BR9917742B1 - processo para preparar compostos intermediários, e, compostos intermediários e sais dos mesmos. - Google Patents

Description

"PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS, E, COMPOSTOS E SAIS DOS MESMOS"

Pedido dividido do PI 9908007-9, depositado em 16/02/1999.

Esta invenção está relacionada a compostos que possuem atividade fungicida, sua preparação e intermediários para a sua preparação.

Em um primeiro aspecto a invenção proporciona o uso de compostos com a fórmula I bem como sais dos mesmos, como fungicidas fitopatogênicos.

<formula>formula see original document page 2</formula>

onde

A1 é 2-piridila substituída;

A2 é fenila opcionalmente substituída;

L é -(C=O)-, -SO2 ou -(C=S)-;

R1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou acila; e

R2 é hidrogênio ou alquila opcionalmente substituída.

O grupo 2-piridila (A1) pode possuir até quatro substituintes, sendo de preferência até dois, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro. De preferência os substituintes se acham nas posições 3 e/ou 5 do grupo 2-piridila.

Os substituintes preferidos no grupo 2-piridila (A1) são halogeno, hidróxi, ciano, nitro, SF5, trialquilsilila, amino opcionalmente substituído, acila, ou um grupo E, OE ou SE, onde E é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, fenila ou heterociclila, cada um dos quais é opcionalmente substituído, ou ainda um grupo -C(E)=N-Q, onde Q é E, OE, SE ou amino opcionalmente substituído; ou dois substituintes adjacentes juntamente com os átomos aos quais eles estão fixados formam um anel opcionalmente substituído que pode conter até 3 heteroátomos. Os substituintes especialmente preferidos são alcóxi, alquila, ciano, halogeno, nitro, alcoxicarbonila, alquilsulfinila, alquilsulfonila e trifluorometila, particularmente cloro e trifluorometila.

O grupo fenila A2 pode possuir até cinco substituintes sendo de preferência até 3, especialmente até dois, os quais podem ser os mesmos ou diferentes um do outro. Os substituintes preferidos são os mesmos que aqueles definidos para A1 acima. Os substituintes particularmente preferidos são alcóxi, alquila, halogeno, nitro ou trifluorometila.

De preferência o grupo de ligação é -(C=O)-.

R1 é de preferência hidrogênio. Quando não for hidrogênio ele é de preferência alquila, opcionalmente substituída por fenila, ou alcoxicarbonila.

Muitos dos compostos com a fórmula I são novos. Assim sendo, de acordo com um segundo aspecto, esta invenção proporciona compostos com a fórmula I onde A1 é um grupo 2-piridila possuindo substituintes nas posições 3 e/ou 5 e em nenhuma outra posição, R1 e R2 sao hidrogênio e A2 e L são conforme acima definido.

A invenção inclui ainda qualquer um dos compostos especificamente exemplificados aqui adiante.

Qualquer grupo alquila presente na molécula apresenta de preferência de 1 a 10 átomos de carbono, especialmente de 1 a 7 átomos de carbono e, particularmente, de 1 a 5 átomos de carbono.

Qualquer grupo alquenila ou alquinila presente na molécula possui de preferência de 2 a 7 átomos de carbono, como por exemplo, alila, vinila ou propargila.

Qualquer grupo cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila presente na molécula é de preferência com 3 a 7 átomos de carbono, sendo especialmente ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-hexenila.

Os substituintes, quando presentes em qualquer porção alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila, podem ser por exemplo, halogeno, ciano, alcóxi opcionalmente substituído, alquiltio opcionalmente substituído, mercapto, hidróxi, nitro, amino opcionalmente substituído, acila, aciloxi, aciltio, fenila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, feniltio opcionalmente substituído, fenoxi opcionalmente substituído, heterocicliloxi opcionalmente substituído ou heterocicliltio opcionalmente substituído.

Os substituintes preferidos em qualquer grupo alquila, alquenila ou alquinila são alcóxi, haloalcoxi ou alquiltio, cada um contendo de 1 a 5 átomos de carbono; halogeno; ou fenila opcionalmente substituída. Um grupo especialmente preferido é o trifluorometila.

Os grupos cicloalquila, cicloalquenila e cicloalquinila podem ser também substituídos por alquila, alquinila ou alquenila opcionalmente substituídas e vice versa.

Os substituintes quando presentes em qualquer grupo fenila ou heterociclila são de preferência conforme definido acima para os substituintes em A2.

O termo heterociclila inclui ambos, os grupos heterociclila aromáticos e os não aromáticos. Os grupos heterociclila são geralmente anéis de 5, 6 ou 7 membros contendo até 4 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos de grupos heterociclila são furila, tienila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, dioxolanila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, imidazolinila, imiazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiodiazolila, piranila, piridila, piperidinila, dioxanila, morfolino, ditianila, tiomorfolino, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, triazinila, tiazolinila, benzimidazolila, tetrazolila, benzoxazolila, imidazopiridinila, 1,3- benzoxazinila, 1,3-benzotiazinila, oxazolopiridinila, benzofuranila, quinilinila, quinazolinila, quinoxalinila, sulfolanila, dihidroquinazolinila, benzotiazolila, ftalimido, benzofiiranila, azepinila, oxazepinila, tiazepinila, diazepinila e benzodiazepinila.

Os grupos amino podem ser substituídos, por exemplo, por um ou dois grupos E ou acila, cada um dos quais pode ser igual ou diferente, ou dois substituintes juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixados podem formar um anel, de preferência um anel com 5 a 7 membros, o qual pode ser substituído ou pode conter outros heteroátomos, como por exemplo, morfolina, tiomorfolina ou piperidina. Esse anel pode ser substituído como para A.

O termo acila inclui os radicais de enxofre e ácidos contendo fósforo, bem como os ácidos carboxílicos. Os exemplos de grupos acila são, portanto -COR5a, -COOR5a, -CXNR5aR6a, -CON(R5a)OR6a, -COONR5aR6a, - CON(R5a)NR6aR7a, -COSR5a, - CSSR5a, -S(O)yR5a, -S(O)2OR5a, - S(O)yNR5aR6a, -CO-COOR5a, -P(=X)(OR5a)(OR6a), onde R5a, R6a e R7a, os quais podem ser iguais ou diferentes, são hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, cicloalquinila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída, ou R5a e R6a, ou R6a e R7a, juntamente com os átomos aos quais eles estão fixados podem formar um anel, yé 1 ou 2 e X é O ou S.

Quando substituídos, os substituintes nos grupos fenila e alquila são conforme acima definido.

Nos compostos preferidos da invenção

A1 é um grupo 2-piridila mono ou di-substituído, substituído por cloro e/ou trifluorometila na posição 3 e/ou 5, por exemplo, 2-(5-cloro-3- trifluorometil)piridila;

X é -C(O)-; e

R1 é hidrogênio ou alquila, por exemplo, metila e especialmente hidrogênio; e

R2 é hidrogênio, alquila (por exemplo, metila), benzila ou alcoxicarbonila (por exemplo, etoxicarboxila) sendo especialmente hidrogênio.

Os substituintes particularmente preferidos no fenila A são os halogenos.

Os compostos da invenção apresentam atividade como fungicidas, especialmente contra doenças de fungos das plantas, por exemplo, mofos, e particularmente mofo pulverulento de cereais (Erysiphe graminis) e mangra da videira {Plasmopara viticola), ferrugem do arroz (Pyricularia oryzae), mancha dos cereais (Pseudocercosporella herpotricoides), ferrugem coberta do arroz (Pellieularia sasakii), mofo cinzento (Botrytis einerea), apodrecimento (Rhizoetonia solani), ferrugem marrom do trigo (Pueeinia recôndita), ferrugem tardia do tomate ou batata (Phytophthora infestans), ferida da maçã {Ventura inaequalis) e mancha de gluma (Leptosphaeria nodorum). Outros fungos contra os quais os compostos podem ser ativos incluem os mofos pulverulentos, outras ferrugens e patogenias em geral de origem de Deuteromicetos, Ascomicetos, Ficomicetos e Basidiomocetos.

A invenção proporciona ainda um processo para combate de fungos em um local infestado ou passível de ser infestado com os mesmos, o qual compreende aplicar ao local um composto com a fórmula I.

A invenção proporciona ainda uma composição agrícola compreendendo um composto com a fórmula I em mistura com um diluente ou veículo agricolamente aceitável.

A composição da invenção pode, naturalmente, incluir mais de um composto da invenção.

Além disso, a composição pode conter um ou mais ingredientes ativos adicionais, como, por exemplo, compostos conhecidos como possuidores de características de regulagem do crescimento de plantas, de propriedades herbicidas, fungicidas, inseticidas e acaricidas. De uma forma alternativa o composto da invenção pode ser usado em seqüência com o outro ingrediente ativo.

O diluente ou veículo da composição da invenção pode ser um sólido ou um líquido, opcionalmente em associação com um agente tensoativo, por exemplo, um agente para dispersão, um agente emulsificante ou agente umectante. Os agentes tensoativos adequados incluem os compostos aniônicos tais como um carboxilato, por exemplo, um carboxilato de metal de um ácido graxo de cadeia longa; um N-acilsarcosinato; mono ou diésteres de ácido fosfórico com etoxilatos de álcoois graxos ou sais desses ésteres; sulfatos de álcoois graxos tais como o dodecil sulfato de sódio, octadecil sulfato de sódio ou cetil sulfato de sódio; sulfatos de álcoois graxos etoxilados; alquilfenol sulfatos etoxilados; lignina sulfonatos; petróleo sulfonatos; alquilaril sulfonatos tais como alquilbenzeno sulfonato ou alquilnaftaleno sulfonatos mais baixos, por exemplo, butil-naftaleno sulfonato; sais de condensados naftaleno-formaldeído sulfonados; sais de condensados fenol-formaldeído sulfonados; ou sulfonatos mais complexos tais como amida sulfonatos, por exemplo, o produto sulfonado da condensação de ácido oleico e N-metil taurina ou os dialquil sulfossuccinatos, por exemplo, o sulfonato de sódio de dioctil succinato. Os agentes não iônicos incluem os produtos da condensação de ésteres de ácidos graxos, álcoois graxos, amidas de ácidos graxos ou fenóis substituídos com alquil graxo ou alquenila com óxido de etileno, ésteres graxos de éteres álcool poliídricos, por exemplo, ésteres sorbitano de ácidos graxos, produtos da condensação desses ésteres com óxido de etileno, por exemplo, ésteres de ácidos graxos de sorbitano polioxietileno, copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, glicóis acetilênicos tal como 2,4,7,9-tetrametil- 5-decino-4,7-diol ou glicóis acetilênicos etoxilados.

Os exemplos de agentes tensoativos catiônicos incluem, por exemplo, uma mono-, di- ou poliamina alifática como um acetato, naftenato ou oleato; uma amina contendo oxigênio tal como um óxido de amina ou polioxietileno alquilamina; uma amina ligada a amida preparada pela condensação de um ácido carboxílico com uma di- ou poliamina; ou um sal de amônio quaternário.

As composições da invenção podem tomar qualquer forma conhecida nesta técnica para a formulação de produtos químicos agrícolas, como por exemplo, uma solução, uma dispersão, uma emulsão aquosa, um pó para pulverização, um condicionador de semente, um agente de fumigação, uma fumaça, um pó dispersável, um concentrado emulsificável ou grânulos. Além disso, elas podem se apresentar em uma forma adequada para aplicação direta ou ainda como um concentrado ou composição primária que requer uma diluição com uma quantidade adequada de água ou outro diluente antes da sua aplicação.

Um concentrado emulsificável compreende um composto da invenção dissolvido em um solvente não miscível com água o qual é formado como uma emulsão com água, na presença de um agente emulsificante.

Um pó para pulverização compreende um composto da invenção misturado intimamente e moído com um diluente pulverulento sólido, como por exemplo, caulim.

Um sólido granular compreende um composto da invenção associado com diluentes similares a aqueles que podem ser usados em pós para pulverização, entretanto a mistura é granulada por meio de processos conhecidos. De uma forma alternativa ele compreende o ingrediente ativo absorvido ou adsorvido em um diluente previamente granulado, como por exemplo, terra Fuller, atapulgita ou grãos de calcário.

Os pós umidificáveis, grânulos ou grãos compreendem em geral o ingrediente ativo em mistura com um tensoativo apropriado e um pó inerte diluente tal como argila de louças. Um outro concentrado adequado é uma suspensão fluida do concentrado a qual é formada pela moagem do composto com água ou outro líquido, um agente umectante e um agente de suspensão.

A concentração do ingrediente ativo na composição da presente invenção, conforme aplicada nas plantas é, de preferência, na faixa de 0,0001 a 1,0 por cento em peso, em especial de 0,001 a 0,01 por cento em peso. Em uma composição primária a quantidade de ingrediente ativo pode variar de uma forma ampla e pode ser, por exemplo, de 5 a 95 por cento em peso da composição.

No processo da invenção o composto é geralmente aplicado nas sementes, nas plantas ou no seu habitat. Desta forma o composto pode ser aplicado diretamente no solo antes, durante ou após a perfuração de tal modo que a presença do composto ativo no solo possa controlar o crescimento dos fungos que porventura venham a atacar as sementes. Quando o solo é tratado diretamente o composto ativo pode ser aplicado de qualquer forma que permita que ele seja misturado intimamente com o solo, tal como pulverização, espalhando uma forma sólida de grânulos, ou pela aplicação do ingrediente ativo no mesmo instante da perfuração inserindo ele no mesmo furo que o das sementes. Uma razão apropriada de aplicação se acha dentro da faixa de 5 a 1000 g por hectare, sendo mais preferível de 10 a 500 g por hectare.

Alternativamente o composto ativo pode ser aplicado diretamente à planta, como por exemplo, por pulverização ou espalhando o pó, tanto no momento em que o fungo começa a aparecer na planta como antes do aparecimento do fungo, como uma medida protetora. Em ambos os casos o modo preferido de aplicação é por pulverização foliar. E importante em geral obter um bom controle dos fungos nos estágios iniciais do crescimento da planta uma vez que este é o período no qual a planta pode ser danificada do modo mais severo. O borrifo ou o pó podem conter, de forma conveniente, um herbicida pré- ou pós-emergência caso isto seja realmente necessário. Algumas vezes é praticável o tratamento das raízes de uma planta antes ou durante a plantação, como, por exemplo, mergulhando as raízes em um líquido apropriado ou uma composição sólida. Quando o composto ativo é aplicado diretamente à planta, uma razão apropriada de aplicação é de 0,025 a 5 kg por hectare, de preferência de 0,05 a 1 kg por hectare.

Além disso, os compostos da invenção podem ser aplicados a plantas ou partes das mesmas que tenham sido modificadas geneticamente para apresentar um traço característico tal como resistência a fungos, insetos e/ou herbicidas.

Os compostos com a fórmula I podem ser obtidos pela reação de um composto com a fórmula II, ou seu sal cloreto, com um composto com a fórmula III, de acordo com o esquema 1, onde X é um grupo de partida, tal como um halogeno. Quando L é -(C=O)- ou -SO2-, as condições de reação preferidas compreendem misturar II com o cloreto de benzoíla ou sulfonila correspondente na presença de trietilamina.

Esquema 1

<formula>formula see original document page 10</formula>

Os compostos com a fórmula I onde R2 é uma alquila opcionalmente substituída podem ser preparados pela alquilação, de uma maneira conhecida, de compostos com a fórmula I onde R2 é hidrogênio.

Os compostos com a fórmula III são conhecidos e podem ser obtidos por uma maneira conhecida.

Determinados compostos intermediários com a fórmula IIa abaixo são conhecidos, isto é, compostos com a fórmula geral II onde R1 e R2 são hidrogênio. Entretanto, esta técnica não apresenta um processo de preparação, com elevada produção, para compostos com a fórmula lia. A Requerente agora desenvolveu esse tal processo.

Assim sendo, de acordo com um terceiro aspecto, a invenção proporciona um processo para a preparação de compostos com a fórmula IIa que compreende as etapas de:

a) reagir em condições básicas, compostos com a fórmula IV com compostos com a fórmula V para proporcionar intermediários com a fórmula VI,

<formula>formula see original document page 11</formula>

b) converter os intermediários com a fórmula VI a intermediários com a fórmula VII,

<formula>formula see original document page 11</formula>

c) converter os intermediários com a fórmula VII aos compostos com a fórmula lia,

<formula>formula see original document page 11</formula>

onde

Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, são alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou fenila, onde cada uma das quais pode ser substituída (sendo de preferência fenila opcionalmente substituída) ou hidrogênio;

E1 é ambos, um grupo que retira elétron e um grupo que pode ser substituído por hidrogênio, usando uma metodologia conhecida para o químico especializado, de acordo com a etapa c) (de preferência uma grupo carboxi ou um grupo éster carboxi);

X1 é um grupo de partida (de preferência uma halogeno);

A1 a R1 são conforme acima definido para o primeiro aspecto da invenção.

As condições básicas preferidas para a etapa a) compreendem a reação com um hidreto, alcóxido ou carbonato de metal alcalino.

As condições preferidas para a etapa b) compreendem o tratamento com ácido diluído, particularmente o ácido clorídrico diluído.

Quando E1 é um grupo carboxi ou grupo éster carboxi, as condições apropriadas de reação para a descarboxilação [etapa c)] serão conhecidas para o químico especializado. As condições de descarboxilação preferidas compreendem aquecer VII com ácido clorídrico aquoso diluído.

Os compostos com a fórmula IV são conhecidos ou podem ser preparados de uma forma conhecida, sendo que os intermediários VI e VII podem ser isolados. De uma forma alternativa eles podem ser gerados in situ sendo a etapa de reação subsequente conduzida sem isolamento ou uma purificação. É preferido que o intermediário VI seja gerado in situ, enquanto é preferido que o intermediário VII seja isolado.

Ao longo desta especificação, a menos que o contexto requeira de outra forma, a palavra "compreende", ou variações tais como "compreendem" ou "compreendendo", deverá ser entendida como implicando a inclusão de um número inteiro estabelecido ou grupo de números inteiros, mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou grupo de números inteiros, incluindo etapas de processo.

O sal cloreto dos compostos com a fórmula IIb, isto é, compostos com a fórmula geral II onde R1 é uma alquila opcionalmente substituída e R2 é hidrogênio, pode ser preparado de acordo com o Esquema 2 de reação. X2 é um grupo de partida tal como bromo e a base é de preferência terc-butóxido de potássio. As condições de reação preferidas para conversão ao sal cloreto de IIb é o tratamento com ácido clorídrico diluído.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 13</formula>

Muitos dos compostos com a fórmula IIb e seus sais cloreto são novos. Assim sendo, de acordo com um quarto aspecto a invenção proporciona um composto com a fórmula IIb, bem como sais do mesmo,

<formula>formula see original document page 13</formula>

onde A1 é conforme acima definido e R1 é uma alquila opcionalmente substituída.

O grupo 2-piridila (A1) pode possuir até quatro substituintes, de preferência até dois, os quais podem ser iguais ou diferentes um do outro. De preferência os substituintes se encontram nas posição 3 e/ou 5 do grupo 2- piridila.

Quando substituído, os substituintes preferidos no grupo 2- piridila (A1) na fórmula IIb são halogeno, ciano, nitro, SF5, trialquilsilila, amino opcionalmente substituído, acila, ou um grupo E, OE ou SE, onde E é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, fenila ou heterociclila, cada um dos quais sendo opcionalmente substituídos, ou um grupo -C(E)=N-Q, onde Q é E, OE, SE ou amino opcionalmente substituído; ou dois substituintes adjacentes juntos com os átomos aos quais eles estão ligados que formam um anel opcionalmente substituído que contém até 3 hetero átomos. Os substituintes especialmente preferidos são alcóxi, alquila, halogeno, nitro, e trifluorometila, particularmente cloro e trifluorometila.

De preferência A1 é um grupo 2-piridila mono- ou di- substituído, substituído com cloro e/ou trifluorometila.

A invenção é ilustrada nos Exemplos a seguir. As estruturas dos novos compostos isolados foram confirmadas por NMR e/ou outras análises apropriadas.

Exemplo 1

N-[(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil]-α,α,α-trifluoro-o-toluamida (Composto 1)

Uma solução de (3-cloro-5-tmfluorometil-2-piridil) metilamina (0,35 g) em éter seco (2 ml) foi adicionada a uma solução de cloreto de 2-trifluorometilbenzoila (0,39 g) e trietilamina (0,27 ml) em éter seco (5 ml) e a mistura agitada de um dia para o outro. Água (20 ml) e acetato de etila (10 ml) foram adicionados e a fase orgânica separada e lavada com hidrogênio carbonato de sódio aquoso, seca e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir o produto do título, p.f. 127-30°C.

Exemplo 2

N-[(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil]-N-metil-2,6-diclorobenzamida (Composto 63)

Hidreto de sódio (0,077 g de uma dispersão a 60% em óleo) foi adicionado, com agitação, a uma solução do composto 21 (ver na tabela abaixo) em tetraidrofurano seco e sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 30°C e após 10 minutos foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. Iodeto de metila (0,12 ml) foi adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi resfriada bruscamente pela adição gota a gota de uma solução de metanol em tetraidrofurano seguida de água. O tetraidrofurano foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre água e éter. A camada aquosa foi extraída duas vezes com éter e os extratos combinados lavados com água e em seguida com salmoura e depois secos. O extrato foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto do título, p.f. 83-4°C.

Exemplo 3

N-[3,5 -dicloro-2-piridil)metil]-2,6-diclorobenzamida (Composto 59)

A uma solução agitada do produto da etapa b) (ver abaixo) (0,30 g) e trietilamina (0,4 ml) em tetraidrofurano (5 ml) foi adicionado cloreto de 2,6-diclorobenzoila (0,2 ml) gota a gota na temperatura ambiente sendo a agitação continuada por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada, foi adicionada água (10 ml) e a mistura agitada por 15 minutos. A mistura foi filtrada e o sólido resultante lavado com água e em seguida com petróleo leve (p.e. 40-60°C). O sólido foi recristalizado em diisopropil éter para produzir o produto do título, p.f. 161-5°C.

Preparação dos Materiais de Partida

a) 2-(3,5-dicloro-2-piridü)glicmato de etila

A uma solução agitada de hidreto de sódio (0,445 g) em dimetilformamida seca (4 ml) a 0°C foi adicionado N- (difenilmetileno)glicinato (1,485 g) em dimetilformamida seca (3 ml) sendo a agitação continuada por 20 minutos. 2,3,5-Tricloropiridina (1,58 g) em dimetilformamida (4 ml) foi então adicionada gota a gota ao longo de 10 minutos a 5°C e a mistura de reação agitada por 2 horas na temperatura ambiente. Ácido clorídrico 2M (25 ml) foi adicionado e a agitação continuada por 2 horas. A solução foi lavada com dietil éter e as camadas separadas. A fase aquosa foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura (2x), secas (MgSO4)5 filtradas e o solvente removido para deixar um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etil/petróleo leve (40- 60°C) para produzir o produto do título.

b) cloreto de (3,5-dicloro -2-piridil)metilamina

Uma mistura do produto da etapa a) (0,24 g) e ácido clorídrico 3M (20 ml) foi aquecida em refluxo por 4 horas. Quando resfriada a mistura foi lavada com dietil éter e as camadas separadas. A água foi removida da fase aquosa por evaporação azeotrópica com tolueno (3x) para produzir o produto do título.

Exemplo 4

N-[1-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)-2-feniletill-2,6-diclorobenzamida (Composto 83)

A uma solução do produto da etapa c) (ver abaixo) (0,31 g) em diclorometano (10 ml) foi adicionada trietilamina (0,28 ml) seguida por cloreto de 2,6-diclorobenzoila (0,15 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora e em seguida evaporada até a secura. Dietil éter (20 ml) foi adicionado e a solução lavada com ácido clorídrico 2M (10 ml) e depois com água (10 ml), em seguida com uma solução de bicarbonato de sódio (10 ml) seguido por água (10 ml). A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4) e o solvente removido. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel [petróleo leve (p.e. 40-60°C):dietil éter (1:1)] para produzir o produto do título na forma de um sólido, p.f. 164-8°C.

a) N-[(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil] benzofenona imina

A uma solução de benzofenona imina (1,67 ml) em diclorometano seco (25 ml) a 10°C foi adicionado cloreto de (3-cloro-5- trifluorometil-2-piridil)metilamina (2,47 g). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas e em seguida filtrada. O filtrado foi evaporado até a secura e purificado por cromatografia em sílica gel [petróleo leve/dietil éter (4:1)] para produzir o produto do título.

b) N-[1-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)2-feniletil] benzofenona imina

A uma solução de terc-butóxido de potássio (0,33 g) em tetraidrofurano (5 ml) a -60°C foi adicionado o produto da etapa a) em tetraidrofurano (10 ml). Após uma agitação a -60°C por 10 minutos, brometo de benzila (0,36 ml) em tetraidrofurano seco (20 ml) foi adicionado gota a gota a -50°C. A solução foi deixada para lentamente alcançar a temperatura ambiente sendo a agitação continuada de um dia para o outro. A mistura foi evaporada até a secura e foram adicionados dietil éter (35 ml) e ácido acético (2 ml). A mistura foi lavada com água (3x10 ml) sendo as fases separadas. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e o solvente removido para produzir o produto do título.

c)cloreto de 1-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)-2-feniletilamina

A uma solução do produto da etapa b) (1,29 g) em dietil éter (5 ml) foi adicionado ácido clorídrico 1M (10 ml) na temperatura ambiente e a solução agitada nessa temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada para proporcionar um sólido o qual foi lavado com água (15 ml) e depois com éter (15 ml). A secagem a vácuo produziu o produto do título. A água foi removida da fase aquosa por uma destilação azeotrópica com tolueno (3x) para produzir quantidades adicionais do produto do título.

De uma maneira similar a um dos Exemplos prévios, os compostos a seguir com a fórmula geral Ia foram obtidos. A tabela inclui também os compostos descritos nos Exemplos prévios. <formula>formula see original document page 18</formula>

Tabela 1

<table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table>

Exemplo 5

N-[1-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)-2,4-diclorobenzenosulfonamida (Composto 501)

Trietilamina (0,28 ml) foi adicionada a uma suspensão de cloreto de (3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil) metilamina (0,25 g) em tetraidrofurano (6 ml). Após 15 minutos a suspensão branca foi filtrada e lavada com tetraidrofurano. O filtrado e as lavagens foram adicionadas a cloreto de 2,4-diclorobenzenosulfonila (0,25 g) e a mistura agitada de um dia para o outro na temperatura ambiente, sendo adicionada água e a agitação prolongada por 30 minutos. O sólido branco que se formou foi recolhido. Esse era o produto do título, p.f. 125-6°C (Composto 501)

De uma maneira similar, os compostos a seguir com a fórmula geral Ia foram obtidos. A tabela inclui também o composto descrito no Exemplo prévio.

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<table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table>

Exemplo 6

2-(3-cloro-5-trifluorometil-2-pirídil)-N-(3,4-dimetoxibenzoil)glicinato de etila (Composto 601)

Trietilamina (0,28 ml) foi adicionada a uma solução de 2-(3- cloro-5-trifluorometil-2-piridil)glicinato de etila (1 g; preparado de uma maneira similar ao material de partida para o Exemplo 3) em dimetilformamida (10 ml) com agitação seguido de cloreto de dimetoxibenzoila (0,70 g). A mistura foi agitada por 45 minutos e evaporada. O resíduo foi extraído com acetato de etila e os extratos processados para produzir o produto do título, p.f. 40-3°C. (Composto 601)

De uma maneira similar a um dos Exemplos prévios, os compostos a seguir na Tabela 3 com a fórmula geral Ic foram obtidos. A tabela inclui também o composto descrito no Exemplo prévio.

<formula>formula see original document page 26</formula>

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Exemplo 7

N-[('3-cloro-5-trifluorometil-2-piridil)metil]-2-clorobenzenotioamida (Composto 701) Uma solução do composto 23 (3,84 g) e reagente de Lawesson (4,45 g) em tolueno (50 ml) foi aquecida a 80°C por 1 hora. A mistura foi purificada por cromatografia em sílica gel para produzir o composto do título, p.f. 102-3°C.

De uma maneira similar os compostos a seguir foram obtidos.

A tabela inclui também o composto descrito no Exemplo prévio.

<formula>formula see original document page 27</formula>

<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table>

Exemplo de Teste

Os compostos são avaliados em relação à sua atividade contra um ou mais dos seguintes:

Phytophthora infestam: ferrugem tardia

Plasmopara viticola: magra da videira

Erysiphe graminis f. sp. tritici: mofo pulverulento do trigo

Pyricularia oryzae: ferrugem do arroz

Leptosphaeria nodorum: mancha de gluma

Botrytis cinerea: mofo cinzento

Uma solução aquosa do composto na concentração desejada, incluindo um agente umectante, foi aplicada por pulverização ou por embebimento da base do caule das plantas de teste, conforme apropriado. Após um determinado tempo as plantas foram inoculadas com os patogênicos de teste apropriados antes ou após a aplicação dos compostos, conforme apropriado, sendo mantidas em condições ambientais controladas adequadas para a manutenção do crescimento das plantas e desenvolvimento da doença. Após um período de tempo apropriado, o grau de infestação da parte afetada da planta foi estimado visualmente. O composto foi avaliado segundo uma classificação de 1 a 3, no qual 1 é pouco ou nenhum controle, 2 é um controle moderado e 3 é um controle bom ou total. A uma concentração de 500 ppm (p/v) ou menos, o composto obteve classificação 2 ou mais contra os fungos acima.

Phytophthora infestans

1, 3, 6, 13, 14, 17-21, 22, 23, 25, 27, 29, 31-34, 37-46, 59, 62- 64, 66 68-71, 85, 87, 95,98, 101, 107, 110, 122-124, 128, 130, 132, 171, 173, 180 e 701.

Plasmopara viticola

1, 3, 13, 14, 15, 17-21, 22, 23, 25, 27, 29, 31-34, 37, 39, 41- 46, 59, 63, 64, 66, 69, 71, 84, 86, 87, 102-110, 124, 128, 130, 132, 150 e 171.

Erysiphe graminis f. sp. tritíci

16, 25, 28, 146, 147, 148, 151, 155, 156, 165, 150 e 151.

Pyricularia oryzae

16, 25, 31, 38, 41, 45, 65, 89, 97, 146, 157, 169, 150, 151, 152, 156, 158 e 176.

Leptosphaeria nodorum

15, 16, 18, 22, 33, 34, 92, 63, 128, 130, 143, 149 e 150.

Botrytis cinerea

127, 130, 134 e 139.

Claims (2)

1. Processo para preparar compostos intermediários com a fórmula IIa <formula>formula see original document page 30</formula> caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) reagir sob condições básicas, compostos com a fórmula IV com compostos com a fórmula V para produzir intermediários com a fórmula VI, <formula>formula see original document page 30</formula> b) converter os intermediários com a fórmula VI a intermediários com a fórmula VII, <formula>formula see original document page 30</formula> c) converter os intermediários com a fórmula VII aos compostos com a fórmula IIa, <formula>formula see original document page 30</formula> em que Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, são alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou fenila, onde cada uma das quais pode ser substituída; E1 é ambos, um grupo que retira elétron e um grupo que pode ser substituído por hidrogênio, usando uma metodologia conhecida para o químico especializado, de acordo com a etapa c); X1 é um grupo de partida; A1 é 2-piridila substituída; e R1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída ou acila.

2. Compostos com a fórmula IIb e sais dos mesmos, <formula>formula see original document page 31</formula> em que A1 é definido na reivindicação 1 e R1 é um alquila opcionalmente substituída, caracterizados pelo fato de serem usados como intermediários.