 3.34-3.57 (m, 3H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.06 (s,重疊，3H)，4.27-4.36 (m，1H)，4.37-4.47 (m，1H)， 5.57-5.66 (m，1H)，7.45 (dd，J=2.3, 9.2 Hz, 1H)，7.48 (s，1H)， 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.69-7.79 (m, 3H), 8.01-8.07 (m, 2H), 8.42 (d，J = 9.3 Hz, 1H); 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 14.0, 20.2，26.0, 26.9, 27.2, 30.1，30.7, 34.6, 35.3，37.2, 39.1， 41.2, 47.7, 53.7, 56,9, 59.4, 59.5, 62.5, 83.7, 100.4, 101.3, 102.2, 1 16.2, 121.7, 126.7, 129.8, 130.8, 133.3, 133.9, 143 5 _ J 3 157.9，166.6, 168.5, 172.5，173.6，175.3, 175.4, 175.5。
Maldi-TOF-光譜：（M+H) +計算值：772.4,實測值：772.6. (M+Na)+計算值：794.4，實測值：794.6 ; (M+K)+計算值： 810.5，實測值：810.6。 實例46
Ο 庚-6-烯醛（46) 在含庚-6-烯小醇（1毫升，7·44毫莫耳）與冰甲基嗎啉^^•氧 化物（1.308克，11.17毫莫耳）之DCM(17毫升）溶液中添加研 磨過之分子篩（3 ·5克，4埃）。於氮蒙氣與室溫下攪拌混合物 10分鐘後，添加四丙基銨過釕酸鹽（TPAP)(131毫克，〇 毫莫耳）。再攪拌2·5小時，溶液經寅氏鹽過濾，小心蒸發溶 劑’殘留之液體經急驟管柱層析法純化（DCM)，產生揮發 性醛46(620毫克，74°/〇)之油狀物。 實例47 99288.doc -117· 1361195
Ν’-亞庚-6-烯-(E)-基-肼羧酸第三丁酯（47) 在含46(68毫克，〇.61〇毫莫耳）與胼基甲酸第三丁酿（8丨毫 克’ 0.613¾莫耳）之Me〇H(5毫升）溶液中添加研磨過之分子 篩（115笔克，3埃）。攪拌混合物3小時後，經寅氏鹽過濾與 洛發。殘質溶於無水THF(3毫升）與Ac〇H(3毫升）中。添加 NaBH3CN(95毫克，〗_51毫莫耳），攪拌溶液一夜。反應混合 物經飽和NaHC〇3溶液（6毫升）與Et〇Ac(6毫升）稀釋。有機相 經鹽水、飽和NaHC〇3、鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水與蒸發。 氰基曱硼烷加合物經MeOH(3毫升）與2 MNaOH(l_9毫升）水 解處理。攪拌混合物2小時，蒸發MeOH。添加水（5毫升）與 DCM(5毫升），水相經DCM萃取3次。合併之有機相脫水與 蒸發。經急驟管柱層析法純化（甲苯/乙酸乙酯9:丨（含1 %三乙 基胺）與甲本/乙酸乙S旨6:1(含1 %三乙基胺）），產生47(85毫 克，61%)之油狀物。 實例48
(1尺，28)-1-{[(1只，2只，4尺)-2-^-第三丁氧基羰基_1^_庚_6_稀 基-肼基羰基）-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）_環戊烷羰 99288.doc -118- 1361195 基】-胺基}-2-乙烯基-環丙烷羧睃乙酯（48) 取主幹分子35(1 35毫克，0.225毫莫耳）與三乙基矽烷（71 微升，0.447毫莫耳）溶於DCM(2毫升）中後，添加三氟乙酸 (TFA)(2毫升）。授拌混合物2小時後’與甲苯共同蒸發，以 排除TFA。殘質溶於DMF(3毫升）中，添加47(6〇毫克，〇 263 Φ莫耳）與DIEA(118微升，0.677毫莫耳）。降低溫度至〇。〇， 添加偶合試劑0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，,Ni-四甲基 糖醛鑌六氟磷酸鹽（HATU)(94毫克，0.247毫莫耳）。攪拌冷 卻之溶液半小時後，再於室溫下16小時。於水浴中減壓加 熱反應瓶排除溶劑。殘質溶於乙酸乙酯，有機相經鹽水洗 蘇3次，脫水，過濾與蒸發。經HPLC純化（Me0H/H20 90:10(含0.2%三乙基胺）），產生48(140毫克，82%)之油狀物。 !H-NMR (300 MHz, CDC13, 40°〇： δ 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.28-1.42 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.96-2.16 (m, 3H), 2.18-2.34 (m, 2H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H), 3.42 (app. bs, 3H), 3.66-3.84 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.88-5.02 (m, 2H), 5.07-5.18 (m, 2H), 5.20-5.32 (m, 1H), 5.63-5.84 (m, 2H), 6.62 (bs, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.09 (dd, J=2.6, 9.2Hz, 1H), 7.36-7.51 (m, 4H), 7.99-8.10 (m, 3H)； 13C-NMR (75.5 MHz, CDC13): δ 14.3, 23.0, 26.4, 26.6, 28.3, 28.6, 33.2, 33.5, 35.6, 37.6, 40.6, 44.7, 47.1, 48.6, 55.5, 61.5, 81.9, 98.4, 107.9, 114.5, 115.6, 118.1, 123.2, 127.6, 128.3, 128.7, 129.1，133.5, 138.7, 140.7, 151.5, 154.5, 159.2, 99288.doc •119- ⑧ 1361195 160.9, 161.5, 170.5, 174.2, 176.3。 實例49
(2)-(1化4心68，16心18|^-14-第三丁氧基羰基胺基_18_(7甲 氧基-2-苯基_喹啉_4_基氧）_2，ls_二氧代基ή重氮三環 [14·3.〇·〇4 61十九碳_7_烯_4_羧酸乙酯（49)
在含48(158毫克，0.209毫莫耳）之無水DCM(25毫升）溶液 中通入氬氣5分鐘。於氬蒙氣下，在此攪拌溶液中添加含第 一代赫達-格布觸媒（Hoveyda-Grubbs catalyst)(ll毫克， 0.018¾莫耳）之無水dCM(5毫升）溶液。混合物於氬蒙氣下 回流加熱16小時。溶劑蒸發，經HPLC純化（MeOH/H20 90:10(含0.2%三乙基胺）），產生49(107毫克，70%)之無色固 體。 ^-NMR (300 MHz, CD3〇D): δ 1.03-1.22 (m, 1Η), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.32-1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.55-1.73 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.04-2.28 (m, 3H), 2.30-2.52 (m, 3H), 2.53-2.70 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.46-3.62 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.32-4.48 (m, 1H), 5.20-5.33 (m, 1H), 5.34 (bs, 1H), 5.58-5.70 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.14 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.39 99288.doc -120· 1361195 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J=9.3 Hz, 1H)； 13C-NMR (75.5 MHz, CD3〇D): δ 14.6, 23.4, 27.5, 27.7, 28.0, 28.5, 30.7, 36.1, 38.1, 42.5, 45.6, 56.0, 62.7, 79.9, 82.8, 100.2, 107.4, 116.6, 1 19.1, 124.5, 126.5, 128.9, 129.8, 130.5, 135.8, 141.5, 152.2, 156.4, 161.3, 162.5, 163.1，171.9, 175.8, 179.0。MALDI-TOF-光譜（M+H)+ 計算值：727.4 ’實測值：727.5。 實例50
(Z)-(1R，4R，6S，16R，18R)-14-第三丁氧基羰基胺基·丨 8_(7_ 甲 氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）-2,15-二氧代基-3,14-重氮-三環 [14.3.0.04’6]十九碳 _7_ 烯-4-羧酸（50) 在含 49(27 毫克，0.037毫莫耳）之 THF/MeOH/H20 2:1:1(5 毫升）溶液中添加1 M LiOH(3 00微升，0,300毫莫耳）。於室 溫下攪拌溶液24小時’最後回流1小時。以1 μ HC1酸化至 PH 3-4後’蒸發，殘質經HPLC純化（MeOH/H20 80:20與 MeOH/H20 90:10)，產生50(12毫克，46%)之無色固體。 lH-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.06-1.24 (m, 1Η), 1.26-1-42 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.52-1.73 (m5 3H), 1.80-1.90 (m5 1H), 2.02-2.15 (m, 1H), 2.15-2.40 (m} 4H), 2.43-2.54 (m, 99288.doc -121 - 1361195 1Η)，2·54-2·68 (m，1H)，2.88-3.00 (m，1H)，3.35-3 48 (m 1H)，3.49-3.66 (m，1H)，3·96 (s，3H)，4.32-4.48 (m 1H) 5.25- 5.42 (m，2H)，5.56-5.68 (m，1H)，7.14 (s，1H)，7 17 (dd J=2.5，9.1 Hz, 1H)，7.40 (d，J=2.2 Hz, 1H)，7.46_7 58 (m 3H)，8.00 (d，J = 8.0 Hz，2H)，8.19 (d，J=9.1 Hz，1H);’ ,3C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): δ 23.6, 26.8, 27.8, 28.3 28 5 30.5, 35.8, 38.1, 43.0, 45.5, 56.0, 80.2, 82.7, i〇〇 4> 1〇6 g 1 16.6, 119.2, 124.7, 127.4, 129.0, 129.8, 130.7, i34.8j 14〇>9j 151.6，156.5, 161.1，163.0, 163.4，173.8，175.7, 179 3。 實例51
((s)-l-環戊基胺甲醢基·2,2-二甲基-丙基）_胺甲酸第三丁酯 (51) 在含36(133毫克，0.575毫莫耳）、環戊基胺（64微升，〇 648 ® *莫耳）與DIEA(301微升，1.73毫莫耳）之DMF(3毫升）冷溶 液中添加偶合試劑HATU(240毫克，〇·631毫莫耳）。搜摔混 合物半小時’再於室溫下攪拌2小時。於減壓下，在水浴中 加熱反應瓶排除〉谷劑’殘質溶於乙酸乙g旨中，然後以睡水 洗滌有機相3次，脫水，過濾與蒸發。經急驟管柱層析法純 •化（甲苯/乙酸乙酯4:1)，產生51(140毫克，82%)之無色晶體。 ' ^-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.95 (s, 9Η), 1.28-1.48 (m, 重疊，2H)，1.40 (s，9H)，1.49-1.71 (m，4H), 1.86-2.01 (m, 99288.doc -122- 1361195 2H), 3.76 (b, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 5.32 (b3 1H), 5.91 (b, 1H) ； ,3C-NMR (75.5 MHz, CDC13)： δ 23.6, 23.7, 26.5, 28.3, 32.6, 33.1, 34.5, 51.0, 62.2, 79.4, 155.9, 170.3 » 實例52 α^。、
(1心28)-1-{[(111，2尺，48)-2-((8)-1-環戊基胺甲醯基-2,2-二甲 基-丙基胺甲醯基）-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）-環戊 烷羰基]-胺基}-2_乙烯基-環丙烷羧酸乙酯（52) 取化合物51(298毫克，0.048毫莫耳）與35(16毫克，0.054 毫莫耳）依據39之製法脫除保護基及進行偶合。經HPLC純 化（MeOH/H20 90:10(含0.2%三乙基胺）），產生52(22毫克， 63%)之無色固體。 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0,97 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26-1.37 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.78- 1.85 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 3H), 2.03-2.19 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 1H), 2.64-2.78 (m, 1H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.30-3.44 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.04-4.21 (m, 3H), 5.12 (dd, J=1.7, 10.3 Hz, 1H), 5.14-5.22 (m, 1H), 5.28 (dd, J=1.7, 17.0 Hz, 1H), 5.59 (b, 1H), 5.75 (ddd, J=8.8, 10.3, 17.0 Hz, 1H), 6.66-6.82 (m, 2H), 6.99 (s, 99288.doc -123 - ⑧ !Η), 7.09 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m, 4H), 7.99-8-〇9 (m, 3H) ； ,3C-NMR (75.5 MHz, CDC13): δ 14.3, 22.9, 23-6, 23.6, 26.7, 32.7, 33.2, 33.7, 34.8, 35.9, 36.6, 40.2, 46-4, 47.5, 51.3, 55.5, 61.1, 61.4, 78.0, 98.4, 107.1, 115.2, H7.9, 118.2, 123.1, 127.6, 128.8, 129.3, 133.5, 159.1, 161.4, ^9.4, 169.9, 173.1，174.0。MALDI-TOF光譜：（M+H)+計算 值：725.4 ’ 實測值：725.6; (M+Na)+計算值：747.4，實測 值：747.6; (M+K)+計算值：763.3，實測值：763.5。 實例53
(1只，28)_1-{[(111，211，48)-2-((8)-1-環戊基胺甲醢基-2,2-二甲 基•丙基胺甲醯基）-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧）-環戊 烧羰基】-胺基}-2-乙烯基-環丙烷羧酸（53) 在含52(14毫克，〇_〇19毫莫耳）之二，号烷/H20 1:1(4毫升） 溶液中添加1 M LiOH(l 15微升，0.115毫莫耳）。於室溫下攪 拌溶液24小時。然後再加一份Li〇H(75微升，0.075毫莫 耳）’再攪拌溶液24小時。以1 M HC1酸化至pH 3後，與甲 苯共同蒸發，殘質經HPLC純化（Me0H/H20 70:30(含0.2% TFA))，產生53(8毫克，60%)之無色固體。 ]H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.98 (s, 9Η), 1.28-1.48 (m, 99288.doc • 124- 1361195 3H), 1.49-1.76 (m, 5H), 1.78-1.94 (m, 2H), 2.10-2.24 (m, 1H), 2.26-2.45 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.16-4.24 (m, 1H), 5.10 (dd, J=1.8, 10.3 Hz, 1H), 5.29 (dd, J=1.8, 17.2 Hz, 1H), 5.62 (b, 1H), 5.82 (ddd, J=9.1, 10.3, 17.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=2.5, 9.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.50-7.69 (dd，重疊，1H), 7.67-7.80 (m, 3H)，8.01-8.11 (m， 2H), 8.39 (d, J=9.3 Hz, 1H) ； 13C-NMR (75.5 MHz, CD3OD): δ 24.7, 24.7, 27.3, 33.1, 33.6, 34.7, 35.4, 36.9, 38.7, 41.0, 47.4, 52.3, 56.9, 62.3, 83.9, 100.4, 102.3, 116.2, 117.7, 121.6, 126.7, 129.8, 130.8, 133.4, 133.8, 135.6, 143.5, 158.0, 166.5，168.6，171.9，173.4，175.2，176.4 °MALDI-TOF-光 譜：（M+H)+計算值：697.4,實測值：697.3; (M+Na)+計算 值：718.7,實測值：719.3; (M+K)+計算值：735.3，實測值： 735.3。 實例54
(s)-第三丁氧基羰基胺基-環己基-乙酸甲酯（54) 在含Boc-Chg-〇H(53毫克，0.206毫莫耳）之丙酮（3毫升） 溶液中添加f基碘（195微升，3.1毫莫耳）與氧化銀（1)(53毫 克’ 0.229毫莫耳^使混合物於加蓋鋁箔之反應瓶中搜摔一 夜。然後溶液經寅氏鹽過濾與蒸發。經急驟管桎層析法純 992S8.doc • 125· ⑧ 化（甲苯/乙酸乙酯15:1)，產生曱酯54(5 6毫克，100%)之無 色油狀物。 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.00-1.34 (m, 5H), 1.44 (s 9H), 1.54-1.82 (m, 6H), 3.73 (s, 3H), 4.20 (dd, J=2.8, 5.0 Hz, 1H)，5.05 (bs, 1H) ; 13C-NMR (75.5 MHz, CDC13): δ 26.0, 28.2, 28.3, 29.5, 41.1，52.0, 58.3, 79.7, 155.6, 172.9。 實例55
(S)-((S)-2-苯甲基氧羰基胺基_3-甲基-丁醢基胺基）_環己基_ 乙酸甲酯（55) 取化合物54 (93毫克’ 0.343毫莫耳）依據39之製法脫除保 護基’與Z-Val-OH(95毫克，0.378毫莫耳）偶合。經急驟管 柱層析法（甲苯/乙酸乙酯4:1) ’產生55(13 1毫克，94%)之無 色固體。 'H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.92-1.30 (m, 11Η), 1.54-1.88 (m, 6H), 2.02-2.18 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.05-4.18 (m, 1H), 4.52 (dd, J=3.0, 5.5 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.49 (bs, 1H), 6.52 (bs, 1H), 7.34 (s, 5H) ； 13C-NMR (75.5 MHz, CDCI3)： δ 17.8, 19.0, 25.8, 28.2, 29.3, 31.2, 40.5, 51.9, 56.8, 60.0, 66.8, 127.7, 127.9, 128.1, 128.3, 136.2, 156.3, 171.3, 172.2 ° 實例56 99288.doc -126-
1361195 (S)-2-{[(lR，2R，4S)_2-{(S)-l-[((S)-環己基-甲氧基幾基·甲 基）-胺甲醯基]-2-甲基-丙基胺甲醯基}_4-(7-甲氧基-2-苯基· 啥琳-4-基氧）-環戊烷羰基卜胺基卜戊酸第三丁酯（56) 在含55(40毫克，0.099毫莫耳）之乙醇（95%)(7.5毫升）溶液 中添加纪/活性碳（1 〇%，40毫克），混合物於室溫及加壓下 氫化2小時。混合物經寅氏鹽過濾，蒸發。化合物43(38毫 克，0.083毫莫耳）溶於二呤烷/Η" 1:1(3毫升），混合物冷卻 至〇 C後，添加1 M LiOH( 140微升，0.140毫莫耳）至授拌溶 液中。混合物經1 Μ鹽酸中和後，蒸發溶劑，與甲苯共同蒸 發。殘質採用合成化合物48之相同HATU偶合條件，與脫除 保護基之55偶合。經HPLC純化（Me0H/H20 90:10(含〇.2〇/0 三乙基胺））’產生56(56毫克，8 8%)之無色固體。 •H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.82-0.96 (m, 9H), 0.82-1.22 (m，重疊，6H)，1.23-1.40 (m，2H)，1.44 (s，9H), 1.50-1.69 (m, 4H), 1.71-1.87 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.07-2.22 (m3 1H), 2.28-2.54 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.08-3.28 (m, 1H), 3.30-3.49 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.41-4.57 (m, 2H), 5.17 (b, 1H), 6.54-6.70 (m, 2H), 6.74 (b, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.09 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 99288.doc -127· ⑧ 1361195 7.39-7.55 (m, 5H), 7.98-8.10 (m, 3H) ； I3C-NMR (75.5 MHZ CDC13)： δ 13.7, 18.1, 18.6, 19.2, 25.9, 28.0, 28.2, 29.6, 3〇 ? 34.6, 36.5, 37.6, 40.8, 47.4, 47.5, 52.1, 52.8, 55.5, 56 8 '58.9, 77.8, 82.0, 98.3，107.5, 115.3，118.1，123.1，l275 128.7, 129.1，140.5, 151.4, 159.2, 160.7, 161.3, 171.0, l7l 4 172.3，172.8，173.0。MALDI-TOF-光譜：（M+H) +計算值. 815.5 ’ 實測值：815.7; (M+Na) +計算值：837·4，實剛值， 837·6; (M+K)+計算值：853.4，實測值：853.6。 實例57
(S)-2-{[(lR，2R，4S)-2-{(S)-l-[((S)-環己基-甲氧基羰基 基）-胺甲醢基】-2-甲基-丙基}胺曱醯基】-4-(7-甲氧基-2-笨基 -喹啉-4-基氧）-環戊烷羰基卜胺基}-戊酸（57) 取第三丁酯56(28毫克，0,034毫莫耳）與三乙基矽烷（丨斗微 升’ 0.088毫莫耳）溶於DCM(2毫升）中後，添加三氟乙酸（2 毫升），攪拌混合物2小時《與曱苯共同蒸發，產生57(26毫 克，100%)之無色固體。 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 0.86-1.00 (m, 9H), 1.01-1.24 (m, 4H), 1.36-1.46 (m, 2H), 1.48-1.75 (m5 8H), 1.70-1.89 (m, 重疊，1H)，1.96-2.12 (m，1H)，2.22-2.40 〇,重疊，2H), 99288.doc -128-
2.49-2.64 (m，1H)，2.72-2.91 (m，1H)，3.26-3.40 (m，重疊， 1H)，3.50-3.68 (m，重疊，1H)，3.62 (s，3H)，4.05 (s，3H)， 4.09-4.17 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 5.62 (b，1H)，7.44 (dd，J=2.2, 9.3 Hz，1H)，7.49 (s，1H)，7.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.65-7.78 (m, 3H), 7.98-8.06 (m, 2H), 8.41 (dd, J=2.8, 9.3 Hz, 1H) ； 13C-NMR (CD3OD, 75.5 MHz): δ 13.9, 18.8, 19.7, 20.2, 27.0, 29.7, 30.5, 31.8, 34.6, 37.7, 38.9, 41.1, 47.8, 52.3, 53.6, 56.9, 58.8, 58.9, 60.3, 83.8, 100.4, 102.2, 1 16.2, 121.6, 126.7, 129.8, 130.8, 133.3, 133.8, 143.5, 157.9, 166.5, 168.5, 173.3, 173.9, 175.5, 175.5, 175.6 。MALDI-TOF-光譜：（M+H)+計算值：759.4 ’ 實測值·· 759.7; (M+Na) +計算值：781.4，實測值：781.7; (M+K)+計算值： 797.4，實測值：797.7 °
實例5S
(8)-2-{[(111’2只’48)_2-{(8)-1-【((8)_環己基_甲氧基羰基_曱 基）-胺甲酿基]-2-甲基-丙基胺甲醢基M_(7_甲氧基I苯基 啥淋-4-基氧）-環戊烧幾基]-胺基丨·丁酸（s8)
之方法 -Ν-丁酸第三 092S8.doc -129·
說明之方法水解酯，產生58之無色固體。 1361195 iH-NMR (300 MHz，CD3OD): δ 0.82-0.99 (m，9H)，0.82、 1.40 (m，重疊，6Η)，1.48-1.78 (m，6Η)，1.80-1.95 (m，1Η)， 1.97-2.12 (m，1H)，2.22-2.40 (m，重疊，2H)，2.51-2.64 (m， 1H)，2.71-2.90 (m，1H)，3.16-3.39 (m,重疊，1H)，3.49-3.59 (m，1H)，3.63 (s，3H)，3.95 (s，3H), 4.12-4.23 (m, 2H)， 4.28-4.38 (m，1H)，5.31 (b，1H)，7.43 (dd，J=2.2, 9.3 Hz，1H)， 7.47 (s, 1H), 7.51 (8, 1H), 7.66-7.89 (m, 3H), 7.99-8.07 (m, 2H), 8.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ； ,3C-NMR (75.5 MHz, CD3OD)： δ 10.7, 18.8, 19.7, 25.8, 27.0, 27.0, 29.7, 30.5, 31.8, 37.7, 38.9, 41.2, 47.9, 52.3, 55.3, 56.9, 58.8, 60.6, 83.6, 100.7, 102.2, 116.3, 121.5, 126.7, 129.8, 130.8, 133.7, 133.8, 143.9 158.2, 166.4，168.3，173.3，173.8，175.2，175.5，175.6。 MALDI-TOF-光譜：（M+H)+計算值：745.4，實測值：744.9; (M+Na)+計算值：767.4，實測值：766.9; (M+K)+計算值： 783.5，實測值：782.9。 實例59
99288.doc •130· 1361195 (s)-2-{[(ir，2R，4S)-2-{(R)_[((]R)·環己基-甲氧基羰基-甲 基）·胺甲醯基]-2-甲基-丙基胺甲醢基卜4-(7-甲氧基-2-苯基-嗟淋-4-基氧）-環戌炫幾基]-胺基卜丁睃（59) 依實例54說明之方法，但其中改用b〇c-D-環己基甘胺酸 替代Boc-L-環己基甘胺酸。所得化合物再依實例55說明之 方法反應後，依貫例56說明之方法，與 第—丁氧基扳基-戊基胺甲醯基)_4_(7_曱氧基_2_苯基-喹啉
_4-基氧）-環戊烷羧酸甲酯偶合。价电， 曰网σ 依霄例57說明之方法脫除 酿基’產生化合物59之無色固體。 'H-NMR (CD3〇D，300 ΜΗζ). δ η 〇 }· 6 0.82-1.02 (m, 9Η), 1.04- 1.42 (m，6Η)，1.52-1.80 (m, 6Η) ] 〇 、，1.80-1.96 (m，重疊，1Η)， 2.00-2.14 (m，1Η)，2.29-2.46 (m λ 、 2H), 2.51-2.65 (m, 1H), 2.68-2.84 (m, 1H) i oa ^ a〇 r - )，3·24-3,39 (m，重疊，1H)，3.47-3.60 (m， 1H), 3.67 (s,3H)5 4.〇7(s, 3H) 4 1 R „ . V ), ^-18-4 27 (m, 2H), 4.28-4.38 (^1H),5.64 (aPP-bs,lH),7.44(d>J.2 356 9 Hz lH)57 42
(^,2H), 7.67-7.81 (m, 3H)5 8.04 (dj J=? § ^ J-9.1 Hz, 1H) ； 13C-NMR (CD3OD c Λ 、3 ，75.5 MHz): δ 10,8, 18·5, 19.6, 25.7, 27.1, 27 1 30 1 ^λ .，·15 30.6, 31.9, 37.3, 38.2, 41.1, 47·8, 52·3, 55·4, 56.9, 59·〇, 59·1，60.2, 83.8, 100.5, 1〇2.2, 1 16.3, 121.6, 126.8, 129.8, 130.8, 133.6j133.8,143.7, 158.1, 166.5, 168.5, 173.4, 173.8, 175.4, l75 7> 175.7〇MALDI. TOF-光譜：（Μ+Η)+計算值：％ 4，實測值：⑷κΜ+_+ 叶异值：767.4 ’實測值：767 4· flu上τ + J ^ /67·4,（M+K)+計算值：783.5，實 測值：783.3。 99288.doc -131 - 1361195 實例60
與樹脂結合之2-第三丁氧羰基胺基_3,3-二甲基丁酸（6〇)
在Argonaut樹脂PS-TFP( 1.38毫莫耳/克’ 10克）與2-第三丁 氧羰基胺基-3,3-二甲基-丁酸（4_5克，20_7毫莫耳）中添加二 氯曱烧（40¾升）與DMF(1 0毫升）。在此混合物中添加DMAP (1克’8.28毫莫耳）後，添加〇1(：(9.5毫升，60.7毫莫耳）。於 室溫下授拌3小時後，濾、出樹脂，依序以DMF、THF、DCM、 THF、DCM與醚洗滌後，真空乾燥。 實例61
[1-(2-羥基-茚滿-1-基胺甲醯基）-2,2-二甲基-丙基]-胺甲酸 第三丁酯（61) 在含一部份60(200毫克）之DCM中添加胺基茚滿醇（0.14 毫莫耳）。攪拌混合物2小時。濾出液體，以2xDCM洗滌樹 脂。合併液體，濃縮至乾，產生標題化合物（20.5毫克，0.055 毫莫耳）。以HPLC測得純度>95%。M+H+363.15。 13C NMR δ〇 (100 MHz; CDC13； Me4Si) 27.0, 28.5, 34.2, 39.8, 50.8, 57.9, 68.2, 73.7,124.8, 125.6, 127.4, 128.5, 140.4, 171.6。NMR δΗ (400 MHz; CDC13 ; Me4Si) 1·07 (9H, s， CCH3), 1.44 (9H, s, 0CCH3), 2.93 (1H, dd, Jgem 16.4 Hz, /3,2 99288.doc -132· 1361195 2.3 Hz, CH2)j 3.15 (1H, dd, ygem 16.4 Hz, y3,2 5.2 Hz,CH2)。 實例62 ‘〇Η
2-胺基_N-(2-經基·節滿小基）_33二甲基丁醯胺（62) 於至溫下，取化合物61保持在DCM_TFA 2:1(2毫升）中6丨 分鐘。溶液與甲苯共同蒸發至乾。 實例63
0 (2_第三丁氧羰基胺基-3,3-二甲基-丁醯基胺基環己基_乙 酸甲酯（63) 在含2-第二丁氧基羰基胺基_3,3_二甲基丁酸（5〇〇毫克， 2.16毫莫耳）、胺基-環己基-乙酸甲酯（444毫克，2.59毫莫耳） 與HATU(2克，5.40毫莫耳）之DMF(2〇毫升）溶液中添加二異 丙基乙基胺（1.88毫升，10.8毫莫耳）。溶液於室溫下授拌i 小4，以二氯甲烧（40¾升）稀釋。溶液gNaHC!〇3水溶液（飽 和）與水（x2)洗務’脫水與濃縮。產物之純度>95%。m+H+ 385.4 ° 實例64
99288.doc -133- 1361195 {i-[(環己基·甲基胺甲醢基-甲基）_胺甲醢基】_2 2_二甲基· 丙基卜胺曱酸第三丁酯（64) 在s化合物63之EtOH-THF 1:2中添加大量過量之曱基胺 (3〇%水溶液），於室溫下靜置2週。溶液濃縮，殘質經短矽 膠管柱層析，以2% MeOH之二氯甲统溶液溶離，產生純產 物（>95%)M+H+ 384.5。 實例65
2-胺基-N-(環己基-甲基胺甲斑基-甲基）_3,3_二甲基_丁酿胺 (65) 於室溫下’取化合物64保持在二氣曱烷-三氟乙酸2:1中1 小時’濃縮至乾。殘質真空乾燥16小時。逆向c 18 HPLC顯 示純度 >95%。M+H+ 283.1。 實例66 〇 1-(2-胺基-4-f氧基苯基）6酮（66) 取間胺基苯曱醚（10.0克，82毫莫耳）溶於CH2C12(50毫升） 中，溶液冷卻至-5 0°C。在20分鐘期間慢慢添加BC13(1 Μ CHAh溶液，82毫升，82毫莫耳），然後於-50°C下攪拌混 合物30分鐘後，依序添加AcCl(6.0毫升，84毫莫耳）與 A1C13(11克，82毫莫耳）。混合物於-50°C下攪拌1小時後， 99288.doc -134- 1361195 使之回升室溫。於室溫下攪拌一夜後，溶液於4〇。〇下加熱4 J時，然後將混合物倒至冰上。水性混合物經丨〇% (w/v)調成鹼性，以Et〇Ac(4x2〇〇毫升）萃取。合併之有機相 經鹽水洗滌，脫水（Mgs04)與蒸發，產生黑色固體，經急驟 B柱層析法純化（醚/CH2C12 2〇:8〇)。所得固體自醚/己烷中 再結晶，產生化合物93之發亮黃褐色小葉狀物（56克， 42%) 〇 實例67 N_(第三丁基）-N，-異丙基硫脲（67) 在含異硫代氰酸第三丁酯（5〇毫升，39毫莫耳）之 CH2C12(200毫升）溶液中添加異丙基胺（4 〇毫升，47毫莫耳） 與二異丙基乙基胺（DIEA)(6.8毫升，39毫莫耳），於室溫下 攪拌混合物2小時。反應混合物經玢〇八(；稀釋，以1〇%檸檬 酸（2x)、飽和NaHC03(2x)、水（2x)與鹽水（ΐχ)洗滌。有機層 脫水（MgSCU)與蒸發，產生標題化合物3克，52 %)之白色 固體，未再純化即使用。 實例68 N-異丙基硫脲（68) 取化合物67(3.3克，20毫莫耳）溶於濃HC 1(45毫升）中，溶 液回流40分鐘。使混合物冷卻至室溫後，於冰浴中冷卻， 以NaHCCb固體及飽和NaHC〇3調至pH 9.5，然後以 EtOAc(3x)萃取產物。合併之有機相經水（2χ)與鹽水（1χ)洗 滌’脫水（MgS〇4)與蒸發，產生粗產物標題化合物（2丨克， 90%)，未再純化即使用。 99288.doc • 135- 1361195 實例69 HN--/ H〇y^S -ΗΒΓ 0 2·(異丙基胺基）-1，3-i*塞峻_4·叛酸氫演酸鹽（6 9) 取含化合物68(2.1克，18毫莫耳）與3·溴丙酮酸（3 〇克，18 毫莫耳）之二呤烷（180毫升）懸浮液加熱至8〇t。當達到8〇 C時，混合物轉呈透明，產物很快即呈白色固體沉澱析出。 • 加熱2小時後，反應混合物冷卻至室溫，濾出沉澱，收集。 產生純標題產物（4.4克，94%)。 實例70
0 N-(2-乙醯基·5-甲氧基苯基）_2_(異丙基胺基）_13魂峻_4•叛 醯胺（70) 取含化合物69(4.4克，16.5毫莫耳）與苯胺衍生物66(2.75 克，16.5毫莫耳）之吡啶（14〇毫升）混合物冷卻至_3〇它（冷卻 %，透明溶液轉呈部份懸浮液）。以5分鐘時間慢慢添加 P〇Cl3(3.3毫升，35毫莫耳）。混合物於_3〇。〇下攪拌i小時 後，使之回升室溫。於室溫下攪拌丨_5小時後，反應混合物 倒至冰上’以固態及飽和NaHC03調整pH至約9-10。以 CH2C12(3x)萃取粗產物，合併之有機相脫水（MgS〇4)與蒸 發。冰米色粗產物固體經急驟管柱層析法純化（己烷/Et〇Ac 99288.doc •136· ⑧ 1361195 76%)之淺黃色固體。 55:45)’產生化合物70(5.6克， 實例71
2-[2~(異丙基胺基）-1，3-噻唑-4-基】-7-甲氧基喹啉_4·醇（71) 取含t_BuOK(2.42克，21毫莫耳）之無水tBu〇H(4〇毫升） # '谷液加熱至回流。以5分鐘時間，分批添加化合物70(1.8克， 5 ·4笔莫耳），所得深紅色溶液於回流下再攪拌分鐘。混合 物冷卻至室溫，添加HC 1(4 Μ二嘮烧溶液，8.0毫升，32毫 莫耳）後，反應混合物真空濃縮。為了確實排除所有HC1與 二号貌’使粗產物再溶於CH2C12中2次，徹底蒸發，得到化 5物7 1之微不純之HC 1鹽（1 ·62克）之褐色固體。產物溶於 CH2C12中，以飽和NaHC03洗滌後，水相經ch2C12萃取數 次。合併之有機相脫水（MgSCU)與蒸發，產生化合物71〇 38 春 克’ 81%)之淡褐色固體（以HPLC測得純度>95%)。^-NMR (Me〇H-d4 > 400 MHz): δ 1.30 (d, J=6.0 Hz, 6H), 3.93 (s, 3H), 3.95-4.07 (m，1H)，6.73 (s，1H)，6.99 (dd’ J=2.4, 9.2 Hz，1H)， 7.26 (d, J=2.4 Hz，1H), 7.37 (s，1H)，8.10 (d，J=9.2 Hz，1H)。 實例72
99288.doc •137· 1361195 代乙基】胺基】羰基】·2,2-二甲基丙基卜3_氧代基_2_氧雜雙環 [2.2.1】庚烷-5_羧醯胺（72)
在含化合物32(53毫克’ 0.34毫莫耳）之DMF(9毫升）溶液 中添加化合物65(80毫克，〇_28毫莫耳）與〇ΙΕΑ(290微升， 1.66毫莫耳）。溶液冷卻至〇*>c ’添加hATU(127毫克，0.33 t莫耳）。於0 C下搜拌1小時後，於室溫下1小時，蒸發溶 劑。粗產物經急驟管柱層析法純化（Et〇Ac/甲苯2:1)，產生 化合物72(110毫克，92%)之白色固體。 實例73
(lR)-[[[(lR，2R，4R)-2-[[[(lS)-l-[[[(lS)-l-環己基-2-(甲基
胺基）-2-氧代乙基】胺基】羰基]_2,2-二甲基丙基】胺基】擬 基]-4-羥基環戊基】羰基】胺基]_2_乙烯基-環丙烷羧酸乙輯 (73) 取化合物72(60毫克’ 0.14毫莫耳）溶於二p号烧（3.5毫升） 與水（2.5宅升）中’溶液冷卻至〇 °c。以5分鐘時間滴加li 〇H (1 Μ，280微升，0_28毫莫耳）後，反應混合物於ye下攪拌 40分鐘。以1 M HC1調至pH 7，蒸發溶劑。殘質懸浮於dmf(5 毫升）與1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羧酸乙酯（32毫克，〇17毫 莫耳）中，添加DIEA(146微升，0.84毫莫耳广冷卻至〇。〇後， 添加HATU(64毫克，0.1 7毫莫耳），混合物於〇°c下攪拌j小 時’於室溫下1小時。蒸發溶劑，產物經急驟管柱層析法純 99288.doc -138- ⑧ 1361195 化（EtOAc/MeOH 9:1)，產生化合物73(67毫克，82%)之白色 固體。 實例74
HN"
OEt (111，211，4只)-2-[[[(111)-1-(乙氧羰基）-2-乙棘基環丙基】胺基】 羰基]-4-[[2-[2-(異丙基胺基）-1，3-噻嗤-4_基】-7_甲氧基喹啉 -4_基】氧]環戊烷羧酸第三丁酯（74) 標題化合物係依據實例76方法A說明之方法製備’但其中 改用化合物34替代化合物73。（註：使用4當量Ph3l^DIAD。 層析溶離液：甲苯/EtOAcl:l)。 實例75
(1R，2R，4R)_2-[[[(1R)-1_(乙氧羰基烯基環丙基】胺基】 羰基]-4-[[2-[2-(異丙基胺基）-1，3-，塞唑-4-基】甲氧基变淋 -4-基】氧]環戊烷羧酸（75) 99288.doc -139· 1361195 在含化合物74(20毫克，30毫莫耳）2CH2Cl2(2毫升）溶液 中添加TFA(2毫升）與Et3SiH(10微升，63毫莫耳）。2小時後， 蒸發揮發性物質’產物未再純化即使用。化合物7 5 :丨8毫 克’全收量，白色固體。 實例76
(lR)-l-[[[(lR，2R，4S)-2-[[[(lS)-l-[[[(lS)-l-環己基 _2_(甲基 胺基）-2-氧代乙基]胺基]羰基】-2,2-二甲基丙基】胺基】羰 基;|-4·[[7-甲氧基·2-[2-[(1-甲基乙基）胺基]_4·毺唑基】_4_喹 琳基】氧】環戍基]擬基]胺基】_2_乙稀基·環丙燒叛酸乙輯（7 6) 方法Α.在含化合物73(59毫克，0.10毫莫耳）之無水tpiF (4 毫升）溶液中添加喹啉71(49毫克，0.16毫莫耳）與ph3p(65毫 克，0.25耄莫耳）。冷卻至〇°c後’以5分鐘時間滴加DIAD(50 微升’ 0 _ 2 5毫莫耳）。溶液於〇 °C下授拌1小時後，於室溫下 4 8小時。蒸發溶劑，殘質經急驟管柱層析法純化（Chc 13/2 Μ ΝΗ3之MeOH溶液95:5)，產生化合物76(9毫克，10%)之白色 固體。 方法B:取化合物75依據實例72之方法與化合物65偶合， 產生標題化合物（82%)。 實例77 99288.doc -140- 1361195
(1尺)-1-[[【（1尺，2厌，48)-2-【[[(18)-1-[[[(18)-1_環己基-2_(甲基 胺基）-2-氧代乙基】胺基】幾基]·2,2-二甲基丙基]胺基]羰 • 基]-4-[[(7-甲氧基-2-[2-【(1-甲基乙基）胺基]-4-ρ塞嗅基卜4-啥 琳基）氧]環戊基]幾基]胺基]-2-乙稀基-環丙燒叛酸（77) 取化合物76(8毫克，9微莫耳）溶於Me〇H(150微升）與 THF(100微升）之混合物中。添加Li〇H(l毫克，42微莫耳） 之水（25微升）溶液，混合物於50°C下攪拌一夜。溶液經h〇Ac 中和，蒸發。殘質懸浮於CHAl2中，以水洗滌。有機相蒸 發，產生標題化合物（8毫克，全收量）之白色固體。 IH-NMR (MeOH-d4, 400 MHz)(幾何異構物之混合物）：δ • 0-60-1.33 (m, 21H), 1.35-1.73 (m, 12H), 1.90-2.42 (m, 2H) 2.51-2.75 (m，6H), 3.20-3.38 (m，1H)，3.85 (s，3H)，3 % 4.28 (m, 1H), 4.91-5.02 (m, 1H), 5.12-5.23 (m, 1H), 5.64. 5.83 (m，1H)，7.01-7.11 (m, 1H)，7.25-7.40 (m，1H), 7.42_ 7.57 (m，1H)，7.85-8.08 (m，1H)。 實例78
99288.doc -141 - 1361195 2-胺基-3,3-二甲基-N 依實例61說明之製 •2-甲基胺替代胺基茚 Boc基團。 嘍吩-2-基-甲基-丁醢胺（78) 法I備標題化合物，但其中改用p塞吩 满醇，然後依實例62說明之方法脫除
實例79
2·胺基經基-4，S，6,7•四氫_苯并附吩 甲基-丁醯胺(79) 奂)·3’3-環 依實例6〗說明之製法製備標題化合物，作其 基·4,5,6,7·四氫-料_吩I醇替代胺基茚滿醇，妙後= 實例62說明之方法脫除B〇c基團。 實例80
Ν' ，3_二甲基—丁醮胺（80) 化合物，但其中改用Ν，Ν· 然後依實例62說明之方法 2-胺基-Ν-(2-二己基胺基-乙基）_3 依實例6 1說明之製法製備標題 一乙基乙二胺替代胺基節滿醇， 脫除Boc基團。 實例81 99288.doc •142·
1361195 2_胺基-N-[2-(2·甲氧基_苯氧基）_乙基卜3 3_二甲基·丁醯胺 (81) 依實例61說明之製法製備標題化合物，但其中改用2_曱 氧基苯氧基乙基胺替代胺基茚滿醇，然後依實例62說明之 方法脫除Boc基團。 實例82
2-胺基-1-(3-羥基-吡咯啶基卜3 3二甲基丁烷1,(82) 依實例61說明之製法製備標題化合物，但其中改用（R)_3_ 吡咯啶酮替代胺基茚滿醇，然後依實例62說明之方法脫除 Boc基圑。 實例83
醯胺（83)
方法脫除Boc基團。 99288.doc -143 · ⑧ 實例84
1361195 胺甲酸【(lS)-l-[[(苯基磺醢基）胺基】幾基】丁基卜，苯基甲基 酯（84) 在含Z-Nva-OH(150毫克，0.59毫莫耳）之THF(6毫升）授拌 溶液中添加CDI(400毫克，2_4毫莫耳）。於室溫下擾拌毁物 30分鐘後’添加DBU(200微升，1.3毫莫耳）與苯磺醯胺（25〇 毫克，1_59毫莫耳）之THF (2宅升）溶液。混合物於6 〇 下授 拌48小時後，濃縮至乾。殘質溶於MeOH，經HPLC純化， 產生標題化合物（118.5毫克，0.304毫莫耳）。以HPLC測得純 度 >95%。M-H+ 389.0，+Na 412.96。 實例85
(2S)-2-胺基-N·(苯磺醯基）戊醯胺（85) 取化合物84溶於MeOH(5毫升）中後，添加Pd/C，進行氮 化反應2小時。漿物經寅氏鹽過濾，以Me〇H洗滌，與遭縮 至乾，產生標題化合物。產率1〇〇%。M+H+ 257.3。 實例86 99288.doc •144· 1361195
4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉_4_基氧）_環戊烷4,2-二羧酸 (環己基甲基-胺曱醯基）-2-甲基-丙基]-醢胺}2-[(l-苯基甲 磺醯基胺基羰基-2-乙烯基_環丙基醯胺】（86) 修 依實例60說明之方法附接N·(第三丁氧基羰基）_L_纈胺酸 至Argonaut樹脂PS-TFP上後，與環己烷甲基胺依實例61說 明之方法反應，依實例62說明之方法脫除b〇c保護基。所得 胺依實例39說明之方法，與化合物35進行偶合反應後，依 實例40說明之方法水解乙酯，產生(環己基曱基· 胺曱醯基）-2-甲基-丙基胺甲醯基]_4_(7_甲氧基_2_苯基-喹 啉-4-基氧）-環戊烷羰基]_胺基卜2_乙烯基-環丙烷羧酸。所 鲁得酸依實例94說明之方法處理，但其中改用甲苯石黃酿胺替 代環丙基賴胺，產生標題化合物。產率6%。以肌㈣得 之純度>95%。M+H+ 864.32。 實例87
乙後⑽叫⑽叫胺基_3,3_二甲基.丁酿基胺基）節滿 -2-基酯（87) 99288.doc -145- 1361195 取化合物61(4克）保持在吡啶-乙酸酐2:1中30分鐘。添加 DCM ’溶液經檸檬酸（水溶液）與NaHC03(水溶液）洗蘇《有 機層濃縮至乾，產生乙醯化產物。以HPLC測得純度>90%。 產生之化合物保持在3 0°/。TFA之DCM溶液中1.5小時後，濃 縮至乾。自甲苯中共同蒸發2次，產生標題產物。以HPLC 測得純度>90%。 實例88
(2S)-甲續睃2 -第三丁氧基叛基胺基-4-甲基-戊基醋（88) 在冰-水浴中冷卻之含（（1S)-1-羥基甲基-3-甲基-丁基）-胺 甲酸第三丁基酯（25克，115毫莫耳）之二氣曱烷（5〇〇毫升） 溶液中依序添加二異丙基乙基胺（3 5.7克，276毫莫耳）與甲 石黃酿氯（15.81克，138毫莫耳）。所得溶液攪拌一夜，此期間 使混合物慢回升至周溫。混合物依序經水' 丨〇%檸檬酸（水 • 溶液）、水及飽和NaHCOd水溶液）洗滌後，經Na2s〇4脫水， 浪縮成褐色固體（32.6克，96%) ’未再純化即用於下一個反 應。 實例89
H) ((1S)-1·疊氮基甲基_3_甲基_丁基）_胺甲酸第三丁酯（89) 取實例88之曱磺酸酯（32.6克，u〇毫莫耳），於8〇。〇下， 經含疊氮化鈉（21.45克，330毫莫耳）之DMF處理24小時。蒸 99288.doc -146- ⑧ 1361195 發溶劑’殘質溶於DCM中，過濾，以飽和NaHC03(水溶液） 洗蘇。溶液經Na2S04脫水與濃縮，產生褐色油狀物，經急 轉層析法純化，以乙酸乙酯與己烷之梯度溶離，產生標題 化合物之白色固體（19.55克，73%)。 實例90
疊氮基甲基-3-甲基-丁基胺（90) 取（（1S)-1-疊氮基甲基-3 -甲基-丁基）_胺甲酸第三丁酯 (9.64克’ 39.78毫莫耳）經含TFA(30毫升）之DCM(150毫升） 處理3小時，昆合物減壓蒸發，殘質溶於乙酸乙醋中，以1 μ K2C〇3水溶液洗條，經Na2S04脫水與濃縮，產生黃色液體 (4·55克，80°/〇)。 實例91
1-{[2-己-5-烯基胺曱醯基-4-(7·甲氧基_2_苯基-喹啉_4_基 氧）-環戊燒羰基】-胺基}-2-乙稀基-環丙燒叛酸乙酯（91) 取化合物3 5 ’依據實例3 9說明之方法經三乙基矽烷處 理，脫除第三丁酯。所得酸（724毫克，丨.33毫莫耳）、己_5_ 烯基胺鹽酸鹽（2 71毫克’ 2毫莫耳）與二異丙基乙基胺（185 毫升，10.65毫莫耳）溶於DMF(20毫升）中，冷卻至〇c»c。3〇 99288.doc -147- 1361195 分鐘後，添加HATU(608毫克，1.6毫莫耳），使燒瓶離開冰 浴。以LC-MS追蹤反應。3小時後，反應混合物經Et〇Ac(1〇〇 毫升）與碳酸氫鈉水溶液（15毫升）萃取^ EtOAc-相經硫酸鎂 脫水，蒸發，經矽膠層析法純化（25❶/。EtOAc之己烷溶液— 5〇% EtOAc之己烷溶液）’產生純標題產物（726毫克，87%)。 MS (M+H+): 525.8。 實例92
17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉_4_基氧）_214_二氧代基_313重 氮-二環[13.3.〇.〇*4,6*]十八礙7烯_4·羧酸乙酯（92)
取化合物91(363毫克，〇.58毫莫耳）溶於脫氣之二氣甲烷 (1〇〇毫升）中。添加第二代赫達_格布觸媒（H〇veyda_Grubbs catalyst^26毫克，〇.〇4丨毫莫耳），混合物於氬蒙氣下回流一 仗。反應混合物於矽石上蒸發，經矽膠層析法純化（5〇% EtOAc之己烷溶液_7〇% Et〇Ac之己烷溶液），產生純標題 產物（111¾:克，32%)。MS (M+H+)· 597.7 實例93 99288.doc 1361195
(一甲氧基-2_苯基-啥琳-4·基氧）·214·二氧代基_313_重 氮-二環[13·3.0·0*4,6*]十八破_7_稀_4•叛酸（93)
取化。物92(95 ¾克’ 〇 159毫莫耳）溶於四氫呋鳴（丨❹毫 升）、甲醇（5毫升）與水（4毫升）中。添加含氫氧化鐘㈠〇毫克， 1.67¾莫耳）之水（1毫升）溶液。加熱反應混合物至65力。3 小時後，冷卻反應混合物，以Hc丨水溶液酸化（pH=5)，於 矽石上瘵發’經矽膠層析法純化（丨〇% Me〇H之二氯甲烷溶 液—15¾ MeOH之二氣甲烷溶液），產生純標題產物（65毫 克，72%)。MS (M+H+): 569·8
環丙烷磺酸[l7-(7-甲氧基-2·苯基-喹啉-4-基氧）-2，14_二氧 代基-3，13-重氮-三環[13·3·0·0*4,6*十八碳-7-烯-4-羰基]-雕 胺（94) 取化合物93(65毫克，0.12毫莫耳）、〇1^1人？(21毫克，0.17 99288.doc •149· 1361195 毫莫耳）與EDAC(44毫克，〇·23毫莫耳）溶於DMF(〇2毫升） 中。於室溫下攪拌反應混合物5小時後，添加環丙基磺醯胺
(69毫克，0.57毫莫耳）與DBU(80微升，0.57毫莫耳）。於室 溫下攪拌一夜後，反應混合物經Et〇Ac(8〇毫升）與檸檬酸水 浴液（1 0%，2x 1 5毫升）萃取。有機相經硫酸鎂脫水，於矽石 上瘵發，經矽膠層析法純化2次（5°/。MeOH之二氣甲烷溶液 —15% MeOH之二氣甲烷溶液），> 產生漿物。此漿物溶於少 量乙腈中，經乙醚沉澱，產生純標題產物（丨9毫克，23%)。 MS (M+H+): 673.2 實例95
l-{[2-己-5-烯基-甲基-胺甲醯基]·4_(7甲氧基_2苯基喹啉 -4-基氧）-環戊烷羰基}_胺基_2_乙烯基_環丙烷羧酸乙酯（95) 取化合物3S，依據實例39說明之方法脫除第三丁酯。所 得酸（85〇毫克，i.56毫莫耳）、Ν-甲基己·5•烯基胺鹽酸鹽（38〇 毫克，2.5毫莫耳）與二異丙基乙基胺（2.3毫升，134毫莫耳） 溶於DMF(60毫升）中，冷卻至(TC。3〇分鐘後，添加hatu (0.76毫克’ 2.0毫莫耳），使燒瓶離開冰浴。以TLC追蹤反應。 2小時後’添加反應混合物至5%檸檬酸中，以乙酸乙醋萃 99288.doc -150- 1361195 取^次。有機相經硫酸鈉脫水與減壓蒸發。粗產物經矽膠層 析法純化’產生標題產物（820毫克，82〇/〇)。 實例96
17-(7·曱氧基-2-苯基-喹琳-4-基氧）_ΐ3-甲基_2，14_二氧代基 -3，13-重氮-三環[13.3·0·0μ，6ί十八碳_7烯_4羧酸乙酯 (96)
取化合物95(648毫克，1.01毫莫耳）溶於脫氣之二氣乙燒 (500宅升）中。添加第二代赫達_格布觸媒（H〇veyda_G⑶ catalyst 5毫克’ 0.055毫莫耳），混合物於氬蒙氣下回流一 夜。反應混合物於…蒸發，膠層析法純化(3〇% Et0Ac之甲苯溶液—50% Et〇Ae之甲苯溶液），纟生純標題 產物（230毫克，37%)。MS (M+H+): 612.8 實例97
99288.doc -151 - 1361195 _ 17-(7-甲氧基_2_苯基-喹啉_4_基氧）_13甲基444二氧代基 •3,13-重氮-三環【13.3.0.0*4,6*】十八碳_7_烯_4_羧酸乙酯 (97) 取化合物96(260毫克，0.42毫莫耳）溶於丨，4_二呤烷（2〇毫 升）中，添加1.0 Μ氫氧化鋰（6.〇毫升），於室溫下攪拌混合 物一夜後，於60°C下ό小時。添加混合物至5%檸檬酸.中， 以乙酸乙酯萃取3次。有機相經硫酸鈉脫水，與減壓蒸發。 φ 粗產物經矽膠層析法’使用DCM與5%MeOH純化，產生標
題產物（130毫克，53%)。MS (M+H): 584.7 實例98
-2，14_二氧代基_3，13_重氮_三環[13 3 〇 〇*4 6*十八碳_7稀 -4·羰基]-醯胺（98) 取化合物97(58.3毫克，0.1毫莫耳）、DMAP( 18.3毫克，0.15 耄莫耳）與EDAC(38.7毫克，0.2毫莫耳）溶於DMF(1.0毫升） 中。於室溫下攪拌反應混合物一夜後，添加環丙基磺醯胺 (60.5毫克’ 0·5毫莫耳）與DBu(76微克，0.5毫莫耳）。於室 溫下攪拌一夜後，添加反應混合物至5%檸檬酸中，以乙酸 99288.doc -152· ⑧ 1^01195 有機相經硫酸鈉脫水與蒸發。所得 膠層析法純化2次，|生俨顯…域貝絰矽 687 8。 產生㈣產物(2〇毫克）。邮（M+H) 實例99
[4-環丙燒相基胺基幾基·17_(7_甲氧基苯基_啥琳_4基 氧）-2，Uc氧代基_3，13·重氮·王環…^划乂…十八碟 _7_烯_13·基】-胺甲酸第三丁酯（99) .，依據實例46與47說明之方法製備Ν'-亞己-5♦⑻_基_肼 &__tS旨’但其中改用己_5_稀醇替代庚_卜稀_醇為起 始物。依實例48說明之方法處理化合物35,但其中改用如 上述之N -亞己_5_烯·⑻·基_駿酸第三丁醋替代相應之庚 •6-烯何生物，然後依實例49說明之方法形成大環，依實例 5〇§兄明方法水解乙s旨，產生酸。所得酸，。遍6毫 莫耳）溶於無水DMF(7毫升）中，以丨分鐘時間滴加mEA。於 至恤下攪拌溶液丨小時後，添加含環丙基磺醯胺（4 1毫克， 0.338 ¾ 莫耳）、DMAP(41 3毫克，〇 338 毫莫耳）與dbu(5〇 破升0·338毫莫耳）之無水dmf (1.5毫升）溶液。於室溫下攪 拌溶液5天。溶液經EtOAc(5〇毫升）稀釋，以飽和NaHc〇3 洗滌。水相經D C Μ萃取。合併之有機層脫水，濃縮，經η p L c 99288.doc -153- 1361195 純化，產生標題化合物之白色固體（14_3毫克，〇.〇18毫莫 耳），以HPLC測得之純度>95%，M+H+ 788.3。 實例100
環丙烷磺酸[13-胺基-17-(7-甲氧基-2-苯基·啥琳·4_基 氧）-2,14-二氧代基_3，13-重氮-三環【13.3.0.〇*4,6*】十八碳 -7-稀-4-幾基]-醯胺三氟乙酸鹽（1〇〇) 取化合物99(2·4毫克，0.00304毫莫耳）保持在室溫下之 TFA-DCM 1:2(3毫升）中60分鐘。添加曱苯（3毫升）。取樣本 共同蒸發至乾’產生標題化合物（2.1毫克，〇·0026毫莫耳）。 以 HPLC 測得純度 >95%。Μ+Η+ 688.3。
實例101
3-氧代基-2-氧雜·雙環[2.2.1]庚烷_5_羧酸己_5_烯基-甲基醯 胺（101) 於氬蒙氣下，在冰浴中，在含HATU(2丨7克，5 7毫莫耳） 與Ν-曱基己-5-烯基胺鹽酸鹽（6 47毫莫耳）之5毫升DMF中 添加含lR，4R，5R-3-氧代基_2-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-5-羧酸 99288.doc -154· 1361195
(835.6毫克，5.35毫莫耳彡之丨丨毫升DMF後，添加DIEA(2 8〇 毫升’ 16毫莫耳p攪拌4〇分鐘後，於室溫下攪拌混合物$ 小時。蒸發溶劑，殘質溶於Et〇Ac(70毫升）中，以飽和 NaHCO3(10毫升）洗滌。水相經Et〇Ac(2x25毫升）萃取。合併 有機相’以飽和NaC 1(20毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸 發。經急驟管柱層析法純化（15〇克矽膠，2/1 Et〇Ac_石油醚 (PE)，以KMn〇4水溶液進行TLC檢測法，於4/1 Et〇Ac_pE 中Rf 0.55)，產生化合物之黃色油狀物（1〇ι克，75%)。 實例102
I
4-羥基氧環戊烷-丨，2-二羧酸1_[(1_環丙烷磺醢基胺基羰基 -2 -乙稀基環丙基）-酿胺】2-(己_5-稀基-甲基醯胺（1〇2) 添加LiOH溶液（0.15 Μ，53毫升，8毫莫耳）至冰浴中之内 酯醯胺101 (996毫克’ 3.96毫莫耳）中，攪拌1小時。混合物 經1 N HC 1酸化至pH 2-3，蒸發，與甲苯共同蒸發數次，真 空乾燥一夜。添加（1R,2S)-環丙烷磺酸（丨_胺基_2_乙烯基-環 丙烷羰基）酸胺鹽酸鹽（4.21毫莫耳）與HATU(1.78克，4.68毫 莫耳）。混合物於氬蒙氣下之冰浴中冷卻，依序添加DMF(25 毫升）與DIEA(2.0毫升，11_5毫莫耳）。攪拌3〇分鐘後，混合 物於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑後，殘質溶於Et〇Ac(;丨2〇 99288.doc -155- ⑧ 1361195 宅升）中’依序經o.5NHC1(2〇毫升）與飽和Naci(2x2〇毫升）
洗滌，經ΝΜ〇4脫水。經急驟管柱層析法純化（2〇〇克YMC 石夕膝，2屬MeOH之CH2Cl2溶液），產生白色固體（1 25克， 66%) 〇 實例103
OH
環丙燒確酸(17-經基_13_甲基_2，14_二氧代基_313_重氮_三 環[13.3.〇.〇*4,6*】十八碳-7-婦-4-羰基）_酿胺（1〇3)
—取環戊醇1〇2(52.〇毫克，〇.1〇8毫莫耳）溶於19毫升U-二 氣乙烷中（使用前先通入氬氣）。添加溶於DCE(2x〇5毫升） 中之第二代赫達_格布觸媒（6.62毫克，1G莫耳％)。在綠色溶 液中通人氬氣1分鐘。取等份（各4毫升）加至5支2至5_毫升之 微波5式管中。在最後-支試管中以溶劑潤洗添加0,8毫升。 各試管經微波爐加熱（室溫至16Gt ’ 5分鐘）。合併所有等 伤崧發/合劑。經急驟管柱層析法純化（矽膠，3-7°/。MeOH 之ch2ci2溶液）’產生24 39毫克固體（於i〇% Me〇H cH2Ci2 中之Rf 0.28 ’出；見兩個點）。合併固體，取出9.66毫克樣本， 進行第一-人層析法（2_8% Me〇H2Et〇Ac溶液），產生乳色固 體（23毫克）’含8〇%所需化合物（產率26%)。 實例104 99288.doc •156- ⑧ 1361195
環丙燒橫酸{17-[2-(4-異丙基p塞唾_2-基）_7_甲氧基邊琳_4_ # 基氧卜13_甲基·2，14_二氧代基_3，13-重氮三環[ΐ3·3·〇.〇*4,6*] 十八碳-7-稀-4-羰基}-酿胺（1〇4) 添加DIAD(22微升，〇.1丨毫莫耳）至冰浴中，含複分解產 物<103(23宅克）、2-(4-異丙基_1，3_11塞。坐_2_基）_7-曱氧基啥 啉-4-醇（24毫克，0.08毫莫耳）與PPh3(3〇毫克，〇 u毫莫耳） 之1毫升無水THF混合物中。於室溫下攪拌混合物一夜後， 蒸發。殘質（1_2毫升之1.5毫升MeCN溶液）經製備性HPLC純 化（1^卩61^31^7微升100><21.2毫米，40%至99%1^€]^水溶 ® 液，10分鐘）’產生3_18毫克MV062308之乳色固體（產率 13%)。 NMR(DMSO-d6) δ ppm :主要幾何異構物 0.99 (m，2H), 1.11 (m，2H), 1.20-1.30 (m，2H)，1.37與 1.38 (2d，J=7.0 Hz, 6H)，1.46-1.58 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.85 (m，1H)，1.90 (dd, " J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 2.06 (br, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), - 2.52-2.62 (m, 3H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.21 (m, HU), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (m, 1H), 5.04 (m, 99288.doc -157- ⑧ 1361195 1H), 5.41 (br, 1H), 5.66 (m (m), 10.92 (s, 1H) 實例105 1H), 7.16 (m), 7.58 (br), 8.02
N-{4_[4-(4·環丙料醜基胺基幾基办甲基_2，14•二氧代基 ，13重氮__環[13.3.〇』*4,6】十人礙_7_稀_17_基氧）_7_甲 氧基-唉琳·2-基]-P塞峻_2-甚1 1 ^ 泰卜3,3二甲基丁醯胺（1〇5) 依實例104发明之方法使用4_羥基_7_曱氧基_2_[2_(2,2·二 甲基丁醯基）胺基4唾·4_基]啥琳處理化合物ι〇3，產生標^ 化合物。 !^]^8:滯留時間2.3〇分鐘，梯度3〇%_8〇%3,3分鐘（流 速：0.8毫升/分鐘，UV 220 nm，ACE C8 3x50毫米；移動 相 A 10 mM NH4Ac之 90% H20溶液，B 10 mM NH4AC 之 90% ACN 溶液），（M+l)+=807。 實例106 99288.doc -158- 1361195
OH
l-{[2-(己-5-烯基-甲基-胺甲醯基）-4-羥基-環戊烷羰基]-胺 基}-2-乙烯基-環丙烷羧酸乙酯（1〇6) 由化合物101依實例102說明之方法反應，但其中改用1-胺基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯替代（1R，2S)-環丙烷磺酸（1-胺基-2-乙烯基-環丙烷羰基）醯胺鹽酸鹽，產生標題化合物。 實例107
φ 溴-苯磺醯基氧_2·(己-5-烯基-甲基_胺甲醯基）_環 戊烧羰基]-胺基}2-乙稀基-環丙炫叛酸乙酯（1〇7) 取化合物106(115毫克，0.286毫莫耳）溶於甲苯（5毫升）與 二氣曱烷（1毫升）中。添加DABCO(2 2 2_重氮雙環辛烷）（96 毫克，0.857毫莫耳’ 3當量）至溶液中後，添加毫 克’ 〇.428宅旲耳’ 1,5當量）。於室溫下攪拌反應-夜，以 甲苯（+ 1 0 /〇乙酉义乙酉曰）稀釋，以餘和碳酸氣鈉、鹽水洗蘇， 心ϋ鈉脫水’與系發。所得所需產物經管柱層析（溶離液 EtOAc ’ Rf0.25)。轉化率 8〇%。產率 1〇6 毫克。 99288.doc -159- 1361195 實例108
17-(4-溴-苯磺醯基氧）-13-甲基-2，14-二氧代基_3，13_重氮 二環[13·3,0·〇*4,6*】十八破_7_稀-4·叛酸乙酿（jog) 取化合物107(106毫克，0.169毫莫耳）溶於二氯甲烷（4〇毫 升）中，在溶液中通入氮氣脫氣20分鐘。添加第一代赫達_ :布觸媒(10毫克，〇.〇17毫莫耳’ 1〇莫耳，混合物於氮 蒙氣下回流一夜。反應混合物冷卻至室溫，添加Μρ_τΜτ =除劑（約⑽毫克），授拌2,5小時1濾排除清除劑，以
務。所得溶液經旋轉蒸發法濃縮。粗產 實:9析法純化（⑽补產生61毫克產物。產率祕。
•[2-(2-異丙基胺基-P塞唑·心某、7 氣1 H » 4基甲氧基-喹啉·4-基 氧]13~甲基-2，14-二氧代基_313_重氛一 置氣-二環[13.3.0.0*4,6*] 99288.doc -160- ⑧ 1361195 十八碳·7-烯-4-羧酸乙酯（109) 取2-(異丙基胺基-噻唑_4_基）甲氧基-喹啉_4醇（22〇毫 克，0.7毫莫耳依w〇 〇〇/59929之說明製備）溶於7毫升 nmp(n-f基吡咯啶酮）中，添加一匙Cs2c〇3，於6〇ι下授 拌1_5小時。然後添加化合物1〇8(15〇毫克，〇 24毫莫耳）。 於80 C下攪拌反應混合物一夜。以氣仿稀釋，以碳酸氫鈉、 鹽水洗滌。水相再經氣仿回萃取。合併之有機層經硫酸鈉 脫水與療發。粗產物經製備性HpLC(Gilson)純化 (MeOH-HzO ’ 65°/。）’產生21毫克產物（產率13%)及12毫克異 構物。 實例110
17-[2-(2-異丙基胺基-嘧唑_4_基）-7-甲氧基_喹啉_4基 氧]-13-甲基-2,14-二氧代基_3，13_重氮_三環[13 3 〇 十八碳-7-烯-4-羧酸（no) 在含酯109(21毫克，0·031毫莫耳）之THF(〇2毫升）與甲醇 (0.3毫升）混合物溶液中添加含LiOH(4毫克，〇.17毫莫耳）之 0_ 1 5毫升水溶液。所得混合物於60°C下攪拌3.5小時。冷名 9928S.doc • 161 · ⑧ 1361195 至室溫後，添加乙酸（30當量）。混合物與甲苯共同蒸發。殘 質分溶於氯仿與水之間，水相經氯仿萃取3次，合併有機 相，經硫酸鈉脫水與蒸發，產生20毫克純產物（產率99%)。 實例111
環丙燒績酸{17_[2_(2_異丙基胺基塞嗅基）_7-甲氧基_啥 淋-4-基氧]-13-甲基二氧代基·3，13•重氮三環 [13.3.0.0*4,6*]十八碳-7-烯-4-羰基}醢胺（111)
取酸110(20毫克，0.15毫莫耳）、DMAp(28毫克，〇.225毫 莫耳）與EDAC(58毫克，0.3毫莫耳）溶mDMF(1 5毫升於 至下搜拌反應混合物一仪後，添加環丙基績醯胺（9 ^毫 克，1.125毫莫耳）與DBU(114微升，〇.75毫莫耳）。於室溫下 攪拌一仪後’添加反應混合物至5 %擰檬酸中，以氯仿萃取 3次。有機相經硫酸鈉脫水與蒸發。所得殘質經製備性HpLC 純化，產生標題產物（5.6毫克）(產率24%)。 分析法 本發明化合物宜採用習知之活體外（酵素）分析法或細 胞培養分析法，分析其對抗黃熱病毒如：HCV之NS3蛋白酶 99288.doc . 162 - ⑧ 1361195 之活性。 適用之分析法為揭示於EP 1043399之巴登史萊格複製子 分析法（Bartenshlager repl icon assay)。另一種複製子分析法 說明於 WO 03064416。 涉及抑制全長度C型肝炎NS3之合宜酵素分析法基本上 說明於Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371 °
簡言之，依1^11心〇，1997 8丨〇。1^111 36 93 40-93 48說明之方 法，在肽輔因子KKGSVVIVGRIVLSGK之存在下，以螢光 光度計測定縮肽受質：Ac-DED(Edans)EEAbu\|/[COO]ASK (0丑1^71)-1^112(八11&8卩6〇,8&11】〇50，118八）之水解作用。由酵素 (1 nM)於緩衝液如：50 mM HEPES，pH 7_5、10 mM DTT、 40%甘油、0.1%正辛基-β-D-葡糖苷中，與25 μΜ辅因子及 抑制劑，在例如：3(TC下培養1〇分鐘，此時添加受質，典 型地，0.5 μΜ受質開始反應。抑制劑典型地溶於DMSO中， 音波處理30秒並渦轉混合。測定期間之溶液通常保存在-20 V。 另一項酵素分析法說明於WO 0399316，其係採用HCV NS3/4Α蛋白酶複合物FRET肽分析法。此活體外分析法之目 的係測定本發明化合物對衍生自如下文說明之BMS、H77C 或J416S菌株之HCVNS3蛋白酶複合物之抑制作用。此分析 法顯示本發明化合物抑制HCV蛋白質水解活性之效力。 血清來自HCV-感染患者。由血清RNA經逆轉錄法 -PCR(RT-PCR)所得DNA片段’使用依據其他基因型la菌株 99288.doc -163 - ⑧ 1361195
之間同質性選拔之引子，經基因工程構築成HCV基因組 (BMS菌株）之全長度cDNA模板。藉由測定整個基因組序 列，可依據Simmonds等人之分類法（參見P Simmonds，KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap與 H Marsden，J. Clin, Microbiol.，3 1(6), 1493-1503 (1993))，將基因型la歸類為HCV單離株。其顯示非結構區 NS2-5B之胺基酸序列與HCV基因型Ia(H77C)之同質性 >97%，與基因型Ib(J4L6S)之同質性為87%。感染性純系 H77C(Ia基因型）與J4L6S(Ib基因型）可得自R. Purcell (NIH)，其序列已公開於基因庫（Genbank)(AAB67036，參見 Yanagi，M.，Purcell. R_H., Emerson, S.U.與 Bukh. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94 (16) 8738-8743 (1997); AF054247，參 見 Yanagi，Μ.，St Claire, Μ·, Shapiro, Μ.，Emerson, S.U., Purcell, R.H.與 Bukhj, Virology 244 (1)，161 (1998))。
BMS、H77C與J4L6S菌株常用於製造重組體NS3/4A蛋白 酶複合物。依據P.Gallinari等人（參見 GallinariP，PaoliniC， Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 3 8(17):562032, (1999))說明之方法，操作此等菌株中，編碼 重組體HCV NS3MA蛋白酶複合物（胺基酸1027至1711)之 DNA。簡言之’在3 0 NS4A編碼區之3'-末端添加一個三個 離胺酸之溶解尾端標記。將NS4A-NS4B裂解位置之P1位置 上半胱胺酸（胺基酸17 11)改為甘胺酸，以避免離胺酸標記物 被蛋白質水解作用裂解。此外，採用PCR，在胺基酸位置 1454上進行半胱胺酸改成絲胺酸之突變反應，以防止NS3 99288.doc -164- ⑧ 解螺旋酶功能部位中自溶性裂解。可選殖不同DNA片段至 pET21b細菌表現載體（Novagen)中，依據p Gallinari等人說 明之方法（參見 Gallinari P，Brennan D，Nardi C，Brunetti M， Tomei L，Steinkuhler C，De Francesco R·，J Virol. 72(8): 6758-69 (1998))加以修改，使NS3/4A複合物表現在大腸桿 菌（Escherichia coli)菌株 BL21(DE3)(Invitrogen)中。簡言 之’於2〇。(：下’以〇.5 mM異丙基β-D-硫代吡喃半乳糖苷 (IPTG)誘發NS3/4A表現22小時。典型發酵法（10升）產生約 80克濕細胞漿物。細胞再懸浮於溶胞缓衝液中（1〇毫升/ 克）（由25 mM N-(2羥基乙基）六氫吡畊-N，-(2-乙磺酸） (HEPES)，pH 7.5、2〇〇/0甘油、500 mM氣化鈉（NaCl)、0.5% Triton-Xl〇〇、1微克/毫升溶胞酶、5 mM氣化鎂（MgCl2)、1 微克/毫升Dnasel、5 mM β-氫硫基乙醇（BME)、蛋白酶抑制 劑-乙一胺四乙酸（EDTA)游離型（Roche藥廠）組成），均質化 後，於VC下培養20分鐘。均質液經音波處理，於4°C與 23 5000 g下超離心1小時而澄清。
添加咪唑至上澄液中，最終濃度為15 mM，調整pH至8。 添加蛋白質粗產物萃取物至經緩衝液B(25n-tM 2 0 HEPES
，pH 8 20%甘油、500 mM NaCl、0.5% Triton-X100、15 mM 咪唑、5 mM BME)預先平衡之氮川三乙酸鎳（Ni-NTA)管柱 中。樣本添加之速率為1毫升/分鐘。以15倍管柱體積之緩衝 液C(與緩衝液B相同，但其中改用0.2% Trit〇n-Xl〇〇)洗務管 柱。以5倍管柱體積之緩衝液D(與缓衝液C相同，但其中改 用200 mM咪唑）溶離蛋白質。 99288.doc •165- 1361195 收集含NS3/4A蛋白酶複合物之溶離份，加至經缓衝液 D(25 mM HEPES，pH 7.5、20%甘油、300 mM NaCl、0.2% Triton-Xl〇〇、10 mM BME)預先平衡之脫鹽管柱Superdex-S200。樣本添加速率為1毫升/分鐘。收集含NS3/4A蛋白酶 複合物溶離份，濃縮至約0.5毫克/毫升。典型地以SDS-PAGE 與質譜分析法判斷衍生自BMS、H77C與J4L6S菌株之 NS3/4A蛋白酶複合物之純度超過90%。 該酵素通常保存在-80°C，使用前方於冰上解凍及於分 析緩衝液中稀釋。用於NS3/4A蛋白酶分析法之受質宜為說 明於 Taliani 等人之 Anal. Biochem. 240(2):6067(1996)之 RET S 1(共振能量轉移縮肽受質（Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrate) ； AnaSpec, Inc. cat# 22991)(FRET 肽）。此肽之序列大體上以NS4A/NS4B天然裂解位置為主， 但其中裂解位置改為酯鏈結替代醯胺鍵。由肽受質與三種 重組體NS3/4A複合物中之一，於本發明化合物之存在或不 存在下培養，採用Cytofluor Series 4000，實時測定反應產 物所形成之螢光。適用之試劑如下：HEPES與甘油（最高純 度）可得自GIBCO-BRL公司。二曱亞颯（DMSO)來自Sigma 藥廠。β-氫硫基乙醇來自Bio Rad藥廠。
分析緩衝液：50 mM HEPES，pH 7.5 ; 0.15 M NaCl ; 0.1% Triton ; 15%甘油；10 mM ΒΜΕ。受質：2 μΜ最終濃 度（來自 2 mM DMSO母液，保存在-20°C)。HCV NS3/4A la 型（lb)，2-3 nM最終濃度（來自5 μΜ含於25 mM HEPES，pH 7.5、20%甘油、300 mM NaCl、0.2% Triton-X100、10 mM 99288.doc -166 - ⑧ BME之母液）。對彼等效力在分析底限之化合物，可添加50 微克/毫升BSA至分析緩衝液中及/或降低最終蛋白酶濃度 至300 pM，以提高敏感性。 分析法宜在96-孔聚苯乙烯黑底盤（來自Falcon公司）上進 行。各孔中包含25微升含NS3/4A蛋白酶複合物之分析緩衝 液、50微升含本發明化合物之10% DMSO/分析缓衝液與25 微升含受質之分析緩衝液。亦於相同分析盤上製備對照組 (無化合物）。由酵素複合物與化合物或對照組溶液混合，典 型地先混合1分鐘後，才添加受質開始反應。通常立即使用 分光光度計，如：Cytofluor Series 4000(Perspective Biosysterns) 讀取分析盤讀數。該儀器宜設定在25°C下讀取340 nm之發 射光與490 nm之激發光。通常追蹤反應約1 5分鐘。 抑制作用百分比可依下列公式計算 100-[(dFinh/dFcon)xl00] 其中dF為曲線之線性範圍内之螢光變化。採用非線性曲線 擬合法處理抑制作用-濃度數據，採用軟體如：Excel XI-擬 合軟體，依公式： y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD))) 計算50%有效濃度（IC5G)。酵素分析法宜採用螢光共振能量 轉移（FRET)原理，針對HCV NS3絲胺酸蛋白酶所催化之 NS4A/4B裂解過程產生光譜反應。典型地係採用激發光波 長3 5 5 nm與發射光波長5 00 nm之連續螢光分析法測定活 性。由NS3蛋白酶所催化裂解過程所提高螢光強度結果之1 0 分鐘連續讀數決定初速率。 99288.doc * 167- 1361195 另一項酵素分析法可依下列方式進行： 材料
依Poliakov等人之"蛋白質表現與純化法（Protein Expression & purification)，，25 (2002) 363-371 之說明製備重組體 HCV NS3全長度酵素。NS4A輔因子之胺基酸序列宜為 KKGSVVIVGRIVLSGK (可自商品取得），通常製成10 mM DMSO 母液。FRET-受質（Ac-Asp-Glu-Asp(EDANS)-Glu-Glu-Abu-v-[COO]Ala-Ser-Lys(DABCYL)-NH2 > MW1548.60 可購自 AnaSpec RET Sl，CA. USA)，典型地製成 1.61 mM DMSO母液。分等份（50微升/支試管），應以鋁箔包裝，以 防止直接照光，保存在-20°C下。 參考化合物-1，N-1725，序列為 AcAsp-D-Gla-Leu-Ile-Cha-Cys ，MW 830.95，可購自瑞士BACHEM藥廠，通常製成2 mM DMSO母液，分等份保存在-20°C下。 1 M HEPES緩衝液可購自Invitrogen公司，保存在20°C下。
甘油可購自Sigma藥廠，純度99°/〇。 CHAPS，3-[(3-膽醯胺基丙基）二甲基銨]-1-丙烷磺酸鹽： 可購自 Research Organics, Cleveland，OH44125，USA。 MW614.90。 DTT，DL-二疏代蘇糖醇（Cleland試劑：DL-DTT)，純度 99%，MW.154.2。保存：+4°C。 DMSO可購自法國 SDS，13124 Peypin。純度99.5%。 TRIS，超純度（參-(羥基曱基胺基曱烷），可購自ICN Biomedicals公司。 99288.doc -168- ⑧ 1361195 氯化鈉，可來自KEBOlabAB。 N-十二碳烷基-β-D-麥芽糖苷，至少98%，可購自Sigma 藥廠，保存在-20°C。 儀器 微滴定盤（白色臨床用滴定盤，ThermoLab Systems目錄編 號9502890)
Eppendorf吸量管
Biohit吸量管，多劑量
Ascent螢光計，成對濾光片，激發光355 nm，發射光500 nm ° 方法 實驗法 於DMSO中製備10 mM母液。試驗期間母液保存在室溫 下，.長期存放時，則置於-20°C下。 分析緩衝液A :
50 mM HEPES緩衝液，pH=7.5，40%甘油-0.1% CHAPS 保存法：室溫 10 mM DTT(分等份保存在-20°c下，每次實驗時趁新鮮 添加） 分析緩衝液B : 2 5 mM TRIS pH 7.5，0.15 M NaCl，10%甘油，0.05%正 十二碳烧基-β - D -麥牙糖苦 5 mM DTT(分等份保存在-20°C下，每次實驗時趁新鮮添 加） 99288.doc -169- 實驗順序： 反應緩衝液製法（一盤份量，100份反應）（緩衝液A) 1. 製備9500微升分析緩衝液（HEPES，pH=7.5，40%甘油與 0.1% CHAPS之去離子水溶液〇添加DTT至最終濃度10 mM(每次實驗時新鮮製備） 2. 迅速解凍NS3蛋白酶 3. 添加13.6微升NS3蛋白酶與13.6微升NS4A肽，適當混 合。混合物置於室溫下1 5分鐘。 4_儘快將酵素母液置回液態氮或-80°C下。 反應緩衝液製法（一盤份量，100份反應）（緩衝液B) 5·製備 95 00微升分析緩衝液（TRIS，ρΗ=7·5，0·15 MNaCl， 0.5 mM EDTA，10%甘油與0.05%正十二碳烷基β-D-麥芽 糖苷之去離子水溶液。添加DTT至最終濃度5 mM(每次實 驗時新鮮製備） 6. 迅速解珠NS3蛋白酶 7. 添加27.2微升NS3蛋白酶與13.6微升NS4A肽，適當混 合。混合物置於室溫下1 5分鐘。 8. 儘快將酵素母液置回液態氮或-80°C下。 抑制劑/參考化合物製法 取抑制劑於DMSO中製備一系列100倍稀釋液，至最終濃 度10、1、0.1、0.01與0.001 μΜ。100微升總反應體積中之 最終DMSO濃度為1%。 取參考化合物Ν-1725於DMSO中製備一系列100倍稀釋 液，至最終濃度 120、60、30、15、7.5與 3.75 ηΜ。 99288.doc -170- 1361195 每次操作時均需要8個酵素對照組孔。
A
空白組孔包含95微升緩衝液（沒有NS3 PR)，1微升DMSO 與5微升受質。 FRET受質製法 以分析緩衝液稀釋受質母液（1 61 mM)成40 μΜ操作溶 液。避免曝露到光線。 分析法
使用96孔臨床用滴定盤，每孔總分析體積為1〇〇微升 1.添加95微升分析緩衝液至各孔中。 2. 添加1微升抑制劑/參考化合物 3·於室溫下預培養3〇分鐘。 4.添加5微升4〇 4]\4受質溶液（終濃度2 開始反應。 在激么光-355 nm與發射光=500 nm下連續讀數20分 鐘，每分鐘追蹤記錄提高之螢光量。
—6’里出漸進曲線（線性範圍内，8-10個時間點），由斜率決 定各抑制劑濃度下之初速率。 7·相對於各酵素對照組計算抑制％。 處理結果 八 ^私定，辰度（篩選濃度）下之抑制0/。或Ki值（nM或 μΜ)表示。 ν 4 強产：二异法:由购蛋白酶所催化裂解過程所提高螢光 制二二::鐘讀數決定初速率。在指定濃度下，由抑 κ ;酵素對照組之斜率變化決定抑制％。 所有抑制劑均假設其依循競爭性抑制作用之 99288.doc 1361195 規則處理。 ICw值係由一系列抑制劑濃度之抑制作用值計算。計算所 得數值即用於下列公式：
Kj=IC5〇/( l+S/Km) 錯助於兩種计鼻程式.Grafit與Graphpad作圖。 如上述例舉之多種不同本發明化合物所展現之1(：5〇在i nM至6.9 μΜ之範圍内，其EDS◦在低於微莫耳濃度至微莫耳 濃度範圍内。 抗藥性突變株抗性型態與速率 可採用複製子培養物於微滴定盤中決定抗性發展速率， 亚選拔抗藥性突變株。添加濃度約其試驗化合物， 每種濃度使用例如：8重覆。經過適當之複製子培養期後， 測定上澄液或溶解細胞中蛋白酶活性。 依據下列方法進行培養物之傳代過程。在相對於未處理 之感染對照組展現> 5 〇 %蛋白酶活性之試驗化合物濃度 (SIC，起始抑制劑濃度）下所產生之病毒可用於進行傳代產 生新鮮複製子培養物。自8個重覆組中分別取出例如：15 微升上澄液移至沒有試驗化合物之複製子細胞中（對照組） 及含有相同漢度試驗化合物之細胞中，及另兩個分別含5 倍濃度試驗化合物之細胞中（參見下表）。 當使病毒成份在最高無毒濃度（5.40 μΜ)下繁殖複製子 (例如：以H C V蛋白酶活性測定）時，收集2至4個平行孔並擴 增產生可供連續分析及交又抗性之材料。 重點： 99288.doc •172· 1361195 容許病毒生長 抑制病毒產生
125xSIC
125xSIC 25xSIC — 25xSIC 5xSIC 25xSIC 5xSIC — 無化合物 25xSIC 5xSIC — 無化合物
5xSIC SIC SIC — 無化合物
SIC — 無化合物 傳代1 傳代2 傳代3 傳代4 傳代5 另一種分析對抗藥性突變株之活性之方法包括製備帶有 獨特突變，可供如上述測定標準Ki之突變酵素。例如：W0 04/039970說明之構築法可自BILN-2061與VX-950之選拔壓 力產生帶有155、56與/或168抗藥性突變株之HCV蛋白酶。 然後採用此等構築體經基因工程法進入複製子載體中，置 換野生型蛋白酶，藉以在細胞分析法中容易分析該化合物 是否有活性對抗指定之抗藥性突變株。 P450代謝作用 本發明化合物藉由人類細胞色素系統P450之主要同功型 所進行之代謝作用可在經人類細胞色素P450 cDNA (supersomes)(美國 Gentest Corp. Woburn)轉感染且感染桿 病毒之昆蟲細胞中測定。 由試驗化合物在濃度0.5、5與50 μΜ下，於過度表現 3叩6^〇11^之多種不同細胞色素？450同功型（包括€丫？1八2 + 99288.doc -173 - ⑧ 1361195 P450還原酶、CYP2A6+P450還原酶、CYP2C9-Arg 144+P450 還原酶、CYP2C19+P450還原酶、CYP2D6-Val 374+P450還 原酶與CYP3A4+P450還原酶）之存在下二重覆培養。培養物 包含固定濃度之細胞色素P450(例如：50微微莫耳），進行1 小時。以UV HPLC層析法，測定母化合物之消失程度，決 定該指定同功型在試驗化合物之代謝作用中之涉及程度。
99288.doc -174-

Claims (1)

1361195
第094102697號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(1〇〇年4 十、申請專利範圍： 1. 一種式VI化合物： 公告本 严
VI 其中 A 為 ¢:(=0)0111 或 c(=o)nhso2r2，其中： R為虱、Ci-C6烧基、Cq-C〗烧基碳環基、C〇-C3烧基雜環 基； R2為Ci-C；6院基、C0-C3烧基碳環基、C〇-C3烧基雜環基； 其中R2為可視需要經1至3個分別獨立選自下列各物組成 之群中之取代基取代：鹵基、氧代基、腈、疊氮基、硝 基、C〗-C6院基、C0-C3烧基碳環基、C〇-C3烧基雜環基、 NH2C(=0)- 、 Y-NRaRb 、 Y-O-Rb 、 Y-C(=0)Rb 、 Y-(C=0)NRaRb、Y-NRaC(=0)Rb、Y-NHS0pRb、Y-S(=0)pRb 、Y-S(=0)pNRaRb、Y-C(=〇)〇rb與 Y_NRaC(=〇)〇Rb ; Y獨立為一鍵結或(：丨-(：3伸烷基； Ra獨立為Η4〇ν(：3烷基； Rb獨立為H、Ci-C6烷基、Cq-C3烷基碳環基或烷基雜 環基； p獨立為1或2 ; 99288-1000412.doc 1361195 Μ為 CR7R7’ ； Ru為烷基； R為（^-(116燒基、C〇-C3烧基C3-C7環炫基或C2-C6稀基（其中 任一者可視需要經1-3個自原子取代），或胺基、_SH或 C〇-C3烧基環烧基；或R7為J ; R7為Η或與R7共同形成（：3-(：6環烷基環，其可視需要經!^，3 取代，其中： R為。〗-^院基、C3-C5環院基、C2-C6稀基，其中任一者 可視需要經画基取代；或117’3為j ; q·為0或1，k為0至3 ; Rz為Η ’或與星號之碳形成烯烴鍵； Rq為Η或為CVC6烷基； W為-CH2-、-〇_、_〇C(=〇)NH-、-0C(=0)-、-S-、-ΝΗ- ' -NRa 、 -NHS02- 、 -NHC(=0)NH-或 _NHC( = 〇)-、 -NHC(=S)NH-或一鍵結； g R為包含1或2個分別具有4至7個環原子且分別具有0至4 個獨立選自S、0與N之雜原子之飽和、部份飽和或不飽和 環之環系’該環系可視需要與W間隔〇^-(：3烷基；其中任 一R8基團可視需要經R9單取代、二取代或三取代，其中 R9獨立選自下列各物組成之群中：鹵基、氧代基、腈、 疊氮基、硝基、可視需要經至多3個鹵素取代之烷 基、CG-C3烷基碳環基、C(rC3烷基雜環基、NH2C(=0)-、 Y-NRaRb、Y-〇-Rb、Y-C(=0)Rb、Y-(C=0)NRaRb、 Y-NRaC(=〇)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=〇)pRb 99288-1000412.doc -2· 1361195 、Y-S(=0)pNRaRb、Y-C(=0)0Rb與 Y-NRaC(=〇)〇Rb ;其 中該碳環基或雜環基部份基團可視需要經R1G取代；其中 尺⑺為匕-匕烷基、C3-C7環烷基、CVC6烷氧基、可視需要 經(^-〇：6烷基取代之胺基、磺醯基、（CrC;烷基）磺醯基、 N02、OH、SH、鹵基、鹵烷基、敌基、醯胺基或雜芳基； Rx為Η4(ν(：5烷基；或Rx為J ; T為-CHR11-或-NRd-，其中Rd為H、C】-C3烧基；或Rd為J ; R11為Η，或烷基、C〇-C3烷基碳環基、C〇-C3烷 基雜環基’其中任一者可經1至3個獨立選自下列各物所 組成群中之取代基取代：齒基、氧代基、腈、疊氮基、 硝基、CrCe烷基、CG-C3烷基碳環基、C〇-C3烷基雜環基、 NH2CO-、Y-NRaRb、Y-〇-Rb、Y-C(=0)Rb、Y-(C=0) NRaRb、Y-NRaC(=0)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=0)pRb、 Y-S(=〇)pNRaRb、Y-C(=0)0Rb、Y-NRaC(=0)0Rb ;或 R11 為J， J若存在時’為單一 3至l〇員飽和或部份不飽和伸烷基鏈， 其係自R7/R7環烧基延伸或自R7所附接之碳原子延伸至 Rd、Rj、RX、R)^Rn中之一，形成大環’該鏈中可視需 要穿插1至3個獨立選自：·〇_、-s_或_nr12_中之雜原子， 其鏈中0至3個碳原子可視需要經rW取代；其中； R為垸基、c3-C6環烷基或COR13; 尺13為<^-(：6烷基、cvC3烷基碳環基、cQ_c3烷基雜環基； R獨立選自下列各物组成之群中：H、CrCe烷基、C丨-C6 鹵烷基、CrC6烷氧基、羥基、函基、胺基、氧代基、硫 99288-1000412.doc 1361195 代基與G-C6硫烷基； m為0或1 ; η為0或1 ; U為0或不存在； R15為Η、CVC6烧基、C()-C3烧基碳環基、C〇-C3烧基雜環 基，其中任一者可經1至3個獨立選自下列各物所組成群 中之取代基取代：鹵基、氧代基、腈、疊氮基、硝基、 CVC6烷基、C〇-C3烷基雜環基、C〇-C3烷基碳環基、 NH2C(=0)-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C( = 0)Rb、Y-(C = 0) NRaRb、Y-NRaC(=0)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=0)pRb、 Y-S(=0)pNRaRb、Y-C( = 0)0Rb與 Y-NRaC(=〇)ORb ; G為-〇-、-NRy-、-NRjNRj-; Ry為H、烷基；或Ry為J ; 其中一個Rj為H，另一個Rj為H或J ; R16為Η ;或院基、C〇-C3烷基碳環基、CQ-C3院 基雜環基，其中任一者可經鹵基、氧代基、腈、疊氮基、 硝基、CrCe烷基、C(pC3烷基碳環基、CG-C3烷基雜環基、 NH2CO-、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(=0)Rb、Y-(C=0)NRaRb 、Y-NRaC(=0)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=0)pRb ' Y-S(=0)p NRaRb、Y-C(=0)0Rb、Y-NRaC(=0)0Rb取代； 或其醫藥上可接受之鹽類。 2. 如請求項1之化合物，其中R7’為Η與R7為正乙基、環丙基 曱基、環丁基曱基或氫硫基曱基，較佳為正丙基或2,2-二氟乙基。 3. 如請求項1之化合物，其中R7與R7’共同形成螺環丙基或螺 99288-1000412.doc -4- 1361195 環丁基環’二者均可視需要經尺、單取代或二取代，其中： R7.:為cvc6烷基、c3_C5環烷基扣心烯基其中任、一者 可視需要經鹵基取代；或R7»為】。 4·如請求項3之化合物，其中該環為經尺7.3取代之螺環丙基 環，其中： R為乙基、乙烯基、環丙基、！_或2_漠乙基或2•氣 乙基、2-溴乙烯基或2_氟乙基。
5.如請求項1之化合物，其中R7為；與尺7’為η。 6.如請求項！至5中任一項之化合物，其如下列部份結構式： 尸8
0 0 如明求項1至5中任一項之化合物，其如下列部份結構式：
R8 w
0 〇 8. 如睛求項7之化合物，其中Rq為Ci-C3烷基。 9. 如。月求項1至5中任一項之化合物，其中111為0與11為〇。 1〇.如凊求項9之化合物，其中G為-NRy-或-NRjNRj-。 U.如请求項10之化合物，其中Ry或其中一個Rj基團為J，因 此形成大環化合物。 12.如請求項9之化合物，其中R〗6為Η、CVC6烷基或C3_C6環 99288-1000412.doc 1361195 13.如請求項1至5中任一項之化合物，其中maie 14-如請求項13之化合物，其中u為〇。 15. 如睛求項η之化合物，其中τ為-CHR11-或-NRd-。 16. 如請求項15之化合物，其中R"為Ci_c6烷基、Cq_C3烷基 碳5衣基、C0-C3烷基芳基或C(rC3烧基雜芳基，其中任一者 可視需要經下列基團取代：鹵基、胺基、Cl_c6烷氧基、 Ci-C6硫烷基、CO〇Ri4、羧基、（Ci C6烷氧基）羰基芳基、 雜芳基或雜環基，尤指其中取代基為羥基或C〇〇r〗4。 17. 如清求項15之化合物’其中R11為第三丁基、異丁基、環 己基、苯基乙基、2,2-二甲基-丙基、環己基甲基、苯基 甲基、2-吼啶基甲基、4-羥基-苯基甲基或羧基丙基，尤 才a第二丁基、異丁基或環己基。 18. 如請求項13之化合物’其中Rd、Rx或R"中之一為J，因 此形成大環化合物。 19. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中η為1。 2〇·如請求項19之化合物，其中尺15為炫基或C〇-C3烧基 碳環基，其任一者可視需要經取代。 21.如請求項20之化合物，其中R15為環己基、環己基甲基、 第三丁基、異丙基或異丁基。. 22·如請求項1至5中任一項之化合物，其中G為NRy或 •NRjNRj-，其中Ry或一個Rj為Η或曱基，另一個為η。 23. 如請求項22之化合物，其中為η、Cl-C6烷基或5或6員 雜環，尤指嗎#·、六氫吼咬或六氫％。并。 24. 如請求項22之化合物’其中R]6為（VC6烷基、CG-C3烷基 99288- ] 〇〇〇412 .doc -6 - 1361195 雜環基、crc3烷基碳環基，其中任一者可視需要經羥基、 鹵基、胺基或(：1-(：6烷氧基取代。 25. 如請求項24之化合物，其中！^6為2_節滿醇、節滿基、2_ 羥基-1-苯基-乙基、2-噻吩甲基、環己基曱基.、2,3-亞甲 一氧基苯甲基、環己基、苯甲基、2_。比啶基甲基、環丁基、 異丁基、正丙基或4-曱氧基苯基乙基。 26. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中貿為_〇(：(=〇)_、 _NRa-、-NHS(0)2·或-NHC(=0)-;尤指 _OC(=〇)NH^_NH。 27. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中界為_§_、一鍵結 或尤指-Ο-。 28. 如請求項26之化合物，其中R8為可視需要經取代之 烷基碳環基或可視需要經取代之Cq_C3_烷基雜環基。 29·如請求28之化合物，其中c〇_C3烷基部份基團為亞甲基或 較佳為一鍵結。 30.如請求項26之化合物，其中118為(：()_(：3烷基芳基或Cq_C3 烷基雜芳基，其任一者可視需要經R9單取代、二取代或 三取代，其中·· R9為C丨-C6烷基、C〗-C6烷氧基、n〇2 ' OH、鹵基、三氟甲 基、胺基、醯胺基（其可視需要經(：1-(：6烷基單取代或二取 代）、C0-C3烷基芳基、C()_C3烷基雜芳基、羧基、芳基或 雜芳基（其可視需要經R10取代）；其中 R為Ci-C6娱;基、C3-C7環炫基、Ci-C6烧氧基、胺基（其可 視需要經(^-(：6烧基單取代或二取代）、Cl-C3烷基醯胺、 磺醯基C1-C3烷基、N〇2、〇h、鹵基、三氟甲基、羧基或 99288-1000412.doc 1361195 雜方基。
雜芳基，該芳基或雜芳基可視需要經汉1()取代；其中
三氟甲基或雜芳基。 3 2.如明求項31之化合物，其中為Ci_c6烷基、C〗_C6烷氧 基、胺基（其可視需要經C〗_C3烷基單取代或二取代）、醯 胺基、C丨-C3烷基醯胺、鹵基或雜芳基。 33.如請求項32之化合物，其中R丨〇為曱基、乙基、異丙基、 第三丁基、甲氧基、氣、胺基（其可視需要經Cl。烷基單 取代或二取代）、醯胺基、C〗-C3烷基醯胺或Cl-C3烷基嘧 34.如明求項30之化合物’其中^^為丨·萘基甲基、2_萘基曱 基、笨甲基、1-萘基、2-萘基、或啥淋基，其中任一者可 未經取代、經定義之R9單取代或二取代。 3 5.如請求項34之化合物，其中R8為丨_萘基曱基、或喹啉基， 其中任—者可未經取代、經定義之R9單取代或二取代。 36.如請求項35之化合物，其中R8為：
其中R aacvc6烷基；（^-(：6烷氧基；硫C,-C3烷基；可視 99288-1000412.doc 1361195 需要經（^-(：6烷基取代之胺基；Cq-C3烷基芳基；或c0-c3 烷基雜芳基、c〇-c3烷基雜環基，該芳基、雜芳基或雜環 可視需要經R10取代，其中 烷基、C()-C3烷基c3-c7環烷基、CVC6烷氧基、 可視需要經烷基單取代或二取代之胺基、醯胺基、 C!-C3烷基醯胺；及 ί19^(ν(：6烷基、C「C6烷氧基、胺基、二（Ci-Cs烷基）胺 基' (Ci-C3烷基）醯胺、N02、〇H'鹵基、三氟甲基、缓 基。 3 7·如請求項36之化合物，其中R9a為芳基或雜芳基，其任一 者可視需要經定義之Rl〇取代。 38.如請求項37之化合物，其中Rh係選自下列各物组成之群
其中Rlfl為Η
酿胺。 為可視需要經取代之苯 .基 ’ 烧氧基；或函 3 9.如请求項3 7之化合物，其中R9a為 基，較佳為經C丨-C6烧基取代之笨基 基。 " 40.如請求項36之化合物，其中R8為 99288-1000412.doc 1361195 R10a
"中R 為Η、Ci-C6院基或C0-C3烧基碳環基、可視需要 經Cl-C6烷基單取代或二取代之胺基、醯胺基、烷 基）醯胺、雜芳基或雜環基；及R9b為Ci_C6烷基、（：1_(^烷 氧基、胺基 '二（C1-C3烷基）胺基、（CVC3烷基）醯胺、N〇2、 OH、函基、三氟甲基或羧基。 41. 如請求項36之化合物，其中尺朴為（：1_(：6烷氧基。 42. 如清求項1至5中任—項之化合物，其中R2為可視需要經 取代之c^-c：6烷基、可視需要經取代之C3_C7環烷基或可視 需要經取代之C〇-C6烷基芳基。 43. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R2為甲基、環丙 基或苯基。 44. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Rl為H或c「C6烷 基。 45. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中j為3至8員飽和或 不飽和伸烷基鏈，其可視需要包含1至2個獨立選自：_〇_、 -S-或-NR12-中之雜原子，其中R丨2為H ' c丨_C6烷基或 -C(=〇)C,-C6 烷基。 46·如請求項45之化合物，其中J為4至'員飽和或不飽和之全 碳伸烷基鏈。 47.如請求項45之化合物，其中J為飽和或單不飽和。 99288-10004J2.doc -10· 1361195 48. 如請求項45之化合物，其中】之結構可形成⑷化個 子之大環。 49. 如請求項1之化合物’其係為式vihe， R8 I W
其中 R為虱、C!-C6烧基或Cq-C；3烧基碳環基，其中任_者可 經1或2個Y-〇-Rb取代； 其中 丫為匕-^伸烷基； Rb為氫或（VC6烷基； J為早一 3至10貝飽和或部份不飽和伸烧基鍵； Rz為風； Rq為氮， q’為0，且k為1 ; A 為 ¢:(=0)0111 或 c(=〇)NHS02R2，其中 R為風、Ci-C6^基、c〇-C3院基碳環基、C0-C3院基雜環 基； R2為可視需要經取代之：Cl_C6烷基或C〇-C3烷基碳環基； 99288-1000412.doc -11 - 1361195 %為_〇-或-0C(=0)NH-; R8為Co-q烷基芳基或C()-C3烷基雜芳基，其中任一者可視 需要經R9單取代 '二取代或三取代，其中 R9為C丨-C6烷基、C丨-(：6烷氧基、N02、OH、鹵素、三氟甲 基、可視需要經C】-C6烷基單取代或二取代之胺基或醯胺 基 Co-C；}烧基方基、C0-C3烧基雜方基、叛基、芳基或可 視需要經R10取代之雜芳基；其中 R為CVC6烷基、C3_C：7環烷基、C「C6炫氧基、可視需要 經。！-^烷基單取代或二取代之胺基、Cl_C3烷基醯胺基、 %醯基C1-C3炫基、N〇2、〇H、鹵素、三氟曱基、羧基或 雜芳基。 5〇_如請求項49之化合物，其中j為單一 5或6員飽和或部份不 飽和伸烷基鏈。 51. 如請求項49或50之化合物，其中j具有一不飽和。 52. 如請求項49或50之化合物，其中j具有一與環烷基尺7官能 基間隔一個碳原子之雙鍵，該環烷基R7官能基在式VIhe 化合物中係為環丙基。 53.如清求項49或50之化合物，其中Rg為
雜環基；該芳基、雜芳基或雜環基可視需要經义1〇取代； C6烧基單取代或雙取代之胺 其中烷基、經C 99288-1000412.doc -12· 1361195 基或-NHqC^CVC^烷基； 氧基；或 R為C0-C3烷基芳基，其中該芳基係可視需要經選自 烷基雜環基與三氟甲基之1至2個取代基取代；及其中該 C〇_C3燒基雜環基係可視需要經Rl〇取代。 54.如請求項53之化合物，其中Rh為
R10 其中R為氫、Ci-C6烷基、胺基'經c^-c：3烷基單取代或 二取代之胺基。 55. 如請求項49或5〇之化合物，其中a^c(=〇)nhs〇2R、 56. 如請求項55之化合物，其中R2為可視需要經取代之甲基 或可視需要經取代之環丙基。 5 7.如請求項1之化合物，其係為式vIhf，
R8 I W
其中 R16為氫或Cl_c6烷基； J為單一3至1〇員飽和或部份不飽和伸烷基鏈； 99288-1000412.doc • 13- 1361195 Rz為氫； Rq為氫； q’為〇，且k為l ; A為c(=〇)〇r丨或c(=〇)NHS〇2R2，其中 Rl為氫或C1-C6烷基； r2為可視需要經取代之CVC6烷基或C『C3烧基*炭環基； W為; R8係選自
其中R1Ga為氫或q-c：6烷基、經c^C6烷基單取代或二取代 之胺基；及 R為C^-CV烧氧基。 58.如請求項1之化合物，其係為下式，
99288-1000412.doc -14· 1361195 59.如請求項1之化合物，其係為下式，
60. 如請求項8之化合物，其中“為甲基。 61. 如請求項41之化合物，其中R9b為甲氧基。 62. 如請求項44之化合物，其中^為甲基乙基或第三丁其 63. 如請求項45之化合物，其中r12為甲基或乙基。〜土 64· 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至63中任-項 之化合物，及其醫藥上可接受之載劑。 疋
65·如請求項64之醫藥組合物，其另包含其他選自下歹“ HCV抗病#劑：核㈣似物聚合酶抑制劑、蛋白酶^ 劑、利巴菲林（ribavirin)與干擾素。 认如請求項⑴^㈣至㈣任—項之化合物 係用於醫療。 其 67. -種如請求項!至63中任一項之化合物於製造預 療黃熱病毒感染(包括Hcv感染)之醫藥品之用途。-冶 99288-1000412.doc -】5·
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