BG62618B1

BG62618B1 - Асиметрично заместени ксантини с аденозинантагонистичнисвойства, метод за тяхното получаване и междинни съединения затази цел, приложение на тези съединения като фармакологичнисредства, фармацевтични смеси, които ги съдържат, и метод затяхното получаване

Info

Publication number: BG62618B1
Application number: BG99489A
Authority: BG
Inventors: Ulrike Kuefner-Muehl; Helmut Ensinger; Joachim Mierau; Franz J. Kuhn; Erich Lehr; Enzio Mueller
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1992-08-10
Filing date: 1995-03-09
Publication date: 2000-03-31
Also published as: EP0654033A1; BG99489A; TW252044B; PL176389B1; CN1043348C; MX9304819A; KR950702988A; PL307397A1; FI950542A0; JPH08500344A; SK18595A3; RU95109100A; UA46697C2; HU9302302D0; WO1994003456A1; SG55038A1; FI950542L; CA2140883A1; CZ286459B6; CZ34895A3

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нози производни на ксантин, метод за тяхното получаване и междинни съединения за тази цел, до приложение на тези съединения ка^_з фармакологични средства, до фармацевтични смеси, които ги съдържат, и метод за тяхното получаване.

Предшестващо със^_ояние на техниката

В DE 38 43 117 са описани различни ксантинови производни, характеризиращи се с голямо разнообразие на заместителите в 8-ма позиция на ксантиновата нуклеинова структура. DE 38 43 117 описва, че радикала R³ е от решаващо значение за афинитета към аденозин рецептора. В противоположност на DE 38 43 117 настоящето патентно описание следва различна стратегия за получаване на ксантинови съединения с висока антагонистична активност. Тази стратегия се основава на модифицирането на радикала R².

В EP 415456 са описани ксантинови производни, които са заместени в позиция 1 и 3 било с водород или с нисша алкилова група. На специалист от областта е известна връзката между фармакологичната активност на ксантините и заместители™ им в 8-ма позиция на нуклеиновата им структура. Настоящето описание се базира на изменение на радикала R².

Техническа същност на изобретението

Новите съединения имат обща формула

в която

R₁ и R₂ не могат да бъдат едновременно еднакви и означават:

Rj водород, С^-С^-алкил, предимно метил, етил, п-бутил или алил, особено п-пропил,

С_гС₈алкенил,

С₃-С₀-алкинил;

R._? водород, Cj-Cg-алкилов,

С_?-С₈-а.\кенилов или С₇-С₈-алкинилоВ радикал, които е заместен с -CN, -CH_?NR₆R₇, OH (възможно е многократно заместване),-OR -NR₆R₇, -NHCORg, -NHCONR₆R₇, халоген, -OCOR_S, -ОСН₂СООН, -OCH₂COORg, -SO₂R₅, -S-R₅, NHCONH фенил, -OCH₂-CONR₆R₇, -och₂ch₂oh, -SO₂-CH₂-CH₂-O-CORg, -OCH,-CH,-NR₍,R.. -SOn-CH₇-CHn-OH, -CONHSO.RZ· 0 Z Z Z. ^? Z O’

-CH₂CONHSO₂R_s? -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COORg, -CONR₆R-. -CHO, -SR_s, -SORg, -SO₂R₈, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈. -CH=NOH, -CH-NOR_S; -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)₂, -CH = CH-R_I0, -OCONR₆R₇,

Rn

N'

H

NH l|

NH Nil· евентуално еднократно или многократно, предимно еднократно заместен с метил 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан;

R_? фенил-С-^-Сф- алкиленов. предимно фенил-С|-С₄- алкиленоВ, фенил-С_?-С₆-алкениленов или фенил-С_?-С₆-алкиниленов радикал, като фениловият пръстен е заместен директно или през алкиленоВ радикал с 1 до 4 въглеродни атоми, с един или повече, предимно с един от следните радикали -С_гС₃-алкил, -CN, -CH₂NR₆R₇, -NO₂,

-OH, -ORg, -CH₂-NH-SO₂-R₈, -NHCORg,

-NHCONR₆R₇, халоген, -OCOR_g, -OCH₂COOH, -OCH₂COORg, -CH₂OCORg, -so₂r₅,

-och₂-conr₆r₇, -och₂ch₂oh, -och₂-ch₂-nr₆r₇, -CONHSO₂R_s, -OCH_?CH₂OR₈, -COOH, -COORg, -CF₃, циклопропил. -CONR₆R₇, -CH₉OH, -CH₂OR_s> -CHO, -SRg, -SORg, -SO₂Rg. -SO₉H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR_s. -CH=NOH, -CH=NORg, -COR₉, -CHiOHiR.,, -CH(OR₈)₂, -NHCOORg, -CH₂CONHSO₂R_$. -CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₀R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇,

ΝΉ	NH (
	\ / X
ΝΉ;	NH NH;

евентуално еднократно или двукратно. предимно еднократно заместен с метил 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан;

R₉ Сз-Су-циклоалкил-С-^-С^алкиленов, С;-С--циклоа.лкил-С₉-С₀алкениленоВ, С₃-С₇-циклоалкил-Со-С₆-алкиниленов радикал, като циклоалкилоВият радикал е заместен евентуално директно или през алкиленоВ радикал е 1 до 4 Въглеродни атоми с

-CN, -CH₂NR₆R₇, =0, -OH. -ORg, -NR₆R-. -NHCORg, -NHCONR₆R_7? халоген, -OCOR-. -OCH₉COOH, -OCH₉COOR_g, -CH₂OCOR_S. -so₂r₅, -och₂-conr₆r₇,

-och₂ch₂oh, -och₂-ch₂-nr₆r₇, -OCH₂CH₂OR_s, -COOH, -COORg,

-CONR₆R_7s -ch₂oh, -CH₂OR₈, -CHO,

-SRg, -SORg, -SO₂R₈, -SO₃H,

-SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR₈, -CH=NOH,

-CH=NORg, -COR₉, -CH(OH)R₉,

-CONHSO₂R_8? -CH(OR₈)₂, -nhcoor₈, -ch=ch-r₁₀, -oconr₆r₇, -CH₂-O-CONR₆R₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇,

ΝΉ nh₂

NH

NH NH евентуално еднократно или многократно, предимно еднократно заместен с метил 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан;

R._? радикал с формула

А-С^-С^-алкилен, A-CONH-C χ-С^-алкилен, A-CONH-C_?-C₈алкенилен, А-СОНН-С_?-С₆-алкинилен. A-NH-CO-Cj-C^-алкилен, xVNH-CO-Cj-C^-aAkeHUAeH, А-КН-СО-С^-С^а/жинилен, хА-С₁-С₆-алкенилен или А-С_гС₆-алкинилен, като А представлява свързан със С или N 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, които като хетеро атоми съдържа азот, кислород или сяраи евентуа/ло може да бъде заместен еднократно или двукратно, предимно еднократно с

С^-Сд-алкил, халоген, -ORg, -CN. -NO-,. -NH_?, -CH₂NR₆R₇, -OH, =O, кетал, -COOH, -SO₃H, -COOORg, -CONR₆R₇, -COR₉, -SO₂-R₈, или

R₃ C₃-C—циклоалкил, предимно циклопентил, който евентуално е заместен е =О, -OH, -ORg, OCORg или

R₄ фенил, евентуално заместен е -ОН, халоген, -OR₈, Сд-Сд-алкил. предимно с -СЩ, -NH_?, -COOH, -SO₄H, -COORg, -OCH_?COORg, -CN, -OCH₂CONR₆R₇, или

R₃ норборнанов, норборненов, С₃-С₀-диицклоалкилметилов радикал, предимно дициклопропилметилов, адамантанов или норад амантанов радикал;

R -СН = СН-фенил, като фенилът е пръстен еднократно или многократно заместен с метокси, хидрокси или халоген;

R₃ [3,3,0]-бициклооктан-; предимно един [3,3,0]-бициклооктан-2R₃ С-свързан пиперидин или фуран;

R₄ водород, метил или бензил, като бензиловата група може да бъде заместена с 1-3 метоксигрупи;

сн₃-о-сн₂-, CH₃-S-CH₂-,

привалоилоксиметил или -СН₂-СН=СН₇;

R₃ С^-С^алкил, евентуално заместен с OH, OCORg, NH_?; NR.Rили с NHCORg, предимно с -СН₂-СН₂-ОН, -CH_?CH_?OCOR_>;-СН₂-СН₂-СН₂-ОН: -CH₂-CH₂CH₂OCOR₈;

R₆ водород, една евентуално заместена ииклоалкилова група с 3 до 6 въглеродни атома, една разклонена или линейна алкилова. алкенилова или алкинилова група с до 10 въглеродни атоми, предимно алкилова група с 1-4 въглеродни атома, която евентуално може да бъде заместена с хидрокси. фенил, заместен фенил, амино, заместен амино, С₂ go C_g- , предимно С₂ до С₄-алкокси: -(CH_?)_m-NHCOOR_g, където т=1, 2, 3 или 4;

R₇ водород, една евентуално заместена ииклоалкилова група с 3 до 6 Въглеродни атома, една разклонена или линейна алкилова. алкенилова или алкинилова група с до 10 въглеродни атоми, предимно с 1-4 въглеродни атома, която евентуално може да бъде заместена с хидрокси, фенил, заместен фенил, амино, заместен амино, Сф go (\- , предимно Сф до Сф-алкокси; -(CH_?)_m-NHCOOR_s, където т=1, 2, 3 или 4;

предимно водород или

R^ и R₇ образуват заедно с азотния атом един наситен или ненаситен 5- или 6-членен пръстен, които като хетероатоми може да съдържа азот, кислород или сяра, като хепаеропръстенът може да бъде заместен с разклонена или линейна алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, предимно с метилова група, или с един от следните радикали

-(CH_?)_n-NH_?, =0, кетал, предимно -О-СН_?-СН_?-О-, -(CH₂)_nNH-C_rC₄-aokuA,

-(СН₂)_п-Н(С_ГС_$-алкил)₂,

водород, Сф-С₄-алкил, Сф-Сф-алкенил, С₉-С₄-алкинил, един бензилов или фенилов радикал, евентуално еднократно или многократно заместен с ОСНр

Rq Сф-Сф-алкил, Сф-Сф-алкенил, Сф-Сф-алкинил, евентуалн·.· заместен фенил, евентуално заместен бензил, С₃-С₆-циклоалкил;

евентуално заместен фенил. -Of ARJR-:

R|2 водород, фенил, заместен фенил, -СН_г;

евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереомери и техни смеси както и евентуално на техни фармакологично приемливи соли.

Като лекарствени средства се предпочитат съединения с обща формула I, където Rj е различно от водород, a R₄=6ogopog, тъй като съединения с обща формула I с R^=водород проявяват по-малък А_грецепторен афинитет; тези съединения обаче като междинни съединения са от особено значение.

Предпочитани съединения с обща формула I са такива, където метил, етил, п-бутил, алил, особено предпочитан е п-пропил; R_? един С₉- или линеен С^-алкилов радикал, които е заместен с -CN, -ch₂nr₆r₇,-oh, -or₈, -nr₆r₇.

-NHCORg, -NHCONR₆H, халоген, -OCOR_S. -OCH₂COOH, -och₂coor₈, -sr₅, -so₂r₅.

-OCH₂-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂C)H, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -CONHSC)₂R₈.

-ch₂conhso₂r₈, -och₂ch₂or₈, -COOH, -coor₈, -conr₆r₇ -cho, -sr₈, -so₂r₈, -so₃h, -so₂nr₆r₇, -och₂-ch.₂ocor₈, -NOH, =NOR₈, -COR₉, -CUiOH/R,,.

-CH=CH-R₁₀, -OCONR₆H,

N\ Rn

N'

I

H

ΝΉ NH l·‘I

I'h ,u. Л

Nil· NH ''NH₂ евентуално еднократно или многократно, предимно еднократно заместен с метил 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан:

R₂ бензилов или фенилов, или фенилпропилов радикал, който е заместен с един от следните радикали

-С-j-Cyалкил, -CN, -CH₉NR₆R₇,

-NO₂, -OH, -ORg, -NHCORg,

-iNHCONR₆R₇, халоген, -OCORg, -OCH₂COOH,

-och₂coor₈, -ch₂ocor₈, -so₂r₅,

-och₂-conr₆r₇, -och₂ch₂oh,

-CHoCONHSO.Ro, -OCH^-CHo-NR_nR-, /- Z. O' Z.· O

-CONHSO₂R₈, -OCH₂CH₂OR_s, -СОСЖ -COORg, -CF₃, циклопропил. -CONR^Ry, -CH₂OH, -ch₂or₈, -CHO, -sr₈, -sor₈, -SO₂R<. -so₃h, -so₂nr₆r₇, -och₂-ch₂ocor₈, -CH=NOH, -CH=NORg, -COR₉, -CH_;OH)R₉, -CH(ORg)₂, -NHCOORg,

-CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -ch₂-o-conr₆r₇, -CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇,

H _XT	ΧΉ	ΝΉ
Л и ' N		3 Λ
1 Η	νή₂	ΝΗ ΧΉ₂

евентуално еднократно или многократно, предимно еднократно заместен с метил 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан; в случай на OR₈, особено на ОСН₃ фениловият радикал може да бъде заместен трикратно;

R _? С₃-, С₄-, С₅- или

С₆-циклоа-\кил-С₇-С₃-алкиленов радикал, к ато циклоалкиловият радикал е евентуално еднократно заместен с

-CN, -CH₂NR₆R₇, =0, -OH, -OR_S:-NR₆R₇, -NHCORg, -NHC0NR₆R-, халоген, -OCORo, -OCHnCOOH. -OCHnCOORo.

o· Z, Z, O'

-ch₂ocor₈, -so₂r₅, -OCH₂-CON^tR₀R₇, -OCH₂CH₂OH,-OCH₂-CH₂-NR₆R._t-OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COORg, -conr₆r₇ -ch₂oh, -ch₂or₈, -CHO,

-sr₈, -sor₈, -so₂r_s. -so₃h,

-so₂nr₆r₇, -och₂-ch₂ocor₈, -CH=NOH, -ch=nor₈, -CORq, -CH(OH)R₉, -CH(OR_s)₂, -NHCOORg, -CONHSO₂R_8;

H

NH

NH NH евентуално еднократно или многократно, предимно еднократно заместен е метил 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан;

R_? радикал с формула

А-СН₇-, А-СН.-СН₂- или А-СН_?-СНл-СН._?

A-CO-NH-CH₂-> A-CO-NH-CH₂-CH₂- или A-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-. където А представлява свързан със С или N 5- или б-ч/хснен хетероцикличен пръстен, който като хетероатоми съдържа азот, кислород или сяра и евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно с С_ГС₄-алкил, =0, -OH, -CORq, -SO₉-R₈, -NH_?.

-COOORg, -CONR₆R₇, или OR_g;

a R₇, R₄, R^, R₆, R_7j Rg, Rq, Rjq u R₁₁ са дефинирани както преди; евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереомери и техни смеси,както и евентуално на техни фармакологично приемливи соли.

Особено предпочитани радикали R₃ са циклопентили. като циклопентиловият радикал може да бъде заместен с =О. или еднократно или двукратно с -OH, -ORg, особено -OCHg, или с

-OCORg, особено OCOCH₃, особено предпочитани са тези споменати радикали в комбинация с И^п-пропил и И₄=водород с обща формула 1а

н — R3 ,/' 'Ν la където R._? е дефинирано както преди.

Освен това се предпочитат съединения с обща формула I. съотв. 1а, където

R_? е линеен С_?-С<-алкилов радикал, заместен с -CN, -OH, -SO_?-R^. -О-С|-С₄-алкил, -СООН, -CORg, особено -СООСН₃ или -COOC_?H_S, -ОСОСЩ, -ОСОС₂Н₅, -CC)NR₆R₇, =NOH, -NR₆R₇, или свързан със С 5- или 6-членен хетероцикъл, съдържащ азот.

Особено предпочитани радикали R_? с обща формула 1 и 1а са:

-ch₂ch₂ch₂cn -ch₂ch₂ch₂ch₂ch₂cn -СН₂СН₂ОСН₃-СН₂СН₂СН₂ОСН₃-сн₂сн₂он

-сн₂сн₂сн₂он

-сн₂сн₂ососн₃

-СН₂СН₂СН₂ОСОСН₃

-сн₂сн₂соон

-СН₂СН₂СООСН₃

-ch₂ch₂conh₂

-ch₂ch₂conhch₃ сн₂—сн₂ conhch₂

ГИ (Ί[ ί 'Ο \ \

X \

\ р / осн₃ ch₂ch₂nh

СН -СН (Ί1_: NH :

-ch₂ch₂nhcoch₃-СН₂СН(ОН)СН₂ОН -СН₂СН₂СН(ОН)СН₃

-СН₂СН₂СОСН₃

-ch₂ch=noh

-CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂

СН₂СН₂СН₂

CHoCH,-N

4·' —' \ \

/ / / ripen.—р ch₂ch₂ch₂-n \ X \

СН₂СН₂ /

X

Х\ \\ \

\ \

>

У

N

СН₂СН₂СН₂

СН₂СН₂—N

X

S / / /

/

CHoCH^CH-,-N

X. ли Ли \ \

N /

% сн₂сн₂ \

S /

У /

CHCH.-N \

\ о

г /

/

СН СН-СН ·. N \

\ λ

\

N-COCM:

/ -* /

J /

сн.сн.сн,—( “Л \

/ /

/

N ^чсосн₃ /'

СН-СН₂СН₂—( \

\ \

\ /

N

Ή

N—SO-CH;

/ сн-.скнкн--co—4 \

\

N--Н евентуално nog формата на техни рацемати, техни енантиомери. техни диастереомери и техни смеси, както и евентуално на техни фармакологично приемливи соли.

Особено добре водоразтворимз съединения с обща формула I, съотв. 1а,са такива, в които R_? е

-СН₂-СН₂СООН, -СН₂СН.₂ОН, -СН₂-СН.₂-СН₂-ОН

СНоСНоСНо—N \

λ

СН-ОССН,-N /

CH->CH.-N “ \ \

CHkJBCfk

r /

/ ch₂ch,-n \

f /

CHoCHo-N

X \

CH-CHoNH λ

\

X s

/ /

f / ch₂ch₂ch₂-n \

CH₂CH₂NH-CO \

N-H /

/

-CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH,-CH₂CH(OH)CH.₂OH,

-CH₂-CH₂-CHOH-CH₃ или / \ / \

CHoCH.CH-—N 0

Въпреки че са по-малко разтворими във вода, се предпочитат заради фармакологичните им свойства съединения с обща формула

1а, в която R₂ означава следните радикали:

СН₂СН₂

/ /	\ \ \
ClkCHCIk.—(> % <\	/
/	\
ГН-( Н-.(. Н- -4 - ~ -'у \\	<'Н //

сн.сн₂—ς А.	/-ОН /7 /
/ ------ / СН-СН:--{	> S \ —OCHj

сн₂сн₂сн₂

СНЧНо—(	\ У-ососн
“ “ Ч У	/ /'

/ сн₂сн₂сн₂—{

Λ

/	~\
СН,СН,СН)—<( - * \ \\	Ч—ОСОС₂Н₅ // V

осн.соо

CHClHCil -₂—	/ / \	У У-OCHoCOOEt / 7	сн₂сн₂сн₂-	/ /	\ ;>—ocH-.coNH, / -
СН-.СН---( ч	.... _х \ // //	—ОСН₂СН₂ОН	сн₂сн₂сн₂-	/ /	.'.· О( Н ( Η ОН // //
				у	<7

CH-.111-.( Η·-Ч У-ОСНЧНЛЗАс

- - ЧЧ

Особено предпочитани са радикалите

/ '\
сн₂сн₂—{	\ // /7	-он
7	/

/	\ \
СН-СНл— ό - ** \\ \\	t	-och₂conh₂
	__V

/ 7 CH-CH?—ί “ . _% у /	\ ,·>—OCH CCOEt // </ // \ \
CH-CH-—	—OCH-.CH-OH
X\	/ “
	7

/----- / / C.H-.cH-—( Lb Lb \	\ \ ,/— COOCH₃ /	/ ci-hch-.—4	\ }—COO Η
	//	\\ '4	// //

СН₂СН₂ /

/ /

'\\ /у ⁴ OCH₂-CON(CH₃)₂

/

СНЧНо— у

сн₂сн₂

H-CH₂NHSO₂Me сн₂сн₂—<( λ

\ // /' /

N ‘ \

			/	\
		\	/	\
сн₂сн₂-	%	—SO2NH9	CH'CHi—<л у	H-SOoNHCH. // ь 3
	ч /	/ \	/--------------	// // ____________> \ \
сн₂сн₂-		SO₂N(CH₃)₂	СН₂СН₂—₇ Ч.	Ч-осн— соон /в
	/------	J	Ч	7/
	/	\
СН СИ ·.	_/	VoCH-rCOOMe
	%
	ч	'/

Освен това се предпочитат съединения с обща формула 1а о

Н₃С ίί ^v N

Ο

RН

където R₃ е радикал от групата

О

ОН он

X Х_х/ γ ^z\ , / он предимно циклопентил, и

R, СН0СН0ОН,

Д д ш

СН.₂СН₂ОСОСН₃, (СН₂)₃ОСОСН₃, (СН₂)₃ОСН₃, сн₂сн₂сосн₃,

СН₂СН₂СН(ОН)СН₃, сн₂сн₂соосн₃, ch₂ch₂conh₂, (CH₂)₃CONH₂, ch₂ch=noh, (ch₂)₃cn, ch₂ch₂sch₂ch₃,

CH₂CH₂SCH₂CH₂OH,

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH,

CH_?CH₂SO₂CH₂CH₂OCOCH₃,

R₂ A-(CH₂)_?- uau a-(ch₂)₃където А представлява свързан със C нли N 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, които като хетероатоми съдържа азот, кислород или сяра, особено пиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин, тетразол, особено предпочитани са следните радикали R._?:

ch₂ch₂sch₂ch₂oh,

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH,

СН₂СН₂ОН, сщсн₂сн₂осн₃, “ / \

CH,CHoCHo-N Ь ~ - \ /

Ν’

ch₂ch₂ch₂conh₂, ch₂ch=noh,

/	\
сн₂сн₂—-4

\_	—N

Особен интерес представляват следните производни нз ксантин:

1-пропил-З- (2-(пиридин-4-ил) етил) -8циклопентил-7Н -пурин-2,6-дион

1-пропил-3-(2-(2-хидроксиетил)тиоетил)-8-и.иклопентил-7Н-пурин2,6-дион

1-пропил-3-(2-(2-хидроксиетил)сулфонилетил)-8-циклопентил-7Нпурин-2,6-дион

1-пропил-3-(2-хидроксиетил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6-дион

1-пропил-3-(3-метоксипропил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6-дион

1-пропил-3-(3-морфолин-1-ил-пропил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2.6дион

1-пропил-3-(3-тетразол-5-ил-пропил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2 ,όдион

1-пропил-3-(3-(аминокарбонил)пропил)~8-циклопентил-7Н-пурин-2,6дион

1-пропил-З-(, -хидроксииминоетил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6дион

1-пропил-3-(3-пиридин-3-ил-пропил)-8-циклопентил-7Н-пурин-2,6дион

Под алкилови групи (също и като съставна част на други радикали) се разбират разклонени и линейни алкилови групи с 1 до 10 въглеродни атоми предимно с 1 - 4 въглеродни атома. Като бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил изо-пентил, хексил, хешпил и октил.

Като алкенилови групи могат да се споменат разклонени и линейни алкенилови групи с 2 до 10 въглеродни атоми, предимно с 2 до 3 въглеродни атоми? д ок олкото те притежават най-малко една двойна връзка, могат да се отбележат напр. и гореспоменатите алкилови групи, доколкото те притежават най-мъжо една двойна връзка, като напр. винил (ако не се образуват нестабилни енамини или енолетери), пропенил. изо-пропенил, бутенил, пентенил. хексенил.

Като ъжинилови групи могат да се отбележат алкинилови групи с 2 до 10 въглеродни атоми, доколкото те притежават наймалко една тройна връзка, напр. етинил, пропаргил, бутинил, пентинил, хексинил.

Като циклоалкилови радикали с 3-6 въглеродни атома могат да се отбележат напр. циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил, които могат да са заместени с разклонен или линеен алкил с 1 до 4 въглеродни атоми, хидрокси и/или халоген или да са заместени, както е дефинирано преди това. Под халоген се разбира флуор, хлор, бром или йод.

Като примери за циклични радикали с обща формула NR₆R₇могат да се споменат: пирол, пиролин, пиролидин, 2метилпиролидин, 3-метилпиролидин, пиперидин, пиперазин, Nметилпиперазин, N-етилпиперазин, П-(п-пропил)пиперазин, Nбензилпиперазин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин - като споменатите хетероцикли могат да бъдат заместени с алкил с 1 до 4 въглеродни атоми - предимно метил - или могат да имат един от следните радикали -(CH₂)n-NH₂, кетал,

- (CH ₂)nN H -c_r c₄- алкил, -(CH₂)n-N(C₄-Cg-aAkuA)₂, =O, -(CH₂)n-NHCOOR₈, (n = 2, 3, 4), халоген, -ORg. -CN, -NO_?. -NH₂, -CH_?NR₆R₇, -OH, -COOH, -SO₃H, -COORg, -CONR₆R₇, -C’ONR.RO !

Kamo свързани със C 5- или 6-членни хепаероциклични пръстени, които като хетеро атоми могат да съдържат азот, кислород или сяра_?могат да се споменат тетрахидрофуран,. 2мептлтетрахидрофуран, 2-хидроксиметилфуран, тетрахидрофуранон, у-бутилролактон, α-пиран, у—пиран. тетрахидропиран. пирол, пиролин, пиролидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиразол. пиразолин, триазол, тепаразол, оксазол, оксадизол, пиразолидин, като хетероцикълът може да бъде заместенДакто е дефиниран.

”=0” означава кислороден атом, свързан чрез двойна връзка.

Производните на ксантин с висок аденозин-А^-афинитет предизвикват невротрансмисията в мозъка и могат напр. да се разглеждат като функционални холиномиметици.

Такива вещества представляват голям интерес за симптоматичната терапия на дегенеративни заболявания на централната нервна система, като напр. Dementia senilis и Morbus .Alzheimer.

Високият рецепторен афинитет би позволил провеждането на терапия с ниски дози, така че почти да няма странични явления, които да не се дължат на блокадата на аденозинрецепторите. Освен приложението им като геронтопсихофармацевтични и ноотропни средства, описаните аденозинантагонисти биха могли да бъдат полезни и за лечение на сърдечни заболявания и заболявания на кръвоносната система, и при лечение на заболявания на дихателните пътища - особено на Asthma bronchiale. Освен това ксантини с обща формула I показват диуретични свойства и поради това представляват интерес за лечение на бъбречни заболявания и вследствие на диурезата - също така и за лечение на високо кръвно налягане.

Други възможни индикации са дегенеративни заболявания като напр. органичен мозъчен синдром, паркинсон, депресия, травматични нарушения на централната нервна система, неврологични разстройства след удар, респираторна депресия (интоксикация post op), мозъчна травма в ранна детска възраст, Dyslexie Hyperaktivitaet. Съединения с обща формула I, където R₃представлява евентуално заместен фенилвиниленов радикал се предлагат за лечение на паркинсон.

Киспюзната фиброза, известна и като муковисцидоза, представлява значително нарушение на обмяната веществата, предизвикано от генетичен дефект на определен хромозом. Заболяват само носители на наследствени белези. Генетичният дефект води до нарушена функция на екзокринните жлези. Увеличеното производство и повишеният вискозитет на секрета на мукозните жлези в бронхите могат да доведат до тежки усложнения в областта на дихателните пътища. Първите изследвания показаха, че А|-антагонисти увеличават изтичането (загубата) на хлорни йони, напр. при CF РАС-клетки. Клетките произхождат от аденокарцином ZeUinie на панкреаса, изолиран от пациенти болни от киспюзна фиброза (CF). Действието можеше да бъде блокирано чрез агонисти, като напр. 2-хлораденозин. Интересно е да се каже, че повишената загуба се наблюдава само при клетки, които произхождат от заболели пациенти или са със съответния генен дефект.

Изхождайки от тези находки., може да се очаква, че при пациенти, болни от кистозна фиброза, съединенията съгласно изобретението ще регулират нарушеното съдържание на електролит в клетките и симптомите на заболяването ще бъдат смекчени.

Аденозинантагонистите могат да бъдат приложени за лечение на белодробни заболявалия, особено на астма, алергични белодробни заболявалия и хронични обструктивни белодробни заболявалия. Трябва да се очаква, че съединенията съгласно изобретението ще са подходящи и за лечение на белодробни заболявалия чрез инхалации поради силното им действие.

Особен интерес представлява и една комбинация на съединенията с обща формула I, съгласно изобретението - особено на изброените съединения - с холиномиметрично действащи вещества, като напр. 3-(2-пропинилокси)- 1-азабицикло[2,2,2]октан (Wai 801) за лечение на дегенеративни възрастови заболявалия.

Стойностите за рецепторно свързване бяха определени съгласно Ensinger et al. в Cloning and functional characterisation of human A| adenosine Receptor - Biochemical and Biophysical Communications, Vol 187, No. 2, 919-926, 1992.

Влияние Върху задържането на локомоторната активност при мишката, предизвикано от аденозин-агонисти: аденозинантагонизъм:

Субкутанното подаване на аденозин-агонисти на мишки предизвиква в часовете след приложението локомогпорно задържане. Изследва се влиянието на едно тествано вещество върху тази хипокинеза.

Измерванията за този опит обхващат броя на прекъсванията на светлинна бариера в камера за изследване на кинезата. Регистрация, която започва непосредствено след подаването на веществото, се извършва с коктютър. Изчисленията се правят само първия час след приложението, тъй като действието на аденозин-агонистите се проявява в този период от време.

Заедно с мишките, които приемат както аденозинагонистите, така и тестваното вещество, се изследва и по една група с плацебо (разтвор на тилоза и Nad), една с аденозинагонисти и тилозен разтвор, както и една група - с най-високата доза от тестваното вещество и разтвор от Nad. Отделните животни от всички групи се тестват по едно и също време в отделни камери за измерване.

Таблица 1а

Примери съгласно	Ki [n.Mol/1]	Лок омоторно з ад.
таблица I	А,	(mg/ke)
01	7 ч	3.0
04 i 8.0	0.6
05	46.7	0.6
06 66.8	0.6
07	; 2 7
08 ΐ 3.5	10.0
10	3.1	10.0
11	' 4.0	0.6
14	\| 36.4	2.5
15	ί 6.4	0.6
17	! 3.8	0.6
19	11.5	0.6
24	1.7
28	i 29.3
31	1 9.1	10.0

Примери съгласно	Ki [nMol/1]	Лок омоторно з ад.
таблица I	А₍	(mg/kg)
47	2.1	2.5
52	5.0	0.6
59	2.0	0.6
60	3.8	0.6
68	32.6	2.5
	А	л А
/и	O.Z	U.O

Съединенията съгласно изобретението могат да се получат по подобен известен метод, както напр. е показано в схемите за синтез I, II и III. Синтезът на ксантини е добре известен на специалиста, но в следващата експериментална част ще бъде обяснен подробно с помощта на важни ключови съединения.

Схема на синтез I

R₇’-NH₇ + KOCN

R<-NH-CO-NH_?

NC-CHo

-COOH

II

II!

мн₂

R₃COOH

------►

R₃coa ^Γν

Η 'м

Ли ,,-N

R

Ν'

ReVI

VII

Ν'

Vila ^R1 τ

Ro'..

Т

Ζ

A .-•Μ

A

Ν

,.r₂

Ли

Μ \

R₃

Ν'

I

R₂' н м'

Характерна особеност на представения в схема 1 синтез е, че R₂ се вкарва още в етапа на диаминоурацил (III). R₂ е функционален радикал, от групата, дефинирана за R_? при условие, че R.-,' не пречи на изграждането на ксантина и преди или след отделянето на защитната група R₄ (предимно бензил) (формула VIII) може да се превърне в желания R₂ с обща формула I. Предпочитан радикал RT е напр. една метоксибензилова група. Чрез амино ацилиране и следващо затваряне на пръстена до ксантин се извършва въвеждането на R₃. За да може да се проведе насочено алкилиране в 1-ва позиция е необходимо 7-ма позиция да се защити напр. с бензилова група. Алкилирането се извършва чрез заместване с R₄-Z, като R₄=бензил или метил, a Z представлява лесно отцепваща се група като напр. халоген, мезил или тозил. В случай че в крайното съединение с обща формула I. R₄ означава метилова група, ксантин V се метилира необратимо още на този етап.

Сега в защитения ксантин VI се вкарва Rj чрез N-алкилиране. След това чрез отцепване на защитната група в 7-ма позиция може да се извърши превръщането на R₄ във водород, Доколкото R_?' все още няма желаното значение на R-. в крайното съединение I, сега R7 може да се превърне в R-, (формула Vila) и ако още не е станало отцепването на защитната групате извършва след това. Примери за това могат да се намерят в общото ръководство за работа под т.т. 12 и 14 до 23. Съединенията с обща формула II и III са важни междинни съединения и са заявени като такива. Изненадващо се оказа, че една р-метоксибензилова група или ди- или триметоксибензилова група в 3-та позиция на ксантина с формула IX може да се отцепи селективно при запазване на бензиловата защитна група в 7-ма позиция. Това открива нов достъп до производните на ксантин с обща формула I. Чрез алкилиране на ксантини с обща формула X с R₂-X (X = халоген, ОН, мезил или тозил), отцепване на бензиловатз защитна група и евентуално превръщане на R/ в R-, могат да се получат по прост начин съединения с обща формула I.

Така изобретението се отнася и до прост общоприложим метод за синтез на заместени в 1-ва и 3-та позиция производни на ксантин, където Rj и R._? могат да представляват произволни радикали, ако могат да се въведат чрез елекпарофилна реакция.

Схема за синтез II

Rr

N

		l!
		i	...

киселина ^R1X

N

R_r ,л с/

60°

IX

Rr

X

Ν' // ο

r;

R-’

XI

XII

Ri

R₃

Съединенията е обида формула X <'К₄-бензил) се получават лесно чрез кисела хидролиза (напр. е формула IX с К₄=бензил и R_?=р-метоксибензил).

Схема на синтез III о

н Лн

Ά V

Q 'NN11,

J

I

J

АС, о · .

н I В_Г

Ν

	.·>·	ΝΗ.
о	''Ν j
Н₃С ... 0 '			С.Н. CI1· ΝΉ
		1 ¥

О

	н	Д..	nhch₂-c₆h₅
	'Ν'' 1
	Д ο'^ζ	Ν' j	NHCOR.
			основа
,с	-у·. /·		'4
'0

Н N R.-COCI I	о д	Ν1ΙΠ! С.П
⁽ \| 0	'N i	NH·
Ac ....

н₃с_ч о

По-нататък са дадени общи указания за работа по получаване на съединенията, съгласно изобретението.

1. Монозаместени урви:

В разтвор от 18.3 ml g (0.34 mol) концентрирана H₉SO₄ и Ю¹ Ю ml дестилирана вода се разтварят 0.69 mol амин. Сместа се загрява до 85°С, добавят се 55.8 g (0.69 mol) KOCN и се бърка при тази температура до приключване на реакцията (30 - 90 минути). Реакционната смес се разрежда с етанол, охлажда се до стайна температура и се филтрува. филтратът се концентрира, твърдият остатък се суши в сушилня.

По този начин са получени следните монозаместени уреи:

а) р-метоксибензилуреа, 85.5% от теор. стойност, т.т.: 156-15S °C.

б) 2-(р-метоксифенил)-етилуреа, 91,4% от теор. стойност, т.т: 127°С

в) 3-(р-метоксифенил)-пропилуреа, 91,8% от теор. стойност, т.т.: 170-173°С.

г) 2-метоксиетилуреа, 97.3% от теор.стойност, т.т.:72Ч7

д) 3-метоксипропилуреа, 92.2% от теор.стойност, т.т.79-81'С.

е) 2-(р-хлорфенил)етилуреа, 73.2% от теор.стойност, т.т.: 15015 ПС,

ж) 2-(р-бромфенил)етилуреа, 92.3% от теор.стойност, т.т.: 1831S4C

з) 3-(р-хлорфенил)пропилуреа 82.4% от теор.стойност, т.т.: 146150°С

2. Заместени иианацетилуреи

220 ml ацетанхидрид се смесват с 57.6 g (0.6& mol) цианоцетна киселина и 0.62 mol монозаместена уреа [вж. 1.]. Сместа се загрява до 75-80°С и до завършването на реакцията (30-90 min) се бърка при тази температура. След това се охлажда, разрежда се с етер, филтрува се на нуч-филтър и кристалното вещество се промива с

По тази рецепта са получени и следните цианацетилуреи:

а) Н-(р-метоксибензил)-К’-цианацетилуреа, 81.3% от теорет. стойност, т.т. 185°С

б) К-(2-(р-метоксифенил)етил)-№-цианацетилуреа, 69⁶¾ от теорет. стойност, т.т. 142-151^;С

в) №(3-(р-метоксифенил)пропил)-№-цианацетилуреа, 83.7 % лт теорет. стойност, т.т. 162-164°С

г) Н-2-метоксиетил-1Х’-цианацетилуреа, 78.9% стойност, т.т. 129-132°С от теорет.

д) Н-3-метоксипропил-№-цианацетилуреа, 74.4% от теорет. стойност, т.т. 138-140°С

е) К-(2--р-хлорофенил)етил)-М'-цианацетилуреа, теорет. стойност, т.т. 192-193°C

ж) К-(2-1р-бромофенил)етил)-Н'-цианацетилуреа,

59.5% теорет. стойност, т.т. 192-193'’С

3. '/-заместени 6-а.ииноурацили

0.5 mol заместена цианацетилуреа [вж. 2.] се поставят в 125и ml абсолютен етанол и се загряват до 50-80°С. Прибавя се на капки разтвор на 3.8 g (0.17 mol) натрий в 190 ml абе. етанол и получената суспензия се бърка 30 min на обратен хладник. Сместа се разрежда с дестилирана вода, охлажда се, евентуално се неутрализира с НС1 и и кристалинното вещество се филтрува на нуч-филтър.

По тази рецепта са получени и следните 1-заместени

- аминоурацили:

а) 6-амино-1-(р-метоксибензил)урацил. 63.3% от теорет. стойност, т.т. 276-278°С

б) 6-амино-1-(2-(р-метоксифенил)етил-урацил, 69% от теорет. стойност, т.т. 233-236°С

в) 6-амино-1-(3-(р-метоксифенил)пропил?урацил, 693% от теорет. стойност

г) 6-амино-1-(2-метоксиетил)ур ацил, 41.6% от теорет.

стойност, т.т. 229-230°С

д) 6-амино-1-(3-метоксииропил)урацил. 68.1% от теорет.

стойност, т.т. 208-210°С

е) 6-амино-1-(2-(р-хлорофенил)етил)урацил, 78.1% от теорет.

стойност, т.т. 282-283°С

ж) 6-амино-1-(2-(р-бромофенил)етил)урацил, 56.1% от теорет.

стойност, т.т. 291-292°С

4. 1-заместени 6-амино-5-нитрозоуреи

0.005 mol 1-заместен 6-аминоурацил [вж. 3.] се суспендират в 12.5 ml дест. вода; при особено трудно разтвори?ци изходни съединения се добавя и етанол. Сместа се загрява go SO°C и към нея се прибавя разтвор на 0.36 g (5.3 mmol) натриев нитрит в 3 ml. дест, вода. След това се прибавят 0.7 ml ледено оцетна киселина и се бърка при 80°С до приключване на реакцията. Реакционната смес се охлажда, виолетово-червената утайка се филтрува на нуч-филтьр и се промива с дест. вода.

По тази рецепта са получени и ; следните 1заместени 6-амино-5-нитрозоурацили:

а) 6-амино-5-нитрозо-1-(р-метоксибензил)урацил, 90.6% от теорет. стойност, т.т. 233°С

б) 6-амино-5-нитрозо-1-(2-(р-метоксифенил)етил)урацил, 75.8% от теорет. стойност, т.т. 227°С

ВI 6- амино-5 -нитрозо-1-(3-(р-метоксифенил)пропил)ур ацил, 49.1 % от теорет. стойност

г) 6-амино-5-нитрозо-1-(2-метоксиетил)урацил, 80% от теорет. стойност, т.т. 222°С

д) 6-амино-5-нитрозо-1-(3-метоксипропил)урацил, 58.5% от теорет. стойност, т.т. 227-228°С

е) 6-амино-5-нитрозо-1-(2-(р-хлорофенил)етил)урацил, 88.5% от теорет. стойност, т.т. 235-236°С

ж) 6-амино-5-нитрозо- 1-(2-(р-бромофенил)етил)урацил, 76.6% от теорет. стойност, т.т. 248^С'С

5. 1-заместени 5,6-диаминоураиили

4.5 mmol 1-заместен 6-амино-5-нитрозоурацил [Вж. 4.] се разтварят в 50 ml конц. амоняк; при особено трудно разтворими изходни съединения се прибавя етанол. При 30°С се прибавя на капки разтвор на 2.35 g (13.5 mmol) натриев дигпионит в 24 ml дест. вода. Бърка се при стайна температура до приключване на реакцията, кристалинното вещество се филтрува на нуч-филтър и се промива с дест. вода.

По тази рецепта са получени и следните 1заместени 5,6-диаминоурацили:

а) 5,6-диамино-1-(р-метоксибен=ил)урацил, 93.2%· от теорет.

стойност, т.т. 252°С

б) 5,6-диамино-1-(2-(р-метоксифенил)етил)урацил_? 88.5% от теорет. стойност, т.т. 249-250°С

в) 5,6-ди амино- 1-(3-(р-метоксифенил)пропил)ур ацил, 80.5% от теорет. стойност, т.т. 252-253^сС

г) 5,6-амино-1-(2-метоксиетил)урацил, 84.4% от теорет.

стойност, т.т. 246°С

g) 5,6-диамино-1-(3-метоксипропил)урацил, 58,5% от теорет. стойност, т.т. 24S°C (разлагане)

е) 1-(2-(р-хлорофенил)етил)-5,6-диаминоурацил, 66.3% от теорет. стойност, т.т. 279-280°С

ж) 1-(2-(р-бромофенил)етил)-5,6-диаминоурацил, 79.7% от теорет. стойност, т.т. 273°С (разлагане)

6. 1-заместени б-амино-б-аииламиноурацили съотв.

1-заместени 5-амино-6-ациламиноурацили

Мястото на ацилиране (5-та или 6-та позиция) не е от значение за последователното заместване и не се определяше. За яснота по-долу се дава името на веществото, което е ацилирано в

5-та позиция!

0.46 mol 1-заместен 5,6-диаминоурацил [вж. 5.] заедно е 78.2 g (0.64 mol) 4-диметиламинопиридин (DMАР) се суспендират в 24' *·¹ml абсолютен диметилформамид (DMF). При 0-5°С се прибавя на капки разтвор на 0.55 mol от съответния ацилхлорид в 2DL¹ ml DMF, сместа се бърка под охлаждане с лед до приключване на реакцията и след това се оставя да се загрее до стайна температура. Реакционната смес ей изпарява до сухо, остатъкът се стрива с дест. вода. Кристалинното вещество се филтрува с нуч-филтър и се промива с дест, вода и диетилов етер.

По тази рецепта са получени и следните заглавни съединения:

а; 6-амино-5-циклопентилкарбониламино- 1-(рметоксибензил)урацил, 88.3% от теорет. стойност, т.т. 261-262'^:'С

б) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино- 1-(2-(рметоксифенил)етил)-урацил, 80.6% от теорет. стойност, т.т. 217-222°С

β) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(3-(р-метоксифенил)пропил)урацил, 84.8% от теорет. стойност, т.т. 126-128°С

г) 6-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2метоксиетил)урацил, 84.4% от теорет. стойност, т.т. 209-213°С

д) б-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(3метоксипропил)урацил, 84% от теорет. стойност

е) б-амино-5-циклопентилкарбониламино-1-(2-(рхлорофенил)етил)-урацил, 66.3% от теорет. стойност, т.т. 258259°С

ж) 6-амино-5-циклопентилкарбонилахшно- 1-(2-(рбромофенил)етил>-урацил, 68.5% от теорет. стойност, т.т. 245246°С

7. Ксантини, заместени 8 3-та и 8-ма позиция

0.01 rnol 1-заместени б-амино-5-ациламиноурацил (или 1заместени 5-амино-6-ациламиноурацил) [виж 6.] се суспендират в 10 ml тетрахидрофуран и се смесват с разтвор от 2.38 g (0.056 mol) литиев хидроксид-хидрат в 70 ml дестилирана вода. Реакционната смес се бърка при 70-80°С до приключване на реакцията, подкислява се с Нс1 и се оставя да изстине. Кристалното вещество се филтрува и се измива с дестилирана вода. Ако е необходимо за да се пречистите прекристализира от етанол.

По тази рецепта са получени и следните, заместени в 1-ва и 8ма позиция ксантини:

а) 8-циклопентил-3-(р-метоксибензил)ксантин, 77.8% от теорет. стойност, т.т. 31ГС

б) 8-циклопентил-3-(2-(р-метоксифенил)етил)ксантин, 42.3% от теорет. стойност, т.т. 256-258°С

в) 8-циклопентил-3-(3-(р-метоксифенил)пропил)ксантин, 90.5 % от теорет. стойност, т.т. 292-293°С

г) 8-циклопентил-3-(2-мепюксиетил)ксантин, 68.3% от теорет. стойност, т.т. 293-294°С

д) 8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)ксантин, 90.9% от теорет. стойност, т.т. 240-247°С

е) 8-циклопентил-3-(2-(р-хлорфенил)етил)ксантин, 81.3% от теорет. стойност, т.т. 298-299°С

ж) 8-циклопентил-3-(2-(р-бромфенил)етил)ксантин, 60.1% от теорет. стойност, т.т. 306-307°С

8. 7-бензилксантини, заместени в 3-та и 8-ма позиция

0.02 mol ксантин, заместен 6 3-та и 8-ма позиция (виж 7.)_?и 3,0 g (0.22 mol) калиев карбонат се суспендират в 140 ml абсолютен DMF. Бърка се 1 час при стайна температура и след това се добавят на капки 2.62 ml (0.22 mol) бензилбромид. Сместа се бърка още при стайна температура. Ако реакцията спре_?преди да са изразходвани всички изходни съединения, се добавят още веднъж до 35 пю1% калиев карбонат и бензилбромид. След приключване на реакцията, сместа се концентрира до сухо, остатъкът се разтваря с метиленхлорид и се екстрахира с вода. Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез прекристализация или по хроматографски път.

По тази рецепта са получени и следните, заместени в 3-та и 8-ма позиция 7-бензилксантини:

а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(р-метоксибензил)ксантин, 66.2% от теор. стойност, т.т. 165°С

б) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(р-метоксифенил)етил)ксантин, 77% от теор. стойност, т.т. 152°С

в) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(р-етоксифенил)пропил)ксантин, 64% от теор. стойност, т.т. 146-148°С

а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-метоксиетил)ксантин, 69.1% от теор. стойност, т.т. 140°С

д) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)ксантин, 77.7 % от теор. стойност, т.т. 130-132°С

е) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(р-хлорфенил)етил)ксантин, 39.8% от теор. стойностр т.т. 179- 180°С

9. 7-бензилксантини, заместени в 1-ва, 3-та и 8-ма позиция

6.5 mmol 7-бензилксантин. заместен в 3-та и 8-ма позиция (виж 8.), 1.0 g (7.15 mmol) калиев карбонат и 7.15 mmol алкил-. алкенил- или алкинилхалогенид се бъркат в 56 ml абсолютен DMF, докато изходното вещество реагира напълно (ако е необходимодопълнително се добавят калиев карбонат и алкилхалогенид). Реакционната смес се неутрализира, концентрира се, остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се екстрахира с дестилирана вода. Органичната фаза се суиш с натриев сулфат и се концентрира до сухо. При необходимост остатъкът се пречиства чрез прекри анализиране или по хромапюграфски път.

По тази рецепта са получени и следните, заместени в 1-ва, 3та и 8-ма позиция 7-бензилксантини:

а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(р-метоксибензил)-1-пропилксантин, 99% от теор. стойност, т.т. 110-111°С

б) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(р-метоксифенил)етил)-1-пропилксантин, 77% от теор. стойност, т.т. 15 ГС

В) 7-бензил-8-циклопенпаил-3-(3-‘.р-метоксифенил)пропил)-1пропил- ксантин, 95.3% от теор. стойност, т.т. 99-101°С

г) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-метоксиетил)-1-пропилксантин, 97.7% от теор. стойност, т.т. 86-81°С

д) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)-1пропилксантин, 61.8% от теор. стойностр т.т. 76-80°С

е) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-(р-хлорфенил)етил)-1пропилксантин, 67.9% от теор. стойност, безцветно масло

ж) Палил—7-бензил-8-циклопентил-3-(3-метоксш1ропил)ксантин. 86.5%, безцветно масло

От така получените ксантини, чрез вариране на субституентите в 3-та позиция се получават многобройни с описаната обща формула производни на ксантин. За това се използват основно методи, които са известни на специалиста.

10. 7-бензилксантини, заместени в 1-ва и 8-ма позиция

6.3 mmol 7-бензил-З-р-метоксибензилксантин, заместен в 1-ва и 8-ма позиция [виж 9.]_? се смесват с 30 ml трифлуороцетна киселина и се бъркат 4 дни при 60°С и под инертна атмосфера. Утайката се разрежда с дестилирана вода, екстрахира се с етилацетат, обединените органични фази се изсушават с натриев сулфат и се концентрират до сухо. Остатъкът се пречиства чрез прекристализиране или по хроматографски път.

По тази рецепта се получава и следното заглавно съединение:

а) от

7-бензил-8-циклс41ентил-3-(2-р-метоксибензил)-1-пропилксантин:

7-бензил-8-циклопентил-1-пропилксантин, 90% от теор, стойност, т.т. 214°С.

11. Вкарване на заместители в 3-та позиция на 7-бензилксантини. които са заместени в 1-ва и 8-ма позиция

Метод А:

0.5 mmol в 1-ва и 8-ма позиция заместен 7-бензилксантин [виж 10.], 75 mg (0.55 mmol) (евентуално заместен, както е описан под R₉) алкил-, алкенил-, или алкинилхалогенид cue бъркат в 3.5 rnl абсолютен DMF до приключване на реакцията - евентуално при загряване. След това се неутрализира, концентрира се до сухо и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и дестилирана вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът евентуално се пречиства чрез прекристализиране или по хроматографски път.

По тази рецепта се получава и следното заглавно съединение: а) от

7-бензил-8-циклопентил-1-пропилксантин:

7-бензил-8-циклопенп1ил-3-(2-(р-метоксикарбонилфенил)етил)-1пропилксантин, 67% от теор. стойност,вискозно масло.

Метод Б:

Към разтвор от 0.56 g (2.1 mmol) трифенилфосфин в 3.5 ml абсолютен тетрахидрофуран (THF) се прибавят последователно 0.37 g (2.1 mmol) диетилов естер на азодикарбонова киселина (DEAD) и 1.4 mmol 7-бензилксантин, заместен в 1-ва и 8-ма позиция [виж 10.] и сместа се охлажда до 5°С. При тази температура се прибавят на капки 1.4 mmol алкилов, алкенилов или алкинилов алкохол (евентуално заместен, както е описано под R_?) и сместа се бърка при стайна температура докато изходното вещество реагира напълно. Изпарява се до сухо и остатъкът се пречиства чрез прекристализация или хроматография.

По тази рецепта са получени и следните заглавни съединения: от 7-бензил-8-циклопентил- 1-пропилксантин:

а) 7-бензил-8-циклопентил- 1-пропил-3-(2-(2пиридил)етил)ксантин, 87% от теор. стойност, безцветно масло

б) 7-бензил-8-циклопешпил- 1-пропил-3-(3-(3пиридил)пропил)ксантин

в) 7-бензил-3-(2-(р-цианофенил)етил)-8-циклопентил-1пропилксантин, 29.7% от теор. стойност, безцветно масло

По методите 11.А) и 11.Б) бяха въведени многобройни заместители R?, описани в общата формула, директно или под формата на подходящи начални съединения, които се превръщат в желания радикал R₂ по обичайните методи.

12. Хидролиза на метилетери

Рецепта А:

0.5 mmol метилетерно производно се разтварят в 5 ml абсолютен ацетонитрил. Прибавят се 300 mg (40 mmol) натриев иодид и след това 0.39 ml (3.0 mmol) хлортриметилсилан. Суспензията се бърка при стайна температура или при температура под обратен хладник_? докато реакцията приключи. Сместа се охлажда до стайна температура, смесва се с дестилирана вода и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се промиват с разтвор от натриев тиосулфат. Сушат се над натриев сулфат и се изпаряват до сухо. Веществото се пречиства, ако е необходимо, чрез кристализация или хроматогр афия.

а) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-хидроксипропил)-1-пропилксантин, 78.4% от теор. стойност, жълтеникаво масло

б) 7-бензил-8-циклопентил-3-(2-хидроксиетил)-1-пропи.лксантин, 90% от теор. стойност, т.т. 208-209°С

Рецепта Б:

4.8 mmol метилетерно производно се разтварят в 60 ml абсолютен метиленхлорид, При -20 - +5°С се прибавя на капки разтвор от 0.65 ml (6.5 mmol) бортрибромид в 7 ml абсолютен метиленхлорид и се бърка при стайна температура ,докато реакцията приключи. Реакционната смес се промива с дестилирана вода, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява go сухо. Остатъкът се пречиства чрез кристализация или хроматография.

а) 8-циклопентил-3-(2-хидроксиетил)-1-пропилксантин, 80.7% от теор. стойност, т.т. 216°С.

б) 8-циклопентил-3-(2-(р-хидроксифенил)етил)-1-пропилксантин, 83.5% от теор. стойност, т.т. 270-272°С.

в) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(р-хидроксифенил)пропил)-1пропил-ксантин, 97.3% от теор. стойност, т.т. 130-132°С.

г) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-хидроксипропил)-1пропилксантин, 83.6% от теор. стойност, т.т. 116-117°С.

13. Хидрогенолиза на N-бензиловите заместители

Рецепта А:

0.01 mol N-бензилово съединение се хидрират заедно с 0.5 g паладий върху активен въглен или катализатор Pearlman в метанол или в ледена оцетна киселина под налягане и евентуално при загряване, докато изходното съединение е реагирало напълно Катализаторът се филтрува, а фи.таратът се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез кристализация или чрез хроматография.

По този метод са проведени многобройни хидрогенолизи и се получава

а) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(2-(р-метоксифенил)етил)-1пропилк с антин:

8- циклопентил-3-(2-(р-метоксифенил)етил)-1-пропилксантин, 70.6 % от теорет. стойност, т.т. 208°С

б) от

1-алил-7-бензил-8-циклопентил-3-(3-метоксипропил)ксантин:

8-циклопентил-З- (З-метоксипропил)- 1-пропиАсантин, 71.4% от теорет. стойност, т.т. 174-175°C

в) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(3-хидроксипропил)-1-пропш\ксашпин:

8- циклопентил-3-(3-хидроксипропил}-1-пропилксантин, 26.6% от теорет. стойност, т.т. 213-215°C

г) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(3-(р-метоксифенил)пропил)-1-пропилксантин:

8- и,иклопентил-3-(3-(р-метоксифенил)пропил)-1-пропш\ксантин,

80.6% от теорет. стойност, т.т. 153-154°С

д) с паладий върху активен въглен в метанол/HCl от 7-бензил-3-(2-карбоксиетил)-8-циклопентил-1-пропилксантин:

S-циклопентил-З- (2-метоксик арбонилепаил) - 1-пропиажсантин, 16.3 % от теорет. стойност, т.т. 201-203°С

е) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(3-р-хидроксифенил)пропил)-1-пропилксантин:

8- циклопентил-3-(3-р-хидроксифенил)пропил)-1-пропилксантин,

26.8% от теорет. стойност, т.т. 239-24147

ж) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(2-(метиламинокарбонил)етил)-1-пропил- ксантин:

8- циклопентил-3-(2-(метилаъшнокарбонил;етил)-1-пропилксантин,

67.7% от теорет. стойност, т.т. 297-298°С

з) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(2-(3,4,5-триметоксибензиламино- к арбонил)етил) - 1-пропилксантин

8- циклопентил-3-(2- (3,4,5 -триметоксибензиламинок арбонил)етил) -

1-пропилксантин, 77.2% от теор. стойност, т.т. 231-23347

u) om

7- бензил-8-циклопеншил-3-(3-(р-мети.\карбонилоксифенил)пропил)-1пропилксантин:

8- циклопентил-3-(3-(р-метилкарбони локсифенил)пропил)-1пропилксантин, 63.9% от теор. стойност, т.т. 181-183°С

и) от

7- бензил-8-циклопентил-3- (2.-(N -морфолинок арбонил) етил) -1пропилксантин:

8- циклопентил-3-(2-(К-морфолинокарбонил)етил)-1-пропилксантин.

50% от теор. стойност, т.т. 169-1~1°С

к) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(3-(М-морфолино)пропил)-1- ηρ о пилк с антин:

8- циклопентил-З- (3- (N -морфолино -пропил) - 1-пропилкс антин, 5 9.7% от теор. стойност, т.т. 176-178 С

л) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(2-(2,4,6-триметоксибензиламино- к арбонил) етил) - 1-пропилксантин:

8- циклопентил-3-(2-(2,4,6-триметоксибензиламинокарбонил)етил)1-пропилксантин, 47.2% от теор. стойност, т.т, 241-243°С

м) от

7- бензил-8-цик.\опентил-3-(3-(р-етоксикарбонилметилокси)фенил)пропил) -1 -пропилкс антин:

8- циклопентил-3-(3-(р-етоксикар00нилметилокси)фенил)-пропил)-1пропилксантин, 77.4% от теор. стойност, т.т. 141-143°С

н) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(3-ацепгоксипропил)-1-пропилксантин:

8- циклопентил-З-('3-ацетоксипропил .-1-пропилксантин, 93.5 % от теор. стойност, т.т. 157-159°С

о) от

7- бензил-8-и,иклопентил-3-(3-хидроксибутил) - 1-пропижсантин:

8- циклопентил-3-(3-хидроксибутил)-1-пропилксантин, 60.0% от теор. стойност, т.т. 198-199°С

п) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(3-(р-(2-хидроксиетокси)фенил)пропил!-1пропилксантин:

8- циклопентил-3-(3-(р-(2-хидроксиетокси)фенил)пропил)-1пропилксантин, 59.6% от теор. стойност, т.т. 168-169°С

р) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(3-(р-(2-(метилкарбонилокси)етокси)фенил)пропил)- 1-пропилксантин:

8- циклопентил-3-(3-(р-(2-(метилкарбонилокси)етокси)фенил)- пропил)- 1-пропилксантин, 48.1% от теор. стойност, т.т. 139140'С

е) от

7-бензил-8-циклопентил-3-(3-(Н-пиперидинил)пропил-1-пропилксантин

-циклопентил-3-(3-( N-пиперидинил)пропил-1 -пропилкс антин. “ 8.4 Ч от теор. стойност, т.т. 152-154°С

т) от

7- бензил-8-и,иклопентил-3-(3-(К-пиролидинил)пропил-1-пропилкс антин:

8- циклопентил-3-(3-(1Ч-пиролидинил /пропил- 1-пропил-ксантин. 52.6 от теор. стойност, т.т. 162-163°С

у) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(3-(р-(метоксикарбонилметилокси)фенил)пропил-1-пропилксантин

8- циклопентил-3-СЗ-(р-(метоксикарбонилметилокси)-фенил)пропил-

1-пропилксантин, 86.5% от теор. стойност, ^NMR (250 Mhz, DMSO-d₆): 0(ррт)=7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.98 (t,J=7.3Hz, 2H), 3.80 (t,J=7.3Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.07-1.45 (m, 12H), 0.85 (t,J = 7.6Hz, 3H)

Ф) om

7- бензил-8-и,иклопентил-3-(2-метоксиетил)-1-пропилксантин:

8- циклопентил-3-(2-метоксиетил)-1-пропилксантин, 8.12% от теор. стойност, т.т. 185°С

х) от

7-бензил-3-(2-(циклохексил)етил)-8-циклопентил-1-пропилксантин:

3-(2-(циклохексил)етил)-8-циклопентил-1-проп1слксантин, т.т. 188189°С

ц) от

7- бензил-8-циклопентил-3-(2-фенилетил)-1-проть\ксантин:

8- циклопентил-3-(2-фенилетил)-1-пропилксантин, 34.5% от теор. стойност, т.т. 215-2 16 С

ч) от

7- бензил-8-цнклопентил-3-('3-(фенил)пропил)-1-пропилксантин:

8- циклопентил-3-(3-(фенил)пропил)-1-пропилксантин, 28.6% от теор. стойност, т.т. 153 (разлагане)

ш) от 7-бензил-3-(3-цианопропил)-8-циклопентил-1-пропилксантин: 3-(3-цианопропил)-8-циклопентил- 1-пропилксавтин, 69.0% от теор. стойност, т.т. > 300°С

щ) от

7-бензил- 3 - (5 -ци анопентил) - 8-циклопентил- 1-пропилкс антин:

3-(5-цианопентил)-8-циклопентил-1-пропилкс антин, 21.1% от теор. стойност, т.т. 160°С (разлагане)

ю) от

3- (3- (аминок арбонил) пропил)-7-бензил-8-циклопентил-1пропилксантин:

3-(3-(аминокарбонил)пропил)-8-циклопенп111л-1 -пропилксантин, т.т, 264-265 С

Рецепта Б

3.3 mmol N-бензилово съединение се разтварят в 70 ml абсолютен метиленхлорид. Добавят се 3.36 g (52.8 mmol) амониев форлшат и 1.32 g катализатор Pearlman и суспензията се бърка 2 часа при температура под обратен хладник. След охлаждане се филтрува през кизелгел и филтратът се изпарява до сухо. При необходимост остатъкът се пречиства чрез прекристализация или хроматография.

По този метод са проведени многоброини хидрогенолизи и се получава:

а) от

7- бензил-8 -циклопентил-1 -пропил-3- (2- (2-пири дил) етил)к сантин:

8- циклопентил- 1-пропил-3-(2-(2-пиридил >етил)ксантин, т.т. 201202°С

14. Хидриране на нитрилови групи

3.3 mmol нитрилово производно се разтварят в 40 ml метанол и 10.5 ml 25% воден разтвор на амоняк и се хидрира под налягане в присъствие на Раней-никел, евентуално при загряване до пълно реагиране на изходното съединение.

По тази рецепта се получава напр.:

а) 3- (4-аминобутил)-8-циклопентил- 1-пропилксантин, 40.9% от теор. стойност, т.т. 159-161°С

15. Ацилиране на хидроксилни групи

1.3 mmol хидроксилно съединение и 0.53 ml (6.5 mmol) пиридин се разтварят или суспендират в 10 ml абсолютен метиленхлорид. При разбъркване и стайна температура се добавя на капки разтвор otn 1.44 mmol хлорид на карбонова киселина 6 1 ml абсолютен метиленхлорид и реакционната смес се бърка до пълно реагиране на изходното вещество. Екстрахира се с дест, вода и разредена солна киселина, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез кристализация или хроматография.

По тази рецепта са получени и О-ацилови съединения:

а) 8 -циклопентил-3 - (2 - (метилк ар б онилок си) етил) -1 пропилксантин, 47% от теор, стойност, т.т. 149 °C

б) 8-циклопентил-3-(2-(р-(мети.\карбонилокси)фенил)етил)-1пропилксантин, 47% от теор. стойност, т.т. 232С

в) 7-бензил8-циклопентил-3- (3- р --. мети.лк арбонилокси) фенил) пропил)-1-пропилксантин, 77.5%' от теор. стойност, постепенно кристализиращо масло.

г) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3->:метилкарбонилокси)пропил)-1пропилксантин. 98.6% от теор. стойност, постепенно к ри cm али зир ащ о масло.

д) 7-бензил-8-циклопентил-3-(3-·. р-%-(метилкарбонилокси)етокси)фенил)пропил)-1-пропилксантин, 82.1% от теор. стойност, безцветно масло.

16. Хидролиза на- естери на карбонови киселини

0.6 mmol естерно производно се разтварят в около 4 ml тетрахидрофуран и се смесват с разтвор от 0.17 g (4.0 mmol) литиев хидроксид-хидрат в 10 ml дест. вода. Реакционната смес се бърка до пълно реагиране на изходното вещество, подкислява се с разредена солна киселина и полученото вещество се филтрува или водната фаза се екстрахира с органичен разтворител. За пречистване евентуално се прекристализира или хроматографира.

По тази рецепта са получени следните съединения:

а) om 8-циклопентил-3-(3-(р-(етоксикарбонилметоилкси)фенил)пропил)-1np опилк с антин:

3-(3-(р-(карбоксиметилокси)фенил)пропил)-8-циклопентил-1пропилкс антин. 85.2% от теор. стойност, т.т. 190-192°С

б) от

8-циклопентил- 3-(2-(метилоксик арбонил) етил) - 1-пропилксантин: 3-(2-карбоксиетил)-8-циклопентил- 1-пропилксантин, 78.5 % от теор. стойност, т.т. 265-267°С

17. Хидролиза на .метоксибензиламиди

1.1 mmol производно на мепюксибензиламид се суспендират или разтварят при 0°С в 50 ml абсолютен метиленхлорид. Добавя се на капки разтвор от 5 ml трифлуороцетна киселина в з ml абсолютен метиленхлорид, оставя се сместа да достигне стайна температура и се бърка до пълно реагиране на изходното вещество. Реакционната смес се измива с дест, вода, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Суровото вещество се пречиства чрез кристализация или хроматография

По тази рецепта се получават и следните съединения;

а) от

8-циклопентил-З- (2-(2,4,6-триметоксибензиламинок арбонил) -етил. 1-пропилксантин:

3-(2-карбамоилеп1ил)-8-циклопентил-1-пропилксантин, 64.9% от теор. стойност, т.т. 289-291°С

б) от 3-(3-(р-(2,4,6-триметоксибензиламинокарбонилметилокси)-фенил.·пропил-8-циклопентил- 1-пропилкс антин,

3-(3- (р- (к арб амоилметилокси) фенил)пропил)-8-циклопентил-1пропилксантин. 49.0% от теор. стойност, т.т. 224-226°С

18. Получаване на. оксими

2.5 mmol алдехид, 0.17 g (2.5 mmol) хидроксиламин-хидрохлорид и 0.13 g (1.3 ттоГ· натриев карбонат се смесват в 15 ml дест. вода и се бъркат заедно при стайна температура до пълното реагиране на изходното вещество. Сместа се смесва с метиленхлорид и твърдото вещество се изцежда на нуч-филтър или водната фаза се екстрахира с метиленхлорид. Суровото вещество се пречиства чрез кристализация или хроматография.

По тази рецепта се получава напр,:

а) от

8-циклопентил-3-формилметил-1-пропилксантин: 8-циклопентил-З-хидроксииминоетил- 1-пропилкс антин, 64% от теор. стойност, т.т. 247^СС.

19. Окисление на алкохоли до алдехиди или кетони

0.4 mmol алкохолно производно, заедно със 180 mg (0.84 mmol; пиридиниев хлорохромат в 5 ml абсолютен метиленхлорид доката изходното съединение е напълно реагирало. Реакционната смес се измива с дест. вода, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява до сухо. Суровото вещество се пречиства чрез кристализация или хроматография.

По тази рецепта се получава и:

а) от

8-циклопентил-3-(3-хидроксибутил)-1-пропилксантин: 8-циклопентил-З-(З-оксобутил)- 1-пропилксантин, 73.3% от теор. стойност, т.т. 223-224°С.

20. Получаване на тиоетери

3.6 mol производно на алкилхалогенид се разтварят или суспендират в разтвор от 0.42 g (7.5 mol) калиев хидроксид в 60 ml етанол. Прибавят се 3.6 mmol заместен тиол и сместа се загрява на обратен хладник_?докато изходното съединение реагира изцяло. Изпарява се до сухо, остатъкът се смесва с 4N солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо. Остатъкът се пречиства чрез кристализация или хроматография.

По тази рецепта са получени и:

от 8-циклопентил-3-(2-иодоетил)-1-пропи.жсантин:

а) 8-циклопентил-3-(-(2-етилтио '-етил - 1-пропилксантин. 71.3% от теор. стойност, т.т. 144-145°С

б) 8-циклопентил-3-(2-(2-хидроксиетил>тиоетил)-1пропилксантин, 95% от теор. стойност, т.т. 160-16Г'С.

21. Осапунване на нитрили

0.5 mmol нитрил се суспендират или разтварят при 10^:’С в 1 ml 95-97-на сярна киселина. Сместа се бърка 3.5 часа при стайна температура, смесва се с по 5 ml вода и метиленхлорид, органичната фаза се отделя и се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез кристализация или хроматография. Получава се напр. от

7-бензил-З-(3-ци анопропил) -8-циклопентил-1-пропи лксантин:

3- . 3- (аминокарбонил) пропил)-7-бензил-8-циклопентил-1пропилксантин, т.т. 180-181°С,

22. Получаване на алкилйодиди от алкохоли

3.1 mmol 8-циклопентил-3-(2-хидроксиетил)-1-пропилксантин,

3.1 mmol тетрайодометан и 3.1 mmol трифенилфосфин се смесват в 15 ml абсолютен толуол и се бъркат 2 часа под обратен хладник. Сместа се разрежда с толуол и органичната фаза се измива с вода и разтвор на натриев тиосулфагп. Получените кристали се филшруват, органичната фаза на филтрата се отделя, измива се с вода, суши се и се изпарява до сухо. Остатъкът и филтруваните кристали се обединяват, бъркат се 16 часа при стайна температура в ацетонитрил и твърдото вещество се отделя чрез филтруване.

Добив: 1.0 g (77.5% от теор. стойност) 8-циклопентил-3-(2йодоетил)-1-пропилксантин под формата на безцветни кристали, т.т. 223-226°С.

23. Окисление на тиоетери до схлФош

0.55 g неутрален алуминиев окис се смесват с 0.11 ml вода и се разтръскват. докато се получи фин прах. Последователно се прибавят 8 ml метиленхлорид. 1.0 g (1.65 mmol) оксон [= 2KHSO/KHSO₄*K₂HSO₄] и разтвор от 0.2 g (0.55 mmol) 8циклопентил-3-(2-(2-хидроксиетилкпиоетил)-1-пропилксантин в 4 ml абсолютен метиленхлорид и сместа се загрява 2 часа при бъркане под обратен хладник. След охлаждане твърдите вещества се филтруват, измиват се основно с метиленхлорид и обединените филтрати се изпаряват до сухо. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел.

Получават се 0.2 g (91.3% от теор. стойност) 8циклопентил-3-(2-(2-хидроксиетил'сулфонилетил)-1-пропилксантин под формата на безцветни кристали с т.т. 213-214°C.

24. синтез на 8-ииклопентил-7-бензил-3-р-метоксиксантин g (0.20 mol) б-амино-1-р-мегпоксибензилурацил се поставят с 17.5 g NaHCO₂ (0.21 mol) в 200 ml метанол и бавно на капки се прибавят 11 ml бром при 5°С (сито ценообразуване). След това се бърка 2 часа в ледена баня, филтрува се с нутч-филтър и се промива 2 пъти с по 150 ml метанол.

Добив: 54.3 g светложълти кристали (82.2% от теор. стойност-

6-амино-5-бром-1-р-мепюксибензилурацил

DC: 95:5 СН₂С1₂:СЩ

Т.т. 245°C (разлагане)

121.1 g (0.37 mol) 6-амино-5-бром-1-р-метоксибензилураци.\ се смесват с 396.5 g (3.7 mol) бензиламин и се бъркат 2 часа при STC. Охлажда се, кипва се с 1000 ml етанол, охлажда се и се филтрува на нутч-филтър. Измива се допълнително със студен етанол.

Добив: 110.0 g бели кристали (83.6% от теор. стойност)

5- амино-5-бензиламино-1-р-метоксибензилурацил DC; 90:10 СН₂С1₂:СН₃ОН

Т.т. 230-231°С

110.0 g (0.31 mol) 5-амино-5-бензиламино-1-р-метоксибензилурацил и 52.8 g (0.43 mol) 4-диметиламинопиридин се поставят в 1650 ml DMF и при 5°С се добавя на капки разтвор от 66.0 g ·ύ.5Ο mol) хлорид на циклопентанкарбонова киселина и 165 ml DMF. След това се бърка в продължение на 3 дни при 5°С-25°С. Изпарява се под вакуум, остатъкът се кипва 2х с по 700 ml етанол, охлажда се и се филтрува на нутч-филтър.

Добив: 113.0 g бели кристали (81.3%- от теор. стойност)

6- циклопентил-к арбониламино-5 -бензиламино- 1-р-метоксибензилурацил

DC: 95:5 СН₂С1₂:СН₃ОН

113.0 g (0.25 mol) 6-циклопентилк арбониламино-5-бензилалгино1-р-метоксибензилурацил се смесват с 1300 ml Н₂О и 650 ml етанол. добавят се 83.3 g (1.1 mol) Са(ОН)₂ и 330 ml 50%-на NaOH и се бърка 20 часа при 100°С. Сместа се концентрира под вакуум (дестилира се само етанол!). Водният остатък се охлажда, при охлаждане с лед се подкислява с конц.НС1 до pH 2 и се филтрува на нутч-филтър.

Добив: 93,0 g бежови кристали (86.4% от теор, стойност)

7-бензил-8-циклопентил-3-р-метоксибензилксантин

DC: 90:10 СН₂С1₂;СН₃ОН

Т.т, 172°С

Аналогично на описаните методи се получават изброените в таблицата съединения с обща формула I

R₂ = п-пропил, R- = циклопентил, R₄ = водород

Пример No. R₂ Т.т.°C

1	ch₂ch₂ch₂cn	>300
'7	CHoCHoCHnCH.₇CHoCN	160
3	сн₂сн₇осн₃	185
4	сн₂сн₉сн₉осн₃	174-1
5	сн₂сн₂он	216
6	сщсщсн^он	213-2

( J	сн.^щососщ	149
8	сн₂сн₂сн₂ососн₃	157-159
9	сн_гсн_?соон	265-267
10	СН^СН^СООСНз	201-203
11	CH^CH^CONH^	289-291

297-298

221-233 ch₂ch₂conhch₃

СНЖН.СОШСЩ-Т

Пример No. R,

T.m.’C /

/ ch,-ch,cq-n \

\ \_ u

/ /

/

СН_?СН_?СН(ОН)СЩ CH₉CH_?COCH; CH_?CH=NOH ch₉ch₉ch₉ch,nh /

CH, CH,CH,—N ' V/ ' /

CH, CH,CH,-N ~ _χ \______ /

cilch\\

A

CH₂CH, \

/ / /

/

CH,CH₂CH₂ /

сн,сн,Ч

X /

CH, CH, CH, 4 ² “ c \

/ /

Λ \

\ \, /

/

У-ОН // /

(ZILCH / λ

169-171

198-199

223-224

247

159-161

176-178

152-159

215-216

188-189

153

270-272

239-241

208

Пример No. R_?

T.m.°C f

сносно A

X /

/

СН₂СН₂СНД /

/

СН₂СН₂СН₂Д γ

CACACA -( “ \\ w V

CH₂CH₂CH₂H^ \X ococa, /

3,, /-ОСН-СООН /

\

X /— OCACOOEt /

X.

OCACONA //

J

R \

AACAOAc

СН_?СН_?СН₉ОСЩ /⁼

САСАСН₂Ч ~ ~ А \______

R^H // // /7

0CH₃ сн₂сн₂С

\ 7

/

<_______7

Cl

153-154

232

181-183

190-192

141-143

224-226

139-140

257-258

292-293

137-138

298-299

R-i=H

Пример No. R_?

T.nYC

CH₉CHoOCH, R /“\

С1РСИ:< P—OCH₃ . - γ / 3 \ //

293-294

256-258

R₁₌H

CN

R₁₌H

311 >350 /

CI I- ^v\ \

// /

CH'λ \ s

Y CN // /

265-267 ί

CH--, s

\

Y-OLNH.

/ /' у—NO' // // \

OCH-,CH-OH /1 ни it /

(CH₉/-S-Et

-(CH₉j-S-(CH₉)-OH /

CH₂CH₂CH₂-(, * \N.

A %

259-260

168-169

144-145

160-161

168-169

No. R

T.m.°C

162-163

CH.CH.CH-—N /------\

CICCIC ·, OCH₂COOEt

191-193 / \

CH₂Clb-·· ' /

N---CH₂CH₂CH₂-<^ j

N 7

--N / \ /

CH.CH.CH--4i

4/

N·'

CHXH₉SO_?CH₉CHoOCOCH~ / ~~~ \

CI6 CIP -N b

CH₂CH₂NH4

Г /

CII,CH-.

^w '9· %

OCH.CONH

CH. ch₂-n ^L \

i

CH,CH₂Z — * \\

179-181

187-189

167-168

171-172

162-163

141-142

231-232

255-256

201-201

T.m.°C

No. R_T _______ (СН₂)₃СОИН_г / сн,сн₂-{ \____________ '/-осн.-соон //

СН₂СН₂ г

/ \

N / / ch₂ch₂ch₂-n \

\

СН,СН,-и \\ '8

А \

У-ОСН₂СН₂ОН // //

231 )—соосн, /

235-236 /

си,си, ч

310-311 /

ch-,cr.ch₂-n \____/ ~\ \

/ ch₂ch₂-n \

у

(.41,611- -/ \

)>-СН₂-С(ЖСН₃'ь, /

//

160

213-214

No. R_?

T.m.°C

/ \	265-266 188
сн₂сн₂—ф \ i / CH₉CH-,~N ' \—	>-conh₂ / A
/ /	o -----\	163-164
ch₂ch₂ch₂-n \	/—OH /
CH₉CH(OH)CH_?OH	225-226
?-------------s / /	X	210
CH₂CH₂-<	/^CH,NHSO₂Nle
\ /
/ J /	/ \ /	214-215
CH₂CH₂4	\__-N O /1 X
V 6 U
/ /		169-170
CH₂CH₂CH₂ —N	N—(_'<>< FT -
\	/
/ / /		162-163
ch.,ch_?ch₂-n \	N—CH, !
\	/
/ CH, CH , CH₂ —N	Nil	253-254
\	/ / ________/
/ ./	136-137
СН₂СЩСН-,-< \	X / /
-----N
	COCH,

Пример No. R_?

T.m.°C /

CHoCHnCHo- <^z . . _x λ

\ /

i

N

SO₂CH₃

216-217

C1OCH₂CH₂ {

Λ \

/ /

N

H

146-147

ch₂ch₂ch₂-nh—<

(R)-CH_zCH₂CH(OH)CH₃ ch.or -4 sOoNh₂ /

(40(40-/ >—SC'₂NHCH₃

CH·,CH, -0 S⁽ ? N(CH₃),

Ά /

8______/ ch₂ch₂nhcoch₃ /

/

CH₂CH₂OCH₂CH₂~N \

Λ.

\ \

N-SCOCH₃ /

/ /

/

CH.CFONH-CO-4

Ab Ab

Γ / CH₂CH₂NH-€OV\

218-220

198-199

307-308

225-226

190-191

268-269

160

254-255

267-268

Me = метил

Et - етил Ph = фенил

Съединенията с обща формула I могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други вещества съгласно изобретението, евентуално и в комбинация с други фармакологично активни вещества. Подходящи форми на приложение са напр. таблетки, капсули, свещички, разтвори, сиропи, емулсии или диспергируеми прахове. Подходящи таблетки могат да се ползи ат напр. чрез смесване на активното или активните вещества с познати помощни средства, напр. инертни разредители като калциев карбонат, калциев фосфат или млечна захар, разпукващи средства като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи вещества като нишесте или желатин, смазващи вещества като магнезиев стеарат или талк и/или средства за постигане на депо-ефект като карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетките могат да се състоят, и от няколко слоя.

По съответния начин могат да се получат дражета чрез покриване на получените аналогично на таблетките ядра с обичайните средства, използвани за покрития на дражетата, напр. колидон, шеллак, гуми арабика, талк, титанов двуокис или захар. За постигане на депо-ефект или за предотвратяване на несъвместимости, ядрото може да се състои от няколко слоя. По същия начин за постигане на депо-ефект и обвивката на дражетата може да се състои от няколко слоя, при което могат да се използват същите помощни вещества, споменати по-горе при таблетките.

Сиропи от активните вещества съгласно изобретението, съответно от комбинация от активни вещества могат допъ^шително да съдържат подсладител като захарин, цикламат. глицерин или захар както и подобрител на вкуса, напр. ароматни вещества като ванилин или портокалов екстракт. Освен това те могат да съдържат помощни средства за суспендиране или сгъстители като натриева карбоксиметилцелулоза, омрежващи средства, напр. кондензационни продукти от мастни алкохоли и етиленов окис или консерватори като р-хидроксибензоати.

Инжекционни разтвори се получават по обичайния начин, напр. чрез добавяне на консервиращи средства като рхидроксибензоати или стабилизатори като алжални соли на етилендиаминтетраоцетна киселина и се пълнят в инжекционни шишенца или ампули,

Капсулите, съдържащи едно или няколко активни вещества, съотв. комбинации от активни вещества, могат да се получат напр. като активните вещества се смесват с инертни носители като млечна захар или сорбит и се капсуловат в желатинови капсули.

Подходящи свещички се получават напр. чрез смесване с предвидените за тази цел носители като неутрални мазнини или полиетиленгликол. съотв. техните производни.

Терапевтично действаща дневна доза е между 1 и 800 mg, предимно 10-300 mg за възрастни.

Следващите примери илюстрират настоящопао изобретение без обаче да ограничават неговия обхват:

Примери на фармацевтични формулировки

А)

таблетки	на таблетка
активно вещество	100 mg
млечна захар	140 mg
царевично нишесте	240 mg

поливинилпиролидон 15 mg магнезиев сте ар ат 5 mg _

500 mg фино смлян·!!’ активно вещество, млечна захар и една част от царевичното нишесте се смесват. Сместа се пресява, след което се навлажнява с разтвор на поливинилпиролидон във вода, меси се, гранулира се на влажно и се суши. Гранулатът, остатъкът от царевичното нишесте и магнезиевият стеарат се пресяват и се таблетки с подходяща форма и на таблетка mg

190 mg mg mg mg mg mg

400 mg вещество, част от царевичното нишесте, млечна захар, микрокристалинна целулоза и поливинилпиролидон се смесват, сместа се пресява и с остатъка от царевичното нишесте и вода се преработва до гранулат, които се суши и се пресява. Прибавя се натрий-карбоксиметилнишестет·.? и магнезиевият стеарат. смесва се и сместа се пресова в таблетки с подходяща големина.

смесват. Сместа се пресова в големина.

Б) таблетки активно вещество царевично нишесте млечна захар микрокристалинна целулоза поливинилпироли д он н атрий-к ар б оксиметилнише сте магнезиев сте ар ат фино смляното активно

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединения с обща формула

I

R_; където R_} и R? не могат да бъдат едновременно еднакви и са дефинирани както следва:

водород, Сф-С--алкил или алил, С_гС₆алкенил, СХ-Сф-а.жинил;

R- С т -С<<-алкилов,

С₇-С_галкенилов или С->-С₈-алкинилов радикал, който е заместен с -CN, -CRLNR-R^, OH (възможно е многократно заместване),-OR*, -NR₆R₇, -NHCOR₈, -NHCONR₆R₇, халосен. -OCOR_S, -OCH.COOH, -OCH₂COOR₈, -SO₂R₅, -S-R₅, NHCONH фенил. -OCH,-CONR₆R₇, -OCH.CH.OH, -S0₇-CH₇-CH_?-0-C0R,. -OCH_?-CH.-NR₆R₇, -SO₇-CH_rCH_?.-OH, -CONHSO^R.;, -('1RCONHSO ТЦ. -ОСН-.СП -.()R_S. -СООН. -COOR₄, -CONR,R-,

-Clio, -SRg, -SOR_s, -SO₇R^, -8СЦН, -SCRNR^R-, -O(..H—(.-HOCOk^ -CH=NOH, -CH=NOR₈, -COR_l)? -CH( OH)Ro, -CH(OR_:j₂,

-CH=CH-R_!0, -OCONR₆R₇.

евентуално еднократно или многократно,

XH X Λ XH XH_: предимно еднократно заместен c метил 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан:

R-. фенил- С рС^-алкиленов, предимно фенил- Сф- Сф-алкиленов, фенил- С - Сф- алкениленов или фенил-(%-С_ь-а.\киниленов радикал, като фениловият пръстен е заместен директно или през алкиленов радикал с 1 до 4 въглеродни атоми, с един или повече, предимно с един от следните радикали

-CrC.-a.4kuA, -CN, -CH.NR.R-, -NO., ± Ο — Ο ι ' —

-OH, -OR₈, -CIk-NIl-SO.-R_s, -NUCOR,. -NHCONR₆R₇, халоген, -OCORg, -OCH₂COOH, -OCH₂COOR₈, -CH₂OCOR₈, -so₂r₅, -OCH.-CONR₆R₇, -OCH₂CH₂OH, -OCH.-CH₂-NR₆R₇, -C0NHS0₂R_8j-OCH.CH.ORg. -СООН, -COORg, -CF_?, циклопропил, -CONR_f-R₇, -CH.OH.

-CH₂OR₈, -CHO, -SR,, -SORg, -SO₂R_s,

-SO.H, -SO.NR. R-. -OCH.-CH.OCORg, -CH=NOH, -CH=NOR_g, -COR₉, -CH(OH)R₉,

-CH(ORg).. -NHCOORg, -CH.CONHSO.Rg,

-CH=CH-R₁₀, -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R₇,

-CH.-CH.-O-CONR₆R-7,

NH NHевентуално еднократно или многократно заместен с метил 1,·диоксолан или 1,3-диоксан;

R. С.- С₇-1щклоалкил-С, - С₆-алкиленов,

С\-С₇-гшк\оалкил-СгСуалкениленов, СуС₇-цию\оа:жил-С.-Сф-алкиниленов радикал, като циклоалкиловият радикал е заместен евентуално директно или през алкиленов радикал с 1 до 4 въглеродни атоми с

-CN, -CH₂NR₆R₇, =0, -OH, -OR,. -NR₆R₇,

-NHCORg, -NHCONR₆R₇, халоген, -OCORg,

-OCH.COOH, -OCH.COORg, -CH₂OCOR₈.

S()₂R₅, och₂-conr₆r₇, -ocii₂ci-i₂oi-l -OCH₂-CH₂-NR₆R₇. -OCH₂CH₂OR_s, -cooh, -coor₈, -conr₆r₇ -ch₂oh, -ch₂or₈, -CHO.

-SR_s. -SOR₄. -SO₂R₈, -SO₃H,

-so₂nr₆r₇, -och₂-ch₂ocor₈, -ch=noh, -CH=NOR₈, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CONHSO₂R₈, -CH(OR_§)₂, -NHCOORg, -CH=CH-R₁₀, -oconr₆r₇, -ch₂-o-conr₆r₇, -ch₂-ch₂-o-conr₆r₇,

XH ΧΉ ;i h

Λ \ A ⁷ Mi- XH Miевентуално еднократно или многократно заместен с метил 1.3ииоксолан или 1,3-диоксан:

Rрадикал с формула

А- С j - С^-а/хкилен,

А-С j -С₉-алкенилен,

А-С | - С^-алкинилен, A-CONH-q-Q-алкилен,

A- CONH- С_?- С₆- алкенилен или

A- CONH- С_? - С₆- алкинилен, A-NH-CO-C_rC₆-ayжилен, A-NH-CO- С С₆-алкенилен.

А-1ЧН-СО-С₂-С₆-алкинилен, като А представлява свързан със С или N 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, които като хетероатоми съдържа азот, кислород или сяра и евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно с

С^-Сд-алкил, халоген, -ORg, -CN, -NO-,, -NH_?, -CH^NR^R-, -OH, =O, кетал, -COOH. -SO₃H, -COORg, -CONR₆R₇, -COR₉, -SO_rR_s. или

ГО С--С₇-циклоа.ккил, предимно ииклопентил, които евентуато е заместен с = О. -OH. -ORg, OCOR. или

R- фенил, евентуално заместен с -ОН, халоген, -ORg, С_ГС₄-1\км. предимно с -СН₃, -NH_? -COOH, -SO₃H, -COORg, -OCH.COOR^ -CN, -OCH7CONR. R-, или

R - норборнанов. норборненов. С- -С₆-дициююалкилмет11ло8 радикал или адамантанов или норадамантанов радикал;

Ra -СН=СН-фенил, като фениловият пръстен е еднократно или многократно заместен с метокси. хидрокси или халоген;

R- [ЗДО]-бициклооктан-; един [3,3,0]-бициююоктан-2-ил;

R; С-свързан пиперидин или фуран;

R₄ водород, метил или бензил, като бензиловата група може са бъде заместена е 1-3 метоксигрупи;

СН₃-О-СН₂-, CHg-S-CH₂-.

при валоилоксиметил или -(Ή?-СН=(Ή->:

R₃ СрСф-алкил. евентуално заместен с OH, OCORg, NIH. NR_t<Rили с NHC( )Rg, предимно с -СН₂-СН₂-ОН, -CH₂CH_;OCOR_S. -СЩ-СН-,-СН₂-ОН; -CH₇-CH₂CH₂OCOR₈;

R₈ водород, една евентуално заместена циклоалкилова група с 3 до 6 въглеродни атоми, една разклонена или линейна алкилова, алкенилова или алкинилова група с до 10 въглеродни атоми, която евентуално може да бъде заместена с хидрокси, фенил, заместен фенил, амино, заместен амино, С₍ до С₈- , предимно до С₄алкокси;

-(CH-,)_m-NHCOORg, където т=1, 2, 3 или 4;

R- водород, една евентуално заместена циклоалкилова група с 3 до 6 въглеродни атома, една разклонена или линейна алкилова, алкенилова или алкинилова група с до 10 въглеродни атоми, която евентуално може да бъде заместена е хидрокси, фенил. заместен фенил, амино, заместен амино, Сд до С₈-алкокси; -(CH_?)_m-NHCOORg, където т=1, 2, 3 или 4;

или

R₆ и R- образуват заедно с азотния атом един наситен или ненаситен 5- или 6-членен пръстен, които като хетероатоми може да съдържа азот, кислород или сяра, като хетеропръстенът може да бъде заместен с разклонена или линейна а/жилова група с i до 4 въглеродни атома, или с един от следните радикали '(CTR)_n-NH^. =0, кетал,

- (СIЧ 2 )_nNH-C χ-С₄-алкил,

- (С1Ч₂) _n-N( С χ- C_s-алкил) ₂, (п=2, 3, 4), халоген.

-OH, -COOH. -SO₃H, -COOR₈, -CONR₆R₇, -SO₉-R₈;

водород, Οχ-Ο₄-алкил, С₉-С₄-алкенил, С^-С₄-алкинил, един бензилов или фенилов радикал, евентуално еднократно или многократно заместен с ОСН-;

R₉ Сд-С₄-алкил, Со-Сд-алкенил, С₇-Сд-алкинил, евешпуално заместен фенил, евентуално заместен бензил, СуС^-циклоалкил;

R₁₀ -COORg, -CH₂OR_§, -CONR₆R₇, водород, С_гС₃-алкил. евентуално заместен фенил, -CH₉NR_(jR₇;

R|l водород, фенил. заместен фенил, -СН-;

евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери. техни диастереомери и техни смеси?както и евентуално на техни фармакологично приемливи соли.
2. Производни на ксантин с обща формула съгласно претенция I, където

Ri метил, етил, п-бутил. алил, особено предпочитан е п-пропил; R._? един С_?- или линеен CR-алкилов радикал, който е заместен е -CN, -CH₉NR₆R₇,-OH, -ORg, -NR,.R-.

-NHCORg, -NHCONR₆H, халоген, -OCORg,

-OCH_?COOH, -OCH₂COOR_s, -sr₅, -so₂r^ -OCH.-CONR.R., -OCH,CH.OH,

Z. O / ' Z.· Z.

-OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -conhso₂r₈,

-ch₉conhso₇r_8> -OCH._?CH₂OR_8: -cooh, -COOR_s.

-CONR₆R₇ -CHO, -sr_s, -so₂r₈,

-SO_?H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₂-CH₂OCOR_s,

-NO! I, =NORg, -COR,,, -CH(OH)R₉,

-CH=CH-R₁₀, -OCONR₆H,

Rn

N i

H

NH

β.

^Z 'nh₂

NH

NH NH евентуално еднократно или многократно, предимно еднократно заместен с метил 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан;

R_? бензилов или фенетилов, или фенилпропилов радикал, който е заместен с един от следните радикали

-С_ГС₃-алкил, -CN, -CH₉NR₆R₇,

-WOO, -OH, -OR_§, -NHCOR_S, -NHCONR₆R₇, халоген, -OCORg, -OCH₂COOH.

-och₂coor₈, -ch₂ocor₈, -so₂r₅,

-och₂-conr₆r₇, -OCH₂CH₂OH, -ch₂conhso₂r_s, -och₂-ch₂-nr₆r₇, -conhso₂r₈, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH,

-COORg, -CF₃, циклопропил, -CONR₈R₇, -CH₇OH, -CH₂ORg, -CHO_; -SR_v -SORg, -so₂r₈,

-SO₃H, -SO₂NR₆R- -OCH₂-CH₂OCOR_8>-CH=NOFI, -CH=NOR_S, -COR₉, -CH(OH)R₉, -CH(OR₈)_2? -NHCOORg, -CH=CH-R_10> -OCONR₆R₇, -CH₂-O-CONR₆R.t. -ch₂-ch₂-o-conr₆r₇,

h X Ли X7 c / Η

NH

I’ 'nh₂

NH

I!

NH ⁴NH₂ евентуално еднократно или многократно, заместен с метил 1.3диоксолан или 1,3-диоксан: в случай на ORg, особено на ОСЩ фениловият радикал може да бъде заместен трикратно;

R₉ С₃-, С₄-, С₃- или

С^и.иклоалкил-Сл-С_;-алкиленов радикал, като циклоалкиловият радикал е евентуа.\но еднократно заместен с

-CN, -CH₂NR₆R₇, =0, -OH, -ORg, -NR₆R₇, -NHCORg. -NHCONR₆R₇, халоген, -OCORg, -OCH.COOH, -OCH₂COOR₈, -CH_?OCORg, -SO₂R^, -och₂-conr₆r₇, -och₂ch₂oh, -OCH₂-CH₂-NR₆R₇, -OCH₂CH₂OR₈, -COOH, -COORg, -CONR₆R₇ -CH_?OH, -CH₂OR_s, -CFIO, -SRg, -SORg, -SO₂Rg, -SO₃H, -SO₂NR₆R₇, -OCH₃-CH₂OCORg, -CH=NOH, -CH=NOR_S, -COR₉, -CH(OH)R₉,

-CH(OR_s)₂, -NHCOORg, -CONHSO₂R_s?

-ch=ch-r₁₀, -oconr₆r₇, -CH₂-O-CONR₀R₇,

-CH₂-CH₂-O-CONR₆R₇,

Л11

N

H

ΝΉ

I) nh₂.

NH . 1

Nil NA евентуално еднократно или многократно, заместен с метил 1,3диоксолан или 1,3-диоксан;

R-, радикал с формула

А-СН₂-, А-СН₂-СН₂- или а-сн₂-сн₂-сн₂-_; a-co-nh-ch₂-„

A-CO-NH-CH₂-CH₂- или A-CO-NH-CH₂-CH₂-CH₂-> където А представлява свързан със С N 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, които като хетеро атоми съдържа азот, кислород или сяра и евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно с С_ГС₄-алкил, =0, -OH, -COR₉, -SC)₉-R_s. -NH·,, -COOORq, -CONR₆R₇, или 0R_g;

a R_;, R₄, R₇, R_6> R₇, Rg, Rq_? R^ u Ry са дефинирани както преди; евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери. техни диастереомери и техни смеси? както и евентуално на техни фармакологично приемливи соли.

3. Производно на ксантин с обща формула

О

Е. 3

АС

1а където R_? е дефинирано както преди и където R₂ е радикал от групата

\ ,.-'· ^x·, \ 7 \ X 7 \ f ____/ Ί .· \ / \ —Уч \\ o OH OH y < \ / --< 7 \ 's / \ \ / / '-------r- o OH^Z OH

евентуално nog формата на техни рацемати, техни енантиомери. техни диастереомери и техни смеси ₇както и евентуално на техни ф арм аколог ич но приемливи соли.

4. Производни на ксантин, съгласно една от претенциите 1,2 или 3, където R-, е линеен С₉-С₇-алкилов радикал, заместен с -CN. -OH, -СООН, -COORg, особено

-СООСН₃ или -ОСОС_?Щ, -CONR₆R₇, =NOH, -NR₆R₇, или свърти със С 5- или 6-членен, съдържащ азот, евентуално както по-горе д е фини р ан хетер оцикъл.
5. Производни на ксантин. съгласно една от претенциите I до 4, където R._? е А-С₂-С₇-алкилен, А-СОНН-С₄-С₃-алкилен. А-МН-СО-С₂-С₂-а/жилен, като А представлява свързан със С или N 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, който като хетеро атоми съдържа азот, кислород или сяра и евентуално може да бъде заместен еднократно или многократно, предимно еднократно. с СрСф-алкил, халосен, -ORg, -CN, -NO·-», -NH_?, -CH₉NR^R₇, -OH. =O, кетал, -COOH, -SO₃H, -COOORg, -CONR₆R₇. -COR₉, -SO₂-R_$.

или / \
6. Производни на ксантин с обща формула I, съгласно една от претенциите 1,2,3,4 или 5, където R₃ е радикал от групата

ОН он _х °н /

I / он и

r₂ сн₂сн₂он, СН₂СН₂ОСОСН_?. (СН₂%ОСОСН_3?(СН₂)₃ОСН_3> СН₂СН₂СОСН₃, СН₂СН₂СНЮН)СН₃, СН₂СН₂СООСН₃, CH₂CH₂CONH₂, (CH₂)₃CONH_2iCH,CH = NOH. (CH4CN, СН.СНЧСНЧНд.

CH₂CH₂SCH₂CH₂OH,CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OH_;

CH₂CH₂SO₂CH₂CH₂OCOCH₃, A-t сн₂)₂и ли а-(сн₂)₃-> а-сн₂-сн₂ където А представлява свързан със С или N 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, които като хетеро атоми съдържа азот, кислород или сяра, евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереомери и техни смеси.както и евентуално на техни фармакологично приемливи соли.
7. Производни на ксантин с обща формула I или 1а, съгласно една от предхождащите претенции, характеризиращи се с това, че радикалът R₃ представлява незаместен циклопентилов радикал.
8. Метод за получаване на ксантини с обща формула I

Ν'' I

Ro

R4 -·Ν // 'N където Rp R->, R₉ u R₄ са дефинирани както в една от предхождащите претенции, характеризиращ се с това, че а) съединение с обща формула

О

R, Jk NH

N' (_ · N ΝΉ?

ί

Ro’ к си cm·.' R, a

дефинирано k akmo no - г op e.

a R._? отговаря на дефиницията за R_? или R._?’ представлява лесно отцепваща се защитна група като бензил или метоксибензилова. група.

реагира със съединение с обща формула R-CHO, R-COOH или с тяхно реактивно производно - като функционалните групи в R трябва да бъдат евентуално защитени - и след това циклизирз до ксантин с обща формула I с R₄ = Н; или

б) съединение с обща формула

Ν ж·.

U N NH-.

I

R2 където u R₇' са дефинирани както по-горе, реагира със съединение с обща формула R₇CHO - където R_; е дефинирано както по-горе, като функционалните групи 6 R₃ трябва да бъдат евентуално защитени - и след това циклизира с Ν,Νдиметилхидразин до ксантин с обща формула I с R₄ - Н: или

в) съединение с обща формула

О

II

R_: А. N0,

Ν Y

I o' ^ХА \нснв_;

I к;

където Rp R₇ и R~ са дефинирани както по-горе, циклизира до съединение с обща формула I, и след това съединение, получено по а), б) или в), се обработва евентуално както следва по отчасти познат метод: като за случая на формула VcRj = HuR₄ = H

О

Ri. Д.

Ν'

O' Ν'

R₂’

R,

...A

A се въвежда .защитна група (R₄) в 7-ма позиция, след това чрез N-алкилиране Rj = Н се превръща в = алкил, алженил или алкинил и за получаване на съединения с формула I с R₄ = Н, защитната група се отцепва, доколкото R₇' няма още желаното значение R₇, R₇' се превръща в Ro по известни методи.
9. Метод за получаване на ксантини с обща формула I където Rp R-, u R₇ са дефинирани в една от предхождащите претенции, характеризиращ се с това, че изхождайки от съединение с обща формула

Ri 'ьг о

X \

R?

Ν'

I където R^ и R- са дефинирани както по-горе, R₄ означава защитна група - особено бензил, a R_?’ означава радикала р-метоксибензил. диметокснбензил или триметоксибензил,

R._?’ се превръща в R₉ = Н чрез кисела хидролиза и при запазване на защитната група R₄, , след това чрез Х-алкилиране с R._?'-X _се получава съединение с обща формула

О

li r₄ R_r ДД ф 7' X // о Ν R,’ IX където R₄ означава защитна г рупа- особено бензил, Rj и R

дефинирани както по-горе, a R_?' = R_? или негов предходен етап, и X е отцепваща се група,

Ί1 след което защитна група R₄ се отцепва по известни методи и евентуално R_?’ се превръща в R-.
10. Междинни съединения с обща формула

О р II, _Т,СН₂-%Н₅

I r₂ където Rp R_? и R₉ са дефинирани както в някоя от предхождащите претенции, a R₄ означава р-метоксибензилова група, 2,4-диметоксибензилова група или 2.4,6-триметоксибензилова група,
11. Приложение на съединение с обща формула I или 1а съгласно претенции 1 до 6 като лекарствено средство.
12. Приложение на съединение с обща формула I или 1а съгласно претенции 1 до 6 като лекарствено средство с аденозинант а г они етично д ей отви е,
13. фармацевтични смеси, характеризиращи се с това, че като активно вещество съдържат едно или повече съединения с обща формула I или техни физиологично поносими киселиноприсъединителни соли в комбинация с обичайни помощни средства и/или носители.
14. Метод за получаване на фармацевтични лекарствени форми съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула I се преработват с обичайни фармацевтични помощни средства и/или носители до обичайните фармацевтични форми за приложение.
15. Производни на ксантин с обща формула I

Н₃С ,-'Λ ’ \ ο

Ο

I

R₂ където R- е радикал от групата

I /

ч о

он^ он он

Оч , /

М⁷он и

R2 означава полярен алифатен радикал или хетероцикъл, съдържащ като хетероатоми азот, кислород или сяра.
16. Приложение на съединение с обща формула I съгласно претенция Ъ като лекарствено средство с аденозинантагонистични свойства.